CN112826821A - 别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途，该别嘌呤醇类衍生物的结构如式I所示。本发明首次发现该别嘌呤醇类衍生物对DPP‑IV活性具有显著的抑制作用，对糖尿病模型小鼠具有优异的降血糖作用。特别的，与降血糖阳性药物二甲双胍和格列吡嗪相比，别嘌呤醇类衍生物化合物8e在更低给药剂量下的降血糖效果反而优于阳性药物。本发明提供的嘌呤醇类衍生物的药物制剂的稳定性好，质量可靠，可以用来制备DPP‑IV抑制剂，以及制备预防和/或治疗糖尿病的药物，应用前景广阔。

Description

别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的 用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的新用途。

背景技术

糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，是由遗传因素和环境因素相互作用，引起胰岛素分泌或作用缺陷而导致体内血糖、蛋白质、脂肪和电解质等一系列代谢紊乱的综合性疾病。在我国，糖尿病有着较高的发病率，国际糖尿病联合会(IDF)2013年发布的《糖尿病地图》显示，中国糖尿病患者的人数达9800万，居于全球首位。

糖尿病主要有三种类型：1型糖尿病，2型糖尿病和妊娠糖尿病。其中，2型糖尿病(T2DM)患者在全球糖尿病成人患者中所占的比例超过90％，为最常见的糖尿病类型，其通常发生在成人中，但儿童和青少年患者人数也日渐增多。2型糖尿病病人的机体能产生胰岛素，但胰岛素分泌相对不足或作用缺陷(也称胰岛素抵抗)，导致血糖升高。2型糖尿病的症状常在患病很多年后才显现，导致许多患者长期意识不到他们的疾病，在这期间，血糖过高会对机体造成损伤，使得很多患者直到糖尿病并发症出现后才被诊断出糖尿病。目前，大多数2型糖尿病的发病是因为受体缺陷导致胰岛素敏感性降低，使葡萄糖不能被人体充分摄取利用，从而导致血糖升高。

目前临床上主要用于治疗糖尿病的药物，如二甲双胍和格列吡嗪，并不能有效的治疗和阻止糖尿病病情的发展，降血糖效果有待进一步提高；而且，这些药物常伴有低血糖、体重増加、胃肠道素乱等副作用。因此，开发新型降血糖药物显得尤为重要。

胰高血糖素样肽酶-1(GLP-1)是一类肠促胰素，人体摄入食物数分钟后，人体肠道受到刺激分泌GLP-1入血，刺激胰岛素分泌，进而降低血糖。然而，GLP-1极易被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)分解，半衰期只有1～2分钟。因此，DPP-IV抑制剂具有延长GLP-1半衰期和增强肠促胰岛素活性的作用，在调节胰岛素分泌和控制血糖方面发挥着重要作用。

因此，研究出新的DPP-IV抑制剂，对降低血糖，治疗糖尿病具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的新用途。

本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备DPP-IV抑制剂中的用途：

其中，R₁选自C_1～3烷基、COOR₃；R₃选自C_1～3烷基；

R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氢、氨基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基选自氨基、NHR₅、C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；R₅为

X为卤素。

本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途：

其中，R₁选自C_1～3烷基、COOR₃；R₃选自C_1～3烷基；

R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氢、氨基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基选自氨基、NHR₅、C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；R₅为

X为卤素。

进一步地，所述糖尿病为2型糖尿病。

进一步地，所述R₁选自甲基、COOR₃；R₃为乙基；

所述R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氨基、取代或未取代的苯基，所述取代基选自氨基、NHR₅；R₅为

X为卤素；

所述卤素优选为氯。

进一步地，所述化合物的结构如式II所示：

其中，R₅选自氢或

进一步地，所述化合物为以下化合物之一：

进一步地，所述预防和/或治疗糖尿病的药物是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂。

进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂，所述片剂优选为分散片、咀嚼片、口腔崩解片或溶解片。

本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C_a～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C_1～3烷基是指包含1～3个碳原子的直链或支链的烷基。

本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。

“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

卤素为氟、氯、溴或碘。

别嘌呤醇(Allopurinol)是临床上用于治疗高尿酸血症及痛风的药物。本发明首次发现上述别嘌呤醇类衍生物对DPP-IV活性具有显著的抑制作用，对糖尿病模型小鼠具有优异的降血糖作用。特别的，与降血糖阳性药物二甲双胍和格列吡嗪相比，别嘌呤醇类衍生物化合物8e在更低给药剂量下的降血糖效果反而优于阳性药物。本发明取得了意料不到的技术效果。

此外，本发明提供的嘌呤醇类衍生物的药物制剂的稳定性好，质量可靠。该别嘌呤醇类衍生物可以用来制备DPP-IV抑制剂，以及制备预防和/或治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)的药物，应用前景广阔。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

参照申请号为CN201210234747.4的中国专利申请记载的方法，制备化合物3、4、6、7、8e。具体步骤参见以下实施例1和实施例2。

实施例1制备化合物4

(1)4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶(简称化合物3)的合成

将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(化合物2，0.lg，0.65mmo1)溶解在5mL干燥的DMF中，反应液在室温搅拌10min,用滴液漏斗慢慢滴加量好的三乙胺(0.20g，1.95mmo1)，混合物继续在室温搅拌30min。再将已溶解在3ml,干燥DMF的溴乙烷(0.084g,0.78mmol)慢慢滴加到混合物中，继续搅拌1h后加入催化量的KI。反应液用TLC检测至完全反应，混合液倒入到15mL水中，用稀盐酸调节pH至酸性后，加入乙酸乙酯萃取(4×20mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯

(10:1)洗脱，得到化合物3。

化合物3:白色晶体,76～77℃¹H NMR(400MHz,DMS0-d₆)δ:8.87(s,1H,CH),8.49(s,1H,CH),4.51(dd,J＝7.24Hz,J＝14.52Hz,2H,CH₂),1.45(t,J＝7.26Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)156.65,150.77,150.35,134.40,106.12,42.43,15.12；IR(KBr,v,cm^-1):3466 3094,2924,2854,1690,1575,1538,1460,1389,1283,1209,1131,1007,956,782,680,594,533,406.HRMS(ESI)calcd for C₇H₇ClN₄,[M+H]⁺182.0359found183.0535.

(2)1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶(简称化合物4)的合成

将化合物3(0.1g,0.56mol)溶解在5ml,乙腈中，再将水合肼(0.034g,068mmo1)慢慢加入到混合液中，反应物室温搅拌3h,用TLC检测至完全反应。反应液经浓缩得固体粗产物，粗产物经水洗、乙酸乙酯重化后得化合物4。

化合物4:白色固体,198～200℃¹HNMR(400MHz,DMS0-d₆)δ:8.29(s,1,CH),8.05(s,1H,CII),4.85(s,2H,NH₂)，4.65(s,1H,NH),4.30(dd,J＝7.18Hz,J＝14.38Hz,2H,CH₂),1.36(t,J＝7.22Hz,3H,CH₃)；¹³CNMR(100MHz,DMS0-d₆)161.03，155.41,153.66,135.16,99.12,41.50，15.20；IR(KBr,v,cm^-1):1717,1659,1599,1538,1497,1441,1375,1346,1295,1251,1182,1091,962,913,860,785,694,620,541.HRMS(ESI)calcdfor CJHN6[M+H*178.0967found179.1044.

实施例2制备化合物8e

(1)(4-氯-11-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯(简称化合物6)的合成

将TEA(1.78g,17.62mmol)慢慢加入到已溶解在20mL干燥DMF的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(化合物2，0.81g，5.26mmo1)中，室温搅拌30min,再将已溶解在5ml.干燥DMF的溴乙酸乙酯(1.06g,6.39mmol)慢慢滴加到混合物中并继续搅拌2h。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到30mL水中,用稀盐酸调节pH值至酸性后，加入乙酸乙酯萃取(3×25mL),有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得絮状物。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚:乙酸乙酯(6:1)洗脱，得到化合物6。

化合物6:白色晶体,83～84℃¹H NMR(400MHz,DMS0-d₆)δ:8.91(s,1H,CH),8.58(s,1H,CH),5.45(s,2H,CH₂),4.17(dd,J＝7.10Hz,J＝14.22Hz,2H,CH₂)，1.20(t,J＝7.10Hz,3H，CH₃)；¹³C NMR(100MIz,DMS0-d₆)167.90,156.53,151.47,151.09,135.32,106.29,61.80,48.86,14.36；1R(KBr,v,cm^-1):3458,3116,2992,2938,1734,1591,1556,1486,1404,1357,1250,1218,1188,1134,1019,950,861,786,713,568；HRMS(ESI)caled forC₉H₉ClN₄O₂,[M+H]⁺240.0414found241.0492.

(2)(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1)-2-乙酸乙酯(简称化合物7)的合成

将化合物6(1.73g,7.21mmol)溶解在25ml乙腈中，再将对苯二胺(0.78g,7.21mmol)慢慢加入到混合液中，反应物升温至80℃搅拌3h,用TLC检测至完全反应。反应液经浓缩得固体粗产物，粗产物经硅胶柱层析,用石油醚:丙酮(2:1)再加几滴三乙胺洗脱，得到化合物7。

化合物7:灰色固体,179.8～181.9℃¹HNMR(400MHz,DMSO d₆)δ:9.76(br,1H,NH)8.27(s,2H,CH),7.37(s,2H,ArH),6.62(s,2H,ArH),5.02～5.18(m,4H),4.14(dd,J＝7.04Hz,J＝14.16Hz,2H,CH₂),1.19(t,J＝7.08Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)167.80,155.73,154.30,153.61,132.52,127.41,123.34,113.94,100.76,61.18,47.80,13.94；IR(KBr,v,cm^-1):3476,3381,3200,2940,1735，1591,1514,1440,1329,1291,1254,1212,1019,915,795,740,706,603,516；HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₆N₆O₂[M+H]⁺312.1335found313.1439

(3)(N-((4-氯乙酰胺基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯(简称化合物8e)的合成

方法一:将化合物7(0.50g,1.60mmo1)和TEA(0.50g,4.95mmo1)在冰浴条件下依次加入到13ml二氯甲烷中，搅拌均匀，再将已溶解在2mL二氯甲烷中的苯甲酰氯(0.25,1.79mmo1)慢慢滴加到混合物中,滴加完毕后移入室温加热到50℃继续搅拌1h。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到20mL水中，用稀盐酸调节pH值至酸性后，加入二氯甲烷萃取(3×15mL),有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得固体。粗产物经硅胶柱层析,用石油醚:丙酮:二氣甲烷:氮仿＝1:1:3:1的混合溶剂洗脱，得化合物8e。

方法二:将化合物7(0.50g,1.60mmo1)和TEA(0.50g,4.95mmo1)在冰浴条件下依次加入到13ml THF中，搅拌均匀，再将已溶解在2mL THF中的苯甲酰氯(0.25g,1.79mo1)慢慢滴加到混合物中，冰浴条件下继续搅拌。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到20mL水中，加入乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得固体。粗产物用无水甲醇重结晶得化合物8e。

化合物8e:粉红色固体,189.7～191.5℃¹HNMR(400MHz,DMS0-d₆)δ:10.34(br,1H,NH)，10.14(br,1H,NH),8.40(s,1H,CH),8.26(s,1H,CH),7.78(d,J＝8.52Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝8.96Hz,2H,ArH),5.23(s,2H,CH₂),4.26(s,2H,CH₂),4.15(dd,J＝7.10Hz,J＝14.22Hz,2H,CH₂)，1.20(t,J＝7.10Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)168.23,164.89,156.00,154.78,154.05,135.26,134.86,132.97,122.40,120.27,101.29,61.72,48.40,44.04,14.43；IR(KBr,v，cm^-1):3627,3265,3197,3110，2992,1742,1667,1572,1513,1434,1294,1209,1095,1019,966,919,844,785,705,656,520；HRMS(ESI)caledforC17H17ClN6O3[M+H]⁺388.1051found389.1121.

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1化合物8e对KM小鼠体内血清DPP-IV活性的抑制作用

1.试验材料：

1.1药品：

受试药：化合物8e。

1.2试验器材：

EnVision多功能微孔板检测系统，由PerkinElmer公司提供；

FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；

METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；

1.3试验动物

KM小鼠，6周龄，体重18～22g，雌雄各半，70只，由成都达硕生物科技有限公司提供。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

2.DPP-IV比活力测定方法：

2.1分组及给药：动物分为7个组，受试组按照表1灌胃不同剂量的化合物8e，空白对照组口服给予灭菌注射用水，连续给药3天，末次给药当天进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和DPP-IV比活力测定。动物禁食16小时，称重并记录禁食后小鼠体重，尾静脉取血微量检测空腹血糖值(T0)，随后根据小鼠体重(10μL/g)迅速经口灌胃20％葡萄糖溶液。分别检测并记录灌胃葡萄糖后15min、30min、60min和120min的血糖值，于给药前及给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、9h、12h眼框取血，取血清待测。

表1试验分组及给药

2.2DPP-IV比活力测定：

取5μl血清样品，加入80mM MgCl₂缓冲液50μl，混匀，室温中预孵浴5分钟，加入10μl 0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及40μl缓冲液，避光，混匀后每间隔3分钟进行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，直到18分钟，共测6次，根据测定结果做时间—荧光值曲线，得斜率为活力值，以给药前血清DPP-IV活力值为100％，按下列公式计算给药后各时间点血清DPP-IV的比活力值。比活力值越低，对KM小鼠体内血清DPP-IV活性的抑制作用越好。

比活力值(％)＝给药后活力值/给药前活力值×100％

2.3统计学方法：采用Excel进行统计，原始试验数据采用

同时多组试验数据之间采用双侧T检验方法进行统计学比较。

(3)试验结果：

表2化合物8e给药后各时间点对KM小鼠体内血清DPP-IV的比活力值

注：与空白对照组相比，^＊P＜0.05、^＊＊P＜0.01；

结果如表2所示。可以看出，与空白对照组相比，化合物8e在体内表现出很强的DPP-IV抑制活性，给药剂量在0.1mg/kg～20mg/kg时、在给药后的各时间点均对小鼠血清中的DPP-IV活性有极显著抑制作用(^＊＊P＜0.01)。

此外，从表2的量效关系还可以看出，化合物8e对DPP-IV的抑制活性呈现出一定的剂量依赖性；抑制效果随剂量增高而加强。当剂量≥0.5mg/kg时，给药后2小时对DPP-IV的抑制率就高达到70％以上，且能持续至给药后12小时。

本发明提供的化合物8e在实验剂量范围内对DPP-IV活性具有显著的抑制作用，在0.1mg/kg～5mg/kg，尤其是0.1mg/kg～1mg/kg范围呈明显剂量依赖性。

实验例2化合物8e对KM小鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)试验(1)试验材料：

受试药：化合物8e；

二甲双胍，购自山东云门药业有限责任公司；

格列吡嗪(美吡达)，海南赞邦制药有限公司生产；

葡萄糖，规格：500g/瓶，由常州市海拓实验仪器有限公司生产；

研究涉及化学试剂均为市售色谱纯；

三诺安稳免调码型血糖仪购自三诺生物传感股份有限公司。

(2)实验动物

取18-22g昆明种健康雄性小鼠60只，四川达硕。

(3)制备四氧嘧啶诱导2型糖尿病小鼠模型

精密称取0.022g四氧嘧啶，使用1mL冰盐水稀释现配现用，

根据体重随机分组10只进空白组，不进行四氧嘧啶造模正常饲养。其余小鼠禁食18小时，禁食后腹腔注射四氧嘧啶(220mg/kg)，注射后4-5h，灌胃30％葡萄糖溶液0.52mL，之后24h内喂以5％葡萄糖，以防止四氧嘧啶引起低血糖导致小鼠死亡。

注射四氧嘧啶72h后，取小鼠尾血测血糖值。

检测血糖前禁食6小时，之后利用血糖仪测定小鼠尾血血糖值。

选取血糖值在11.1～26.1mmol/L的小鼠40只，根据血糖值的体重随机分组。

(4)动物实验

分组及给药：动物分为5个组，每组10只，受试组按照表3灌胃化合物8e的最佳剂量和各阳性药，空白对照组口服给予灭菌注射用水，每天给药一次，连续给药14天。

开始给药后第7天、第14天分别检测一次血糖,血糖检测前半小时给药，检测当天早上开始小鼠禁食6小时，取尾血检测血糖值。

表3试验分组及给药

(5)试验结果

表4各组对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠血糖值的影响

组别	数量	血糖值-D7	血糖值-D14
				空白对照组	10	5.39±1.23	6.76±1.78
模型对照组	10	32.65±5.66**	31.89±3.98**
				化合物8e组	10	20.56±8.21&&	19.92±9.63&&
二甲双胍组	10	21.38±5.01&&	20.55±6.38&&
				格列吡嗪组	10	20.96±4.56&&	21.44±9.65&&

注：与空白组比较，**代表p＜0.01；与模型组比较，&&代表p＜0.01

上述结果表明，本发明提供的化合物8e对糖尿病模型小鼠具有优异的降血糖作用；而且，本发明化合物8e在更低的给药剂量下，降血糖效果反而优于阳性药物二甲双胍和格列吡嗪。

因此，本发明提供的化合物8e在制备预防和/或治疗糖尿病，特别是预防和/或治疗2型糖尿病的药物中应用前景良好。

综上，本发明提供了式I所示的别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。本发明首次发现该别嘌呤醇类衍生物对DPP-IV活性具有显著的抑制作用，对糖尿病模型小鼠具有优异的降血糖作用。特别的，与降血糖阳性药物二甲双胍和格列吡嗪相比，别嘌呤醇类衍生物化合物8e在更低给药剂量下的降血糖效果反而优于阳性药物，本发明取得了意料不到的技术效果。本发明提供的嘌呤醇类衍生物的药物制剂的稳定性好，质量可靠，可以用来制备DPP-IV抑制剂，以及制备预防和/或治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)的药物，应用前景广阔。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备DPP-IV抑制剂中的用途：

其中，R₁选自C_1～3烷基、COOR₃；R₃选自C_1～3烷基；

R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氢、氨基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基选自氨基、NHR₅、C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；R₅为

X为卤素。

2.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途：

其中，R₁选自C_1～3烷基、COOR₃；R₃选自C_1～3烷基；

R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氢、氨基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基选自氨基、NHR₅、C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；R₅为

X为卤素。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述糖尿病为2型糖尿病。

4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于：所述R₁选自甲基、COOR₃；R₃为乙基；

所述R₂选自卤素、NHR₄；R₄选自氨基、取代或未取代的苯基，所述取代基选自氨基、NHR₅；R₅为

X为卤素；

所述卤素优选为氯。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：

其中，R₅选自氢或

6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：

7.根据权利要求2～6任一项所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗糖尿病的药物是以权利要求2～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述片剂优选为分散片、咀嚼片、口腔崩解片或溶解片。