JP2007512280A - 新規な8−(ピペラジン−1−イル)−キサンチン及び8−([1,4]ジアゼパン−1−イル)−キサンチン、その製造方法ならびに薬剤の形態でのその使用 - Google Patents
新規な8−(ピペラジン−1−イル)−キサンチン及び8−([1,4]ジアゼパン−1−イル)−キサンチン、その製造方法ならびに薬剤の形態でのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
DPP-IV抑制作用を有するキサンチン類は、WO02/02560、WO03/004496、WO03/024965、EP1338595及びWO02/68420から既に公知である。しかしながら、これらは本発明の化合物とは構造的に著しく異なるものであり、特に7及び/又は8の位置における置換基に関して、あるいは、1の位置の基と1及び8の位置の基の組合せに関して著しく異なる。
R1はヘテロアリール-C1-3-アルキル基であり、
前記ヘテロアリールという用語はフェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記ヘテロアリール基はR10、R11及びR12で置換されており、
R10は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
R12は水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1はナフチル-C1-3-アルキル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換されており
R13は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
R14は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
R3は、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
nは1又は2の数字であり、
これらの互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、プロドラッグ及び塩である。
生体内でイミノ基又はアミノ基による開裂が可能な基とは、例えば、
ヒドロキシル基、フェニルカルボニル基等のアシル基(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルオキシ基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい)、ピリジノイル基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルもしくはヘキサノイル基等のC1-16-アルカノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニルもしくはアリルオキシカルボニル基、
3-アミノプロピオニル基で、アミノ基がC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、置換基は同一でも異なっていてもよく、
C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキルオキシカルボニル、
C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシカルボニル、
Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO、
C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO、あるいは、
C1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO基で、式中、
Rpが、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基で、
Rqが、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基で、
Rrが、水素原子又はC1-3-アルキル基で、
Rs及びRtは同一でも異なっていてもよく、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す。
R1がヘテロアリールメチル基であり、
該ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がR10、R11及びR12で置換され、
R10が、水素原子又はメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基で、
R12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換され、
R13が、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
R14が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
R3が、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
nが1又は2である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩が好ましい。
R1がヘテロアリールメチル基であり、
該ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がR10、R11及びR12で置換され、
R10が、水素原子又はメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換され、
R13が水素原子、フッ素原子又はメチル、シアノもしくはメトキシ基であり、
R14が水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩である。
R1がメチル基であり、フルオロナフチル、メトキシナフチル、シアノナフチル、ジシアノナフチル、フェニルピリミジニル、キノリニル、フルオロキノリニル、メチルキノリニル、シアノキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、(ジメチルアミノ)キナゾリニル、(モルホリン-4-イル)キナゾリニル、キノキサリニル、メチルキノキサリニル、ジメチルキノキサリニル、トリメチルキノキサリニル、フェニルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である化合物、それらの互変体、それらの混合物ならびにそれらの塩であり、さらに、
R1がメチル基であり、シアノキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、ジメチルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である化合物、それらの互変体、それらの塩が特別好ましい。
R1、R2及びR3が前記のとおり定義され、
nが1である、好ましいサブグループを形成する。
一般式Iで表わされる前記化合物、それらの互変体と塩は、
R1、R2及びR3が前記のとおり定義され、
nが2である、第2のサブグループを形成する。
(a) 1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
(b) 1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン及び
(c) 1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチンならびにこれらの互変体及び塩。
本発明によると、一般式Iで表される化合物はそれ自体が既知の方法で得られるが、例えば以下の方法で得られる。
a)一般式(II)で表される化合物:
Z1はハロゲン原子、置換ヒドロキシル、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基等の脱離基で、例えば、塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基を表す)の、ピペラジンもしくは[1,4]ジアゼパン又はそれらの塩との反応。
前記反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン等の溶媒中で行うことが好ましく、任意であるが、無機塩基又は第3級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化カリウム又はトリエチルアミン等の第3級有機塩基の存在下、あるいはN-エチルジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下で行えばよく、これらの有機塩基は同時に溶媒として使用することもできる。また、任意であるが、アルカリ金属ハロゲン化物又はパラジウム系触媒等の反応促進剤を存在させてもよく、温度は-20℃〜180℃の範囲、好ましくは-10℃〜120℃の範囲で反応させるとよい。また、溶媒を使用せずに反応を行うことも、あるいは、ピペラジン又は[1,4]ジアゼパンを過剰にして反応させてもよい。
t‐ブチルオキシカルボニル基の開裂は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いてもよく、0℃〜80℃の範囲の温度で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理、あるいはブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することによって行うことが好ましい。
前記の反応において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の反応基が存在していてもよく、これらは反応中は従来からの保護基で保護することができ、保護基は反応後に再び開裂させる。
例えば、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基用の保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が可能であり、アミノ基にはさらにフタリル基が可能である。
一方、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基については、例えば水素化分解によって開裂されるが、これは、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の好適な溶媒中で、塩酸等の酸を添加してもよく、パラジウム/木炭等の触媒の存在下、水素を用いて開裂させるもので、温度は0〜100℃、好ましくは20〜60℃の範囲内の室温で、水素圧は1〜7bar、好ましくは3〜5barで行う。2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂させることが好ましい。
t‐ブチル又はt‐ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理、あるいは、ヨードトリメチルシランで処理することによって開裂させることが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使用してもよい。
フタリル基は、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはn‐ブチルアミン等の第1アミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン等の溶媒中で温度は20〜50℃で開裂させるのが好ましい。
さらに、最初に記載したとおり、得られた一般式Iの化合物をその鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体に分離させることもできる。例えば、シス/トランス混合物をシス及びトランス異性体に分離させることができ、また、少なくとも1個の光学活性炭素原子を有する化合物はその鏡像異性体に分割してもよい。
例えば、こうして得られたシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーによってシス及びトランス異性体に分離させてもよいし、得られた一般式Iの化合物がラセミ化合物として生成される場合は、それ自体が公知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L., 「Topics in Stereochemistry」6巻、Wiley Interscience(1971)参照)で、光学鏡像異性体に分離してもよいし、また、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出等のそれ自体が公知の方法を用いて物理化学的差異を基にジアステレオ異性体に分離させることができ、さらに、これらがラセミ体の形で得られた場合は、前述のごとく、さらに鏡像異性体に分離させることができる。
さらに、得られた式Iの化合物は塩に変えてもよく、特に医薬的投与のためには、無機酸又は有機酸を用いて医薬的に許容される塩に変換するとよい。この目的のために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
一般式II及びIIIの出発物質として用いられる化合物は文献から公知であるか、あるいは文献から既知の方法(実施例I〜IV参照)によって得られる。
すでに最初に記載したように、本発明の一般式Iで表される化合物及びその医薬的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有するものであり、とりわけ酵素DPP-IVに対する抑制作用を有する。
該物質及びその対応の塩のDPP-IV活性抑制力は、ヒトの結腸癌細胞株Caco-2の抽出物をDPP-IV源として利用したテスト用の構成で証明することができる。DPP-IVの発現を誘導するために、Reiher等の「Increased expression of intestinal cell line Caco-2」という題名で、Proc. Natl. Acad. Sci.の90巻、5757-5761頁(1993)に掲載された論文に記載のようにして、細胞分化を行った。緩衝液(10mMのTris-HCl、0.15MのNaCl、0.04t.i.u.のアプロチニン、0.5%の「Nonidet-P40」で、pH値8.0)に可溶化させた細胞から、4℃で30分間にわたる35,000gでの遠心分離によって(細胞残骸の除去が目的)、細胞抽出物を得た。
DPP-IVの定量は以下のようにして行った。
適切な効果を得るのに必要な投与量は、静脈投与の場合、1〜100mgが好都合であり、1〜30mgがより好ましく、経口投与の場合は1〜1000mgが好都合であり、1〜100mgがより好ましく、どちらの場合も1日1〜4回投与である。この目的のために、本発明にしたがって調製された式Iの化合物は、適切であれば他の有効成分と一緒にして、1又は2種以上の従来からの不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪含有物質、あるいはこれらの好適な混合物等と一緒に混和して、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの製剤にすればよい。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とするものである。
実施例I
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
28.91gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチンと、20.00gの2-クロロメチル-4-メチルキナゾリンと、27.74gの炭酸カリウムとの混合物を含む235mlのN−メチルピロリドンを75℃に加熱し、この温度で6時間攪拌する。その後、反応混合物を235mlの水でゆっくりと処理すると、淡色の析出物が沈殿する。この懸濁液を氷浴で冷却する。析出物を吸引濾過し、水と少量の石油エーテルで洗浄し、循環式乾燥炉に入れて50℃で乾燥させる。
収量:40.8g(理論量の93%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 453、455 [M+H]+
(1) 1-[(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Rf:0.40(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル =1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 452、454 [M+H]+
(2) 1-[(フェナンスリジン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Rf:0.50(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル =3:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 488、490 [M+H]+
(3) 1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
(N,N−ジメチルホルムアミドを用いて80℃で行う)
Rf:0.83(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル =4:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 515、517 [M+H]+
(N,N−ジメチルホルムアミドを用いて80℃で行う)
Rf:0.50(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル =4:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 467、469 [M+H]+
(5) 1-[(4-シアノイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
(N,N−ジメチルホルムアミドを用いて80℃で行う)
Rf:0.80(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル =4:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 463、465 [M+H]+
(6) 1-[(1-シアノイソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
(N,N−ジメチルホルムアミドを用いて80℃で行う)
Rf:0.75(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル =4:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 463、465 [M+H]+
(7)1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
(N,N−ジメチルホルムアミドを用いて80℃で行う)
Rf:0.39(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 439、441 [M+H]+
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
40.00gの3-メチル-8-ブロモキサンチンと、36mlのジイソプロピルエチルアミンと、23.00gの1-ブロモ-2-ブチンとの混合物を含む500mlのN,N−ジメチルホルムアミドを、室温で3時間攪拌する。その後、1mlの1-ブロモ-2-ブチンを再度添加し、反応が完了するまで混合物をさらに1時間室温で攪拌する。さらに、反応混合物を400mlの水で希釈する。得られた析出物を吸入濾過した後、水、低温のメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量:41.60g(理論量の86%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 297、299 [M+H]+
実施例III
2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン
150mlのクロロホルム中、還流させながら2.95gの2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン3-オキサイドを6mlの三塩化リンで処理して調製する。
収量:1.75g(理論量の57%)
Rf:0.81(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 193、195 [M+H]+
1-(ブロモメチル)-4-シアノイソキノリン
四塩化炭素中、還流させながら100mgのアゾビスイソブチロニトリルの存在下、2.40gの1-メチル-4-シアノイソキノリンを2.60gのN−ブロモスクシンイミドで処理して調製する。
収量:704mg(理論量の20%)
Rf:0.58 (シリカゲル、塩化メチレン)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 247、249 [M+H]+
下記化合物は実施例IVと同様にして得られる。
Rf:0.62(シリカゲル、塩化メチレン)
(2)2-(ブロモメチル)-[1,5]-ナフチリジン
質量スペクトル(ESI+):m/z = 223、225 [M+H]+
Rf:0.65(シリカゲル、塩化メチレン)
実施例1
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
300mgの1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチンと290mgのピペラジンとの混合物を含む5mlのN,N−ジメチルホルムアミドを、電子レンジに入れて200℃で5分間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥濃縮する。フラスコの固形残渣をジエチルエーテルとともに粉砕し吸引濾過する。その後、循環式乾燥炉に入れて45℃で乾燥させる。
収量:200mg(理論量の66%)
融点:213〜215℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 459 [M+H]+
下記化合物は実施例1と同様にして得られる。
Rf:0.50(逆相TLC用ready-to-use プレート(E. Merck社)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 458 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)キサンチン
融点:129〜131℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 472 [M+H]+
(3) 1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)キサンチン
融点:188〜190℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 473 [M+H]+
(4) 1-[(フェナンスリジン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン
Rf:0.50(逆相TLC用ready-to-use プレート(E. Merck社)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 494 [M+H]+
融点:223〜225℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 508 [M+H]+
(6) 1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Rf:0.49(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水溶液=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 521 [M+H]+
(7) 1-[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン
Rf:0.38(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水溶液=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 473 [M+H]+
(8) 1-[(4-シアノイソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Rf:0.39(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水溶液=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 469 [M+H]+
Rf:0.34(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水溶液=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 469 [M+H]+
(10) 1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン
Rf:0.46(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃縮アンモニア水溶液=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 445 [M+H]+
下記化合物も、上記実施例及び文献から公知の別の方法によって同様に得ることができる。
1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-シクロプロピル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-シアノナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-メトキシナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(4-ジメチルアミノキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-{[4-(モルホリン-4-イル)キナゾリン-2-イル]メチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-キサンチン、
1-[(7-フルオロキノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(4-フェニルピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(1-シアノイソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-キサンチン、
1-[(キナゾリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(キノリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン、
1-[(4-シアノキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
1-[(3-シアノキノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)キサンチン及び
1-[(1,4-ジシアノナフタレン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン。
有効成分75mgを含有する被覆錠剤
被覆錠剤1錠のコアに以下を含む。
有効成分 75.0mg
燐酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製:
有効成分を、燐酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び所定量の半分のステアリン酸マグネシウムとともに混合する。錠剤製造装置で直径約13mmのプレッシング(pressings)を作製し、これを適当な装置を用いてメッシュサイズが1.5mmの篩にすりつけて通し、残り量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤製造装置で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コア質量:230mg
ダイ:9mm(凸状)
こうして作製された被覆錠剤用コアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。できあがったフィルム被覆錠剤に蜜蝋で艶出しを施す。
被覆錠剤の質量:245mg
有効成分100mgを含有する錠剤
組成:
1錠に以下を含む。
有効成分 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法:
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、トレイ型乾燥炉に入れて50℃で乾燥させた後、再度、篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を混合する。圧縮用混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量:220mg
直径:10mm(両側にファセットのある2平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。)
有効成分150mgを含有する錠剤
組成:
1錠に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ラクトース(粉末状) 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状ケイ酸 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びケイ酸と混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン20%濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量:300mg
ダイ:10mm、平面
有効成分150mgを含有するゼラチンハードカプセル剤
1カプセル剤に以下を含む。
有効成分 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末状) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製:
有効成分化合物を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。
できあがった混合物をゼラチンハードカプセル(サイズ1号)に充填する。
カプセル充填物:約320mg
カプセルのシェル:サイズ1号、ゼラチン系ハードカプセル
有効成分150mgを含有する坐剤
坐剤1個に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
調製:
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
有効成分50mgを含有する懸濁剤
100mlの懸濁剤に以下を含む。
有効成分 1.00g
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
蔗糖 10.00g
グリセロール 5.00g
ソルビトール溶液(70%濃度) 20.00g
香料添加剤 0.30g
蒸留水 適量100ml
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。その蒸留水中に、p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びp−ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と一緒に攪拌しながら溶解させる。混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら有効成分を加えて均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液、香料添加剤を添加して溶解させた後、懸濁液を攪拌しながら真空にして脱気する。
5mlの懸濁剤に、有効成分50mgを含む。
有効成分10mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量2.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い2mlのアンプルに移し入れる。
実施例9
有効成分50mgを含有するアンプル
組成:
有効成分 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量10.0ml
調製:
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い10mlのアンプルに移し入れる。
Claims (13)
- 一般式Iの化合物:
R1はヘテロアリール-C1-3-アルキル基であり、
前記ヘテロアリールという用語は、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記ヘテロアリール基はR10、R11及びR12で置換されており、
R10は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
R12は水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1はナフチル-C1-3-アルキル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換されており
R13は水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
R14は水素原子又はメチル、メトキシもしくはシアノ基であり、
R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
R3は、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
nは1又は2の数字を表す。)、あるいは、
これらの互変体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、プロドラッグ又は塩。 - 前記式I中、
R1がヘテロアリールメチル基であり、
前記ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がR10、R11及びR12で置換され、
R10が、水素原子又はメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基で、
R12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換され、
R13が、水素原子、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ基であり、
R14が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニル基であり、
R3が、2-ブチン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基であり、
nが1又は2である請求項1記載の一般式(I)で表わされる化合物、あるいはそれらの互変体、混合物又は塩。 - 前記式I中、
R1がヘテロアリールメチル基であり、
前記ヘテロアリールという用語が、フェニルピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル又はフェナンスリジニル基を意味すると解釈され、前記へテロアリール基がR10、R11及びR12で置換され、
R10が、水素原子又はメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イル基であり、
R11が、水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R12が、水素原子又はメチル基を表し、あるいは、
R1がナフチルメチル基であり、ナフチル部位がR13及びR14で置換され、
R13が水素原子、フッ素原子又はメチル、シアノもしくはメトキシ基であり、
R14が水素原子又はメチルもしくはシアノ基であり、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体、混合物又は塩。 - 前記式I中、
R1がメチル基であり、フルオロナフチル、メトキシナフチル、シアノナフチル、ジシアノナフチル、フェニルピリミジニル、キノリニル、フルオロキノリニル、メチルキノリニル、シアノキノリニル、イソキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、(ジメチルアミノ)キナゾリニル、(モルホリン-4-イル)キナゾリニル、キノキサリニル、メチルキノキサリニル、ジメチルキノキサリニル、トリメチルキノキサリニル、フェニルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体、混合物又は塩。 - 前記式I中、
R1がメチル基であり、シアノキノリニル、メチルイソキノリニル、シアノイソキノリニル、キナゾリニル、メチルキナゾリニル、フェニルキナゾリニル、ジメチルキノキサリニル又はナフチリジニル基で置換され、
R2がメチル基であり、
R3が2-ブチン-1-イル基であり、
nが1又は2である請求項1記載の一般式Iで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。 - 前記式I中、R1、R2及びR3が請求項1〜5のいずれか1項記載のとおり定義され、nが1である、請求項1〜5のいずれか1項記載の一般式Iで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。
- 前記式I中、R1、R2及びR3が請求項1〜5のいずれか1項記載のとおり定義され、nが2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の一般式Iで表わされる化合物、あるいは、それらの互変体又は塩。
- 請求項1記載の一般式Iで表わされる下記化合物:
(a) 1-[(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、
(b) 1-[(4-フェニルキナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン又は
(c) 1-[([1,5]-ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(ピペラジン-1-イル)-キサンチン、あるいはこれらの互変体又は塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物と無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は請求項9記載の医薬的に許容できる塩を含み、さらに1又は2種以上の不活性担体及び/又は希釈剤を含んでいてもよい医薬品。
- 1型及び2型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘発性骨粗鬆症の治療に好適な医薬品を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物を、化学的手段以外の手段によって1又は2種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と混和させることを特徴とする、請求項10記載の医薬品の製造方法。
- 請求項1〜9記載の一般式Iで表わされる化合物の製造方法であって、
a)一般式(II)で表される化合物:
Z1はハロゲン原子、置換ヒドロキシル基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又はスルホニルオキシ基等の脱離基を表す)を、ピペラジンもしくは[1,4]ジアゼパン又はそれらの塩と反応させるか、あるいは、
b)一般式(III)で表される化合物:
及び/又は
その後、前記反応中に任意で使用した保護基を開裂させ、
及び/又は
こうして得られた一般式Iの化合物をその鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体に分離させ、
及び/又は
式Iの前記化合物を無機酸又は有機酸で塩に変換、特に医薬投与の目的で医薬的に許容できる塩に変換することを特徴とする製造方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536734A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dppiv阻害剤と併用するsglt2阻害剤を含む医薬組成物 |
JP2010536820A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患治療用プリン誘導体 |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MEP59808A (en) * | 2001-02-24 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
PE20071221A1 (es) * | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
MEP27308A (en) * | 2006-04-11 | 2010-06-10 | Arena Pharm Inc | Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
US7728146B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-06-01 | Probiodrug Ag | Enzyme inhibitors |
CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのdpp−iv阻害剤としてのピロロ[3,2−d]ピリミジン |
JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−ピロール−2−オン誘導体 |
ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX370599B (es) | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
WO2010092163A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
SG173619A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
US20120219623A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
CA2795105A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Peter Schneider | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
US20150246117A1 (en) | 2012-09-24 | 2015-09-03 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
WO2014140284A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
WO2015087240A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
WO2018104263A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのPPARγアゴニスト |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
WO2024091863A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Starrock Pharma Llc | Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2003004496A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
ES385302A1 (es) | 1970-10-22 | 1973-04-16 | Miquel S A Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina. |
US4005208A (en) * | 1975-05-16 | 1977-01-25 | Smithkline Corporation | N-Heterocyclic-9-xanthenylamines |
FR2558162B1 (fr) | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
US5234897A (en) * | 1989-03-15 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles |
DE3926119A1 (de) | 1989-08-08 | 1991-02-14 | Bayer Ag | 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate |
DE3916430A1 (de) | 1989-05-20 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten |
US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
IL94390A (en) | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
FR2654935B1 (fr) | 1989-11-28 | 1994-07-01 | Lvmh Rech | Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux. |
DE4124150A1 (de) | 1991-07-20 | 1993-01-21 | Bayer Ag | Substituierte triazole |
TW252044B (ja) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
FR2707641B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-25 | Fournier Ind & Sante | Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique. |
DE4339868A1 (de) | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
MXPA00005506A (es) * | 1997-12-05 | 2008-09-11 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos novedosos. |
ATE242775T1 (de) * | 1998-01-05 | 2003-06-15 | Eisai Co Ltd | Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
UA71976C2 (en) | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
AU782878B2 (en) * | 2000-02-05 | 2005-09-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
PL360856A1 (en) | 2000-07-04 | 2004-09-20 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
NZ524618A (en) | 2000-08-10 | 2004-08-27 | Mitsubishi Pharma Corp | Proline derivatives and use thereof as drugs |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
DE10109021A1 (de) | 2001-02-24 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10117803A1 (de) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
WO2003024965A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
EP1496877B1 (en) | 2002-01-11 | 2008-10-01 | Novo Nordisk A/S | Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states |
US7074798B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd | Xanthine derivative and DPPIV inhibitor |
JP2003300977A (ja) | 2002-04-10 | 2003-10-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CN101538224A (zh) * | 2002-05-31 | 2009-09-23 | 先灵公司 | 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法 |
AU2003241960B2 (en) | 2002-06-06 | 2009-07-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel fused imidazole derivative |
CN105001222B (zh) | 2002-08-21 | 2017-11-07 | 勃林格殷格翰制药两合公司 | 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物,其制备方法及作为药物制剂的用途 |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
AU2003262059A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
KR100867485B1 (ko) | 2002-09-26 | 2008-11-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 병용 의약 |
DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
US7109192B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20070219178A1 (en) | 2003-12-04 | 2007-09-20 | Eisai Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis |
DE10359098A1 (de) | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7217711B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7355051B2 (en) | 2003-12-18 | 2008-04-08 | Tibotec Pharmaceuticals | Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2005219508B2 (en) | 2004-02-18 | 2012-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
JP2006045156A (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラゾール誘導体 |
DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
TWI385193B (zh) * | 2004-12-07 | 2013-02-11 | Sumitomo Chemical Co | 高分子材料及使用該高分子材料之元件 |
CA2590912A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyrrole derivatives |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
-
2003
- 2003-11-27 DE DE10355304A patent/DE10355304A1/de not_active Withdrawn
-
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- 2004-11-19 AT AT04803185T patent/ATE386038T1/de active
- 2004-11-19 CA CA002544480A patent/CA2544480A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 DE DE502004006219T patent/DE502004006219D1/de active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2003004496A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536734A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dppiv阻害剤と併用するsglt2阻害剤を含む医薬組成物 |
JP2010536820A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患治療用プリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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