JP6094975B2

JP6094975B2 - Ａｌｋ５及び／又はａｌｋ４の抑制剤としての２−ピリジル置換イミダゾール類

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Publication number: JP6094975B2
Application number: JP2014520137A
Authority: JP
Inventors: ジュヨンリ; クンホリュ; ジェソンキム; ヨンヒョクキム; ドンチョルシン; ボンヨンリ; サンファンカン; ヒョンジョンリ; フェチョルジョン; ヨンアシン; ウィスンパク; ジェスンアン; フンテクキム; ジェホリュ
Original assignee: SK Chemicals Co Ltd; SK Discovery Co Ltd
Current assignee: SK Chemicals Co Ltd; SK Discovery Co Ltd
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2032-07-13
Also published as: RU2612958C2; US20130018052A1; DK2731949T3; CN103764655B; PT2731949T; EP2731949A2; WO2013009140A3; EP2731949A4; AU2012281281B2; CA2841252A1; NO2861601T3; CN103764655A; JP2014520846A; AU2012281281A1; MX2014000309A; BR112014000774A8; WO2013009140A2; RU2014105169A; CA2841252C; KR20140050048A

Description

本発明は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）第Ｉ型受容体（ＡＬＫ５）及び／又はアクチビン第Ｉ型受容体（ＡＬＫ４）を選択的に抑制する新規な２−ピリジル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩、前記と同じ化合物を有効成分として含む医薬組成物、哺乳類においてＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在する疾患の予防又は治療のための２−ピリジル基で置換されたイミダゾール誘導体の医薬的用途に関する。

ＴＧＦ−βは、少なくともＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２及びＴＧＦ−β３との３つのアイソフォームとして存在する、活性化されたタンパク質である。ＴＧＦ−βは、細胞の増殖と分化、創傷治癒、細胞外基質産生及び免疫抑制を制御する。トランスフォーミング増殖因子スーパファミリーには、ほかのメンバーとして、アクチビン、インヒビン、骨形成蛋白質、増殖分化因子及びミュラー管抑制物質が含まれている。

ＴＧＦ−β１は２個の非常によく保存された一回膜貫通型のセリン／スレオニンキナーゼである第Ｉ型受容体（ＡＬＫ５）と第ＩＩ型のＴＧＦ−β受容体を通じてシグナルを伝達する。リガンドによりオリゴマー化が誘導されると、第ＩＩ型受容体はＡＬＫ５のＧＳ付近にあるセリン／スレオニンキナーゼ残基を高リン酸化させ、スマッドタンパク質と結合する部位を生成させることでＡＬＫ５を活性化する。活性化されたＡＬＫ５は再びスマッド２とスマッド３タンパク質のＣ末端ＳＳＸＳモチーフをリン酸化させ、これら蛋白質の受容体からの分離及びスマッド４とのヘテロマー複合体の形成を誘導する。スマッド複合体は核内に移動して特定のＤＮＡと結合する補助因子及び補助調節物と会合して細胞外基質構成物と基質分解性プロテアーゼ抑制剤の転写を活性化させる。

アクチビン（Ａｃｔｉｖｉｎ）はＴＧＦ−βと類似する方法でシグナルを伝達する。アクチビンはセリン／スレオニンキナーゼであるアクチビン第ＩＩ型受容体（ＡｃｔＲＩＩＢ）と結合し、活性化された第ＩＩ型受容体はＡＬＫ４のＧＳ付近のセリン／スレオニン残基を高リン酸化させる。そして、活性化されたＡＬＫ４はスマッド２とスマッド３をリン酸化する。その結果、スマッド４と共に形成されたのヘテロ−スマッド複合体はアクチビンにより誘導される遺伝子転写を調節する。

数多くの動物実験を通してＴＧＦ−βの糸球体発現と線維症の連関性は明らかにされている。例えば、増殖性糸球体腎炎のＴｈｙ−１ラットモデル、抗ＧＢＭ糸球体腎炎のラビットモデル、及び巣状分節状糸球体硬化症の５／６腎摘出術ラットモデル等の研究が挙げられる[Bitzer, M. etal., Kidney Blood Press. Res. 21:1-12 (1998)]（非特許文献１）。Ｔｈｙ−１腎炎モデルにおいて、ＴＧＦ−βを中和する抗体が糸球体の組織学を増進させた例もある[Border, W. A.et al., Nature 346:371-374 (1990)]（非特許文献２）。

マウスの近位尿細管細胞及びヒトのメサンギウム細胞においては、高血糖条件下でＴＧＦ−βのｍＲＮＡ及びタンパク質合成が増加する[Wahab, N. A.et al., Biochem. J. 316:985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., Kidney Int.41:107-114 (1992)]（非特許文献３、非特許文献４）。早期腎臓病を患った糖尿病患者の場合、糸球体内にＴＧＦ−βのｍＲＮＡとタンパク質の蓄積が増加する[Yoshioka, K.et al., Lab. Invest. 68:154-163 (1993)]（非特許文献５）。慢性的な間質性腎線維症においては、管最下部の膜が厚くなり、間質部分が拡張され、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ及びフィブロネクチンが増加する[Eddy, A. A.,J. Am. Soc. Nephrol. 7:2495-2508 (1996)]（非特許文献６）。

ブレオマイシン、シリカ、石綿及び放射物により引き起こされた肺線維症の多様な動物モデルにおいて、ＴＧＦ−β遺伝子発現とタンパク質生成が増加する[Phan, S. H.and Kunkel, S. L., Exp. Lung Res. 18:29-43 (1992);Williams, A. O. et al., Am.J. Pathol. 142:1831-1840 (1993);Rube, C. E. et al., Int. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys.47:1033-1042 (2000)]（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。特発性肺線維症の隣接組織切片でのＴＧＦ−β１タンパク質とコラーゲン遺伝子の発現の同時増加は、ヒトの特発性肺線維疾患で観察された[Broekelmann,T. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6642-6646 (1991)]（非特許文献１０）。サルコイドーシス、じん肺症、石綿症及び放射能によって誘導される線維症を罹患したものに対し、ＴＧＦ−β生成の増加が観察された[Khalil, N. etal., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14:131-138 (1996);Jagirdar, J. et al.,Environ. Health Perspect. 105:1197-1203 (1997)]（非特許文献１１、非特許文献１２）。抗ＴＧＦ−β抗体とＴＧＦ−β溶解性受容体は、ブレオマイシンによって誘導された肺線維症のげっ歯類モデルにおいて、線維症を部分的に抑制することができる[Giri, S. N. eaal., Thorax 48:959-966 (1993);Wang, Q. et al., Thorax 54:805-812 (1999)]（非特許文献１３、非特許文献１４）。タバコの煙は末梢気道病変を引き起こし、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をもたらすのに最も重要な因子の一つとして関係付けられた[Wright, J. M.et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146:240-262 (1992)]（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＣＯＰＤは気道閉塞の機能的異常を特徴として、ゆっくり進行して不可逆的な疾患である。ＴＧＦ−βはＣＯＰＤのような慢性気道炎症性疾患の気道リモデリングに関与していると想定された[Takizawa, H.Int. J. Mol. Med. 1:367-378 (1998);Ning, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA101:14895-14900(2004)]（非特許文献１６、非特許文献１７）。

肝線維症において、肝星細胞（ＨＳＣ）は細胞外基質タンパク質の主源泉である。活性化された肝星細胞による細胞外基質生成はＴＧＦ−β１の活動を通じて著しく増加する[Friedman, S.L., Prog. Liver Dis. 14:101-130 (1996);Pietrangelo, A., Semin. Liver Dis.16:13-30 (1669)]（非特許文献１８、非特許文献１９）。肝臓からＴＧＦ−β１が過剰発現されたトランスジェニックマウスにおいては、肝線維症だけでなく、腎線維症のような肝以外の疾患も発病する[Sanderson, N.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:2572-2576(1995)]（非特許文献２０）。

ＴＧＦ−β１及びその受容体は損傷された血管と線維増殖性血管病変から過剰発現され、細胞外基質の過剰生成をもたらす[Saltis, J. etal., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23:193-200 (1996);McCaffrey, T. A. et al.,J. Clin. Invest. 96:2667-2675 (1995)]（非特許文献２１、非特許文献２２）。

抗ＴＧＦ−β抗体は、ラットモデルにおいてネオダーミス（ｎｅｏｄｅｒｍｉｓ）の細胞構成を増進させると共に傷跡を減少させ[Shah, M., J.Cell. Sci. 108:985-1002 (1995)]（非特許文献２３）、ラビットモデルにおいて角膜の傷の改善を促進させ[Moller-Pedersen,T., Curr. Eye Res. 17:736-747 (1998)]（非特許文献２４）、ラットモデルにおいて胃潰瘍の傷の治療を加速化させる[Ernst, H., Gut 39:172-175 (1996)]（非特許文献２５）。

放射線線維症は、正常なヒト組織が治療的に又は偶然的に放射能に過剰被曝されたことに起因し、よく生じた結果である。最近観察されたように、ＴＧＦ−β１は放射線線維症の発症、進行そして持続に重要な役割を果たしている[Martin, M. etal., Int. J. Tadiat. Oncol. Biol. Phys. 47:277-290 (2000)]（非特許文献２６）。

臓器移植において、慢性的な拒否反応は多く併発され、腎臓のようないくつかの臓器の場合は、拒否反応が移植片機能損失の主な原因となる。ヒトの場合、肺と腎臓移植の慢性的拒否反応は、その組織内のＴＧＦ−βの発現増加と関連性が見られる[El-Gamel, A.et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13:424-430 (1998);Shihab, F. S. et al., J.Am. Soc. Nephrol. 6:286-294 (1995)]（非特許文献２７、非特許文献２８）。

ＴＧＦ−βは腹膜癒着に関与する[Saed, G. M. et al., WoundRepair Regeneration 7:504-510 (1999)]（非特許文献２９）。腹膜及び皮下の線維性癒着はＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４の抑制剤により防止することができる。

数種類の癌の末期段階にある腫瘍細胞と、その中の間質細胞は一般的にＴＧＦ−βを過剰発現させる。これは血管形成と細胞運動性への刺激、免疫体系の抑制、及び、腫瘍細胞と細胞外基質の相互作用の増加をきたす[hOJO, m. ETAL., nATURE 397:530-531 (1999)]（非特許文献３０）。結果的に腫瘍細胞は更に侵略的になり、ほかの臓器に転移する[Maehara, Y. etal., J. Clin. Oncol. 17:607-614 (1999);Picon, A. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 7:497-504 (1998)]（非特許文献３１、非特許文献３２）。

１型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１）は、組織型プラスミノーゲン活性因子とウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性因子の主な生理学的抑制剤である。ＰＡＩ−１のレベル上昇は血栓症と血管疾患をもたらし、高いプラズマＰＡＩ−１は線維素溶解と凝固の間の自然なバランスを壊すことによって凝固亢進状態を促進させる可能性があることを示唆している[Vaughan, D.E., J. Invest. Med. 46:370-376 (1998)]（非特許文献３３）。ＴＧＦ−βはＰＡＩ−１の発現を刺激することが知られている[Dennler, S. et al., EMBO J. 17:3091-3100(1998)]（非特許文献３４）。従って、ＴＧＦ−βのシグナルパスウェイ阻害剤によるＰＡＩ−１の生成抑制は新規の線溶療法につながる。

アクチビンシグナルとアクチビンの過剰発現は、細胞外基質の蓄積と線維症[Matsuse, T. etal., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995);Inoue, S. et al., Biochem.Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994);Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol.148:707-713 (1996);De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997);Pawlowski, J.E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997);Sugiyama, M. et al.,Gastroenterology 114:550-558 (1998);Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215(1999)]（非特許文献３５〜引用文献４１）、炎症を引き起こす反応[Rosendahl, A. et al., Am.J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)]（非特許文献４２）、悪液質又は消耗[Matzuk, M. M.et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 91:8817-8821 (1994);Coerver, K. A. et al.,Mol. Endocrinol. 10:534-543 (1996);Cipriano, S. C. et al., Edocrinology141:2319-2327 (2000)]（非特許文献４３、引用文献４４、引用文献４５）、中枢神経系における疾患又は病理的反応[Logan, A. et al., Eur. J.Neurosci. 11:2367-2374 (1999);Logan, A. et al., Exp. Meurol. 159:504-510(1999);Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001);De Groot, C. J. A.et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58:174-187 (1999);John, G. R. et al., Nat.Med. 8:1115-1121 (2002)]（非特許文献４６〜非特許文献５０）、及び高血圧[Dahly, A. J. et al., Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R757-767 (2002)]（非特許文献５１）を含む病理学的障害と関連している。ＴＧＦ−β及びアクチビンの共同働きにより相乗的に細胞外基質の生成を誘導することが研究により示されている[Sugiyama, M.et al., Gastroenterology 114:550-558(1998)]（非特許文献５２）。

従って、本発明に係る化合物によって、スマッド２とスマッド３によるＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４によるのリン酸化を抑制することは、前記シグナルパスウェイの無秩序の阻止及び治療ができることが明らかになっている。

国際公開第００／６１５７６号明細書（特許文献１）及び米国特許出願公開第２００３／０１４９２７７号明細書（特許文献２）にはトリアリールイミダゾール誘導体とそのＡＬＫ５抑制剤としての使用が開示されている。国際公開第０１／６２７５６号明細書（特許文献３）には、ピリジニルイミダゾール誘導体とそのＡＬＫ５抑制剤としての使用が開示されている。国際公開第０２／０５５０７７号明細書（特許文献４）にはイミダゾリル環状アセタール誘導体とそのＡＬＫ５抑制剤としての使用が開示されている。さらに、国際公開第０３／０８７３０４号明細書（特許文献５）には三置換のへテロアリールとそのＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４の抑制剤としての使用が開示されている。

そこで、２−ピリジル置換イミダゾール類は、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体の強力的かつ選択的な抑制剤として作用し、そしてＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される多様な疾患への治療及び予防に有効であることが本発明の発明者により不意に見出された。

国際公開第００／６１５７６号明細書米国特許出願公開第２００３／０１４９２７７号明細書国際公開第０１／６２７５６号明細書国際公開第０２／０５５０７７号明細書国際公開第０３／０８７３０４号明細書

Bitzer, M. etal., Kidney Blood Press. Res. 21:1-12 (1998) Border, W. A.et al., Nature 346:371-374 (1990) Wahab, N. A. et al.,Biochem. J. 316:985-992 (1996) Rocco, M. V. et al.,Kidney Int. 41:107-114 (1992) Yoshioka, K. et al., Lab. Invest.68:154-163 (1993) Eddy, A. A., J. Am. Soc.Nephrol. 7:2495-2508 (1996) Phan, S. H. and Kunkel, S.L., Exp. Lung Res. 18:29-43 (1992) Williams, A. O. et al.,Am. J. Pathol. 142:1831-1840 (1993) Rube, C. E. et al., Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:1033-1042 (2000) Broekelmann, T.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:6642-6646 (1991) Khalil, N. etal., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14:131-138(1996) Jagirdar,J. et al., Environ. Health Perspect. 105:1197-1203 (1997) Giri, S. N. eaal., Thorax 48:959-966 (1993) Wang, Q. etal., Thorax 54:805-812 (1999) Wright, J. M.et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146:240-262 (1992) Takizawa, H.Int. J. Mol. Med. 1:367-378 (1998) Ning, W. etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:14895-14900 (2004) Friedman, S. L., Prog.Liver Dis. 14:101-130 (1996) Pietrangelo, A., Semin.Liver Dis. 16:13-30 (1669) Sanderson, N. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:2572-2576(1995) Saltis, J. et al., Clin.Exp. Pharmacol. Physiol. 23:193-200 (1996) McCaffrey, T. A. et al.,J. Clin. Invest. 96:2667-2675 (1995) Shah, M., J. Cell. Sci.108:985-1002 (1995) Moller-Pedersen, T., Curr.Eye Res. 17:736-747 (1998) Ernst, H., Gut 39:172-175(1996) Martin, M. et al., Int. J.Tadiat. Oncol. Biol. Phys. 47:277-290 (2000) El-Gamel, A. et al., Eur.J. Cardiothorac. Surg. 13:424-430 (1998) Shihab, F. S. et al., J.Am. Soc. Nephrol. 6:286-294 (1995) Saed, G. M. et al., WoundRepair Regeneration 7:504-510 (1999) Hojo, M. et al., Nature397:530-531 (1999) Maehara, Y. et al., J.Clin. Oncol. 17:607-614 (1999) Picon, A. et al., CancerEpidemiol. Biomarkers Prev. 7:497-504(1998) Vaughan, D. E., J. Invest.Med. 46:370-376 (1998) Dennler, S. et al., EMBOJ. 17:3091-3100 Matsuse, T. et al., Am. J.Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995) Inoue, S. et al., Biochem.Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994) Matsuse, T. et al., Am. J.Pathol. 148:707-713 (1996) De Bleser et al.,Hepatology 26:905-912 (1997) Pawlowski, J. E., et al.,J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997) Sugiyama, M. et al.,Gastroenterology 114:550-558 (1998) Munz, B. et al., EMBO J.18:5205-5215 (1999) Rosendahl, A. et al., Am.J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68(2001) Matzuk, M. M. et al.,Proc. Natl. Acd. Sci. USA 91:8817-8821 (1994) Coerver, K. A. et al.,Mol. Endocrinol. 10:534-543 (1996) Cipriano, S. C. et al.,Edocrinology 141:2319-2327 (2000) Logan, A. et al., Eur. J.Neurosci. 11:2367-2374 (1999) Logan, A. et al., Exp. Meurol.159:504-510 (1999) Masliah, E. et al.,Neurochem. Int. 39:393-400 (2001) De Groot, C. J. A. et al.,J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58:174-187 (1999) John, G. R. et al., Nat.Med. 8:1115-1121 (2002) Dahly, A. J. et al., Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R757-767 (2002) Sugiyama, M. et al.,Gastroenterology 114:550-558(1998)

本発明の一目的は、ＡＬＫ５受容体及び／又はＡＬＫ４受容体を選択的にかつ有効的に抑制する化合物、及びその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。

本発明の別の一目的は、前記２−ピリジル基で置換されたイミダゾール誘導体を有効成分として含み、ＡＬＫ５受容体及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患を予防又は治療する医薬組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、哺乳類においてＡＬＫ５受容体及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患の予防又は治療のために、前記２−ピリジル基で置換されたイミダゾール誘導体の、医薬品の製造における使用を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、哺乳類においてＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はＡＬＫ５受容体及びＡＬＫ受容体の両方により介在される疾患を予防又は治療する方法を提供することであり、当該方法は、２−ピリジル基で置換されたイミダゾール誘導体を必要とされる哺乳類に投与する方法を含む。

本発明の一態様によれば、化学式（Ｉ）で示す化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、又は溶媒和化合物を提供する。

前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ_１は１つの構造部分と縮合したフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、その構造部分は、前記フェニル基、ピリジル基又はチエニル基の２つの環員と共に芳香族又は非芳香族の５〜７員環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有し、前記縮合されたフェニル基、ピリジル基又はチエニル基は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換されるフェニル基又はピリジル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能である。

Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、ニトリル基、−ＣＯＮＨＲ_４基、又は−ＳＯ_２ＮＨＲ_４基である。

Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｑ−（ＯＲ_６）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−テトラゾールである。

Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ_１−６アルキル基であり、又は、Ｒ_４及びＲ_５は窒素原子に連結しながら、窒素原子と共に芳香族又は非芳香族の３〜６員環を形成する。前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有する。

Ｒ_６は−Ｃ_１−６アルキル基である。

ｐは０〜４の整数であり、ｑは２〜５の整数で、ｎは１〜３の整数で、ＸはＮＲ_７、Ｏ、又はＳである。

Ｒ_７は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である。

本発明の別の態様によれば、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患を予防又は治療する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、有効成分としての化学式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物と、その薬剤学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む。
本発明のさらに別の態様によれば、哺乳類においてＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患の予防又は治療のために、化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物の、医薬品の製造における使用を提供する。

本発明のさらに別の態様によれば、哺乳類においてＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される疾患を予防又は治療する方法を提供し、当該方法は、化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物を必要とされる哺乳類に投与する方法を含む。

本発明の一実施形態において、下記の化学式（Ｉ）で示す化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物を提供する。

前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ_１は１つの構造部分と縮合したフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、当該構造部分は、前記フェニル基、ピリジル基又はチエニル基の２つの環員と共に、芳香族又は非芳香族の５〜７員環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有し、前記縮合されたフェニル基、ピリジル基又はチエニル基は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換されるフェニル基又はピリジル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能である。

さらに、Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、ニトリル基、−ＣＯＮＨＲ_４基、又は−ＳＯ_２ＮＨＲ_４基である。

さらに、Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＨＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−テトラゾール基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｑ−（ＯＲ_６）_２基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−テトラゾールである。

Ｒ_６は−Ｃ_１−６アルキル基である。

本発明の他の一実施形態において、前記Ｒ_１は１つの構造部分と縮合したフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、その構造部分は、前記フェニル基、ピリジル基又はチエニル基の２つの環員と共に、芳香族又は非芳香族の５員環又は６員環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有し、前記縮合されたフェニル基、ピリジル基又はチエニル基は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択さた１つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、又は、前記Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換されるフェニル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能である。

本発明の別の一実施形態において、前記Ｒ_１は、キノキサリニル、キノリニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンゾジオキソリル、及びベンゾジオキシニルからなる群から選択された縮合環であり、前記縮合環は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された一つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された一つ又は二つの基により任意に置換されるフェニル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能である。

本発明のさらに別の一実施形態において、Ｒ_１はベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、２−ピラゾール−１−イル−キノキサリニル、ジメチルアミノ−エチル−２−イルオキシ−キノキサリニル、２−メトキシ−キノキサリニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ベンゾニトリル、２−メチル−キノリニル、４−アニリン、４−アセトアミノ−フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、モルホリノフェニル、ｍ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、又は４−フルオロフェニルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ_２は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、ニトリル基、−ＣＯＮＨＲ_４基、又は−ＳＯ_２ＮＨＲ_４基である。

本発明の別の一実施形態において、Ｒ_２は、ハロゲン原子、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、又は−ＮＨ_２基であり、かつ、ピリジン環の窒素原子の隣位に位置する。好ましくは、Ｒ_２は−Ｃ_１−４アルキル基である。
本発明の一実施形態において、Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４である。

本発明の他の一実施形態において、Ｒ_３は水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ_４、 −（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ_１−４アルキル基であり、又は、Ｒ_４及びＲ_５は窒素原子に連結しながら、窒素原子と共に芳香族又は非芳香族の３〜６員のヘテロ環を形成する。前記ヘテロ環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有する。好ましくは、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立して水素原子又はＣ_１−６アルキル基である。

本発明の一実施形態において、ｐは０〜２の整数である。

本発明の一実施形態において、ｑは２〜４の整数である。

本発明の一実施形態において、ｎは１〜３の整数である。好ましくは、ｎは１又は２の整数である。

本発明の一実施形態において、ＸはＮＲ_７、Ｏ又はＳである。好ましくは、ＸはＮＲ_７である。

本発明の一実施形態において、Ｒ_７は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である。好ましくは、Ｒ_７は水素原子又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である。

本発明の特定の化合物は、下記に示す化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩を含む。
１）１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン、
２）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール３−イル］−キノキサリン、
３）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノキサリン、
４）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール３−イル］−キノリン、
５）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン、
６）２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
７）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾチアゾール、
８）５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
９）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１０）５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾオキサゾール、
１１）４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノリン、
１２）５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１３）５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１４）７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−２−ピラゾ−ル−１−イル−キノキサリン、
１５）ジメチル−（２−｛７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
１６）２−メトキシ−７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリン、
１７）５−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１８）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリン、
１９）４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
２０）２−メチル−６−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）キノリン、
２１）４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリン、
２２）Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド、
２３）Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
２４）ｔ−ブチル（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）カルバメート、
２５）５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２６）４−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）モルホリン、
２７）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２８）５−（４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２９）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３０）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３１）５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３２）５−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３３）１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３４）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３５）［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル］−メタノール、
３６）１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル
３７）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル、
３８）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸アミド、
３９）（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン、
４０）Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド、
及び、
４１）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
である。

本発明に係る化学式（Ｉ）の化合物は、典型的に、分子量が約１０００ダルトン未満の有機低分子（非ペプチド性低分子）であり、その分子量は好ましくは約７５０ダルトン未満であり、より好ましくは約５００ダルトン未満であり、最も好ましくは約３００ダルトン未満である。

本発明に係る前記化学式（Ｉ）の化合物は、患者に投与された場合、前記化学式（Ｉ）の化合物に代謝されるように製造した「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」の形態で提供されてもよい。プロドラッグの製造はよく知られている技術であり、本発明において、プロドラッグは前記化学式（Ｉ）の化合物の置換基の性質に依存する。例えば、ヒドロキシル基を含む置換基は１つの担体と結合した場合、その担体が内因性酵素（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｅｎｚｙｍｅｓ）、又は患者生体内の特定の受容体や特定部位を標的する酵素により除去されるまで、その化合物は生物学的不活性にされている。

本発明に係る前記化学式（Ｉ）で示す化合物は性質上で酸性であり（例えば、カルボキシル基又はフェノール性ヒドロキシ基を有し）、ナトリウム、カリウム、カルシウム又は金と共に薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。また、アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン類、及びＮ−メチルグルカミンのような薬剤学的に許容可能なアミン類と共に形成された前記化学式（Ｉ）の化合物の塩も本発明の範疇内である。本発明に係る前記化学式（Ｉ）で示す化合物を酸と反応させ、酸付加塩を形成させることができる。酸は当分野で公知されたものであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸などを含む無機及び有機酸が含まれる。酸付加塩を製造する方法として、遊離塩基状態の前記化学式（Ｉ）で示す化合物を有効量の酸（例えば、塩酸）で処理することで、酸付加塩（例えば、塩化水素塩）を製造することができる。また、酸付加塩は適切な塩基性水溶液（例えば、ＮａＯＨ、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はアンモニア）で処理し、遊離塩基に再び変換させることもできる。

また、本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物の一部は水溶液及び有機溶媒のような溶媒を使用して結晶化又は再結晶化させることができる。そのような場合、溶媒和物が形成されうる。従って、本発明は前記化学式１で示す化合物の水和物はもちろん、凍結乾燥のような方法により製造可能な多様な量の水が含有された化合物と同様な化学量論的な溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。

また、本発明による前記化学式（Ｉ）で表される化合物が少なくとも一つのキラル中心が存在すると、鏡像異性体又はジアステレオマーが存在し得る。前記化学式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物、及び各々の分離された異性体は本発明の範囲内に含まれる。また、アルケニル基を含む前記化学式（Ｉ）で表される化合物はシス−又はトランス−異性体が存在し得る。従って、本発明は前記化学式１で表される化合物の異性体の混合物又は各々の分離された異性体が本発明の範囲に含まれる。

また、本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物は互変異性型でも存在し得るため、本発明は互変異性混合物又は各々の互変異性を本発明の範囲に含む。

また、本発明は前記化学式（Ｉ）で示す化合物の放射性誘導体を含み、これらの放射性化合物は生体研究分野で有用である。

本発明において「アルキル基」は炭素数１〜１０（例えば、炭素数１〜６、特に、炭素数１〜４）の飽和脂肪族炭化水素基を称するもので、直鎖又は分枝鎖でもある。例えば、アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、及び２−エチルヘキシル基を含むが、本発明はこれらに限定されない。また、アルキル基は１つ以上の置換基により任意に置換可能であり、例えば、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルホ基、又はメルカプト基で置換することができる。

本発明において「シクロアルキル基」は炭素数３〜１０（特に、炭素数４〜８）の脂肪族炭素環を称する。例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、、アダマンチル基、ノルボルニル基、クビル（cuyl）基、オクタヒドロインデニル基、及びデカヒドロナフチル基を含むシクロアルキル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、及びビシクロ［３．２．３］ノニル基を含むビシクロアルキル基が挙げられる。

本発明において「ハロアルキル基」はハロゲン原子を少なくとも１つ以上含むアルキルを意味する。例えば、ハロアルキル基はフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、及びトリフルオロメチル基を含む。

本発明において「ハロゲン基」又は「ハロ基」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

本発明における「ヘテロアリール基」は、５〜１５個の環原子を有する単環、二環、又は三環の構造を意味し、それら環原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）であり、かつ、前記単環、二環、又は三環の構造の少なくとも１つが芳香族環である。ヘテロアリール基は、例えば、ピラゾリル基、ピリジル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、テトラゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、キサンテン誘導体、チオキサンテン基、フェノチアジン基、ジヒドロインドール基、及びベンゾ［１，３］ジオキソール基を含む。

本発明における「ヘテロ環基」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、Ｎ及びＮ−オキシドからなる群から選択された一つ以上のヘテロ原子を有する３〜７員の環を意味し、置換されたＣ_ｌ−６アルキル基、置換されたＣ_２−３アルケニル基、置換されたＣ_２−３アルキニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアリール基、１〜３個のフッ素置換基を任意に含有するＣ_１−３アルコシキ基、アーリルオキシ基、アルコキシ基、アシル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アシルオキシ基、アロイルオキシ基、ヘテロアロイルオキシ基、スルファニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、スルホニルアミノ基、カルボキシアミド基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及びウレイド基からなる群から選択された１つ以上の置換基により任意に置換されるものを含む。当該ヘテロ環基は、飽和環であり、又は１つ以上の不飽和結合を有してよい。当該ヘテロ環基は、置換基を任意に有しうる１つ以上のヘテロ環、アリール環、ヘテロアリール環、又は炭素環と縮合されてもよい。

本発明において、「ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４の抑制剤」は、抑制性スマッド（例えば、スマッド６及びスマッド７）以外の、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４の受容体、好ましくはｐ３８又は第II型受容体に対して選択的に抑制する化合物を意味する。

本発明において「ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４により介在される疾患」はＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４により介在（又は調節）される任意の疾患、例えば、ＴＧＦ−β及び／又はアクチビンのシグナルパスウェイでスマッド２及びスマッド３のリン酸化の抑制により調節される疾患を言う。

本発明における「潰瘍」は糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、及び十二指腸潰瘍を含むが、これらにのみ限定されない。

本発明による前記化学式（Ｉ）の化合物は、市販品、又は既知の出発物質を使用する複数の方法で製造されうる。当該出発物質が市販品ではない場合、当該分野で知られている手順で調製可能である。

本発明による前記化学式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、反応スキーム１の手順に従って合成される。化学式（ＩＩ）の化合物は臭素による臭素化した後、適切な溶媒に塩基が存在する条件下で化学式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングする。当該反応に使用可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。また、当該反応に使用可能溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを含むが、これらに限定されない。
［反応スキーム１］

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｎ及びＸは前記定義された通りである。

他の方法では、化学式（Ｉ）の化合物は反応スキーム２の手順に従って合成される。化学式（ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒に塩基が存在する条件下で、化学式（Ｖ）の化合物又は化学式（ＶＩ）の化合物と環化反応を行う。当該反応に使用可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。また、当該反応に使用可能な溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを含むが、これらに限定されない。

［反応スキーム２］

また、本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物は、反応スキーム３の手順に従って合成されてよい。反応スキーム３で提示した通り、化学式（ＶＩＩ）で示す化合物は、適切な溶媒に塩基が存在する条件下において、化学式（Ｖ）で示す化合物又は化学式（ＶＩ）で示す化合物と環化反応をした後、ハロゲン化剤と反応させ、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。さらに、当該化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は、鈴木カップリング又はスティルカップリングにより、ホウ酸エステル、ボロン酸又はスズ化合物とを結合させ、化学式（Ｉ）の化合物を生成する。当該反応に使用可能な塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。また、当該反応に使用可能溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを含むが、これらに限定されない。

［反応スキーム３］

さらに、ＸがＮＨ基である場合、化学式（Ｉ）で示す化合物は、スキーム４で示す従来の加水分解法により合成されてもよい。
［反応スキーム４］

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｎは前記定義された通りである。

上述の反応スキームで示した合成中間体及び最終生成物の特有の置換基は、完全に合成された後のもの、当業者により必要に応じて適切な保護基が付与されたもの、又は当業者により既知の方法により最終的に目的物に変換されうる前駆体として存在可能である。さらに、合成の各段階に又は合成終了後においても、置換基を付与可能である。多くの場合は、一般に使用される官能基操作技術は、一つの中間体から他の中間体への変換、又は、化学式（Ｉ）で示す一つの化合物から、化学式（Ｉ）で示す他の化合物への変換に使うことができる。置換基の付与はアルキル化、アシル化、ハロゲン化、又は酸化のような通常の反応により行われてもよい。これらの操作は当該分野における周知技術である。

化学式（Ｉ）で示す化合物の調製について、下記の実施例を用いて、さらに詳しく説明する。

本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物は、例えば、経口投与、バッカル投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、鼻噴投与、局所投与及び非経口投与（静脈、筋注、皮下及び冠動脈内を含み）を含む種々の適切な投与経路で投与可能である。

本発明による局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム又はローション、眼軟膏、点眼剤又は点耳剤、含浸包帯及びエアロゾルの形態で提供することができ、そのほかにも、軟膏剤及びクリームにおいて薬物の浸透及び皮膚の軟化を促進するために、防腐剤、溶媒のような既存の適合した添加物を含有させることができる。

本発明による製剤は、クリーム又は軟膏の基剤、及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールのようなな常用性の既存の担体を含むことができる。これらの担体は、製剤の約１質量％〜約９８％質量であり、最も一般的には、製剤の約８０質量％以下である。

疾病の治療または予防を目的として前記化学式Ｉで表される化合物を経口、口腔内又は舌下投与する場合、投与量は平均体重が７０ｋｇの成人患者を基準する時、一般的に５０ｍｇ〜５０００ｍｇ／日である。従って、一般成人患者の場合、薬剤学的に許容可能な賦形剤又は担体を使用して、有効化合物が２５ｍｇ〜５００ｍｇほど含有されるように錠剤又はカプセル剤に剤形化し、１日１回又は数回に分けて単回又は複数回投与により服用する。非経口投与のための剤形においては、有効化合物は２５ｍｇ〜２５０ｍｇの単回投与量が投与されるが、実質的に医師は各々患者に対して患者の年齢、体重及び患者の特性によって最も適当な投与量を決定する。前記投与量は平均的な場合を例示したものであり、個人的な差によってその投与量が高いか、又は低いこともあり、これらは本発明の範囲に属する。

ヒトに適用する際、前記化学式（Ｉ）で表される化合物は単独で投与することができるが、一般的に投与方式と標準薬学的慣行（ｓｔａｎｄａｒｄｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ）を考慮して選択された薬剤学的担体と混合させて投与することができる。例えば、前記化合物は澱粉もしくはラクトースのような賦形剤を含有させて錠剤形態で、又は、カプセルもしくは腔坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）を単独で、又は、賦形剤を含有させてカプセルもしくは腔坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）形態で、又は、味を付けたり色を付けたりする化学薬品を含有させてエリキシル剤もしくは懸濁剤形態に剤形化して、経口、口腔内もしくは舌下に投与することができる。このような液体製剤は懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ウィテプゾールのような半合成グリセリド、又は杏仁油とＰＥＧ−６エステルとの混合物、又はＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリド混合物）などの薬剤学的に許容可能な添加剤と共に製造される。また、本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、及び冠動脈内を通して注射することができる。また、非経口投与のためには、前記化学式（Ｉ）で示す化合物を無菌の水溶液形態で使用することが最も好ましく、例えば、塩類、又はマンニトール、グルコースなどの単糖類のような物質を含有させ、血液等張液を作り使用することもできる。

従って、本発明はＡＬＫ５又はＡＬＫ４受容体、又はＡＬＫ５及びＡＬＫ４受容体の両方により介在される疾患を予防又は治療する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、有効成分としての前記化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化合物と、薬剤学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む。

さらに、本発明は、治療に使用される、前記化学式（Ｉ）で示す化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩と溶媒化合物との両方を含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、前記化学式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩と溶媒化合物との両方の、哺乳類においてＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。

本発明において、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患は、腎線維症、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、ループス腎炎、高血圧による腎障害、腎間質線維化、薬物曝露合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎臓病、臓器移植懐死、あらゆる病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール性肝炎、胆道系疾患、肺線維症、急性肺障害、成人性呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子又は毒物による肺線維症、梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄、粥状動脈硬化、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、真皮における外傷又は手術痕による創傷治癒中の過剰又は肥厚性の瘢痕又はケロイドの生成、腹膜又は真皮下の癒着、皮膚硬化症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経機能障害、男性勃起機能障害、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移及び増殖、放射線線維症及び血栓症を含むが、前記列挙された疾患に限定されない。

さらに、本発明は、前記化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化合物の、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患を予防又は治療するため医薬品の製造における使用を提供する。

さらに、本発明は、前記化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化合物を必要とされる哺乳類に投与する方法を含む、哺乳類においてＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体により介在される疾患を予防又は治療する方法を提供する。好ましくは、哺乳類はヒトである。

さらに、本発明は、哺乳類においてＴＧＦ−β及び／又はアクチビンのシグナルパスウェイを阻害する方法を提供する。例えば、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体によるスマッド２又はスマッド３のリン酸化を抑制する。

さらに、本発明は、哺乳類においてＴＧＦ−β及び／又はアクチビンのシグナルパスウェイを阻害することにより、細胞外基質の過剰累積を軽減する方法を提供する。例えば、ＡＬＫ５及び／又はＡＬＫ４受容体によるスマッド２又はスマッド３のリン酸化を抑制する。

さらに、本発明は、哺乳類においてＴＧＦ−βのシグナルパスウェイを阻害することにより、癌細胞の転移を抑制する方法を提供する。

さらに、本発明はさらに、哺乳類においてＴＧＦ−βのシグナルパスウェイを阻害することにより、ＴＧＦ−βの過剰発現で引き起こした癌腫を治療する方法を提供する。

本発明は、下記の実施例により詳細に説明されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

［中間体１］
２−トリブチルスタナニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの合成

−７８℃条件下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，７．５ｍＬ）におけるチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（３３５ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（ヘキサン溶液、１．６Ｍ，１．４ｍＬ）をゆっくり添加した。１５分後、混合溶液に対して塩化トリブチルスズ（５９９ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。反応した混合溶液を水に流し込み、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、減圧で蒸留した。シリカゲルを充填した中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）［溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／２）］で濃縮物を精製し、オイル状の目的化合物（４５３．７ｍｇ，４８％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.13(d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 1.59(m, 6H), 1.37 (m, 6H),1.20 (m, 6H), 0.92 (t, 9H).
［中間体２］
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾールの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，６ｍＬ）における、６−ブロモ−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４２７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（４１２ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（５７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合溶液を食塩水及び酢酸エチルで５分間撹拌して抽出した。有機層を分離した後、水層をさらに酢酸エチルで３回抽出した。抽出した有機層を前記分離された有機層に混合させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した後、減圧で蒸留した。さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／２０）］で濃縮物を精製し、白色固体の目的化合物（３２９ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.06(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 1.38 (s, 12H).
［中間体３］
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を用いて反応させることにより、薄青い固体の目的化合物（２９０ｍｇ，７９％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.31(s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 1.37 (s, 12H).
［中間体４］
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ[溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／２）]で精製したことにより、白色固体の目的化合物（６４５．４ｍｇ，６５％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.95(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 1.36 (s, 12H).
［中間体５］
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾールの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、５−ブロモ−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／２）］で精製したことにより、黄色固体の目的化合物（２２２．４ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 1.37 (s, 12H).
［中間体６］
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、４−ブロモ−キノリン（３００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）］で精製したことにより、薄茶色固体の目的化合物（１１０ｍｇ，３０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.93(d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m,1H), 1.44 (s, 12H).
［中間体７］
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソールの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、５−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（２００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を使用したことにより、薄黄色のオイル状の目的化合物（２２０ｍｇ，９０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35(d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
［中間体８］
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（４００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を使用したことにより、薄黄色のオイル状の目的化合物（４３１ｍｇ，８８％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.31(d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (m, 4H), 1.31 (s, 12H).
［中間体９］
２−イミダゾール−１−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリンの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、７−ブロモ−２−イミダゾール１−イル−キノキサリン（２２５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１／１００）］で精製したことにより、茶色のオイル状の中間体９（１３０ｍｇ，９４％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.10(s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (dd,1H), 7.31 (s, 1H), 1.41 (s, 12H).
［中間体１０］
２−ピラゾ−ル−１−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリンの合成

中間体２の合成方法において、６−ブロモ−ベンゾチアゾールの代わりに、７−ブロモ−２−ピラゾ−ル−１−イル−キノキサリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／１）］で精製したことにより、茶色の固体の中間体１０（２２０ｍｇ，９４％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.71(s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H),6.57 (dd, 1H), 1.41 (s, 12H).
［中間体１１］
１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノンの合成

１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（５．３１ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と３３％の臭化水素（ＨＢｒ）／酢酸（ＡｃＯＨ）（６．９ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）とからなる溶液を、臭素（２ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）に対してゆっくり添加し、１時間撹拌した。混合溶液を減圧で濃縮させ、トルエンで希釈し、さらに減圧で濃縮して、２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンヒドロブロミド（１２．１４ｇ，１０５％）を得た。得られたブロミド（１０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を水及びＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３液で中和した。混合溶液をジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧で蒸留した。得られた濃縮物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，９０ｍＬ）に溶解させ、さらに、Ｎ−アセチル−グアニジン（９．７ｇ，９５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を６４時間撹拌した後、減圧で濃縮した。当該濃縮物を水に溶解した後、メタノール及びジクロロメタンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、さらに、減圧蒸留で固体を得た。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した後、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄して、白色固体のＮ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（２．２９ｇ，３２％）を得た。さらに、濾液を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ（溶出液：１％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、前記化合物（５４８ｍｇ，５．７％）を得た。

８０℃の条件下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１３０ｍＬ）における、前記化合物（２．２９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１７ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）との混合溶液に対して、１，２−ジブロモエタン（２．７ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合液をセライトで濾過し、ＤＭＦで洗浄し、減圧で濃縮した。濃縮物を水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧蒸留した。残留物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ[溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５ → ３／０／１）]で精製し、白色固体の目的化合物（１．２７ｇ，４９％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68(d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (m, 2H),2.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
［中間体１２］
１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノンの合成

乾燥のジクロロメタン（５０ｍＬ）における１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１１，１．２７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２９ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、２０分間撹拌した。反応した混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで３回抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸留した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５→３／１／１）］で精製し、白色固体の目的化合物（１．６２ｇ，９６％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68(d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.67 (s, 3H),2.60 (s, 3H).
［中間体１３］
２−［２−（ベンジルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル］−６−メチルピリジンの合成

イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）におけるチオ尿素（７６１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）に対して、ベンジルブロミド（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮して、トルエンで抽出し、再度減圧で濃縮させ、白色固体のベンジルカルバムイミドチオ酸臭化水素酸塩（２．４８ｇ，１００％）を得た。５０℃で、ＤＭＦ（３ｍＬ）における上記の得られた化合物（７４１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４３５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）との混合溶液に対して２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンヒドロブロミド（中間体１１の合成方法を参照、２９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。混合溶液を室温に冷却した後、飽和食塩水とジクロロメタンで抽出し、５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（０％→２０％）］で精製し、薄黄色オイル状の２−（２−（ベンジルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン（１７７ｍｇ，６３％）を得た。乾燥ジクロロメタンにおける前記オイル状の化合物（１７７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、０℃で、３−クロロ過安息香酸（３１０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を更に添加して、１時間撹拌した。混合溶液を水及びジクロロメタンで抽出し、５分間撹拌した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで２回抽出し、抽出した有機層を前記分離した有機層に混合させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（５％）］で精製し、白色のオイル状の目的化合物（１１３ｍｇ，５８％）を得た。
MS(ESI) m/z 314.05 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (m,2H), 7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
［中間体１４］
５−ブロモ−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールの合成

ＤＭＦ（４ｍＬ）における２−（２−（ベンジルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール４−イル）−６−メチルピリジン（中間体１３，２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８３１ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）との混合溶液に、８０℃の条件下で２−ブロモエタノール（１３５μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンとで抽出し、５分間撹拌した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで２回抽出、抽出した有機層を前記分離した有機層に混合させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（０％→３０％）］で精製し、白色フォーム状の２−（２−（ベンジルスルホニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（１３０ｍｇ，５７％）を得た。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６ｍＬ）における前記のフォーム状の化合物（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に室温条件で水素化ナトリウム（１４．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合溶液を水及び酢酸エチルで抽出し、５分間撹拌した。有機層を分離した後、水層をメタノール／ジクロロメタン（３％）で２回抽出し、抽出した有機層を前記分離した有機層に混合させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（０％→１０％）］で精製し、白色固体の６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾ−ル（５４ｍｇ，７４％）を得た。得られた化合物を、中間体１２の合成方法と同様な方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン（５０％→１００％）］で精製し、薄茶色固体の中間体１４（３５ｍｇ，４２％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64(d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.03 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 2.58 (s,3H).
［中間体１５］
１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの合成

中間体１１の合成方法において、１，２−ジブロモエタンの代わりに、Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（中間体１１の合成方法を参照，５００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）と２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１ｍＬ，６．９３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（３／０．５／１）］で精製し、茶色オイル状の目的化合物（５７７．４ｍｇ，７９％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d,1H), 7.57 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.25(q, 2H), 4.14 (dd, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
［中間体１６］
１−アセチル−５−臭化−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの合成

中間体１２の合成方法において、１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１１）の代わりに、１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１５，５７７．４ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を使用して合成した。合成した粗生成物をジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結晶化させて精製し、白色固体の目的化合物（４１４．７ｍｇ，５７％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d,1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.12(dd, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
［中間体１７］
１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリルの合成

中間体１１の合成方法において、１，２−ジブロモエタンの代わりに、Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（中間体１１の合成方法を参照，５００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）と２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（７６２μＬ，６．９３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（３／０．５／１）］で薄茶色のフォーム状の目的化合物（３４５．８ｍｇ，５６％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d,1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.54 (s, 3H).
［中間体１８］
１−アセチル−５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリルの合成

中間体１２の合成方法において、１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１１）の代わりに、１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル（中間体１７，５７７．４ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を使用して合成した。合成した化合物を、ジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結晶化させて精製し、白色固体の目的化合物（２４０ｍｇ，５３％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d,1H), 7.59 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (s, 3H),2.56 (s, 3H).
（実施例）
［実施例１］
１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノンの合成

ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）におけるＮ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３０４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）との混合溶液に、８０℃で１，２−ジブロモエタン（５６μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１，２−ジブロモエタン（２５μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を、２時間の間隔をおいて３回に分けて添加し、１５時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過、ジクロロメタンで洗浄、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン）で精製し、黄色固体の目的化合物（３６．７ｍｇ，２３％）を得た。
MS(ESI) m/z 371.68 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.84(d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t, 1H),7.00 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
［実施例２］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリンの合成

メタノール（２ｍＬ）における１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（実施例１，３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して１ＮのＮａＯＨ（９７μＬ，０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ（溶出液：１％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、黄色固体の目的化合物（１８．７ｍｇ，７１％）を得た。
MS(ESI) m/z 329.64 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.82(d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.49 (t, 1H),6.97 (dd, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.39 (s, 3H).
［実施例３］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノキサリンの合成

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）における１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタノン（６００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した臭素（０．１１７ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。１時間撹拌した後、ｔ−ＢｕＯＭｅと水で分層した。有機層を分離した後、水層を炭酸水素ナトリウム液で中和した。有機層に、中和された水層を混合させた後、再度分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧で蒸留し、ブロミド（８７７ｍｇ，１１２％）を得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）におけるブロミド（２７８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミン塩酸塩（３３０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３３７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）とを添加し、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）で抽出し、セライトで濾過した後、ＴＨＦで洗浄した。濾過液を減圧で濃縮し、濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：１％のメタノール／ジクロロメタン］で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶を行い、橙色固体の目的化合物（４２ｍｇ，１５％）を得た。
MS(ESI) m/z 343.69 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.84(d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H),7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.09 (quintet, 2H).
［実施例４］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノリンの合成

ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）におけるＮ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３０４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）との混合溶液に８０℃で１，２−ジブロモエタン（５６μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、１，２−ジブロモエタン（２８μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン→１０％酢酸エチル／ジクロロメタン→２％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、薄黄色固体の環式化合物（１９．１ｍｇ，１２％）を得た。メタノール（２ｍＬ）における上記の得られた環式化合物（１９．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ＮのＮａＯＨ（６２μＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：１．５％酢酸エチル／ジクロロメタン］で精製し、黄色固体の目的化合物（１０．９ｍｇ，６４％）を得た。
MS(ESI) m/z 329.64 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.89(dd, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45 (t,1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.44 (br t, 1H), 4.16 (m, 2H),4.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
［実施例５］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリンの合成

ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）におけるＮ−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）との混合溶液に、８０℃で１，３−ジブロモプロパン（４５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、１，３−ジブロモプロパン（２３μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、減圧濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（０→２％）］で精製し、薄黄色固体の環式化合物（６０．４ｍｇ，５４％）を得た。メタノール（３ｍＬ）における、上記の得られた環式化合物（６０．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ＮのＮａＯＨ（１９０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：１．５％酢酸エチル／ジクロロメタン］で精製し、酢酸エチルで再結晶させ、黄色固体の目的化合物（１０．１ｍｇ，１８％）を得た。
MS(ESI) m/z 342.86 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.92(dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.42 (dd,1H), 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.81 (t, 2H),3.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (quintet, 2H).
［実施例６］
２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの合成

１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）における２−トリブチルスタナニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１，１５８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１２，１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７．９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ（４．５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１００℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５→３／０／１→３／０／２）］で精製し、黄色固体のカップリング生成物（８３．５ｍｇ，７２％）を得た。得られたカップリング生成物（８０．９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のメタノール（６．５ｍＬ）における懸濁液に対して、１ＮのＮａＯＨ（２５９μＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（１％→２％）］で精製し、黄色固体の目的化合物（６１．６ｍｇ，８６％）を得た。
MS(ESI) m/z 334.77 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃+CD₃OD)δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (t, 1H),7.43 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
［実施例７］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾチアゾールの合成

トルエン（４．５ｍＬ）及びエタノール（０．２３ｍＬ）における６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール（中間体２，９７．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１２，１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（８５．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）との混合溶液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７．９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１００℃で１３時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５→３／１／１）］で精製し、さらに、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させ、白色固体のカップリング生成物（４９．２ｍｇ，４２％）を得た。得られたカップリング生成物（４９．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）における懸濁液に対して、１ＮのＮａＯＨ（１７０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１．３時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を水で希釈し、１Ｎの塩酸で中和させ、ジクロロメタンで２回抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１％→２％）］で精製し、薄黄色固体の目的化合物（４２．８ｍｇ，９８％）を得た。
MS(ESI) m/z 334.70 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00(s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 1H),6.92 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
［実施例８］
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

トルエン（４．５ｍＬ）とエタノール（０．２ｍＬ）における、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体３，８０．２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（中間体１２，８３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）との懸濁液に対して、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、減圧濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５→２／１／１）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させ、白色固体のカップリング生成物（１８．２ｍｇ，１９％）を得た。得られたカップリング生成物（１８．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）における懸濁液に対して、１ＮのＮａＯＨ（６３μＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧濃縮した。濃縮物を水で希釈、１Ｎの塩酸で中和し、ジクロロメタンで２回抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１％→２％）］で精製し、薄茶色固体の目的化合物（１６．０ｍｇ，９９％）を得た。
MS(ESI) m/z 333.71 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95(d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 1H),7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
［実施例９］
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体４，１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（３／１／０．５→３／０／１）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（４５．３ｍｇ，３１％）を得た。上記の得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、薄黄色固体の目的化合物（３５．７ｍｇ，８９％）を得た。
MS(ESI) m/z 318.71 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.01(t, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H),5.39 (br s, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
［実施例１０］
５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾオキサゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾール（中間体５，９２．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（３／１／１）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させることで白色固体のカップリング生成物（２７．９ｍｇ，２５％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、薄黄色固体の目的化合物（７．４ｍｇ，３０％）を得た。
MS(ESI) m/z 318.69 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H),4.07 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
［実施例１１］
４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（中間体６，９２．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／１→２／１／０）］で精製して薄黄色固体のカップリング生成物（１８．４ｍｇ，１７％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、黄色固体の目的化合物（１４．８ｍｇ，９１％）を得た。
MS(ESI) m/z 328.74 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.94(d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 1H),7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.90(m, 2H), 2.09 (s, 3H).
［実施例１２］
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（中間体７，９２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／１）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させ、白色固体のカップリング生成物（３４．０ｍｇ，３０％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、薄茶色固体の目的化合物（２６．５ｍｇ，８８％）を得た。
MS(ESI) m/z 321.61 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40(t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.98 (s, 2H),4.35 (br s, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
［実施例１３］
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（中間体８，９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（３／０．５／１）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させ、白色固体のカップリング生成物（３３．３ｍｇ，２９％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、薄茶色固体の目的化合物（２８．５ｍｇ，９６％）を得た。
MS(ESI) m/z 335.69 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (t,1H), 7.17 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H),4.23 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
［実施例１４］
７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール３−イル］−２−ピラゾール−１−イル−キノキサリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、２−ピラゾ−ル−１−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノキサリン（中間体１０，１０２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／１）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させ、白色固体のカップリング生成物（５２．６ｍｇ，３９％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→２％）］で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで３回再結晶させ、橙色固体の目的化合物（２５．４ｍｇ，５３％）を得た。
MS(ESI) m/z 395.78 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃+CD₃OD)δ 9.56 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (m, 1H),7.77 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.23 (m,2H), 4.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
［実施例１５］
ジメチル−（２−｛７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール３−イル］−キノキサリン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミンの合成

ＤＭＦ（０．８ｍＬ）における１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（３−ピラゾ−ル−１−イル−キノキサリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン（実施例１４の合成方法を参照、２５．５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２４．２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）との懸濁液に対して、２−ジメチルアミノエタノール（０．６ｍＬ）を添加し、１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和させ、ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１％→２％）］で精製し、黄色固体の目的化合物（１０．５ｍｇ，４３％）を得た。
MS(ESI) m/z 416.57 (MH⁺).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.48(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H),6.95 (d, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.79(t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 6H).
［実施例１６］
２−メトキシ−７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリンの合成

メタノール（２ｍＬ）における、１−［５−（３−イミダゾール１−イル−キノキサリン−６−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール１−イル］−エタノン［中間体９を用いて実施例８の合成方法で合成し、１２．３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）］との懸濁液に対して、１ＮのＮａＯＨ溶液（３７μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮した。濃縮物を水で溶出、１Ｎの塩酸で中和させ、ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１％→２％）］で精製し、黄色固体の目的化合物（９．４ｍｇ，９４％）を得た。
MS(ESI) m/z 359.74.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42(s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H),6.95 (d, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.07(m, 2H), 2.43(s, 3H).
［実施例１７］
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（３０ｍｇ，４０％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（６．９ｍｇ，２６％）を得た。
MS(ESI) m/z 337.27 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41(t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.09 (dd, 2H),4.00 (dd, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.51 (s, 3H).
［実施例１８］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用し、さらにＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（２０ｍｇ，２８％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（１０．４ｍｇ，５８％）を得た。
MS(ESI) m/z 320.34 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.33(m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.00 (ddt, 4H), 2.98 (s,6H), 2.49 (s, 3H).
［実施例１９］
４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ（１０３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、黄色固体のカップリング生成物（２１ｍｇ，２０％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、薄黄色固体の目的化合物（１１．１ｍｇ，６１％）を得た。
MS(ESI) m/z 302.31 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.57(m, 5H), 7.39 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
［実施例２０］
２−メチル−６−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）キノリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１２１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、黄色固体のカップリング生成物（４７ｍｇ，４１％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、黄色固体の目的化合物（２０．４ｍｇ，４９％）を得た。
MS(ESI) m/z 342.35 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94(m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.10 (m, 4H),2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
［実施例２１］
４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、茶色固体のカップリング生成物（３３ｍｇ，４９％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、薄茶色固体の目的化合物（１８．０ｍｇ，６３％）を得た。
MS(ESI) m/z 292.30 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41(t, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.29 (br s,2H, NH₂), 2.46 (s, 3H).
［実施例２２］
Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（７９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、黄色固体のカップリング生成物（２３ｍｇ，３１％）を得る。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、薄黄色固体の目的化合物（２．２ｍｇ，１１％）を得た。
MS(ESI) m/z 334.30 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.44(m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
［実施例２３］
Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１３２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］精製し、茶色固体のカップリング生成物（６６ｍｇ，４９％）を得た。

乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）における上記の得られたカップリング生成物（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１１μＬ，０．８ｍｍｏｌ）との溶液に対して、メタンスルホニルクロライド（３３μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和食塩水とジクロロメタンとで希釈し、５分撹拌した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／１）→メタノール／ジクロロメタン（１／２０））で精製した。得られた化合物を１ＮのＮａＯＨと実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（３→１０％）］で精製し、薄茶色固体の目的化合物（３４．７ｍｇ，４７％、二段階）を得た。
MS(ESI) m/z 370.07 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42(t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.98 (m, 4H),2.94 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
［実施例２４］
ｔ−ブチル（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）カルバメートの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、ｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（１４４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）で精製し、白色固体のカップリング生成物（３３ｍｇ，２５％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（１２．４ｍｇ，４２％）を得た。
MS(ESI) m/z 392.16 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42(t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.01 (m, 4H), 2.45 (s, 3H),1.53 (s, 9H).
［実施例２５］
５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１３６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で白色固体のカップリング生成物（５８ｍｇ，４６％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の化合物（５３．９ｍｇ，９９％）を得た。
MS(ESI) m/z 375.37 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40(t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 3.99 (m, 4H), 3.25 (dd, 4H),2.60 (dd, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
［実施例２６］
４−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）モルホリンの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１３１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（６６ｍｇ，５５％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（３４．５ｍｇ，５８％）を得た。
MS(ESI) m/z 362.42 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41(t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.01 (m, 4H), 3.88 (dd, 4H),3.20 (dd, 4H), 2.47 (s, 3H).
［実施例２７］
６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、ｍ−トリルボロン酸（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に変えることで、またＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（３４ｍｇ，３４％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（３１．３ｍｇ，９９％）を得た。
MS(ESI) m/z 291.32 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41(t, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.46 (s, 3H),2.34 (t, 3H).
［実施例２８］
５−（４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（４２ｍｇ，４０％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（２２．１ｍｇ，６０％）を得た。
MS(ESI) m/z 307.30 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39(m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
［実施例２９］
６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で白色固体のカップリング生成物（４８ｍｇ，４１％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（２２．０ｍｇ，５２％）を得た。
MS(ESI) m/z 345.37 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.59(m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
［実施例３０］
６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、（４−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（７６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）で精製し、白色固体のカップリング生成物（１９ｍｇ，１７％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（６．１ｍｇ，３７％）を得た。
MS(ESI) m/z 323.29 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41(m, 3H), 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
［実施例３１］
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］で精製し、白色固体のカップリング生成物（２６ｍｇ，２４％）を得た。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（２１．０ｍｇ，９０％）を得た。
MS(ESI) m/z 325.36 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45(t, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (ddd, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.92 (s,3H), 2.45 (s, 3H).
［実施例３２］
５−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾールの合成

実施例８の合成方法において、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（２／０．５／４）］精製し、白色固体のカップリング生成物（４０ｍｇ，４０％）を得る。得られたカップリング生成物を実施例８の合成方法で反応させ、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタン（１→３％）］で精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（２５．６ｍｇ，７２％）を得た。
MS(ESI) m/z 295.38 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45(m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
［実施例３３］
１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの合成

実施例６の合成方法において、１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノンの代わりに、１−アセチル−５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１６，４１４．７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０→３／１／１）の溶出液で精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（２９８．４ｍｇ，６４％）を得た。
MS(ESI) m/z 448.31 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.05(s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.07(d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.76 (s, 3H),2.56 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
［実施例３４］
６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの合成

エタノール／ジクロロメタン（１／１，２ｍＬ）における１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３３，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した後、さらに５０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合溶液をセライトで濾過し、５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、減圧で濃縮した。濃縮物をＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン］で精製し、薄茶色固体の目的化合物（４．５ｍｇ，１０％）を得た。
MS(ESI) m/z 406.19 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.02(d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H),7.03 (t, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.30(q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
［実施例３５］
［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル］−メタノールの合成

エタノール（２ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍｌ）とにおける１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３３，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でNaBH₄（３２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。水（１ｍＬ）で反応を停止させた後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、混合溶液をジクロロメタンで３回抽出した。３回抽出した有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物をジクロロメタン／メタノール／ヘキサン再結晶で精製し、黄色固体の目的化合物（３１．７ｍｇ，７９％）を得た。
MS(ESI) m/z 364.32 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.83(s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.61 (dd,1H), 2.50 (s, 3H).
［実施例３６］
１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリルの合成

実施例６の合成方法において、１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノンの代わりに、１−アセチル−５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１８，２４０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／１）の溶出液で精製した後、ジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結晶し、薄茶色固体の目的化合物（１６８．３ｍｇ，６１％）を得た。
MS(ESI) m/z 401.19 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.97(s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.69(dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
［実施例３７］
６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリルの合成

メタノール（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（４ｍｌ）とにおける１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル（実施例３６，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１ＮのＮａＯＨ（８０μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた後、水を添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、３回抽出した有機層を混合させた後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。濃縮物を、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタンの溶出液（０％→２％）］で精製させ、黄色がかった白色固体の目的化合物（５．４ｍｇ，１２％）を得た。
MS(ESI) m/z 359.23 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.86(s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H),7.02 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
［実施例３８］
６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸アミドの合成

メタノール（０．５ｍＬ）における１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル（実施例３６，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、硫酸（０．５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。混合溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び１ＮのＮａＯＨで中和させ、メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。３回抽出した有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。濃縮物をジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結晶させて精製し、黄色がかった白色固体の目的化合物（２８．４ｍｇ，６０％）を得た。
MS(ESI) m/z 359.27 (M-H₂O)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.85(d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H),7.02 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
［実施例３９］
（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタンアミンの合成

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）における１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル（実施例３６，２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃でＬｉＡｌＨ_４溶液（テトラヒドロフラン溶液、１．０Ｍ，１．５ｍＬ）を添加し、３時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、水（５７μＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１１４μＬ）及び水（１７１μＬ）の順番で添加して反応を停止させた。得られた懸濁液を濾過した後、水及び酢酸エチルで希釈し、５分撹拌した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで３回抽出した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物をＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタンの溶出液（５％）］で精製し、明るい黄色固体の目的化合物（１１５ｍｇ，６３％）を得た。
MS(ESI) m/z 363.28 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00(d, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.40 (m, 2H),4.09 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.59 (s, 3H).
［実施例４０］
Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミドの合成

乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）における（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン（実施例３９，３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）との溶液に対して、窒素雰囲気下で無水酢酸（２０．８μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した後、水及びジクロロメタンで希釈した。希釈した液体を５分間撹拌し、有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで２回抽出し、抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮物をＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：メタノール／ジクロロメタンの溶出液（５％）］で精製させ、黄色固体の目的化合物（１２ｍｇ，３０％）を得た。
MS(ESI) m/z 405.24 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.95(s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H),4.54 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.99(s, 3H).
［実施例４１］
６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールの合成

実施例６の合成方法において、１−［５−ブロモ−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール１−イル］−エタノンの代わりに、５−ブロモ−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（中間体１４，３５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、ＮＨ−シリカゲルを充填したＭＰＬＣ［溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（３／１／０．５→３／０／１→３／０／２）］で精製し、薄黄褐色固体の目的化合物（８ｍｇ，１９％）を得た。
MS(ESI) m/z 335.17 (MH+)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.03(d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.05 (ddd,1H), 5.13 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H).
［生物学データ］
本発明の化合物の生物学的な活性は、下記の試験法により評価した。

［試験実施例１：ＡＬＫ５キナーゼのリン酸化抑制を評価するための無細胞分析］
ＡＬＫ５のキナーゼ活性は、一般的な基質、カゼインに放射標識されたリン酸［^３３Ｐ］を配合することで測定した。ヒトＡＬＫ５のキナーゼドメイン（２００番目から５０３番目までのアミノ酸）を、ＧＳＴタグ又はヒスチジンタグのＮ末端に結合させ、そのキナーゼ構造体を操作して昆虫細胞内で発現させる。精製されたＡＬＫ５タンパク質をカゼイン基質（最終濃度，２ｍｇ／ｍＬ）と混合させた後、反応バッファー［２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、０．１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭＤＴＴ及び１％ＤＭＳＯを含み］を添加した。異なる濃度を有する前記化学式（Ｉ）の化合物の各種ＤＭＳＯ溶液を調製するために純ＤＭＳＯを使用しており、調製されたＤＭＳＯ溶液を反応混合液に添加した。さらに、^３３Ｐ−ＡＴＰ、比活性０．０１μＣｉ／μｌ、最終）を反応混合物に添加したことにより、反応を開始させた。さらに、室温で２時間放置した後、反応液をＰ８１イオン交換クロマトグラフィー用ペーパーにスポットし、０．７５％リン酸で広範囲にわたって洗浄た。その後、ペーパーを風乾して測定した。

本発明による化合物は、典型的には、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示し、いくつかの化合物の場合、１μＭ未満のＩＣ_５０を示しており、その他に、いくつかの化合物の場合、５０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した（表１を参照）。

［試験実施例２：ＡＬＫ４キナーゼのリン酸化抑制を評価するための無細胞試験法］
ＡＬＫ４のキナーゼ活性は、一般的な基質、カゼインに放射標識されたリン酸［^３３Ｐ］を配合することで測定した。ヒトＡＬＫ４のキナーゼドメイン（１５０番目から５０５番目までのアミノ酸）をＧＳＴタグに結合させ、そのキナーゼ構造体を操作して昆虫細胞内で発現させた。

前記化学式（Ｉ）の化合物によるＡＬＫ４のキナーゼのリン酸化抑制効果の測定は、試験実施例１において、ＡＬＫ５の代わりにＡＬＫ４を使用したことにより実施された。

本発明による化合物は、典型的には、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示し、いくつかの化合物の場合、１μＭ未満のＩＣ_５０を示しており、その他に、いくつかの化合物の場合、５０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。

［試験実施例３：細胞ＴＧＦ−βシグナリングの抑制を評価するための試験法］
本発明による前記化学式（Ｉ）で示す化合物の生物学的活性は、ＨａＣａＴ細胞においてＴＧＦ−β１誘発のスマッド結合配列ルシフェラーゼ（略ＳＢＥ−Ｌｕｘ）リポーターの活性及びＰＡＩ−１ールシフェラーゼ（ＰＡＩ−１−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ、略ｐ３ＴＰ−Ｌｕｘ）リポーターの活性を阻害する能力で評価された。ＨａＣａＴ細胞は３７℃で５％ＣＯ_２の培養器にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ，１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含み）で培養した。これらの細胞は２．５×１０^４セル／ウェルの９６ウェルプレートに撒き、それぞれに対して、ｐ３ＴＰ−Ｌｕｘ及びＳＢＥ−Ｌｕｘリポーターを０．６μｇ形質移入した。形質移入してから２４時間経った後、各種の濃度（５、１０、５０、００及び５００ｎＭ）でＡＬＫ５抑制剤を２時間前処理した。さらに、これらの細胞を５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β１リガンド（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ、１００−２１Ｃ）で刺激させ、３７℃で５％ＣＯ_２の培養器に２４時間培養した。培地を洗い出し、細胞溶解物中のルシフェラーゼ活性をルシフェラーゼ定量システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。

本発明による前記化学式（Ｉ）の化合物のＩＣ_５０値はプリズムソフトウェア（Ｐｒｉｓｍｓｏｆｔｗａｒｅ）により作成された用量反応曲線で計算した。

本発明は、上述した特定の実施例により説明されたが、当業者による本発明に対する様々な修飾及び変更が、本発明の請求の範囲に含まれるものであると理解されるべきである。

Claims

（前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ_１は、１つの構造部分と縮合したフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、その構造部分は、前記フェニル基、ピリジル基又はチエニル基の２つの環員と共に、５〜７員の芳香族又は非芳香族環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有し、前記縮合されたフェニル基、ピリジル基又はチエニル基は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された一つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された一つ以上の基により任意に置換されるフェニル基又はピリジル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能であり、
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、ニトリル基、−ＣＯＮＨＲ_４基、又は−ＳＯ_２ＮＨＲ_４基であり、
Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＨＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−テトラゾール基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｑ−（ＯＲ_６）_２基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−テトラゾール基であり、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素原子、もしくはＣ_１−６アルキル基であり、又は、Ｒ_４及びＲ_５は窒素原子に連結しながら、窒素原子と共に３〜６員の芳香族又は非芳香族の環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を任意に含有し、
Ｒ_６は−Ｃ_１−６アルキル基であり、
ｐは０〜４の整数であり、
ｑは２〜５の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、
ＸはＮＲ_７であり、
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である。）
上記化学式（Ｉ）で示す化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物。
Ｒ_１は１つの構造部分と縮合したフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、その構造部分は、前記フェニル基、ピリジル基又はチエニル基の２つの環員と共に、芳香族又は非芳香族の５又は６員環を形成し、前記環はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有し、前記縮合されたフェニル基、ピリジル基又はチエニル基は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された１つ以上の基により任意に置換されるフェニル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された３つ以下のヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能であり、
Ｒ_２は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、ニトリル基、−ＣＯＮＨＲ_４基、又は−ＳＯ_２ＮＨＲ_４基であり、
Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ５、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｐ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４基であり、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素原子もしくは−Ｃ_１−４アルキル基であり、又は、Ｒ_４及びＲ_５は窒素原子に連結しながら、窒素原子と共に３〜６員の芳香族又は非芳香族のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される３つ以下のヘテロ原子を任意に含有し、
ｐは０〜２の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｎは１又は２の整数であり、
ＸはＮＲ_７であり、
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシル基、−Ｃ_１−６アルキル基又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
前記Ｒ_１は、キノキサリニル、キノリニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンゾジオキソリル、及びベンゾジオキシニルからなる群から選択された縮合環であり、前記縮合環は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、及び、−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基からなる群から独立に選択された一つ以上の基により任意に置換され、前記−Ｃ_５−１５ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、又は、Ｒ_１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、ニトリル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯ_２Ｒ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、及び−Ｃ_５−１５ヘテロ環基からなる群から独立に選択された一つ又は二つの基により任意に置換されるフェニル基であり、前記−Ｃ_５−１５ヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、−Ｃ_１−６アルキル基により任意に置換可能であり、
Ｒ_２は、ハロゲン原子、−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６ハロアルキル基、又は−ＮＨ_２基であり、ピリジン環の窒素原子の隣位に位置し、
Ｒ_３は、水素原子、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ_１−６アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＮ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ_２Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＮＲ_４Ｒ_５基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＲ_４基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_４基、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＣＯＲ_４基であり、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ_１−６アルキル基であり、
ｐは０〜２の整数であり、
ｑは２〜４の整数であり、
ｎは１〜３の整数であり、
ＸはＮＲ_７であり、
Ｒ_７は、水素原子又は−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
１）１−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−キノキサリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル］−エタノン、
２）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリン、
３）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノキサリン、
４）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノリン、
５）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン、
６）２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
７）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾチアゾール、
８）５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
９）６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１０）５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−ベンゾオキサゾール、
１１）４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノリン、
１２）５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１３）５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１４）７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−２−ピラゾ−ル−１−イル−キノキサリン、
１５）ジメチル−（２−｛７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリン−２−イルオキシ｝−エチル）−アミン、
１６）２−メトキシ−７−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−キノキサリン、
１７）５−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
１８）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリン、
１９）４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
２０）２−メチル−６−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）キノリン、
２１）４−（６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）アニリン、
２２）Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド、
２３）Ｎ−（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
２４）ｔ−ブチル（４−（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）カルバメート、
２５）５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２６）４−（４−（６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル）フェニル）モルホリン、
２７）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２８）５−（４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
２９）６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３０）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３１）５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３２）５−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、
３３）１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３４）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３５）［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル］−メタノール、
３６）１−アセチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル、
３７）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボニトリル、
３８）６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボン酸アミド、
３９）（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン、
及び、
４０）Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル）アセトアミド、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の前記化学式（Ｉ）で示す化合物の、哺乳類においてトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）第Ｉ型受容体（ＡＬＫ５）又はアクチビン第Ｉ型受容体（ＡＬＫ４）、又はこれらの両方により介在される疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
ＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される前記疾患は、腎線維症、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、ループス腎炎、高血圧による腎障害、腎間質線維化、薬物曝露合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎臓病、臓器移植懐死、あらゆる病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール性肝炎、胆道系疾患、肺線維症、急性肺障害、成人性呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子又は毒物による肺線維症、梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄、粥状動脈硬化、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、真皮における外傷又は手術痕による創傷治癒中の過剰又は肥厚性の瘢痕又はケロイドの生成、腹膜又は真皮下の癒着、皮膚硬化症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚炎、多発筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経機能障害、男性勃起機能障害、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移及び増殖、放射線線維症及び血栓症からなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
前記哺乳類はヒトである、請求項５に記載の使用。
有効成分としての、請求項１に記載の前記化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化合物と、薬剤学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含み、ＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される疾患を予防又は治療する医薬組成物。
ＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される前記疾患は、腎線維症、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、ループス腎炎、高血圧による腎障害、腎間質線維化、薬物曝露合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎臓病、臓器移植懐死、あらゆる病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール性肝炎、胆道系疾患、肺線維症、急性肺障害、成人性呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子又は毒物による肺線維症、梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄、粥状動脈硬化、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、真皮における外傷又は手術痕による創傷治癒中の過剰又は肥厚性の瘢痕又はケロイドの生成、腹膜又は真皮下の癒着、皮膚硬化症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚炎、多発筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経機能障害、男性勃起機能障害、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移及び増殖、放射線線維症及び血栓症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
ヒトを除く哺乳類において、請求項１に記載の化学式（Ｉ）で示す化合物、又はその薬剤学的に許容可能な塩、又はその溶媒和化合物を必要とされるヒトを除く哺乳類に投与する方法を含み、ＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される疾患を予防又は治療する方法。
ＡＬＫ５受容体又はＡＬＫ４受容体、又はこれらの両方により介在される前記疾患は、腎線維症、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、ループス腎炎、高血圧による腎障害、腎間質線維化、薬物曝露合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎臓病、臓器移植懐死、あらゆる病因による肝線維症、感染による肝機能障害、アルコール性肝炎、胆道系疾患、肺線維症、急性肺障害、成人性呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子又は毒物による肺線維症、梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄、粥状動脈硬化、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、真皮における外傷又は手術痕による創傷治癒中の過剰又は肥厚性の瘢痕又はケロイドの生成、腹膜又は真皮下の癒着、皮膚硬化症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚炎、多発筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経機能障害、男性勃起機能障害、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移及び増殖、放射線線維症及び血栓症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。