CN86108538A

CN86108538A - 5-脂肪氧合酶途径的抑制

Info

Publication number: CN86108538A
Application number: CN198686108538A
Authority: CN
Inventors: 保罗·埃利奥特·本德; 约翰·杰拉尔德·格利森; 唐·埃德加·格里斯沃
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-12
Publication date: 1987-07-29

Abstract

一种经二芳基取代之咪唑稠合至噻唑，吡咯，噻嗪或吡啶环，或其药用组合物经投与可有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之该化合物而可用于有此需要之动物以抑制5-脂肪氧合酶途径。

Description

本发明系有关新颖化合物，药用组合物及在有需要之动物体内抑制花生四烯酸代谢中5-脂肪氧合酶途径之方法，包含对此种动物投与可有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之二芳基-取代之咪唑稠合至噻唑，吡咯，噻嗪或吡啶环或其药物上可接受的盐。

本发明系有关其中二芳基-取代之咪唑稠合至噻唑，吡咯，噻嗪，或吡啶环之化合物。

本文中定义为式（Ⅰ）化合物者包括所有式（ⅠA），（ⅠB）及（ⅠC）化合物。本文中式（Ⅰ）一名主要用在揭示式（ⅠA），（ⅠB）及（ⅠC）任一种化合物之制法。

本文中标为式（ⅠA）之化合物，或为可有效作为花生四烯酸代谢中5-脂肪氧合酶途径之抑制剂，或可用于此种活性化合物制备中之中间物，或具有以上两种用途。此等化合物之化学结构不一定为新颖。部分式（ⅠA）化合物为本技术领域所已知，但其用以抑制5-脂肪氧合酶途径之用法则全然未知。

本文中标为式（ⅠB）化合物者为新颖化合物。部分式（ⅠB）化合物可有效作为5-脂肪氧合酶撬制剂，部分可用作此等化合物制造上之中间物，而部分具有以上两种用途。

标为式（ⅠC）之所有化合物皆为新颖化合物且可有效用作5-脂肪氧合酶抑制剂。部分式（ⅠC）化合物亦可有效作为5-脂肪氧合酶途径抑制剂的其他化合物制备上之中间物。

本文中标为式（E）、（F）、（G）、（H）、（J）及（K）之化合物为新颖化合物，可用于式（Ⅰ）化合物制备上作为中间物。

本发明亦有关式（ⅠB）、（J）、（K）、（E）、（F）、（G）及（H）新颖化合物。本发明进一步有关式（ⅠC）化合物之药用组合物，及式（ⅠC）化合物用于治疗关节炎之用途。本发明还有关式（ⅠA）化合物用于治疗5-脂肪氧合酶介质疾病之用途。

更具体地说，本发明系有关由如下结构式所代表之式（ⅠB）新颖化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.当X为CH₂或S（O）_n及n为0，1，或2时，R^a或R^b中一者必须选自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基其中该取代基系选自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），氰青，2，2，2-三卤乙氧基C_1-3烷酰基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），丙-2-烯-1-氧基，氨基或羟基;或二取代苯基，其中所述取代基独立选自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;且R^a或R^b中另一者系选自：

1.吡啶基;

2.苯基;

3.一取代之苯基，其中该取代基系选自：C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氰基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

4.二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;或者

5.3，4，5-三甲氧基苯基;

倘若：

（a）当X为CH₂及R^a或R^b为4-氟苯基时，另一者必须选自：吡啶基或在4-位取代有C_1-3烷氧基，卤基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基;

（b）当X为CH₂或S时，R^a及R^b二者不能在2，3，5或6位取代有C_1-3烷氧基;C_1-3二烷基氨基;或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基，

（c）当X为S（O）_n时R^a或R^b中只有一者为C_1-3烷基氨基苯基，4-（丙-2-烯-1-氧）苯基，4（2，2，2-三氟乙氧基）苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基;

（d）当X为S（O）_n时，R或R中仅有一者为C_1-3二烷基氨基苯基除非二者皆为二乙氨基苯基;

（e）当R^a或R^b中任一者为二取代苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（f）当R^a或R^b中任一者为氰基苯基时，另一者必须为氰基苯基或4-吡啶基;

（g）当X为S（O）_n及R^a或R^b中一者为在2，3，5或6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（h）当X为S（O）_n及R^a或R中一者为4-吡啶基时，另一者必须不是4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-甲硫基苯基;

（i）当R^a或R^b中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，卤基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（j）当X为CH₂时，R^a与R^b二者可为氨基-取代之苯基;或Ⅱ。当X为CH₂及R^a或R^b中一者为吡啶基时，另一者选自：

（a）一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基亚磺酰基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（C_1-3烷基）-（烷酰基氨基），N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤-乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基;C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基或羟基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;或

（c）二取代苯基，其中所述取代基并不相同且独立选自：囟基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或

（d）二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3二烷基氨基，氨基，或N（氮杂环C_5-6烷基）;

倘若

（1）当R^a为2-或3-吡啶基及R^b为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;

（2）当R^a为2-或3-吡啶基及R^b为二取代苯基时，二取代基皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基）;

（3）当R^b为2-，3-或4-吡啶基及R^a为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;及

（4）当R^b为2-，3-或4-吡啶基及R^a为二取代苯基时，该取代基二者皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基）;或其药物上可接受盐。

本发明亦有关一种药用组合物，保护药用可接受之载体或稀释剂及有效，无毒，可抑制5-脂肪氧合酶途径适量之式（ⅠC）化合物，该化合物由如下结构式表示：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.当X为CH₂或S（O）_n及n为0，1，或2时，R^c或R^d中一者必须选自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），氰基，2，2，2-三卤乙氧基，C_1-3烷酰基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），丙-2-烯-1-氧基，氨基或羟基;二取代基苯基，其中所述取代基独立选自;C烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;且R^c或R^d中另一者系选自：

1.吡啶基;

2.苯基;

3.一取代之苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三囟乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氰基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

4.二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;或

5.3，4，5-三甲氧苯基;

倘若：

（a）当X为CH₂及R^c或R^d为4-氟苯基时，另一者必须选自：吡啶基或在4-位取代有C_1-3烷氧基，卤基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基;

（b）当X为CH₂或S时，R及R二者不是在2，3，5或6位取代有C_1-3烷基氨基;C_1-3二烷基氨基;或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基;

（c）当X为S（O）_n时，R^c就R^d中只有一者为C_1-3烷基氨基苯基，4-（丙-2-烯-1-氧）苯基，4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基;

（d）当X为S（O）_n时，R^c或R^d中仅有一者为C_1-3二烷基氨基苯基，除非二者皆为二乙氨基苯基;

（e）当R^c或R^d中任一者为二取代苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（f）当R^c或R^d中任一者为氰基苯基时，另一者必须为氰基苯基或4-吡啶基;

（g）当X为S（O）_n及R^c或R^d中任一者为在2，3，5及6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（h）当X为S（O）_n及R^c或R^d中一者为4-吡啶基时，另一者必须不是4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-甲硫基苯基;

（i）当R^d为C_1-3烷酰基氨基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基）时，R^c须为4-吡啶基;或

（j）当R^c或R^d中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，囟基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（k）当X为CH₂时，R^c和R^d二者可为氨基-取代苯基;

Ⅱ.当X为CH₂及R^c或R^d中一者为吡啶基时，另一者选自：

（a）一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-3烷基，C_1-3烷基亚磺酰基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三囟-乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三囟乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或

（d）二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

倘若：

（1）当R^c为2-或3-吡啶基及R^d为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;

（2）当R^c为2-或3-吡啶基及R^d为二取代苯基时，二取代基皆不选自：溴或碘;

（3）该R^d为2-，3-或4-吡啶基及R^c为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;及

（4）该R^d为2-，3-或4-吡啶基及R^c为二取代苯基时，该取代基二者皆不选自：溴或碘;

或其药物上可接受盐。

本发明亦有关式（ⅠA）化合物用于有需要之动物体治疗类风湿性关节炎药物，包含对此动物投予有效，无毒，5-脂肪氧合酶途径抑制用量之式（ⅠC）化合物或其药物上可接受盐。

本发明亦有关式（ⅠA）化合物用于有需要之动物体治疗5-脂肪氧合酶途径介质疾病药物，规定此动物需要治疗非（或除外）类风湿性关节炎之5-脂肪氧合酶途径介质之疾病，包含对此动物投予有效，无毒，5-脂肪氧合酶途径抑制用量之由如下结构式所代表之式（ⅠA）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.当X为CH₂或S（O）_n及n为0，1，或2时;R及R独立选自：

（a）吡啶基;

（b）苯基;

（c）一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氰基，N-（氮杂环C_5-6烷基），C_1-3烷酰基氨基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），氨基，或羟基;

（d）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（e）3，4，5-三甲氧基苯基;

（f）N-C_1-3烷氧羰基-或N-苯基羰基-1，4-二氢-4-吡啶基;

倘若：

（1）当X为CH₂时，R及R¹二者皆不是在2或6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基;

（2）当R或R¹中任一者为氰基苯基时，另一者必须为氰基苯基或4-吡啶基;

（3）当X为S（O）_n及R或R¹在2，3，5及6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（4）当R或R¹中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，卤基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（5）仅只R¹为N-C_1-3烷氧羰基-或N-苯基羰基-1，4-二氢-4-吡啶基;或者

Ⅱ.当X为CH₂及R或R¹中一者为吡啶基时，另一者选自：

（a）一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基亚磺酰基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（氮杂环C_1-3烷基），丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;

倘若：

（1）当R¹为2-或3-吡啶基及R为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;

（2）当R¹为2-或3-吡啶基及R为二取代苯基时，二取代基皆选自：溴，碘;

（3）当R为2-，3-或4-吡啶基及R¹为一取代苯基时，该等取代基不选自：溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;及

（4）当R2-，3-或4-吡啶基及R¹为二取代苯基时，该等取代基二者皆不选自：溴，碘;

或有一羟基附接于R所接的相同碳原子上之其水合物;或其药用可接受盐。

本发明亦有关由如下结构式所代表之式（J）化合物：

式中：

X³为S或CH₂;

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

R⁶系选自：

（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3烷酰基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），卤基，氰基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，或CF₃;

（b）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;或

（c）3，4，5-三甲氧苯基;

规定当A为CH₂及B与C为H时，R⁶不是苯基或一取代苯基，其中所述取代基为囟基，C_1-3烷氧基，C_1-4烷基，CF₃或C_1-3烷硫基;或其药物上可接受的盐。

本发明亦有关式（K）化合物，由如下结构式代表之：

式中：

X³为CH₂或S;

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;及

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

R⁵系选自：

（a）一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3烷酰基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷醇基氨基），氨基，羟基，氰基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，CF₃，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基独立选自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;或

（c）3，4，5-二甲氧基苯基;

倘若：

（ⅰ）当A为CH₂，B及C为H，及X³为S时，R⁵不是2-，3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-甲基苯基，4-丁基苯基，4-氯苯基或4-溴苯基;及

（ⅱ）当A为CH₂CH₂，B及C为H，及X³为S时，R⁵不是4-溴苯基，4-氯苯基或4-甲基苯基;

或其药物上可接受的盐。

本发明亦有关如下结构式所代表之式（E）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为一或二碳原子上之取代基;

Y选自：

（a）吡啶基;

（b）一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，氨基，羟基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，羟基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（d）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），硝基，C_1-3烷酰基氨基，或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基）;或

（e）二取代苯基其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，，2，2-三囟乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基）C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

规定当A为CH₂CH₂，B及C为H时，Y⁴不是2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基;

或其药物上可接受的盐。

本发明亦有关由如下结构式所代表之式（F）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立选自H，甲基，乙基，或偕二甲基;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

Y²为4-（1，4-二氢）吡啶基取代有N-（C_1-3烷酰基），N-（C_1-3烷氧羰基），N-（苯基酰基），N-（苯氧羰基），N-（苯乙酰基），或N-（苄氧羰基）;

Y¹系选自：

（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，CF₃，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基，或2，2，2-三囟乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基;或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基非相同且独立选自：卤基，硝基，C_1-3二烷基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或

（d）二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3二烷基氨基，氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或其药物上可接受的盐。

本发明亦有关如下结构式所代表之式（G）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

Y⁵系选自：

（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-4烷基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，C_1-3烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：氟，氯，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或者

（d）二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：氟，氯，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

或其药物上可接受的盐。

本发明亦有关如下结构式所代表之式（H）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

Y系选自：

（a）吡啶基;

（b）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷酰基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（c）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷醇基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（d）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：卤基，硝基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰基氨基C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或者

（e）二取代苯基，其中所述取代基中有一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

或其药物上可接受的盐。

如同本文所用者，“式（Ⅰ）”一词系指由如下结构式所代表之化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

X为CH₂或S（O）及n为0，1，或2;

R²及R³独立选自：

（a）吡啶基，

（b）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），氰基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基烷基），C_1-3烷酰基氨基，氨基，羟基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，卤基，CF₃，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，羟基，硝基，氨基，卤基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），或者二取代基一起形成亚甲二氧基;或

（d）3，4，5-三甲氧苯基;

倘若：

（1）当R³为氰基苯基时，R²必须为氰基苯基或4-吡啶基;

（2）当R²或R³中一者为羟基时，另一者须为吡啶基，卤基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（3）当X为CH₂时，R²与R³二者可为氨基取代苯基;

或其药物上可接受的盐。

对本技术领域人而言显然所有式（ⅠA），式（ⅠB）及式（ⅠC）化合物皆包括于式（Ⅰ）范围内。

根据合成途径1生产式（Ⅰ）化合物所需之化合物，亦即式（Ⅱ）、（J）、（K）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅷ）、（Ⅸ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）、（Ⅻ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅣ）及（Ⅰ）化合物，可从商业来源或可经由本文所述技术制备而得。

式（Ⅰ）化合物可根据合成途径1利用如下反应制备。

式（K）化合物以二个步骤从对应之式（Ⅱ）及式（J）化合物制备。式（J）化合物之制法系使用对应取代之2-氨基-3，4-二氢噻唑或2-胺基-5，6-二氢-4H-（1、3）噻嗪在氯化烃或较好在醇溶剂内处理经合宜取代之式（Ⅱ）苯甲酰甲基囟而制备。已经发现极性溶剂亦有效。在加入非极性助溶剂例如醚或己烷之时可呈沉淀或油体分离之式（J）化合物氢囟化盐，在水或含水醇中回流至环脱氢化完成为止。使用含水碱中和可得对应之式（K）化合物。经取代式（Ⅱ）化合物系从对应之苯乙酮制备，其方法为用溴处理;或者另外经与2-氯乙酰氯及AlCl₃的弗利列克拉夫特反应，酰化相对应之一取代苯基或二取代苯而制备。

式（K）6-芳基咪唑并〔2，1-b〕噻唑或噻嗪同类物与过量之吡啶及反应性酰基酯以2∶1之比在有机溶剂内反应（反应物可溶于此有机溶剂且为惰性的而制得式（Ⅳ）化合物。本技术领域人将了解吡啶与酰基酯可反应而即生成酰基吡啶鎓试剂。可任意选择地，酰基吡啶试剂可分别于溶剂内制得，然后加入式（K）化合物溶液内。合宜溶剂包括亚甲基氯、次乙基氯、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙基醚、二恶烷、甲苯、或过量吡啶。

反应混合物在反应物混合中冷却，较好使用冰/水浴冷却至5-20℃。然后可将混合物于室温中短暂放置，接着回流至反应完成为止。反应混合物用高压液相层析（HPLC）或薄层层析（TLC）以小部份连续检测以确定是否存在有未反应化合物。若存在，则可引进额外酰基吡啶鎓盐。反应之后，反应式（Ⅳ）化合物可从反应混合物中回收并藉标准技术分离。

在非极性有机溶剂内的（K）化合物以溴于室温处理。获得式（Ⅴ）化合物氢溴酸盐用含水硷处理而得式（Ⅴ）化合物。

从式（Ⅴ）化合物衍生而得之格利雅试剂，其制法系将式（Ⅴ）化合物与至少等摩尔量之C_1-5烷基锂试剂在约-80℃至约-30℃之温度反应而制得。在锂-囟素交换之后，从其中获得有机锂化合物，卤化镁醚酸盐以过量加入混合物内并与有机锂化合物反应，反应期间反应温度允许升至约0℃，唯反应温度低于约-10℃为较佳。

式（Ⅳ）化合物的制备也可从式（Ⅴ）化合物衍生得到的格利雅试剂与过量吡啶及经选择的反应性酰基酯在溶剂例如乙基醚，优先用四氢呋喃内反应制得。格利雅试剂可与吡啶及酰基酯依次结合;或者吡啶盐可分开制得然后加入格利雅试剂溶液内。较好反应系对每摩尔格利雅试剂加入2-6摩尔吡啶，接着加入至少等摩尔量酰基化合物而进行。

此反应系在-10℃或低于-10℃温度进行。以所存在之吡啶摩尔量为基准，至少约5摩尔%磺化亚铜（CuI）引进反应混合物内，以确保格利雅试剂最终加成在N-酰基-1，4-二氢吡啶化合物之4-位置。

可允许反应混合物温热至约20℃，但较好不高于约15℃。反应混合物液分定期移出，使用HPLC或TLC检测确定是否存在有未反应之咪唑并〔2，1-b〕噻唑或噻嗪。反应条件一般而言与格利雅合成相关条件为标准。回收及分离可藉标准技术执行。

A为CH₂CH₂之式（Ⅳ）化合物（噻嗪）之式（K）原料可以类似方式制得，其方式为将对应之2-嗪基-5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪与式（Ⅱ）4-取代溴-苯乙酮在非极性溶剂例如苯或氯仿内加热，生成中间物然后于水中回流。已发现极性溶剂亦可使用，且在回流步骤前式（J）中间物可分离或未分离。氨基-噻嗪原料的制法可使用t-J基异硫氰酸酯处理合宜之3-溴丙胺，接著与氢溴酸或氢氯酸一起回流而制备。

式（Ⅰ）化合物（其中X为S;A为CH₂或CH₂CH₂;B及C独立选自H，甲基、乙基，或偕二甲基;R³与R²独立为一-，二-或三-取代苯基），系从如下（a）或（b）制得：（a）其中R⁹或R¹⁰与式（ⅠB）之R^a或R^b相同之对应式（Ⅸ）化合物;或（b）其中R¹¹与R¹²与式（ⅠB）之R^a或R^b相同之对应式（Ⅺ）化合物。

根据合成途径1，在第一步骤中，步（Ⅸ）化合物使用一当量对应之1，2-二囟乙烷或1，3-二囟丙烷及碳酸钾处理。反应物在N，N-二甲基甲酰胺内回流约3小时，冷却，加水，pH使用碱例如10%含水氢氧化钠调整至11。沉淀以水洗并溶解于溶剂例如亚甲基氯内。有机溶液以水洗，乾燥，以及木炭处理。去除溶剂，粗产物再结晶，或另外经层板且真空蒸去溶剂。

所需之式（Ⅸ）化合物〔其中R⁹及R¹⁰独立选自：（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3二烷基氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），C_1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-4烷基，C_1-3烷硫基，C_1-3烷酰基氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰基氨基），卤基，或CF₃;（b）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基一起形成亚甲二氧基;或（c）3，4，5-三甲氧苯基〕系经由对应之式（Ⅷ）化合物与硫脲在二甲基甲酰胺内回流而制备。式（Ⅷ）化合物系从两分子对应之芳基羧醛经由氰化物催化，通常在回流之含水乙醇溶液内缩合而制得（安息香缩合）。

另外，式（Ⅸ）化合物可从式（Ⅹ）对应之乙酮而制备，其制法为式（Ⅹ）乙酮与羟胺反应而得式（Ⅻ）肟。其后式（Ⅻ）化合物使用甲苯磺酰氯及吡啶处理而得式（ⅩⅢ）肟甲苯磺酸酯。式（ⅩⅢ）化合物与强碱反应而得式（ⅩⅣ）2-氨基乙烷-1-酮。此等化合物以盐酸处理、所得式（ⅩⅣ）盐酸盐在硫氰酸钠水溶液中回流而将式（ⅩⅣ）化合物转成二芳基-2-氢硫基咪唑式（Ⅸ）化合物可从反应混合物中滤出并在醇或二甲基甲酰胺-水中再结晶。所需式（Ⅹ）乙酮，其中R⁷及R⁸独立选自：（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3烷氧基，2，2，2-三囟乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-4烷基，烷硫基，C_1-3烷酰氨基，卤基，或CF₃;（b）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;（c）3，4，5-三甲氧苯基或;（d）R⁷与R⁸皆为CN，系经由如下方式获得：（a）经由取代苯基乙酰氯在对应苯上进行弗瑞德克来福特酰化反应;（b）库尔提斯重排取代均二苯乙烯羰基叠氮化物，此叠氮化物系从取代苯甲醛与取代苯乙酸酯经由佩金缩合反应而得;（c）对应之安息香使用锌或锡在冰醋酸内经沸腾4-5小时而还原;及（d）经取代苯乙腈与取代芳基羧酸酯的克莱森缩合。

在合成途径1第二程序中，欲求制备式（Ⅰ）化合物（其中X为S;A为CH₂或CH₂CH₂;B及C独立选自H，甲基，乙基，或偕二甲基;以及R³与R²独立为一-，二-或三-取代苯基），令一当量式（Ⅺ）2-卤基-乙烷-1-酮〔其中R¹¹及R¹²独立选自：（a）苯基或一取代苯基，所述取代基系选自C_1-4烷基，囟基（氯或溴较好），CF₃，C_1-3烷氧基，烷硫基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷酰基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），或（b）二取代苯基〔其中所述取代基独立选自C_1-4烷基C_1-3烷氧基，或二取代基一起形成亚甲二氧基〕，使用二至五当量对应取代2-氨基-噻唑啉或2-氨基-5，6-二氢-4H-〔1，3〕噻嗪及碳酸钾在极性溶剂例如乾乙腈内于室温处理18小时至5日而制备。然后产物经纯化，例如溶剂经蒸发，残渣溶解于亚甲基氯内，以5%碳酸纳水溶液洗液，有机相于真空浓缩及再结晶或经层析而得合意之式（Ⅰ）化合物。式（Ⅺ）化合物〔其中卤基为Br〕较好经由溴化对应之式（Ⅹ）化合物而制备。另外，α-氯式（Ⅺ）化合物系经由加热4g安息香与4ml亚磺酰氯而从对应之式（Ⅷ）化合物制备。

另外，当X为CH₂或S时，一当量式（Ⅺ）2-卤乙酮使用一当量对应取代2-氨基-噻唑啉或2-氨基-4，5-二氢-〔1，3〕噻嗪（其中X为S）或2-亚氨基-四氢化吡咯或2-亚氨基-哌啶（其中X为CH₂）在非极性溶剂，例如氯仿或甲苯内，于室温处理约4至24小时。真空蒸发溶剂，残渣于极性溶剂例如水或含水酒精内回流至多约15小时。溶液使用5%碳酸钠水溶液处理及使用亚甲基氯萃取。有机相于真空浓缩及再结晶或层析而得合意式（Ⅰ）产物。

式（Ⅰ）化合物〔其中X为S;A为CH₂或CH₂CH₂;B及C独立选自H，甲基，乙基，或偕2甲基;及R²或R³中一者为吡啶基而另一者为一-，二-或三取代苯基〕系从对应之式（Ⅸ）化合物制得，其制备方式为使用合宜C_2-3二卤烷及一当量氢化钠于二甲基甲酰胺内烷基化接着加入碳酸钾，随后在加热时环化，及经由添加冰水沉淀而制备。所形成之两种异构6-芳基-5-吡啶基及5-芳基-6-吡啶基式（Ⅰ）化合物经由层析分离。式（Ⅸ）化合物从对应之（a）式（Ⅷ）2-羟基乙酮或（b）式（ⅩⅣ）2-氨基乙酮而制得。式（Ⅸ）化合物〔其中R⁹或R¹⁰中至少一者为吡啶基，另一者系选自：（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-4烷基，C_1-3烷硫基，C_1-3烷酰氨基，卤基，或CF₃，（b）二取代苯基，其中所述取代基系独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基，（c）3，4，5-三甲氧苯基，或（d）吡啶基〕系从对应之式（Ⅷ）化合物经由上述取代二苯基（Ⅸ）化合物之相同程序而制得。式（Ⅷ）化合物其中R⁹或R¹⁰中一者为4-吡啶基〕系经由使用氢化钠或氢化钾在叔-丁醇内处理4-吡啶羧醛偕醇腈苯甲酸酯及取代苯甲醛而制备。

另外，含吡啶基之式（Ⅸ）化合物可以4个步骤从对应之式（Ⅹ）乙酮而制备，其方式为依序将式（Ⅹ）化合物经由前过方法转化成对应之式（Ⅻ），式（ⅩⅢ），及式（ⅩⅣ）化合物。所需式（Ⅹ）乙酮〔其中R⁷与R⁸中至少一者为吡啶基而另一者独立选自：（a）苯基或一取代苯基其中所述取代基系选自C_1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧，C_1-4烷基，C_1-3烷硫基，C_1-3烷酰氨基，卤基，或CF₃，（b）二取代苯基其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基，或（c）3，4，5-三甲氧苯基〕，较好经由克莱森缩合取代苯乙腈与2-，3-，或4-吡啶甲酸酯而制备;或另外，经由吡啶甲基钠或吡啶甲基锂与合宜取代苯甲酸酯反应而制备。

式（Ⅰ）化合物〔其R²与R³为吡啶基及X为S〕以二个步骤从对应式（Ⅷ）2-羟基-乙烷-1-酮及对应式（Ⅸ）化合物而制备，其制法如上对其中芳基皆为取代苯基之对应式（Ⅷ），式（Ⅸ）及式（Ⅰ）化合物所述之方法而制备。前体二吡啶基式（Ⅷ）化合物系经由如上对应之二苯基式（Ⅷ）化合物所述之安息香缩合反应而制备，唯硫脲必须加入4-吡啶羧醛之缩合中。

式（Ⅰ）化合物〔其中R²为4-吡啶基及R³为取代苯基〕较好以二步骤方式从对应之式（K）及式（Ⅳ）化合物而制备。式（Ⅳ）化合物〔其中A为CH₂或CH₂CH₂，B及C独立选自H，甲基，乙基，或二甲基;X²为N-Z-羰基-1，4-二氢-4-吡啶基，Z为C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基，及X¹为（a）苯基或一取代苯基且所述取代基系选自C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，N-（氮杂环C_5-6烷基），N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），C_1-3二烷氨基，氰基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基或二取代苯基其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基〕，系从对应式（K）化合物制得。第一步骤中，式（K）化合物于5-25℃以吡啶及酰基囟例如氯甲酸烷基酯（较好氯甲酸乙基酯）或芳基羰基卤例如苯甲酰氯在反应物可溶且具惰性之溶剂例如亚甲基氯内处理，生成对应式（Ⅳ）化合物;第二步骤中，式（Ⅳ）化合物，即N-酰基二氢吡啶产物，使用温和氧化剂例如醇于回流之十氢化萘，1，2，3，4-四氢化萘或对花烃或较好使用氧及过量叔丁醇钾在叔丁醇内脱酰基化且芳香化而得式（Ⅰ）化合物。

2，2，2-三卤乙氧苯基及丙-2-烯-1-氧苯基取代式（Ⅰ），式（K）及式（Ⅴ）化合物系经由使用三氟甲烷磺酸之2，2，2-三囟烷基酯及2-丙烯基溴烷基化对应式（Ⅰ），式（K），及式（Ⅴ）羟基苯基化合物而制备，其方式分别如下：一当量羟基苯基化合物加入在氮之下，0℃以下之氢化钠在四氢呋喃内;1/2小时后滴入三当量三氟甲烷磺酸酯。悬浮液倾倒入冰水中并萃取入亚甲基氯内接着洗涤，乾燥，及蒸发溶剂;一当量羟基苯基化合物内加入约一当量2-丙烯溴在二甲基甲酰胺。氢化钠加入其中且温度维持低于55℃。加入第二部分溴反应加热至60-75℃经历1小时。冷却反应混合物，加入水中pH使用10%氢氧化钠调整至11。然后萃取入亚甲基氯内纯化。

羟基苯基式（Ⅰ），式（K），及式（Ⅴ）化合物系经由使用HBr于回流乙酸，或另外使用BBr于亚甲基氯处理对应之甲氧基苯基化合物而制备。

C_1-3烷酰氨基及N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基取代苯乙酮，且于某些情况下，式（K），及式（Ⅰ）化合物，系经由使用烷酸酐或氯于吡啶酰基化对应之氨基及C_1-3烷氨基化合物而制备。（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基羧酸，即取代之式（K）及式（Ⅰ）化合物之另一种取代制法，系使用氢化钠及C_1-3烷基溴或碘于二甲基甲酰胺烷基化对应之（C_1-3烷酰基）苯基取代羧醛式（K）及式（Ⅰ）化合物而制得。

氨基苯基取代式（K）及式（Ⅰ）化合物系经由在回流6N无机酸内水解对应之C_1-3烷酰氨基化合物而制备。

N-（C_1-3烷氨基）苯基取代之式（K），式（Ⅴ），及式（Ⅰ）化合物其制法较好经由：如上对氨基苯基取代之化合物所述而酸催化水解对应之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）化合物;或另外使用硼烷或硼烷二甲基硫化物配合物在四氢呋喃内还原对应之（C_1-3烷酰氨基）苯基（K），式（Ⅴ）或式（Ⅰ）化合物而制备。

N，N-（C_1-3二烷氨基）苯基取代之式（K）及式（Ⅰ）化合物，另外可使用硼烷还原对应之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）化合物而制备，如上对N-（C_1-3烷氨基）苯基取代化合物所述者。

N-（氮杂环C_5-6烷基）苯基取代之式（K）及式（Ⅰ）化合物，另外，可使用二溴丁烷或二溴戊烷及无水碳酸钾在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺内环二烷基化对应之氨基苯基化合物而制备。

式（Ⅰ）化合物〔其中X为S（O）及n为1或2〕可经由使用一或二当量有机过酸氧化而制备。

式（Ⅰ）化合物〔其中R³及R²中至少一者为吡啶基，X为S（O）_n及n为2〕，其制备方式较好经由使用2/3当量高锰酸钾水溶液氧化1当量式（Ⅰ）化合物酸盐（其中X为S（O）_n，及n为1），接着使用二氧化硫溶解所形好之二氧化锰而制备。

式（Ⅰ）化合物〔其中X为S（O）_n，n为1或2，且其中R²及R³中至少一者为C_1-3烷氨基苯基，C_1-3二烷氨基苯基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）苯基〕其较佳制法为使用氧化剂（如上对于制备其X为S（O）_n，n为1或2之式（ⅠA）化合物所述者）处理瞬时前体烷酰氨基式（Ⅰ）化合物;接着经由水解烷酰胺成为伯胺或仲胺而制备。然后伯胺或仲胺又可如上述烷基化而获得其中n为1或2之叔胺S（O）_n化合物。

式（Ⅰ）化合物亦可根据合成途径2而制备。

所有式（E），式（F），式（G）及式（H）化合物皆可用作式（Ⅰ）化合物〔其中X为CH₂〕制备上之中间物。所有所需之式（A），式（B），式（C）及式（D）化合物皆可从商业来源获得，或可经由常规技术例如本文所列举者而制备。

式（B）化合物〔其中B及C为H，甲基，乙基，或偕二甲基〕，可经由使用硫酸二甲酯0-烷基化对应之式（A）2-哌啶酮或2-吡咯烷酮（其中B及C定义如上）而制备。所需式（A）化合物为商业可得或可藉已知技术制得。式（C）化合物〔其中B及C定义如上〕，可经由使用氯化铵在无水乙醇内处理对应之式（B）化合物制得。式（C）化合物〔其中B及C为H〕较好从真氢-囟盐而制备，且使用浓氢氧化钠水溶液或较好使用一当量C_1-2醇钠在C_1-2醇内而释放成碱，接着真空蒸发溶剂而制备。式（D）化合物〔其中Y³为Br及Y如上式（H）定义〕为商业可得者;或其制法可使用一当量溴在亚甲基氯，氯仿或乙酸内处理对应取代之苯乙酮而制备;或在氯仿-乙酸乙酯内与溴化铜（Ⅱ）之悬浮液反应而制备。所需之苯乙酮为商业可得或可藉已知技术制得。另外，式D化合物〔其中Y³为氯及Y为（a）苯基或4-一-取代苯基其中该取代基系选自卤基，C_1-4烷基，C_1-3烷硫基，C_1-3烷氧基，或（b）3，4-二取代苯基其中取代基相同且系选自C_1-3烷氧基，亚甲二氧基，或该取代基独立选自卤基或C_1-3烷氧基〕，可使用2-氯乙酰氯及氯化铝经由弗瑞德克来福特反应酰基化对应之一-或二取代苯而制备。

较好，式（E）化合物系从其对应之式（H）化合物而制备。式（H）化合物作为式（E）化合物制备中之中间物。式（H）化合物其制法系经由使用1摩尔当量对应之式（C）化合物处理取代之式（D）化合物溶液，例如2-卤苯乙酮或2，3，4或4-溴乙酰吡啶，在中性，较好非极性溶剂内，且维持温度于25℃或低于25℃而制备。所获得之结晶式（H）氢囟盐于水中回流转成式（E）化合物。式（E）化合物作为式（Ⅰ）化合物〔其中X为CH₂〕制备上之中间物。另外，式（E）化合物之制法可经由使用式（D）取代之2-溴苯乙酮处理2-亚胺基四氢化吡咯或2-亚胺基哌啶之溶液;或在极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺或乙醇内，或在非极性氯化烃内，接着去除所有或大部分溶剂且在水溶液内回流残渣而制得。

式（Ⅰ）化合物〔其中X为CH₂，R³为苯基或取代苯基，R为4-吡啶基〕较好以二个步骤方式制备。第一步骤中，较好于20-25℃使用过量吡啶及酰基囟二者或囟酰基酯例如乙酰溴，苯甲酰溴，氯甲酸苄酯或较好氯甲酸乙酯，在有机溶剂内其中该反应物可溶具惰性之溶剂内，处理对应之式（E）化合物而生成式（F）化合物。酰基可含C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，苯基，苯氧基，苄基，或苄氧基。熟悉技术艺人士将了解吡啶及酰基酯可反应而原地生成酰基吡啶鎓反应剂。可任意选择地，酰基吡啶鎓反应剂可分别在溶剂内制得，然后加入式（E）化合物溶液内。合宜溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，甲苯，或过量吡啶。

反应混合物在反应物之混合期间使用冰/水浴冷却以保持周围温度。然后将混合物于周围温度搅拌长达48小时至反应完成为止。反应混合物使用高压液相层析＊（HPLC）或薄层层析（TLC）于一部分上作连续检测以确定是否存在有未反应之式（E）化合物。若有，则引进额外酰基吡啶鎓盐。其他反应条件为这一领域之标准条件。反应后，所形成之化合物从反应混合物中回收并藉标准技术分离。式（E）化合物作为式（F）化合物制备中之中间物。第二步骤中，式（F）化合物即二氢吡啶产物，使用硫于回流十氢化萘，1，2，3，4-四氢化萘，P-繖花烃或二甲苯内，或较好使用叔丁醇钾于叔丁醇内与氧气回流15分钟，脱酰基化且芳香化而得对应之式（Ⅰ）化合物。

用于制备4-吡啶基式（Ⅰ）化合物〔其中X为CH₂〕之该种式（E）化合物可用于制备同类之2-吡啶基及3-吡啶基式（Ⅰ）化合物。使用一当量溴于二氯甲烷内，于20-25℃处理一当量式（E）化合物约1/2小时，接着加入5%碳酸钾及真空浓缩有机相导至3-溴化反应而得式（G）之3-溴-2-（取代苯基）-6，7-二氢-（5H）-吡咯并〔1，2-a〕咪唑及3-溴-2-（取代苯基）-5，6，7，8-四氢-咪唑并”〔1，2-a〕吡啶化合物。式（G）化合物作为式（Ⅰ）化合物制备上之中间物。这些式（G）化合物使用正-丁基锂（n-BuLi）于四氢呋喃处理这些而得其3-经由囟素-金属互换锂衍生物。3-锂化合物使用MgBr₂或ZnCl₂转移金属化成为对应之镁或锌化合物，在PdCl₂（1.4双（二苯膦）丁烷）催化剂，即一种二配位基Pd（Ⅱ）催化剂存在之下可提供良好偶合至2-或3-溴-吡啶。另外式（G）化合物可采用此种二配位基Pd（Ⅱ）催化剂，或对应之Ni（Ⅱ）Cl₂-（1.2双（二苯膦）乙烷）催化剂而偶合至2-或3-金属化之吡啶。经由采用任一途径，可得R为2-吡啶基或3-吡啶基之式（Ⅰ）化合物。

式（F）化合物可经由将从式（G）化合物制得格利雅试剂加入N-酰基吡啶鎓盐内而制备，其采用之方法为前述对于从式（Ⅴ）化合物所制得之格利雅试剂与N-酰基吡啶鎓盐反应所述之方法。格利雅试剂系经由前述用以从式（Ⅴ）化合物制备同类格利雅试剂所述之方法而从式（G）化合物制得。

式（Ⅰ）化合物向位异构物〔其中X为CH₂，R²为取代苯基，或2-，3-，或4-吡啶基及R³为2-，3-，及4-吡啶基〕系从Y⁴为2-，3-，或4-吡啶基之式（E）化合物而得。Y⁴为2-，3-，或4-吡啶基之式（E）化合物，其制法系使用2-3当量2-亚胺基四氢化吡咯或2-亚胺基哌啶，藉用以制备上述式（E）其他化合物所述之程序，处理式（D）2-，3-，或4-溴乙酰基吡啶氢溴酸盐而制备。3-溴化作用可得对应之式（G）化合物。经由与n-BuLi作囟素-金属交换，使用MgBr₂作转移金属化;且在二配位基膦-钯或镍配位物物存在之下，如上述偶合至取代溴苯或2-，3-，4-溴吡啶而金属化式（G）化合物可得合意之式（Ⅰ）向位异构物及双（吡啶基）式（Ⅰ）化合物。另外，经过金属化之吡啶或取代苯可采用如上述催化偶合至式（G）化合物。

式（Ⅰ）化合物（其中X为CH₂，R³或R²为C_1-3烷基亚磺酰基取代苯基），其制法系在惰性溶剂内，对每个氢硫基官能基使用一当量氧化剂（使用3-氯过苯甲酸较好）处理一当量对应之式（Ⅰ）化合物（其中R³或R²为C_1-3烷基氢硫基苯基）而制备。X为CH₂，R³或R²为C_1-3烷基磺酰基取代苯基之式（Ⅰ）化合物，其特法系对每个亚磺酰官能基使用三分之二当量高锰酸钾在水溶液内处理一当量对应之C_1-3亚磺酰基式（Ⅰ）化合物而制备。在加入全部高锰酸钾后，二氧化硫通过溶液以溶解任何沉淀的二氧化锰。所获得之液体使用氯仿萃取，乾燥、蒸发，及残渣从50%醇水液中再结晶而得合意产物。

C_1-3烷酰氨基及N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基取代苯乙酮，且于某些情况中为式（E）及式（Ⅰ）化合物，系经由使用烷酸酐或氯在吡啶内酰基化对应之氨基及C_1-3烷氨基化合物而制备。N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基取代之式（E）及式（Ⅰ）化合物另一制法，系使用氢化钠及C_1-3烷基溴或碘在二甲基甲酰胺内烷基化对应之C_1-3烷酰氨基取代化合物。

氨基苯基取代之式（E）及式（Ⅰ）化合物，其特法或经由在回流6N无机酸中水解对应之C_1-3烷酰氨基化合物;或经由催化还原对应之硝基化合物而制得。

N-（C_1-3烷氨基）苯基取代之式（E），式（G），及式（Ⅰ）化合物，其较佳制法为分别酸催化水解对应之式（E），式（G）及式（Ⅰ）N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）化合物（如上对氨基苯基取代化合物所述而制得），或者另外，经由（a）使用硼烷或硼烷二甲基硫配位物在四氢呋喃内还原对应之C_1-3烷酰氨基化合物，或（b）使用溴化氰于凡彭恩反应内切断对应之N，N-（C_1-3二烷氨基）苯基取代之式（E）及式（Ⅰ）化合物而制备。

另外，N，N-（C_1-3二烷氨基）苯基取代之式（E）及式（Ⅰ）化合物，又可经由使用硼烷如上对N-（C_1-3烷氨基）苯基取代化合物所述还原对应之式（E）及式（Ⅰ）化合物N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）而制备。

另外，N-（氮杂环C_5-6烷基）苯基取代之式（E）及式（Ⅰ）化合物，可使用二溴丁烷或二溴戊烷及无水碳酸钾在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺内环二烷基化对应之氨基苯基化合物而制备。

式（E）化合物其中Y⁴为2，2，2，-三囟乙氧基或丙-2-烯-1-氧取代苯基），其制法可使用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯或丙酰溴分别如上对式（K）化合物所述而烷基化合宜之式（E）酚而制备。适当取代之式（E）及式（Ⅰ）一及二羟基苯基化合物系经由使用HBr于乙酸，或较好使用BBr₃于二氯甲烷于-60℃处理其分别对应取代之甲氧基衍生物;接着回复至室温，加水，及过滤粗产物而制备。

药物上可接受的盐及其制法为药界人士所熟知。本发明有用之式（Ⅰ），（K），（J），及（Ⅴ）化合物之药用可接受盐包括但非限于马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，草酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐及磷酸盐。式（Ⅰ）化合物较佳药物上可接受的盐包括氢氯酸盐及氢溴酸盐，且此等盐可藉已知技术制备。

部分式（Ⅰ）化合物可形成共价水合物，亦即式（Ⅰ）化合物（其中R³非吡啶基，R²为2-或4-囟基，CF₃或氰基取代苯基及X为S）将形成共价水合物，其中OH基接至接于R³之碳原子而H接至接于R²之碳原子。此种水合物之制备揭示于例如1979年5月8日颁予Bender等人之美国专利案4，153，706中，其所请求之化合物具有如下结构式：

式中R为4-取代苯基，其中该取代基系选自低级烷氧基，低级烷硫基，氟，氯，溴或三氟甲基;R²为4-取代苯基，其中该取代基为吸电子基团，尤其是氟，氯，溴或三氟甲基。Bender等人所揭示之水合物中至少有部分具有5-脂肪氧合酶抑制活性，如同实例中所列举之检定法所测定。因此，式（Ⅰ）化合物之范围包括Bender等人所提示之此等水合物，具有5-脂肪氧合酶途径抑制活性或可用以制备具有5-脂肪氧合酶途径抑制活性之其他式（Ⅰ）化合物。

已知部分式（ⅠA）化合物可用以抑制花生四烯酸代谢之环氧合酶途径。现已发现所有式（ⅠA）化合物皆可经由抑制5-脂肪氧合酶途径而用以治了由花生四烯酸代谢之5-脂肪氧合酶途径介质所致等疾病，式（ⅠA）包括所有作为5-脂肪氧合酶抑制剂之活性化合物，不论此等化合物为新颖与否。发现式（ⅠA）化合物为5-脂肪氧合酶途径抑制剂或为环氧合酶及5-脂肪氧合酶途径双重抑制剂，此等发现系基于式（ⅠA）化合物在实例中所述各检定法中，于活体内对组织发炎功效及活体外对发炎细胞产生之环氧合酶产物及5-脂肪氧合酶产物之影响。摘要言之，此等检定法显示式（ⅠA）化合物可抑制多形核白血球浸润入小鼠（鹿叉菜胶诱发腹膜炎）及大鼠（花生四烯酸诱发气袋发炎）之发炎病变区内。此外，式（ⅠA）化合物在小鼠耳及大鼠掌模式中对于花生四烯酸所诱发之发炎展现抗炎活性。环氧合酶抑制剂吲哚美沙辛，在此等检定法中并未减少发炎或细胞浸润。此种发现，加上先前观察的式（ⅠA）化合物对环氧合酶的产物所引发之发炎患部具有抗水肿功效，显示式（ⅠA）化合物可抑制花生四烯酸代谢中5-脂肪氧合酶途径，或5-脂肪氧合酶与环氧合酶途径二者都抑制。式（ⅠA）化合物之5-脂肪氧合酶途径抑制活性可经由如下证实：

（a）此种化合物会损害5-脂肪氧合酶产物，例如白三烯B（di-HETE）之产生及由RBL-1细胞产生的5-HETE;（B）损害人单核细胞产生的LTC;及（c）从经过式（ⅠA）化合物处理鼠收获之复膜渗出液细胞于活体外产生LTB₄之能力减低。

花生四烯酸代谢产物在病理生理学上的作用，近来已成为广泛研究之焦点，除已有说尽描述之前列腺素消炎活性（亦即一般的发炎活性）以外，新近对花生四烯酸之脂肪氧合酶产物类似活性之描述，已扩大此种产物做为发炎媒介之兴趣。曾经报告发现LTB₄具有强力趋化活性及痛觉活性，连同已知LTC₄及LTD₄-媒介使得毛细血管渗透性增加，导致考虑此种产物做为在发炎疾病体液相及细胞相二者中做为药理介入之目标。

数种发炎模式系统之药理学已经证实皮质甾类减少细胞浸润之功效，此等结果与观察得皮质甾类会抑制环氧合酶及脂肪氧合酶产物的产生，提示此种双重抑制剂可有效地降低发炎反应之体液相及细胞相，因为选择性环氧合酶抑制剂无法可靠地抑制细胞流入发炎部位，上述观察强力地辩正：花生四烯酸代谢的双重抑制剂比单独环氧合酶抑制具有更有效抗炎活性。在最适当条件下，可能具有较佳脂肪氧合酶抑制活性之化学剂，不会具有环氧合酶抑制剂之产生溃疡性质或皮质甾类之毒性。

近来的临床资料亦支持花生四烯酸代谢双重抑制剂用于多种发炎疾病之用途，包括类风湿性关节炎，发炎性肠疾病，牛皮癣，痛风，心肌梗塞，器官移植排斥，组织外伤，气喘及中枢神经系统之发炎反应例如多发性硬化。

式（ⅠA）化合物为较佳，因其具有强力5-脂肪氧合酶途径抑制活性，如同由其抑制已知之5-HETE，LTB及/或LTC等5-脂肪氧合酶产物之能力所证实的，列于下表A。对表A中所有化合物而言，B及C为氢。

表A

化合物 R R

编号

3 4-（吡咯啶-1- 4-（吡咯啶-1- S（O）n CH₂0

基）苯基基）苯基

6 4-氟苯基 4-二甲氨基苯基 S（O）n CH₂0

9 4-二乙氨基苯基 4-二乙氨基苯基 S（O）n CH₂0

14 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 S（O）n CH₂0

24 4-吡啶基 4-（吡咯啶-1- S（O）n CH₂0

基）苯基

27 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂1

28 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂2

1 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0

2 4-吡啶基 4-（1-亚氨基） S（O）n CH₂0

苯基 0

4 4-（哌啶-1- 4-（哌啶-1- S（O）n CH₂0

基）苯基基）苯基

7 3，4-（亚甲二氧 4-吡啶基 S（O）n CH₂0

基）苯基

15 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 S（O）n CH₂0

16 3，4-（亚甲二氧 3，4-（亚甲二氧 S（O）n CH₂0

基）苯基基）苯基 0

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 S（O）n CH₂0

18 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0

19 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0

21 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0

化合物 R R

编号

20 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂CH₂0

22 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH CH₂-

11 4-吡啶基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0

39 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂CH₂0

40 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0

本发明亦有关包含药用可接领载体稀释剂及有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之式（ⅠC）化合物，或其药用可接受盐之药用组合物。

式（Ⅰ）活性化合物系以常规剂量型给药，常规剂量型之制法系将式（Ⅰ）化合物（“活性成分”）治疗有效用量（亦即5-脂肪氧合酶途径抑制用量）与标准药用载体或稀释剂根据常规方法结合而制备。这种方法涉及混合，制粒及压缩或溶解各成分，视所合意之制剂而定。

所采用之药用载体，例如，可为固体或液体，固体载体之实例有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等。液体载体之实例有糖浆，花生油，橄榄油，水等。类似的载体或稀释剂，可包括本技术领域所熟知之时间延迟物料，例如单独为一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或与蜡合并使用。

可采用多种药物形式，如此若使用固体载体则制剂可压片，放置于硬明胶胶囊内制成的粉末或丸粒形式，或制成剂锭糖或锭形式。固体载体有广泛变化，但较好由约25mg至约1g。若使用液体载体，则制备成糖浆，乳液，软明胶胶囊，无菌注射液例如安瓿或非含水液体悬浮液。

欲获得稳定之水溶性剂型，将式（Ⅰ）化合物之药用可接受盐溶解于有机酸或无机酸水溶液内，例如琥珀酸，或较好的是柠檬酸之0.3M溶液。

各注射剂量单位含有的活性成分，其数量较好是由约50mg至约500mg，各口服剂量单位含有100mg至约1000mg数量之活性成分较好。

本发明系有关将式（ⅠA）化合物用于有需要之动物，包括人体及其他哺乳动物，治疗由5-脂肪氧合酶途径所媒介之疾病，只要该动物有需要治疗类风湿性关节炎以处，还需要治疗由5-脂肪氧合酶途径媒介之疾病，此用法包含对此种物投予有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之式（ⅠA）化合物或其药用可接受盐。“治疗”一词意指预防性或治疗性疗法。“媒介”一词意指由其所引发或所加重。本发明亦有关式（ⅠC）化合物用于有需要之动物包括人体及其他哺乳动物以治疗类风湿性关节炎，此用法包含对此种动物投予有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之式（ⅠC）化合物或其药物上可接受的盐。式（ⅠA）化合物以足够抑制5-脂肪氧合酶途径之数量，投予有需要治疗类风湿性关节炎以外还需要治疗由5-脂肪氧合酶途径所媒介之疾病之动物。式（ⅠC）化合物以足够抑制5-脂肪氧合酶途径之数量投予有需要治疗类风湿性关节炎之动物。此等式（ⅠA）或（ⅠC）化合物可以常规剂型投予此种动物，常规剂型系经由将式（ⅠA）或（ⅠC）化合物与常规药物上可接受载体或稀释剂，根据已知技术结合而制备。本技术领域人士需了解药用可接受载体或稀释剂之形式与特征，由所结合之活性成分数量，投药途径及其他熟知种种情况所影响。

如上所述，对熟悉此领域人士而言显然易知，所有式（ⅠC）化合物皆包含于式（ⅠA）范围内，且所有如下有关合宜药用组合物剂型及较佳剂量范围之揭示内容，皆可适用于式（ⅠA）及式（ⅠC）化合物，该等化合物于后文中统称为“式（ⅠA）”化合物。式（ⅠA）化合物之投药途径可为口服，肠胃外，吸入或局部。如本文所用之肠胃外一词，包括静胍，肌肉，皮下，直肠，阴道或腹膜投药。通常肠胃外的使用投药用皮下及肌肉形式为较佳。每日肠胃外化合物的使用剂量，较好为约50mg至约1000mg，每日口服剂量范围较好由约150mg至约2000mg。

式（ⅠA）化合物亦可经由吸入投药，“吸入”一词意指经口鼻吸入投药。此种投药用之较佳合宜剂型，例如汽溶胶配方或计量剂量吸入器，可藉常规技术制备。经由吸入投药之式（ⅠA）化合物，较佳每日剂量为约10mg至约100mg。

式（ⅠA）化合物亦可局部投药给需要抑制花生四烯酸代谢中之5-脂肪氧合酶途径之哺乳动物，因此，式（ⅠA）化合物可局部投予动物用以治疗发炎，此等动物包括人类及其他哺乳动物;且式（ⅠA）化合物可用以缓减类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其他关节病情，发炎关节，湿疹，牛皮癣或其他发炎性皮肤疾病，包括灼伤，发炎性眼病，包括结膜炎;红肿，疼痛及其他发炎之相关病情。

欲求局部投药治疗功效所需之式（ⅠA）化合物（后文中称为活性成分）之用量，随所选之化合物，发炎病情性质和严重程度以及所进行治疗之动物而定，且最终依据医嘱而定。合宜之式（ⅠA）化合物抗炎剂量在局部投药时，对每公斤体重为1.5ug至500mg碱基，较佳剂量为1ug至50mg/kg动物体重，例如5ug至25mg/kg，每日投药2次或3次。用于皮肤时，每次可用1ug至数mg活性成份，每次用10至100μg较好。

局部投药一词意指非系统性投药，且包括将式（ⅠA）化合物外用于表皮和口腔前庭及滴注入耳，眼及鼻，而在该处化合物不会显著地进入血流。系统性投药一词意指口服，静脉，腹膜及肌肉投药。

虽然活性成分可单独以化学原料投药，但以药物配方存在较好。活性成分供局部投药时，可占配方之0.001%至10%w/w，例如1%至2%重量比，唯可占高达10%w/w，但较好不超过配方之5%w/w，且更好为0.1%至1%w/w。

本发明局部配方供动物用药及人体医疗用途时，包含活性成分连同一种或多种可接领之载体，因此且可任意选择地包含任何其他治疗成分。载体必须为“可接受者”，意指可与配方中其他成分相容而对接受者无害。

适用于局部投药之配方，包括适合经由皮肤透至发炎部位之液体或半液体制剂，例如擦剂，洗剂，霜剂，软膏剂或糊剂，以及适合投予眼，耳或鼻之滴剂。

根据本发明之滴剂，可包含无菌水性或油性溶液或悬浮液，且可经由将活性成分溶解于杀菌剂及/或杀霉菌剂及/或任何其他合宜保藏剂，且较好包括界面活性剂之合宜水溶液内。然后所获得之溶液经过滤澄清，移入适当容器内，然后密封经高压减菌或维持于98至100℃半小时灭菌。此外，溶液可藉过滤灭菌并藉无菌技术移入容器内。适合含于滴剂内之杀菌剂及杀霉菌剂实例有硝酸或乙酸苯基汞（0.002%），氯化苄烷（0.01%）及醋酸洗必太（0.01%）。油性溶液制备上之合宜溶剂包括甘油，稀醇及丙二醇。

根据本发明之洗剂;包括适合用于皮肤或眼者。眼用洗剂包含无菌水溶液，可任意选择地含有杀菌剂且可藉滴剂之类似制法制备。用于皮肤之洗剂或擦剂亦可包括有加速乾燥及冷却皮肤之化学剂，例如醇或丙酮;及/或保湿剂，例如甘油，或蓖麻油、花生油等油。

根据本发明之霉剂，软膏或糊剂为供外部用药之活性成分半固体配方，其制法可将呈现细分或粉末形式之活性成分，可单独使用，或呈现在含水或非水液中之溶液或悬浮液形式，利用适当机器与油脂或非油脂基剂混合而制备。基剂可包含烃类，例如，硬，软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂;粘质;天然来源之油，例如杏仁油，玉米油，花生油，蓖麻油或橄榄油，羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸例如硬脂酸或油酸与醇例如丙二醇或聚乙二醇结合。配方中可参混有任何合宜之表面活性剂，例如阴离子，阳离子或非离子胶面活性剂，例如用山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂例如天然树胶，纤维素衍生物或无机物料例如含硅硅石，及其他成分例如羊毛脂亦可包括于其中。

熟悉本领域的人士将了解式（ⅠA）化合物个别剂量之最适量与间隔，将由有待治疗之病情性质和程度，投药途径和部位以及有待治疗之特定动物而定，且将了解此种最适当剂量可藉常规技术测知。熟悉本领域的人士亦将了解最适当疗程，亦即每日给予式（ⅠA）化合物经历特定日数之剂量数，可由熟悉本领域的人士使用疗程之决定试验加以确定。

无须进一步阐释，相信熟悉本领域的人士可使用前文描述，将本发明发挥至极至。因而，如下实例仅借举例说明之用而绝非用以限制本发明之范围。

如本文所用“化合物Ⅰ”一词系指其中R¹为4-吡啶基，R为4-氟苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n，及n为0之式（ⅠA）化合物。

温度为摄氏度数（℃）。

实例1

5-（4-N，N-二甲氨基苯基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及6-（4-N，N-二甲氨基苯基）-5-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

（a）4-氟苯甲醛及4-N，N-二甲氨基苯甲醛之混合安息香产物，式（Ⅶ）化合物

10.0g（0.068摩尔）4-N，N-二甲氨基苯甲醛，4.16g（0.068摩尔）4-氟苯甲醛，及4.0g（0.061摩尔）氰化钾于100ml 50%乙醇之搅拌溶液回流3小时，并充许冷却至周围温度过夜。所生成之沉淀经过滤，以20%乙醇洗涤并从无水乙醇中再结晶，得3.0g黄色结晶，熔点133-138℃。

（b）4-（4-N，N-二甲氨基苯基）-5-（4-氟苯基）-2-氢硫基咪唑，式（Ⅸ）化合物

1.0g（3.66毫摩尔）4-氟苯甲醛及4-N，N-二甲氨基苯甲醛之混合安息香（如实例1a所述制备），及0.56g（7.32毫摩尔）粉状硫脲于9ml乾二甲基甲酰胺之搅拌混合物，于氢之下回流3小时，将水加入冷却之混合物内而得固体，与冷甲醇研磨，过滤且使用小体积冷甲醇洗涤此沉淀，得0.65g式（Ⅸ）化合物，呈现橙黄色固体，于真乾燥并立即用于部分C。

（c）5-（4-N，N-二甲氨基苯基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及6-（4-N，N-二甲氨基苯基）-5-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物0.40g（1.28摩尔）4-（4-N，N-二甲氨基苯基）-5-（4-氟苯基）-2-氢硫基咪唑（如实例Ⅰb所述制备），于15ml乾二甲基甲酰胺之溶液，用0.061g（1.28毫摩尔）50%氢化钠分散液处理，于周围温度搅拌0.5小时之后加入0.18g（1.28摩尔）1-溴-2-氯乙烷，又搅拌12小时后加入0.18g（1.28毫摩尔）粉状碳酸钾，混合物加热至150℃，经历2小时，真空去除溶剂，残渣用氯仿萃取，溶液以水洗涤，于硫酸镁上乾燥并真空浓缩，于硅石上进行柱层板，得二种异构物，用10%及20%乙腈二氯甲烷洗脱，蒸发溶剂，接着从甲醇中再结晶，得5-（4-二甲氨基苯基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑熔点163～164.5℃，（TLC，硅石，10%CH CH于二氯甲烷洗脱，比移值0.17〕及6-（4-二甲氨基苯基）-5-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，熔点195～201℃，（TLC，硅石，10%CH₃CH于二氯甲烷，比移值0.3）。

实例2

5，6-双（4-N，N-二乙氨基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

（a）5，6-双〔4-（乙酰氨基）苯基〕-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

1，2-二溴乙烷4，5-双〔”4-（乙酰氨基）苯基〕-2-氢硫基咪唑（与根据实例1b方法制备），用实例1c方法得合意之5，6-双〔4-乙酰氨基）苯基〕-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑。

（b）5，6-双〔4-（N-乙基乙酰氨基）苯基〕-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

实例2（a）化合物（18.6g，0.0470摩尔）于干燥二甲基甲酰胺之搅拌溶液，于氮下冷却至-10℃，使用氢化钠（50%油分散液，6.8g，0.142摩尔）处理，然后温热至室温以完全放出氢;此混合物冷却至-10℃，用溴乙烷于乾燥二甲基甲酰胺10ml之溶液滴入处理，并允许温热至室温，再加溴乙烷（0.51g，4.7毫摩尔）于二甲基甲酰胺（2ml）。混合物搅拌1小时，反应混合物于氮下使用冰水（1L）逐部分萃取，且用二氯甲烷萃取，萃取液以水洗且用硫酸镁乾燥，蒸去溶剂获得残渣，于矾土上层析，用乙酸乙酯做洗脱剂，并从乙酸乙酯中结晶得10.6g（48%）合意产物，熔点170.5～171.5℃。

（c）5，6-双〔4-N，N-二乙氨基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

0.85g（1.9毫摩尔）实例1（b）之5，6-双〔4-（N-乙基乙酰氨基）苯基〕〔-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，于75ml乾燥四氢呋喃中在氩之下之搅拌溶液，用0.80ml（8.0毫摩尔）10克分子硼烷-二甲基硫配合物溶液处理。于周围温度经历72小时后，反应混合物回流1小时，且将50ml甲醇徐缓加入冷混合物中，真空去除溶剂，残余配合物悬浮于甲醇内且经真空去除，且残余配合物悬浮于甲醇，加入6N盐酸以酸化。混合物于蒸浴上在氩气下加热数分钟，冷却至冰浴温度并用稀氢氧化钠水溶调整为碱性。此混合物以二氯甲烷萃取，萃取液于无水碳酸钾上乾燥并真空浓缩。残渣于矾土上层析，使用二氯甲烷-氯仿（1∶1）洗脱，主要部分从甲醇中再结晶两次，得0.27g本节标题给出的式（ⅠC）化合物。熔点为168～169℃。

实例3

5，6-双（4-（1-哌啶基）苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

1.3g（4.2毫摩尔（5，6-双（4-氨基苯基）-2，3-氢咪唑双〔2，1-b〕噻唑，（将实例2a所制得之化合物与6N盐酸一起回流，接着中和而制备），2.2g（9.7毫摩尔）1，5-二溴戊烷，及2.7g（19.4毫摩尔）粉状碳酸钾于25ml乾二甲基甲酰胺之混合物加热至回流经历1小时。又加入2.7g粉状碳酸钾及2.2g1.5-二溴戊烷且回流2小时。加水，混合物经酸化并用二氯甲烷洗涤。水相调整为碱性，产物萃取入二氯甲烷内。有机相于碳酸钾上乾燥及真空浓缩。残渣于硅石上作柱层析，产物用乙腈∶二氯甲烷（1∶1）洗脱，真空去除溶剂，残渣溶解于甲醇内。加入醚性盐酸，得本节标题给出的式（ⅠC）化合物，熔点280～285℃。

实例4

5，6-双（4-（1-哌啶基）苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

1.3g（4.2毫摩尔）5，6-双（4-氨基苯基）-2，3-二氢咪唑并（2，1-b）噻唑（如实例3制备），2.1g（9.7毫摩尔）1.4-二溴丁烷及2.7g（19.4毫摩尔）粉状碳酸钾于25ml乾燥二甲基甲酰之混合物于氩气之下回流2小时。反应混合物倾倒入水中，经酸化且以二氯甲烷洗涤。水相调整为碱性并使用二氯甲烷萃取。有机层于碳酸钾上乾燥，浓缩及于硅石上进行柱层析，使用乙酸乙酯/二氯甲烷（2∶10）洗脱产物。蒸发溶剂，固体残渣从二氯甲烷-CH₃OH中再结晶，得本节标题式（ⅠC）化合物，熔点235～237℃

实例5

5-（2-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及5-（4-氟苯基）-6-（2-吡啶基）-2，3-三氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

（a）1-（2-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮，式（Ⅹ）化合物

40.8g（0.60摩尔）乙醇钠于200ml无水乙醇之溶液中加入60.5g（0.40摩尔）吡啶甲酸乙酯及54.1g（0.040摩煞）4-氟苯基乙腈之混合物。溶液回流10分钟，然后冷却至周围温度。固体经由加入330ml水溶解。然后滴入50ml12N盐酸。过滤收集固体，水洗，乾燥过夜（30℃，真空），得1-（2-吡啶基）-2-氰基-2-（4-氟苯基-乙烯-1-醇。此化合物溶解于250ml48%氢溴酸中并回流17小时。冷却时，加入氢氧化铵水液至反应混合物为碱性为止。水溶液以氯仿萃取3。经合并之有机萃取液以水洗，用硫酸镁乾燥并浓缩。所形成之固体于硅胶上层析用醚-石油醚（1∶3）作洗脱液，并从2-丙醇-己烷中再结晶，本节标题式（Ⅹ）化合物，熔点56～58℃。

（b）1-（2-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮肟，式（Ⅻ）化合物

18.5g（0.086摩尔）1-（2-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮（如a节所述制备），52.7g（0.387摩尔）乙酸钠三水化合物，及19.6g（0.282摩尔）羟胺盐酸于280ml甲醇-水（1∶1）之溶液回流1小时。冷却至5℃时，过滤收集沉淀物，水洗，乾燥过夜（30℃，真空）。从甲醇-水中再结晶，得本节标题式（Ⅻ）化合物，熔点106℃。

（c）1-（2-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮，0-〔（4-甲基苯基）磺酰基〕肟，式（ⅩⅢ）化合物19.6g（0.085摩尔）1-（4-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮，肟（如b节所述制备），于100ml乾吡啶之溶液中于0℃在氩气下加入20.3g（0.106摩尔）对-甲苯磺酰氯。混合物于25℃搅拌20小时，然后倾倒入冰/水中。过滤收集固体及乾燥（25℃真空），得本节标题式（ⅩⅢ）化合物，熔点120～122℃。

（d）4-（2-吡啶基）-5-（4-氟苯基）咪唑-2-硫酮，（式（Ⅸ）化合物）30.7g（0.08摩尔）1-（2-吡啶基）-2-（4-氟苯基）乙酮，0-〔（4-甲基苯基）磺酰基〕肟，（如实例5c所述制备）于170ml无水乙醇之悬浮液于5℃在氩气下用8.6g（0.10摩尔）乙醇钾于90ml无水乙醇之溶液处理。悬浮液于5℃搅拌1小时。然后加入260ml醚，反应混合物又搅拌90分钟。悬浮液经过滤并以醚洗涤。醚性溶液以10%盐酸洗4次。合并含水酸萃取液于真空浓缩，然后再溶解于150ml水。加入15.5g（0.16摩尔）硫氰酸钾，反应混合物回流1小时。冷却后，反应混合物倾倒入5%碳酸氢钠溶液内。过滤收集固体及乾燥过夜（30℃真空），得本节标题给出的式（Ⅸ）化合物，熔点248～250℃。

（e）5-（2-吡啶基0-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及5-（4-氟苯基）-6-（2-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑1，式（ⅠC）化合物9.76g（0.036摩尔）4-（2-吡啶基）-5-（4-氟苯基）-咪唑-2-硫酮（如d节所述制备）于25ml乾燥N，N-二甲基酰胺之溶液使用3.52g（0.073摩尔）50%氢化钠油分散液处理。溶液搅拌30分典，接著加入13.95g（0.074摩尔）1，2-二溴乙烷。反应混合物搅拌3小时，然后倾倒冰/水中。含水悬浮液以二氯甲烷萃取数次。合并有机层以水洗，用硫酸镁乾燥及浓缩。产物于硅胶上经层析分离，用10%乙腈于氯甲烷及25%乙腈于二氯甲烷作洗脱液。各产物从乙腈-己烷中再结晶，得本节标题式（ⅠA）化合物5-（2-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，熔点156～154℃，及5-（4-氟苯基）-6-（2-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，熔点164～166℃。

实例6

6-（4-吡啶基）-5-（3，4-亚甲二氧基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及5-（4-吡啶基）-6-（3，4-亚甲二氧基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

（a）异菸碱醛-0-苯甲酰基氰醇

氰化钠（91.5g，65毫摩尔）及苄基三乙基氯化铵（15g，65毫摩尔）之水溶液375ml中加入异菸碱醛（50g，467毫摩尔）500ml二氯甲烷（0℃）。持续激烈搅拌15分钟。徐缓加入苯甲基氯（70g，500毫摩尔）之二氯甲烷溶液（250ml）。反应半小时后中止冷却，混合物可达到周围温度。分离有机层并以5%碳酸钠及盐水洗涤，乾燥及蒸发成油，用醚澈底萃取。醚溶液浓缩至约100ml并使之结晶，得32.0g异菸碱醛-0-苯甲酰基氰醇。

（b）6-（4-吡啶基）-5-（3，4-亚甲二氧基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及5-（4-吡啶基）-6-（3，4-亚甲二氧基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

如（a）节制得之氰醇（8.3g，33毫摩尔）于150ml叔丁醇内与3，4-亚甲基二氧苯甲醛（5.0g，33毫摩尔）一起搅拌并加入氢化钠（33毫摩尔）。于室温持续搅拌1-1/2小时，小心加入氢化钾之矿物油悬浮液（24%悬浮液，11.1ml，63毫摩尔）。1-1/2小时后反应于600ml冰-水中骤冷且以氯仿萃取。氯仿萃取液经蒸发，所形成之羟基酮式Ⅷ化合物立即溶解于150ml二甲基甲酰胺内。加入硫脲（5.68g，75毫摩尔），溶液调整至回流。4小时后溶剂浓缩成原始体积之一半，然后以约75ml水稀释，沉淀氢硫基咪唑产物，式（Ⅳ）化合物。

此氢硫基咪唑（0.25g，0.84毫摩尔）悬浮于10ml二甲基酰胺内并加入氢化钠（0.88毫摩尔）。允许盐之生成于室温进行1/2小时，此时从注射筒加入1-溴-2-氯乙烷溶液于氮气氛之下搅拌过夜。加入固体无水碳酸钾（0.185g，1.35毫摩尔），反应混合物流回3小时。使用冰-水稀释二甲基甲酰胺溶液成50ml，使有机产物沉淀，经闪光硅胶层析分离，使用甲醇∶二氯甲烷（2∶98）洗脱，得本节标题式（ⅠC）化合物。

6-吡啶基异构物首先洗脱出，并从甲醇中再结晶，得6-（4-吡啶基）产物，熔点213.5～214.5℃。5-（4-吡啶基）产物其次洗脱出，也从甲醇中再结晶，熔点177.5～178.5℃。

实例7

5-（4-吡啶基）-6-（4-乙酰氨基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑及6-（4-吡啶基）-5-（4-乙酰氨基苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

如同实例6a制得之氰醇（12.5g，50毫摩尔）于225ml叔丁醇内与4-乙酰氨基苯甲醛（8.0g，50毫摩尔）一起搅拌并加入氢化钠（50毫摩尔）。于室温持续搅拌1-1/2小时，并小心加入氢化钾之矿物油悬浮液（24%悬浮液，16.7ml，94.5毫摩尔）。1-1/2小时后反应于1000ml冰-水中骤冷并以氯仿萃取。氯仿萃液经蒸发，形成羟基酮，式Ⅷ化合物，立即溶解于250ml二甲基甲酰胺内。加入硫脲（7.57g，100毫摩尔），溶液调整至回流。4小时后溶剂溶缩至原始体积之一半，然后以约100ml水稀释，沉淀硫酮产物，式（Ⅸ）化合物。

如上制得之硫酮（0.79g，2.5毫摩尔）悬浮于25ml二甲基甲酰胺内并加入氢化钠（2.6毫摩尔）。于室温进行1/2小时，允许生成盐，此时从注射筒加入1-溴-2-氯乙熔溶液，于氩气氛之下搅拌过夜。将固体无水碳酸钾（0.55g，4.0毫摩尔）加入反应混合物内并开始回流3小时。以冰-水将二甲基甲酰胺溶液稀释成100ml，使有机产物沉淀，得本节标题式（ⅠC）化合物，于硅胶上层析分离并使用甲醇-亚二氯甲烷（2∶98）洗脱，然后第二个层析使用异丙醇洗脱;于第二个层析柱内5-（4-吡啶基）产物（0.05g系在6-（4-吡啶基）产物（0.03g）之前洗脱。

实例8

5-（4-吡啶基）-6-（4-吡啶烷-1-基）苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

（a）6-（4-吡啶烷-1-基）苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（K）化合物

于氢氧化钾上乾燥之250ml吡啶中加入50g（0.37摩尔）对-氨基苯乙酮及39.6g乙酐。于室温搅拌1 1/2 小时后，溶液转成白色固体稠厚悬浮液。经过滤及乾燥得44g对-乙酰氨基苯乙酮。然后此固体（44g，0.25摩尔）悬浮于500ml二氯甲基内并以44g溴（0.275摩尔）处理。允许反应进行过夜，此时进行汽提并于高真空下乾燥，然后悬浮于200ml无水乙醇内且以60g2-氨基噻唑啉（0.59摩尔）处理。反应搅拌2日然后汽提，溶解水中并使用二氯甲烷萃取。有机相以水，盐水洗涤且使用硫酸钠乾燥。以2%甲醇/98%二氯甲烷作闪光柱层析，得10.2g（0.039莫耳）式（K）化合物，6-乙酰氨基苯基-2，.3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑。

上述之酰胺（10.2g，0.039摩尔）于200ml 6N盐酸内回流1小时，冷却，中和并使用二氯甲烷萃取。有机层以盐水洗涤，二硫酸钠上乾燥，蒸发，得6.8g式（K）化合物，6-氨基苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑。6.8g（0.034摩尔）上述胺于150ml乾燥二甲基甲醯胺内加入8.4g

（0.039摩尔）1，4-二溴丁烷及15.5g碳酸钾（0.112摩尔）。反应于室温搅拌过夜。于高真空下去除二甲基甲酰胺，且残渣于硅石上使用3%甲醇/97%二氯甲烷作闪光层析，得（从甲醇中再结晶后）0.88g本节标题式（K）化合物，熔点218～220℃（分解）。

（b）5-（4-吡啶基）-6-（4-吡啶烷-1-基）-苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

如实例8（a）所制得之叔胺（4.0g，14.8毫摩尔）悬浮于二氯甲烷100ml内并加入3.58ml吡啶。混合物冷却至0℃（冰浴）。此冷溶液中加入氯甲酸乙酯（4.73g，5.34ml，44毫摩尔;于5ml二氯甲烷）滴入1小时以上。溶液于室温搅拌1小时然后加热回流经历10分钟。然后溶液经冷却，加入1.2ml吡啶，接着滴入氯甲酸乙酯（1.6g，14.8毫摩尔）。溶液加热至回流经历5分钟。溶液经冷却并倒入冰水中。此混合物使用二氯甲烷萃取，有机层以水（3×50ml）洗。然后二氯经汽提，得式（Ⅳ）化合物。十氢化萘（20ml）加入烧瓶内，接着加入硫（0.488g，14.8毫摩尔），混合物加热（使用油浴）至180℃经历45分钟。然后反应混合物使用二氯甲烷（250ml）稀释，并使用12%盐酸（3×100ml）萃取。酸性层使用固体碳酸钾调整为碱性至pH9.0为止，然后使用二氯甲烷（5×200ml）萃取。有机层经乾燥后浓缩，并于硅石上作闪光层析，使用甲醇∶二氯甲烷（2∶98）洗脱二次得0.24g本节标式（ⅠC）化合物。

实例9

6-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑-1，1-二氧化物，式（ⅠA）化合物

1.008g（6.38毫摩尔）高锰酸钾溶解于100ml水之溶液，以1个多小时时间加入3.0g（9.6毫摩尔）6-（4-氟苯基-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑于含有0.935g浓盐酸之200ml水之溶液中。每滴高锰酸盐几乎都立即脱色。在高锰酸盐添加完成之后，所沉淀之二氧化锰经将二氧化硫通过混合物加以溶解。所获得液体使用5%氢氧化钠水溶液中和，以二氯甲烷萃取。萃取液以水，盐水洗涤，并蒸发得2.6g粗产物。使用2-5%甲醇/二氯甲烷在硅石上作闪光层析，接着从甲醇中再结晶，得1.9g6-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑-1，1-二氧化物。TLCR＝61，硅石，5%MeOH/95%CHCl，熔点250（分解）。

实例10

5，6-双（4-氰苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

a.2-氧-1，2-二（4-氰苯基）乙烷，式（Ⅹ）化合物

25g-氰基苯甲醛于50ml乙醇之溶液中加入5g氰化钾于10ml水。混合物回流加热1小时，冷却，结晶产物经过滤及以冷乙醇洗涤。从乙酸中再结晶，得4.7g（a）节标题给出的化合物，熔点209-215℃。

b.1-溴-2-氧-1，2-二（4-氰苯基）乙烷，式（Ⅺ）化合物

3.8g2-氧-1，2-二（4-氰苯基）乙烷（如上述实例10（a）制备），及7.2g溴化亚铜于500ml乙酸乙酯及500ml氯仿之混合物回流3 1/2 小时。混合物经冷却，通过次乙酰塑料过滤，滤液蒸乾。残渣再度溶解于乙酸乙酯，以水洗，在硫酸镁上乾燥并蒸乾。残渣用醚研磨，得结晶产物，此产物从甲醇-醚中再结晶，得（b）节标题给出的化合物，3.9g，熔点167-170°。

c.5，6-双（4-氰苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物 3.8g1-溴-2-氧-1，.2-二（4-氰苯基）乙烷（如上述（b）节制备）及3.8g2-氨基噻唑啉于70ml二甲基甲酰胺之混合物于室温搅拌18小时。反应混合物以冷水稀释，沉淀产物经过滤及真空乾燥。物料悬浮于200ml甲苯内，加125mg对-甲苯磺酸，混合物回流2小时伴以去除水。冷却后，粗产物经过滤并从乙酸中再结晶2次，得（c）节标题化合物，1.3g，熔点255-260℃。

实例11

6-（4-（1-丙氨基）苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

a.6-（4-N-丙基乙酰氨基）苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（K）化合物

6-乙酰氨基苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑（1.0g，0.0038摩尔），（如实例8所述制备）悬净于25ml乾二甲基甲醯胺内并加入氢化钠（50%于油中，0.21g，0.0046摩尔）。悬浮液缓慢溶解并于室温搅拌30分钟后将正-丙基溴（0.522g，0.0042摩尔）加入反应内。反应加热至80℃经历1小时，此时于减压下去除二甲基甲酰胺。然后残渣经快速层析（5%甲醇/95%二氯甲烷），得0.6g6-（4-（N-丙基乙酰氨基）苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑（式（K）化合物）（TLC∶R_f＝0.31，硅石，2.5%MeOH/97.5%二氯甲烷。）

b.6-（4-（1-丙氨基）苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

N-丙基乙酰氨基式（K）化合物（0.60g，0.002摩尔）（如上述实例11a制备）悬浮于二氯甲烷（10ml）内并加入乾燥吡啶（0.47ml，0.006摩尔）。悬浮液经加热以辅助溶解固体，然后冷却至冰浴温度。将氯甲酸乙酯（0.72ml，0.648g，0.006摩尔）于2ml二氯甲烷中以经历1小时时间滴入此混合物中。溶液于室温搅拌1小时然后回流加热10分钟。接着反应冷却至10℃又加入1当量吡啶（161ul）及氯甲酸乙酯（240ul）。回流加热10分钟后，反应于室温搅拌过夜。然后反应物以水（3×100ml）洗涤并汽提有机相，然后加入+氢化萘（5ml）及硫（0.063g，0.002摩尔），混合物加热至170℃。此温度保持1小时。然后反应物以二氯稀释，以12%盐酸溶液萃取。酸性层以固体碳酸钾碱化，然后使用二氯甲烷萃取。在使用盐水及硫酸镁处理后，去除二氯甲烷，残渣快速层析，使用含0至10%甲醇之二氯甲烷为洗脱剂，得0.2g式（ⅠC）化合物，6-（4-（N-丙基乙酰氨基）苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑（TLC∶R＝0.22，硅石，5%MeOH/95%二氯甲烷）。

N-丙基乙酰氨基式（ⅠB）化合物（0.10g，0.26毫摩尔）于10ml6N盐酸中回流1小时，冷却，中和及以二氯甲烷萃取。有机层以盐水洗涤，在硫酸钠上乾燥，蒸发而得0.082g（6-（4-（n-丙氨基）苯基）-5-（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，（式（ⅠC）化合物），呈现玻璃状物料（TLC∶R_f＝0.35，8%MeOH/92%二氯甲烷，MS指示存在有本节标题给出的化合物，（M+H）⁺337）。

实例12

5，6-双（4-吡啶基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，式（ⅠC）化合物

10g（0.10摩尔）4-吡啶羧醛在0℃下徐缓加入7.6g（0.1摩尔）硫脲及2.0g（0.03摩尔）氰化钾于50ml水之溶液。溶液于0℃搅拌1小时，然后在周围温度搅拌过夜。形成4-吡杜因（4-pyridoin）黄色沉淀，该沉浣经过滤，干燥，无需进一步纯化而使用。

如上制得之1.1g（5，4毫摩尔）4-吡杜因及0.7g（9.2毫摩尔）硫脲之混合物在回流下于20ml二甲基乙酰胺内加热6小时。4，5-双-（4-吡啶基）-2-氢硫基咪唑，式（Ⅸ）化合物，在以水稀释后沉淀。

如上述2.90g（11.5毫摩尔）2-氢硫基咪唑于50ml二甲基甲酰胺水溶液使用1.64g（11.5毫摩尔）1-溴-2-氯乙烷处理，于100℃搅拌1小时。在使用第二份1.64g二囟乙烷处理后，反应混合物于120℃再加热1小时然后冷却。加入4.2g（30.4毫摩尔）粉状碳酸钾，混合物加热至回流1小时。反应混合物于真空浓缩成40ml，使用冷水稀释，萃取入二氯甲烷中。有机相在碳酸钠上干燥，于真空中浓缩。残渣于矾土上作柱层析并以氯仿洗脱。蒸发溶剂而得油体，在与醚研磨时结晶而得本节标题式（ⅠC）化合物，熔点219-222℃。

实例13

3-（4-吡啶基）-2-（4-甲氧基苯基）-5，67，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶，式（ⅠC）化合物

a.2-（4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶，式（E）化合物

15.3g（0.071摩尔）25%（以重量计）甲醇钠于无水甲醇之溶液加入10g（0.074摩尔）2-亚氨基哌啶盐酸于40ml无水甲醇之搅拌溶液内，于冰浴中骤冷。真空去除溶剂，树脂溶解于40ml氯仿内。此溶液于氩气之下于15℃滴入17.4g（0.074摩尔）2-溴-4′-甲氧基苯乙酮于150ml干燥氯仿搅拌溶液内。加入之后，溶液于周围温度搅拌4小时，然后真空浓缩。树脂溶解于最小量二氯甲烷内并加入醚，得稠厚油层。倾析出上清液，油层真空干燥去除溶解，得式（H）化合物。此残渣溶解于最少量热水内，经搅拌之溶液在蒸气浴上于氩气下加热15小时。冷却时，所生成之沉淀经过滤，使用氯氧化钠水溶液调整为碱性并萃取入乙酸乙酯内。有机层在碳酸钾上溶液调整为碱性并萃取入乙酸乙酯内。有机层在碳酸钾上干燥，过滤及真空浓缩。固体与己烷研磨并风干，得本节标题化合物，熔点124-126℃。

b.3-（N-乙氧基羰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-2-（4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶，式（F）化合物

2.7g（11.8毫摩尔）2-（4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶（如实例13（a）制备）及16.84g（213毫摩尔）干燥吡啶于30ml干二氯甲烷内之经搅拌溶液于氩气之上，经2小时时间于周围温度于水浴中使用7.7g（71毫摩尔）氯甲酸乙酯滴入处理。48小时后，又以2小时时间加入3.84g（35.4毫摩尔）氯甲酸乙酯。混合物搅拌过夜，倾倒入冰水中，调整为碱性并萃取入二氯甲烷内。有机相依次以0.2N盐酸，水及碳酸钾水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并于真空中汽提，得本节标题化合物，呈树脂状。

c.3-（4-吡啶基-2-（4-甲氧基苯基）5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶，（式（ⅠC）化合物）2.7g（7.1毫摩尔）如上述实例13（b）所制得之化合物以搅拌于25ml十氢化萘于氩气下加热。达到100℃时固体溶解，并加入0.34g（10.7毫摩尔）硫。混合物加热至160℃经历30分钟，又加入0.34g（10.7毫摩尔）硫。又经45分钟后反应混合物冷却，以25ml石油醚稀释并以乙腈萃取。分离乙腈相，并真空浓缩成树脂状物。树脂状物溶解于二氯甲烷内，以3N盐酸萃取，含水酸层使用氯仿及5%碳酸钠溶液处理。氯仿层于无水碳酸钾上干燥，真空浓缩并在硅石上层析，使用含2%甲醇之氯仿∶乙酸乙酯（1∶2）洗脱。蒸发溶剂而得油，此油从甲苯-己烷中结晶而得本节标题产物，熔点136.5-138℃。

实例14

2-（4-氟苯基）-6，7-二氢-（5H）-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（E）化合物

方法A

（a）2-氯-1-（氟苯基）-乙醇，式（D）化合物

12升圆底烧瓶配备有温度计，机械搅拌器，克莱森接管，添加漏斗，及回流冷凝器，其上方装有盐酸涤气器。烧瓶充填768.82g（8.0摩尔）氟苯及二氯甲烷（3200ml）。经过搅拌之溶液冷却到5℃。将固体无水氯化铝（1166.0g，8.74摩尔）加入烧瓶内。添加漏斗充填氯乙酰氯（640ml，8.0摩尔）。氯乙酰氯以1小时时间加入反应中，在冰浴中冷却，保持温度低于15℃。反应为放热反应，冒出盐酸气体。当添加完成时，添加漏斗中充填600ml浓盐酸以2400ml冰水稀释之溶液。此溶液小心加入反应容器内，因而温度不超过30℃。最初1000ml以1小时时间加入;其余又另经1小时时间加入。在所有固体皆溶解之后，两相溶液移入12升分离漏斗内。分离各层。水层使用2×800ml二氯甲烷洗涤。合并有机层以1500ml 5%碳酸氢钠水液，及1000ml盐水洗涤，于50g硫酸镁上干燥及过滤。

12升圆底烧瓶内充填二氯甲烷，溶液，伴随4000ml乙醇。温度计及蒸馏头接在烧瓶上。经搅拌的溶液加热至达到且保持馏出液为恒温（80℃）。去除约6800ml溶剂。冷却其余溶液，接着生成结晶。粗产物于乙醇（约2000ml），便于下一步骤时用。

b.2-（4-氟苯基）-6，7-二氢-（5H）-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（E）化合物

15g（87毫摩尔）2-氯-4-氟苯乙酮于75ml SD 30醇之搅拌溶液于25℃使用10.65g（104毫摩尔）2-亚氨基吡咯烷处理，获得放热温度上升至40℃。搅拌1小时后，加入约75ml乙酸乙酯，混合物使用稀盐酸萃取而溶解沉淀。含水酸性萃取液从有机相中分离，调整pH至4与5间，并于蒸气浴上加热24小时。溶液调整至pH2，使用醚萃取，调整至pH8，且使用二氯甲烷萃取。碱性有机相于硅石上层析，使用4%甲醇于二氯甲烷洗脱。汇集馏份浓缩时所得残渣从四氯化碳中再结晶，熔点137.5-139℃。

方法B

（a）1-（4-氟苯基）-2-（2-亚氨基吡咯烷-1-基）乙醇盐酸，或（H）化合物

37.3g（216毫摩尔）（实例14（a）方法A）之2-氯-1-（4-氟苯基）乙醇于70ml氯仿在甲醇-冰浴中骤冷至15-18℃，使用20g（238毫摩尔）2-亚氨基吡咯烷于50ml氯仿处理，其处理速度可保持反应混合物之温度。又经2小时后，混合物以300ml二乙醚研磨，过滤，使用醚洗涤结晶，并从醇中再结晶，获得所述式（H）化合物之白色针状物，熔点207-208℃。

（b）2-（4-氟苯基）-6，7-二氢-（5H）-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（E）化合物

31g（0.12摩尔）方法B，a节所称式（H）化合物于300ml水中在蒸气浴上加热8小时。溶液调整至pH6.5，所形成之沉淀过滤，真空干燥及从四氯化碳中再结晶而得所称式（E）化合物，熔点137.5-139℃。

实例15

2-（4-氟苯基）-3-（4-吡啶基）6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（ⅠC）化合物

13.1g（0.065摩尔）（如实例14所述制备）-2-（4-氟苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，及51.4（0.65摩尔）干燥吡啶于17ml干燥二氯甲烷于22°-25℃之搅拌溶液经1.5小时时间使用35.3g（0.325毫摩尔）氯甲酸乙酯处理。溶液于25℃搅拌过夜，如前述反覆使用吡啶及氯甲酸乙酯处理，接着为24小时之搅拌期。如前述又经3次处理后真空去除溶剂。残渣溶解于5%碳酸氢钠水液内，并萃取入二氯甲烷内。有机相以5%碳酸氢钠水液洗涤，并于无水碳酸钾上干燥。真空去除挥发性溶剂，残渣萃取入烷内。有机相以0.2M盐酸反覆萃取，至微量起始物料去除为止;然后以5%碳酸钠溶液洗涤，于碳酸钾（无水）上干燥，并真空汽提。残渣从甲苯-己烷中结晶，得式（F）化合物，已知为3-（N-乙氧基-羰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-2-（4-氟苯基）-6.7-二氢〔5H〕-吡咯并（1，2-a）咪唑，熔点146-147℃。

方法A

0.5g（1.4毫摩尔）上述式（F）产物以搅拌在氩气之下于5ml十氢化萘中加热。在达到80℃温度时加入0.06g（1.8毫摩尔）硫，混合物加热至165℃，直至起始物料消耗为止。冷混合物经过滤，固体使用石油醚洗涤并溶解于氯仿-乙酸乙酯（1∶1）。此溶液经脱色，然后于硅石上层析。使用20%甲醇于氯仿-乙酸乙酯（1∶1）洗脱，所得馏份真空浓缩，并从四氯化碳中再结晶，得合意实例15标题给出的产物，熔点163-164.5℃。

方法B

15.0g（42.4毫摩尔）（如上述制得之）式（F）化合物，亦即3-（N-乙氧羰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-2-（4-氟苯基-6，7-二氢（5H）-吡咯并〔1，2-a〕咪唑加入28.6g（255毫摩尔）叔丁醇钾溶解于叔丁醇（250ml）之搅拌溶液中，此溶液中冒泡出氧气。溶液加热至回流15分钟，然后萃取入3N盐酸水液内。此含水酸相使用10%氢氧化钠冷水以调整为碱性，并使用二氯甲烷萃取。所形成之有机相于无水碳酸钾上干燥，并真空去除溶剂。两次从甲苯中再结晶，得实例15标题所给出的产物，熔点165-166℃。

实例16

3-（N-乙氧羰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-2-（4-甲氧基苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（F）化合物

a.2-（4-甲氧基苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡啶并〔1，2-a〕咪唑，式（E）化合物

6.8g（29.7毫摩尔）2-溴-4′-甲氧基苯乙酮于50ml氯仿之溶液中加入5g（59.4毫摩尔）2-亚氨基吡咯烷于30ml氯仿之溶液，伴以骤冷。于25℃搅拌4小时后，真空去除溶剂。残渣溶剂于水中，pH调整至2.5，溶液于氩气氛下在蒸气浴上加热8小时。冷溶液调整至pH6。所形成之沉淀经过滤，水洗，及真空干燥，得本节标题化合物，熔点116-117.5℃。

b.3-（N-乙氧羰基-1，4-二氢-4-吡啶基）-2-（4-甲氧基苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（F）化合物

2.8g（13.1毫摩尔）（如上制得之）2-（4-甲氧基苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑及6.2g（78.4毫摩尔）干吡啶于30ml干燥二氯甲烷之搅拌溶液于5℃，氩气氛下经历1小时，使用4.25g（39.2毫摩尔）氯甲酸乙酯逐滴处理。搅拌1小时之后又加入3.1g（39.2毫摩尔）吡啶，接着以2小时时间加入2.15g（19.8毫摩尔）氯甲酸乙酯。混合物于25℃搅拌过夜，然后倾倒入冰水中，以碳酸钠调整为碱性，且以二氯甲烷萃取。有机相依次以0.2N盐酸，水，及碳酸钾水溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，真空汽提，得本节标题化合物，呈琥珀色树脂。

实例17

2-（4-甲氧基苯基）-3-（4-吡啶基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（ⅠC）化合物

4.1g（11.2毫摩尔）实例16，所述化合物（如实例16所述制备）以搅拌在氩气下于25ml十氢化萘中加热。达到85℃时，固体溶解，加入0.468g（14.6毫摩尔）硫。混合物加热至165℃，又加入0.235g（7.3毫摩尔）硫。又经45分钟后，起始物料消耗完，冷反应混合物以25ml石油醚稀释及过滤。滤出固体又使用石油醚洗涤，溶解于氯仿-乙酸乙酯内，并于硅石上层析。物料使用8至25%甲醇于氯仿-乙酸乙酯（1∶1）洗脱，真空浓缩，并从甲苯-环己烷中再结晶，得合意式（ⅠC）化合物，熔点157.5-158.5℃。

实例18

3-溴-2-（4-氟苯基）-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕-咪唑，式（G）化合物

100mg（0.50毫摩尔）2-（4-氟苯基-6，7-二氢-〔5H〕-吡咯并〔1，2-a〕咪唑（如实例14所述制备）之搅拌之溶液使用90mg（0.56毫摩尔）溴于0.5ml二氯甲烷之溶液滴入处理。45分钟后，溶液使用5%NaOH水液调整为碱性，并于无水碳酸钾上干燥有机相。真空去除溶剂，残渣从四氯化碳-己烷中再结晶，得合意本节标题产物，熔点188-189℃（分解）。

实例19

2，3-双（4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（ⅠC）化合物

a.4，4′-二-氟脱氧安息香，式（Ⅹ）化合物

250ml圆底烧瓶配备有机械搅拌器，冷凝器伴随有干燥管及固体添加装置充填入17.2g（0.1摩尔）酰基氯，19.2g（0.2摩尔）氟苯及75ml二氯甲烷溶液。此溶液中加入16.0g（0.12摩尔）氯化铝。反应混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温。然后反应混合物倾倒入含有40ml浓盐酸及约100g冰的烧杯内。所形成之混合物转紫色。分离有机部份，水相以二氯甲烷萃取2次。合并有机层，以2.5%碳酸氢钠水液洗3次，以水洗3次，于无水硫酸镁上干燥。减压去除溶剂，得粉红色固体。

所形成产物以热二乙醚处理，并于冷冻器内冷却。浅粉红色萃取液经真空过滤收集并风干，得10.65g合意产物，熔点96-97℃。

b.2-溴-1，2-二-（4-氟苯基）乙酮，式（Ⅺ）化合物

溴（7.99g，0.05摩尔）滴入实例19（a）脱氧安息香（0.05摩尔）于四氯化碳或苯（100ml）之搅拌溶液内。加入略为过量之溴以获得持续性橙色。使用275瓦太阳灯照射以促进溴化反应。于室温经1小时后，蒸发去除溶剂而得粗产物。

c.2，3-双（4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-吡咯并〔1，2-a〕咪唑，式（ⅠC）化合物

10.0g（0.0322摩尔）实例19（b）之2-溴-1，2-二（4-氟苯基）乙酮及8.1g（0.0964摩尔）2-亚氨基吡咯烷于100ml干燥二甲基甲酰胺之混合物于室温搅拌5天。所形成之溶液加入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以水洗数次，于碳酸钾上干燥并蒸发，得褐色固体。粗制物料从具有木炭及水甲醇中再结晶，得式（ⅠC）化合物，呈白色固体;4.05g（42.4%），熔点155.5-157℃。

用途实例

如下实例中采用小鼠，雄性Balb/c鼠（20-28g）;当使用大鼠时，则为雄性路易士大鼠（180-210g）。所有大小鼠皆从纽约州金斯顿市查尔斯河育种实验室获得。在单一实验中，小鼠及大鼠在性别及年龄上皆相匹配。

如下实例中所采用之化学剂如下：

奥朗芬，芬尼酮，吲哚美沙辛，萘普生，及依布普芬各呈自由碱而使用。式（ⅠA）化合物或呈自由碱使用，或呈适合之盐形式使用。左米索呈盐酸盐使用。化合物在0.5%黄蓍胶均化。化合物以所指示之剂量最终体积为10ml/kg经由胃管灌食。去甲二氢愈疮木酸（NDGA）溶解于二甲基乙酰胺内，并以橄榄油稀释以供皮下给药。

作活体外实验时，将化合物以适当浓度溶解于乙醇或DMSO（二甲亚砜）（终浓度1.0%）内，并使用本文中指示之缓冲剂稀释至该终浓度。

Ⅰ方法

老鼠鹿角莱胶型腹膜炎

在小鼠腹膜注射1.0%鹿角莱胶于盐水之悬浮液（0.2ml/鼠）之前一小时，以试验化合物或煤介物进行预处理。注射之后2小时杀死小鼠，并将3.0ml磷酸盐缓冲盐水（不含Ca或Mg）注入腹膜内。在按摩之后，取出2.0ml灌洗液体，在库尔特计数器上计算总细胞数，并藉显微镜检查吉姆沙染色玻璃片测定不同细胞数。数据列于表1-4。

花生四烯酸所诱发之小鼠耳发炎

花生四烯酸于丙酮（2mg/20ul）施用于左耳内表面。在处理后1小时以指针测微器测量两耳厚度，数据表示为处理与未处理耳间厚度变化（10^-3cm）。

试验化合物在局部施用花生四稀酸之前，在本文中所示时间以0.5%黄蓍胶内口服投药。

注射投药系以皮下注射如所示之溶液而完成。数据于表7及7A。

花生四稀酸所诱发之大鼠掌肿胀

采用Webb及Griswold体积描记法《药理方法杂志》，12，149-153（1984）测量处理前掌体积之后，给予大鼠试验化合物或媒介物，1小时后，方作蹠下注射0.1ml 1mg/ml花生四烯酸。然后测量掌体积与预处理前数值比较，掌体积之增加表示为平均值±偏差。数据列于表6。

鹿角莱胶及花生四烯酸所诱发气袋发炎

大鼠背脊部刮毛，一天后采用Sedgwick等人的方法，（J.Pathology，141，483-495（1983）），皮下注射20ml空气，形成所定义之气袋。其后6天中，若有所需，再度胀大气袋。欲求检定抗发炎功效，动物口服处理试验化合物或媒介物（10ml/kg），1小时后，注射2.0ml含有200单位/ml青霉素及100ug/ml链霉素之2.0%鹿角胶悬浮液于气袋中。在其他实验中，药物处理后2小时注射5ml 0.1%花生四烯酸于0.2M碳酸氢盐缓冲液。在滴入刺激剂3小时后以CO₂将动物杀死。然后将渗出液从袋中抽出，测定嗜中性粒细胞及不同的数量细胞。

数据列于表5

腹膜巨噬细胞所产生之PGE₂

小鼠腹膜注射350μg卡文棒状杆菌，12-14日后使用冷磷酸盐缓冲盐水作腹膜灌洗，得到腹膜渗出物细胞，并再度悬浮于伊格尔基本培养基内，该培养基中补充有5%胎牛血清。所回收之细胞由形态学、吞噬能动及与巨噬细胞特异单克隆抗体之反应性测知代表95%巨噬细胞〔Koestler et al，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，81，4504（1984）〕;放置于24小凹槽微效价平板之凹槽内（10⁶细胞/900μl），并允许在37℃附着1小时。加入试验化合物（100μl），将最终体积调整为1.0ml。然后加入脂多醣（5μg/ml）而刺激PGE₂之合成。于37℃培养2小时后，获得不含细胞之上清液，放置于聚丙烯管内，于-20℃冷冻使用商业放射免疫检定组件，检定其PGE₂含量。数据列于10。IC₅₀为可抑制对照组活性达50%之浓度。

5-脂肪氧合酶和环氧合酶活性之检定。

此等酶在RBL-1细胞提取液中之活性使用Jakschik及Lee（自然，287，51-52（1980））之方法加以检定。RBL-1细胞系从，美国种型培养收集处（＃CRL1378）获得，并于37℃（5%CO₂于空气）于旋转培养中于补充有10%热钝化胎牛血清之MEM中生长。所收获之细胞与50mM，pH7.0，含1mM EDTA及0.1%明胶的磷酸钠缓冲液，洗涤，再度悬浮于新鲜缓冲液（5×10⁷细胞/ml）中，并使用巴尔反应器于750psi经历10分钟，用氮空化破坏。然后破碎细胞萃出物在10，000×g离心20分钟，上清液在100，000×g离心60分钟。上清液（0.25ml）在有或无药物之下预先培育10分钟，然后加入10μl CaCl₂（50mM），使用2.5μl 2.5mM花生四烯酸-1-¹⁴C引发反应（终浓度为25mM;比活性为20，000dpm/毫摩尔）。在37℃培育3分钟后，加入2体积（0.5ml）冰冷丙酮终止反应，且使样品在冰中脱去蛋白质10分钟，然后在于1，000×g离心10分钟。脱去蛋白质之上清液使用2N甲酸调整pH为3.5，并以2体积冰冷乙酸乙酯萃取。经过萃取之样品于氩气下干燥，再度溶解于乙酸乙酯内，并施加于瓦特曼LK5D薄层层析（TLC）板，使用A-9溶解系统展开〔有机相为乙酸乙酯∶2，2，5-三甲基戊烷∶乙酸∶水（110∶50∶20∶10）〕，如同Hamberg及Samuelsson，J“生物化学”杂志，241，257-263（1966）所述。花生四烯酸，5-HETE，di-HETE及PGD使用Berthold LB 2832自动扫描器进行定量分析。

5-脂肪氧合酶及LTA₄合成酶活性进一步在如下条件下加以研究。RBL-1上清液在100，000×g又离心60分钟而去除粒状环氧合酶活性。样品在类似上述条件之下培育，亦即2mM CaCl₂及25μM花生四烯酸-1-¹⁴C，然而，培育时间为5℃5分钟。在此等条件下，仅可测出5-脂肪氢合酶途径代谢产物。5-HETE及di-HETE以线性速度生成，且采用实质数量之花生四烯酸-1-¹⁴C基质。

药品对酶活性所诱发之功效描述为可抑制代谢产物合成达50%之药物浓度（IC₅₀）。数据列于表8，8A，9及9A。在雌性路易士大鼠诱生实验性过敏性脑脊髓炎。

化合物1，5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑，及吲哚美沙辛对于雌性路易士大鼠所诱生之实验性过敏性脑脊髓炎（后文称为EAE）之后腿麻痹功效，采用如下方案加以评估。EAE在雌性（查理斯河）路易士大鼠诱生之方式，系将0.1ml会引起脑炎之乳液〔包含等分量之50% W/V天竺鼠脊髓及中脑均化物在0.5%酚水液及氟罗轮完全佐剂（4mg/ml杀死，干燥之M.butyricum）〕一次作皮内注射入后掌（左）足垫内。9-11日后，大鼠显现尾软，后脚虚弱，体重下降。在第16日，大鼠产生完全后腿麻痹，且体重进一步下降。任何在实验过程中麻痹的动物视同已产生EAE，无论该麻痹是否为永久性皆如此。由注射该日起，每日投予试验化合物经历19天，唯第5，6，12及13日除外。药物活性系将EAE（麻痹）处理组与对照（煤介物）组比较而测定。处理组与对照组间有意义差异程度由X检验，使用2×2列联表加以确定。从第0日开始之体重变化使用“学生”t检验与对照组作统计学比较。数据列于表11。

人体单核细胞所产生之LTC

式（ⅠA）化合物依据如下检定法评估其抑制人体单核细胞产生LTC之能力。人体单核细胞系从美国红十字会所提供之全血制得。血液经由二步骤程序采用菲柯沉降法，接着于普柯沉降法而加以分馏。所回收之单核细胞馏分包含80-90%单核细胞，而其余细胞主要为淋巴细胞。单核细胞以每凹槽1×10⁶细胞铺皿在科斯塔24凹槽组织培养平板上，允许于37℃附着1小时。未附着细胞藉洗涤去除。细胞使用1μM A23187钙亲离子基团于37℃刺激3小时而诱使产生LTC₄。当评估药物时，系在A23187之前30分钟加入细胞内;收集上清液，藉离心澄清，并于-20℃冷冻贮存至检定前为止。LTC₄含量系使用新英格兰细胞核白三烯C-4（³H）RIA组件，根据其指示加以测定。药物所诱发之功效以可抑制代谢物合成达50%（IC₅₀）之药物浓度而加以描述。数据列于表12。

Ⅱ.结果

化合物1对于白血球进入发炎患处之功效

化合物1，5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑对细胞浸润进入发炎患处功效系以数种检定系统加以检查。如表1所示，由腹膜注射鹿角莱胶至鼠体内而诱使多形核白血球（PMN）浸润，可细由口服化合物1加以急剧地降低。此种抑制作用与剂量有关，而ED为43.9mg/kg，P.O.。同理，白三烯合成抑制剂芬尼酮（表1），NDGA及地塞米粉（表2）对于在此种腹膜模式中投制PMN之浸润有效。相反地，环氧合酶抑制剂吲哚美沙辛（10mg/kg，P.O.）及萘普生（100mg/kg，P.O.），有机金化合物奥拉芬（2mg Au/kg，P.O.）及左米索（100mg/kg，P.O.），即使使用接近最大可忍受剂量（表3）亦会损害在检定系统中之发炎细胞浸润作用。化合物1可显著抑制多形核白血球浸润进入由鹿角莱胶所诱生之大鼠气袋发炎患部（表4）。PMN浸润之减少伴随有单核细胞计数相对增大。PMN计数及PMN：单核细胞比之降低亦可由芬尼酮（100mg/kg，P.O.）及高剂量吲哚美沙辛（5mg/kg，P.O.）所产生。不像鼠鹿角莱胶模式，此检定系统对吲哚美沙辛之消炎活性敏感。

化合物1对花生四烯酸所诱发发炎之功效

为了辅助定出化合物1，5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑之消炎活性，使用花生四烯酸诱生发炎病变。如表5所示，化合物1及芬尼酮显著减少PMN及单核细胞浸润进入大鼠气袋中由花生四烯酸所诱发之发炎患处，但诱吲哚美沙辛对细胞浸润无显著影响。可在花生四烯酸诱发小鼠及大鼠水肿模式当中进一步阐示化合物1之消炎活性。小鼠耳朵对花生四烯酸水肿反应已经显示为对于可抑制脂肪氧合酶及环氧合酶所产生之媒介物，或者可选择性地抑制脂肪氧合酶，但不抑制环氧合酶活性之该等化学剂敏感。在大鼠足掌由注射花生四烯酸所诱发之发炎反应，可由化合物1及芬尼酮显著抑制，但无法由吲哚美沙显著抑制（表6）。同理，化合物1对于将2mg花生四烯酸施用至耳（ED₅₀为19.5mg/kg，P.O.）后1小时通常所见之水肿反应可产生显著抑制作用。在此检定方法中，化合物1之消炎活性比仅有中度功效之芬尼酮（ED₅₀＝44.0mg/kg，P.O.）及地塞米松更高。环氧合酶抑制剂，吲哚美沙辛（10mg/kg，P.O.），依布普芬（250mg/kh，P.O.）及萘普生（100mg/kg，P.O.）在此检定法中并未显现可检测之消炎活性，尽管已使用接近最大可忍受剂量亦如此（表7）。表7A代表在花生四烯酸所诱发耳肿胀检定法中试验其他式（ⅠA）化合物在检定法中展现消炎活性，而其中选择性环氧合酶抑制剂未展现此种活性。

整体而言，此等结果说明化合物1为大鼠及小鼠细胞性及水肿性发炎反应二者之强烈抑制剂。此等发炎反应亦可由可抑制脂肪氧合酶活性之化学剂所抑制，但无法由选择性环氧合酶抑制剂所抑制。

化合物1对花生四烯酸代谢之影响

由RBL-1细胞萃液产生5-脂肪氧合酶产物，5-HETE，及产生环氧合酶产物，PGD₂可由吲哚美沙辛（IC₅₀＝2.5μM）抑制PGD₂之产生及芬尼酮（IC₅₀＝10μM）抑制5-HETE合成而加以区分（表8）。然而，二种酶产物之产生皆可由化合物1加以抑制，IC₅₀值对5-HETE及PGD₂而言，分别为75μM及100μM。其他式（ⅠA）化合物对5-HETE抑制之影响示于表8A，指出式（ⅠA）化合物为5-脂肪氧合酶途径抑制剂，由该化合物可抑制5-HETE（一种5-脂肪氧合酶途径产物）之能力加以证实。

其他使用仅含脂肪氧合酶活性（RBI-细胞产生2-HETE）之可溶性RBL-1细胞萃液制剂进行额外试验，证实化合物1对二十碳类化合物生成之抑制功效（IC₅₀＝7.5μM）（表9）。而吲哚美沙辛于高达10^-4M之浓度仍无效。

表9A显示对式（ⅠA）化合物试验其抑制5-脂肪氧合酶活性之能力。表9A呈现之结果指出式（ⅠA）化合物具有5-脂肪氧合酶途径抑制活性，尤其可抑制2-HETE（一种5-脂肪氧合酶途径产物）产生之能力加以证实。

发炎之巨噬细胞产生PGE₂可由化合物1，5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑抑制，（表10）。此检定法中，IC₅₀值为0.7μM与非-固醇消炎剂依布普芬及拿萘生（IC₅₀分别为0.5μM及1.8μM）可相比拟，而比吲哚美沙辛（IC₅₀＝0.04μM）更高。芬尼酮证实在抑制发炎性巨噬细胞产生PGE上远较不具活性（IC₅₀＝28μM）。

在雌性路易士大鼠所诱生之实验性过敏性脑脊髓炎中化合物1对后腿麻痹之影响

如表11所示，化合物1（但非吲哚美沙辛）用于抑制大鼠之实验性过敏性脑脊髓炎（EAE）有效。

LTC₄抑制检定法

如表12所示，式（ⅠA）化合物用于抑制人体单核细胞LTC产生有效。此等资料证实式（ⅠA）化合物可抑制5-脂肪氧合酶途径，尤其抑制LTC（一种5-脂肪氧合酶途径产物）之能力加以证实。

如表7A所示，并非所有式（ⅠA）化合物皆可显著抑制由花生四烯酸所诱生之耳肿胀，但些种非有意义之耳肿胀抑制剂确实可显著地抑制由RBL-1高速上清液所产生之5-HETE（表8A），由RBL-1高速上清液所产生之2-HETE（表9A），及/或由人体单核细胞所表生之LTC₄（表12），指示此等化合物为5-脂肪氧合酶途径之抑制剂。

表1

分叶核白细胞浸润入鹿角菜胶所诱发之发炎部位

PMN×10^-5/ml

处理（平均值±标准偏差） %变化

媒介物 10.90±0.89 -

化合物1＊

100mg/kg，p.o. 2.48±0.98 -77°

50mg/kg，p.o. 4.84±3.01 -56°

25mg/kg，p.o. 7.92±4.15 -27°

芬尼酮

200mg/kg，p.o. 0.66±0.53 -94°

100mg/kg，p.o. 6.97±3.81 -36°

50mg/kg，p.o. 5.30±2.25 -51°

a.表示小鼠腹膜内注射鹿角菜胶之前一小时，化合物的预处理情况，而细胞浸润如方法一节所述于两小时后测定。

数据代表从每个处理组五头动物测量值演算得到的平均值（±标准偏差）。

b.统计上有意义：P＜0.001

c.统计上有意义：P＜0.01

d.统计上有意义：P＜0.05

e.无意义

＊5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

表2

分叶核白细胞浸润入鹿角菜胶所诱发之发炎部位

PMN×10^-5/ml

处理（平均值±标准偏差） %变化

实验1

媒介物，口服 19.8±3.2

地塞米松

50mg/kg，p.o. 6.1±1.5 -69°

25mg/kg，p.o. 8.8±2.6 -55°

12.5mg/kg，p.o. 9.1±2.0 -54°

实验2

媒介物，皮下 9.7±3.1 -

NDGA

50mg/kg，s.c. 5.7±2.1 41°

b.统计上有意义：P＜0.001

c.统计上有意义：P＜0.01

表3

分叶核白细胞浸润入鹿角菜胶所诱发之发炎部位

剂量 PMN×10^-5/ml

处理 mg/kg，p.o. （平均值±标准偏差） %变化

吲哚美沙辛 10 8.20±2.65 -12°

萘普生 100 10.28±2.49 -11°

左米索 100 5.88±2.70 -37°

奥拉芬 2（mg Au/kg） 7.50±1.57 -6°

a.实验采用表1所述方案进行。结果代表从5头动物/组测量值演算得所的平均值（±标准偏差）。该实验之对照值为7.8±2.59至11.49±3.56PMN×10^-5/ml范围。

b.无统计上的意义。

表4

鹿角菜胶诱发细胞浸润入大鼠“气袋”内

渗出物体积

细胞浸润物（总量×10^-b）

处理（ml） PMN^bMN^cPMN/MN

比

对照 1.8±0.8 6.3±4.0 2.8±0.7 2.21±1.09

芬尼酮 1.5±0.8 1.7±0.6^d3.5±1.4 0.52±0.13^d

（100mg/kg）

化合物1＊ 1.0±0.8 2.6±1.3^d5.5±3.8 0.50±0.14^d

（100mg/kg）

吲哚美沙辛 2.0±0.5 2.8±0.7^d4.0±0.8 0.69±0.19^d

（5mg/kg）

a.细胞浸润作用系在将鹿角菜胶注射入如方法一节所述预先形成之气袋后3小时测量。结果代表从8头动物测量值演算得到的平均值（±标准偏差）。

b.分叶核白细胞

c.单核白细胞

d.统计上有意义P＜0.01

e.统计上有意义P＜0.05

表5

花生四烯酸诱发细胞浸润入大鼠“气袋”内

渗出物体积

细胞浸润物（总量×10^-b）

处理（ml） PMN^bMN^cPMN/MN

比

对照 2.8±0.7 4.4±3.7 9.8±4.7 0.65±0.62

化合物1＊ 2.6±0.8 1.2±0.7 1.5±1.1^d1.20±0.88

（100mg/kg）

芬尼酮 2.8±0.4 1.3±0.8 2.2±1.5^d0.74±0.39

（100mg/kg）

吲哚美沙辛 2.5±0.8 5.0±3.8 7.0±6.4 0.94±0.83

（5mg/kg）

a.细胞浸润作用系在将花生四烯酸注射入如方法一节所述预先形成之气袋后3小时测量。结果代表从6至8头动物测量值演算得到的平均值（±标准偏差）。

b.分叶核白细胞

c.单核白细胞

d.统计上有意义P＜0.01

e.统计上有意义P＜0.05

表6

花生四烯酸诱发之大鼠掌水肿

掌体积变化（ml）

处理（%抑制）

对照 0.27±0.05

化合物1＊ 0.06±0.05^b

（100mg/kg）（78）

芬尼酮 0.13±0.05^b

（100mg/kg）（52）

吲哚美沙辛 0.29±0.06

（5mg/kg）（0）

a.表示动物系在蹠下注射花生四烯酸前一小时化合物处理情况。结果代表从8头动物在花生四烯酸注射后2小时读数测量值演算得到之平均值（±标准偏差）。

b.统计上有意义：P＜0.01

＊5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑。

表7

花生四烯酸诱发之鼠耳发炎

1小时时耳厚度之增加

剂量

处理（mg/kg，p.o.）（×10^-3cm） %变化

化合物1＊ 50 10.0±1.5 -67^b

芬尼酮 50 12.2±1.6 -57^b

地塞米松 25 18.2±4.1 -35^c

吲哚美沙辛 10 24.4±0.8 -5

萘普生 100 26.4±2.6 +3

依布普芬 250 30.8±2.0 +20^b

a.化合物系在如方法一节所述施用花生四烯酸于耳朵之前15分钟投药（地塞米松系在前2小时预处理）。结果代表从5头动物测量值演算得到之平均值（±标准偏差）。该实验之对照值为2.8±0.8至30.0±1.3之范围。

b.于P＜0.001时统计上有意义。

c.于P＜0.05时统计上有意义。

＊5-（4-（吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

表7A 花生四烯酸诱发之耳肿胀

化合物

编号 R¹R X A n% 耳肿胀抑制

（A.B）

2 4-吡啶基 4-（1-丙氨 S（O）n CH₂0 23＊

基）苯基

3 4-（吡咯烷-1- 4-（吡啶烷 S（O）n CH₂0 44＊＊＊

基）苯基 -1-基）苯基

4 4-（哌啶-1- 4-（哌啶-1- S（O）n CH₂0 22＊

基）苯基基）苯基

5 4-吡啶基 3，4-（亚甲二 S（O）n CH₂0 NS

氧基）苯基

6 4-氟苯基 4-二甲氨基 S（O）n CH₂0 48＊＊＊

苯基

7 3，4-（亚甲二氧 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 62＊＊＊

基）苯基

8 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂CH₂-40＊＊＊（p.o.）

9 4-二乙氨基苯基 4-二乙氨基 S（O）n CH₂0 17＊（p.o.）

苯基

10 4-二甲氨基苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 17＊

11 4-吡啶基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 29＊＊＊

12 4-氟苯基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 58＊＊＊

13 4-氰基苯基 4-氰基苯基 S（O）n CH₂0 50＊＊＊

14 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 64＊＊＊

15 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基 S（O）n CH₂0 NS（p.o.）

苯基

化合物

编号 R¹R X A n% 耳肿胀抑制

（A.B）

16 3，4-亚甲二氧基 3,4-亚甲二氧 S（O）n CH₂0 32＊＊＊(p.o.)

苯基基苯基

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 S（O）n CH₂0 38＊＊＊

18 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 40＊＊＊（p.o.）

19 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 34＊＊＊（p.o.）

20 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂CH₂0 47＊＊＊

21 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 NS（p.o.）

22 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂- 15＊

23 2-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 65＊＊＊

24 4-氟苯基 2-吡啶基 S（O）n CH₂0 69＊＊＊

25 4-吡啶基 4-（吡咯烷 S（O）n CH₂0 17＊（p.o.）

-1-基）苯基 S（O）n

26 4-氟苯基 4-氟苯基（水 S（O）n CH₂0 NT

合物）

27 4-氟甲基苯基 4-三氟甲基苯 S（O）n CH₂0 NT

基（水合物）

28 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂1 69＊＊＊

29 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂2 67＊＊＊（p.o.）

30 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂1 NT

31 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂2 NT

32 4-甲硫基苯基 4-甲硫基苯基 S（O）n CH₂0 NS（p.o.）

33 苯基苯基 S（O）n CH₂0 NT

化合物

编号 R¹R X A n% 耳肿胀抑制

（A.B）

34 4-甲基苯基 4-甲基苯基 S（O）n CH₂0 NT

35 4-（丙-2-烯 4-（丙-2-烯 S（O）n CH₂0 NT

-1-氧基）苯基 -1-氧基）

苯基

36 4-（2，2，2-三氟 4-（2，2，2-三 S（O）n CH₂0 NT

乙氧基）苯基氟乙氧基）

苯基

37 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧 S（O）n CH₂0 NT

苯基基苯基

38 4-吡啶基 4-乙酰氨苯基 S（O）n CH₂0 NT

39 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 93

40 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 83（p.o.）

41 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂1 45＊＊＊

42 4-氟苯基 4-吡啶基 S（O）n CH₂1 50＊＊＊

43 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂2 NS

44 4-羟基苯基 4-羟基苯基 S（O）n CH₂0 NS

45 4-氨基苯基 4-氨基苯基 CH₂CH₂- NS

46 4-甲硫基苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 NS

47 4-氟苯基 4-甲硫基苯基 S（O）n CH₂0 22＊＊＊

48 N-乙氧羰基-1，4-4-氟苯基 S（O）n CH₂0 25＊＊＊

二氢-4-吡啶基

49 N-苯基羰基-1，4-4-氟苯基 S（O）n CH₂0 15＊

二氢-4-吡啶基

（a）于50mg/kg皮下或腹膜筛检，除非指出经口投药（p.o.）

（b）＊＝P＜.05，＊＊＝P＜.01，＊＊＊＝P＜.001，NS＝无意义，NP＝未试验。

（c）B及C对所有化合物而言皆为H。

表8

于RBL-1细胞之环氧合酶及5-脂胶氧合酶活性

IC₅₀（μM）

处理环氧合酶 5-脂肪氧合酶

化合物1＊ 100 75

芬尼酮钝性@100 10

吲哚美沙辛 1.5 钝性@30

a.酶活性如方法一节所述，系经由与10，000×g RBL-1细胞上清液一起培养之¹⁴C标记之花生四烯酸所产生之PGD₂及5-HETE量的测量。

＊5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕-噻唑

表8A

式（ⅠA）化合物5-HETE生产的影响

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

基）苯基

2 4-吡啶基 4-（1-丙氨 CH₂S（O）n 0 12

基）苯基

3 4-（吡咯烷 4-（吡咯烷 CH₂S（O）n 0 0.23

-1-基）苯基 -1-基）苯基

4 4-（哌啶-1- 4-）哌啶-1- CH₂S（O）n 0 1.2

基）苯基基）苯基

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

5 4-吡啶基 3，4-（亚甲二氧 CH₂S（O）n 0 10.0

基）苯基

6 4-氟苯基 4-二甲氨基苯基 CH₂S（O）n 0 0.8

7 3，4-（亚甲基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 10

二氧基）苯基

8 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 12

9 4-二乙氨基苯基 4-二乙氨基苯基 CH₂S（O）n 0 0.35

10 4-二甲氨基苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 5

11 4-吡啶基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 110

12 4-氟苯基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 16

13 4-氰基苯基 4-氰基苯基 CH₂S（O）n 0 16

14 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 2

15 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 CH₂S（O）n 0 10

16 3，4-亚甲二氧基 3，4-亚甲基二氧 CH₂S（O）n 0 3.8

苯基基苯基

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 CH₂S（O）n 0 0.10

18 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 5.4

19 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 8.6

20 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂S（O）n 0 5.6

21 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 3.9

22 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0 4.0

23 2-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 90

24 4-氟苯基 2-吡啶基 CH₂S（O）n 0 37

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

25 4-吡啶基 4-（吡咯烷-1- CH₂S（O）n 0 0.5

基）苯基

26 4-氟苯基（水合 CH₂S（O）n 0 ＞10（C）

物）

27 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 CH₂S（O）n 0 28

（水合物）

28 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 1 1000

29 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 2 100

30 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 1 70

31 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 2 33

32 4-甲硫基苯基 4-甲硫基苯基 CH₂S（O）n 0 ＞10（D）

33 苯甲苯基 CH₂S（O）n 0 NT

34 4-甲基苯基 4-甲基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

35 4-（丙-2-烯-1 4-（丙-2-烯-1 CH₂S（O）n 0 NT

-氧基）苯基 -氧基）苯基

36 4-（2，2，2-三氟 4-（2，2，2-三氟 CH₂S（O）n 0 NT

乙氧基）苯基乙氧基）苯基

37 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 CH₂S（O）n 0 NT

苯基苯基

38 4-吡啶基 4-乙酰氨基苯基 CH₂S（O）n 0 69

39 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 67

40 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0 16

41 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 1 NT

42 4-氟苯基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 1 101

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

43 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 2 10

44 4-羟基苯基 4-羟基苯基 CH₂CH₂- 17

45 4-氨基苯基 4-氨基苯基 CH₂S（O）n 0 8

46 4-甲硫基苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 4

47 4-氟苯基 4-甲硫基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

48 N-乙氧羰基-1，4-4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 9

二氢-4-吡啶基

49 N-苯基羰基-1，4-4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 73

二氢-4-吡啶基

（a）对由RBL-1高速上清液所减少之5-HETE所测得之IC

（b）NT＝未试验

（c）于10μM抑制46%

（d）于10μM抑制35-40%

（e）对所有化合物而言B及C皆为H

表9

由RBL-1细胞之高速上清液产生Di-HETE及5-HETE

Di-HETE % 5-HETE %

处理（nM/ml）对照（nM/ml）对照

对照 1.94±0.11 - 10.15±0.65 -

化合物1＊

1μM 1.56±0.06 19.7^b8.86±0.31 12.7^b

3.3μM 1.34±0.12 30.9^b7.63±0.44 24.9^b

10μM 0.88±0.21 54.8^b5.57±0.35 45.1^b

33μM 0.40±0.08 79.6^b3.36±0.07 67.9^b

100μM 0.03±0.04 98.3^b1.08±0.13 89.4^b

a.酶活性系经由C标记花生四烯酸与RBL-1细胞之高速上清液一起培养所产生之5-HETE及Di-HETE测得者（细节参见方法一节）。结果代表对四次重复分析之测量值演算得到的平均值（±标准偏差）。

b.于P＜0.01与对照组之差异有统计学意义或更佳。

表9A

式（ⅠA）化合物对脂肪氧合酶活性（di-HETE生产）的影响

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

2 4-吡啶基 4-（1-丙氨 S（O）n CH₂0 7

基）苯基

3 4-（吡咯烷 4-（吡咯烷 S（O）n CH₂0 0.1

-1-基）苯基 -1-基）苯基

4 4-（哌啶-1- 4-）哌啶-1- S（O）n CH₂0 0.6

基）苯基基）苯基

5 4-吡啶基 3，4-（亚甲二氧 S（O）n CH₂0 10.0

基）苯基

6 4-氟苯基 4-二甲氨基苯基 S（O）n CH₂0 0.6

7 3，4-（亚甲基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 10.0

二氧基）苯基

8 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 8.0

9 4-二乙氨基苯基 4-二乙氨基苯基 S（O）n CH₂0 0.16

10 4-二甲氨基苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 1.5

11 4-吡啶基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 33.0

12 4-氟苯基 4-吡啶基 S（O）n CH₂0 17.0

13 4-氰基苯基 4-氰基苯基 S（O）n CH₂0 15.0

14 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 0.6

15 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 S（O）n CH₂0 10.0

16 3，4-亚甲二氧基 3，4-亚甲基二氧 S（O）n CH₂0 1.5

苯基基苯基

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 S（O）n CH₂0 0.1

18 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 1.9

19 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 5.0

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

20 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 5.6

21 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 2.8

22 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 S（O）n CH₂0 NT

23 2-吡咯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂0 42

24 4-氟苯基 2-吡啶基 S（O）n CH₂0 20

25 4-吡啶基 4-（吡咯哌-1- S（O）n CH₂0 0.5

基）苯基

26 4-氟苯基 4-氟苯基（水合 S（O）n CH₂0 ＞10

物）

27 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 S（O）n CH₂0 NT

（水合物）

28 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂1 1000

29 4-吡啶基 4-氟苯基 S（O）n CH₂2 ＞100

30 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂1 60

31 4-氟苯基 4-氟苯基 S（O）n CH₂2 ＜33

32 4-甲硫基苯基 4-甲硫基苯基 S（O）n CH₂0 ＞100

33 苯基苯基 S（O）n CH₂0 NT

34 4-甲基苯基 4-甲基苯基 S（O）n CH₂0 NT

35 4-（丙-2-烯-1 4-（丙-2-烯-1 S（O）n CH₂0 NT

-氧基）苯基 -氧基）苯基

36 4-（2，2，2-三氟 4-（2，2，2-三氟 S（O）n CH₂0 NT

乙氧基）苯基乙氧基）苯基

37 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 S（O）n CH₂0 NT

苯基苯基

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC（μM）

38 4-吡啶基 4-乙酰氨基苯基 S（O）n CH₂0 30

39 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 32

40 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0 10

41 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 1 NT

42 4-氟苯基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 1 60

43 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 2 10

44 4-羟基苯基 4-羟基苯基 CH₂CH₂CH₂- 11

45 4-氨基苯基 4-氨基苯基 CH₂S（O）n 0 6

46 4-甲硫基苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 3

47 4-氟苯基 4-甲硫基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

48 N-乙氧羰基-1，4-4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 7

二氢-4-吡啶基

49 N-苯基羰基-1，4-4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 53

二氢-4-吡啶基

（a）对RBL^-1高速上清液所产生之di-HETE测得之Ic

（b）未试验＝NT

（c）各化合物之B及C皆为H

表10

化合物1＊，吲哚美沙辛，依布普芬，

萘普生及芬尼酮对鼠膜膜渗出液细胞产生PGE₂的影响

化合物 IC₅₀（μM）

化合物1＊ 0.7

吲哚美沙辛 0.04

依布普芬 0.5

萘普生 1.8

芬尼酮 28.0

a.PGE₂之释放系经由如方法一节所述从经LPS刺激的C.Parvum诱发之腹膜渗出液细胞所得不含细胞之上清液进行RIA测量。

b.5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑

表11

于路易士雌大鼠诱生实验性过敏性脑脊髓炎之后腿麻痹

化合物后腿麻痹-累进发生率

（剂量）＊＊＊ 9-13天 14-18天

化合物1＊ 10/12 0/11＊＊

（60）

吲哚美沙辛 6/11 10/11

（2）

胺甲基叶酸 0/11＊＊ 0/11＊＊

（0.3）

对照 12/16 14/16

＊5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基-2，3-二氢咪唑并〔2，1-b〕噻唑。

＊＊与对照组之差异显著（P＜0.01）

＊＊＊Mg/kg/日，口服0-4，7-11，14-18天。

表12

式（ⅠA）化合物对抑制LTC₄生产的影响

化合物 IC（A）（B）

编号 R¹R A X n （μM）

1 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 1.8（C）

2 4-吡啶基 4-（1-丙氨 CH₂S（O）n 0 NT

基）苯基

3 4-（吡咯烷 4-（吡咯烷 CH₂S（O）n 0 NT

-1-基）苯基 -1-基）苯基

4 4-（哌啶-1- 4-）哌啶-1- CH₂S（O）n 0 NT

基）苯基基）苯基

5 4-吡啶基 3，4-（亚甲二氧 CH₂S（O）n 0 NT

基）苯基

6 4-氟苯基 4-二甲氨基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

7 3，4-（亚甲基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 NT

二氧基）苯基

8 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 NT

9 4-二乙氨基苯基 4-二乙氨基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

10 4-二甲氨基苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 NT

化合物 IC（A）（B）

编号 R¹R A X n （μM）

11 4-吡啶基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 NT

12 4-氟苯基 4-吡啶基 CH₂S（O）n 0 NS

13 4-氰基苯基 4-氰基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

14 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

15 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

16 3，4-亚甲二氧基 3，4-亚甲基二氧 CH₂S（O）n 0 NT

苯基基苯基

17 4-乙氨基苯基 4-乙氨基苯基 CH₂S（O）n 0 1.2

18 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 9.9

19 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 NT

20 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂S（O）n 0 NT

21 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

22 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0 NT

23 2-吡啶基 4-（吡咯烷-1- CH₂S（O）n 0 NT

基）苯基

24 4-氟苯基 2-氟苯基（水合 CH₂S（O）n 0 NT

物）

25 4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

26 2-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 0 NT

27 4-氟苯基 2-吡啶基 CH₂S（O）n 0 NT

28 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 1 0.5

29 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 2 0.5

30 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 1 NT

31 4-氟苯基 4-氟苯基 CH₂S（O）n 2 NT

化合物 5-HETE

编号 R¹R X A n IC （μM）

32 4-甲硫基苯基 4-甲硫基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

33 苯基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

34 4-甲基苯基 4-甲基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

35 4-（丙-2-烯- 4-（丙-2-烯- CH₂S（O）n 0 NT

氧基）苯基氧基）苯基

36 4-（2，2，2-三氟 4-（2，2，2-三氟 CH₂S（O）n 0 NT

乙氧基）苯基乙氧基）苯基

37 3，4，5-三甲氧基 3，4，5-三甲氧基 CH₂S（O）n 0 NT

苯基苯基

38 4-吡啶基 4-乙酰氨基苯基 CH₂S（O）n 0 NT

39 4-吡啶基 4-氟苯基 CH₂CH₂0 0.1-2.1

40 4-吡啶基 4-甲氧基苯基 CH₂CH₂0 NT

（a）NT＝未试验;NS＝无意义

（b）对人单核细胞产生LTB₄上测得之IC₅₀

（c）基于四次个别试验的平均值

（d）各化合物之B及C皆为H

组合物实例

实例A-胶囊组合物

呈胶囊形式之本发明药用组合物，其制法系将标准两件式硬明胶胶囊填充以呈粉末形状之50mg式（ⅠC）化合物，100mg乳糖，32mg滑石粉及8mg硬脂酸镁。

实例B-注射用非经肠道组合物

呈注射给药形式之本发明药用组合物，其制法系将1.5%重量比式（ⅠC）化合物搅拌入10%体积比丙二醇及水内。溶液经过滤灭菌。

实例C-软膏组合物

式（ⅠC）化合物 1.0g

白软石蜡至 100.0g

式（ⅠC）化合物分散于小体积媒液内，并徐缓掺混入大量媒液内而制得顺均质产物。然后将此分散体填充入可挤压金属管内。

实例D-局部用霜剂组合物

式（ⅠC）化合物 1.0g

波拉蜡 GP 200 20.0g

无水羊毛脂 2.0g

白蜂蜡 2.5g

羟苯甲酸甲酯 0.1g

蒸馏水至 100.0g

波拉蜡，蜂蜡及羊毛脂于60℃一起热，加入羟基苯甲酸甲酯溶液并使用高速搅拌达成却质化。然后，允许温度降至50℃，继而加入式（ⅠC）化合物彻底分散，允许组合物以慢速搅拌冷却。

实例E-局部用洗组合物

式（ⅠC）化合物 1.0g

脱水山梨糖醇-月桂酸酯 0.6g

聚山梨酸酯20 0.6g

鲸蜡基硬脂醇 1.2g

甘油 6.0g

羟苯甲酸甲酯 0.2g

纯水B.P.至100.00ml

羟基苯甲酸甲酯及甘油溶解于75℃70ml水中。脱水山梨糖醇-月桂酸酯，聚山梨酸酯20及鲸蜡基硬脂醇于75℃一起融化并加入水溶液中;所形成之乳状液经均质化，允许以连续搅拌冷却，式（ⅠC）化合物呈于其余水之悬浮液而加入;整体悬浮液搅拌至均质化为止。

实例F-眼用滴剂组合物

（ⅠC）化合物 0.5g

羟苯甲酸甲酯 0.01g

羟苯甲酸丙酯 0.04g

纯水B.P.至100.00ml

羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙脂溶解于75℃70ml纯水中，允许所形成之溶液冷却;然后加入式（ⅠC）化合物，溶液以纯水调整至100ml。溶液经薄膜滤器（0.22mμm孔径）过滤灭菌并无菌填充入合宜无菌容器内。

实例G-吸入投药用组合物

对容器15-20ml之气溶胶容器而言：将10mg式（ⅠC）化合物与0.1-0.2%润滑剂，如Span85或油酸混合;并将此混合物分散入推进剂，如氟利昂，较好为氟利昂114与氟和昂12之组合内;并置于适合供鼻内或经口吸入药之合宜气溶胶容器内。

实例H-吸入投药和组合物

对容器15-20毫升的气溶胶容器而言，将10毫克式（ⅠC）化合物溶于乙醇（6-8毫升），加入0.1-0.2%润滑剂，如Span85或油酸，并将此混合物分散于推进剂，如氟利昂，较好为氟利昂114和氟利昂12的组合内，并置于适合供鼻内或径口吸入给药之合宜气溶胶容器内。

Claims

1、一种制备式(ⅠB)化合物的方法。

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂；

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出；

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.当X为CH₂或S(O)_m及n为0，1，或2时，R^a或R^b中一者必须选自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基其中该取代基系选自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基烷基)，氰基，2，2，2-三卤乙氧基，C_1-3烷酰基氨基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)，丙-2-烯-1-氧基，氨基或羟基；或二取代苯基，其中所述，取代基独立选自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基；且R^aR^b中另一者系选自：

(1)吡啶基；

(2)苯基；

(3)一取代之苯基，其中该取代基系选自：C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷氨基，氰或N-(氮杂环C_5-6烷基)；

(4)二取代苯基，其中所述取代基独立选自C烷基或C烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氨基；或者

(5)3，4，5-三甲氧基苯基；

倘若：

(a)当x为CH₂及R^a或R^b为4-氟苯基时，另一者必须选自：吡啶基或在4-位取代有C_1-3烷氧基，卤基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基；

(b)当X为CH₂或S时，R^a及R^b二者不能在2，3，5或6位取代有C_1-3烷氧基；C_1-3二烷基氨基；或N-(氮杂环C_5-6烷基)之苯基，

(c)当X为S(O)_m时R^a或R^b中只有一者为C_1-3烷基氨基苯基，4-(丙-2-烯-1-氧)苯基，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基；

(d)当X为S(O)_m时R^a或R^b中仅有一者为C_1-3二烷基氨基苯基除非二者皆为二乙氨基苯基；

(e)当R^a或R^b中任一者为二取代苯基时，另一者必须为4-吡啶基；

(f)当R^a或R^b中任一者为氰基苯基时另一者必须为氰基苯基或4-吡啶基；

(g)当X为S(O)_m及R^a或R^b中一者为在2，3，5或6位取代有C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-(氮杂环C_5-6烷基)之苯基时，另一者必须为4-吡啶基；

(h)当X为S(O)_m及R^a或-R^b中一者为4-吡啶基时，另一者必须不是4-甲氧基苯基，4-氰苯基，4-甲硫基苯基；

(i)当R^a或-R^b中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，卤基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基或N-(氮杂环C_5-6烷基)；

(j)当X为CH₂时，R^a与R^b二者可为氨基-取代之苯基；或

Ⅱ.当X为CH₂及R^a或R^b中一者为吡啶基时，另一者选自：

(a)一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基亚磺醇基，C_1-3烷基磺硫基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，N-(氮杂环C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤-乙氧基；

(b)二取代之苯基其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-烯-1-氧基或羟基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基；或

(c)二取代苯基其中所述取代基并不相同且独立选自：囟基，C_1-3烷胺基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮杂环C_5-6烷基)；或

(d)二取代苯基其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N(氮杂环C_5-6烷基)；倘若：

(1)当R^a为2-或3-吡啶基及R^b为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基；

(2)当R^a为2-或3-吡啶基及R^b为二取代苯基时，二取代基皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；

(3)当R^b为2-，3-或4-吡啶基及R^a为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基；及

(4)当R^b为2-，3-或4-吡啶基及R^b为二取代苯基，该取代基二者皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；或其药物上可接受盐；

A.当需要制备R^a为4-吡啶基，R^b非为吡啶基及X为CH₂之式(ⅠB)化合物时，方法包括含如下结构式所代表之式(E)化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂；

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出

当A为CH₂CH₂时，B为一或二碳原子上之取代基；

Y⁴选自：

(a)吡啶基；

(b)一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，氨基，羟基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷酰基氨基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(氮杂环C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C烷氧基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，羟基，或二取代基共同形成亚甲二氧基；

(d)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：囟基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，硝基，C_1-3烷酰基氨基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)；或

(e)二取代苯基其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮杂环C_5-6烷基)；规定当A为CH₂CH₂，B及C为H时，Y非为2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基；]或其药物上可接受的盐，

与吡啶及酰基卤或卤酰酯反应，得由如下结构式所代表之式(F)化合物：

[式中：

A为CH₂或CH₂CH₂；

B及C独立选自H，甲基，乙基，或偕二甲基；

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二原子之取代基；

Y¹系选自：

(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，(C_1-3二烷基氨基，CF₃，N-(氮杂环C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基，或2，2，2-三卤乙氧基；

(b)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷基氨基N-(氮杂环C_5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基；或二取代基共同形成亚甲二氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基非同且独立选自：卤基，硝基，C_1-3二烷基氨基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，或N-(氮杂环C_5-6烷基)；或

(d)二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷基氨基，硝基，N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3二烷基氨基，氨基或N-(氮杂环C_5-6烷基)；及Z为C_1-8烷酰基，C_1-8烷氧羰基，苯甲酰基，苯氧基羰基，苯基乙酰基或苄氧羰基；]接着经由将式(F)化合物脱酰基化/氧化而得式(ⅠB)化合物；以及

B.当需要求制备X为S，R^a及R^b非为取代有保护之羟基及保护之氨基及烷基氨基之苯基之式(ⅠB)化合物时，该方法包含式(Ⅸ)化合物

[式中R⁹及R¹⁰分别具有如同R^a及R^b之定义为，非为取代有羟基，氨基，烷基氨基之苯基]，与C_1-3二卤基烷在碱存在下反应，其后可任意选择地藉常规技术分离出式(ⅠB)的任何异构物；以及

C.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中X为S及R^a与R^b非为吡啶基或取代有羟基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]时，该方法包含对应取代之2-氨基-3，4-二氢噻唑[式中A为CH₂可任意选择地取代有如同式(ⅠB)所定义之B及C]或2-氨基-3，4-二氢噻嗪[式中A为CH₂CH₂，可任意选择地取代有如同式(ⅠB)所定义之B及C]，

与具有如下结构式之式(Ⅺ)化合物反应：

[式中halo为卤基，及R¹¹与R¹²定义如同R^a及R^b，非为吡啶基或取代有羟基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]而得其中X为S之式(ⅠB)化合物；以及

D.当需要制备式(ⅠB)，(K)或(E)之羟基化合物时，该方法包含脱甲基化式(E)，(I)，(K)，或(V)之甲氧基苯基化合物[其中式(E)定义如上，式(Ⅰ)由如下结构式代表：

式中：

A为CH₂或-CH₂CH₂；

B及C独立为H，甲基，乙基或偕-二甲基中选出；

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基；

X为CH₂或S(O)_n及n为0，1，或2；

R²及R³独立选自：

(a)吡啶基

(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3二烷基氨基，C_1-3烷基氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，氰基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，N-(C_1-3烷基)，-(C_1-3烷酰基氨基)，C_1-3烷酰基氨基，氨基，羟基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，卤基，CF₃，C_1-3烷氧基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基，

(c)二取代苯基，其中所述取代基独立选自：C_1-4烷基，C_1-3烷氧基，羟基，硝基，氨基，卤基，C_1-3烷基氨基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰基氨基)，或二取代基共同形成亚甲二氧基；或

(d)3，4，5-三甲氧苯基；

倘若：

(1)当R³为氰基苯基时，R²必须为氰基苯基或4-吡啶基；或其药物上可接受盐；

式(K)由如下结构式代表之：

式中：

X³为CH₂S；

A为CH₂或CH₂CH₂；

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出；

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基；

R⁵系选自：

(a)一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3烷酰基氨基，N-(C_1-3烷基)，(C_1-3烷酰基氨基)，氨基，羟基，氰基，C_1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，CF₃，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；

(b)二取代苯基其中所述取代基独立选自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基；或

(c)3，4，5-三甲氧基苯基；

倘若：

(ⅰ)当A为CH₂，B及C为H，及X³为S时，R⁵不是2-，3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-甲基苯基，4-丁基苯基，4-氯苯基或4-溴苯基；及

(ⅱ)当A为CH₂CH₂，B及C为H，及X³为S时，R⁵不是4-溴苯基，4-氯苯基或4-甲基苯基；

或其药物上可接受的盐；

及式(Ⅴ)可由如下结构式表示

式中A，B，C及X³定义如同定(K)及X¹与式(K)之R⁵相同；]

系使用HBr于乙酸或BBr₃于亚甲基氯脱甲基化而得式(ⅠB)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之对应羟基化合物；以及

E.该方法包含0-烷基化如上定义之式(Ⅰ)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之羟基化合物[当X为CH₂及A为CH₂时，(Ⅰ)之R²及R³中至少一者，(K)之R⁵，(E)之Y⁴或(Ⅴ)之X¹为羟基苯基；或当X为S或CH₂及A为CH₂CH₂时则(Ⅰ)之R²及R³中仅有一者，(K)之R⁵，(E)之Y⁴，或(Ⅴ)之X¹为羟基苯基]而获得式(ⅠB)，(K)，(E)或(Ⅴ)对应之2，2，2-三囟乙氧基苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代之化合物；以及

F.该方法包含酰基化式(X)，(ⅠB)，(K)，或(Ⅰ)之氨基苯基或C_1-3烷基氨基)苯基化合物[其中式(Ⅹ)具有如下结构式

式中R⁷及R⁸分别与R^a及R^b相同，而式(ⅠB)，式(K)及式(Ⅰ)各别定义如前文，及X为CH或S，A为CHCH及式(Ⅹ)之R及R⁸，式(K)之R⁵，式(Ⅰ)之R²及R³非吡啶基；或者，当X为S时，A为CH₂及R⁷，R⁸，R⁵，R²，及R³为吡啶基；或者当X为CH₂时，A为CH₂及R⁷或R⁸中一者，或R⁵，R²或R³为吡啶基]，系使用对应取代之酰基卤或酐于吡啶酰基化而得对应之式(ⅠB)或(K)之(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物或对应之N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物；以及

G.该方法包含使用烷基化主看碱之存在下烷基化定义如前文之式(Ⅰ)，(K)或(E)之(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物而获得对应之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物，以及

H.该方法包含水解式(Ⅰ)，(K)，或(E)(定义如前文)或由如下结构式所代表之式(G)之(C_1-3烷酰氨基)苯基或N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)苯基化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂；

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出；

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基；

Y⁵系选自：

(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-4烷基，C_1-3二烷氨基，CF₃，C_1-3烷氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；

(b)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：氟，氯，C_1-3烷氧基，C_1-3二烷氨基，N-(氮杂环C_5-6烷基)2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基；

(c)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：氟，氯，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，或N-(氮杂环C_5-6烷基)；或者

(d)二取代苯基，其中所述取代基中至少一者必须为C_1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：氟氯，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，或N-(氮杂环C_5-6烷基)；或其药物上可接受的盐。而获得对应之式(ⅠB)，(K)，(E)或(G)之氨基苯基或(C_1-3烷氨基)苯基化合物；以及

I.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中X为S(O)_n及n为1或2，A为CH₂CH₂及R^a或R^b中一者为吡啶基]时，该方法包含使用有机过酸氧化X为S之对应化合物，或其保护之衍生物1，然后视需要而脱去保护；以及

J.该方法包含使用间氯过苯甲酸氧化式(ⅠB)化合物[当C为CH₂时，或当X为S及R^a或R^b中一者为吡啶基时，或当A为CH₂CH₂及X为CH₂或S时，其中如上各例中R^a与R^b中一者或二者为C_1-3烷硫基]，而在当X为CH₂时，获得对应之式(ⅠB)C_1-3烷基亚磺酰基，C_1-3烷基磺酰基化合物；或者另外当X为S时而获得对应之式(ⅠB)亚砜或砜衍生物；以及

K.该方法包含使用氢氯于钯催化剂上还原如前定义之式(E)或(Ⅰ)化合物，[当X为CH₂时其中式(E)之Y⁴，或式(Ⅰ)之R²与R³中一者或二者为硝基苯基]，而获得对应之式(ⅠB)或(E)之氨基苯基化合物；以及

L.该方法包含使用二囟丁烷或二囟戊烷(视何者为适宜)在碱存在之下环烷基化如前定义之式(Ⅰ)，(K)或(E)化合物[式(Ⅰ)之R²与R³中一者或二者，式(K)之R⁵，或式(E)之Y⁴为氨基苯基]而获得对应之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(氮杂环C_5-6烷基)苯基化合物；以及

M.当需要制备定义如前文之式(ⅠB)及(K)化合物，[其中式(ⅠB)之R^a及R^b及其中式(K)之R⁵各自为(C_1-3烷基氨基)苯基]时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物在四氢呋喃中还原对应之C_1-3烷酰氨基化合物而获得合意之式(ⅠB)及(K)化合物；以及

N.当需要制备定义如前文之式(ⅠB)及(K)化合物[其中式(ⅠB)之R^a及R^b及式(K)之R⁵为(C_1-3烷氨基)苯基]时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物在四氢呋喃中还原N-(C_1-3烷基)-(C_1-3烷酰氨基)化合物而获得合意之式(ⅠB)或(K)化合物；以及

O.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中R^a或R^b中至少一者为吡啶基，X为S(O)_n，及n为2]时，该方法包含使用2/3当量高锰酸钾水溶液氧化一当量其中X为S(O)_n，及n为1之对应式(ⅠB)化合物之酸盐，接着使用二氧化硫溶解所形成之二氧化锰；

P.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中R^a及R^b各自为4-吡啶基，X为S(O)_n，n为0]时，该方法包含

(ⅰ)1，2-双，-(4-吡啶基)-2-羟基-乙烷-1-酮与硫脲反应而得式(Ⅸ)之4，5-双-(4-吡啶基)-2-氢硫基咪唑；

(ⅱ)4，5-双-(4-吡啶基)-2-氢硫基咪唑与1-溴-2-氯乙烷及碳酸钾反应而得5，6-双-(4-吡啶基)-2，3-二氢咪唑并-[2，1-b]噻唑；以及

Q.该方法包含：

(ⅰ)式(G)化合物与C_1-5烷基锂试剂经由锂-囟素交换而获得对应之锂试剂；

(ⅱ)将过量囟化镁醚酸盐加入锂试剂内而经由转移金属化获得对应之格利雅试剂；

(ⅲ)将格利雅试剂加入N-酰基吡啶盐中而获得对应之式(F)化合物；

(ⅳ)将式(F)化合物脱酰基化/氧化而获得对应之式(ⅠB)化合物；

然后可任意选择地将一种式(ⅠB)化合物转成另一种式(ⅠB)化合物

2、一种制备根据权利要求1所定义的式（E）化合物之方法，

A.该方法包含在水或水溶剂中回流如下结构式所代表之式（H）化合物：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

Y系选自：

（a）吡啶基;

（b）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（c）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），或C_1-3烷氨基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（d）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：卤基，硝基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或者

（e）二取代苯基，其中所述取代基中有一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：卤基，硝基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），C_1-3二烷氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

或其药物上可接受的盐;以及

B.该方法包含使用烷基化剂在碱存在之下烷基化如前定义之式（E）之（C_1-3烷酰氨基）苯基化合物而获得对应之式（E）之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基化合物;以及

C.该方法包含水解如前文定义之式（E）之（C_1-3烷酰氨基）苯基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基化合物而获得对应之式（E）之氨基苯基或（C_1-3烷氨基）苯基化合物;以及

D.该方法包含使用氢氯于钯催化剂上还原如前文定义之式（E）化合物，〔当X为CH₂时，其中式（E）之Y⁴为硝基苯基〕，而获得对应之式（E）之氨基苯基化合物;以及

E.该方法包含使用二囟丁烷或二囟戊烷（适合者为适宜）在碱存在之下环烷基化如前文定义其中Y⁴为氨基苯基之式（E）化合物而获得对应之式（E）之N-（氮杂环C_5-6烷基）苯基化合物;以及

F.该方法包含0-烷基化式（E）羟基化合物，当X为CH₂时，A为CH₂及Y⁴羟基苯基;或者当X为S或CH₂时，A为CH₂CH₂及Y⁴为羟基苯基〕而获得对应之2，2，2-三囟乙氧基-苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代之式（E）化合物。

3、一种制备由如下结构式所代表之式（J）化合物之方法：

式中：

X³为S或CH₂;

A为CH₂或CH₂CH₂; 1

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;及当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

R⁶系选自：

（a）苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），卤基，氰基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，或CF₃;

（b）二取代苯基，其中所述取代基独立选立C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;或

（c）3，4，5-三甲氧基苯基;

规定当A为CH₂及B与C为H时，R⁶非为苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤基，C_1-3烷氧基，C_1-4烷基，CF₃或C_1-3烷硫基;

或其药物上可接受的盐;

该方法包含式（Ⅱ）化合物

〔式中R⁶定义如同式（J）之R⁶〕，与对应取代之2-氨基-3，4-二氢噻唑〔式中A为CH₂可任意选择地取代有如同式（J）所定义之B或C或二者〕，或2-氨基-3，4-二氢噻嗪〔式中A为CH₂CH₂可任意选择地取代有定义如同式（J）之B或C或二者〕反应而得X₃为S之式（J）化合物。

4、一种制备由如下结构式所代表之式（H）化合物之方法：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂

B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基;

Y系选自：

（a）吡啶基;

（b）苯基或一取代苯基，其中所述取代基选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基），氨基，或羟基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3二烷氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基）;或C_1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基;

（d）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：囟基，硝基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰氨基，C_1-3＝烷氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或者

（e）二取代苯基，其中所述取代基中有一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：卤基，硝基，N-（C_1-3烷基），-（C_1-3烷酰氨基），C_1-3二烷氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

或其药物上可接受的盐;

该方法包含式（D）化合物

〔式中Y定义如同式（H），Y³为卤素〕，与式（C）化合物反应

〔其中A，B，及C定义如同式（H）〕而获得对应之式（H）化合物。

5、一种制备根据权利要求1定义的式（G）化合物之方法，

A.该方法包含根据权利要求1定义之式（E）化合物与溴反应;及

B.该方法包含水解如前文定义之（C_1-3烷酰氨基）苯基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基式（G）化合物而得对应之氨基苯基或（C_1-3烷氨基）苯基式（G）化合物。

6、一种制备根据权利要求1定义之式（K）化合物之方法：

A.该方法包含在水式含水溶剂中回流根据权利要求3定义之式（J）化合物;以及

B.该方法包含使用对应取代之酰基囟或酐于吡啶中酰基化如前文所定义之氨基苯基或（C_1-3烷氨基）苯基式（K）化合物，〔当X为CH₂或S时，A为CH₂CH₂及（K）之R⁵非为吡啶基;或当X为S时，A为CH₂及R⁵为吡啶基;或当X为CH₂时，A为CH₂及R⁵为吡啶基〕而获得对应之（C_1-3烷酰氨基）苯基或对应之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基式（K）化合物;以及

C.该方法包含使用烷基化剂在碱存在下烷基化如前文所定义之（C_1-3烷酰氨基）苯基式（K）化合物而获得对应之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基式（K）化合物;以及

D.该方法包含水解如前文定义之（C_1-3烷酰氨基）苯基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）苯基式（K）化合物而获得对应之氨基苯基或（C_1-3烷氨基）苯基式（K）化合物;以及

E.该方法包含使用二囟丁烷或二卤戊烷（适合者适宜）于碱存在下环烷基化如前文定义之式（K）化合物，其中式（K）之R⁵为氨基苯基而获得对对之N-（氮杂环C_5-6烷基）苯基式（K）化合物;以及

F.当需要制备如前文定义之式（K）化合物，其中式（K）之R⁵为（C_1-3烷氨基）苯基时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物于四氢呋喃还原对应之C_1-3烷酰氨基化合物而获得合意之式（K）化合物;以及

G.当需要制备式（K）之R⁵为（C二烷氨基）苯基之如前文所定义之式（K）化合物时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物于四氢呋喃还原对应之N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）化合物而获得合意之式（K）化合物。

7、一种制备如权利要求1定义之式（F）化合物之方法。

8、根据权利要求1用以制备一种化合物的方法，其中;

（a）R^a为4-吡啶基，R^b为4-（1-丙基）氨基苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（b）R^a与R^b皆为4-（吡咯烷-1-基）苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（c）R^a与R^b皆为4-（哌啶-1-基）苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（d）R^a为4-吡啶基，R^b为3，4-亚甲二氧基苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（e）R^a为4-氟苯基，R^b为4-二甲氨基苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（f）R^a为3，4-亚甲二氧基苯基，R^b为4-吡啶基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（g）R^a为4-二甲氨基苯基，R^b为4-氟苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（h）R^a与R^b皆为4-氰基苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（i）R^a为4-吡啶基，R^b为4-（吡咯烷-1-基）苯基，4-乙酰氨基苯基或4-（N-丙基乙酰氨基）苯基，A为CH，B及C为H，X为S（O）及n为0;

（j）R^a为2-吡啶基，R^b为4-氟苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（k）R^a为4-氟苯基，R^b为2-吡啶基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）及n为0;

（l）R^aR^b皆为4-吡啶基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（m）R^a与R^b皆为4-N，N-二乙氨基苯基，A为CH₂，B及C为H，X为S（O）_n及n为0;

（n）R^a与R^b皆为4-氟苯基，A为CH₂，B及C为H，及X为CH₂;

（o）R^a为4-吡基，R^b为4-氟苯基，B及C为H，及X为CH₂;以及

（p）R^b为4-甲氧基苯基，R^a为4-吡啶基，B及C为H，及X为CH₂。

9、一种制备含有如下结构式所代表之式（ⅠC）化合物之药用组合物之方法：

式中：

A为CH₂或CH₂CH₂;

B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出;

当A为CH₂CH₂时，B为任一或二碳原子上之取代基。

Ⅰ.当X为CH₂或S（O）_n及n为0，1，或2时;R^c或R^d中一者必须选自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3二烷氨基，C_1-3烷氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），氰基，2，2，2，-三卤乙氧基，C_1-3烷酰氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），丙-2-烯-1-氧基，氨基或羟基;或二取代苯基，其中所述取代基独立选自：C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;且R^c或R^d中另一者系选自：

（1）吡啶基;

（2）苯基;

（3）一取代苯基，其中所述取代基系选自：C_1-3烷氧基，卤基，CF₃，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三囟乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，氰基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（4）二取代苯基，其中所述取代基独立选自C_1-4烷基或C_1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基;或者

（5）3，4，5-三甲氧基苯基;

倘若：

（a）当X为CH₂及R^c或R^d为4-氟苯基时，另一者必须选自：吡啶基或在4-位取代有C_1-3烷氧基，卤基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，2，2，2-三囟乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基;

（b）当X为CH₂或S时，R^c及R^d二者非为在2，3，5或6位取代有C_1-3烷氧基;C_1-3二烷氨基;或N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基;

（c）当X为S（O）_n时，R^c或R^d中只有一者为C_1-3烷氨基苯基，4-（丙-2-烯-1-氧），4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基;

（d）当X为S（O）_n时，R^c或R^d中仅有一者为C_1-3二烷氨基苯基，除非二者皆为二乙氨基苯基;

（g）当X为S（O）_n及R^c或R^d中一者为在2，3，5或6位取代有C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基或4-N-（氮杂环C_5-6烷基）之苯基时，另一者必须为4-吡啶基;

（h）当X为S（O）_n及R^c或R^d中一者为4-吡啶基时，另一者必须非为4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-甲硫基苯基;

（i）当R^d为C_1-3烷酰氨基或N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基）时，R^c须为4-吡啶基;

（j）当R^c或R^d中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，卤基，CF₃，C_1-4烷基，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

（k）当X为CH₂时，R^c和R^d二者可为氨基取代苯基;

或者

Ⅱ.当X为CH₂及R^c或R^d中一者为吡啶基时，另一者选自：

（a）一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷硫基，C_1-4烷基，C_1-3烷基亚磺酰基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，CF₃，N-（氮杂环C_5-6烷基），丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基;

（b）二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：囟基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，N-（氮杂环C_5-6烷基），2，2，2-三囟乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基;

（c）二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：C_1-3烷氨基，C_1-3二烷氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;或

（d）二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C_1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：卤基，C_1-3烷氨基，N-（C_1-3烷基）-（C_1-3烷酰氨基），C_1-3二烷氨基，氨基，或N-（氮杂环C_5-6烷基）;

倘若：

（1）当R^c为2-或3-吡啶基及R^d为一取代苯基时，该取代基系选自：非为溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;

（2）当R^c为2-或3-吡啶基及R^d为二取代苯基时，二取代基皆系选自：非为溴，碘;

（3）当R^d为2-，3-或4-吡啶基及R^c为一取代苯基时，该取代基系选自：非为溴，碘，C_1-3烷硫基，C_1-3烷基亚磺酰基，或C_1-3烷基磺酰基;及

（4）当R^d为2-，3-或4-吡啶基及R^c为二取代苯基时，该取代基二者皆选自：非为溴或碘;

或其药物上可接受的盐，该方法包含将该化合物与药用可接受载体结合。

10、根据权利要求第1至8项所述之任一种方法，所产制之化合物或其显见之化学相当物。

11、一种药用组合物，包含有效，无毒，5-脂肪氧合酶途径抑制数量之如权利要求第9项所定义之式（ⅠC）化合物及其药物上可接受载体或稀释剂。