ES2908658T3 - Derivado de xantina - Google Patents

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ES2908658T3 ES16802482T ES16802482T ES2908658T3 ES 2908658 T3 ES2908658 T3 ES 2908658T3 ES 16802482 T ES16802482 T ES 16802482T ES 16802482 T ES16802482 T ES 16802482T ES 2908658 T3 ES2908658 T3 ES 2908658T3
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Guocheng Wang
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Abstract

Un derivado de xantina como se muestra en la fórmula I y sus solvatos o sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que, R se selecciona de: **(Ver fórmula)** R1 es metoxicarbonilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada que está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi C1-6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; X e Y se seleccionan cada uno de forma independiente entre C o N; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de xantina
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la química farmacéutica y, en particular, se refiere a un derivado de xantina y a un método de preparación del mismo y a un uso de dicho compuesto como inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV).
Antecedentes
La diabetes es una enfermedad metabólica polietiológica, caracterizada por hiperglucemia crónica acompañada de trastornos del metabolismo de la glucosa, las grasas y las proteínas causados por defectos en la secreción y/o efecto de la insulina. La diabetes es también una enfermedad muy antigua. Está causada por la falta relativa o absoluta de insulina en el cuerpo humano, lo que conduce a un aumento de la concentración de glucosa en la sangre y esto conduce a la excreción de un gran volumen de glucosa de la orina acompañada de síntomas, tales como polidipsia, poliuria, polifagia, adelgazamiento, mareos, debilitación, etc.
En el tratamiento de la diabetes, la terapia de ejercicio y la terapia de dieta son dos tipos esenciales de métodos terapéuticos para la diabetes. Cuando estos dos métodos terapéuticos no son suficientes para controlar la enfermedad, se puede utilizar insulina o hipoglucemiantes orales. Pero debido a que hay muchos efectos secundarios en estos medicamentos hipoglucemiantes, es particularmente importante desarrollar un fármaco nuevo y de pocos efectos secundarios que pueda tratar la diabetes de manera efectiva. La DPP-IV es una serina proteasa; puede dividir la dipeptidasa N-terminal en una cadena peptídica que contiene un resto de prolina en el extremo secundario; aunque el efecto fisiológico de la DPP-IV en los mamíferos no ha sido completamente confirmado, desempeña un papel muy importante en el proceso del metabolismo de las enzimas neurales, la activación de los linfocitos T, las células cancerosas que producen metástasis en el endotelio y el virus del VIH que entra en las células linfoides (documento WO98/19998).
Los estudios han demostrado que la DPP-IV puede inhibir la secreción de péptido similar al glucagón (GLP)-1 y dividir el dipéptido His-Ala en el N terminal en (GLP)-1 para que se degrade de la forma activa (GLP)-1 (Endocrinology, 1999, 140:5356-5363). En condiciones fisiológicas, el período de semivida del (GLP)-1 intacto es corto en la sangre circulante y el inhibidor de la DPP-IV puede proteger completamente al (GLP)-1 endógeno y exógeno de la inactivación por DPP-IV, lo que mejora en gran medida la actividad fisiológica de (GLP)-1 (de 5 a 10 veces). Dado que (GLP)-1 es un estimulador importante de la secreción de insulina pancreática y puede afectar directamente a la distribución de glucosa, el inhibidor de la DPP-IV tiene muy buenos efectos para el tratamiento de pacientes diabéticos no insulinodependientes (documento US6110949).
Los inhibidores de la DPP-IV actualmente comercializados incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina y así sucesivamente. De modo que la linagliptina produce menos daños en la función hepática y renal. La fórmula estructural de la linagliptina es la siguiente:
Figure imgf000002_0001
Según el informe sobre linagliptina enviado a la FDA, se ha desvelado que la biodisponibilidad de la linagliptina en los cuerpos de ratón y humano no era alta (ratón CD-1, 5 mg/kg, F = 18,4 %; hombre, 5 mg/sujeto, F = 30 %). Por lo tanto, proporcionar un compuesto para reemplazar la linagliptina es un problema que debe resolverse con urgencia.
Sumario de la invención
A fin de resolver el problema anteriormente mencionado, la presente invención realiza una modificación estructural del mismo a base de linagliptina para obtener un compuesto con mayor seguridad, mayor actividad y mejor biodisponibilidad.
La presente invención proporciona un tipo de compuestos con la actividad de inhibir la DPP-IV y pueden usarse en medicina para el tratamiento o mitigación de enfermedades relacionadas con la DPP-IV.
La linagliptina es el fármaco con mayor actividad y menor toxicidad hepática y renal entre los inhibidores de la DPP-IV del mercado; los compuestos obtenidos por el método de la presente invención tienen una actividad similar con la linagliptina, especialmente la actividad del compuesto I-3 que es mejor que la linagliptina, puede tratar mejor las enfermedades relacionadas con la DPP-IV (tales como diabetes, hiperglucemia, obesidad o resistencia a la insulina) en el futuro.
Específicamente, la presente invención proporciona un derivado de xantina como se muestra en la fórmula I y su solvato, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000003_0001
Fórmula I
en la que,
R se selecciona entre:
Figure imgf000003_0002
R1 es metoxicarbonilo;
R2 se selecciona entre átomos de hidrógeno y halógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno;
X e Y se seleccionan cada uno de forma independiente entre C o N; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
Preferentemente,
R2 se selecciona entre hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi y
n es 0, 1 o 2.
Preferentemente,
R2 se selecciona entre hidrógeno, átomo de cloro, átomo de flúor, metilo y
metoxi.
Más preferentemente,
R2 se selecciona entre un átomo de hidrógeno o flúor.
Lo más preferentemente,
el derivado de xantina es
Figure imgf000004_0001
o un derivado de xantina como se muestra en la fórmula 1-1 o la fórmula 1-3
Figure imgf000004_0002
en el que los derivados de xantina y sus solvatos o sus sales farmacéuticamente aceptables en la presente invención, en el que las sales farmacéuticamente aceptables son sales formadas por derivados de xantina o sus solvatos con los ácidos seleccionados entre los siguientes: ácido clorhídrico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético o ácido trifluoroacético. Preferentemente, los ácidos son ácido p-tolueno sulfónico, ácido clorhídrico, ácido tartárico o ácido trifluoroacético.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene derivados de xantina y solvatos de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de xantina y sus solvatos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar como los principales principios activos de la composición farmacéutica, cuyo peso representa el 0,1­ 99,9 % de la composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, preferentemente en formas de dosificación unitaria de preparación farmacéutica, se pueden convertir en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable cuando se convierten en preparaciones farmacéuticas y estas formas de dosificación se seleccionan entre comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos con recubrimiento entérico, cápsulas, cápsulas duras, cápsulas blandas, líquido oral, agentes orales, gránulos, suspensiones, soluciones, inyecciones, supositorios, pomadas, emplastos, cremas, aerosoles y parches. Preferentemente, preparaciones orales, y de forma óptimamente preferente comprimidos y cápsulas.
Asimismo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener, vehículos farmacéuticamente aceptables.
La preparación farmacéutica se puede preparar utilizando técnicas convencionales en farmacia galénica, por ejemplo, mezclando los derivados de xantina y sus solvatos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables con vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación: manitol, sorbitol, ácido sórbico o silvita, metabisulfito sódico, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, clorhidrato de cisteína, ácido mercaptoacético, metionina, vitamina A, la vitamina C, vitamina E, vitamina D, azona, EDTA disódico, EDTA cálcico disódico, el carbonato, acetato, fosfato de metal alcalino monovalente o solución acuosa del mismo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, aminoácido, cloruro sódico, cloruro de potasio, lactato de sodio, xilitol, maltosa, glucosa, fructosa, dextrano, glicina, almidón, sacarosa, lactosa, manitol, derivado de silicona, celulosa y sus derivados, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, glicerina, propilenglicol, etanol, Tween 60-80, Span -80, cera de abejas, lanolina, parafina líquida, alcohol cetílico, ésteres de ácido gálico, agar, trietanolamina, aminoácidos básicos, urea, alantoína, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tensioactivo, polietilenglicol, ciclodextrina, beta-ciclodextrina, material de fosfolípidos, caolín, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, etc. Los derivados de xantina y sus solvatos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, utilizados como principios activos de la composición farmacéutica, cuando se convierten en preparaciones, la forma de dosificación unitaria individual puede contener 0,1-1000 mg de principios activos farmacéuticos de la presente invención y el vehículo equilibrado es farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser el 0,1-99,9 % del peso total de las preparaciones en peso.
El uso y la dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se determinan de acuerdo con las condiciones de los pacientes mientras se usan.
La presente invención también incluye los derivados de xantina y sus solvatos o sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dipeptidil peptidasa IV.
Las enfermedades relacionadas con la dipeptidil peptidasa IV incluyen, pero se limitan a diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, obesidad o resistencia a la insulina, etc.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 son los resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones normales
La figura 2 son los resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones normales
La figura 3 son resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones obesos
La figura 4 son resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones obesos
La figura 5 son resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones diabéticos
La figura 6 son resultados de experimentos de tolerancia a la glucosa de ratones diabéticos
Descripción detallada de la invención
Realización 1
La preparación de 1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000005_0001
(1-1)
(1) La preparación de 3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-bromoxantina
Figure imgf000005_0002
A temperatura ambiente, suspender 8-bromo-3-metilxantina (2,5 g, 10,2 mmol) en 15 ml de N, N-dimetilformamida (abreviado como DMF), añadir gota a gota diisopropiletilamina (1,326 g, 10,2 mmol) y 1-bromo-2-butino (1,357 g, 10,2 mmol), y agitar a temperatura ambiente durante 12 horas después de finalizar el goteo. Una vez completada la reacción, verter el líquido de reacción en agua helada y agitar para precipitar sólido, filtrar con bomba de aire, secar al vacío para obtener 2,57 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 85 %. ES-API(m/z):[M+H]+297.0, 299.0. (2) La preparación de
1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-bromoxantina
Figure imgf000006_0001
Añadir 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (2,9 g, 9,8 mmol), carbonato de potasio (2,2 g, 16 mmol) y 2-bromometil-6-fluorobenzonitrilo (2,3 g, 10,7 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, añadir 25 ml de N,N dimetilformamidas, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire, lavar el sólido con agua y secar para obtener 3,5 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 84 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 430,0.
La preparación de
1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000006_0002
Añadir 1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (3,5 g, 7,4 mmol), carbonato de potasio (1,9 g, 14 mmol) y 3-(R)-t-butiloxicarbonil-aminopiperidina (1,6 g, 8 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, añadir 25 ml de N,N-dimetilformamidas, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, enfriar a temperatura ambiente, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire y secar al vacío para obtener 2,9 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 72%. ES-API(m/z):[M+H]+ 550,3.
La preparación de
1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000006_0003
Disolver el compuesto 1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilaminopiperidin-1 -il]-xantina (0,4 g, 0,7 mmol) en diclorometano (8 ml), añadir gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadir diclorometano (10 ml) para diluir la solución de reacción, lavar con una solución acuosa de carbonato de potasio de pH 10, extraer con diclorometano, secar la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar. Separación y purificación del residuo por cromatografía en capa fina (cloruro de metileno: metanol=20:1) para obtener el compuesto
1-[(6-fluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
(0,25 g, sólido amarillento), con un rendimiento del 77%. ES-API(m/z):[M+H]+450.2. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 7,68 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,90 -2,71 (m, 2H), 1,92 - 1,72 (m, 5H), 1,62 (m, 1H), 1,34 - 1,25 (m, 1H).
Realización 2 (Referencia)
La preparación de 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (I-2)
La preparación de 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-bromoxantina
Figure imgf000007_0001
Añadir 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (2,3 g, 7,9 mmol), carbonato de potasio (1,7 g, 12,6 mmol) y 2-bromometil-4,5-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 8,7 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, añadir 25 ml de N,N-dimetilformamidas en, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire, lavar el sólido con agua, secar para obtener 3,0 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 86 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 448,0.
(2) La preparación de 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3- t-butiloxicarbonilaminopiperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000007_0002
Añadir 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (2,3 g, 5,1 mmol), carbonato de potasio (1,4 g, 10,4 mmol) y 3-(R)-t-butiloxicarbonil-aminopiperidina (1,1 g, 5,5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, añadir 25 ml de N,N-dimetilformamidas en, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, enfriar a temperatura ambiente, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire y secar al vacío para obtener 2,2 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 76 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 568,2.
(3) La preparación de 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000007_0003
Disolver el compuesto 1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilaminopiperidin-1 -il]-xantina (0,4 g, 0,7 mmol) en diclorometano (8 ml), añadir gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadir diclorometano (10ml) para diluir la solución de reacción, lavar con solución acuosa de carbonato de potasio con pH de 10, extraer con diclorometano, secar con fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar. Separación y purificación del residuo en cromatografía en capa fina de residuos (cloruro de metileno: metanol=20:1) para obtener el compuesto
1-[(4,5-difluoro-benzonitrilo-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (0,26 g, sólido amarillo), con un rendimiento del 79 %. ES-APl(m/z):[M+H]+468.2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,18 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 1,93 -1,71 (m, 5H), 1,70 - 1,53 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 1H).
Realización 3
La preparación de 1-[(3-ciano-pirazina-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina
Figure imgf000008_0001
(I-3) (llamado TSL-0319 para abreviar)
(1) La preparación de 1-[(3-ciano-pirazin-2-il)metil]-3-metil-7 -(2-butino-1-il)-8-bromoxantina
Figure imgf000008_0002
Añadir 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (0,71 g, 2,4 mmol), carbonato de potasio (0,53 g, 3,8 mmol) y 2­ bromometil-3-ciano-pirazina (0,52 g, 2,6 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, añadir 5 ml de N,N-dimetilformamidas en, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire, lavar el sólido con agua y secar para obtener 0,88 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 89 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 414,0.
(2) La preparación de 1-[(3-ciano-pirazina-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t- butiloxicarbonilaminpiperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000008_0003
Añadir 1-[(3-ciano-pirazina-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-bromoxantina (0,23 g, 0,78 mmol), carbonato de potasio (0,22 g, 1,6 mmol) y 3-(R)-t-butiloxicarbonil-aminopiperidina (0,17 g, 0,85 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml, añadir 5 ml de N,N-dimetilformamidas en, se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 horas; una vez completada la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, el líquido de reacción se vertió en agua con hielo para precipitar un sólido y se llevaron a cabo una filtración por succión y un secado al vacío para obtener 0,35 g de un sólido amarillento, con un rendimiento del 85 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 534,3.
(3) La preparación de 1-[(3-ciano-pirazin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000008_0004
Disolver el compuesto 1-[(3-ciano-pirazin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il]-xantina (0,31 g, 0,6 mmol) en diclorometano (8 ml), añadir gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadir diclorometano (10 ml) para diluir la solución de reacción, lavar con solución acuosa de carbonato de potasio con pH de 10, extraer con diclorometano, secar la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar. Separación y purificación del residuo con cromatografía en capa fina (cloruro de metileno:metanol=20:1) para obtener el compuesto
1-[(3-ciano-pirazin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (0,19 g, sólido amarillo), con un rendimiento del 74 %. ES-API(m/z):[M+H]+434.2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,84 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,71 - 3,53 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,07 -2,97 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 5H), 1,70 - 1,56 (m, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 1H).
Realización 4
1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-aminopiperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000009_0001
(I-4)
(1) La preparación de 1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-bromoxantina
Figure imgf000009_0002
Añadir 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (2,0 g, 6,7 mmol), carbonato de potasio (1,5 g, 12,6 mmol) y 2-bromometil-3-metoxicarbonilpiridina (1,7 g, 7,4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, añadir 20 ml de N,N-dimetilformamidas en, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire, lavar el sólido con agua y secar para obtener 2,5 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 83 %. ES-API(m/z):[M+H]+ 446,0.
(2) La preparación de 1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilaminopiperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000009_0003
Añadir [(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromoxantina (1,2 g, 2,7 mmol), carbonato de potasio (0,74 g, 5,4 mmol) y 3-(R)-t-butiloxicarbonil-aminopiperidina (0,61 g, 3,1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, añadir 10 ml de N,N-dimetilformamidas en, calentar a 80 °C y agitando durante 5 horas; una vez completada la reacción, enfriar a temperatura ambiente, verter el líquido de reacción en agua helada para precipitar el sólido, filtrar con bomba de aire y secar al vacío para obtener 1,2 g de sólido amarillento, con un rendimiento del 80%. ES-API(m/z):[M+H]+ 566,3.
(3) La preparación de 1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1-il]-xantina
Figure imgf000009_0004
Disolver el compuesto 1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-t-butiloxicarbonilaminopiperidin-1 -il]-xantina (0,4 g, 0,7 mmol) en diclorometano (8 ml), añadir gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente para reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadir diclorometano (10 ml) para diluir la solución de reacción, lavar con solución acuosa de carbonato de potasio con pH de 10, extraer con diclorometano, secar la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar. Separación y purificación del residuo con cromatografía en capa fina (cloruro de metileno: metanol=20:1), para obtener el compuesto 1-[(3-metoxicarbonil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butino-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (0,25 g, sólido amarillento), con un rendimiento del 77 %. ES-API(m/z):[M+H]+466.2.
RMN 12H (400 MHz, DMSO) 88,59 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 1,94 - 1,72 (m, 5H), 1,71 - 1,57 (m, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 1H).
Realización 5 Comprimidos recubiertos que contienen 5 mg del compuesto TSL-0319
El núcleo de un comprimido contiene
hidroxipropilo
TSL-0319 5 mg 15 mg metilcelulosa
calcio magnesio
90 mg 1,5 mg
fosfato estearato
almidón de maíz 35 mg polivinil pirrolidona 10 mg
Cantidad total 166,5 mg
Preparación:
Mezclar el compuesto TSL-0319 con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad especificada de estearato de magnesio. Elaborar un comprimido con 13 mm de diámetro, a continuación frotar el comprimido a través de un tamiz de malla con un tamaño de 1,5 mm con una máquina apropiada y mezclar con el resto de estearato de magnesio. Comprimir los gránulos en la máquina de preparación de comprimidos para formar comprimidos en la forma deseada.
Peso del núcleo: 166,5 mg, chip de émbolo: 9 mm, tipo convexo
El núcleo del comprimido fabricado de esta manera se recubre con una película hecha sustancialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. El recubrimiento de película terminado por último se pule con cera de abejas.
El peso de los comprimidos recubiertos es de 175 mg.
Realización 6 Cápsulas que contienen 5 mg del compuesto TSL-0319
Compuesto 5 g
TSL-0319
Almidón 400 g
Celulosa 200 g
microcristalina
Según el método convencional, después de mezclar de forma uniforme, la composición farmacéutica obtenida se introduce en cápsulas de gelatina ordinarias para obtener 1000 cápsulas. Según este método se obtuvieron cápsulas que contenían 5 mg del compuesto TSL-0319.
Ejemplo experimental I, experimentos de actividad in vitro
(I) Pruebas de inhibición de la actividad de DPP-IV in vitro
La DPP-IV podría hidrolizar Gly-Pro-aminoluciferina a temperatura ambiente para generar aminoluciferina, que podría producir señales luminiscentes de "tipo brillo" en un sistema de reacción de luciferasa proporcionado por un kit de prueba de proteasa DPPIV-Glo (TM) y la fuerza de las señales luminiscentes era directamente proporcional a la actividad enzimática de la DPP-IV.
1. Fines experimentales:
evaluar los efectos de inhibición de los compuestos I-1~I-4 observando su inhibición de la actividad de la enzima DPP-IV.
2. Materiales experimentales:
2.1 DPP-IV recombinante humanizada: producto de SIGMA, número de artículo D3446-10UG.
2.2 Kit de detección de proteasa DPPIV-Glo(TM): producto de Promega, número de artículo G8351.
2.3 Base Trizma: producto de Sigma, número de artículo T6066-1 KG: preparado en Tris-HCl 10 mM, pH 8,0.
2.4 384 OptiPlate: producto de PerkinElmer, número de artículo 6007299.
2.5 Instrumento de tratamiento de líquidos: Bravo (Agilent company); Echo (Labcyte company).
2.6 Instrumento de detección: Envision (PerkinElmer company).
3. Métodos experimentales:
3.1 Diluir las muestras analizadas en una dilución de gradiente a diez concentraciones por DMSO con Bravo y luego transferir 250 nl de las muestras a 384 OptiPlate con Echo.
3.2 Diluir la dipeptidilpeptidasa IV (Sigma) a una solución de 0,2 ng/ml con Tris-HCl 10 mM (pH 8,0), añadiendo las muestras a detectar en, por pocillo 25 ml. En paralelo, también se establecieron un control en blanco (que incluye sustrato pero no enzima y muestras) y un control positivo (que incluye sustrato y enzima pero no muestras).
3.3 Añadir 25 ml de reactivo DPPIV-Glo™ (preparado según las instrucciones del kit de detección de proteasa DPPIV-Glo(TM), que contiene sustrato de DPP-IV 20 mM Gly-Pro-aminofluoresceína y sistema de reacción de luciferasa) en cada pocillo.
3.4 Reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos, determinar la intensidad de luminiscencia por Envision.
3.5 Calcular la actividad enzimática de DPP-IV según la intensidad de la luminiscencia, la actividad enzimática=(valores de intensidad de luminiscencia de la muestra - valores de intensidad de luminiscencia de control en blanco/(valores de intensidad de luminiscencia de control positivo-valores de intensidad de luminiscencia de control en blanco)3 100.
3.6 Calcular la CI50 de las muestras según la actividad enzimática usando el software GraphPad Prism5.0.
4. Resultados experimentales
Tabla 1 Valores CI 50 de los compuestos I-1~I-4 lina liptina
Figure imgf000011_0001
De acuerdo con los resultados anteriores, el compuesto I-3 de la presente invención tiene mejor actividad que la linagliptina y otros compuestos I-1, I-2 e I-4 tienen una actividad similar a la ligulitina.
(II) Experimentos de selectividad de fármacos in vitro
1. Fines experimentales:
observar el efecto de inhibición de la actividad enzimática del compuesto I-3 (en lo sucesivo denominado TSL-0319 para abreviar) de la presente invención sobre la dipeptidil peptidasa y compararlo con la selectividad de fármacos comercializados del mismo tipo.
2. Materiales experimentales:
2.1 Las enzimas DPP-IV recombinante humanizada, DPP8 y DPP9, otros materiales experimentales fueron los mismos que los del ejemplo de experimento (I).
3. Métodos experimentales: son los mismos que el ejemplo del experimento (I)
4. Resultados experimentales
Tabla 2 Tabla de valores de CI 50 del compuesto 1-3 de la presente invención y fármacos
comercializados
Figure imgf000012_0002
De acuerdo con los resultados anteriores, el compuesto TSL-0319 de la presente invención solo muestra efecto de inhibición de DPP4 y no muestra efecto de inhibición de DPP8 y DPP9. Simultáneamente, la selectividad del compuesto TSL-0319 fue significativamente superior a la selectividad de los productos comercializados del mismo tipo.
Ejemplo de experimento II, experimentos in vivo
1. Fármacos experimentales: compuesto I-3 (denominado TSL-0319 para abreviar) y linagliptina
2. Método experimental: se usaron ratones normales, ratones obesos y diabéticos para estudiar las pruebas de tolerancia a la glucosa
Proceso experimental de OGTT (Prueba de tolerancia oral a la glucosa): ayunar durante 6 horas antes de que comience la prueba, 60 minutos después de la administración del fármaco e administró glucosa mediante sonda (concentración de fármaco 0,6 mg/ml, volumen de administración 5 ml/kg) (se administraron 2 g/kg de glucosa a los ratones diabéticos; se administraron 2 g/kg de glucosa a los ratones obesos; y se administraron 5 g/kg de glucosa a los ratones normales), los valores de glucosa en sangre a los 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min y 120 min se determinan respectivamente después de la administración de glucosa,
3. Resultados experimentales:
La prueba de tolerancia a la glucosa de ratones normales se mostró en la tabla 3, figuras 1-2, el compuesto I-3 de la presente invención (llamado TSL-0319 para abreviar) tiene un buen efecto hipoglucemiante, especialmente mejor que el de la linagliptina.
La prueba de tolerancia a la glucosa de ratones obesos se mostró en la tabla 4, figuras 3-4, el compuesto I-3 de la presente invención (llamado TSL-0319 para abreviar) tuvo un buen efecto hipoglucemiante, especialmente mejor que el de la linagliptina.
La prueba de tolerancia a la glucosa de ratones obesos se mostró en la tabla 5, figuras 5-6, el compuesto I-3 de la presente invención (llamado TSL-0319 para abreviar) tuvo un buen efecto hipoglucemiante, especialmente mejor que el de la linagliptina.
Tabla 3 Prueba de tolerancia a la glucosa oral de ratones normales (cepa de ratón: C57BL/6J) administración de fármacos a -60 min administración de lucosa a los 0 min :
Figure imgf000012_0001
Tabla 4 Prueba de tolerancia a la glucosa de ratones obesos (cepa de ratón: B6.Cg-Lepob/JNju) administración de fármacos a -60 min administración de lucosa a los 0 min :
Figure imgf000013_0001
Tabla 5 Prueba de tolerancia a la glucosa de ratones obesos (cepa de ratón: B6.BKS(D)-Leprdb/JNju) administración de fármacos a -60 min administración de lucosa a los 0 min :
Figure imgf000013_0002
4. Conclusiones:
En las pruebas de metabolismo de la glucosa in vivo, se usan para el estudio ratones normales, ratones obesos y ratones diabéticos, el compuesto I-3 de la presente invención (llamado TSL-0319 para abreviar) tiene efectos hipoglucemiantes en los tres tipos de ratones y los efectos hipoglucemiantes son mejores que los de la linagliptina.
Ejemplo de experimento NI, investigación de toxicidad hERG
1. Método de ensayo: probar el efecto de los compuestos en la corriente de sodio hERG en líneas celulares CHO estables transfectadas canales de sodio hERG mediante el método de pinzamiento de parche manual y luego calcular el valor la CI50 de los compuestos para hERG.
Patch-Clamp convencional fue una tecnología desvelada,, fue el medio técnico más importante para estudiar los canales iónicos y fue reconocido universalmente como la "referencia" para las investigaciones de los canales iónicos y fue el método más preciso para medir los canales iónicos. Era aplicable para estudiar el mecanismo de acción del efecto del compuesto y el canal iónico, y también podría usarse para la evaluación de la toxicidad y la optimización de la estructura de los fármacos candidatos en el proceso de nuevos fármacos.
En los cardiomiocitos, el canal de potasio codificado por el gen relacionado con el éter-a-go-go humano (hERG) media una corriente de potasio de rectificación retardada (IKr), La inhibición de IKr fue el mecanismo más importante que condujo a la prolongación del intervalo QT por los fármacos. hERG podría ser inhibido por compuestos de estructuras diversificadas, debido a su estructura molecular específica. En la actualidad, probar los efectos de los compuestos en el canal de potasio hERG fue una etapa crucial en la evaluación preclínica de la seguridad cardíaca de los compuestos y fue un material indispensable para el registro de nuevos medicamentos requerido por la FDA.
Los efectos de los compuestos en hERG podrían probarse y la CI50 relevante podría determinarse mediante técnica de fijación en parche de membrana convencional, usando líneas de células CHO que habían sido establemente transfectadas con el canal de potasio hERG.
2. Resultados experimentales: La CI50 de TSL-0319 a hERG fue de 79,80 mM en los experimentos con hERG. (No se informó CI50 de linagliptina a hERG, solo se mencionó que la tasa de inhibición de hERG fue del 3 % a una concentración de 1 mM; y la tasa de inhibición de TSL-0319 a hERG fue del 0 % a una concentración de 1 mM).
Calculada según el requisito de 20 veces más que Cmáx, cuando la dosis de TSL-0319 es de 5 mg/kg, la Cmáx en ratones fue 200-500 nM, la CI50 a hERG debería ser superior a 20 mM, por lo tanto, TSL-0319 fue seguro en la toxicidad de hERG y fue significativamente mejor que la linagliptina.
Ejemplos de experimento IV, investigación de interacción fármaco-fármaco (IFF)
1. Método de ensayo: Se usaron microsomas de hígado humano para llevar a cabo la prueba de actividad de inhibición de los compuestos frente a la enzima CYP.
Con el sistema de incubación de microsomas hepáticos humanos in vitro, la variación del contenido de fenacetina, diclofenaco, S-mefenitoína, dextrometorfano y midazolam, que eran sustratos de microsomas hepáticos humanos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYp 3a 4, se midieron simultáneamente por el método de fármacos de sonda de cóctel (que es una tecnología desvelada), se evalúan los efectos de TSL-0319 en diferentes concentraciones sobre la actividad de los subtipos de microsomas hepáticos humanos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y se midió la CI50 correspondiente.
2. Resultados experimentales:
Tabla 6 tasas de inhibición de diferentes concentraciones de TSL-0319 a la enzima CYP
Figure imgf000014_0002
Conclusiones: La CI50 de TSL-0319 a cinco enzimas metabolizantes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 fue en todos los casos superior a 50 mM, por lo tanto, el uso de TSL-0319 no afectaría al metabolismo de otros fármacos y podría usarse en combinación con otros fármacos.
Ejemplo de experimento IV, experimentos de farmacocinética del compuesto TSL-0319 en ratones
1. Régimen de dosificación:
Seis ratones sanos CD-1 de 7-10 semanas de edad se separaron aleatoriamente en dos grupos. se administraron 2 mg/kg y 5 mg/kg de TSL-0319 respectivamente por inyección intravenosa y por sonda (2 mg/ml para inyección intravenosa, hecho en solución transparente con solución de DMSO/PEG400/H2O=20/60/20; 5 mg/ml por sonda; convertido en solución transparente con solución de PEG400/Tween80/H2O=40/10/50); ayuno de 12 horas pero bebida a demanda antes de la administración; se extrajo sangre de la gran vena safena o de las venas submaxilares a puntos de tiempo (puntos de tiempo para extraer sangre de inyección intravenosa: 0 h, 0,0833 h, 0,250 h, 0,500 h, 1,00 h, 2,00 h, 4,00 h, 8,00 h, 12,00 h y 24,00 h; puntos de tiempo para la extracción de sangre de la sonda: 0 h, 0,250 h, 0,500 h, 1,00 h, 2,00 h, 4,00 h, 8,00 h, 12,00 h y 24,00 h) antes y después de la administración, límite inferior de cuantificación, El LLOQ se fijó en 3 ng/ml.
2. Resultados experimentales: véase la tabla 7
Tabla 7 Datos ex erimentales de farmacocinética de TSL-0319
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
3. Conclusiones:
Se usaron ratones CD-1 para hacer experimentos de farmacocinética de TSL-0319, su T1/2 fue muy diferente de los datos desvelados de linagliptina en comparación, debido a la configuración de los puntos de extracción de sangre y el LLOQ, pero la biodisponibilidad del 60,5 % fue mucho mayor que la de la linagliptina en las mismas condiciones (se utilizaron ratones CD-1 para realizar experimentos de farmacocinética de linagliptina, 5 mg/kg, la administración oral y la biodisponibilidad fue del 18,4%). Las estructuras de los compuestos I-1 y I-4 en la presente invención fueron similares a las de I-3, por lo tanto, los compuestos I-1 e I-4 tenían todos los mismos efectos farmacodinámicos que el compuesto I-3.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de xantina como se muestra en la fórmula I y sus solvatos o sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000016_0001
Fórmula I
en la que,
R se selecciona de:
Figure imgf000016_0002
R1 es metoxicarbonilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada que está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi C1-6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;
X e Y se seleccionan cada uno de forma independiente entre C o N; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
2. Los derivados de xantina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, átomos de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; y n es 0, 1 o 2.
3. Los derivados de xantina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo, metilo y metoxi.
4. Los derivados de xantina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R2 se selecciona entre un átomo de hidrógeno o flúor.
5. El derivado de xantina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de xantina es:
Figure imgf000016_0003
6. Un derivado de xantina como se muestra en la fórmula I-1 o en la fórmula I-3 y sus solvatos o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000017_0001
7. Los derivados de xantina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde las sales farmacéuticamente aceptables son sales formadas por derivados de xantina o sus solvatos con ácidos seleccionados entre los siguientes: ácido clorhídrico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético o ácido trifluoroacético.
8. Una composición farmacéutica que contiene derivados de xantina y solvatos de los mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principios activos, en donde los principios activos representan el 0,1-99,9 % del peso total de la composición farmacéutica.
9. Derivados de xantina y solvatos de los mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
10. Derivados de xantina y solvatos de los mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo II, hiperglucemia, obesidad, resistencia a la insulina o alteración de la tolerancia a la glucosa.
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