KR101207224B1 - 8-［3-아미노-피페리딘-1-일］-크산틴, 이의 제조방법 및 ｄｐｐ 억제제 형태로서의 용도 - Google Patents

8-［3-아미노-피페리딘-1-일］-크산틴, 이의 제조방법 및 ｄｐｐ 억제제 형태로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가치있는 약리학적 성질, 특히 디펩티딜펩티다아제-IV(DPP-IV) 효소 활성 억제 효과를 나타내는, 화학식 I의 치환된 크산틴 및, 이의 토오토머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010009763897-pct00011
위의 화학식 I에서,
R은 제1항에서 정의된 바와 같다.
DPP-IV, 크산틴, 당뇨병, 관절염, 비만

Description

8-［3-아미노-피페리딘-1-일］-크산틴, 이의 제조방법 및 ＤＰＰ 억제제 형태로서의 용도{8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor}
본 발명은 매우 유용한 약리학적 특성, 특히 효소 디펩티딜펩티다아제-IV(DPP-IV: dipeptidylpeptidase-IV) 활성의 억제 효과를 갖는 화학식 I의 신규한 치환된 크산틴, 및 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 무기산 또는 유기산과 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 및 증가된 DPP-IV 활성과 연관된 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하거나 DPP-IV 활성을 저하시킴으로써 예방 또는 경감시킬 수 있는 질환 또는 병태, 특히 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이며, 또한 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006067036013-pct00001
DPP-IV를 억제하는 효과를 갖는 크산틴 유도체는 이미 WO 제02/068420호, WO 제02/02560호, WO 제03/004496호, WO 제03/024965호, WO 제04/018468호, WO 제04/048379호, JP 제2003300977호 및 EP 제1 338 595호에 공지되어 있다.
위의 화학식 I에서,
R은 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질 또는 4-클로로벤질 그룹,
2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질 또는 4-트리플루오로메틸벤질 그룹,
3-트리플루오로메톡시벤질 또는 4-트리플루오로메톡시벤질 그룹,
2-시아노벤질, 3-시아노벤질 또는 4-시아노벤질 그룹,
2,6-디시아노벤질, 3,4-디시아노벤질, 3,5-디시아노벤질, 2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질, 3-니트로-4-시아노벤질, 2-시아노-3-메톡시벤질, 2-시아노-4-메톡시벤질, 2-시아노-5-메톡시벤질, 2-시아노-4-플루오로벤질, 2-시아노-5-플루오로벤질, 2-시아노-6-플루오로벤질, 3-시아노-4-플루오로벤질, 4-시아노-3-플루오로벤질, 2-플루오로-4-시아노벤질, 2-시아노-3-클로로벤질, 2-클로로-4-시아노벤질 또는 2-시아노-4-브로모벤질 그룹,
2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-플루오로-3-메톡시벤질, 2-플루오로-4-메톡시벤질, 2-플루오로-5-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시-6-플루오로벤질 그룹,
(벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸 그룹,
[(4-시아노벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸 그룹,
2-(3-사이클로프로필옥시페닐)-2-옥소에틸, 2-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸 또는 2-(3-사이클로부틸옥시페닐)-2-옥소에틸 그룹,
2-옥소-2-[2-(피리딘-3-일)-페닐]-에틸 또는 2-옥소-2-[2-(피리딘-4-일)-페닐]-에틸 그룹,
(3-시아노나프탈렌-1-일)메틸, (1,4-디시아노나프탈렌-2-일)메틸 또는 (2,4-디메톡시나프탈렌-1-일)메틸 그룹,
(푸란-2-일)메틸, (푸란-3-일)메틸, (5-브로모푸란-2-일)메틸, (5-메틸푸란-2-일)메틸, (5-시아노푸란-2-일)메틸 또는 (5-메톡시카보닐푸란-2-일)메틸 그룹,
(피리딘-2-일)메틸, (6-플루오로피리딘-2-일)메틸 또는 (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 그룹,
(3-시아노피리딘-2-일)메틸, (6-시아노피리딘-2-일)메틸, (5-시아노피리딘-2-일)메틸, (4-시아노피리딘-2-일)메틸, (4-시아노피리딘-3-일)메틸, (3-시아노피리딘-4-일)메틸, (2-시아노피리딘-3-일)메틸, (2-시아노피리딘-4-일)메틸, (5-시아노피리딘-3-일)메틸, (6-시아노피리딘-3-일)메틸 또는 (5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)메틸 그룹,
(6-페닐피리딘-2-일)메틸 또는 ([2,2']바이피리디닐-6-일)메틸 그룹,
(피리미딘-2-일)메틸, (4-메틸피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 그룹,
(2-페닐피리미딘-4-일)메틸 또는 (4-페닐피리미딘-2-일)메틸 그룹,
[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸] 그룹,
(6-플루오로퀴놀린-2-일)메틸, (7-플루오로퀴놀린-2-일)메틸, (2-메틸퀴놀린-4-일)메틸, (3-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-4-메틸퀴놀린-2-일)메틸, (4-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (5-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (8-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (6-아미노퀴놀린-2-일)메틸, (8-아미노퀴놀린-2-일)메틸, (4-메톡시퀴놀린-2-일)메틸, (6-메톡시퀴놀린-2-일)메틸, (6,7-디메톡시퀴놀린-2-일)메틸 또는 (8-시아노퀴놀린-7-일)메틸 그룹,
(1-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸, (4-시아노이소퀴놀린-1-일)메틸, (4-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸 또는 [(4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린-1-일]메틸 그룹,
(퀴나졸린-6-일)메틸, (퀴나졸린-7-일)메틸, (2-메틸퀴나졸린-4-일)메틸, (4,5-디메틸퀴나졸린-2-일)메틸, (4-에틸퀴나졸린-2-일)메틸, (4-사이클로프로필퀴나졸린-2-일)메틸, (2-페닐퀴나졸린-4-일)메틸, (4-시아노퀴나졸린-2-일)메틸, (4-페닐아미노퀴나졸린-2-일)메틸 또는 (4-벤질아미노퀴나졸린-2-일)메틸 그룹,
(퀴녹살린-5-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸 또는 (2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)메틸 그룹, 또는
([1,5]나프티리딘-3-일)메틸 그룹, 이의 토오토머, 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염을 나타낸다.
화학식 Ia의 화합물 뿐만 아니라 이의 토오토머 및 염이 바람직하다.
Figure 112006067036013-pct00002
위의 화학식 Ia에서,
R은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 Ib의 화합물 뿐만 아니라 이의 토오토머 및 염이 바람직하다.
Figure 112006067036013-pct00003
위의 화학식 Ib에서,
R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체의 의해, 예를 들면, 다음의 방법에 의해 수득된다:
a) 화학식 II의 화합물을 3-아미노피페리딘, 이의 에난티오머 또는 염과 반응시킨다.
Figure 112006067036013-pct00004
위의 화학식 II에서,
R은 상기 정의된 바와 같고,
Z1은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환된 하이드록시, 머캅토, 설피닐, 설포닐 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐 또는 메탄설포닐옥시 그룹이다.
당해 반응은 적절하게 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌글리콜 디에틸에테르 또는 설폴란과 같은 용매 속에서, -20 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 120℃의 온도에서 임의로 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨, 또는 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 또는 N-에틸디이소프로필아민[휘니그 염기(Hunig base)]의 존재하에 수행되고(이때 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수도 있다), 임의로 반응 가속화제, 예를 들면, 알칼리 금속 할라이드 또는 팔라듐계 촉매의 존재하에 수행된다. 그러나, 당해 반응은 용매 없이도 또는 과량의 3-아미노피페리딘 속에서도 수행될 수 있다.
b) 화학식 III의 화합물을 탈보호시킨다.
Figure 112006067036013-pct00005
위의 화학식 III에서,
R은 상기 정의된 바와 같다.
3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는, 임의로 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 디옥산, 메탄올, 이소프로판올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하여, 온도 0 내지 80℃에서, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 브로모트리메틸실란 또는 요오도트리메틸실란으로 처리하여 절단된다.
위에서 기술한 반응에서, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같이 존재하는 임의의 반응성 그룹은, 반응 이후에 다시 절단되는 통상의 보호 그룹에 의해, 반응 중에 보호될 수 있다.
예를 들면, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹의 보호 그룹은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있으며, 추가로 아미노 그룹의 보호 그룹은 프탈릴 그룹일 수 있다.
사용되는 임의의 보호 그룹은 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물과 같은 수성 용매 속에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서의 가수분해에 의해 임의로 후속적으로 절단된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 가수소분해적으로, 예를 들어, 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 속에서 수소를 사용하여 임의로 산(예: 염산)을 첨가하여, 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압에서 절단된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 절단된다.
3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는, 임의로 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르와 같은 용매를 사용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 요오도트리메틸실란으로 처리하여 절단된다.
트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 아세트산과 같은 용매의 존재하에 50 내지 120℃의 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하거나, 임의로 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 절단된다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 히드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸-아민, 에틸아민, 에탄올아민 또는 n-부틸아민의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 속에서 20 내지 50℃의 온도에서 절단된다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물들은 위에서 언급한 바와 같은 이들의 에난티오머 및/또는 이들의 디아스테레오머로 분할될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 이성체 및 트랜스 이성체로 분할될 수 있으며, 1개 이상의 광학 활성 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 수득된 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 이성체 및 트랜스 이성체로 분리될 수 있고, 라세미체로서 존재하는 수득된 화학식 I의 화합물들은 공지된 방법 자체에 의해 이들의 광학 에난티오머로 분리될 수 있으며[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971], 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물들은 이들의 물리화학적 차이에 근거하여 공지된 방법 자체, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화를 사용하여 이의 디아스테레오머로 분할될 수 있고, 이들 화합물들이 라세미체로 수득되는 경우, 이들은 후속적으로 위에서 언급한 바와 같이 에난티오머로 분할될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄상에서의 컬럼 분리에 의하거나, 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의하거나, 라세미 화합물과 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 성분, 특히 산 및 활성화된 이의 유도체 또는 알코올과 반응시키고, 이에 따라 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머 혼합물을, 예를 들면, 이의 용해도 차이에 근거하여 분리함으로써 분리되는 한편, 유리 안티포드(antipode)는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 분리될 수 있다. 통상의 용도에 있어서 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파라트산 또는 퀸산의 D-형 및 L-형이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘톨일 수 있으며, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해 무기산 또는 유기산에 의한 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
출발 화합물로 사용되는 화학식 II 내지 화학식 III의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법으로 수득할 수 있다(참조: 실시예 I 내지 XXV).
위에서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성, 특히 효소 DPP-IV의 억제 효과를 갖는다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 밝혀졌다:
성분들 및 이들의 상응하는 염이 DPP-IV 활성을 억제하는 능력은 사람 결장 암종 세포주 Caco-2의 추출물이 DPP-IV 공급원으로 사용되는 실험에서 입증될 수 있다. DPP-IV 발현을 유도하기 위한 세포들의 분화가 문헌에 기재된 바와 같이 수행되었다[참조: Reiher et al., "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761(1993)]. (세포의 잔해를 제거하기 위해) 4℃에서 30분 동안 35,000 g로 원심분리시켜, 완충액(10mM 트리스 HCl, 0.15M NaCl, 0.04t.i.u. 아프로티닌, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0)에 용해된 세포들로부터 당해 세포 추출물을 수득하였다.
DPP-IV 검정을 다음과 같이 수행하였다:
최종 농도가 100μM인 기질 용액(AFC; 아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린) 50㎕를 흑색 미세적정 플레이트(black microtitre plates)에 두었다. 검정용 완충액(최종 농도: 50mM Tris HCl pH 7.8, 50mM NaCl, 1% DMSO) 20㎕를 피펫팅하여 첨가하였다. 용해된 Caco-2 단백질(웰당 단백질의 최종 농도: 0.14㎍) 30㎕을 가하여 반응을 개시하였다. 조사 중인 시험 성분을 20㎕로 미리 희석하여 통상적으로 첨가하고, 이에 따라 검정용 완충액의 용적을 감소시켰다. 반응을 주위 온도에서 수행하고, 60분 동안 배양시켰다. 그 후, 여기 파장을 405nm로 하고 방출 파장을 535nm로 하여 빅토르 1420 멀티라벨 카운터(Victor 1420 Multilabel Counter)에서의 형광도를 측정하였다. 더미(Dummy) 값(활성 0%에 해당함)은 Caco-2 단백질이 없는 혼합물(해당 용적이 검정용 완충액으로 대체됨)에서 수득하고, 대조값(활성 100%에 해당함)은 성분을 가하지 않은 혼합물에서 수득하였다. IC50 값으로 나타내는 미지의 당해 시험 성분들의 효능을, 각각 11개 측정 지점으로 이루어진 투여량/활성 곡선으로부터 산출하였다. 다음의 결과를 수득하였다:
화합물(실시예 번호) DPP IV 억제 IC50[nM]
1 6
1(3) 6
1(4) 9
1(6) 2
1(7) 5
1(12) 2
1(21) 2
1(26) 2
1(30) 2
1(31) 3
1(38) 1
1(39) 2
예를 들면, 실시예 1(30)의 화합물 10mg/kg을 경구 투여한 후, 랫트에게서 독성 부작용이 검출되지 않은 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 충분히 허용된다.
당해 화합물이 DPP-IV 활성을 억제하는 능력에 대해, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 DPP-IV 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 모든 병태 또는 질병에 영향을 주기 적합하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물이 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병, 당뇨병전기, 공복혈당 중 당내성 감소 또는 변화, 당뇨병 합병증(예: 망막병증, 신장병증 또는 신경병증), 대사성 산증 또는 케토시스, 반응성 저혈당, 인슐린 내성, 대사성 증후군, 각종 원인의 이상지혈증, 관절염, 동맥 경화 및 이와 관련된 질환, 비만, 동종 이식 및 칼시토닌-유도된 골다공증과 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 적합한 것으로 예상할 수 있다. 또한, 이들 물질은, 예를 들면, 췌장 B-세포의 아폽토시스(apoptosis) 또는 네크로시스(necrosis)와 같은 B-세포 퇴화를 방지할 수 있다. 또한, 이들 물질은 췌장 세포의 작용을 향상시키거나 회복시키는데 적합하고, 췌장 B-세포의 수와 양을 추가로 증가시키는데 적합하다. 또한, 예를 들면, GLP-1 및 GLP-2와 같은 글루카곤형 펩티드의 역할 및 및 이들의 DPP-IV 억제와의 결합에 근거하여, 본 발명에 따르는 화합물이 특히 진정 효과 또는 불안 완화 효과를 달성하는데 적합하며, 또한 수술 또는 호르몬성 스트레스 반응 후의 이화 상태에 유리한 영향을 끼치거나, 심근 경색 후의 사망률 또는 이환률(morbidity)을 감소시키는데 적합한 것으로 기대된다. 또한, 당해 화합물은 위에서 언급한 효과와 연관되고 GLP-1 또는 GLP-2에 의해 매개된 임의의 병태의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 이뇨제 또는 항고혈압제로 사용될 수 있으며, 급성 신부전증의 예방 및 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 호흡 기도의 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 당해 화합물은, 예를 들면, 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome), 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장질환 및 췌장염의 예방 및 치료에 적합하다. 또한, 예를 들면, 대장염 및 소장염과 같은 모든 종류의 위장관 상해 또는 손상에 사용될 수 있는 것으로 사료된다. 또한, DPP-IV 억제제 및 본 발명에 따르는 화합물이, 특히 불임이 인슐린 내성 또는 다낭성 난소 증후군과 연관되는 경우, 불임의 치료에 사용되거나 사람 또는 포유류의 수정 능력의 향상에 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 다른 한편으로, 이들 물질은 정자의 운동성에 영향을 끼치는데 적합하며, 따라서 수컷의 피임제로 사용될 수 있다. 또한, 이들 물질은 성장의 제약과 연관된 성장 호르몬의 결핍의 치료에 적합하며, 성장 호르몬이 사용될 수 있는 어떠한 증상에도 합리적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은, DPP-IV에 대한 이들의 억제 효과에 근거하여, 예를 들면, 류머티즘 관절염, 다발성 경화증, 갑상선염 및 바제도병등과 같은 각종 자가면역 질환의 치료에 적합하다. 또한, 당해 화합물은 바이러스성 질환의 치료에, 예를 들면, HIV 감염에서 혈액 생성을 촉진시키기 위해 사용할 수 있고, 양성 전립성 비대증, 치은염에 사용할 수 있으며, 예를 들면, 알츠하이머병과 같은 신경 결함 및 신경퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 기술된 화합물은 종양의 치료에, 특히 종양의 침입 및 전이의 변형에 사용될 수 있으며, 본원에서의 예로는, T-세포 림프종, 급성 림프성 백혈병, 세포계 췌장 암종, 기저 세포 암종 또는 유방암의 치료에 대한 이들의 용도가 있다. 다른 증상에는 발작, 각종 원형들의 허혈, 파킨슨병 및 편두통이 있다. 또한, 추가의 증상에는 모낭의 과각화증, 상피의 과다각화증, 증가된 각질세포 증식, 건선, 뇌척수염, 사구체신염, 지방이상증 뿐만 아니라 모든 종류의 정신신체 질환, 우울증 및 신경정신 질환이 포함된다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 다른 활성 물질과 배합되어 사용될 수 있다. 이러한 배합에 적합한 치료제에는, 예를 들어 항당뇨제, 예컨대, 메트포민(metformin), 설포닐우레아[예: 글리벤크라미드(glibenclamid), 톨부타미드(tolbutamide), 글리메피리드(glimepiride)], 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 티아졸리딘디온[예: 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone)], PPAR-γ작용제(예: GI 262570) 및 길항제, PPAR-γ/α조절제(예: KRP 297), PPAR-γ/α/δ 조절제, AMPK 활성제, ACC1 및 ACC2 억제제, DGAT 억제제, SMT3 수용체 작용제, 11β-HSD 억제제, FGF19 작용제 또는 유사제, α-글루코시다제 억제제[예: 아카보제(acarbose), 보글리보즈(voglibose)], 다른 DPPIV 억제제, α2 길항제, 인슐린 및 인슐린 동족체, GLP-1 및 GLP-1 동족체[예: 엑센딘(exendin)-4] 또는 아밀린(amylin)이 포함된다. 또한, T-1095 또는 KGT-1251(869682)와 같은 SGLT2 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제; 예를 들면, 글루코스-6-포스파타제 또는 과당-1,6-비스포스파타제의 억제제와 같이 간에서 조절해제된 글루코스 생성에 영향을 끼치는 물질; 글리코겐 포스포릴라제; 포스포에놀 피루베이트 카복시키나아제, 글리코겐 신타아제 키나아제 또는 피루베이트 데하이드로키나아제의 글루카곤 수용체 길항제 및 억제제; HMG-CoA-환원 효소 억제제[예: 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin)], 피브레이트(예: 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체와 같은 지질 저하제; PPAR-α 작용제; PPAR-δ 작용제; ACAT 억제제[예: 아바시마이브(avasimibe)]; 또는, 예를 들면, 이제티마이브(ezetimibe)와 같은 콜레스테롤-재흡수 억제제; 예를 들면, 콜레스티라민과 같은 담즙산 결합 물질; 회장 담즙산 수송 억제제; 예를 들면, CETP의 억제제와 같은 HDL-상승 화합물; 또는 ABC1의 조절제; LXRα 길항제, LXRβ 작용제 또는 LXRα/β 조절제; 또는 예를 들면, 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴, 덱스펜플루라민, 액소킨과 같은 비만 치료용 활성 물질; 카나비노이드 1 수용체의 길항제; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 또는 NPY2 길항제; 또는 SB-418790 또는 AD-9677과 같은 β3-작용제; 및 5HT2c 수용체의 작용제가 포함된다.
화합물을, 예를 들면, 모든 길항제 또는 ACE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제 등 또는 이들의 배합물과 같은 고혈압 치료제와 배합할 수도 있다.
이러한 효과를 달성하는데 요구되는 투여량은 정맥 투여의 경우 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 30mg이 적절하고, 경구 투여의 경우 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg이 적절하며, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여된다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 임의로 다른 활성 물질과 배합되어 1개 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정형 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 경화 지방과 같은 지방 성분 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께, 피복되지 않은 정제, 피복된 정제, 캡슐, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 갈렌성 제제 속으로 혼입될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것이다:
실시예 I
1-[(4-페닐아미노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 중의 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴 416mg 및 탄산세슘 456mg 혼합물을 10분 동안 80℃에서 교반한 후, 2-클로로메틸-4-페닐아미노퀴나졸린 324mg을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한다. 그 후, 추가의 탄산세슘 50mg 및 클로로메틸-4-페닐아미노퀴나졸린 50mg을 가하고, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 80℃에서 교반한다. 그 후, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배한다. 유기 상을 시트르산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에 건조시키고, 증발시킨다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(8:2 내지 10:0)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 425mg(이론치의 65%)
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 650 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 I과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[(4-벤질아미노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 664 [M+H]+
(2) 1-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 572 [M+H]+
(3) 1-[(3-시아노나프탈렌-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.67(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 582 [M+H]+
(4) 1-[(2-페닐퀴나졸린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 635 [M+H]+
(5) 1-[(4-시아노이소퀴놀린-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(6) 1-[(4-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(7) 1-[2-(3-사이클로프로필옥시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 591 [M+H]+
(8) 1-[2-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 605 [M+H]+
(9) 1-[2-(3-사이클로부틸옥시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 605 [M+H]+
(10) 1-[(1-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(11) 1-[(2,4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 617 [M+H]+
(12) 1-[(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 587 [M+H]+
(13) 1-[(6-니트로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(14) 1-[(퀴녹살린-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(15) 1-[(6-메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(16) 1-[(6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 96:4)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(17) 1-{[(4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린-1-일]메틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)- 8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
(18) 1-[(7-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(19) 1-[(8-니트로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.63(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(20) 1-[(6-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(21) 1-[2-옥소-2-(2-브로모페닐)-에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3- (3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 613, 615 [M+H]+
(22) 1-시아노메틸-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(23) 1-[(4-메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(24) 1-[(2-페닐피리미딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 96:4)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(25) 1-[([1,5]나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(26) 1-[(3-시아노-4-메틸퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 597 [M+H]+
(27) 1-[(4,5-디메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 587 [M+H]+
(28) 1-[(5-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(29) 1-[(3-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
(30) 1-[(4-페닐피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(31) 1-[2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(32) 1-[(1,4-디시아노나프탈렌-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급 부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 607 [M+H]+
(33) 1-[(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
(34) 1-[(퀴나졸린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(35) 1-[(4-시아노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(36) 1-[(퀴나졸린-7-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(37) 1-(2-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(38) 1-(3-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(39) 1-(4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급 부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.61(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(40) 1-[(피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 508 [M+H]+
(41) 1-벤질-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z= 507 [M+H]+
(42) 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(43) 1-(2-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(44) 1-(2,6-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(45) 1-(2-시아노-4-브로모벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 610, 612 [M+H]+
(46) 1-(3-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(47) 1-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(48) 1-(2-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(49) 1-[(6-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(50) 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(51) 1-(2-시아노-3-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부 틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(52) 1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(53) 1-(4-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(54) 1-(2-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(55) 1-(3-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급- 부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(56) 1-(2-클로로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(57) 1-[(5-메톡시카보닐-푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(58) 1-(2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 600 [M+H]+
(59) 1-(3,5-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(60) 1-(3-니트로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(61) 1-[(2-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(62) 1-(2-시아노-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(63) 1-(2-시아노-5-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(64) 1-(3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(65) 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(66) 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(67) 1-(3-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보 닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(68) 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(69) 1-[([2,2']바이피리디닐-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.53(산화알루미늄, 염화메틸렌/메탄올 = 98:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(70) 1-(3,4-디메톡시-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(71) 1-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(72) 1-[(5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 563 [M+H]+
(73) 1-(2,6-디플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 543 [M+H]+
(74) 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.67(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 591 [M+H]+
(75) 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 591 [M+H]+
(76) 1-[(2-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(77) 1-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(78) 1-[(피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸 옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(79) 1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(80) 1-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(81) 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+
(82) 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(83) 1-(3,4-디플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 543 [M+H]+
(84) 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 3:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(85) 1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 3:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(86) 1-[(4-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올= 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(87) 1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(88) 1-[(푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 497 [M+H]+
(89) 1-(3,4-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시 카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(90) 1-(4-시아노-2-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(91) 1-(2-시아노-5-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(92) 1-[(5-포밀푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(93) 1-(2-시아노-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
(94) 1-(4-시아노-3-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(95) 1-(2-시아노-3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+
(96) 1-[(8-시아노퀴놀린-7-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(97) 1-[(4-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 3:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(98) 1-[(8-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 4:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(99) 1-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(100) 1-[(3-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 염화메틸렌/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(101) 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+
(102) 1-[(4-시아노벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
실시예 II
3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
(R)-3-3급-부틸옥시카보닐아미노피페리딘 11.00g을 디메틸설폭사이드 100㎖ 중의 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴 15.00g 및 탄산칼륨 16.00g에 가하고, 옅은 베이지색의 걸쭉한 현탁액을 4시간 동안 기계 교반기로 약 114℃에서 교반한다. 디메틸설폭사이드 10㎖에 용해시킨 추가의 (R)-3-3급-부틸옥시카보닐아미노피페리딘 900mg을 반응 혼합물에 가하고, 이를 추가 2시간 동안 114℃에서 교반한다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 자유롭게 희석한다. 형성된 침전물을 덩어리가 남지 않을 때까지 분쇄하고 흡입 여과시킨다. 옅은 색의 고체를 다시 물로 현탁하고, 흡입 여과시키고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 60℃의 순환 공기 건조기 내에서 건조시킨다.
수율: 19.73g(이론치의 94%)
Rf 값: 0.64(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 II과 유사하게 수득한다:
(1) 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
융점: 235 내지 237℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
(2) 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(3) 1-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급 부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(4) 1-(2-시아노-3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(5) 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
실시예 III
3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴
1-브로모-2-부틴 17.06g을 N,N-디메틸포름아미드 370㎖ 중의 3-메틸-8-브로모크산틴 30.17g 및 휘니그 염기 27.00㎖에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 1-브로모-2-부틴 1㎖를 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 물 약 300㎖로 희석한다. 형성된 옅은 색의 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척한다. 여과 케이크를 소량의 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 60℃의 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
수율: 30.50g(이론치의 84%)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+
실시예 IV
2-클로로메틸-4-페닐아미노퀴나졸린
4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린 500mg을 염화메틸렌 12㎖ 중의 아닐린 438mg과 주위 온도에서 반응시켜 제조한다.
수율: 518mg(이론치의 82%)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 IV과 유사하게 수득한다:
(1) 2-클로로메틸-4-벤질아미노퀴나졸린
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 284, 286 [M+H]+
실시예 V
1-브로모메틸-4-시아노이소퀴놀린
사염화탄소 중의 아조비스이소부티로니트릴의 존재하에 80℃에서 1-메틸-4-시아노이소퀴놀린을 N-브로모석신이미드로 브롬화시켜 제조한다.
Rf 값: 0.51(실리카 겔, 염화메틸렌)
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 246, 248 [M]+
하기 화합물을 실시예 V와 유사하게 수득한다:
(1) 2-브로모메틸-4-시아노퀴놀린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(2) 3-브로모메틸-1-시아노이소퀴놀린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(3) 1-브로모메틸-4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
(4) 2-브로모메틸-4-메톡시퀴놀린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 252, 254 [M+H]+
(5) 3-브로모메틸-[1,5]나프티리딘
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
(6) 2-브로모메틸-5-시아노퀴놀린
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(7) 2-브로모메틸-3-시아노퀴놀린
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
(8) 2-브로모메틸-4-페닐피리미딘
Rf 값: 0.88(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 249, 251 [M+H]+
(9) 2-브로모메틸-1,4-디시아노나프탈렌
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI+): m/z = 270, 272 [M]+
(10) 2-브로모메틸-6,7-디메톡시퀴놀린
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 282,284 [M+H]+
(11) 2-브로모메틸-4-시아노퀴나졸린
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 99:1)
질량 스펙트럼 (EI+): m/z = 247, 249 [M]+
(12) 7-브로모메틸퀴나졸린
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 99:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
(13) 2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질브로마이드
(14) 2-브로모메틸-5-시아노-6-메톡시피리딘
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 227, 229 [M+H]+
(15) 3-브로모메틸-4-시아노이소퀴놀린
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
(16) 7-브로모메틸-8-시아노퀴놀린
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 247,249 [M+H]+
(17) 2-브로모메틸-8-시아노퀴놀린
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 99:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
실시예 VI
2-브로모-1-(3-사이클로프로필옥시페닐)-에탄온
1-(3-사이클로프로필옥시페닐)-에탄온을 염화메틸렌 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드로 환류 온도에서 브롬화시켜 제조한다.
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 255, 257 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 Vl과 유사하게 수득한다:
(1) 2-브로모-1-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-에탄온
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
(2) 2-브로모-1-(3-사이클로부틸옥시페닐)-에탄온
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
실시예 VII
1-(3-사이클로프로필옥시페닐)-에탄온
3-하이드록시아세토페논을 요오드화칼륨 및 칼륨-3급 부톡사이드의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중에서 220℃의 마이크로웨이브에서 브로모사이클로프로판과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 177 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 VII과 유사하게 수득한다:
(1) 1-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-에탄온
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 191 [M+H]+
(2) 1-(3-사이클로부틸옥시페닐)-에탄온
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 191 [M+H]+
실시예 VIII
1-클로로메틸-2,4-디메톡시나프탈렌
주위 온도에서 염화메틸렌 중의 염화티오닐로 1-하이드록시메틸-2,4-디메톡시나프탈렌을 염화시켜 제조한다.
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 236, 238 [M]+
실시예 IX
1-하이드록시메틸-2,4-디메톡시나프탈렌
2,4-디메톡시나프탈렌-1-카복스알데히드를 주위 온도에서 디옥산/물(3:1)의 혼합물 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 제조한다.
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
실시예 X
1-[(6-아미노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[(6-니트로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 55 내지 60℃에서 에탄올/물(5:2)의 혼합물 중의 나트륨 디티오나이트로 처리하여 제조한다.
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 573 [M+H]+
실시예 XI
1-메틸-4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린
4-브로모-1-메틸이소퀴놀린을 환류 온도에서 1,4-디옥산 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 리튬트리이소프로폭시-2-피리디닐보로네이트, 트리페닐포스핀, 탄산나트륨 및 요오드화구리(I)와 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.22(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 221 [M+H]+
실시예 XII
1-[(8-아미노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[(8-니트로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 환류 온도에서 빙초산, 에탄올 및 물(2:20:5)의 혼합물 중에 철분말로 처리하여 제조한다.
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 573 [M+H]+
실시예 XIII
1-{2-옥소-2-[2-(피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[2-옥소-2-(2-브로모페닐)-에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 105℃에서 톨루엔/에탄올(1:1)의 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 및 탄산나트륨과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 612 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 XII과 유사하게 수득한다:
(1) 1-{2-옥소-2-[2-(피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
(반응을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘으로 수행한다).
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z= 612 [M+H]+
실시예 XIV
1-[(4-에틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-시아노메틸-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 메탄올 중의 칼륨-3급-부톡사이드로 처리한 후, 수득된 이미노에스테르를 빙초산 중의 2-아미노프로피오페논과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 587 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 XIV와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[(4-사이클로프로필퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 599 [M+H]+
실시예 XV
2-클로로메틸-3-시아노-4-메틸퀴놀린
3-시아노-2,4-디메틸-1-옥시퀴놀린을 80℃에서 톨루엔 중의 염화벤조설폰산과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 217, 219 [M+H]+
실시예 XVI
3-시아노-2,4-디메틸-1-옥시퀴놀린
3-시아노-2,4-디메틸퀴놀린을 60℃에서 빙초산 중의 과산화수소 수용액(35%)으로 처리하여 제조한다.
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 199 [M+H]+
실시예 XVII
2-클로로메틸-4,5-디메틸퀴나졸린
1-(2-아미노-6-메틸-페닐)-에탄온을 30 내지 38℃에서 염화수소 내로 파이핑하면서 디옥산 중의 클로로아세토니트릴과 반응시켜 제조한다.
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 207, 209 [M+H]+
실시예 XVIII
1-[(2-메틸퀴나졸린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[2-(2-아세틸아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 150℃의 오토클레이브에서 에탄올성 암모니아(6M) 및 염화암모늄과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 573 [M+H]+
실시예 XIX
1-[2-(2-아세틸아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 주위 온도에서 염화메틸렌 중의 피리딘의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.79(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 592 [M+H]+
실시예 XX
1-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 염화주석(II) 디하이드레이트로 환원시켜 제조한다.
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
실시예 XXI
1-[(푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
테트라하이드로푸란 4㎖ 중의 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴 300mg, 푸란-3-일메탄올 95㎕, 트리페닐포스핀 302mg 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 226㎕의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 탄산칼륨 포화 용액과 배합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 플라스크의 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1 내지 3:7)로 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 330mg(이론치의 92%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 497 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 XXI와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+
(2) 1-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 575, 577 [M+H]+
실시예 XXII
1-[(5-시아노푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴
1-[(5-포밀푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴을 환류 온도에서 톨루엔 중의 하이드록실아민-O-설폰산 및 피리딘과 반응시켜 제조한다.
실시예 XXIII
5-(메탄설포닐옥시메틸)-2-푸란카복스알데히드
5-(하이드록시메틸)-2-푸란-카복스알데히드를 주위 온도에서 염화메틸렌 중의 트리에틸아민의 존재하에 염화메탄설폰산과 반응시켜 제조한다. 조악한 생성물을 더이상의 정제과정 없이 추가로 반응시킨다.
실시예 XXIV
2-클로로메틸-3-시아노피리딘
2-(하이드록시메틸)-니코틴아미드를 아세토니트릴 중의 염화티오닐과 반응시킨 후, 수득된 2-(클로로메틸)-니코틴아미드를 염화메틸렌 중의 트리에틸아민의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수화시켜 제조한다. 대안적으로 염화옥시인으로 2-(하이드록시메틸)-니코틴아미드를 환류시켜 당해 화합물을 1 단계로 수득한다.
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 153, 155 [M+H]+
실시예 XXV
8-시아노-7-메틸퀴놀린
8-브로모-7-메틸퀴놀린을 100 내지 105℃에서 N-메틸피롤리디논 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 보호 기체 대기 하에 시안화아연과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 169 [M+H]+
실시예 XXVI
2-메틸-8-시아노퀴놀린
2-메틸-8-브로모-퀴놀린을 보호 기체 대기하에 180℃에서 N-메틸피롤리디논 중의 시안화구리(I)와 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z= 169 [M+H]+
최종 화합물의 제조
실시예 1
1-[(4-페닐아미노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
염화메틸렌 10㎖ 중의 1-[(4-페닐아미노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘-1-일]-크산틴 400mg의 혼합물을 이소프로판올릭 염산(5 내지 6M) 2㎖와 배합하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 빙수와 배합하고, 3M 탄산칼륨 용액으로 염기성으로 만든다. 수성 상을 염화메틸렌으로 추출한다. 배합된 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 증발시킨다. 플라스크의 잔여물을 디에틸 에테르로 교반하고, 흡입 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 274mg(이론치의 81%)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
하기의 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득한다.
(1) 1-[(4-벤질아미노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 564 [M+H]+
(2) 1-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노 피페리딘-1-일)-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(3) 1-[(3-시아노나프탈렌-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(4) 1-[(2-페닐퀴나졸린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(5) 1-[(4-시아노이소퀴놀린-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(6) 1-[(4-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(7) 1-[2-(3-사이클로프로필옥시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(8) 1-[2-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.35(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(9) 1-[2-(3-사이클로부틸옥시페닐)-2-옥소에틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.40(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/ 트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(10) 1-[(1-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(11) 1-[(2,4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(12) 1-[(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3- 아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(13) 1-[(6-아미노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(14) 1-[(퀴녹살린-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴-하이드로클로라이드
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(15) 1-[(6-메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(16) 1-[(6-페닐피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(17) 1-{[(4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린-1-일]메틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 80:20:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(18) 1-[(7-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(19) 1-[(8-아미노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(20) 1-[(6-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(21) 1-{2-옥소-2-[2-(피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.55(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(22) 1-[(4-에틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(23) 1-[(4-사이클로프로필퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 499 [M+H]+
(24) 1-[(4-메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(25) 1-[(2-페닐-피리미딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(26) 1-[([1,5]나프티리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(27) 1-[(3-시아노-4-메틸퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 497 [M+H]+
(28) 1-[(4,5-디메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(29) 1-[(5-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(30) 1-[(3-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(31) 1-[(4-페닐피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(32) 1-[(2-메틸퀴나졸린-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(33) 1-[(1,4-디시아노나프탈렌-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 하이드로클로라이드
Rf 값: 0.86(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(34) 1-{2-옥소-2-[2-(피리딘-4-일)-페닐]-에틸}-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.55(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(35) 1-[(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(36) 1-[(퀴나졸린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페 리딘-1-일)-크산틴-하이드로클로라이드
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(37) 1-[(4-시아노퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(38) 1-[(퀴나졸린-7-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(39) 1-(2-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(40) 1-(3-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(41) 1-(4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(42) 1-[(피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 408 [M+H]+
(43) 1-벤질-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
융점: 207 내지 209℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 407 [M+H]+
(44) 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 하이드로클로라이드
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(45) 1-(2-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
(46) 1-(2,6-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(47) 1-(2-시아노-4-브로모벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(48) 1-(3-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 425 [M+H]+
(49) 1-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(50) 1-(2-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 425 [M+H]+
(51) 1-[(6-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(52) 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(53) 1-(2-시아노-3-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(54) 1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 425 [M+H]+
(55) 1-(4-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
(56) 1-(2-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(57) 1-(3-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(58) 1-(2-클로로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(59) 1-[(5-메톡시카보닐-푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(60) 1-(2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500 [M+H]+
(61) 1-(3,5-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리 딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(62) 1-(3-니트로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(63) 1-[(2-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(64) 1-(2-시아노-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(65) 1-(2-시아노-5-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(66) 1-(3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(67) 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(68) 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(69) 1-(3-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
(70) 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(71) 1-[([2,2']바이피리디닐-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(72) 1-(3,4-디메톡시-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아 미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(73) 1-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 426 [M+H]+
(74) 1-[(5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 463 [M+H]+
(75) 1-(2,6-디플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페 리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 443 [M+H]+
(76) 1-(3-트리플루오로메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(77) 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(78) 1-[(2-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미 노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(79) 1-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(80) 1-[(피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 409 [M+H]+
(81) 1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.65(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 423 [M+H]+
(82) 1-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
융점: 202 내지 204℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(83) 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(84) 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(85) 1-(3,4-디플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 443 [M+H]+
(86) 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노 피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(87) 1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(88) 1-[(4-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(89) 1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(90) 1-[(푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 397 [M+H]+
(91) 1-(3,4-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(92) 1-[(푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 397 [M+H]+
(93) 1-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 411 [M+H]+
(94) 1-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
(95) 1-(4-시아노-2-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(96) 1-(2-시아노-5-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(97) 1-[(5-시아노푸란-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 422 [M+H]+
(98) 1-(2-시아노-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(99) 1-(4-시아노-3-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(100) 1-(2-시아노-3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(101) 1-[(8-시아노퀴놀린-7-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(102) 1-[(4-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
융점: 166℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(103) 1-[(8-시아노퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(104) 1-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/
트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(105) 1-[(3-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 x 트리플루오로아세트산
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.65(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(106) 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(BOC 절단을 트리플루오로아세트산으로 수행함)
Rf 값: 0.60(기성품 역상 TLC 플레이트(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(107) 1-[(4-시아노벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:1 0:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
하기 화합물을 또한 상기 실시예 및 문헌에 공지된 다른 방법과 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-(2-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(2) 1-(2-시아노-5-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(3) 1-(2-시아노-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(4) 1-(3-시아노-4-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(5) 1-(3,5-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(6) 1-(3,4-디시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(7) 1-(3-니트로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(8) 1-(2-클로로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(9) 1-(2-플루오로-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(10) 1-(2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)- 3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(11) 1-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(12) 1-[(4-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(13) 1-[(4-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(14) 1-[(3-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(15) 1-[(2-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(16) 1-[(2-시아노피리딘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(17) 1-[(5-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(18) 1-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(19) 1-(2-시아노-4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(20) 1-(2-시아노-5-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피 페리딘-1-일)-크산틴
(21) 1-[([2,2']바이피리디닐-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(22) 1-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(23) 1-[(6-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(24) 1-[(5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(25) 1-(2-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(26) 1-(3-메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(27) 1-(3-클로로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(28) 1-(4-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(29) 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(30) 1-(2-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노 피페리딘-1-일)-크산틴
(31) 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(32) 1-(3,4-디메톡시-6-플루오로벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
(33) 1-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
실시예 2
활성 물질 75mg이 함유된 피복 정제
정제 코어 1개의 조성:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg
230.0mg
제조:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메 틸셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘(정해진 양의 절반)과 혼합한다. 직경이 13mm인 바탕 정제(blank)를 정제 제조기에서 제조하고, 적합한 기기를 사용하여 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통하여 이를 러빙(rubbing)하고, 나머지 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 당해 과립을 정제 제조기에서 압착하여, 바람직한 형태의 정제를 제조한다.
코어의 중량: 230mg
주형: 9mm, 볼록함
이에 따라 제조된 정제 코어를 필수적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 필름으로 피복한다. 완성된 필름-피복된 정제를 비즈왁스로 연마한다.
피복 정제의 중량: 245mg
실시예 3
활성 물질이 100mg 함유된 정제
정제 1개의 조성:
활성 물질 100.0mg
락토스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
스테아르산 마그네슘 2.0mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤 조성물을 스크리닝(screening)하고(메쉬 크기: 2.0mm) 50℃ 랙형 드라이어(rack-type drier)에서 건조시킨 후에, 당해 조성물을 다시 스크리닝하고(메쉬 크기:1.5mm) 윤활제를 가한다. 완성된 혼합물을 압착하여 정제를 제조한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 2평면, 양쪽 면이 패싯팅(facetting)되어 있고 한쪽 면이 노치(notch)되어 있다
실시예 4
활성 물질이 150mg 함유된 정제
정제 1개의 조성:
활성 물질 150.0mg
분말 락토스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
300.0mg
제조:
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 이들 과립을 다시 동일한 스크린을 통과시키고, 소정의 양의 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 당해 혼합물을 압착하여 정제를 제조한다.
정제의 중량: 300mg
주형: 10mm, 평평함
실시예 5
활성 물질이 150mg 함유된 경질 젤라틴 캡슐제
캡슐 1개의 조성:
활성 물질 150.0mg
옥수수 전분 (건조됨) 약 180.0mg
락토스 (분말) 약 87.0mg
스테아르산 마그네슘 3.0mg
약 420.0mg
제조:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 크기가 0.75mm인 스크린을 통과시키고, 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 속에 포장한다.
캡슐 충전량: 약 320mg
캡슐 쉘: 크기가 1인 경질 젤라틴 캡슐
실시예 6
활성 물질이 150mg 함유된 좌제
좌제 1개의 조성:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
좌제를 용융시킨 후에, 여기에 활성 물질을 균질하게 분산시키고, 당해 용융물을 냉경(chilled) 금형에 붓는다.
실시예 7
활성 물질이 50mg 함유된 현탁제
현탁제 100㎖의 조성:
활성 물질 1.00g
카복시메틸셀룰로오스-Na-염 0.10g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코스 10.00g
글리세롤 5.00g
70% 소르비톨 용액 20.00g
향미제 0.30g
증류수 총 100㎖가 될 때까지 가한다
제조:
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸과 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨염 및 글리세롤과 함께 교반하면서 용해시킨다. 당해 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 가하고, 이들을 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향미제를 가하여 용해시킨 후에, 당해 현탁액을 진공 교반하면서 공기를 제거한다.
현탁제 5㎖는 활성 물질을 50mg 함유한다.
실시예 8
활성 물질이 10mg 함유된 앰풀제
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적정 양
2차-증류수 총 2.0㎖가 될 때까지 가한다
제조:
활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 무균 여과시키고, 2㎖ 앰풀로 옮긴다.
실시예 9
활성 물질이 50mg 함유된 앰풀제
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적정 양
2차-증류수 총 10.0㎖가 될 때까지 가한다
제조:
활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 무균 여과시키고, 10㎖ 앰풀로 옮긴다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 혼합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112012012857987-pct00006
    위의 화학식 I에서,
    R은 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질 또는 4-클로로벤질 그룹,
    2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질 또는 4-트리플루오로메틸벤질 그룹,
    3-트리플루오로메톡시벤질 또는 4-트리플루오로메톡시벤질 그룹,
    2-시아노벤질, 3-시아노벤질 또는 4-시아노벤질 그룹,
    2,6-디시아노벤질, 3,4-디시아노벤질, 3,5-디시아노벤질, 2-트리플루오로메틸-4-시아노벤질, 3-니트로-4-시아노벤질, 2-시아노-3-메톡시벤질, 2-시아노-4-메톡시벤질, 2-시아노-5-메톡시벤질, 2-시아노-4-플루오로벤질, 2-시아노-5-플루오로벤질, 2-시아노-6-플루오로벤질, 3-시아노-4-플루오로벤질, 4-시아노-3-플루오로벤질, 2-플루오로-4-시아노벤질, 2-시아노-3-클로로벤질, 2-클로로-4-시아노벤질 또는 2-시아노-4-브로모벤질 그룹,
    2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-플루오로-3-메톡시벤질, 2-플루오로-4-메톡시벤질, 2-플루오로-5-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시-6-플루오로벤질 그룹,
    (벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸 그룹,
    [(4-시아노벤조[1,3]디옥솔-5-일)메틸 그룹,
    2-(3-사이클로프로필옥시페닐)-2-옥소에틸, 2-(3-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸 또는 2-(3-사이클로부틸옥시페닐)-2-옥소에틸 그룹,
    2-옥소-2-[2-(피리딘-3-일)-페닐]-에틸 또는 2-옥소-2-[2-(피리딘-4-일)-페닐]-에틸 그룹,
    (3-시아노나프탈렌-1-일)메틸, (1,4-디시아노나프탈렌-2-일)메틸 또는 (2,4-디메톡시나프탈렌-1-일)메틸 그룹,
    (푸란-2-일)메틸, (푸란-3-일)메틸, (5-브로모푸란-2-일)메틸, (5-메틸푸란-2-일)메틸, (5-시아노푸란-2-일)메틸 또는 (5-메톡시카보닐푸란-2-일)메틸 그룹,
    (피리딘-2-일)메틸, (6-플루오로피리딘-2-일)메틸 또는 (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 그룹,
    (3-시아노피리딘-2-일)메틸, (6-시아노피리딘-2-일)메틸, (5-시아노피리딘-2-일)메틸, (4-시아노피리딘-2-일)메틸, (4-시아노피리딘-3-일)메틸, (3-시아노피리딘-4-일)메틸, (2-시아노피리딘-3-일)메틸, (2-시아노피리딘-4-일)메틸, (5-시아노피리딘-3-일)메틸, (6-시아노피리딘-3-일)메틸 또는 (5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)메틸 그룹,
    (6-페닐피리딘-2-일)메틸 또는 ([2,2']바이피리디닐-6-일)메틸 그룹,
    (피리미딘-2-일)메틸, (4-메틸피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 그룹,
    (2-페닐피리미딘-4-일)메틸 또는 (4-페닐피리미딘-2-일)메틸 그룹,
    [(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸] 그룹,
    (6-플루오로퀴놀린-2-일)메틸, (7-플루오로퀴놀린-2-일)메틸, (2-메틸퀴놀린-4-일)메틸, (3-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-4-메틸퀴놀린-2-일)메틸, (4-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (5-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (8-시아노퀴놀린-2-일)메틸, (6-아미노퀴놀린-2-일)메틸, (8-아미노퀴놀린-2-일)메틸, (4-메톡시퀴놀린-2-일)메틸, (6-메톡시퀴놀린-2-일)메틸, (6,7-디메톡시퀴놀린-2-일)메틸 또는 (8-시아노퀴놀린-7-일)메틸 그룹,
    (1-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸, (4-시아노이소퀴놀린-1-일)메틸, (4-시아노이소퀴놀린-3-일)메틸 또는 [(4-(피리딘-2-일)-이소퀴놀린-1-일]메틸 그룹,
    (퀴나졸린-6-일)메틸, (퀴나졸린-7-일)메틸, (2-메틸퀴나졸린-4-일)메틸, (4,5-디메틸퀴나졸린-2-일)메틸, (4-에틸퀴나졸린-2-일)메틸, (4-사이클로프로필퀴나졸린-2-일)메틸, (2-페닐퀴나졸린-4-일)메틸, (4-시아노퀴나졸린-2-일)메틸, (4-페닐아미노퀴나졸린-2-일)메틸 또는 (4-벤질아미노퀴나졸린-2-일)메틸 그룹,
    (퀴녹살린-5-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸 또는 (2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)메틸 그룹, 또는
    ([1,5]나프티리딘-3-일)메틸 그룹이다.
  2. 화학식 Ia의 화합물, 이의 토오토머 또는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112012012857987-pct00007
    위의 화학식 Ia에서,
    R은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 화학식 Ib의 화합물, 이의 토오토머 또는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112012012857987-pct00008
    위의 화학식 Ib에서,
    R은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 무기산 또는 유기산과 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제또는 이들 둘 다와 함께 함유하는, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식 또는 칼시토닌-유도된 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다 중에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다와 함께 함유하는, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식 또는 칼시토닌-유도된 골다공증 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. a) 화학식 II의 화합물을 3-아미노피페리딘, 이의 에난티오머 또는 이의 염과 반응시키거나,
    b) 화학식 III의 화합물을 탈보호시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112012012857987-pct00009
    화학식 III
    Figure 112012012857987-pct00010
    위의 화학식 II 및 III에서,
    R은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Z1은 이탈 그룹이다.
  9. 화학식 Ia의 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112010009763897-pct00012
    위의 화학식 Ia에서,
    R은 (3-시아노피리딘-2-일)메틸 그룹이다.
  10. 삭제
  11. 화학식 Ia의 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, II형 당뇨병 또는 비만 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 Ia
    Figure 112010009763897-pct00014
    위의 화학식 Ia에서,
    R은 (3-시아노피리딘-2-일)메틸 그룹이다.
  12. 화학식 Ia의 화합물, 또는 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다 중에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제11항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
    화학식 Ia
    Figure 112012012857987-pct00015
    위의 화학식 Ia에서,
    R은 (3-시아노피리딘-2-일)메틸 그룹이다.
  13. 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴.
  14. 삭제
  15. 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 함유하는, II형 당뇨병 또는 비만 치료용 약제학적 조성물.
  16. 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다 중에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제15항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 제8항에 있어서, 수득된 화학식 I의 화합물이, 약제학적 사용을 위하여 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환되는, 화합물의 제조방법.
  18. 제8항에 있어서, 반응 중 사용된 임의의 보호 그룹을 절단하는, 화합물의 제조방법.
  19. 제8항에 있어서, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 에난티오머 또는 이의 디아스테레오머로 분할하는, 화합물의 제조방법.
  20. 제8항에 있어서, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 전환시키는, 화합물의 제조방법.
  21. 제8항에 있어서, 이탈 그룹 Z1이 할로겐 원자, 치환된 하이드록시, 머캅토, 설피닐, 설포닐 또는 설포닐옥시 그룹인, 화합물의 제조방법.
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