JP2022517951A - 骨髄異形成症候群を処置するためのalk5阻害剤 - Google Patents
骨髄異形成症候群を処置するためのalk5阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022517951A JP2022517951A JP2021539926A JP2021539926A JP2022517951A JP 2022517951 A JP2022517951 A JP 2022517951A JP 2021539926 A JP2021539926 A JP 2021539926A JP 2021539926 A JP2021539926 A JP 2021539926A JP 2022517951 A JP2022517951 A JP 2022517951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- subject
- mds
- hemoglobin
- predetermined amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 182
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 458
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 283
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 127
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 127
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 130
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 130
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 110
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 97
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 79
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 60
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 60
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 56
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 51
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 48
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 43
- -1 pain relievers Substances 0.000 claims description 41
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 39
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 36
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 28
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 claims description 27
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 claims description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 25
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 claims description 23
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 claims description 23
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 21
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 claims description 19
- 101710143113 Mothers against decapentaplegic homolog 5 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100030610 Mothers against decapentaplegic homolog 5 Human genes 0.000 claims description 19
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 18
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims description 18
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 18
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims description 18
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 18
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 17
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 17
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 17
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 17
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 15
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 claims description 15
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 claims description 15
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 claims description 15
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 15
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 15
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 claims description 12
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims description 11
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical group O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 claims description 9
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 claims description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 7
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 6
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 5
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 239000002895 emetic Substances 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 230000004044 response Effects 0.000 description 23
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 20
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 15
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000012042 bayesian logistic regression model Methods 0.000 description 12
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 8
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 6
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- XSQKEVGTZSBVBR-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c(c(OC)c1)ccc1Nc1nc(Nc2c(-c3ccccn3)nccc2)ccn1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c(c(OC)c1)ccc1Nc1nc(Nc2c(-c3ccccn3)nccc2)ccn1 XSQKEVGTZSBVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 5
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 4
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 3
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N (2e,5s,6s,8z,10r,11s)-17-(ethylamino)-5,6,15-trihydroxy-10,11-dimethyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(18),2,8,14,16-pentaene-7,13-dione Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)\C=C/C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C/C=C/1)C(=O)C=2C\1=CC(NCC)=CC=2O MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N 0.000 description 2
- NTHMDFGHOCNNOE-ZJUUUORDSA-N (3r,4s)-1-[(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methyl]-4-[(methylsulfanyl)methyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CSC)CN1CC1=CNC2=C(N)N=CN=C12 NTHMDFGHOCNNOE-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C(O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGSUKYESLWKJP-UHFFFAOYSA-N 1-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-n-pyridin-4-ylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=NC=C1 CEGSUKYESLWKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLUYMIVVAYRECT-OCCSQVGLSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(2r,3s)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one Chemical compound OC[C@@H]1N(C)CC[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O QLUYMIVVAYRECT-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUALYRLIFVPOHL-VPLUBSIMSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-1-[(2s,3s)-2-hydroxypentan-3-yl]-3-methyl-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H]([C@H](C)O)CC)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 YUALYRLIFVPOHL-VPLUBSIMSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- WEENRMPCSWFMTE-UHFFFAOYSA-N 7-[anilino(phenyl)methyl]-2-methylquinolin-8-ol Chemical compound OC=1C2=NC(C)=CC=C2C=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=CC=C1 WEENRMPCSWFMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021886 Activin receptor type-2A Human genes 0.000 description 2
- 102100027647 Activin receptor type-2B Human genes 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021247 BCL-6 corepressor Human genes 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 2
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 102100035595 Cohesin subunit SA-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 2
- 108010076010 Cystathionine beta-lyase Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029952 Double-strand-break repair protein rad21 homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100035813 E3 ubiquitin-protein ligase CBL Human genes 0.000 description 2
- 102100031785 Endothelial transcription factor GATA-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033175 Ethanolamine kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N Granisetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N 0.000 description 2
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 102100036284 Hepcidin Human genes 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000970954 Homo sapiens Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 2
- 101000937269 Homo sapiens Activin receptor type-2B Proteins 0.000 description 2
- 101100165236 Homo sapiens BCOR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 2
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 2
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000642968 Homo sapiens Cohesin subunit SA-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000584942 Homo sapiens Double-strand-break repair protein rad21 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101001066265 Homo sapiens Endothelial transcription factor GATA-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851032 Homo sapiens Ethanolamine kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001014590 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Proteins 0.000 description 2
- 101001014594 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Proteins 0.000 description 2
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 2
- 101001014610 Homo sapiens Neuroendocrine secretory protein 55 Proteins 0.000 description 2
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 description 2
- 101000692980 Homo sapiens PHD finger protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 2
- 101000874165 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Proteins 0.000 description 2
- 101000797903 Homo sapiens Protein ALEX Proteins 0.000 description 2
- 101000742054 Homo sapiens Protein phosphatase 1D Proteins 0.000 description 2
- 101000654718 Homo sapiens SET-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000616523 Homo sapiens SH2B adapter protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 2
- 101000707567 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000633429 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 101000708766 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000813738 Homo sapiens Transcription factor ETV6 Proteins 0.000 description 2
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000635958 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 proprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101001087416 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 102100037510 Metallothionein-1E Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030607 Mothers against decapentaplegic homolog 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 2
- 102100026365 PHD finger protein 6 Human genes 0.000 description 2
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035727 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Human genes 0.000 description 2
- 102100038675 Protein phosphatase 1D Human genes 0.000 description 2
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032741 SET-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 102100021778 SH2B adapter protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 101700031501 SMAD9 Proteins 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 101150063267 STAT5B gene Proteins 0.000 description 2
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024474 Signal transducer and activator of transcription 5B Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100032723 Structural maintenance of chromosomes protein 3 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102100039580 Transcription factor ETV6 Human genes 0.000 description 2
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100030737 Transforming growth factor beta-2 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUHMZYWBSHTEDZ-UHFFFAOYSA-M bispyribac-sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=NC(OC=2C(=C(OC=3N=C(OC)C=C(OC)N=3)C=CC=2)C([O-])=O)=N1 FUHMZYWBSHTEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-[2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1C1=CC(Cl)=CC=C1C MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- WMMNKSWDFMXOJR-XCVCLJGOSA-N (E)-1-(4-boranylphenyl)-3-(4-iodophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(B)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(I)C=C1 WMMNKSWDFMXOJR-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- MLSAQOINCGAULQ-QFMPWRQOSA-N (E)-SB-590885 Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=C3CCC(/C3=CC=2)=N\O)N1 MLSAQOINCGAULQ-QFMPWRQOSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEXZJFMOKTQEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[amino-[(2-aminophenyl)thio]methylidene]butanedinitrile Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1SC(N)=C(C#N)C(C#N)=C(N)SC1=CC=CC=C1N DVEXZJFMOKTQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CNC2=C1 SRCCLYMWDRNUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMYFEGKMOCQKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-5-[(3-oxooxazinan-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound FC=1C(F)=C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)C(C(=O)NOCCO)=CC=1CN1OCCCC1=O FIMYFEGKMOCQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1=CNN=C1C(=O)NC1CCNCC1 OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DEZZLWQELQORIU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-hydroxyethyl)-3-pyridin-4-yl-4-pyrazolyl]-2,3-dihydroinden-1-one oxime Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=C3CCC(C3=CC=2)=NO)C=1C1=CC=NC=C1 DEZZLWQELQORIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSJNMXHJOVJON-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)propylimino]-3,10-dimethyl-1H-pyrimido[4,5-b]quinoline-2,4-dione Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=NCCCN(C)C)C3=C1NC(=O)N(C3=O)C ACSJNMXHJOVJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 6-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC*[C@](CC=C)C1C(CCOOOOOC*)**C1 Chemical compound CC*[C@](CC=C)C1C(CCOOOOOC*)**C1 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 description 1
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N GDC-0879 Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=C3CCC(/C3=CC=2)=N\O)C=1C1=CC=NC=C1 DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101000893545 Homo sapiens Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005856 Inhibitory Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010005239 Inhibitory Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030608 Mothers against decapentaplegic homolog 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MEKASOQEXYKAKM-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-4-methylpyridin-3-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CN=CC(C=2C=C3C(C=4NC5=CC(F)=CC(F)=C5N=4)=NNC3=CC=2)=C1C MEKASOQEXYKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MLSAQOINCGAULQ-UHFFFAOYSA-N N-{5-[2-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-4-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-5-yl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene}hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3CCC(C3=CC=2)=NO)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 MLSAQOINCGAULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 1
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 102100034187 S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 101710136206 S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- FHYUGAJXYORMHI-UHFFFAOYSA-N SB 431542 Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C=2N=CC=CC=2)N1 FHYUGAJXYORMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006976 SLC40A1 Proteins 0.000 description 1
- 101700026522 SMAD7 Proteins 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940060236 ala-cort Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940033298 astramorph Drugs 0.000 description 1
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054745 avinza Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229940088499 brethine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229950005852 capmatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940001981 carac Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088505 compazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940077926 cytarabine liposome injection Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical group C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical class COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- AZUQEHCMDUSRLH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 AZUQEHCMDUSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(CC(O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-LLVKDONJSA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RBOKLZGCVRXGEP-XTQSDGFTSA-N n-[[5-[(3e)-3-(4,6-difluorobenzimidazol-2-ylidene)-1,2-dihydroindazol-5-yl]-4-methylpyridin-3-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CN=CC(C=2C=C3C(=C/4N=C5C(F)=CC(F)=CC5=N\4)/NNC3=CC=2)=C1C RBOKLZGCVRXGEP-XTQSDGFTSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940068021 opana Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940102535 prednisone 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229940088542 solu-cortef Drugs 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000037436 splice-site mutation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
- G01N33/721—Haemoglobin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2019年1月10日に出願された米国仮出願第62/790,961号の、米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張し、この米国仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、骨髄異形成症候群および慢性疾患貧血を処置するための、化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
慢性骨髄異形成症候群(MDS)は、骨髄中の異常な血液形成細胞によって引き起こされた、一群の血液学的状態である。これらの異常な血液形成細胞は、早期に死滅するまたは破壊される、欠陥のある血液細胞を形成し、それが血液細胞の不足をもたらす。最も一般的には、MDSは赤血球の不足をもたらすが、その他のタイプの血液細胞が影響を受ける可能性がある。
このように、本開示の目的は、それを必要とする対象における赤血球レベルを増大させるための、代替の組成物および方法を提供することである。
TGFβ I型受容体キナーゼ(ALK5)媒介型障害または疾患(例えば、貧血、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血(ACD))に関する新しい処置および治療が、依然として求められている。本開示は、構造(I)のALK5阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩および結晶質形態、その医薬組成物、およびその治療上の組合せを提供する。本開示はさらに、ALK5媒介型障害または疾患(例えば、MDS)を処置する方法であって、ALK5阻害剤(例えば、構造(I)の化合物)の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の様々な(列挙された)実施形態について、本明細書に記述する。各実施形態で指定された特徴は、本開示のさらなる実施形態を提供するためにその他の指定された特徴と組み合わせてもよいことが理解されよう。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
有効量の構造(I)の化合物:
を含む、方法。
(a)負荷用量の構造(I)の化合物
(b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、実施形態44から48のいずれか一項に記載の方法。
(a)維持用量を投与するステップ、
(b)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
定義
医薬組成物および組合せおよび投薬レジメン
a) 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン;
b) 潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;同様に錠剤のため
c) 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドン;望む場合には
d) 崩壊剤、例えばデンブン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および
e) 吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味料
の1つまたは複数と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
a)負荷用量の構造(I)の化合物
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む方法が提供される。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンのレベルの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルがベースラインから所定の量増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ増加したかまたは減少する場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
p53-MDM2阻害剤:(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-{メチル-[4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-trans-シクロヘキシルメチル]-アミノ}-フェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン、[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシフェニル)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジメチルイミダゾール-1-イル]-[4-(3-メチルスルホニルプロピル)ピペラジン-1-イル]メタノン(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ安息香酸(RG7388)、SAR299155、2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-ペンタニル]-3-メチル-2-オキソ-3-ピペリジニル}酢酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン(ヌトリン-3)、2-メチル-7-[フェニル(フェニルアミノ)メチル]-8-キノリノール(NSC66811)、1-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-4-N-ピリジン-4-イルベンゼン-1,4-ジアミン(JNJ-26854165)、4-[4,5-ビス(3,4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-1)、4-[4,5-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-2)、5-[[3-ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3,10-ジメチルピリミド[4,5-b]キノリン-2,4(3H,10H)-ジオン二塩酸塩(HLI373)、およびtrans-4-ヨード-4’-ボラニル-カルコン(SC204072)。
構造(I)の化合物のHCl塩を、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて、SMAD 2/3リン酸化に対するその影響について評価した。TGFβ誘発性SMAD 2/3リン酸化に対する本開示の化合物の影響を、Panc-1膵臓細胞において評価し、その結果を図1に示す。
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
MDSを有する対象における構造(I)の経口化合物の第1/2相試験
第1相-単剤用量上昇:約30対象(評価可能、サイクル1終了)
第2相-拡大アーム
アーム1-20~40対象
アーム2-20~40対象
合計:約60~110対象
第1相-用量上昇
第2相-用量拡大
第2相は、それぞれ最大40対象の2つの拡大アームにおける構造(I)の化合物の予備的有効性を決定することになり;アーム1は、下記の対象を登録する。
第1相
第2相
評価:
安全性評価:
第1相および第2相
第1相および第2相
・ 血液学(例えば、ヘモグロビン、好中球、および血小板)
・ RBC輸液(単位および頻度の数)
・ MDS疾患の評価のための骨髄穿刺(例えば、モルホロジー、細胞発生)
・ AML変換
・ Cmax=第1の用量に関して観察された血漿濃度の最大値。
・ Ctrough=トラフ血漿濃度。
・ Tmax=Cmaxまでの時間(ピーク時間)。
・ AUCτ=投薬間隔内のAUC。
・ 追加のパラメーターが決定され得る。
サイクル1:
・1週目:
○ サイクル1 1日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル1 2日目:投与前(時間ゼロ、1日目と同義、24時間)
○ サイクル1 4日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8時間
・2週目
○ サイクル1 8日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
・3週目
○ サイクル1 15日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・4週目
○ サイクル1 22日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
サイクル2:
・5週目
○ サイクル2 1日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・6週目
○ サイクル2 8日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・7週目
○ サイクル2 15日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル2 16日目:投与前(時間ゼロ、15日目と同義、24時間)
・ 血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン。
・ 血清中の鉄代謝:(例えば、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC])。
・ 血清および/または血漿中にCRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を含むサイトカインパネル。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中の、SMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血紙料中の、構造(I)の化合物により阻害される、MDSに関連したおよび/またはシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異。
・ 骨作用バイオマーカー-血清中の、骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)。
・ 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
・ 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
・ 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
・ 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
第2相-ベースラインBFIからの変化
組入れおよび除外基準:
第1相および第2相
1. 確認された低リスクMDS(IPSS 低/INT-1またはIPSS-R 超低、低、中間-1)を持つ対象、デノボまたは続発性。
2. 5q欠失を持つ対象は、レナリドミド処置に失敗したまたは不寛容である場合にのみ可能である。
3. RBC輸血サポートありまたはなしで、貧血に関して既に処置された対象:
a) 貧血による輸血なし(ヘモグロビン<10g/dL、輸血なし)。
b) 処置前の8週間で(およびベースラインヘモグロビン<10g/dL)4赤血球単位未満が必要であると定義された、低輸血負荷(LTb)。
c) 処置前の8週間で、4またはそれよりも多くの赤血球単位が必要であると定義された、高輸血負荷(HTb)(輸血依存性)。
4. 試験参加に関して書き留められ署名された同意書を、任意の研究に特異的な手順を行う前に、適用可能なICH指針ならびローカルで規則的な要件に従い適切に、患者から得なければならない。
5. ≧18才でなければならない。
6. 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)スコア≦2を持つ対象。
7. 治験責任医師当たり、≧3カ月(90日)の平均寿命を持つ対象。
8. 登録前4週(28日)以内の実験室データに基づいて下記の基準を満たす(多数のデータが利用可能な場合、期間中の直近のデータ)適切な主要臓器機能を有する対象:
・ 血清クレアチニン:≦1.8×正常値上限(ULN)範囲。
・ 総ビリルビン≦1.5×正常値上限(ULN)であって、ギルバート症候群の対象における場合を除く。ギルバート症候群の対象は、直接ビリルビン≦2.0×直接ビリルビンのULNである場合、登録してもよい。輸血後の溶血に起因して上昇した間接ビリルビンが可能である。
・ アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)およびアラニントランスアミナーゼ(ALT):≦2.5×ULN。
・ 心エコー図またはマルチゲート収集(MUGA)スキャンによる、左心室駆出率(LVEF)≧45%。
9. ESA、G-CSF、およびGM-CSFによる全ての以前の治療は、処置前の≧14日間、中断しなければならない。
10. HMA(脱メチル化薬)、ImiD(免疫調節イミド薬)、ラスパテルセプト、および/または治験薬による従来の処置からの、28日(4週)の休薬期間。
11. 妊娠の可能性がある女性(WOCBP)は、構造(I)の化合物の最初の投与前、5日以内に、陰性の血清または尿妊娠検査を持たなければならない。
12. 治験の間および治験から7カ月間、非受胎または避妊の適切な方法を使用することに同意し、陰性の妊娠検査を有し(妊娠の可能性がある女性の場合)かつ現在授乳していないこと;男性は、治験の間および治験の後、4カ月間、避妊の適切な方法を使用することに同意すること。
13. 対象は、治験全体の要件に適応できなければならず、かつ処置および追跡調査を受けることができなければならない。
14. 患者は、治験処置にある間、この試験に参加中はその他の介入的臨床治験に参加しないことに同意する。調査または観察治験に参加する対象は、この治験に参加する資格がある。
第2相(以下の組入れ基準は、第2相の参加者のみに関する)
アーム1
・ 組換えヒトエリスロポエチン(rHu EPO)≧40,000IU/wk(少なくとも8用量または同等に関して);
または
・ ダルベポエチンアルファ≧500μg Q3W(少なくとも4用量または同等に関して)。
アーム2
第1および2相
除外基準:
1. 付随する重症の心血管疾患の存在。
2. 登録前の6カ月(180日)以内に心筋梗塞またはうっ血性心不全を有した対象。
3. 化学療法を必要とする付随的な悪性腫瘍、または登録前の6カ月以内に患者が化学療法を受ける任意の悪性腫瘍(皮膚の基底細胞および扁平上皮癌以外)の存在。注記:したがって任意の先のまたは付随する悪性腫瘍の診断は、除外基準ではない。
4. 制御されない全身性真菌、細菌、またはウイルス性感染(適切な抗生剤、抗ウイルス治療、および/またはその他の処置にも関わらず、改善のない感染に関する進行中の徴候/症状と定義される)、公知のヒト免疫欠損ウイルス(HIV)、活性B型肝炎ウイルス(HBV)感染、および/またはC型肝炎(HCV)感染。
5. 調査員の意見における、任意の心理的、家族性、社会的、または地理的条件の存在は、治験プロトコールおよび追跡調査計画に対するコンプライアンスを潜在的に隠す可能性がある。
6. 毎日のプレドニゾン20mgと同量よりも大きい長期全身ステロイド治療を必要とする、活性自己免疫疾患を持つ対象。
7. 前月に、臨床上活性な制御されていない出血を持つ対象。
8. 血小板減少症(血小板数<50,000/μL[50×109/L])。
9. 好中球減少症(絶対好中球数[ANC]<500/μL[0.5×109/L])。登録前に6カ月以下の血栓症を経験した。
10. 妊娠または授乳している女性。
11. 試験中および治験処置の最後の投与後7ヶ月間、第2の有効な避妊方法と組み合わせてコンドームを使用することを望んでいない、妊娠の可能性があるパートナーを持つ男性対象。
12. このプロトコールで必要とされる手順に適応することを望んでいないまたは適応できない対象。
13. 胃腸管吸収の不良を引き起こす可能性がある、または吸収不良に起因する下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある手術を最近受けていた。
14. ベースラインで公知のヘモクロマトーシスをまたはヘモクロマトーシスの家族履歴を持つ。
治験薬、投薬量、および投与形態:
第1相-用量上昇:
統計方法:
第1相
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
s. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
t. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
u. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
v. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
w. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
x. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、構造(I)の化合物の投与前のPKサンプリング日、PK血液収集および後続のサイクルごとの1日目に行われる。ルーチンECGは、集中的なホルターモニタリングが行われる来院日に行われなくなる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
y. 構造(I)の化合物の最初の投与、サイクルD1からD2まで、および定常状態で、サイクル2 D15からD16まで実行される、QTcFの評価を含む、集中的なECGホルターモニタリング。注記:集中的ホルターモニタリングは、任意の血液サンプリング前に開始されるべきである。
z.
DLT定義
・ 疾患の基礎をなす進行(白血病性形質転換など)または併存的な医学状態に起因して明らかではない任意の死。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>500/μLまで回復されない絶対好中球数(ANC)(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>25,000/μLまで回復されない血小板数(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 任意のグレード4の発熱性好中球減少症。
・ 適切な予防的および支持的ケアに関わらず、>72時間での永続的なグレード3または4の吐き気、嘔吐、または下痢。
・ グレード4の非血液学的毒性。
・ 任意のASTおよびALT上昇>3×ULNであって、胆汁うっ滞の初期治験なしの血清ビリルビン>2×ULNを伴うもの(上昇血清アルカリホスファターゼ)であり、増大したアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビン、例えばウイルス性A、B、またはC型肝炎の組合せを説明するその他の理由を見出すことができず;既存のまたは急性肝疾患;または観察された損傷を引き起こすことが可能な別の薬物。
・ NYHA機能分類に基づく、新たに発生した症候性クラスIII心不全。
・ 駆出率≧10%のECHOまたはMUGAの低減。
・ 血清フェリチンは、ベースラインレベルから1,000ng/mL増加する。
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
s 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
t. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
u. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
v. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
w. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
x. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
y. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、各サイクルの1日目に行われる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
(実施例7)
塩評価および多形スクリーン
概要
a) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、DVS試験後に形態変化のない状態でわずかに吸湿性があった;
b) 遊離塩基形態Aと比較すると、HCl塩形態Aは、pH2、5、および7の緩衝剤中で、増大した溶解度を示し、不均化が、pH7の緩衝剤中で観察された;そして
c) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、40℃/75%RHの下で1週間、良好な物理化学的性質を示した。特徴付けおよび評価の結果を、表4にまとめる。
*:残された非常に少量の遊離塩基形態Aによって引き起こされ得る
**: 25℃/80%RHでの水摂取に基づく:非常に吸湿性がある->15%、吸湿性がある-2~15%、僅かに吸湿性がある-0.2~2%、非吸湿性-<0.2%
詳細:塩スクリーニングおよび塩の先例の再調製
(実施例8)
経口固体製剤
Claims (107)
- 前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記期間が8週または12週である、請求項16に記載の方法。
- 血小板を増加させることが、血小板数をi)30×109/Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×109/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項18に記載の方法。
- 好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×109/Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×109/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から19のいずれか一項に記載の方法。
- 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項20に記載の方法。
- 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、請求項22に記載の方法。
- ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、請求項27に記載の方法。
- 有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
- 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、請求項29または30に記載の方法。
- 前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、請求項32に記載の方法。
- 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、請求項33に記載の方法。
- 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、請求項33または34に記載の方法。
- アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、請求項34または35に記載の方法。
- 前記MDSが原発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが続発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが高リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MDSが超低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記MDSが低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記MDSが中間リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記投薬量が10~350mgである、請求項44または45に記載の方法。
- 前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、請求項46に記載の方法。
- 前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、請求項46に記載の方法。
- a)負荷用量の構造(I)の化合物
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。 - ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記負荷用量が、20mg~350mgである、請求項49または50に記載の方法。
- ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記後続の負荷用量が、10mg増加する、請求項49から54のいずれか一項に記載の方法。
- c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項56に記載の方法。
- ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、請求項56に記載の方法。
- ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、請求項56に記載の方法。
- 前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、請求項56または57に記載の方法。
- c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項61または62に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項63に記載の方法。
- c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項65に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項65または66に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項67に記載の方法。
- 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 請求項1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。 - 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、請求項72に記載の方法。
- 阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、請求項79に記載の方法。
- 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、請求項81に記載の方法。
- 阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
- 測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、請求項83に記載の方法。
- 前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩が、酸付加塩である、請求項85に記載の方法。
- 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項86に記載の方法。
- 前記塩酸塩が、1価である、請求項87に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、無水物である、請求項85から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、請求項85から90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、請求項85から91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、請求項85から92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、請求項85から93のうちの一項に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- 前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
- X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、請求項94に記載の方法。
- 前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、請求項94または100に記載の方法。
- 前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、請求項85から102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、請求項85から103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、請求項85から104のいずれか一項に記載の方法。
- 150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、請求項85から105のいずれか一項に記載の方法。
- 塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項85から106のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962790961P | 2019-01-10 | 2019-01-10 | |
US62/790,961 | 2019-01-10 | ||
PCT/US2020/013214 WO2020146819A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-01-10 | Alk5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022517951A true JP2022517951A (ja) | 2022-03-11 |
JPWO2020146819A5 JPWO2020146819A5 (ja) | 2023-01-20 |
Family
ID=71520899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021539926A Pending JP2022517951A (ja) | 2019-01-10 | 2020-01-10 | 骨髄異形成症候群を処置するためのalk5阻害剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200323851A1 (ja) |
EP (1) | EP3908575A4 (ja) |
JP (1) | JP2022517951A (ja) |
KR (1) | KR20210113314A (ja) |
CN (1) | CN113272281A (ja) |
AU (1) | AU2020207391A1 (ja) |
CA (1) | CA3124714A1 (ja) |
MX (1) | MX2021008009A (ja) |
WO (1) | WO2020146819A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
WO2024111626A1 (ja) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規チアゾール誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009075841A2 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of antecedent hematologic disorders |
CN103370068A (zh) * | 2010-12-03 | 2013-10-23 | Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 | Jak-2 介导的病症的治疗 |
RU2612958C2 (ru) * | 2011-07-13 | 2017-03-14 | Ск Кемикалз Ко., Лтд. | 2-пиридилзамещенные имидазолы в качестве ингибиторов alk5 и/или alk4 |
TR201911151T4 (tr) * | 2013-03-14 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri. |
TWI582083B (zh) * | 2014-10-07 | 2017-05-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基吡啶基氧基吡唑化合物 |
CA3103995A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
-
2020
- 2020-01-10 AU AU2020207391A patent/AU2020207391A1/en not_active Abandoned
- 2020-01-10 CN CN202080008579.XA patent/CN113272281A/zh active Pending
- 2020-01-10 KR KR1020217025152A patent/KR20210113314A/ko unknown
- 2020-01-10 CA CA3124714A patent/CA3124714A1/en active Pending
- 2020-01-10 WO PCT/US2020/013214 patent/WO2020146819A1/en unknown
- 2020-01-10 US US16/740,219 patent/US20200323851A1/en not_active Abandoned
- 2020-01-10 EP EP20738462.9A patent/EP3908575A4/en active Pending
- 2020-01-10 MX MX2021008009A patent/MX2021008009A/es unknown
- 2020-01-10 JP JP2021539926A patent/JP2022517951A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-08 US US18/331,817 patent/US20240075033A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200323851A1 (en) | 2020-10-15 |
EP3908575A1 (en) | 2021-11-17 |
EP3908575A4 (en) | 2022-09-14 |
US20240075033A1 (en) | 2024-03-07 |
KR20210113314A (ko) | 2021-09-15 |
MX2021008009A (es) | 2021-08-05 |
WO2020146819A1 (en) | 2020-07-16 |
CA3124714A1 (en) | 2020-07-16 |
CN113272281A (zh) | 2021-08-17 |
AU2020207391A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI694076B (zh) | 三唑并嘧啶化合物及其用途 | |
EP2694485B1 (en) | Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments | |
US20240075033A1 (en) | Alk5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome | |
US9682082B2 (en) | Combinations of AKT and MEK inhibitor compounds, and methods of use | |
CA2976766A1 (en) | Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors | |
US11471456B2 (en) | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors | |
TW202402295A (zh) | 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法 | |
US11958846B2 (en) | Urea compounds and compositions as SMARCA2/BRM ATPase inhibitors | |
WO2022015670A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors | |
US20230226040A1 (en) | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor | |
EP4041725B1 (en) | Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2 as a treatment for cancer diseases | |
US20240091226A1 (en) | Forms and Formulations Of A Tyrosine Kinase Non-Receptor 1 (TNK1) Inhibitor | |
US20230181586A1 (en) | Solid dose pharmaceutical composition | |
EP4096679A1 (en) | Methods of using momelotinib to treat joint inflammation | |
WO2023010102A1 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazinyl compounds and uses thereof | |
WO2024035830A1 (en) | Solid forms of a cdk inhibitor | |
NZ617243B2 (en) | Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use | |
JP2012519697A (ja) | キナーゼタンパク質結合阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230106 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230106 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230627 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240723 |