MXPA05006409A

MXPA05006409A - Uso de l-dopa, de sus derivados y medicamentos comprendiendo estos compuestos para la prevencion de enfermedades psicoticas.

Info

Publication number: MXPA05006409A
Application number: MXPA05006409A
Authority: MX
Inventors: Rudolf-Giesbert Alken
Original assignee: Bdd Berolina Drug Dev Gmbh
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2006-05-31
Also published as: PL377524A1; AU2003294664A1; DE10261808A1; EP1615631A2; WO2004056306A2; JP2006511558A; WO2004056306A3; CA2513077A1; EA200500957A1; CN1756542A

Abstract

La invencion se relaciona con el uso de L-DOPA, sus derivados o sales farmacologicamente compatibles de este, para la prevencion de enfermedades psicoticas y para el tratamiento de enfermedades causadas por el transporte perturbado de tirosina o la tirosina decarboxilasa perturbada. La invencion se relaciona ademas con una composicion farmaceutica que contiene L-DOPA, sus derivados o sales farmacologicamente aceptables para la prevencion de enfermedades psicoticas junto con sustancias auxiliares y aditivos farmacologicamente compatibles y, ademas, la combinacion de L-DOPA, sus derivados o sales farmacologicamente compatibles con inhibidores de de enzimas para la prevencion de enfermedades psicoticas y para el tratamiento de enfermedades causadas por el transporte de tirosina perturbada o la tirosina decarboxilasa perturbada y las composiciones farmaceuticas correspondientes para la prevencion de enfermedades psicoticas y para el tratamiento de enfermedades causadas por la perturbacion del transporte de tirosina o la tirosina decarboxilasa perturbada.

Description

USO DEL-DOPA, DE SUS DERIVADOS Y MEDICAMENTOS COMPRENDIENDO ESTOS COMPUESTOPARALAPREVENCIÓNDE ENFERMEDADES PSICÓTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de 3, 4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA) y sus derivados para la producción de fármacos, asi como su uso en la prevención de enfermedades psicóticas, asi como el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de la tirosina o de la tirosina decarboxilasa . El tratamiento de los síntomas de enfermedades esquizofrénicas se lleva a cabo en la actualidad usualmente mediante neurolépticos como clorpromacina, haloperidol, sulpirida y sus análogos químicos. Como el tratamiento con neurolépticos no cura la enfermedad fundamental, la suspensión del tratamiento causa regularmente una recaída del paciente. Diferentes enfermedades psícicas son asociadas con una disfunción del metabolismo de noradrenalina, dopamina y serotonina. L-DOPA y sus derivados, particularmente ésteres, se usan hasta ahora entre otras enfermedades para la terapia de la enfermedad de Parkxnson y el síndrome de pies inquietos. L-DOPA actúa sobre el nivel de dopamina en las células neuronales del cerebro. A diferencia de la dopamina misma, puede pasar la barrera entre sangre y cerebro y se transforma en el cerebro en dopamina. L-DOPA se administra en medicamentos usualmente con sustancias adicionales activas. Se emplean particularmente combinaciones de L-DOPA con inhibidores de decarboxilasa periférica, con inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT) , con inhibidores de la monoamino oxidasa (???) y sustancias inhibidoras para la dopamina ß hidroxilasa . Inhibidores de la decarboxilasa usados en este contexto son, por ejemplo, D,L-serin-2~ (2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida (Benserazid) , ácido (-)-L-a-hidracino-3 , 4-dihidroxi-a-metilhidro cinámico (Carbidopa) , L-serin-2- (2,3, 4-trihidroxibencil) hidracida, glicin-2-(2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida y L-tirosin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida . Ejemplos para preparaciones combinadas de L-DOPA e inhibidores de decarboxilasa son, entre otras, Madopar® /L-DOPA y clorhidrato de benseracida, asi como Nacom® (L-DOPA y Carbidopa) . Ejemplos para inhibidores de COMT son entacapona (Comtan®) y cabergolina e inhibidores de MAO de uso frecuente son clorhidrato de selegilina, moclobemida y tranilcipromina . Como inhibidores para la dopamin-p-hidroxilasa se describen calcio-5-butilpicolinato y calcio-5-pentilpicolinato (DE-A 2 049 115) . Inventivamente se prefiere el uso para la prevención de recaídas en enfermedades psicóticas, particularmente en el caso de enfermedades esquizofrénicas. Sorprendentemente se ha encontrado que L-DOPA puede usarse para la prevención de enfermedades psicóticas. Esto es tanto más sorprendente, porque las disfunciones psicóticas son conocidas como efectos secundarios en el caso de dosis altas de L-DOPA. Se prefiere en esto el uso de L-DOPA, de sus derivados y de sus sales fisiológicamente compatibles en combinación con un inhibidor de enzimas o de varios inhibidores de enzimas para la prevención de enfermedades psicóticas, asi como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por disfunciones del transporte de tirosina o disfunciones de la tirosina decarboxilasa. Es ventajoso si el inhibidor de enzima respectivamente los inhibidores de enzima son inhibidores de decarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamino oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa . Particularmente ventajoso es si el inhibidor de decarboxilasa se selecciona del grupo consistiendo de D,L-serin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) -hidracida (benseracida) , ácido (-) -L-a-hidracino-3 , 4-dihidroxi-a-metilhidro cinámico (carbidopa) , L-serin-2- (2,3, -trihidroxibencil) hidracida, glicin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida y L-tirosin-2- (2 , 3, 4-trihidroxibencil) hidracida, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Particularmente ventajoso es además si el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa es seleccionado de entacapona y cabergolina, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Se prefiere también si el inhibidor de monoamino oxidasa es seleccionado del grupo consistiendo de selegilina, moclobemida y tranilcipromina, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Particularmente ventajoso es, además, si el inhibidor de ß-hidroxilasa es seleccionado de calcio-5-butilpicolinato y calcio-5-pentilpicolinato, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Otro objeto de la invención es el uso de L-DOPA, de sus derivados y de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de fármacos para la prevención de enfermedades psicóticas, así como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de tirosina o una disfunción de tirosindecarboxilasa . Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene L-DOPA, sus derivados asi como sus sales fisiológicamente compatibles para la prevención de enfermedades psicóticas, asi como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de tirosina o una disfunción de la tirosindecarboxilasa, además de sustancias auxiliares y adicionales farmacéuticamente compatibles. Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene L-DOPA, sus derivados asi como sus sales fisiológicamente compatibles para la prevención de enfermedades psicóticas, asi como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de tirosina o una disfunción de la tirosindecarboxilasa y uno o varios inhibidores de enzima, además de sustancias auxiliares y adicionales farmacéuticamente compatibles. Particularmente preferida es una composición farmacéutica en que el inhibidor de enzima, respectivamente los inhibidores de enzima, son inhibidores de decarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamino oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa. Además se prefiere una composición farmacéutica donde el inhibidor de decarboxilasa es seleccionado del grupo que consiste de D,L-serin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) -hidracida (benseracida) , ácido (-) -L-a-hidracino-3, 4-dihidroxi-a-metilhidro cinámico (carbidopa) , L-serin-2- ( 2 , 3 , 4-trihidroxibencil) hidracida, glicin-2- (2,3,4-trihidroxibencil) hidracida y L-tirosin-2- (2 , 3 , 4-trihidroxibencil ) hidracida, asi como sus sales fisiológicamente compatibles. Particularmente ventajosa es una composición farmacéutica donde el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa es seleccionado de entacapona y cabergolina, asi como de sus sales fisiológicamente compatibles. Además es ventajosa una composición farmacéutica donde el inhibidor de monoamino oxidasa es seleccionado del grupo que consiste de selegilina, moclobemida y tranilcipromina, asi como de sus sales fisiológicamente compatibles. Además es preferida una composición farmacéutica donde se selecciona el inhibidor de ß-hidroxilasa de calcio-5-butilpicolinato y calcio-5-pentilpicolinato, asi como de sus sales fisiológicamente compatibles. La producción en si de L-DOPA y de sus derivados, como por ejemplo de los ésteres alquilicos, es conocida. Para la producción de las sales fisiológicamente compatibles de L-DOPA y de sus derivados pueden usarse los usuales ácidos inorgánicos u orgánicos, fisiológicamente compatibles, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adipínico y ácido benzoico. Otros ácidos susceptibles a emplearse son descritos, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, tomo 10, páginas 224-225, Birkáuser Verlag, Basel y Stuttgart (1966) y Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 66, páginas 1-5 (1977) . Las sales de adición de ácidos de L-DOPA y de sus derivados se obtienen usualmente de manera en sí conocida mediante mezcla de las bases libres o de sus soluciones con el ácido correspondiente o de sus soluciones en un solvente orgánico, por ejemplo en un alcohol bajo como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o una cetona baja como acetona, metiletilcetona o metil-isobutilcetona o un éter como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano. Para favorecer la precipitación de cristales pueden usarse también mezclas de los solventes mencionados. Además pueden producirse soluciones acuosas fisiológicamente compatibles de sales de adición de ácidos en una solución acuosa de ácido. Las sales de adición de ácidos de L-DOPA y de sus derivados pueden transformarse de manera en sí conocida, por ejemplo, con álcalis o intercambiadores de iones, en la base libre. De la base libre pueden obtenerse sales adicionales mediante transformación con ácidos inorgánicos u orgánicos, particularmente aquellos que son apropiados para la formación de sales terapéuticamente aprovechables. Estas u otras sales de los nuevos compuestos como, por ejemplo, el picrato, pueden servir también para la purificación de la base libre, siendo que se transforma la base libre en una sal, esta se separa y de la sal se libera nuevamente la base. Objeto de la presente invención son también medicamentos para la aplicación oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, asi como para la inhalación, que contienen además de vehículos y diluyentes usuales L-DOPA, un derivado o una sal de adición de ácidos como sustancia activa. Los medicamentos de la invención se producen de manera conocida con los usuales vehículos o diluyentes sólidos o líquidos y las sustancias farmacéuticas auxiliares empleadas usualmente según el tipo de articulación deseado con una dosificación apropiada. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración que es apropiada para la aplicación oral. Estas formas de administración son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos para chupar, tabletas de película, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones, aerosoles o suspensiones o formas de depósito. Desde luego es posible considerar también preparaciones parenterales como soluciones inyectables. Además deben mencionarse como preparaciones, a guisa de ejemplo, también supositorios. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, mediante mezcla de una sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo, diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, detonantes como almidón de maíz o ácido alginico, aglutinantes como almidón o gelatina, lubricantes como estearato de magnesio o talco y/o medios para lograr un efecto de depósito como carboxilo polimetileno, carboxilo metil celulosa, ftalato de celulosa acetato o polivinil acetato. Los comprimidos pueden consistir también de varias capas . Correspondientemente, las grageas pueden producirse, también para formas de preparación de liberación controlada o retardada, mediante recubrimiento de núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con los medios usados usualmente para recubrimientos de grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titanio o azúcar. La capa de la gragea puede consistir, en esto de varias capas, siendo que se pueden usar las sustancias auxiliares mencionadas precedentemente para los comprimidos . Soluciones o suspensiones con la sustancia activa usada inventivamente pueden contener adicionalmente medios para mejorar el sabor como sacarina, ciclamato o azúcar, asi como, por ejemplo, sustancias aromáticas como vainilla o extracto de naranja. Pueden contener además agentes de suspensión como carboxi metil celulosa de sodio o conservadores como p-hidroxibenzoato . Cápsulas conteniendo sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un vehículo inerte como azúcar láctico o sorbita y encapsulándolo en cápsulas de gelatina. Supositorios apropiados pueden producirse, por ejemplo, mediante la mezcla de vehículos previstos para ello como grasas neutras o polietilenglicol respectivamente de sus derivados . La producción de las preparaciones farmacéuticas inventivas es en sí conocida y descrita en manuales conocidos para el perito, por ejemplo Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann' s Enzyklopadie 5.) A 19, 214-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlín: üllstein Mosby 1995. El siguiente ejemplo explica la invención: Ej emplo Diez pacientes con esquizofrenia aguda que recibieron después una terapia de establecimiento durante un año con flufenacina y estaban clínicamente estables, se cesaron sucesivamente. En aproximadamente 8 de diez pacientes se hubiera esperado, basado en experiencia clínica, véase Gitlin M. , Nuechterlein K. , Subotnik K. L. et al., Am. J. Psychiatry (2001) 158 (11), p. 1835-42, una recaída dentro de los siguientes 12 meses. Nuestros pacientes se trataron 2 meses antes de la cesión y durante todo el período de cesión con L-DOPA respectivamente una preparación conteniendo L-DOPA. De estos pacientes, solo en 2 de 10 casos se presentó una recaída.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de L-DOPA, de sus derivados y de sus sales fisiológicamente compatibles para la prevención de psicosis, particularmente también de psicosis esquizofrénica, asi como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de tirosina o una disfunción de la tirosindecarboxilasa .

2. Uso de L-DOPA, de sus derivados o de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de fármacos para la prevención de psicosis, particularmente también de psicosis esquizofrénica, asi como para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una disfunción del transporte de tirosina o una disfunción de la tirosindecarboxilasa .

3. Uso de L-DOPA, de sus derivados o de sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 1 o 2 en combinación con al menos un inhibidor de enzimas.

4. Uso de L-DOPA, de sus derivados o de sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 3, caracterizado porque el/los inhibidor/es de enzima son inhibidores de decarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de mono'amino oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa.

5. Uso de L-DOPA, de sus derivados o de sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de decarboxilasa se selecciona del grupo consistiendo de D, L-serin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) -hidracida (benseracida) , ácido (-)-L-a-hidracino-3 , 4-dihidroxi-a-metilhidro cinámico (carbidopa) , L-serin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida, glicin-2-(2 , 3, 4-trihidroxibencil) hidracida y L-tirosin-2- (2, 3, 4-trihidroxibencil) hidracida, asi como sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Uso de L-DOPA, de sus derivados y sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa es seleccionado de entacapona y cabergolina, asi como sus sales fisiológicamente compatibles .

7. Uso de L-DOPA, de sus derivados y sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de monoamino oxidasa es seleccionado del grupo conteniendo selegilina, moclobemida y tranilcipromina, así como de sus sales fisiológicamente compatibles .

8. Uso de L-DOPA, de sus derivados y de sus sales fisiológicamente compatibles según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de ß-hidroxilasa es seleccionado de calcio-5-butilpicolinato y calcio-5-pentilpicolinato, asi como de sus sales fisiológicamente compatibles .