KR20140050048A - Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸 - Google Patents

Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20140050048A
KR20140050048A KR1020147003555A KR20147003555A KR20140050048A KR 20140050048 A KR20140050048 A KR 20140050048A KR 1020147003555 A KR1020147003555 A KR 1020147003555A KR 20147003555 A KR20147003555 A KR 20147003555A KR 20140050048 A KR20140050048 A KR 20140050048A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
imidazo
dihydro
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
KR1020147003555A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101938368B1 (ko
Inventor
이주영
류근호
김재선
김용혁
신동철
이봉용
강상환
이현정
정회철
신영아
박의선
안재승
Original Assignee
에스케이케미칼주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이케미칼주식회사 filed Critical 에스케이케미칼주식회사
Publication of KR20140050048A publication Critical patent/KR20140050048A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101938368B1 publication Critical patent/KR101938368B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 전환 성장 인자-β(TGF-β) 제I형 수용체(ALK5) 및/또는 액티빈 제I형 수용체(ALK4)를 선택적으로 억제하는 신규한 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물; 및 포유동물에서 ALK5 수용체 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체의 용도를 제공한다.

Description

ALK5 및/또는 ALK4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸{2-PYRIDYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS ALK5 AND/OR ALK4 INHIBITORS}
본 발명은 전환 성장 인자-β(Transforming growth factor-β, TGF-β) 제I형 수용체(ALK5) 및/또는 액티빈 제I형 수용체(ALK4)를 선택적으로 억제하는 신규한 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물; 및 포유동물에서 ALK5 수용체 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
TGF-β는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3으로 불리는 적어도 3개의 아형(isoform)으로 존재하며, 세포 증식 및 분화, 상처 치료, 세포외 기질의 생성 및 면역 억제를 제어한다. 이러한 전환 성장 인자 상과(superfamily)의 다른 일원은 액티빈, 인히빈, 골형성 단백질, 성장 및 분화 인자 및 뮬레리안(Mullerian) 억제 물질을 포함한다.
TGF-β1은 두 개의 고도로 보존된 단일 막통과 세린/트레오닌 키나제인 제I형(ALK5) 및 제Ⅱ형 TGF-β 수용체를 통해서 신호들을 전달한다. 리간드-유도된 올리고머화의 경우, 제Ⅱ형 수용체는 ALK5의 GS 부위의 세린/트레오닌 잔기들을 과인산화시키며, 이는 Smad 단백질 결합 부위를 생성함으로써 ALK5의 활성화를 유도한다. 활성화된 ALK5는 다시 C-말단의 SSXS-모티프에서 Smad2 단백질과 Smad3 단백질을 인산화시켜, 이들 단백질을 수용체로부터 분리시키고 Smad4와의 이형 복합체 형성을 유발한다. Smad 복합체는 핵으로 이동하고, 특정 DNA-결합 보조인자 및 보조-조절제와 회합하여, 최종적으로 세포외 기질 성분과 기질-분해 프로테아제 억제제의 전사를 활성화시킨다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제인 액티빈 제Ⅱ형 수용체(ActRIIB)와 결합하고, 활성화된 제Ⅱ형 수용체는 ALK4의 GS 부위에서 세린/트레오닌 잔기들을 과인산화시킨다. 활성화된 ALK4는 다시 Smad2 단백질과 Smad3 단백질을 인산화시킨다. 결과적인 Smad4와의 이종-Smad 복합체의 형성은 유전자 전사의 액티빈-유도된 제어를 제공한다.
수많은 동물 실험 연구는 TGF-β의 사구체 발현이 섬유증과 관련이 있음을 보여주었다. 최근에 재검토된 것처럼, 이러한 연구는 증식성 사구체 신염의 Thy-1 래트 모델, 항-GBM 사구체 신염의 토끼 모델, 및 국소 분절 사구체 경화증의 5/6 신장절제 래트 모델을 포함한다(문헌[Bitzer, M. et al., Kidney Blood Press. Res. 21: 1-12 (1998)] 참고). TGF-β에 대한 항체를 중화시키는 것은 Thy-1 신장염 모델에서 사구체 조직구조를 개선한다(문헌[Border, W. A. et al., Nature 346: 371-374 (1990)] 참고).
과혈당 조건은 쥐의 근위 세관 세포와 인간의 혈관사이 세포 둘 다에서 TGF-β mRNA 및 단백질 합성을 촉진시킨다(문헌[Wahab, N. A. et al., Biochem. J. 316: 985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., Kidney Int. 41: 107-114 (1992)] 참고). 어려서 신장병을 앓은 적이 있는 당뇨병 환자들은 사구체 내에서 TGF-β mRNA 및 발현된 단백질의 축적이 증가하는 것으로 나타난다(문헌[Yoshioka, K. et al., Lab. Invest. 68: 154-163 (1993)] 참고). 만성적인 신장 간질 섬유증이 있는 신장은, 콜라겐 Ⅰ, Ⅲ, Ⅴ, Ⅶ 및 피브로넥틴의 증가를 특징으로 하는 간질 섬유증과 함께, 두꺼워진 요세관 기저막 및 팽창된 간극 구간을 나타낸다[Eddy, A. A., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 2495-2508 (1996)] 참고).
블레오마이신, 실리카, 석면 및 방사선에 의해 유발되는 폐 섬유증의 다양한 동물 모델에서는, TGF-β 유전자 발현 및 단백질 생성이 증가하는 것으로 관찰되었다(문헌[Phan, S. H. and Kunkel, S. L., Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. O. et al., Am. J. Pathol. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47: 1033-1042 (2000)] 참고). 특발성 폐 섬유증으로부터의 인접 조직 절편에서 TGF-β1 단백질과 콜라겐 유전자 발현이 동시에 증가하는 것이 인간의 폐 섬유 질환에서 관찰된다(문헌[Broekelmann, T. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6642-6646 (1991)] 참고). 유육종증, 진폐증, 침착증 및 방사선-유도된 섬유증에 걸린 환자들의 경우, 증가된 TGF-β 생성이 관찰된다(문헌[Khalil, N. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14: 131-138 (1996); Jagirdar, J. et al., Environ. Health Perspect. 105: 1197-1203 (1997)] 참고). 항-TGF-β항체와 TGF-β-용해성 수용체는, 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 설치류 모델에서 섬유증을 부분적으로 억제할 수 있다(문헌[Giri, S. N. et al., Thorax 48: 959-966 (1993); Wang, Q. et al., Thorax 54: 805-812 (1999)] 참고). 담배 연기는, 소기도(small airway) 장애를 야기하여 만성 폐색성 폐질환(COPD)을 제공하는 가장 중요한 요인 중 하나와 관련된다(문헌[Wright, J. M. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 240-262 (1992)] 참고). COPD는 기도 장애의 기능적 비정상성을 특징으로 하는 지발진행성 및 비가역적 장애이다. TGF-β는 COPD와 같은 만성 기도 염증성 장애의 기도 재건과 관련된 것으로 추정되어 왔다(문헌[Takizawa, H. Int. J. Mol. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:14895-14900(2004)] 참고).
간 성상 세포(Hepatic stellate cells, HSC)는 간 섬유증에서 세포외 기질 단백질의 주요 공급원이다. 활성화된 간 성상 세포에 의한 세포외 기질 생성은 TGF-β1의 작용을 통해 현저하게 증가된다(문헌[Friedman, S. L., Prog. Liver Dis. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo, A., Semin. Liver Dis. 16: 13-30 (1996)] 참고). 간에서 TGF-β1이 과발현된 형질전환 쥐에서는, 신장 섬유증과 같은 간외 병증뿐만 아니라 간 섬유증도 발병된다(문헌[SandersoN,N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 2572-2576 (1995)] 참고).
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관과 섬유증식성 혈관 상처에서 과발현되며, 이는 세포외 기질의 과다생성을 초래한다(문헌[Saltis, J. et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A. et al., J. Clin. Invest. 96: 2667-2675 (1995)] 참고).
항-TGF-β항체는 래트에서 신생진피(neodermis)의 세포구축 개선과 함께 흉터 형성을 감소시키고(문헌[Shah, M., J. Cell. Sci. 108: 985-1002 (1995)] 참고), 토끼에서는 각막 상처의 치료를 촉진하고(문헌[Moller-Pedersen, T., Curr. Eye Res. 17: 736-747 (1998)] 참고), 래트에서 위궤양 상처의 치료를 가속화시킨다(문헌[Ernst, H., Gut 39: 172-175 (1996)] 참고).
방사선 섬유증은 정상적인 인간 조직이 치료를 위해 또는 우연히 방사선에 과다 노출된 경우 흔히 발생된다. 최근에 재검토된 바와 같이, TGF-β1은 방사선 섬유증의 개시, 발달 및 지속에 중요한 역할을 한다(문헌[Martin, M. et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47: 277-290 (2000)] 참고).
장기 이식은 흔히 만성적 거부반응(이는, 신장과 같은 몇몇 장기들의 경우 이식 실패의 주 요인이 됨)에 의해 복잡해진다. 인간 환자의 경우, 폐와 신장 이식의 만성적인 거부반응은 그 조직 내에서 TGF-β의 증가된 발현과 연관이 있다(문헌[El-Gamel, A. et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13: 424-430 (1998); Shihab, F. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 6: 286-294 (1995)] 참고).
TGF-β는 복막성 유착과 관련된다(문헌[Saed, G. M. et al., Wound Repair Regeneration 7: 504-510 (1999)] 참고). 복막 및 피하 섬유성 유착은 ALK5 및/또는 ALK4의 억제제를 투여함으로써 예방될 수 있다.
다양한 암들의 말기 단계에 있는 종양세포와 그러한 종양세포 내의 기질세포는 일반적으로 TGF-β를 과발현시킨다. 이는 혈관형성과 세포 운동성의 자극, 면역체계의 억제, 및 종양세포와 세포외 기질의 증가된 상호작용을 유발한다(문헌[Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999)] 참고). 결과적으로, 종양세포는 더욱 침습성이 되어 다른 장기들로 전이된다(문헌[Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999); Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)] 참고).
플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)은 조직-유형 플라스미노겐 활성제 및 유로키나제-유형 플라스미노겐 활성제 둘 다의 주요 생리적 억제제이다. 증가된 수준의 PAI-1은 색전증 및 혈관 질환과 관련되며, 이는 고 혈장 PAI-1이 섬유소 용해 및 응고 간의 자연적인 균형을 파괴하여 과다 응고 상태를 촉진할 수 있음을 의미한다(문헌[Vaughan, D. E., J. Invest. Med. 46: 370376 (1998)] 참고). TGF-β는 PAI-1의 발현을 자극하는 것으로 알려져 있다(문헌[Dennler, S. et al., EMBOJ. 17: 30913100 (1998)] 참고). 따라서, TGF-β 신호전달 경로의 억제제로 PAI-1의 생성을 억제하는 것은 새로운 섬유소 용해성 요법을 제시할 것이다.
액티빈 신호전달 및 액티빈 과발현은, 세포외 기질 축적과 섬유증[Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999))], 염증성 반응[Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001)], 악액질 또는 소모[Matzuk, M. M. et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000)], 중추 신경계의 질환 또는 병리적인 반응[Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 174-187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002)], 및 고혈압[Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)]을 포함하는 병리학적인 장애와 관련되어 있다. 연구들은 TGF-β 및 액티빈은 세포외 기질 생성을 유도하도록 함께 상승적으로 작용할 수 있음을 보여준다(문헌[Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)] 참고).
따라서, 본 발명의 화합물에 의해 Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하면 상기 신호전달 경로와 관련된 상기 언급된 장애를 치료 및 예방할 수 있음이 자명해진다.
국제특허공개 제WO 00/61576호 및 미국특허공개 제2003/0149277호는 트라이아릴이미다졸 유도체 및 이의 ALK5 억제제로서의 용도를 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 01/62756호는 피리딘일이미다졸 유도체 및 이의 ALK5 억제제로서의 용도를 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 02/055077호는 이미다졸일 환형 아세탈 유도체의 ALK5 억제제로서의 용도를 개시하고 있다. 또한, 국제특허공개 제WO 03/087304호는 삼치환된 헤테로아릴 및 이의 ALK5 및/또는 ALK4 억제제로서의 용도를 개시하고 있다.
본 발명자들은 예상치못하게, 2-피리딜-치환된 이미다졸의 부류가 ALK5 및/또는 ALK4 수용체의 강력하고 선택적인 억제제로서 작용하며, 이에 따라 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 다양한 질병의 치료 및 예방에 유용성을 가짐을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 ALK5 및/또는 ALK4 수용체를 선택적 및 효과적으로 억제하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 활성 성분으로서 상기 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체를 포함하는, ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 포유동물에서 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 상기 2-피리딜-치환된 이미다졸 유도체를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 ALK5 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 구조 잔부와 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일이되, 상기 구조 잔부는 상기 페닐, 피리딜 또는 티엔일 중 2개의 고리 일원과 함께 5원 내지 7원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 상기 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1은 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 상기 -C5-15 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환되며;
R2는 H, 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C5-15 헤테로아릴, -C1-6 할로알킬, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, 또는 -SO2NHR4이고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-테트라졸, -(CH2)p-COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4, 또는 -(CH2)p-CH=CH-테트라졸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1 -6 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3원 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고;
R6은 -C1-6 알킬이고;
p는 0 내지 4 범위의 정수이고;
q는 2 내지 5 범위의 정수이고;
n는 1 내지 3 범위의 정수이고;
X는 NR7, O, 또는 S이고;
R7은 H, OH, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬이다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 포유동물에서 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 ALK5 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 구조 잔부와 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일이되, 상기 구조 잔부는 상기 페닐, 피리딜 또는 티엔일 중 2개의 고리 일원과 함께 5원 내지 7원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 상기 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1은 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 상기 -C5-15 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환되며;
R2는 H, 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C5-15 헤테로아릴, -C1-6 할로알킬, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, 또는 -SO2NHR4이고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-테트라졸, -(CH2)p-COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4, 또는 -(CH2)p-CH=CH-테트라졸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1 -6 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3원 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고;
R6은 -C1-6 알킬이고;
p는 0 내지 4 범위의 정수이고;
q는 2 내지 5 범위의 정수이고;
n는 1 내지 3 범위의 정수이고;
X는 NR7, O, 또는 S이고;
R7은 H, OH, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 구조 잔부와 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일이되, 상기 구조 잔부는 상기 페닐, 피리딜 또는 티엔일 중 2개의 고리 일원과 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 상기 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1은 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1 -6 할로알킬, -CN, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5 -15 헤테로환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고, 상기 -C5-15 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 퀸옥살린일, 퀴놀린일, 티에노피리딘일, 벤조티아졸일, 벤조티오페닐, 트라이아졸로피리딘일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀린일, 벤조다이옥솔일 및 벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 고리이고, 이때 상기 융합된 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1은 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1 -6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고, 상기 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 벤조[1,3]다이옥솔일, 벤조[b]티오페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥실, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 퀸옥살린일, 퀴놀린일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-α]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딘일, 2-피라졸-1-일-퀸옥살린일, 다이메틸아미노-에틸-2-일옥시-퀸옥살린일, 2-메톡시-퀸옥살린일, 3,5-다이메톡시페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-벤조나이트릴, 2-메틸-퀴놀린일, 4-아닐린, 4-아세트아미노-페닐, 메틸설폰일아미노페닐, 3급-부틸 페닐카바메이트, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 모폴리노페닐, m-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R2는 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C3 -7 사이클로알킬, -C5 -15 헤테로아릴, -C1 -6 할로알킬, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, 또는 -SO2NHR4이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -NH2이고, 상기 피리딜 고리의 질소에 대해 오르쏘로 위치하며, 바람직하게, R2는 -C1 -4 알킬이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R3은 H, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C3 -7 사이클로알킬, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-테트라졸, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, 또는 -(CH2)p-NHSO2R4이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R3은 H, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-COR4, -(CH2)p-OR4, 또는 -(CH2)p-NHCOR4이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1 -4 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 헤테로환형 고리를 형성하고, 바람직하게, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1 -6 알킬이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, p는 0 내지 2 범위의 정수이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, q는 2 내지 4 범위의 정수이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, n은 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게, n은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, X는 NR7, O 또는 S이고, 바람직하게, X는 NR7이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R7은 H, OH, -C1-6 알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬, 바람직하게 H 또는 -CO-C1-6 알킬이다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
1) 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀸옥살린-6-일-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온;
2) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린;
3) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀸옥살린;
4) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린;
5) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀴놀린;
6) 2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-티에노[3,2-c]피리딘;
7) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤조티아졸;
8) 5-벤조[b]티오펜-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
9) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
10) 5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤즈옥사졸;
11) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린;
12) 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
13) 5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
14) 7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-2-피라졸-1-일-퀸옥살린;
15) 다이메틸-(2-{7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린-2-일옥시}-에틸)-아민;
16) 2-메톡시-7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린;
17) 5-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
18) N,N-다이메틸-4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)아닐린;
19) 4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)벤조나이트릴;
20) 2-메틸-6-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)퀴놀린;
21) 4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)아닐린;
22) N-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)아세트아마이드;
23) N-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)메탄설폰아마이드;
24) 3급-부틸 (4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)카바메이트;
25) 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
26) 4-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)모폴린;
27) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(m-톨릴)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
28) 5-(4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
29) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
30) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(메틸티오) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
31) 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
32) 5-(4-플루오로페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
33) 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
34) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
35) [6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일]-메탄올;
36) 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴;
37) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴;
38) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 아마이드;
39) (6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메탄아민;
40) N-((6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메틸)아세트아마이드; 및
41) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 전형적으로, 약 1,000 돌턴(dalton) 미만, 바람직하게 약 750 돌턴 미만, 더욱 바람직하게 약 500 돌턴 미만, 더더욱 바람직하게 약 300 돌턴 미만의 분자량을 갖는 유기 소분자(비-펩타이드 소분자)이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한, 개체에 투여시 화학식 I의 화합물을 방출하는 것으로 설계된 "전구약물" 형태로 공급될 수 있다. 전구약물 설계는 당분야에 널리 공지되어 있으며, 본 발명에서, 이는 화학식 I의 화합물의 치환기의 성질에 의존한다. 예를 들어, 하이드록실 기를 포함하는 치환기는, 내인성 효소에 의해 또는 개체의 특정 수용체 또는 특정 위치를 목표로 하는 효소에 의해 담체가 제거될 때까지 상기 화합물이 생물학적으로 비활성이 되게 하는 담체에 결합될 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화학식 I의 화합물(예컨대, 카복실 또는 페놀계 하이드록실 기를 가짐)은 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 또는 금 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 아민, 예컨대 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, 및 N-메틸글루크아민으로 형성된 염도 본 발명의 범주 이내이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 퓨마르산, 아스코르브산, 말레산, 아세트산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 및 유기 산을 포함한다. 상기 산 부가 염은, 자유 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 충분한 양의 산(예컨대, 염산)으로 처리하여 산 부가 염(예컨대, 염산염)을 생성함으로써 제조될 수 있다. 상기 산 부가 염은, 상기 염을 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 및 암모니아) 희석액으로 처리함으로써 그의 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 용매(예컨대 수성 및 유기 용매)로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은, 화학량론적 용매화물(동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물뿐만 아니라 수화물도 포함)을 그의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 독립된 개별적인 이성질체들 및 이들의 혼합물을 모두 포함함을 이해해야 한다. 더욱이, 알켄일 기를 함유하는 특정 화학식 I의 화합물은 시스- 또는 트랜스-이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 독립된 개별적인 이성질체들 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 독립된 개별적인 호변 이성질체들 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
또한, 방사선-표지된 화학식 I의 화합물의 유도체(이는 생물학적 연구에 적합함)도 본 발명에 포함된다.
본원에서 "알킬" 기라는 용어는, 1 내지 10개(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 및 2-에틸헥실을 포함한다. 알킬 기는 하나 이상의 치환기, 예컨대 알콕시, 사이클로알콕시, 아미노, 나이트로, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, 설포, 및 머캅토로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에서 "사이클로알킬" 기라는 용어는, 3 내지 10개(예컨대, 4 내지 8개)의 고리 탄소 원자를 갖는 지방족 탄소환형 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노보닐, 큐빌, 옥타하이드로인덴일, 데카하이드로나프틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 및 바이사이클로[3.2.3]노닐을 포함한다.
본원에서 "할로알킬" 기라는 용어는, 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 및 트라이플루오로메틸을 포함한다.
본원에서 "할로겐" 또는 "할로" 기라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 "헤테로아릴" 기라는 용어는, 5 내지 15개의 고리 원자(이들 중 적어도 하나는 헤테로원자(예컨대, N, O, 또는 S)임)를 갖는 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 구조(이들 고리 중 적어도 하나는 방향족임)를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피라졸일, 피리딜, 퓨릴, 피롤일, 티엔일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 인돌일, 테트라졸일, 벤조퓨릴, 벤조티아졸일, 잔텐, 티오잔텐, 페노티아진, 다이하이드로인돌, 및 벤조[1,3]다이옥솔이다.
본원에서 "헤테로환"이라는 용어는, S, SO, SO2, O, N, 및 N-옥사이드로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 잔부를 함유하고, 치환된 Cl -6 알킬, 치환된 C2 -3 알켄일, 치환된 C2-3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로환, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설판일, 설핀일, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 나이트로, 시아노, 할로겐 및 유레이도를 포함하는 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 3원 내지 7원 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 포화되거나 1 이상의 불포화도를 가질 수 있다. 이러한 고리는, 각각 임의적인 치환기를 갖는 하나 이상의 "헤테로환형" 고리(들), 아릴 고리(들), 헤테로아릴 고리(들) 또는 탄소환 고리(들)에 임의적으로 융합될 수 있다.
본원에서 "ALK5 및/또는 ALK4 억제제"라는 용어는, ALK5 및/또는 ALK4 수용체, 우선적으로는 p38 또는 제II형 수용체를 선택적으로 억제하되 억제성 Smad(예컨대, Smad6 및 Smad7)는 아닌 화합물을 지칭한다.
본원에서 "ALK5- 및/또는 ALK4-매개된 질병" 이라는 용어는, ALK5 및/또는 ALK4에 의해 매개되는(또는 조절되는) 임의의 질병, 예를 들어 TGF-β 및/또는 액티빈 신호전달 경로에서 Smad2 및 Smad3의 인산화를 억제함으로써 조절되는 질병을 지칭한다.
본원에서 "궤양"이라는 용어는, 비제한적으로 당뇨성 궤양, 만성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는데 사용된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 시판되거나 공지된 출발 물질로부터 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질을 상업적 공급원으로부터 입수할 수 없는 경우, 이는 당분야에 공지된 절차로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게 하기 반응식 1에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다: 화학식 II의 화합물을 브롬을 이용하여 브롬화시키고, 이어서 브롬화된 생성물을 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 커플링시킨다. 이 반응에 사용가능한 염기는, 비제한적으로 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 또는 세슘 카보네이트이며, 이 반응에 사용가능한 용매는, 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 또는 아세토나이트릴이다.
[반응식 1]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, n 및 X는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
다른 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다: 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물과 고리화 반응시킨다. 이 반응에 사용가능한 염기는, 비제한적으로 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 또는 세슘 카보네이트이고, 이 반응에 사용가능한 용매는, 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 또는 아세토나이트릴이다.
[반응식 2]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, n 및 X는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식 도 3에 도시된 바와 같이, 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물과 고리화 반응시키고, 이어서 고리화된 생성물을 적합한 할로겐화제로 처리하여, 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이어서 스즈키(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 커플링 방법을 이용하여 이를 보레이트 에스터, 보론산, 또는 주석 화합물과 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이 반응에 사용가능한 염기는, 비제한적으로 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 또는 세슘 카보네이트이고, 이 반응에 사용가능한 용매는, 비제한적으로 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 또는 아세토나이트릴이다.
[반응식 3]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, n 및 X는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
또한, X가 NH인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 통상적인 가수분해 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 반응식들에 도시된 합성 중간체 및 최종 생성물의 특정 치환기는 그의 상술된 형태; 당업자의 필요시 적합한 보호기를 갖는 보호된 형태; 또는 이후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그의 최종 형태로 전환될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 상기 치환기는 또한 합성 절차 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 또는 합성 절차의 완료 이후에 첨가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 사용되는 작용 기 조작 기술을 사용하여, 하나의 중간체를 다른 중간체로 전환시키거나 하나의 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 치환기는 또한 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화, 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당분야에 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 추가의 세부사항은 실시예에서 확인된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 구강, 혀밑, 직장, 질, 비강, 국소 또는 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 및 관상동맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 국소 제형은, 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안액 또는 점이제, 함침 붕대 및 에어로졸로 제공될 수 있으며, 적합한 통상적인 첨가제, 예컨대 보존재, 약물 침투를 돕는 용매 및 연고 및 크림에서의 연화제를 함유할 수 있다.
상기 제형은 또한 적합한 통상적인 담체, 예컨대 크림 또는 연고 베이스 및 로션용 에탄올 및 올레일 알코올을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 상기 제형의 약 1 중량% 내지 약 98 중량% 이하로 존재할 수 있다. 더욱 일반적으로, 이는 제형의 약 80 중량% 이하를 형성할 수 있다.
상기 열거된 장애의 치료 또는 예방적 처리에서 인간에 투여하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 경구, 구강 또는 혀밑 투여는 일반적으로 평균 성인 환자(70kg)에 대해 50 내지 5000 mg/일 범위일 것이다. 따라서, 전형적인 성인 환자의 경우, 단일 또는 다중 투여량으로 하루에 1회 또는 수회 투여하는 경우, 개별적인 정제 또는 캡슐은 적합한 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체 중에 25 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유한다. 비경구 투여를 위한 투여량은 전형적으로, 필요에 따라 단일 투여량 당 25 내지 250 mg 범위 이내일 것이다. 실제로, 의사는 개별 환자에 가장 적합하고 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다를 수 있는 실제적인 투여 계획을 결정할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 범위가 당연할 수 있는 개별 경우가 존재할 수 있으며, 이것도 본 발명의 범주 이내이다.
인간에 사용하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 목적하는 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 따라 선택된 약학적 담체와의 혼합물로 투여될 것이다. 예를 들어, 상기 화합물은 부형제(예컨대, 전분 도는 락토오스)를 함유하는 정제 형태로, 단독 또는 부형제와의 혼합물인 캡슐 또는 배주(ovule)로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구, 구강 또는 혀밑으로 투여될 수 있다. 이러한 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예컨대 메틸셀룰로스, 반-합성 글리세라이드(예컨대, 위텝솔(Witepsol, 등록상표) 또는 글리세라이드들의 혼합물(예컨대, 행인유와 PEG-6 에스터의 혼합물 또는 PEG-8와 카프릴산/카프르산 글리세라이드의 혼합물)과 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 정맥내에, 근육내에, 피하로 또는 관상동맥 내로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 화합물은 혈액과의 등장액을 제조하기 위한 다른 성분, 예를 들어 염 또는 단당류, 예컨대 만니톨 또는 글루코스를 함유하는 살균 수용액 형태로 사용되는 것이 최선이다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함께 포함하는, ALK5 또는 ALK4 수용체, 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 질병(ALK5- 및/또는 ALK4-매개된 질병)을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 또는 이들 중 하나를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 포유동물에서 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 또는 이들 중 하나를 함유하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에서, ALK5- 및/또는 ALK4-매개된 질병은, 비제한적으로 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막 손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증, 및 혈전증을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
본 발명은 또한, 포유동물에서 TGF-β 및/또는 액티빈 신호전달 경로를 억제하는 방법, 예컨대 ALK5 및/또는 ALK4에 의해 Smad2 또는 Smad3의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, TGF-β 및/또는 액티빈 신호전달 경로를 억제함으로써, 예를 들어 ALK5 및/또는 ALK4에 의해 Smad2 또는 Smad3의 인산화를 억제함으로써, 포유동물에서 세포외 기질의 과잉 축적을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, TGF-β 신호전달 경로를 억제함으로써 포유동물에서 종양 세포의 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, TGF-β 신호전달 경로를 억제함으로써 포유동물에서 TGF-β의 과발현에 의해 매개되는 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 제시되는 실시예에서 추가로 기술되고 예시되지만, 여기에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
중간체 1: 2-트라이부틸스탠난일-티에노[3,2-c]피리딘의 제조
Figure pct00007
-78℃에서, 부틸 리튬(BuLi)(헥산 중의 1.6M, 1.4 mL)을 테트라하이드로퓨란(THF, 7.5 mL) 중의 티에노[3,2-c]피리딘(300 mg, 2.22 mmol) 및 테트라메틸에틸렌다이아민(335 mL, 2.22 mmol)의 교반된 용액에 천천히 가했다. 15분 후, 트라이부틸주석 클로라이드(599 mL, 2.22 mmol)를 생성 용액에 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성 용액을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAC/헥산(1/2)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 크로마토그래피(MPLC)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(453.7 mg, 48%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 1.59(m, 6H), 1.37 (m, 6H), 1.20 (m, 6H), 0.92 (t, 9H).
중간체 2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸의 제조
Figure pct00008
N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 6 mL) 중의 6-브로모-벤조티아졸(300 mg, 1.40 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(427 mg, 1.68 mmol) 및 칼륨 아세테이트(KOAc)(412 mL, 4.20 mmol)의 현탁액을 PdCl2(dppf)2(57 mg, 0.07 mmol)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAC/헥산(1/20)으로 용리하는 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(329 mg, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 1.38 (s, 12H).
중간체 3: 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란의 제조
Figure pct00009
6-브로모-벤조티아졸 대신 5-브로모-벤조[b]티오펜(300 mg, 1.41 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 연청색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(290 mg, 79%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 1.37 (s, 12H).
중간체 4: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
Figure pct00010
6-브로모-벤조티아졸 대신 6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.0 g, 4.08 mmol)을 사용하고 EtOAC/헥산(1/2)으로 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 수행하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(645.4 mg, 65%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 1.36 (s, 12H).
중간체 5: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤즈옥사졸의 제조
Figure pct00011
6-브로모-벤조티아졸 대신 5-브로모-벤즈옥사졸(200 mg, 1.01 mmol)을 사용하고 EtOAC/헥산(1/2)으로 실리카 겔 상의 MPLC를 수행하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(222.4 mg, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 1.37 (s, 12H).
중간체 6: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀴놀린의 제조
Figure pct00012
6-브로모-벤조티아졸 대신 4-브로모-퀴놀린(300 mg, 1.44 mmol)을 사용하고 EtOAC/CH2Cl2(1/1)로 실리카 겔 상의 MPLC를 수행하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(110 mg, 30%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 1.44 (s, 12H).
중간체 7: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조[1,3]다이옥솔의 제조
Figure pct00013
6-브로모-벤조티아졸 대신 5-브로모-벤조[1,3]다이옥솔(200 mg, 0.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(220 mg, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
중간체 8: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신의 제조
Figure pct00014
6-브로모-벤조티아졸 대신 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(400 mg, 1.86 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(431 mg, 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (m, 4H), 1.31 (s, 12H).
중간체 9: 2-이미다졸-1-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀸옥살린의 제조
Figure pct00015
6-브로모-벤조티아졸 대신 7-브로모-2-이미다졸-1-일-퀸옥살린(225 mg, 0.82 mmol)을 사용하고 CH2Cl2 중의 1% MeOH로 실리카 겔 상의 MPLC를 수행하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(130 mg, 94%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 1.41 (s, 12H).
중간체 10: 2-피라졸-1-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀸옥살린의 제조
Figure pct00016
6-브로모-벤조티아졸 대신 7-브로모-2-피라졸-1-일-퀸옥살린(200 mg, 0.73 mmol)을 사용하고 EtOAC/헥산(1/10)으로 실리카 겔 상의 MPLC를 수행하는 것을 제외하고는 중간체 2에 대해 기술된 절차를 반복하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(220 mg, 94%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 1.41 (s, 12H).
중간체 11: 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온의 제조
Figure pct00017
1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄온(5.31 g, 39.3 mmol) 및 33% 브롬화수소산(HBr)/아세트산(AcOH)(6.9 mL, 69.3 mmol)의 용액을 브롬(2 mL, 39.3 mmol)에 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 농축하여, 2-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄온 하이드로브로마이드를 수득하였다(12.14 g, 105%). 이렇게 수득된 브로마이드(10 g, 32.4 mmol)를 물 및 CH2Cl2에 용해시키고, 이어서 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔사를 DMF(90 mL)에 용해시키고, 여기에 N-아세틸-구아니딘(9.7 g, 95.9 mmol)을 가했다. 64시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, MeOH 및 CH2Cl2로 2회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 형성하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, EtOAc/헥산(1/1)으로 세척하여, 백색 고체로서 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드를 수득하였다(2.29 g, 32%). 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 여액을 추가로 정제하여, 상기 화합물을 수득하였다(548 mg, 5.7%).
80℃에서, 1,2-다이브로모에탄(2.7 mL, 31.8 mmol)을 DMF(130 mL) 중의 상기 화합물(2.29 g, 10.6 mmol) 및 Cs2CO3(17 g, 53.0 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DMF로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 3/0/1)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.27 g, 49%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
중간체 12: 1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온의 제조
Figure pct00018
0℃에서, 건조 CH2Cl2(50 mL) 중의 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 11, 1.27 g, 5.22 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석신이미드(929 mg, 5.22 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 3/1/1)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.62 g, 96%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
중간체 13: 2-(2-(벤질설폰일)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘의 제조
Figure pct00019
벤질 브로마이드(1.71 g, 10 mmol)를 아이소프로필 알코올(30 mL) 중의 티오우레아(761 mg, 10 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 벤질 카밤이미도티오에이트 하이드로브로마이드를 수득하였다(2.48 g, 100%). 50℃에서 2-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄온 하이드로브로마이드(중간체 11에 대해 기술된 절차 참고, 294 mg, 1 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 상기 화합물(741 mg, 3 mmol) 및 Na2CO3(435 mg, 4.1 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 염수 및 CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAC/CH2Cl2(0% → 20%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 오일로서 2-(2-(벤질티오)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘을 수득하였다(177 mg, 63%). 0℃에서, 건조 CH2Cl2 중의 상기 오일(177 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로과벤조산(310 mg, 1.38 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고, 이어서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(5%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(113 mg, 58%).
MS (ESI) m/z 314.05 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
중간체 14: 5- 브로모 -6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조
Figure pct00020
80℃에서, 2-브로모에탄올(135 μL, 1.92 mmol)을 DMF(4 mL) 중의 2-(2-(벤질설폰일)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘(중간체 13, 200 mg, 0.64 mmol) 및 Cs2CO3(831 mg, 2.56 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAC/CH2Cl2(0% → 30%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 거품으로서 2-(2-(벤질설폰일)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에탄올을 수득하였다(130 mg, 57%). 실온에서 나트륨 하이드라이드(14.5 mg, 0.36 mmol)를 건조 THF(6 mL) 중의 상기 화합물(130 mg, 0.36 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAC로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 MeOH/CH2Cl2(3%)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAC/CH2Cl2(0% → 10%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 백색 고체로서 6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸을 수득하였다(54 mg, 74%). 이어서, 생성 화합물을 중간체 12에서 기술된 바와 같이 반응시키고, CH2Cl2/헥산(50% → 100%)으로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제한 후, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(35 mg, 42%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.03 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H).
중간체 15: 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pct00021
1,2-다이브로모에탄 대신 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드(중간체 11 참고, 500 mg, 2.31 mmol) 및 2,3-다이브로모-프로피온산 에틸 에스터(1 mL, 6.93 mmol)를 사용하고 NH 실리칼 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(3/0.5/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 중간체 11에 대해 기술된 절차를 반복하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(577.4 mg, 79%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (dd, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
중간체 16: 1-아세틸-5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pct00022
1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 11) 대신 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(중간체 15, 577.4 mg, 1.83 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 12에 대해 기술된 절차를 반복하였다. 조질 화합물을 CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터의 재결정화로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(414.7 mg, 57%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.12 (dd, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
중간체 17: 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00023
1,2-다이브로모에탄 대신 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드(중간체 11에 대해 기술된 절차 참고, 500 mg, 2.31 mmol) 및 2,3-다이브로모-프로피온산 에틸 에스터(762 μL, 6.93 mmol)를 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(3/0.5/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 중간체 11에 대해 기술된 절차를 반복하여, 연갈색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(345.8 mg, 56%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
중간체 18: 1-아세틸-5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00024
1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 11) 대신 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴(중간체 17, 577.4 mg, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 중간체 12에 대해 기술된 절차를 반복하였다. 조질 화합물을 CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터의 재결정화로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(240 mg, 53%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 1 : 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀸옥살린-6-일-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온의 제조
Figure pct00025
80℃에서, 1,2-다이브로모에탄(56 μL, 0.65 mmol)을 CH3CN(6 mL) 중의 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀸옥살린-6-일-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드(150 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3(304 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 가했다. 여기에 2시간마다 3 분획의 1,2-다이브로모에탄(25 μL, 0.29 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(36.7 mg, 23%).
MS (ESI) m/z 371.68 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 2 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린의 제조
Figure pct00026
1N NaOH(97 μL, 0.097 mmol)을 MeOH(2 mL) 중의 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀸옥살린-6-일-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(실시예 1, 30 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(18.7 mg, 71%).
MS (ESI) m/z 329.64 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 3 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀸옥살린의 제조
Figure pct00027
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 브롬(0.117 mL, 2.28 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-퀸옥살린-6-일-에탄온(600 mg, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 천천히 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 t-BuOMe과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 상기 수성 층과 혼합하고, 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 브로마이드를 수득하였다(877 mg, 112%). 테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아민 하이드로클로라이드(330 mg, 2.44 mmol) 및 K2CO3(337 mg, 2.44 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 브로마이드(278 mg, 0.81 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 THF(5 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, EtOAc/헥산으로 재결정화하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 15%).
MS (ESI) m/z 343.69 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (5중항, 2H).
실시예 4 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린의 제조
Figure pct00028
80℃에서, 1,2-다이브로모에탄(56 μL, 0.65 mmol)을 CH3CN(6 mL) 중의 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드(150 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3(304 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 가했다. 2.5 시간 후, 여기에 1,2-다이브로모에탄(28 μL, 0.33 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용매(CH2Cl2 → 10% EtOAc/CH2Cl2 → 2% MeOH/CH2Cl2)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 환형 화합물을 수득하였다(19.1 mg, 12%). 1N NaOH(62 μL, 0.062 mmol)을 MeOH(2 mL) 중의 상기 환형 화합물(19.1 mg, 0.052 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 1.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10.9 mg, 64%).
MS (ESI) m/z 329.64 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.44 (br t, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 5 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀴놀린의 제조
Figure pct00029
80℃에서, 1,3-다이브로모프로판(45 μL, 0.44 mmol)을 CH3CN(4 mL) 중의 N-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀴놀린-6-일-1H-이미다졸-2-일]-아세트아마이드(100 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 가했다. 2.5시간 후에, 여기에 1,3-다이브로모프로판(23 μL, 0.22 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(0 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 환형 화합물을 수득하였다(60.4 mg, 54%). 1N NaOH(190 μL, 0.19 mmol)을 MeOH(3 mL) 중의 상기 환형 화합물(60.4 mg, 0.16 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 1.5% MeOH /CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, EtOAc로부터 재결정화하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10.1 mg, 18%).
MS (ESI) m/z 342.86 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (5중항, 2H).
실시예 6 : 2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-티에노[3,2-c]피리딘의 제조
Figure pct00030
1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 12, 100 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)4(17.9 mg, 0.016 mmol) 및 CuBr(4.5 mg, 0.031 mmol)을 1,4-다이옥산(4.5 mL) 중의 2-트라이부틸스탠난일-티에노[3,2-c]피리딘(중간체 1, 158 mg, 0.37 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 3/0/1 → 3/0/2)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(83.5 mg, 72%). 1N NaOH(259 μL, 0.259 mmol)을 MeOH(6.5 mL) 중의 상기 커플링된 화합물(80.9 mg, 0.125 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1% → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(61.6 mg, 86%).
MS (ESI) m/z 334.77 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 7 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤조티아졸의 제조
Figure pct00031
Pd(PPh3)4(17.9 mg, 0.016 mmol)을 톨루엔(4.5 mL) 및 EtOH(0.23 mL) 중의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸(중간체 2, 97.0 mg, 0.37 mmol), 1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 12, 100 mg, 0.31 mmol), K2CO3(85.7 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 3/1/1)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(49.2 mg, 42%). MeOH(4.5 mL) 중의 상기 화합물(49.2 mg, 0.049 mmol)의 현탁액에 1N NaOH(170 μL, 0.17 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1% → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42.8 mg, 98%).
MS (ESI) m/z 334.70 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
실시예 8 : 5-벤조[b]티오펜-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00032
Pd(PPh3)4(15 mg, 0.013 mmol)을 톨루엔(4.5 mL) 및 EtOH(0.2 mL) 중의 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(중간체 3, 80.2 mg, 0.31 mmol), 1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(중간체 12, 83 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(72 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 2/1/1)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(18.2 mg, 19%). MeOH(2 mL) 중의 상기 화합물(18.2 mg, 0.049 mmol)의 현탁액에 1N NaOH(63 μL, 0.063 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1% → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16.0 mg, 99%).
MS (ESI) m/z 333.71 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
실시예 9 : 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
Figure pct00033
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 4, 100 mg, 0.41 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(3/1/0.5 → 3/0/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(45.3 mg, 31%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(35.7 mg, 89%).
MS (ESI) m/z 318.71 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
실시예 10 : 5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤즈옥사졸의 제조
Figure pct00034
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤즈옥사졸(중간체 5, 92.4 mg, 0.38 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(3/1/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(27.9 mg, 25%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.4 mg, 30%).
MS (ESI) m/z 318.69 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.07 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
실시예 11 : 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린의 제조
Figure pct00035
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀴놀린(중간체 6, 92.3 mg, 0.36 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/1 → 2/1/0)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 연황색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(18.4 mg, 17%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1% → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(14.8 mg, 91%).
MS (ESI) m/z 328.74 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
실시예 12 : 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00036
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조[1,3]다이옥솔(중간체 7, 92 mg, 0.37 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(34.0 mg, 30%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(26.5 mg, 88%).
MS (ESI) m/z 321.61 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.35 (br s, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
실시예 13 : 5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00037
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(중간체 8, 98 mg, 0.37 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(3/0.5/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하고, CH2Cl2/헥산으로 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(33.3 mg, 29%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(28.5 mg, 96%).
MS (ESI) m/z 335.69 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
실시예 14 : 7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-2-피라졸-1-일-퀸옥살린의 제조
Figure pct00038
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 2-피라졸-1-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀸옥살린(중간체 10, 102 mg, 0.35mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/1)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(52.6 mg, 39%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(25.4 mg, 53%).
MS (ESI) m/z 395.78 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 15 : 다이메틸-(2-{7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린-2-일옥시}-에틸)-아민의 제조
Figure pct00039
2-다이메틸아미노에탄올(0.6 mL)을 DMF(0.8 mL) 중의 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-(3-피라졸-1-일-퀸옥살린-6-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(실시예 14에 대해 기술된 절차 참고, 25.5 mg, 0.058 mmol) 및 K2CO3(24.2 mg, 0.175 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10.5 mg, 43%).
MS (ESI) m/z 416.57 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 6H).
실시예 16 : 2-메톡시-7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린의 제조
Figure pct00040
1N NaOH(37 μL, 0.037 mmol)을 MeOH(2 mL) 중의 1-[5-(3-이미다졸-1-일-퀸옥살린-6-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온(실시예 8에 기술된 바와 같이 중간체 9로부터 제조됨, 12.3 mg, 0.028 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1 → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9.4 mg, 94%).
MS (ESI) m/z 359.74.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.07(m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 17 : 5-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00041
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 2-(3,5-다이메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(79 mg, 0.3 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(30 mg, 40%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.9 mg, 26%).
MS (ESI) m/z 337.27 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.51 (s, 3H).
실시예 18 : N,N - 다이메틸 -4-(6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -5-일)아닐린의 제조
Figure pct00042
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 (4-(다이메틸아미노)페닐)보론산(50 mg, 0.3 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(20 mg, 28%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10.4 mg, 58%).
MS (ESI) m/z 320.34 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.00 (ddt, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.49 (s, 3H).
실시예 19 : 4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)벤조나이트릴의 제조
Figure pct00043
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(103 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(21 mg, 20%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11.1 mg, 61%).
MS (ESI) m/z 302.31 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 5H), 7.39 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
실시예 20 : 2-메틸-6-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)퀴놀린의 제조
Figure pct00044
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴놀린(121 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(47 mg, 41%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(20.4 mg, 49%).
MS (ESI) m/z 342.35 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 21 : 4-(6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -5-일)아닐린의 제조
Figure pct00045
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(66 mg, 0.3 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 갈색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(33 mg, 49%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(18.0 mg, 63%).
MS (ESI) m/z 292.30 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.29 (br s, 2H, NH2), 2.46 (s, 3H).
실시예 22 : N- (4-(6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -5-일) 페닐 ) 아세트아마이드의 제조
Figure pct00046
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아마이드(79 mg, 0.3 mmol)를 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 황색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(23 mg, 31%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.2 mg, 11%).
MS (ESI) m/z 334.30 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 23 : N- (4-(6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -5-일) 페닐 ) 메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00047
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(132 mg, 0.6 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 갈색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(66 mg, 49%).
메탄설폰일 클로라이드(33 μL, 0.4 mmol)를 건조 CH2Cl2(2 mL) 중의 상기 커플링된 화합물(66mg, 0.2 mmol) 및 트라이에틸아민(111 μL, 0.8 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 염수 및 CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용매(CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/1) → MeOH/CH2Cl2(1/20))로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하였다. 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에서 기술된 바와 같이 1N NaOH로 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(3 → 10%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(34.7 mg, 2단계에 47%).
MS (ESI) m/z 370.07 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 24 : 3급-부틸 (4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure pct00048
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 3급-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐) 카바메이트(144 mg, 0.45 mmol)를 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(33 mg, 25%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(12.4 mg, 42%).
MS (ESI) m/z 392.16 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.01 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
실시예 25 : 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00049
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(136 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(58 mg, 46%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(53.9 mg, 99%).
MS (ESI) m/z 375.37 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 3.99 (m, 4H), 3.25 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 26 : 4-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)모폴린의 제조
Figure pct00050
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)모폴린(131 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(66 mg, 55%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(34.5 mg, 58%).
MS (ESI) m/z 362.42 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.01 (m, 4H), 3.88 (dd, 4H), 3.20 (dd, 4H), 2.47 (s, 3H).
실시예 27 : 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(m-톨릴)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00051
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 m-톨릴보론산(62 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(34 mg, 34%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31.3 mg, 99%).
MS (ESI) m/z 291.32 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (t, 3H).
실시예 28 : 5-(4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00052
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신(4-메톡시페닐)보론산(69 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(42 mg, 40%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(22.1 mg, 60%).
MS (ESI) m/z 307.30 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.02 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 29 : 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00053
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(86 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(48 mg, 41%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(22.0 mg, 52%).
MS (ESI) m/z 345.37 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.06 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
실시예 30 : 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(메틸티오) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00054
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 (4-(메틸티오)페닐)보론산(76 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(19 mg, 17%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.1 mg, 37%).
MS (ESI) m/z 323.29 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 31 : 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00055
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산(77 mg, 0.45 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(26 mg, 24%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(21.0 mg, 90%).
MS (ESI) m/z 325.36 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (ddd, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 32 : 5-(4-플루오로페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 제조
Figure pct00056
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 대신 (4-플루오로페닐)보론산(64 mg, 0.6 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/EtOAC/헥산(2/0.5/4)으로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기술된 절차를 반복하여, 백색 고체로서 커플링된 화합물을 수득하였다(40 mg, 40%). 이어서, 생성 화합물을 실시예 8에 기술된 바와 같이 반응시키고, MeOH/CH2Cl2(1 → 3%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(25.6 mg, 72%).
MS (ESI) m/z 295.38 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
실시예 33 : 1-아세틸-6-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-5- 티에노[3,2-c]피리딘 -2-일-2,3-다 이하이 드로-1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -2- 카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pct00057
1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온 대신 1-아세틸-5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(중간체 16, 414.7 mg, 1.05 mmol)를 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0 → 3/1/1)로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기술된 절차를 수행하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(298.4 mg, 64%).
MS (ESI) m/z 448.31 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
실시예 34 : 6-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-5- 티에노[3,2-c]피리딘 -2-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -2- 카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pct00058
K2CO3(152 mg, 1.1 mmol)을 EtOH/CH2Cl2(1/1, 2 mL) 중의 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 33, 50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 5% MeOH/CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.5 mg, 10%).
MS (ESI) m/z 406.19 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
실시예 35 : [6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일]-메탄올의 제조
Figure pct00059
0℃에서, NaBH4(32 mg, 0.88 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 CH2Cl2(0.5ml) 중의 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 33, 50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(1 mL)로 켄칭하고, 이어서 포화된 NH4Cl 수용액을 가했다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터의 재결정화로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31.7 mg, 79%).
MS (ESI) m/z 364.32 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 36 : 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00060
1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온 대신 1-아세틸-5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터(중간체 18, 240 mg, 0.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기술된 절차를 수행하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/1)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하고, 이어서 CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터 재결정화하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(168.3 mg, 61%).
MS (ESI) m/z 401.19 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 37 : 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴의 제조
Figure pct00061
1N NaOH(80 μL, 0.08 mmol)을 MeOH(1 mL) 및 1,4-다이옥산(4 ml) 중의 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴(실시예 36, 50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 이어서 H2O을 가했다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(0% → 2%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.4 mg, 12%).
MS (ESI) m/z 359.23 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 38 : 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 아마이드의 제조
Figure pct00062
H2SO4(0.5 mL)을 MeOH(0.5 mL) 중의 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴(실시예 36, 50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액 및 1N NaOH으로 중화시켰다. 이 혼합물을 MeOH/CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터의 재결정화로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(28.4 mg, 60%).
MS (ESI) m/z 359.27 (M-H2O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 39 : (6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메탄아민의 제조
Figure pct00063
0℃에서 N2 하에, LiAlH4 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M, 1.5 mL)을 건조 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴(실시예 36, 200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. -10℃로 냉각 후, 이 용액을 H2O(57 μL), 1N NaOH(114 μL), 및 H2O(171 μL)로 순차적으로 켄칭하였다. 생성 슬러리를 여과하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAC로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(5%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(115 mg, 63%).
MS (ESI) m/z 363.28 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 40 : N- ((6-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2-c]피리딘 -2-일)-2,3-다이하이드로-1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -2-일) 메틸 ) 아세트아마이드의 제조
Figure pct00064
N2 하에, 아세트산 무수물(20.8 μL, 0.22 mmol)을 건조 CH2Cl2(1 mL) 중의 (6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메탄아민(실시예 39, 36 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(19.1 μL, 0.11 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2(5%)로 용리하는 NH 실리카 겔 상의 MPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(12 mg, 30%).
MS (ESI) m/z 405.24 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 41 : 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조
Figure pct00065
1-[5-브로모-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온 대신 5-브로모-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸(중간체 14, 35 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 NH 실리카 겔 상의 MPLC 용리를 CH2Cl2/헥산/EtOAc(3/1/0.5 → 3/0/1 → 3/0/2)로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기술된 절차를 수행하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(8 mg, 19%).
MS (ESI) m/z 335.17 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H).
생물학적 데이터
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 분석법을 이용하여 평가하였다.
시험 실시예 1 : ALK5 키나제 인산화의 억제를 평가하기 위한 무세포 분석법
ALK5의 키나제 활성을 유전 기질인 카세인(casein) 내로의 방사선-표지된 포스페이트[33P] 혼입을 측정함으로써 평가하였다. 인간 ALK5의 키나제 도메인(200번째 내지 503번째 아미노산)을 N-말단 GST/히스티딘 태그에 융합시키고, 이 키나제 구조물을 곤충 세포로부터 발현되도록 조작하였다. 정제된 ALK5 단백질을 상기 카세인 기질과 혼합하고(최종 농도, 2 mg/mL), 여기에 반응 완충액(20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT 및 1% DMSO 함유)을 가했다. 순수한 DMSO 용액을 사용하여, 상이한 농도를 갖는 화학식 I의 시험 화합물 각각의 DMSO 용액을 제조하고, 각각의 용액을 상기 반응 혼합물에 가했다. 반응을 개시하기 위해, 이렇게 수득된 반응 혼합물에 33P-ATP(특이 활성 0.01 μCi/μl 최종)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 배양 후, 이 반응 용액을 P81 이온 교환 종이 상에 점으로 찍고, 이 종이를 0.75% 인산으로 광범위하게 세척하였다. 이어서, 상기 종이를 공기로 건조하고, 계수하였다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 심지어 50 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다(하기 표 1 참고).
실시예 IC50 값 (nM)
2 6.6
3 31.6
4 12.1
6 6.1
7 10.3
9 11.5
15 38.1
시험 실시예 2 : ALK4 키나제 인산화의 억제를 평가하기 위한 무세포 분석법
ALK4의 키나제 활성을 유전 기질인 카세인 내로의 방사선-표지된 포스페이트[33P] 혼입을 측정함으로써 평가하였다. 인간 ALK4의 키나제 도메인(150번째 내지 505번째 아미노산)을 GST 태그에 융합시키고, 이 키나제 구조물을 곤충 세포로부터 발현되도록 조작하였다.
ALK5 대신 ALK4를 사용하는 것을 제외하고는 상기 시험 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 화학식 I의 시험 화합물에 의한 ALK4 키나제 인산화의 억제도를 평가하였다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 심지어 50 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다.
시험 실시예 3 : TGF-β 신호전달의 세포 억제를 평가하기 위한 분석법
HaCaT 세포에서 TGF-β-유도된 Smad 결합 요소-루시페라제(SBE-Lux) 리포터 활성 및 PAI-1-루시페라제(p3TP-Lux) 리포터 활성을 억제하는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 능력을 측정함으로써, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 결정하였다. 37℃의 5% CO2 배양기 내에서, HaCaT 세포를 DMEM 배지(10% FBS, 100 U/mL 페니실린, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 함유)에 배양하였다. 세포들을 96 웰 플레이트에서 2.5 × 104 세포/웰의 농도로 평판 배양하고, 0.6 μg의 p3TP-Lux 및 SBE-Lux 리포터 구조물로 각각 감염시켰다. 감염 후 24시간 후에, 세포들을 다양한 농도(5, 10, 50, 100 및 500 nM)의 ALK5 억제제로 2시간 동안 예비-처리하였다. 이어서, 이렇게 수득된 세포들을 5 ng/ml의 TGF-β 리간드(페프로테크(PEPROTECH), 100-21C)로 활성화시키고, 37℃의 5% CO2 배양기 내에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 배지를 세척하고, 루시페라제 분석 시스템(프로메가(Promega))에 의해 세포 용해물에서 루시페라제 활성을 결정하였다.
프리즘(Prism) 소프트웨어를 이용하여 생성된 투여량-반응 곡선으로부터 본 발명의 화학식 I의 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 전형적으로 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 몇몇은 심지어 50 nM 미만의 IC50 값을 나타냈다.
본 발명이 상기 특정 실시양태에 대해 기술되었지만, 당업자가 본 발명에 다양한 변형 및 변화를 수행할 수 있으며, 이것 역시, 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범주 이내임을 인식해야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R1은 구조 잔부와 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일이되, 상기 구조 잔부는 상기 페닐, 피리딜 또는 티엔일 중 2개의 고리 일원과 함께 5원 내지 7원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 상기 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1은 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 상기 -C5-15 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환되며;
    R2는 H, 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C5-15 헤테로아릴, -C1-6 할로알킬, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, 또는 -SO2NHR4이고;
    R3은 H, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-테트라졸, -(CH2)p-COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4, 또는 -(CH2)p-CH=CH-테트라졸이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -C1 -6 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3원 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고;
    R6은 -C1-6 알킬이고;
    p는 0 내지 4 범위의 정수이고;
    q는 2 내지 5 범위의 정수이고;
    n은 1 내지 3 범위의 정수이고;
    X는 NR7, O, 또는 S이고;
    R7은 H, OH, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 구조 잔부와 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일이되, 상기 구조 잔부는 상기 페닐, 피리딜 또는 티엔일 중 2개의 고리 일원과 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 상기 융합된 페닐, 피리딜 또는 티엔일 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 -C5 -15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1이 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C1 -6 할로알킬, -CN, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고, 상기 -C5-15 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환되며;
    R2가 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C5-15 헤테로아릴, -C1-6 할로알킬, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, 또는 -SO2NHR4이고;
    R3이 H, -O-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C3 -7 사이클로알킬, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-테트라졸, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, 또는 -(CH2)p-NHSO2R4이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 -C1 -4 알킬이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 방향족 또는 비-방향족 헤테로환형 고리를 형성하고;
    p가 0 내지 2 범위의 정수이고;
    q가 2 내지 4 범위의 정수이고;
    n이 1 또는 2의 정수이고;
    X가 NR7, O, 또는 S이고;
    R7이 H, OH, -C1-6 알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 퀸옥살린일, 퀴놀린일, 티에노피리딘일, 벤조티아졸일, 벤조티오페닐, 트라이아졸로피리딘일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀린일, 벤조다이옥솔일 및 벤조다이옥신일로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 고리이고, 이때 상기 융합된 고리는 독립적으로 할로, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, 및 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-15 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는 R1이 독립적으로 할로, -O-C1 -6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 및 -C5-15 헤테로환으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고, 상기 헤테로환은 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 C1-6 알킬로 임의적으로 치환되며;
    R2가 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -NH2이고, 상기 피리딜 고리의 질소에 대해 오르쏘로 위치하며;
    R3이 H, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-COR4, -(CH2)p-OR4, 또는 -(CH2)p-NHCOR4이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 -C1-6 알킬이고;
    p가 0 내지 2 범위의 정수이고;
    q가 2 내지 4 범위의 정수이고;
    n이 1 내지 3 범위의 정수이고;
    X가 NR7, O, 또는 S이고;
    R7이 H, 또는 -CO-C1-6 알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    1) 1-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀸옥살린-6-일-2,3-다이하이드로-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-에탄온;
    2) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린;
    3) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀸옥살린;
    4) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린;
    5) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-퀴놀린;
    6) 2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-티에노[3,2-c]피리딘;
    7) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤조티아졸;
    8) 5-벤조[b]티오펜-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    9) 6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    10) 5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-벤즈옥사졸;
    11) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀴놀린;
    12) 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    13) 5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    14) 7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-2-피라졸-1-일-퀸옥살린;
    15) 다이메틸-(2-{7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린-2-일옥시}-에틸)-아민;
    16) 2-메톡시-7-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일]-퀸옥살린;
    17) 5-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    18) N,N-다이메틸-4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)아닐린;
    19) 4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)벤조나이트릴;
    20) 2-메틸-6-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)퀴놀린;
    21) 4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)아닐린;
    22) N-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)아세트아마이드;
    23) N-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)메탄설폰아마이드;
    24) 3급-부틸 (4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)카바메이트;
    25) 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    26) 4-(4-(6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-5-일)페닐)모폴린;
    27) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(m-톨릴)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    28) 5-(4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    29) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(트라이플루오로메틸) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    30) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(4-(메틸티오) 페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    31) 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    32) 5-(4-플루오로페닐)-6-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸;
    33) 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
    34) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
    35) [6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일]-메탄올;
    36) 1-아세틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴;
    37) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카보나이트릴;
    38) 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-카복실산 아마이드;
    39) (6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메탄아민;
    40) N-((6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-일)메틸)아세트아마이드; 및
    41) 6-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸.
  5. 포유동물에서 전환 성장 인자-β(TGF-β) 제I형 수용체(ALK5) 또는 액티빈 제I형 수용체(ALK4), 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병이 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막 손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 포유동물이 인간인, 용도.
  8. ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한, 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병이 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막 손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 포유동물에서 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질병이 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막 손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 포유동물이 인간인, 방법.
KR1020147003555A 2011-07-13 2012-07-13 Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸 KR101938368B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161507305P 2011-07-13 2011-07-13
US61/507,305 2011-07-13
PCT/KR2012/005617 WO2013009140A2 (en) 2011-07-13 2012-07-13 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140050048A true KR20140050048A (ko) 2014-04-28
KR101938368B1 KR101938368B1 (ko) 2019-01-14

Family

ID=47506748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147003555A KR101938368B1 (ko) 2011-07-13 2012-07-13 Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10155763B2 (ko)
EP (1) EP2731949B1 (ko)
JP (1) JP6094975B2 (ko)
KR (1) KR101938368B1 (ko)
CN (1) CN103764655B (ko)
AU (1) AU2012281281B2 (ko)
BR (1) BR112014000774B1 (ko)
CA (1) CA2841252C (ko)
DK (1) DK2731949T3 (ko)
ES (1) ES2671581T3 (ko)
MX (1) MX369576B (ko)
NO (1) NO2861601T3 (ko)
PL (1) PL2731949T3 (ko)
PT (1) PT2731949T (ko)
RU (1) RU2612958C2 (ko)
TR (1) TR201808033T4 (ko)
WO (1) WO2013009140A2 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10233170B2 (en) * 2014-04-08 2019-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-disubstituted pyridine compounds as TGF-beta inhibitors and methods of use
JP6789941B2 (ja) * 2014-11-21 2020-11-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX2019001225A (es) * 2016-07-29 2019-09-13 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Compuesto aromatico heterociclico nitrogenoso, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceutico del mismo y aplicacion del mismo.
US10906905B2 (en) 2016-10-14 2021-02-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof
TW201817726A (zh) 2016-11-14 2018-05-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ３，４－二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN109983015B (zh) * 2017-03-22 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-吡唑-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11124509B2 (en) 2017-03-23 2021-09-21 Clavius Pharmaceuticals, LLC. Tri-substituted imidazoles for the inhibition of TGF beta and methods of treatment
GB201718285D0 (en) 2017-11-03 2017-12-20 Discuva Ltd Antibacterial Compounds
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
US20220064187A1 (en) * 2018-08-22 2022-03-03 Clavius Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazoles for the inhibition of tgf-beta and methods of treatment
AU2019396360A1 (en) 2018-12-11 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as ALK5 inhibitors
JP2022517951A (ja) * 2019-01-10 2022-03-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 骨髄異形成症候群を処置するためのａｌｋ５阻害剤
CN110563735B (zh) * 2019-09-27 2022-03-29 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 制备双氟磺草胺的方法
EP4061809A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
KR20220107180A (ko) * 2019-11-28 2022-08-02 오리고 바이오파마, 에스.엘. 형질전환 성장 인자-베타 수용체 i/alk5의 억제제로서의 벤질아미드 유도체
EP4087657A1 (en) 2020-01-08 2022-11-16 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
EP4182308A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
JP2023533850A (ja) 2020-07-15 2023-08-04 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリドオキサジンアミノ誘導体
WO2022013311A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
EP4267584A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
CN112759592A (zh) * 2021-02-01 2021-05-07 无锡鸣鹭医药科技有限公司 一种6-碘[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
EP4378460A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 TiumBio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating tumor, and use thereof
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors
WO2023247592A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 5-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole derivatives as alk inhibitors for the treatment of fibrosis

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
ZW24186A1 (en) 1985-12-12 1987-07-08 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
CN86108538A (zh) * 1985-12-12 1987-07-29 史密丝克莱恩贝克曼公司 5-脂肪氧合酶途径的抑制
JPH04506215A (ja) * 1989-06-13 1992-10-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション モノカイン活性干渉
JPH04273877A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
US6465493B1 (en) 1999-04-09 2002-10-15 Smithkline Beecham Corporation Triarylimidazoles
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1539749A4 (en) * 2002-09-13 2007-06-13 Merck & Co Inc BY CONDENSED HETEROBICYCLOGRUPPEN SUBSTITUTED PHENYL COMPOUNDS AS METOBOTROPE GLUTAMATE-5 MODULATORS
AU2003290734A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Eli Lilly And Company Novel compounds as pharmaceutical agents
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US20080319012A1 (en) * 2004-04-21 2008-12-25 In2Gen Co., Ltd. 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
US7872020B2 (en) * 2005-07-22 2011-01-18 Eli Lilly And Company TGF-β inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014000774A8 (pt) 2017-10-10
BR112014000774A2 (pt) 2016-08-23
AU2012281281B2 (en) 2017-06-01
MX369576B (es) 2019-11-13
RU2014105169A (ru) 2015-08-20
PT2731949T (pt) 2018-06-15
PL2731949T3 (pl) 2018-10-31
NO2861601T3 (ko) 2018-07-07
US10155763B2 (en) 2018-12-18
ES2671581T3 (es) 2018-06-07
CN103764655A (zh) 2014-04-30
MX2014000309A (es) 2014-02-27
CN103764655B (zh) 2017-04-12
JP2014520846A (ja) 2014-08-25
WO2013009140A3 (en) 2013-04-11
CA2841252C (en) 2019-02-26
KR101938368B1 (ko) 2019-01-14
EP2731949A2 (en) 2014-05-21
AU2012281281A1 (en) 2014-03-06
RU2612958C2 (ru) 2017-03-14
BR112014000774B1 (pt) 2022-03-29
EP2731949A4 (en) 2014-12-17
US20130018052A1 (en) 2013-01-17
CA2841252A1 (en) 2013-01-17
JP6094975B2 (ja) 2017-03-15
WO2013009140A2 (en) 2013-01-17
DK2731949T3 (en) 2018-06-14
TR201808033T4 (tr) 2018-06-21
EP2731949B1 (en) 2018-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101938368B1 (ko) Alk5 및/또는 alk4 억제제로서의 2-피리딜-치환된 이미다졸
KR101654859B1 (ko) Ａｌｋ5 및/또는 ａｌｋ4 저해제로서의 2-피리딜이 치환된 이미다졸 화합물
US20100022535A1 (en) 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 Inhibitors
JP2006517592A (ja) ピラゾールおよびそれらを製造し使用する方法
IL178757A (en) Imidazoles are converted to 2-pyridyl as 5ALK and / or 4ALK inhibitors
MX2012007403A (es) Inhibidores de isoindolinona de fosfatidinositol 3-cinasa.
US8420685B2 (en) 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant