JP2022517951A - 骨髄異形成症候群を処置するためのalk5阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年1月10日に出願された米国仮出願第62/790,961号の、米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張し、この米国仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、骨髄異形成症候群および慢性疾患貧血を処置するための、化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
慢性骨髄異形成症候群(MDS)は、骨髄中の異常な血液形成細胞によって引き起こされた、一群の血液学的状態である。これらの異常な血液形成細胞は、早期に死滅するまたは破壊される、欠陥のある血液細胞を形成し、それが血液細胞の不足をもたらす。最も一般的には、MDSは赤血球の不足をもたらすが、その他のタイプの血液細胞が影響を受ける可能性がある。
このように、本開示の目的は、それを必要とする対象における赤血球レベルを増大させるための、代替の組成物および方法を提供することである。
TGFβ I型受容体キナーゼ(ALK5)媒介型障害または疾患(例えば、貧血、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血(ACD))に関する新しい処置および治療が、依然として求められている。本開示は、構造(I)のALK5阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩および結晶質形態、その医薬組成物、およびその治療上の組合せを提供する。本開示はさらに、ALK5媒介型障害または疾患(例えば、MDS)を処置する方法であって、ALK5阻害剤(例えば、構造(I)の化合物)の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の様々な(列挙された)実施形態について、本明細書に記述する。各実施形態で指定された特徴は、本開示のさらなる実施形態を提供するためにその他の指定された特徴と組み合わせてもよいことが理解されよう。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
(a)負荷用量の構造(I)の化合物
(b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、実施形態44から48のいずれか一項に記載の方法。
(a)維持用量を投与するステップ、
(b)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
定義
医薬組成物および組合せおよび投薬レジメン
a) 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン;
b) 潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;同様に錠剤のため
c) 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドン;望む場合には
d) 崩壊剤、例えばデンブン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および
e) 吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味料
の1つまたは複数と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
a)負荷用量の構造(I)の化合物
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンのレベルの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルがベースラインから所定の量増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ増加したかまたは減少する場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
p53-MDM2阻害剤:(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-{メチル-[4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-trans-シクロヘキシルメチル]-アミノ}-フェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン、[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシフェニル)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジメチルイミダゾール-1-イル]-[4-(3-メチルスルホニルプロピル)ピペラジン-1-イル]メタノン(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ安息香酸(RG7388)、SAR299155、2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-ペンタニル]-3-メチル-2-オキソ-3-ピペリジニル}酢酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン(ヌトリン-3)、2-メチル-7-[フェニル(フェニルアミノ)メチル]-8-キノリノール(NSC66811)、1-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-4-N-ピリジン-4-イルベンゼン-1,4-ジアミン(JNJ-26854165)、4-[4,5-ビス(3,4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-1)、4-[4,5-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-2)、5-[[3-ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3,10-ジメチルピリミド[4,5-b]キノリン-2,4(3H,10H)-ジオン二塩酸塩(HLI373)、およびtrans-4-ヨード-4’-ボラニル-カルコン(SC204072)。
構造(I)の化合物のHCl塩を、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて、SMAD 2/3リン酸化に対するその影響について評価した。TGFβ誘発性SMAD 2/3リン酸化に対する本開示の化合物の影響を、Panc-1膵臓細胞において評価し、その結果を図1に示す。
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
MDSを有する対象における構造(I)の経口化合物の第1/2相試験
第1相-単剤用量上昇:約30対象(評価可能、サイクル1終了)
第2相-拡大アーム
アーム1-20~40対象
アーム2-20~40対象
合計:約60~110対象
第1相-用量上昇
第2相-用量拡大
第2相は、それぞれ最大40対象の2つの拡大アームにおける構造(I)の化合物の予備的有効性を決定することになり;アーム1は、下記の対象を登録する。
第1相
第2相
評価:
安全性評価:
第1相および第2相
第1相および第2相
・ 血液学(例えば、ヘモグロビン、好中球、および血小板)
・ RBC輸液(単位および頻度の数)
・ MDS疾患の評価のための骨髄穿刺(例えば、モルホロジー、細胞発生)
・ AML変換
・ Cmax=第1の用量に関して観察された血漿濃度の最大値。
・ Ctrough=トラフ血漿濃度。
・ Tmax=Cmaxまでの時間(ピーク時間)。
・ AUCτ=投薬間隔内のAUC。
・ 追加のパラメーターが決定され得る。
サイクル1:
・1週目:
○ サイクル1 1日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル1 2日目:投与前(時間ゼロ、1日目と同義、24時間)
○ サイクル1 4日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8時間
・2週目
○ サイクル1 8日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
・3週目
○ サイクル1 15日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・4週目
○ サイクル1 22日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
サイクル2:
・5週目
○ サイクル2 1日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・6週目
○ サイクル2 8日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・7週目
○ サイクル2 15日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル2 16日目:投与前(時間ゼロ、15日目と同義、24時間)
・ 血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン。
・ 血清中の鉄代謝:(例えば、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC])。
・ 血清および/または血漿中にCRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を含むサイトカインパネル。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中の、SMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血紙料中の、構造(I)の化合物により阻害される、MDSに関連したおよび/またはシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異。
・ 骨作用バイオマーカー-血清中の、骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)。
・ 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
・ 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
・ 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
・ 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
第2相-ベースラインBFIからの変化
組入れおよび除外基準:
第1相および第2相
1. 確認された低リスクMDS(IPSS 低/INT-1またはIPSS-R 超低、低、中間-1)を持つ対象、デノボまたは続発性。
2. 5q欠失を持つ対象は、レナリドミド処置に失敗したまたは不寛容である場合にのみ可能である。
3. RBC輸血サポートありまたはなしで、貧血に関して既に処置された対象:
a) 貧血による輸血なし(ヘモグロビン<10g/dL、輸血なし)。
b) 処置前の8週間で(およびベースラインヘモグロビン<10g/dL)4赤血球単位未満が必要であると定義された、低輸血負荷(LTb)。
c) 処置前の8週間で、4またはそれよりも多くの赤血球単位が必要であると定義された、高輸血負荷(HTb)(輸血依存性)。
4. 試験参加に関して書き留められ署名された同意書を、任意の研究に特異的な手順を行う前に、適用可能なICH指針ならびローカルで規則的な要件に従い適切に、患者から得なければならない。
5. ≧18才でなければならない。
6. 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)スコア≦2を持つ対象。
7. 治験責任医師当たり、≧3カ月(90日)の平均寿命を持つ対象。
8. 登録前4週(28日)以内の実験室データに基づいて下記の基準を満たす(多数のデータが利用可能な場合、期間中の直近のデータ)適切な主要臓器機能を有する対象:
・ 血清クレアチニン:≦1.8×正常値上限(ULN)範囲。
・ 総ビリルビン≦1.5×正常値上限(ULN)であって、ギルバート症候群の対象における場合を除く。ギルバート症候群の対象は、直接ビリルビン≦2.0×直接ビリルビンのULNである場合、登録してもよい。輸血後の溶血に起因して上昇した間接ビリルビンが可能である。
・ アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)およびアラニントランスアミナーゼ(ALT):≦2.5×ULN。
・ 心エコー図またはマルチゲート収集(MUGA)スキャンによる、左心室駆出率(LVEF)≧45%。
9. ESA、G-CSF、およびGM-CSFによる全ての以前の治療は、処置前の≧14日間、中断しなければならない。
10. HMA(脱メチル化薬)、ImiD(免疫調節イミド薬)、ラスパテルセプト、および/または治験薬による従来の処置からの、28日(4週)の休薬期間。
11. 妊娠の可能性がある女性(WOCBP)は、構造(I)の化合物の最初の投与前、5日以内に、陰性の血清または尿妊娠検査を持たなければならない。
12. 治験の間および治験から7カ月間、非受胎または避妊の適切な方法を使用することに同意し、陰性の妊娠検査を有し(妊娠の可能性がある女性の場合)かつ現在授乳していないこと;男性は、治験の間および治験の後、4カ月間、避妊の適切な方法を使用することに同意すること。
13. 対象は、治験全体の要件に適応できなければならず、かつ処置および追跡調査を受けることができなければならない。
14. 患者は、治験処置にある間、この試験に参加中はその他の介入的臨床治験に参加しないことに同意する。調査または観察治験に参加する対象は、この治験に参加する資格がある。
第2相(以下の組入れ基準は、第2相の参加者のみに関する)
アーム1
・ 組換えヒトエリスロポエチン(rHu EPO)≧40,000IU/wk(少なくとも8用量または同等に関して);
または
・ ダルベポエチンアルファ≧500μg Q3W(少なくとも4用量または同等に関して)。
アーム2
第1および2相
除外基準:
1. 付随する重症の心血管疾患の存在。
2. 登録前の6カ月(180日)以内に心筋梗塞またはうっ血性心不全を有した対象。
3. 化学療法を必要とする付随的な悪性腫瘍、または登録前の6カ月以内に患者が化学療法を受ける任意の悪性腫瘍(皮膚の基底細胞および扁平上皮癌以外)の存在。注記:したがって任意の先のまたは付随する悪性腫瘍の診断は、除外基準ではない。
4. 制御されない全身性真菌、細菌、またはウイルス性感染(適切な抗生剤、抗ウイルス治療、および/またはその他の処置にも関わらず、改善のない感染に関する進行中の徴候/症状と定義される)、公知のヒト免疫欠損ウイルス(HIV)、活性B型肝炎ウイルス(HBV)感染、および/またはC型肝炎(HCV)感染。
5. 調査員の意見における、任意の心理的、家族性、社会的、または地理的条件の存在は、治験プロトコールおよび追跡調査計画に対するコンプライアンスを潜在的に隠す可能性がある。
6. 毎日のプレドニゾン20mgと同量よりも大きい長期全身ステロイド治療を必要とする、活性自己免疫疾患を持つ対象。
7. 前月に、臨床上活性な制御されていない出血を持つ対象。
8. 血小板減少症(血小板数<50,000/μL[50×109/L])。
9. 好中球減少症(絶対好中球数[ANC]<500/μL[0.5×109/L])。登録前に6カ月以下の血栓症を経験した。
10. 妊娠または授乳している女性。
11. 試験中および治験処置の最後の投与後7ヶ月間、第2の有効な避妊方法と組み合わせてコンドームを使用することを望んでいない、妊娠の可能性があるパートナーを持つ男性対象。
12. このプロトコールで必要とされる手順に適応することを望んでいないまたは適応できない対象。
13. 胃腸管吸収の不良を引き起こす可能性がある、または吸収不良に起因する下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある手術を最近受けていた。
14. ベースラインで公知のヘモクロマトーシスをまたはヘモクロマトーシスの家族履歴を持つ。
治験薬、投薬量、および投与形態:
第1相-用量上昇:
統計方法:
第1相
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
s. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
t. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
u. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
v. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
w. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
x. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、構造(I)の化合物の投与前のPKサンプリング日、PK血液収集および後続のサイクルごとの1日目に行われる。ルーチンECGは、集中的なホルターモニタリングが行われる来院日に行われなくなる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
y. 構造(I)の化合物の最初の投与、サイクルD1からD2まで、および定常状態で、サイクル2 D15からD16まで実行される、QTcFの評価を含む、集中的なECGホルターモニタリング。注記:集中的ホルターモニタリングは、任意の血液サンプリング前に開始されるべきである。
z.
DLT定義
・ 疾患の基礎をなす進行(白血病性形質転換など)または併存的な医学状態に起因して明らかではない任意の死。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>500/μLまで回復されない絶対好中球数(ANC)(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>25,000/μLまで回復されない血小板数(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 任意のグレード4の発熱性好中球減少症。
・ 適切な予防的および支持的ケアに関わらず、>72時間での永続的なグレード3または4の吐き気、嘔吐、または下痢。
・ グレード4の非血液学的毒性。
・ 任意のASTおよびALT上昇>3×ULNであって、胆汁うっ滞の初期治験なしの血清ビリルビン>2×ULNを伴うもの(上昇血清アルカリホスファターゼ)であり、増大したアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビン、例えばウイルス性A、B、またはC型肝炎の組合せを説明するその他の理由を見出すことができず;既存のまたは急性肝疾患;または観察された損傷を引き起こすことが可能な別の薬物。
・ NYHA機能分類に基づく、新たに発生した症候性クラスIII心不全。
・ 駆出率≧10%のECHOまたはMUGAの低減。
・ 血清フェリチンは、ベースラインレベルから1,000ng/mL増加する。
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
s 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
t. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
u. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
v. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
w. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
x. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
y. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、各サイクルの1日目に行われる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
(実施例7)
塩評価および多形スクリーン
概要
a) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、DVS試験後に形態変化のない状態でわずかに吸湿性があった;
b) 遊離塩基形態Aと比較すると、HCl塩形態Aは、pH2、5、および7の緩衝剤中で、増大した溶解度を示し、不均化が、pH7の緩衝剤中で観察された;そして
c) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、40℃/75%RHの下で1週間、良好な物理化学的性質を示した。特徴付けおよび評価の結果を、表4にまとめる。
*:残された非常に少量の遊離塩基形態Aによって引き起こされ得る
**: 25℃/80%RHでの水摂取に基づく:非常に吸湿性がある->15%、吸湿性がある-2~15%、僅かに吸湿性がある-0.2~2%、非吸湿性-<0.2%
詳細:塩スクリーニングおよび塩の先例の再調製
(実施例8)
経口固体製剤
Claims (107)
- 前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記期間が8週または12週である、請求項16に記載の方法。
- 血小板を増加させることが、血小板数をi)30×109/Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項18に記載の方法。
- 好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×109/Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から19のいずれか一項に記載の方法。
- 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項20に記載の方法。
- 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、請求項22に記載の方法。
- ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、請求項27に記載の方法。
- 有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、請求項29または30に記載の方法。
- 前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、請求項32に記載の方法。
- 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、請求項33に記載の方法。
- 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、請求項33または34に記載の方法。
- アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、請求項34または35に記載の方法。
- 前記MDSが原発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが続発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが高リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが超低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記MDSが低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記MDSが中間リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記投薬量が10~350mgである、請求項44または45に記載の方法。
- 前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、請求項46に記載の方法。
- 前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、請求項46に記載の方法。
- a)負荷用量の構造(I)の化合物
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。 - ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記負荷用量が、20mg~350mgである、請求項49または50に記載の方法。
- ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記後続の負荷用量が、10mg増加する、請求項49から54のいずれか一項に記載の方法。
- c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項56に記載の方法。
- ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、請求項56に記載の方法。
- ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、請求項56に記載の方法。
- 前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、請求項56または57に記載の方法。
- c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項61または62に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項63に記載の方法。
- c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項65に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項65または66に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項67に記載の方法。
- 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 請求項1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、請求項72に記載の方法。
- 阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、請求項79に記載の方法。
- 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、請求項81に記載の方法。
- 阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、請求項83に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩が、酸付加塩である、請求項85に記載の方法。
- 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項86に記載の方法。
- 前記塩酸塩が、1価である、請求項87に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、無水物である、請求項85から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、請求項85から90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、請求項85から91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、請求項85から92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、請求項85から93のうちの一項に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、請求項94に記載の方法。
- 前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、請求項94または100に記載の方法。
- 前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、請求項85から102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、請求項85から103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、請求項85から104のいずれか一項に記載の方法。
- 150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、請求項85から105のいずれか一項に記載の方法。
- 塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項85から106のいずれか一項に記載の方法。
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