JP2022517951A - 骨髄異形成症候群を処置するためのalk5阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書には、骨髄異形成症候群(MDS)、貧血症、および慢性疾患貧血症を含むALK5媒介型疾患を処置するための方法が記述される。ALK5を阻害する方法も提供される。これらの方法の有効性を決定するための方法も提供される。本開示はまた、MDS、貧血、ACD、またはALK5-媒介型疾患を処置するのに使用される、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび1種またはそれより多種の治療活性剤を含む、医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年1月10日に出願された米国仮出願第62/790,961号の、米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張し、この米国仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本開示は、骨髄異形成症候群および慢性疾患貧血を処置するための、化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
背景
慢性骨髄異形成症候群(MDS)は、骨髄中の異常な血液形成細胞によって引き起こされた、一群の血液学的状態である。これらの異常な血液形成細胞は、早期に死滅するまたは破壊される、欠陥のある血液細胞を形成し、それが血液細胞の不足をもたらす。最も一般的には、MDSは赤血球の不足をもたらすが、その他のタイプの血液細胞が影響を受ける可能性がある。
いくつかのタイプのMDSがある。例えば、MDSは、外的要因(例えば、放射線および化学療法)によって誘発される可能性があり、これを「続発性MDS」と呼ぶ。続発性MDSは、通常、骨髄中の細胞の多数の染色体異常に関連付けられ、AMLにより進行し易い。MDSを誘発させる外的要因が特定されない場合、MDSは「原発性MDS」と呼ばれる。
貧血は、対象における、特に、より低いリスク(LR)-MDS(例えば、超低リスク、低リスク、または中間リスクMDS)の対象における罹患およびクオリティオブライフが損なわれることの、主な原因であり、これらの対象に関しては、特に赤血球生成刺激剤(ESA)が不十分であった後は、非常に限られた治療の選択肢しかない。症例のおよそ3分の1で、MDSは急性骨髄性白血病(AML)に進行する。
慢性疾患貧血(ACD)は、慢性感染症、慢性免疫活性化、および悪性腫瘍に見られる貧血の形である。これらの状態は全て、インターロイキン-6の上昇をもたらし、ヘプシジンの産生および肝臓からの放出を刺激し、それが鉄担体タンパク質フェロポーチンを低減させ、したがって循環への鉄のアクセスが低減するようになる。低減した赤血球生成など、その他のメカニズムもある役割を果たし得る。ACDは、慢性炎症貧血とも呼ばれる。
トランスフォーミング増殖因子(TGF)-βスーパーファミリーは、赤血球生成で中心的な役割を演じかつ生理学的条件下で緊密に規制された骨髄抑制ネガティブフィードバックループの一部である、30を超える可溶性増殖因子を含む。TGF-β受容体活性化およびリン酸化は、活性化および阻害性SMADタンパク質の調節回路を誘発させ、ネガティブフィードバックの損失または恒常的活性化のいずれかによるTGF-βシグナル伝達経路の増大した活性化は、骨髄異形成症候群(MDS)における骨髄抑制および効果のない赤血球生成に関連付けられてきた。また、SMAD7の低減は、造血細胞におけるTGF-βシグナル伝達の活性化によって効果のない造血をもたらす、MDSにおける新規な分子改変でもある。(Zhou, et al., Cancer Res. 2011 Feb 1;71(3):955-63)。
これらの対象におけるALK5の阻害には、ALK5媒介型疾患の処置において現実的な相違をもたらす可能性があり、対象のクオリティオブライフが改善され、対象が治療、放射線、または手術にどのように応答するかに関して良い影響を及ぼし得る。
このように、本開示の目的は、それを必要とする対象における赤血球レベルを増大させるための、代替の組成物および方法を提供することである。
Zhou, et al., Cancer Res. 2011 Feb 1;71(3):955-63
概要
TGFβ I型受容体キナーゼ(ALK5)媒介型障害または疾患(例えば、貧血、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血(ACD))に関する新しい処置および治療が、依然として求められている。本開示は、構造(I)のALK5阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩および結晶質形態、その医薬組成物、およびその治療上の組合せを提供する。本開示はさらに、ALK5媒介型障害または疾患(例えば、MDS)を処置する方法であって、ALK5阻害剤(例えば、構造(I)の化合物)の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の一態様は、MDSを有する対象におけるMDS、貧血、ACD、もしくはALK5-媒介型疾患の処置で使用するための、または対象における輸血依存性もしくは頻度を低減させるための、またはALK5を阻害するための、構造(I):
Figure 2022517951000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する。
本開示の別の態様は、MDSの処置で使用される、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の態様では、MDS、貧血、ACD、またはALK5-媒介型疾患を処置するのに使用される、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび1種またはそれより多種の治療活性剤を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のさらに別の態様では、MDS、貧血、ACD、またはALK5媒介型疾患を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。これらの方法の有効性を決定するための方法も提供される。
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
図1は、Panc-1細胞においてTGFβにより誘発されたSMAD2/3リン酸化に対する構造(I)の化合物の効果を示す。
図2は、MOLM-13細胞においてTGFβ、BMP6、BMP9により誘発されたSMAD2/3リン酸化に対する構造(I)の化合物の効果を示す。
図3は、K562細胞において増殖分化因子11(GDF11)により誘発されたSMAD2/3リン酸化に対する構造(I)の化合物の効果を示す。
図4Aは、実施例2に記述されるRD細胞系をトランスフェクトするのに使用されるベクターを示す。図4Bは、実施例2に記述されるアッセイの結果を示す。
図5は、実施例3に記述されるアッセイの結果を示す。
図6A~6Cは、表2-第I相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図6A~6Cは、表2-第I相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図6A~6Cは、表2-第I相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。
図7A~7Cは、表3-第II相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図7A~7Cは、表3-第II相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。 図7A~7Cは、表3-第II相臨床試験に関する評価スケジュールを提供する。
図8は、構造(I)の化合物 モノHCl塩形態A(812608-08-A1)のXRPDパターンである。
図9は、構造(I)の化合物 HCl塩結晶形態の、XRPDの重ね合わせである。
図10は、等価性を実証するための、構造(I)の化合物 HCl塩形態Aのバッチの、XRPDの重ね合わせである。
図11は、構造(I)の化合物 HCl形態A(812608-12-A)の、TGA/DSC曲線を示す。
図12は、加熱後の、構造(I)の化合物 HCl形態A(812608-12A_218C)の、DSCを示す。
詳細な説明
本開示の様々な(列挙された)実施形態について、本明細書に記述する。各実施形態で指定された特徴は、本開示のさらなる実施形態を提供するためにその他の指定された特徴と組み合わせてもよいことが理解されよう。
実施形態1. 骨髄異形成症候群(MDS)の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000003
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態2. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000004
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態3. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000005
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
実施形態4. 慢性疾患貧血症(ACD)の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症(ACD)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000006
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態5. 輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000007
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態6. 輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
Figure 2022517951000008
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
実施形態7. ALK5媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造(I)の化合物
Figure 2022517951000009
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ALK5媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血症(ACD)から選択される、方法。
実施形態8. 前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
実施形態9. 前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、実施形態2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
実施形態10. 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、実施形態1から9のいずれか一項に記載の方法。
実施形態11. 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、実施形態1から10のいずれか一項に記載の方法。
実施形態12. 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、実施形態1から11のいずれか一項に記載の方法。
実施形態13. 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、実施形態1から12のいずれか一項に記載の方法。
実施形態14. ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、実施形態8から13のいずれか一項に記載の方法。
実施形態15. 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、実施形態14に記載の方法。
実施形態16. 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、実施形態1から15のいずれか一項に記載の方法。
実施形態17. 前記期間が8週または12週である、実施形態16に記載の方法。
実施形態18. 血小板を増加させることが、血小板数をi)30×10/Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×10/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、実施形態8から17のいずれか一項に記載の方法。
実施形態19. 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、実施形態18に記載の方法。
実施形態20. 好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×10/Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×10/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、実施形態8から19のいずれか一項に記載の方法。
実施形態21. 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、実施形態20に記載の方法。
実施形態22. 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、実施形態8から21のいずれか一項に記載の方法。
実施形態23. 前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、実施形態22に記載の方法。
実施形態24. ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、実施形態8から23のいずれか一項に記載の方法。
実施形態25. 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、実施形態1から24のいずれか一項に記載の方法。
実施形態26. 前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、実施形態1から25のいずれか一項に記載の方法。
実施形態27. 前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
実施形態28. 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態27に記載の方法。
実施形態29. 有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、実施形態1から28のいずれか一項に記載の方法。
実施形態30. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、実施形態29に記載の方法。
実施形態31. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、実施形態29または30に記載の方法。
実施形態32. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、実施形態29または30に記載の方法。
実施形態33. 前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、実施形態32に記載の方法。
実施形態34. 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、実施形態33に記載の方法。
実施形態35. 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、実施形態33または34に記載の方法。
実施形態36. アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、実施形態34または35に記載の方法。
実施形態37. 前記MDSが原発性MDSである、実施形態1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
実施形態38. 前記MDSが続発性MDSである、実施形態1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
実施形態39. 前記MDSが高リスクMDSである、実施形態1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
実施形態40. 前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、実施形態1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
実施形態41. 前記MDSが超低リスクMDSである、実施形態40に記載の方法。
実施形態42. 前記MDSが低リスクMDSである、実施形態40に記載の方法。
実施形態43. 前記MDSが中間リスクMDSである、実施形態40に記載の方法。
実施形態44. 前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、実施形態1から43のいずれか一項に記載の方法。
実施形態45. 前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、実施形態44に記載の方法。
実施形態46. 前記投薬量が10~350mgである、実施形態44または45に記載の方法。
実施形態47. 前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、実施形態46に記載の方法。
実施形態48. 前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、実施形態46に記載の方法。
実施形態49.
(a)負荷用量の構造(I)の化合物
Figure 2022517951000010
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
(b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、実施形態44から48のいずれか一項に記載の方法。
実施形態50. ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、実施形態49に記載の方法。
実施形態51. 前記負荷用量が、20mg~350mgである、実施形態49または50に記載の方法。
実施形態52. ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、実施形態49から51のいずれか一項に記載の方法。
実施形態53. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、実施形態49から51のいずれか一項に記載の方法。
実施形態54. 前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、実施形態49から52のいずれか一項に記載の方法。
実施形態55. 前記後続の負荷用量が、10mg増加する、実施形態49から54のいずれか一項に記載の方法。
実施形態56.
(a)維持用量を投与するステップ、
(b)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
実施形態57. ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、実施形態56に記載の方法。
実施形態58. ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、実施形態56に記載の方法。
実施形態59. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、実施形態56に記載の方法。
実施形態60. 前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、実施形態56または57に記載の方法。
実施形態61.
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
実施形態62. ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、実施形態61に記載の方法。
実施形態63. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態61または62に記載の方法。
実施形態64. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態63に記載の方法。
実施形態65.
(a)前記維持用量を投与するステップ、および
(b)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
(i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
(ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、実施形態44から55のいずれか一項に記載の方法。
実施形態66. 前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、実施形態65に記載の方法。
実施形態67. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態65または66に記載の方法。
実施形態68. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態67に記載の方法。
実施形態69. 実施形態1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態70. 実施形態1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
(a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態71. 実施形態1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
(a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
(b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
実施形態72. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態70に記載の方法。
実施形態73. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、実施形態72に記載の方法。
実施形態74. 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、実施形態72に記載の方法。
実施形態75. ALK5を阻害する方法であって、前記方法が、構造(I)の化合物
Figure 2022517951000011
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
実施形態76. 対象におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造(I)の化合物
Figure 2022517951000012
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
実施形態77. ALK5を阻害する方法であって、ALK5を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造(I)の化合物
Figure 2022517951000013
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
実施形態78. 細胞におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造(I)の化合物
Figure 2022517951000014
を、ALK5を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
実施形態79. 阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、実施形態75から78のいずれか一項に記載の方法。
実施形態80. 測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、実施形態79に記載の方法。
実施形態81. 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、実施形態75から78のいずれか一項に記載の方法。
実施形態82. 測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、実施形態81に記載の方法。
実施形態83. 阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、実施形態75から78のいずれか一項に記載の方法。
実施形態84. 測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、実施形態83に記載の方法。
実施形態85. 前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、実施形態1から84のいずれか一項に記載の方法。
実施形態86. 前記結晶質塩が、酸付加塩である、実施形態85に記載の方法。
実施形態87. 前記酸付加塩が、塩酸塩である、実施形態86に記載の方法。
実施形態88. 前記塩酸塩が、1価である、実施形態87に記載の方法。
実施形態89. 前記結晶質塩形態が、無水物である、実施形態85から88のいずれか一項に記載の方法。
実施形態90. 前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、実施形態85から89のいずれか一項に記載の方法。
実施形態91. 前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、実施形態85から90のいずれか一項に記載の方法。
実施形態92. 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、実施形態85から91のいずれか一項に記載の方法。
実施形態93. 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、実施形態85から92のいずれか一項に記載の方法。
実施形態94. 前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、実施形態85から93のうちの一項に記載の方法。
実施形態95. 前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態94に記載の方法。
実施形態96. 前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態94に記載の方法。
実施形態97. 前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態94に記載の方法。
実施形態98. 前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、実施形態94に記載の方法。
実施形態99. 前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、実施形態94に記載の方法。
実施形態100. X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、実施形態94に記載の方法。
実施形態101. 前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、実施形態94または100に記載の方法。
実施形態102. 前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、実施形態85から89のいずれか一項に記載の方法。
実施形態103. 前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、実施形態85から102のいずれか一項に記載の方法。
実施形態104. 前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、実施形態85から103のいずれか一項に記載の方法。
実施形態105. 前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、実施形態85から104のいずれか一項に記載の方法。
実施形態106. 150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、実施形態85から105のいずれか一項に記載の方法。
実施形態107. 塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、実施形態85から106のいずれか一項に記載の方法。
本開示のその他の特徴は、本開示の例示のために与えられかつそれを限定するものではない、例示的な実施形態の上記記述の過程で明らかになるべきである。
定義
本明細書を解釈する目的で、下記の定義を適用することになり、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含む。本明細書で使用される用語は、文脈が他に明示しない限り下記の意味を有する。
本明細書に記述される全ての方法は、他に本明細書で指示されない限りまたは他に文脈により明らかに矛盾とされない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される、任意のおよび全ての例または例示的な言語(例えば、「~など」)の使用は、本開示を単により良く例示することが意図され、別段の主張がない限り本開示の範囲に制限を課すものではない。
本開示の文脈(特に、請求項の文脈)で使用される、「a」、「an」、「the」という用語、および類似の用語は、本明細書に他に指示されない限りまたは文脈によって明らかに矛盾とされない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記述される生物学的に活性な塩に変換され得る構造(I)の化合物を示すことが意図されている。したがって「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な構造(I)の化合物の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与されたときに不活性であるが、例えば加水分解によって、構造(I)の化合物のin vivoで活性な形態に変換される。構造(I)のプロドラッグ化合物は、対象生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をしばしば提供する(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam参照)。プロドラッグの考察は、共に本明細書に参照により完全に組み込まれるHiguchi, T., et al., ”Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提示されている。「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにin vivoで活性な構造(I)の化合物を放出する、任意の共有結合担体を含むことも意図されている。本明細書に記述される活性な構造(I)の化合物のプロドラッグは、親活性の構造(I)の化合物に通常の操作でまたはin vivoでのいずれかで修飾が切断されるような方法で、活性な構造(I)の化合物中に存在する官能基を修飾することにより典型的には調製される。プロドラッグは、構造(I)の化合物であって、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、活性な構造(I)の化合物のプロドラッグが対象に投与されたときに切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合している、構造(I)の化合物を含む。プロドラッグの例には、活性な構造(I)の化合物などにおけるヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体が含まれる。
本開示は、開示された構造(I)の化合物のin vivo代謝生成物を包含することも意図されている。そのような生成物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば投与された構造(I)の化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得ることができる。したがって本開示は、その代謝生成物をもたらすのに十分な期間にわたり、本開示の構造(I)の化合物を対象に投与することを含むプロセスによって生成された、構造(I)の化合物の代謝生成物を含む。そのような生成物は、典型的には、本開示の放射性標識された構造(I)の化合物を、検出可能な用量で動物に、例えばラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与することによって特定され、代謝を生じさせるのに十分な時間が得られ、その変換生成物が、尿、血液、またはその他の生体試料から単離される。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という単語の使用は、その後に記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記述は、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と、置換されていないアリール基との両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される」という文言は、物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分、かつ/またはそれにより処置される哺乳動物と、化学的におよび/または毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
「トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体Iキナーゼ」、「TBR1キナーゼ」、「TGFβキナーゼ」、「アクチビンA受容体II型様キナーゼ」、または「ALK5」という用語は、本明細書では同義に使用される。「TGFβ I型受容体キナーゼ(ALK5)」で媒介される障害または疾患」または「ALK5媒介型障害または疾患」という用語は、ALK5によって直接または間接的に規制される任意の障害または疾患を指す。構造(I)の化合物は、遊離(天然)形態または塩形態のいずれかで使用されてもよい。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に、本開示の範囲内にある。そのように望むなら、化合物の1つの形は別の形に変換されてもよい。遊離塩基もしくは酸は塩に変換されてもよく、または塩は遊離化合物もしくは別の塩に変換されてもよい。
薬学的に許容される塩が好ましい。しかしながら、その他の塩を、例えば調製中に用いられ得る単離または精製ステップで役立てることができ、したがって、本開示の範囲内にあることが企図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改変される、構造(I)の化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩/ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態が含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸形態には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、および同様のものが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。無機塩基(該無機塩基から塩が誘導され得る)には、例えば、アンモニウム塩および金属であって周期表のIからXII族にあるものが含まれる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され;特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基(該有機塩基から塩が誘導され得る)には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、および同様のものが含まれる。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、構造(I)の化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを水中もしくは有機溶媒中でまたはこれら2つの混合物中で反応させることによって、調製することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見出され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
構造(I)の化合物は、適切な共結晶形成剤で共結晶を形成することが可能であってもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により調製されてもよい。そのような手順は、結晶化条件下での共結晶形成剤による、本開示の構造(I)の化合物の、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または接触と、それによって形成された共結晶の単離とを含む。適切な共結晶形成剤は、WO2004/078163に記載されるものを含む。したがって本開示はさらに、本開示の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で与えられる任意の式は、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことも意図する。構造(I)の同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子によって1個またはそれよりも多くの原子が置き換えられること以外、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。構造(I)の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125Iが含まれる。本開示は、構造(I)の同位体標識化合物、例えばHおよび14Cなどの放射性同位体またはHおよび13Cなどの非放射性同位体が内部に存在するものが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cによる)、反応動態研究(例えばHまたはHによる)、検出またはイメージング技法、例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)であって薬物または基質組織分布アッセイを含むもの、または対象の放射性処置で、有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましいと考えられる。
さらに、より重い同位体、特に重水素(即ち、HまたはD)による置換は、より大きな代謝安定性の結果生じる、ある特定の治療上の利点、例えば長くなったin vivo半減期または低減された投薬要件または治療指数の改善を、もたらし得る。この文脈における重水素は、構造(I)の化合物の置換基と見なされると理解される。そのような、より重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。
構造(I)の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に記述されるスキームにもしくは実施例および調製に開示されるプロセス(または本明細書に記述されるものに類似のプロセス)によって、適切なまたは容易に入手可能な同位体標識試薬を、他の状況で用いられる非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、調製することができる。そのような化合物は、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質または受容体と結合する能力を決定する際の、またはin vivoもしくはin vitroで生物学的受容体に結合された本開示の化合物を撮像するための、例えば標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
本明細書で使用される場合、「多形(複数可)」は、同じ化学構造/組成を有するが、結晶を形成する分子および/またはイオンの異なる空間配置を有する結晶質形態(複数可)を指す。構造(I)の化合物は、非晶質固体または結晶質固体として提供することができる。凍結乾燥は、固体として構造(I)の化合物を提供するのに用いることができる。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、目的の疾患または状態、例えば貧血、MDS、またはACDなどの、ALK5により媒介される疾患を有するヒトなどの対象への薬物療法または医療の施用を指し:(i)疾患または状態を阻害するかまたは寛解させること、即ちその発症を遅くしもしくは停止させまたは疾患もしくは状態またはその臨床症状の少なくとも1つの発症を低減させること;(ii)疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態の後退を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理パラメーターの安定化)、またはその両方により引き起こすこと;(iii)疾患または状態から生じる症状(例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、脱力感など)を、基礎をなす疾患または状態に対処することなく緩和すること;(iv)対象により区別可能にすることができないものを含む、少なくとも1つの物理的パラメーターを軽減するかまたは寛解させること;および/または(v)疾患または障害の開始または発症または進行が対象(例えば、哺乳動物)で生じるのを、特にそのような対象(例えば、哺乳動物)が疾患または障害になり易いがまだその状態にあると診断されていないときに、防止するかまたは遅延させることが、含まれる。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、同義で使用されてもよく、または特定の病弊または状態が公知の病因物質を有していない可能性があり(したがって、病因は、まだ確認されていない)、したがって疾患であるとまだ認識されておらず単に望ましくない状態または症候群として認識されて、多かれ少なかれ特定の症状の組が臨床医により確認されているという点で、異なっていてもよい。
「対象」は、ヒト、飼い馴らされた動物、例えば実験室用動物(例えば、イヌ、サル、ラット、マウスなど)、家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ウサギなど)、および家畜(例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなど)、および飼い馴らされていない動物(例えば、クマ、ゾウ、ヤマアラシなど)を含む。実施形態では、対象は哺乳動物である。実施形態では、対象はヒトである。「患者」という用語は、「対象」という用語と同義で使用され得る。
本明細書で使用される場合、対象は、当該対象が生物学的に、医学的に、またはそのクオリティオブライフにおいて、そのような処置から利益を得る場合、処置を「必要とする」対象である(好ましくは、ヒト)。
本明細書で使用される場合、「処置中断」または「休日」という用語は、第1の治療剤の投与と第2の治療剤の投与との間の期間を指し、処置のサイクル間の期間を指してもよい。
処置サイクルは、構造(I)の化合物の4週間の投与を含む。
「ベースライン」という用語は、初期の時点で得られ、かつ変化を探すための経時的な比較に使用される、状態またはパラメーターの初期測定値を指すのに使用される。ある特定の実施形態では、ベースライン測定値は、処置の前に得られる。他の実施形態では、ベースライン測定値は、処置が開始された後になるが後続の処置の前になる。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制を指し、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において互換的に使用され、ヒトなどの対象に投与されたときにALK5媒介性疾患、例えば、MDSの有効処置に十分な、構造(I)の化合物または組成物の量を指す。「有効量」を構成する構造(I)の化合物または組成物の量は、組成物、処置される状態およびその重症度、投与の方法、処置の持続時間、および/または処置される対象の年齢に応じて変わるが、当業者が自身の知識および本開示に基づいて通常通り決定することができる。実施形態では、「有効量」は、1つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化によって測定された通りに、処置を行う(例えば、処置する、予防する、阻害する、緩和する、促進させる、改善する、増大させる、および低減させるなど)。他の実施形態では、「有効量」は、1つまたはそれより多くの徴候、症状、サイン、診断試験、およびバイタルサインなどにおける統計的に有意な変化の欠如によって測定された通りに状態を抑制し、管理し、または予防する。
特定の実施形態において、本開示の組成物の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を引き出すか、または症状を寛解させ、状態を軽減し、疾患の進行を遅くしもしくは遅延させ、または疾患を予防することなどになる、本開示の化合物の量を指す。一実施形態では、「有効量」という用語は、対象に投与したときに、(1)ALK5により媒介される状態または障害または疾患を、少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、および/または寛解させるのに;または(2)ALK5の活性を低減させまたは阻害するのに、有効である本開示の組成物の量を指す。
別の実施形態では、「有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞生体材料、または培地に投与したときに、ALK5の活性を少なくとも部分的に低減させまたは阻害するのに;またはALK5の発現を少なくとも部分的に低減させまたは阻害するのに、有効な本開示の組成物の量を指す。
有効量は、対象のサイズおよび重量、病気のタイプ、または本開示の特定の組成物などの要因に応じて変えることができる。当業者なら、本明細書に含有される要因について研究することができ、かつ過度な実験なしに、本開示の組成物の有効量に関して決定を行うことができるであろう。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。本開示の組成物は、ALK5媒介型疾患、障害、または状態の開始の前または後のいずれかで対象に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量ならびに変動する投薬量は、毎日または順次投与することができ、あるいは用量は、連続的に注入することができ、またはボーラス注射することができる。さらに、本開示の組成物(複数可)の投薬量は、治療または予防状況の危急によって示されるように、比例して増大または減少させることができる。
本明細書で使用される場合、「統計的に有意な」は、スチューデントt検定を使用して計算したときの、0.050またはそれよりも小さいp値を指し、測定される特定の事象または結果が偶然生じることがありそうもないことを示す。
本明細書で使用される場合、「マーカー」、「バイオマーカー」、および「生物学的マーカー」という用語は、通常の生物学的プロセス、病原的プロセス、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定され評価される特徴を指すのに、本明細書では同義で使用される。
本発明の記述において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、他に指示しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数(整数の10分の1および100分の1など)を含むことが理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数値範囲も、他に指示しない限り列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に指示されない限り、指示される範囲、値、または構造の±20%、±10%、±5%、または±1%を意味する。本明細書で使用される場合、「a」および「an」という用語は、列挙される構成要素の「1つまたはそれより多く」を指すことを理解すべきである。代替例(例えば、「または」)の使用は、代替例の1つ、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。
文脈が他に必要としない限り、本明細書および特許請求の全体を通して、「含む(comprise)」という用語およびその変形例、例えば「含む(comprises)」および「含む(comprising)」、ならびに「含む(include)」のような同義語、および「有する(have)」およびその変形例は、開放的、包括的な意味で解釈されるものであり;即ち、「~を含むがそれに限定されない」と解釈され、したがってリストにおける項目の列挙は、この技術の材料、組成物、デバイス、および方法で有用ともなり得るその他同様の項目を排除するものではない。含む、含有する、または有するなどの用語の同義語としての「含む(comprising)」というオープンエンドの用語は、本開示について記述し主張するのに本明細書で使用されるが、本発明の技術またはその実施形態は、あるいは、列挙される成分「からなる」または「から本質的になる」というより限定的な用語を使用して記述されてもよい。
他に定義されない限り、本明細書の全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
医薬組成物および組合せおよび投薬レジメン
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、典型的には医薬組成物(例えば、構造(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体)として使用される。
「薬学的に許容される担体(希釈剤または賦形剤)」は、当業者に公知と考えられるように(例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)参照)、一般に安全と見なされている(GRAS)溶媒、分酸媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定化剤、結合剤、緩衝剤(例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、および同様のもの)、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、色素、および同様のもの、およびこれらの組合せを含む、動物、特に哺乳動物への、生物学的に活性な薬剤の送達のための当技術分野で一般に許容される媒体を指す。
一態様では、本開示は、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記述されるものなど、少なくとも2種の薬学的に許容される担体を含む。実施形態では、医薬組成物は、構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、構造(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、構造(I)の化合物の塩酸塩を含む。
本開示の目的上、他に指示されない限り、溶媒和物および水和物は一般に考えられる組成物である。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路に合わせて製剤化することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態(限定するものではないがカプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、または坐薬を含む)にまたは液体形態(限定するものではないが溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む)に構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供することができ、そして/または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤などを含有することができる。典型的には、医薬組成物は:
a) 希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン;
b) 潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;同様に錠剤のため
c) 結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドン;望む場合には
d) 崩壊剤、例えばデンブン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および
e) 吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味料
の1つまたは複数と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされても腸溶コーティングされてもよい。
経口投与に適切な組成物は、錠剤、トローチ、水性もしくは油状懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態である、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野で公知の任意の方法に従い調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい調製剤を得るために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1種または複数種の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤;例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤;および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤である。錠剤は、コーティングされておらず、または公知の技法によりコーティングされて胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長い期間にわたり持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提示することができる。
ある特定の注射可能組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および/またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝剤を含有していてもよい。さらに、その他の治療上価値のある物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティング法に従いそれぞれ調製され、活性成分を約0.1~75%含有するかまたは約1~50%含有する。
経皮適用に適切な組成物は、有効量の構造(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を支援するよう、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば経皮デバイスは、裏打ち部材と、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有するリザーバーとを、必要に応じて担体と共に、必要に応じて長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと共に、および皮膚にデバイスを固定する手段と共に含む、包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または例えばエアロゾルなどによる送達のために噴霧可能な製剤を含む。そのような組成物は、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有していてもよい。
本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入にまたは鼻内適用に関係していてもよい。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾル噴霧の提示として、適切な推進剤の使用と共にまたはその使用なしで都合良く送達され得る。
本開示はさらに、水がある特定の化合物の分解を容易にする可能性があるので、活性成分として構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本開示の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分と低水分または低湿度条件を使用して、調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製され貯蔵されてもよい。したがって無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装される。適切なパッケージの例には、気密封止された箔、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本開示はさらに、活性成分としての構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが分解する速度を低減させる1種または複数種の薬剤を含む、医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と呼ばれるそのような薬剤は、アスコルビン酸、pH緩衝剤、または塩緩衝剤などの抗酸化剤を含む。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供しかつ洗練された容易に取扱い可能な生成物を対象に与える、医薬剤形に製剤化される。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する投薬レジメンは、当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与形態および経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重;症状の性質および程度;併用処置の種類;処置の頻度;投与経路;対象の腎臓および肝臓機能、ならびに所望の効果など、公知の要因に応じて変わる。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、単一日用量で投与されてもよく、または1日投薬量全体を、1日2回、3回、または4回の分割用量で投与してもよい。
化合物の薬物動態の対象間変動に起因して、投与レジメンの個別化は、ある特定の実施形態において提供される。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する投薬は、本開示に照らして通常の実験によって見出すことができ、そして/または当業者により導き出すことができる。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量または用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。次いで投薬量は、細胞培養において決定されたIC50を含む循環濃度範囲を実現するように(即ち、タンパク質キナーゼ活性の半値阻害を実現する試験化合物の濃度)、動物モデルにおいて使用するために製剤化することができる。次いでそのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をさらに正確に決定することができる。
本明細書に記述される化合物の毒性および治療有効性は、例えば対象化合物に関してIC50およびLD50(共に本明細書の他の箇所で論じられる)を決定することにより、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトで使用されるある範囲の投薬量を製剤化するのに使用することができる。投薬量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して変動し得る。正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態に応じて個々の医師により選択され得る(例えば、GOODMAN & GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46.を参照のこと)。
投薬間隔は、MEC値を使用して決定することもできる。一部の実施形態では、構造(I)の化合物は、その時間の10~90%に関して、好ましくは30~90%、最も好ましくは50~90%に関して、MECよりも高い血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与される。投薬の量および間隔は、所望の薬理学的作用を維持するのに十分な、活性種の血漿中レベルが提供されるように、個別に調節され得る。。MECを実現するのに必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。HPLCアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を決定するのに使用することができる。
本開示の方法の一部の実施形態では、構造(I)の化合物は、維持投薬量レジメンとして投与される。一部の実施形態では、維持用量は、対象がある期間にわたってバイオマーカーの、例えばヘモグロビンまたはヘプシジンの、所定の閾値レベルを実現し維持する用量であり、その期間は、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、3カ月、4カ月、またはそれよりも長いものである。一部の実施形態では、維持投薬量レジメンは、1日投薬量、週2回の投薬量、週1回の投薬量、または2週ごとの投薬量を含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、最大耐容用量未満である。他の実施形態では、維持用量は、最大投与用量未満である。
例えば、ある特定の実施形態では、構造(I)の化合物の有効量は、週当たりおよそ0.1mg/mから10,500mg/mに及ぶ。さらなる例示的な量は、0.1mg~3000mg、1mg~1000mg、2mg~500mg、1mg~2000mg、1mg~1000mg、1mg~300mg、1mg~100mg、1mg~90mg、1mg~80mg、1mg~70mg、1mg~60mg、20mg~50mg、1mg~40mg、1mg~30mg、1mg~20mg、1mg~10mg、1mg~3mg、3mg~2000mg、3mg~1000mg、3mg~300mg、3mg~100mg、3mg~90mg、3mg~80mg、3mg~70mg、3mg~60mg、20mg~50mg、3mg~40mg、3mg~30mg、3mg~10mg、10mg~2000mg、10mg~1000mg、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~2000mg、20mg~1000mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~2000mg、30mg~1000mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~2000mg、35mg~1000mg、35mg~400mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~2000mg、40mg~1000mg、40mg~400mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~2000mg、45mg~1000mg、45mg~450mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~2000mg、50mg~1000mg、50mg~500mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~2000mg、55mg~1000mg、55mg~550mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~2000mg、60mg~1000mg、60mg~600mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~2000mg、65mg~1000mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~2000mg、70mg~1000mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~2000mg、75mg~1000mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~2000mg、80mg~1000mg、80mg~800mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~2000mg、85mg~1000mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~2000mg、90mg~1000mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~2000mg、95mg~1000mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~2000mg、100mg~1000mg、100mg~300mg、300mg~2000mg、300mg~1000mgまたは1000mg~2000mgに及ぶ。
ある特定の実施形態では、有効量は、1日当たりおよそ2.5mg/mから1500mg/mに及ぶ。ある特定の実施形態では、1日投薬量は、10から350mg、90から120mg、好ましくは20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造(I)の化合物の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/w未満、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/v未満、または100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%v/v未満である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造(I)の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/wより大きい、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/vより大きい、または90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%v/vより大きい。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造(I)の化合物の濃度は、約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%w/wの範囲、約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%w/vの範囲または約0.0001%から約50%、約0.001%から約40%、約0.01%から約30%、約0.02%から約29%、約0.03%から約28%、約0.04%から約27%、約0.05%から約26%、約0.06%から約25%、約0.07%から約24%、約0.08%から約23%、約0.09%から約22%、約0.1%から約21%、約0.2%から約20%、約0.3%から約19%、約0.4%から約18%、約0.5%から約17%、約0.6%から約16%、約0.7%から約15%、約0.8%から約14%、約0.9%から約12%、約1%から約10%v/vの範囲にある。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される構造(I)の化合物の濃度は、約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%w/wの範囲、約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%w/vの範囲、または約0.001%から約10%、約0.01%から約5%、約0.02%から約4.5%、約0.03%から約4%、約0.04%から約3.5%、約0.05%から約3%、約0.06%から約2.5%、約0.07%から約2%、約0.08%から約1.5%、約0.09%から約1%、約0.1%から約0.9%v/vの範囲にある。
局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しなくてもよく、当技術分野で公知のその他の手順を用いて正しい投薬量および間隔を決定してもよい。
本明細書に開示される、ある特定の方法は、それを必要とする対象に関する処置のレジメンを調節する働きをする。即ち、本開示は、処置レジメンを調節するための方法ならびにそれ自体を処置する方法を提供する。
バイオマーカーの発現は、対象から収集された試料(例えば、血漿、血清、または骨髄穿刺液)において、処置の前、処置中、および処置後に決定されてもよい。そのような実施形態では、後続の投与ステップの前の、処置前または処置中の発現レベルを使用して、負荷投薬量の増加または減少および維持投薬量の増加または減少などの投薬量を改変するよう使用される発現レベルの変化を決定してもよく、かつ処置の有効性を確認してもよい。
追加の実施形態では、本開示による方法は、負荷用量を投与することを含む。一部の実施形態では、後続の負荷用量が投与される。一部の実施形態では、1、2、3、または4つの負荷用量、またはそれよりも多くの負荷用量が、維持投薬量レジメンが開始される前に投与される。
一部の実施形態では、本開示によるALK5媒介型疾患を処置する方法は、
a)負荷用量の構造(I)の化合物
Figure 2022517951000015
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示による方法は、
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
一部の実施形態では、本開示による方法は、
a)負荷用量の構造(I)の化合物を、対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
を含む。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化が、ヘモグロビンのベースラインレベルから、即ち構造(I)の化合物の投与前に、決定される。他の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化は、ヘモグロビンの先行レベルから、例えば先行負荷用量の投与後に、決定される。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、0.1mg~3000mg、1mg~1000mg、2mg~500mg、1mg~2000mg、1mg~1000mg、1mg~300mg、1mg~100mg、1mg~90mg、1mg~80mg、1mg~70mg、1mg~60mg、20mg~50mg、1mg~40mg、1mg~30mg、1mg~20mg、1mg~10mg、1mg~3mg、3mg~2000mg、3mg~1000mg、3mg~300mg、3mg~100mg、3mg~90mg、3mg~80mg、3mg~70mg、3mg~60mg、20mg~50mg、3mg~40mg、3mg~30mg、3mg~10mg、10mg~2000mg、10mg~1000mg、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~2000mg、20mg~1000mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~2000mg、30mg~1000mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~2000mg、35mg~1000mg、35mg~400mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~2000mg、40mg~1000mg、40mg~400mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~2000mg、45mg~1000mg、45mg~450mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~2000mg、50mg~1000mg、50mg~500mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~2000mg、55mg~1000mg、55mg~550mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~2000mg、60mg~1000mg、60mg~600mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~2000mg、65mg~1000mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~2000mg、70mg~1000mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~2000mg、75mg~1000mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~2000mg、80mg~1000mg、80mg~800mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~2000mg、85mg~1000mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~2000mg、90mg~1000mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~2000mg、95mg~1000mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~2000mg、100mg~1000mg、100mg~300mg、300mg~2000mg、300mg~1000mgもしくは1000mg~2000mg、またはこれらの量のうちの任意の2つによって規定される範囲である。
ある特定の実施形態では、負荷用量は、10mg~300mg、30mg~100mgであるか、または10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、またはこれらの量のうちの任意の2つによって規定される範囲から選択される。
本開示の方法の、ある特定の実施形態では、決定するステップd)はさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、対象から生体試料を得ることを含み、この生体試料は、全血、血清、または血漿である。ある特定の実施形態では、生体試料は血清である。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの所定の負荷用量閾値は、1g/dL、1.5g/dL、2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL、4g/dL、4.5g/dL、5g/dL、5.5g/dL、6g/dL、6.5g/dL、7g/dL、7.5g/dL、8g/dL、8.5g/dL、9g/dL、9.5g/dL、10g/dL、10.5g/dL、またはそれよりも高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは所定の負荷用量閾値よりも低く、上記方法は、後続の負荷用量を投与するステップと、ステップa~bを繰り返すステップとを含む。さらなる実施形態では、後続の負荷用量は、初期負荷用量と同じ量である。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、先行ステップaで投与される負荷用量と比較して、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、95%、100%、200%、または300%増大する。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、5mg、10mg、または15mg増大する。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化の所定の量は、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、0.6g/dL、0.7g/dL、0.8g/dL、0.9g/dL、1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、6.0g/dL、6.1g/dL、6.2g/dL、6.3g/dL、6.4g/dL、6.5g/dL、6.6g/dL、6.7g/dL、6.8g/dL、6.9g/dL、7.0g/dL、7.1g/dL、7.2g/dL、7.3g/dL、7.4g/dL、7.5g/dL、7.6g/dL、7.7g/dL、7.8g/dL、7.9g/dL、8.0g/dL、8.1g/dL、8.2g/dL、8.3g/dL、8.4g/dL、8.5g/dL、8.6g/dL、8.7g/dL、8.8g/dL、8.9g/dL、9.0g/dL、9.1g/dL、9.2g/dL、9.3g/dL、9.4g/dL、9.5g/dL、9.6g/dL、9.7g/dL、9.8g/dL、9.9g/dL、10.0g/dL、またはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化がベースラインから測定され、ヘモグロビンのベースラインレベルは、構造(I)の化合物の投与前に決定される。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルの変化は所定量よりも低く、方法は、後続負荷用量を投与するステップと、ステップa~bを繰り返すステップとを含む。さらなる実施形態では、後続負荷用量は、初期負荷用量と同じ量である。代替の実施形態では、後続負荷用量は、ステップaで投与される負荷用量と比較して、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、95%、100%、200%、または300%増大する。代替の実施形態では、後続の負荷用量は、5mg、10mg、または15mg増加する。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは負荷用量閾値にあるかまたはそれよりも高く、構造(I)の化合物は、本明細書に記述される維持投薬量レジメンにより投与される。
ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、0.1mg~3000mg、1mg~1000mg、2mg~500mg、1mg~2000mg、1mg~1000mg、1mg~300mg、1mg~100mg、1mg~90mg、1mg~80mg、1mg~70mg、1mg~60mg、20mg~50mg、1mg~40mg、1mg~30mg、1mg~20mg、1mg~10mg、1mg~3mg、3mg~2000mg、3mg~1000mg、3mg~300mg、3mg~100mg、3mg~90mg、3mg~80mg、3mg~70mg、3mg~60mg、20mg~50mg、3mg~40mg、3mg~30mg、3mg~10mg、10mg~2000mg、10mg~1000mg、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~2000mg、20mg~1000mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~2000mg、30mg~1000mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~2000mg、35mg~1000mg、35mg~400mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~2000mg、40mg~1000mg、40mg~400mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~2000mg、45mg~1000mg、45mg~450mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~2000mg、50mg~1000mg、50mg~500mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~2000mg、55mg~1000mg、55mg~550mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~2000mg、60mg~1000mg、60mg~600mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~2000mg、65mg~1000mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~2000mg、70mg~1000mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~2000mg、75mg~1000mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~2000mg、80mg~1000mg、80mg~800mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~2000mg、85mg~1000mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~2000mg、90mg~1000mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~2000mg、95mg~1000mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~2000mg、100mg~1000mg、100mg~300mg、300mg~2000mg、300mg~1000mgもしくは1000mg~2000mgまたはこれらの量のうちの任意の2つによって規定される範囲である。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~300mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~300mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~300mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~300mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~300mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~300mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~300mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~300mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~300mg、100mg~150mg、または150mg~300mgである。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む方法が提供される。
追加の実施形態では、本開示による方法は、維持投薬量低減レジメンを含む。ある特定の実施形態では、
c)維持用量を投与するステップ、および
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、決定するステップd)はさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、全血、血清、または血漿である生体試料を、対象から得ることを含む。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの変化の所定の量は、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、0.6g/dL、0.7g/dL、0.8g/dL、0.9g/dL、1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、6.0g/dL、6.1g/dL、6.2g/dL、6.3g/dL、6.4g/dL、6.5g/dL、6.6g/dL、6.7g/dL、6.8g/dL、6.9g/dL、7.0g/dL、7.1g/dL、7.2g/dL、7.3g/dL、7.4g/dL、7.5g/dL、7.6g/dL、7.7g/dL、7.8g/dL、7.9g/dL、8.0g/dL、8.1g/dL、8.2g/dL、8.3g/dL、8.4g/dL、8.5g/dL、8.6g/dL、8.7g/dL、8.8g/dL、8.9g/dL、9.0g/dL、9.1g/dL、9.2g/dL、9.3g/dL、9.4g/dL、9.5g/dL、9.6g/dL、9.7g/dL、9.8g/dL、9.9g/dL、10.0g/dL、またはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンの所定の維持用量閾値は、1g/dL、1.5g/dL、2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL,4g/dL、4.5g/dL、5g/dL、5.5g/dL、6g/dL、6.5g/dL、7g/dL、7.5g/dL、8g/dL、8.5g/dL、9g/dL、9.5g/dL、10g/dL、10.5g/dL、11g/dL、11.5g/dL、12g/dL、12.5g/dL、13g/dL、13.5g/dL,14g/dL、14.5g/dL、15g/dL、15.5g/dL、16g/dL、16.5g/dL、17g/dL、17.5g/dL、18g/dL、18.5g/dL、19g/dL、19.5g/dL、20g/dL、20.5g/dLまたはより高い。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは所定の負荷用量閾値よりも低く、方法は、後続の維持用量を投与するステップと、ステップa~bを繰り返すステップとを含む。ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルは、所定の維持用量閾値にあるかまたはその値よりも高く、方法は、低減した維持用量を投与するステップを含み、この用量は、先行するステップcで投与された量の維持用量と比較して、所定量だけ低減されている。一部の実施形態では、所定の量は、1%、2%、3%、5%、7%、9%、10%、13%、15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、または95%である。代替の実施形態では、所定の量は5mg、10mg、15mg、または20mgである。
ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を毎日、週に2回、毎週、または2週ごとに投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、0.1mg~3000mg、1mg~1000mg、2mg~500mg、1mg~2000mg、1mg~1000mg、1mg~300mg、1mg~100mg、1mg~90mg、1mg~80mg、1mg~70mg、1mg~60mg、20mg~50mg、1mg~40mg、1mg~30mg、1mg~20mg、1mg~10mg、1mg~3mg、3mg~2000mg、3mg~1000mg、3mg~300mg、3mg~100mg、3mg~90mg、3mg~80mg、3mg~70mg、3mg~60mg、20mg~50mg、3mg~40mg、3mg~30mg、3mg~10mg、10mg~2000mg、10mg~1000mg、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~2000mg、20mg~1000mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~2000mg、30mg~1000mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~2000mg、35mg~1000mg、35mg~400mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~2000mg、40mg~1000mg、40mg~400mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~2000mg、45mg~1000mg、45mg~450mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~2000mg、50mg~1000mg、50mg~500mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~2000mg、55mg~1000mg、55mg~550mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~2000mg、60mg~1000mg、60mg~600mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~2000mg、65mg~1000mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~2000mg、70mg~1000mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~2000mg、75mg~1000mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~2000mg、80mg~1000mg、80mg~800mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~2000mg、85mg~1000mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~2000mg、90mg~1000mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~2000mg、95mg~1000mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~2000mg、100mg~1000mg、100mg~300mg、300mg~2000mg、300mg~1000mgまたは1000mg~2000mgである。
本開示による方法の、ある特定の実施形態では、維持投薬量レジメンは、維持投薬量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、維持用量は、10mg~300mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~90mg、10mg~80mg、10mg~70mg、10mg~60mg、10mg~50mg、10mg~40mg、10mg~30mg、10mg~20mg、20mg~300mg、20mg~200mg、20mg~100mg、20mg~90mg、20mg~85mg、20mg~80mg、20mg~75mg、20mg~70mg、20mg~65mg、20mg~60mg、20mg~55mg、20mg~50mg、20mg~45mg、20mg~40mg、20mg~35mg、20mg~30mg、20mg~25mg、30mg~300mg、30mg~100mg、30mg~95mg、30mg~90mg、30mg~95mg、30mg~80mg、30mg~75mg、30mg~70mg、30mg~65mg、30mg~60mg、30mg~55mg、30mg~50mg、30mg~45mg、30mg~40mg、30mg~35mg、35mg~300mg、35mg~100mg、35mg~90mg、35mg~85mg、35mg~80mg、35mg~75mg、35mg~70mg、35mg~65mg、35mg~60mg、35mg~55mg、35mg~50mg、35mg~45mg、35mg~40mg、40mg~300mg、40mg~100mg、40mg~90mg、40mg~85mg、40mg~80mg、40mg~75mg、40mg~70mg、40mg~65mg、40mg~60mg、40mg~55mg、40mg~50mg、40mg~45mg、45mg~300mg、45mg~100mg、45mg~90mg、45mg~85mg、45mg~80mg、45mg~75mg、45mg~70mg、45mg~65mg、45mg~60mg、45mg~55mg、45mg~50mg、50mg~300mg、50mg~100mg、50mg~90mg、50mg~85mg、50mg~80mg、50mg~75mg、50mg~70mg、50mg~65mg、50mg~60mg、50mg~55mg、55mg~300mg、55mg~100mg、55mg~90mg、55mg~85mg、55mg~80mg、55mg~75mg、55mg~70mg、55mg~65mg、55mg~60mg、60mg~300mg、60mg~100mg、60mg~90mg、60mg~85mg、60mg~80mg、60mg~75mg、60mg~70mg、60mg~65mg、65mg~300mg、65mg~100mg、65mg~90mg、65mg~85mg、65mg~80mg、65mg~75mg、65mg~70mg、70mg~300mg、70mg~100mg、70mg~90mg、70mg~85mg、70mg~80mg、70mg~75mg、75mg~300mg、75mg~100mg、75mg~90mg、75mg~85mg、75mg~80mg、80mg~300mg、80mg~100mg、80mg~90mg、80mg~85mg、85mg~300mg、85mg~100mg、85mg~90mg、90mg~300mg、90mg~100mg、90mg~95mg、95mg~300mg、95mg~100mg、100mg~300mg、100mg~150mg、または150mg~300mgである。
追加の実施形態では、本開示による方法は、
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
追加の実施形態では、本開示による方法は、
c)維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップd~eを繰り返す、ステップ
を含む投薬量低減レジメンを含む。
ある特定の実施形態では、バイオマーカーは、ヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]を含む鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1を含むサイトカイン;ならびにPBMCにおけるSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含むシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される1つまたは複数である。
ある特定の実施形態では、決定するステップd)はさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、測定するステップは、全血、血清、または血漿、または骨髄穿刺液である生体試料を、対象から得ることを含む。
ある特定の実施形態では、バイオマーカーレベルは、所定の負荷用量閾値よりも低く、上記方法は、後続の維持用量を投与するステップと、ステップa~bを繰り返すステップを含む。ある特定の実施形態では、後続のバイオマーカーレベルは所定の維持用量閾値にあるかまたはそれよりも上にあり、方法は、低減した維持用量を投与するステップを含み、投薬量は、先行するステップcで投与された維持用量と比較して、所定量だけ低減される。一部の実施形態では、所定量は、1%、2%、3%、5%、7%、9%、10%、13%、15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、35%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、または95%である。
追加の実施形態では、本開示による方法は、本明細書に開示されるALK5媒介型障害を処置する方法の有効性を決定する方法であって、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンのレベルの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルがベースラインから所定の量増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
ある特定の実施形態では、ヘモグロビンレベルはベースラインから1.5g/dL増加していた。
追加の実施形態では、本開示による方法は、処置の有効性を決定する方法であって、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
追加の実施形態では、本開示による方法は、処置の有効性を決定する方法であって、
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ増加したかまたは減少する場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法を含む。
さらなる実施形態では、バイオマーカーは、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される。
処置の有効性を決定する方法の特定の実施形態では、バイオマーカーは、前記対象の血漿から得られるヘプシジンである。
ある特定の場合、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、および細胞保護剤から独立して選択される1種または複数種の治療活性剤と組み合わせて、投与することが有利と考えられる。
「併用療法」という用語は、本開示に記述される治療的疾患、障害、または状態を処置するための、2種またはそれよりも多くの治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルなど、実質的に同時になされる手法で、これらの治療剤の共投与(co-administration)を包含する。あるいは、そのような投与は、複数での、または各活性成分用の個別の容器(例えば、カプセル、粉末、および液体)での共投与を包含する。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および追加の治療剤は、同じ投与経路を介してまたは異なる投与経路を介して、投与することができる。粉末および/または液体は、投与前に、所望の用量に再構成または希釈されてもよい。さらに、そのような投与は、ほぼ同じ時間または異なる時間での、順次なされる手法による、各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記述される疾患、状態、または障害を処置する際の薬物組合せの有益な効果をもたらす。
併用療法で使用されると考えられる一般的な化学療法剤には、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ドキソルビシン塩酸塩(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L-アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキセート(Folex(登録商標))、ペントスタチン、6-チオグアニン、チオテパ、および注射用トポテカン塩酸塩(Hycamptin(登録商標))が含まれる。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと組み合わせるための、特に目的の抗がん剤は、下記を含む:
プリン抗代謝剤および/または新生プリン合成の阻害剤:ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Carac(登録商標)、およびEfudex(登録商標))、メトトレキセート(Trexall(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、フロキスウリジン(FUDR(登録商標))、デシタビン(Dacogen(登録商標))、アザシチジン(Vidaza(登録商標)およびアザジン(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標)、Litak(登録商標)、およびMovectro(登録商標))、フルダラビン(Fludara(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、ネララビン(Arranon(登録商標))、クロファラビン(Clolar(登録商標)およびEvoltra(登録商標))、およびシタラビン(Cytosar(登録商標))。
MTAP阻害剤:(3R,4S)-1-((4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)メチル)-4-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-3-オール(MT-DADMe-イムシリン-A、CAS 653592-04-2)。
メチルチオアデノシン:((2R,3R,4S,5S)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-5-((メチルチオ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、CAS 2457-80-9)。
表皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤:エルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標))およびゲフィトニブ(Iressa(登録商標))。
EGFR抗体:セツキシマブ(Erbitux(登録商標))。
MET阻害剤:カプマチニブ(INC280、CAS 1029712-80-8)。
血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害剤:イマチニブ(Gleevec(登録商標));リニファニブ(N-[4-(3-アミノ-1H-インダゾル-4-イル)フェニル]-N’-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)尿素、ABT 869としても公知であり、Genentechから入手可能);スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));キザルチニブ(AC220、CAS 950769-58-1);パゾパニブ(Votrient(登録商標));アキシチニブ(Inlyta(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4);テラチニブ(BAY57-9352、CAS 332012-40-5);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS 212141-51-0);およびモテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS 857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミドであって、PCT公開番号WO02/066470に記載されているもの)。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤:4-[2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-[[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン(GDC 0941としても公知であり、PCT公開番号WO09/036082およびWO09/055730に記載されている);4-(トリフルオロメチル)-5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(BKM120またはNVP-BKM120としても公知であり、PCT公開番号WO2007/084786に記載されている);アルペリシブ(BYL719):(5Z)-5-[[4-(4-ピリジニル)-6-キノリニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン(GSK1059615、CAS958852-01-2);5-[8-メチル-9-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニル)-9H-プリン-6-イル]-2-ピリミジンアミン(VS-5584、CAS1246560-33-7)、およびエベロリムス(AFINITOR(登録商標))。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤:リボシクリブ(LEE011、CAS1211441-98-3);アロイシンA;アルボシジブ(フラボピリドールまたはHMR-1275、2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(3S,4R)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピペリジニル]-4-クロメノンとしても公知であり、米国特許第5,621,002号に記載されている);クリゾチニブ(PF-02341066、CAS877399-52-5);2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(2R,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-3-ピロリジニル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、塩酸塩(P276-00、CAS920113-03-7);1-メチル-5-[[2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ピリジニル]オキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(RAF265、CAS927880-90-8);インジスラム(E7070);ロスコビチン(CYC202);6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチルl-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、塩酸塩(PD0332991);ジナシクリブ(SCH727965);N-[5-[[(5-tert-ブチロキサゾール-2-イル)メチル]チオ]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド(BMS387032、CAS345627-80-7);4-[[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンゾアゼピン-2-イル]アミノ]-安息香酸(MLN8054、CAS869363-13-3);5-[3-(4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-N-エチル-4-メチル-3-ピリジンメタナミン(AG-024322、CAS837364-57-5);4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸N-(ピペリジン-4-イル)アミド(AT7519、CAS844442-38-2);4-[2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン(AZD5438、CAS602306-29-6);パルボシクリブ(PD-0332991);および(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-シクロプロピルスルホンイミドイル]-フェニル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル]オキシ]-2-ブタノール(BAY10000394)。実施形態では、CDK阻害剤はCDK9阻害剤である。一部の実施形態では、CDK阻害剤はアルボシジブまたはそのプロドラッグである。実施形態では、CDK阻害剤はアルボシジブのプロドラッグである。そのようなプロドラッグは、それに関するその教示のためにその全体が参照により組み込まれる国際出願No.PCT/US2016/033099に記載されている。実施形態では、CDK阻害剤はアルボシジブのリン酸プロドラッグである。ある特定の実施形態では、アルボシジブのリン酸プロドラッグは、下記の構造(II):
Figure 2022517951000016
を有する。
p53-MDM2阻害剤:(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-{メチル-[4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-trans-シクロヘキシルメチル]-アミノ}-フェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン、[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシフェニル)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジメチルイミダゾール-1-イル]-[4-(3-メチルスルホニルプロピル)ピペラジン-1-イル]メタノン(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ安息香酸(RG7388)、SAR299155、2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-ペンタニル]-3-メチル-2-オキソ-3-ピペリジニル}酢酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン(ヌトリン-3)、2-メチル-7-[フェニル(フェニルアミノ)メチル]-8-キノリノール(NSC66811)、1-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-4-N-ピリジン-4-イルベンゼン-1,4-ジアミン(JNJ-26854165)、4-[4,5-ビス(3,4-クロロフェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-1)、4-[4,5-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボキシル]-ピペラジン-2-オン(ケイリン-2)、5-[[3-ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3,10-ジメチルピリミド[4,5-b]キノリン-2,4(3H,10H)-ジオン二塩酸塩(HLI373)、およびtrans-4-ヨード-4’-ボラニル-カルコン(SC204072)。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤:XL-518(ACC Corp.から入手可能な、GDC-0973、Cas No.1029872-29-4としても公知である);セルメチニブ(5-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドであって、PCT公開No.WO2003077914に記載されている、AZD6244またはARRY142886としても公知であるもの);2-[(2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド(CI-1040またはPD184352としても公知であり、かつPCT公開No.WO2000035436に記載されているもの);N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド(PD0325901としても公知であり、かつPCT公開No.WO2002006213に記載されているもの);2,3-ビス[アミノ[(2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-ブタンジニトリル(U0126としても公知であり、かつ米国特許第2,779,780号に記載されているもの);N-[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-メトキシフェニル]-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-シクロプロパンスルホンアミド(RDEA119またはBAY869766としても公知であり、PCT公開No.WO2007014011に記載されているもの);(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(エチルアミノ)-8,9,16-トリヒドロキシ-3,4-ジメチル-3,4,9,19-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾキサシクロテトラデシン-1,7(8H)-ジオン](E6201としても公知であり、かつPCT公開No.WO2003076424に記載されているもの):2’-アミノ-3’-メトキシフラボン(Biaffin GmbH & Co.、KG、Germanyから入手可能なPD98059としても公知である);(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン(TAK-733、CAS1035555-63-5);ピマセルチブ(AS-703026、CAS1204531-26-9);トラメチニブジメチルスルホキシド(GSK-1120212、CAS1204531-25-80);2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(AZD8330);3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イル)メチル]ベンズアミド(CH4987655またはRo4987655);();および5-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド(MEK162)。
B-RAF阻害剤:レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS755037-03-7);ツビザニブ(AV951、CAS475108-18-0);ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標)、PLX-4032、CAS918504-65-1);エンコラフェニブ(LGX818としても公知である);1-メチル-5-[[2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ピリジニル]オキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(RAF265、CAS927880-90-8);5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム(GDC-0879、CAS905281-76-7);5-[2-[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]-5-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンオキシム(GSK2118436またはSB590885);(+/-)-メチル(5-(2-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)カルバメート(XL-281およびBMS908662としても公知である)、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、およびN-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(PLX4720としても公知である)。
ALK阻害剤:クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))。
一部の対象は、投与中または投与後に、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および/またはその他の抗がん剤(複数可)に対してアレルギー反応を経験する可能性があり;したがって抗アレルギー剤がしばしば、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために投与される。適切な抗アレルギー剤には、コルチコステロイド(Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014))、例えばデキサメタゾン(例えば、Decadron(登録商標))、ベクロメタゾン(例えば、Beclovent(登録商標))、ヒドロコルチゾン(コルチコン、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート、およびAla-Cort(登録商標)という商標の下で販売される、ヒドロコルチゾンホスフェート、Solu-Cortef(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)、およびLanacort(登録商標))、プレドニゾロン(Delta-Cortel(登録商標)、Orapred(登録商標)、Pediapred(登録商標)、およびPrelone(登録商標)という商標の下で販売される)、プレドニゾン(Deltasone(登録商標)、Liquid Red(登録商標)、Meticorten(登録商標)、およびOrasone(登録商標)という商標の下で販売される)、メチルプレドニゾロン(6-メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートであって、Duralone(登録商標)、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、M-Prednisol(登録商標)、およびSolu-Medrol(登録商標)という商標の下で販売されるもの);抗ヒスタミン、例えばジフェンヒドラミン(例えば、Benadryl(登録商標))、ヒドロキシジン、およびシプロヘプタジン;および気管支拡張剤、例えばベータ-アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール(例えば、Proventil(登録商標))、およびテルブタリン(Brethine(登録商標))が含まれる。
一部の対象は、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および/またはその他の抗がん剤(複数可)の投与中および投与後に、吐き気を経験する可能性があり;したがって、抗嘔吐剤が、吐き気(上方胃)および嘔吐を予防するのに使用される。適切な抗嘔吐剤には、アプレピタント(Emend(登録商標))、オンダンセトロン(Zofran(登録商標))、グラニセトロンHCl(Kytril(登録商標))、ロラゼパム(Ativan(登録商標)、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、プロクロルペラジン(Compazine(登録商標))、カソピタント(Rezonic(登録商標)およびZunrisa(登録商標))、およびこれらの組合せが含まれる。
処置期間中に経験する疼痛を軽減する投薬は、対象をより快適にするようにしばしば処方される。Tylenol(登録商標)などの一般的な店頭の鎮痛剤が、しばしば使用される。しかしながら、ヒドロコドン/パラセタモールまたはヒドロコドン/アセトアミノフェン(例えば、Vicodin(登録商標))、モルヒネ(例えば、Astramorph(登録商標)またはAvinza(登録商標))、オキシコドン(例えば、OxyContin(登録商標)またはPercocet(登録商標))、オキシモルホン塩酸塩(Opana(登録商標))、およびフェンタニル(例えば、Duragesic(登録商標))などのオピオイド鎮痛薬も、中程度のまたは重度の疼痛に有用である。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと組み合わせるための、特に目的の免疫調節剤には:アフツズマブ(Roche(登録商標)から入手可能);ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));レナリドミド(CC-5013、Revlimid(登録商標));サリドマイド(Thalomid(登録商標))、アクチミド(CC4047);およびIRX-2(インターロイキン1、インターロイキン2、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、CAS951209-71-5、IRX Therapeuticsから入手可能)が含まれる。
正常な細胞を処置の毒性から保護するためのおよび臓器毒性を制限するための努力において、細胞保護剤(神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素、および同様のもの)を、補助治療として使用してもよい。適切な細胞保護剤には、アミホスチン(Ethyol(登録商標)、グルタミン、ジメスナ(Tavocept(登録商標))、メンサ(Mesnex(登録商標))、デキスラゾキサン(Zinecard(登録商標)またはTotect(登録商標))、キサリプロデン(Xaprila(登録商標))、およびロイコボリン(カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子、およびフォリン酸としても公知である)が含まれる。
コード番号、一般名または商標名により特定された活性化合物の構造は、標準大要「The Merck Index」の実際の編集からまたはデータベース、例えばPatents International(例えば、IMS World Publications)から得ることができる。
一実施形態では、本開示は、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与するのに適切な薬学的に許容される担体と一緒に、単独でまたはその他の抗がん剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
特に、組成物は、併用療法として一緒に製剤化されまたは個別に投与される。
一実施形態では、本開示は、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、1種または複数種の治療上活性な薬剤とを含む、薬学的組合せを提供する。実施形態では、薬学的組合せは、構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、薬学的組合せは、構造(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む。特定の実施形態では、薬学的組合せは、構造(I)の化合物の塩酸塩を含む。
MDSを処置するための併用療法では、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤(複数可)が、同時に、並行して、または順次、特定の時間制限なしに投与されてもよく、そのような投与は、対象の体内で2種の化合物の治療有効レベルを提供する。
実施形態では、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤(複数可)は、一般に、輸液または経口により、任意の順序で順次投与される。投与レジメンは、疾患の段階、対象の身体的健康状態、個々の薬物の安全性プロファイル、および個々の薬物の耐性、ならびに組合せを投与する主治医および医師(複数可)に周知のその他の基準に応じて変化し得る。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の抗がん剤(複数可)は、処置のために使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、またはさらに数週間以内に別々に投与されてもよい。さらに、サイクルは、処置サイクル中に1種の薬物の投与を、その他の薬物よりも頻繁に、薬物の投与当たり種々の用量で、含むことができる。
本開示の別の態様では、2種またはそれよりも多くの個別の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも1種が構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、または分割箔パケットなど、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル、および同様のもののパッケージに使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、種々の剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するために、個別の組成物を種々の投薬間隔で投与するために、または互いに対して個別の組成物を用量設定するために、使用されてもよい。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは特に放射線の投与と組み合わせて利益を得るために使用されてもよい。
本開示の併用療法では、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤とが、同じまたは異なる製造業者によって製造および/または製剤化されてもよい。さらに、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤(または医薬剤)は:(i)医師に組合せ製品をリリースする前に(例えば、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、その他の治療剤とを含むキットの場合);(ii)医師自身によって(または医師の指示の下)、投与の少し前に;(iii)対象自身において、例えば構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとその他の治療剤との逐次投与中に、併用療法剤と一緒にしてもよい。
投与するための医薬組成物(または製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な手法で包装されてもよい。一般に、流通のための物品には、適切な形で医薬製剤が内部に配置されている容器が含まれる。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー、および同様のものなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に対する無分別なアクセスを防止する、改竄防止のための集合体を含んでいてもよい。さらに容器は、容器の内容物について記述するラベルが表面に配置されている。ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
本開示の医薬組成物または組合せは、約50~70kgの対象に関して活性成分(複数可)が約1~1000mg、または活性成分が約1~500mg、または約1~250mg、または約1~150mg、または約0.5~100mg、または約1~50mgの単位投薬量にあるとすることができる。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、医薬組成物、またはその組合せの、治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢および個体状態、処置がなされる障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。当業者である医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防し、処置し、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定することができる。
上記引用された投薬特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された臓器、組織、およびこれらの調製物を有利に使用する、in vitroおよびin vivo試験で実証することができる。構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、溶液の形、例えば水性溶液の形でin vitroで、および経腸的に、非経口的に、有利には静脈内から、例えば懸濁液としてまたは水性溶液中でin vivoで適用することができる。in vitroでの投薬量は、約10-3モルから10-9モル濃度の間に及んでもよい。in vivoでの治療有効量は、投与経路に応じて、約0.1~500mg/kgの間、または約1~100mg/kgの間に及んでもよい。
薬理学的性質および有用性
MDSは、骨髄性血球の有効ではない生成を特徴とする、血液学的状態(例えば、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、過剰芽細胞を伴う難治性貧血、形質転換における過剰芽球細胞を伴う難治性貧血、多血球系異形成を伴う難治性血球減少症、および単離された5q染色体異常を伴う骨髄異形成症候群)の集合物である。MDS対象において、血液幹細胞は、健康な赤血球、白血球、または血小板に成熟しない。したがってほとんどのMDS対象は、慢性貧血に悩む。したがってMDS対象は、赤血球をレベルを増大させるため、最終的には輸血および/または増殖因子(例えば、エリスロポイエチンまたはG-CSF)による処置を必要とする。しかしながら、そのような治療の頻度は、過剰な鉄の蓄積から、組織および臓器の損傷を有する可能性がある。
TGF-β経路がMDSにおいて過剰に作用することが、示されてきた。例えば、SMAD2は、骨髄前駆体細胞内で活性化され、MDS細胞の遺伝子発現プロファイルで過剰発現する。この経路の一部のメンバー(例えば、ALK5)の阻害は、MDSにおける造血を促進させることが示されてきた。
したがって、ALK5は、MDSの処置に関する新規な治療の開発のための魅力ある標的である。特に、ALK5の活性を阻害する小分子の必要性が存在する。現在、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、ALK5媒介型疾患または障害、例えばMDSを処置するのに有用であることが見出されている。一実施形態では、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、MDSを処置するのに有用である。
本明細書では、MDSを処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、貧血を処置するための方法と、慢性疾患の貧血(ACD)を処置する方法も提供され、前記方法は、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、MDSを有するまたはMDSを有するリスクがあることが明らかにされる。
本明細書では、それを必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書では、それを必要とする対象における輸血依存性を低減させための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態において、構造(I)の化合物は、塩酸塩、1価の塩酸塩、無水酸付加塩、または本明細書で提供される形態Aの塩などの、酸付加塩であってもよい結晶質の塩である。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、MDSを伴う貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、MDSを伴う慢性疾患の貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、MDSを伴う輸血依存性貧血を有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、単一血球系統異形成難治性貧血を伴うMDSを有する。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、環状鉄芽球を伴うMDSを有し、ラスパテルセプトに対して不耐性であり、抵抗性があり、または不応性である。
本開示の方法のいずれか1つの実施形態では、方法は、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、血液学的パラメーターは、減少する筋芽細胞、増加するヘモグロビン、増加する血小板、増加する好中球、減少するヘプシジン、輸血された赤血球の低減する単位、低減する輸血頻度、および低減する輸血依存性から選択される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物は、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善し、血液学的パラメーターは、減少する筋芽細胞、増加するヘモグロビン、増加する血小板、増加する好中球、減少するヘプシジン、輸血された赤血球の低減する単位、低減する輸血頻度、および低減する輸血依存性から選択される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、筋芽細胞の減少は、筋目細胞がi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも低く;またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少するとして、特徴付けられる。ある特定の実施形態では、筋芽細胞の減少は、構造(I)の化合物の投与後に、4週間、8週間、または12週間連続して維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加するヘモグロビンは、10g/dLまたはそれよりも多い値までヘモグロビンが増加すると定義される。例えば、10.5g/dL、11g/dL、11.5g/dL、12g/dL、12.5g/dL、13g/dL、13.5g/dL、14g/dL、またはそれよりも多い。
ある特定の実施形態では、増加するヘモグロビンは、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、1.5g/dLまたはそれよりも多く増加するヘモグロビンと定義される。例えば、2g/dL、2.5g/dL、3g/dL、3.5g/dL、4g/dL、4.5g/dL、またはそれよりも多くである。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘモグロビンの増加は、赤血球の輸血がない場合に生じる。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘモグロビンの増加は、赤血球の輸血がない状態で4週間、8週間、または12週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加する血小板は、1×10/L、3×10/L、5×10/L、8×10/L、10×10/L、15×10/L、20×10/L、25×10/L、30×10/L、35×10/L、40×10/L、45×10/L、50×10/L、55×10/L、60×10/L、またはそれよりも多く、血小板数が増加することであると特徴付けられる。ある特定の実施形態では、この増加は、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量を超えた増加である。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、増加する血小板は、55×10/L、60×10/L、65×10/L、70×10/L、75×10/L、80×10/L、85×10/L、90×10/L、95×10/L、100×10/L、110×10/L、120×10/L、130×10/L、140×10/L、150×10/L、160×10/L、またはそれよりも多く、血小板数が増加することであると特徴付けられる。ある特定の実施形態では、血小板の増加は、50×10/Lまたはそれよりも多いベースライン量を有する対象に関するものである。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、上述の実施形態のいずれかの血小板の増加は、赤血球の輸血がない場合に4週間、8週間、または12週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、好中球の増加は、0.1×10/L、0.15×10/L、0.2×10/L、0.25×10/L、0.3×10/L、0.35×10/L、0.4×10/L、0.45×10/L、0.5×10/L、0.55×10/L、0.6×10/L、0.65×10/L、0.7×10/L、0.75×10/L、0.8×10/L、0.85×10/L、0.9×10/L、1.0×10/L、またはそれよりも多く、好中球数が増加することとして特徴付けられる。ある特定の実施形態では、この増加は、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量を超える増加である。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、血小板の増加は、0.6×10/L、0.65×10/L、0.7×10/L、0.75×10/L、0.8×10/L、0.85×10/L、0.9×10/L、0.95×10/L、1.0×10/L、1.05×10/L、1.1×10/L、1.15×10/L、1.2×10/L、1.25×10/L、1.3×10/L、1.35×10/L、1.4×10/L、1.45×10/L、1.5×10/L、1.55×10/L、1.6×10/L、1.65×10/L、1.7×10/L、1.75×10/L、1.8×10/L、1.85×10/L、1.9×10/L、1.95×10/L、2.0×10/L、またはそれよりも多く、好中球数が増大することとして特徴付けられる。ある特定の実施形態では、好中球の増加は、0.5×10/Lまたはそれよりも多くのベースライン量を有する対象に関する。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、上述の実施形態のいずれかの好中球の増加は、赤血球の輸血がない場合に4週間、8週間、または12週間維持される。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、ヘプシジンの減少は、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれよりも多く、ヘプシジンが減少することとして特徴付けられる。
本明細書に記述される方法のある特定の実施形態では、方法は、輸血される赤血球の単位を低減させることを含み、輸血される赤血球の単位は、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間で輸血された赤血球の単位と比較して、構造(I)の化合物の投与後の期間にわたってi)4単位またはそれよりも多く;またはii)50%またはそれよりも多く低減する。ある特定の実施形態では、その期間は4週間、8週間、または12週間である。
一部の実施形態では、「輸血頻度を低減させること」は、(1)投与前の同じ時間の長さで処方された輸血回数と比較して、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔(例えば、4週、4週、1カ月、3カ月、6カ月など)で、適格な医療専門家により処方された輸血回数の低減;および/または(2)投与前の同じ時間の長さで受けた輸血回数と比較して、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔で受けた輸血回数の低減によって、特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、「輸血依存性」は、対象が指定された間隔(例えば、1カ月、3カ月、6カ月など)で1回以上の輸血を受けることを必要とする重度の貧血の状態を包含する。輸血依存性の低減は、(1)対象が1回以上の輸血を必要とする、指定された間隔の増大;または(2)対象が輸血を受ける必要性の排除によって、特徴付けられる。
別の実施形態は、MDSを有するまたはMDSの発症のリスクがある対象を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、MDSを発症するリスクがある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを発症するリスクがあると特定された対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを有することが疑われる対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防的に処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防的に処置するための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防するための方法が提供される。
別の態様では、MDSを有するまたはMDSを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態において、MDSを処置することは、対象の輸血頻度を低減させること、対象の輸血依存性を低減させること、またはその両方を含む。「輸血頻度を低減させること」は、(1)投与前の同じ時間の長さで処方された輸血回数と比較した、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔(例えば、1カ月、3カ月、6カ月など)で適格な医療専門家により処方された輸血回数の低減;および/または(2)投与前の同じ時間の長さで受けた輸血回数と比較した、構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与後の指定された間隔で受ける輸血回数の低減を指す。「輸血依存性」は、対象が、指定された間隔(例えば、1カ月、3カ月、6カ月など)で1回以上の輸血を必要とする、重度の貧血の状態を指す。輸血依存性の低減は、(1)対象が1回以上の輸血を必要とする、指定された間隔の増大;または(2)対象が輸血を受ける必要性の排除を指す。
本明細書では、MDSを処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法が提供される。一部の実施形態は、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を低減させるための方法を提供する。
別の実施形態は、MDSを有するまたはMDSの発症のリスクがある対象を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、MDSを発症するリスクがある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを発症するリスクがあると特定された対象に投与することを含み、投与は輸血頻度を低減させる。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを有することが疑われる対象に投与することを含み、投与は輸血頻度を低減させる。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、MDSを予防的に処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を予防的に低減させるための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、予防は輸血頻度を低減させることを含む、MDSを予防するための方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血頻度を低減させるための方法が提供される。
別の態様では、MDSを有するまたはMDSを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血頻度を低減させることを含む、方法が提供される。
本明細書では、MDSを処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む、方法が提供される。一部の実施形態は、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を低減させるための方法を提供する。
別の実施形態は、MDSを有するまたはMDSを発症するリスクのある対象を処置するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、対象に投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法は、MDSを発症するリスクのある対象を特定する。一部の実施形態では、本明細書に記述される方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを発症するリスクがあることが特定された対象に投与することを含み、この投与することは、輸血依存性を低減させるものである。一部の実施形態では、方法はさらに、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、MDSを有することが疑われる対象に投与することを含み、この投与することは、輸血依存性を低減させるものである。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防的に処置するための方法であって、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を予防的に低減させるための方法が提供される。
一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、MDSを予防するための方法であって、予防することが、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、輸血依存性を低減させるための方法が提供される。
別の態様では、方法は、MDSを有するまたはMDSを発症するリスクのある対象を処置するため方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、輸血依存性を低減させることを含む方法が提供される。
実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩を、投与することを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を、投与することを含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、有効量の、構造(I)の化合物の塩酸塩を投与することを含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、対象は、原発性MDSを有する。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は、続発性MDSを有する。
理解されるように、MDSは、Greenberg, Tuechler, Schanz et al., Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012により公表された指針によって決定されるように、非常に低いリスク、低リスク、中間リスク、または高リスクと分類することもでき、本明細書に記述する。
IPSS-R細胞遺伝的リスク群
Figure 2022517951000017
Schanz J. et al., J. Clin. Oncology 2012; 30:820)およびGreenberg, Tuechler, Schanz et al, Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012参照。
IPSS-R予後スコア値
Figure 2022517951000018
Greenberg, Tuechler, Schanz et al, Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012参照。
IPSS-R予後リスクカテゴリー/スコア
Figure 2022517951000019
Greenberg, Tuechler, Schanz et al, Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for Myelodysplastic Syndrome, Blood 120: 2454, 2012参照。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、対象は、高リスクMDSを有し、即ちIPSS-Rリスクスコアが>4.5~6である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は低リスクMDSを有し、即ちIPSS-Rリスクスコアが>1.5~3である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は非常に低いリスクのMDSを有し、即ちIPSS-Rリスクスコアが≦1.5である。本明細書に開示される方法の他の実施形態では、対象は中間リスクMDSを有し、即ちIPSS-Rリスクスコアが>3~4.5である。
様々な実施形態では、対象は、MDSに関する以前の処置を受けている。そのような実施形態では、対象は、組換えヒトエリスロポエチンおよびダルベポエチンを含む赤血球生成刺激剤(ESA)などの以前の処置に対して不応性または不耐性であってもよい。ある特定の実施形態では、対象は、下記のいずれか1つによって定義されるように、従来のESA処置に対して不応性または耐性がある:従来のESA処置に対して不応性-単一の薬剤または組合せ(例えば、G-CSFとの)のいずれかとして(ESAレジメンはそのいずれかでなければならない)、従来のESA含有レジメンに対して非応答またはもはや維持されない応答の文書化:少なくとも8用量またはそれと同等に関して、組換えヒトエリスロポエチン(rHu EPO)>40,000IU/wk;または少なくとも4用量またはそれと同等に関して、ダルベポエチンアルファ>500i.tg Q3W。別の実施形態では、対象は、従来のESA処置に対して不耐性である-不耐性または有害事象に起因して、導入後のどの時点でも、単一の薬剤または組合せ(例えば、G-CSFとの)のいずれかとして従来のESA含有レジメンの不連続の文書化。
代替の実施形態では、対象は、ESA処置を未経験であるかまたはESA処置が不適格である。ある特定の実施形態では、対象は、200IUよりも大きい、ベースライン内在血清エリスロポエチンレベルEPO血漿レベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、より低いリスクのMDSであることが確認された(IPSS低/INT-1またはIPSS-R超低、低、中間-1)。一部の実施形態では、MDSは、デノボ(原発性)である。一部の実施形態では、MDSが続発性である。
ある特定の実施形態では、5q欠失を持つ対象は、レナリドミド(とりわけ商標名Revlimid(登録商標)の下で販売される)処置に失敗しておりまたは不耐性である。
ある特定の実施形態では、対象は、RBC輸血支持によりまたはその支持なしで、貧血を既に処置していた。一部の実施形態では、対象は、貧血に関して「輸血なし」(Tf)である(ヘモグロビンが10g/dL未満、輸血なし)。一部の実施形態では、対象は、処置前の8週間で4赤血球単位未満が必要でありかつ必要に応じて<10g/dLのベースラインヘモグロビンと定義された、「低輸血負荷」(LTb)を有する。一部の実施形態では、対象は、輸血依存性であり、処置前の8週間で4またはそれよりも多くの赤血球単位を必要とすると定義される「高輸血負荷」(HTb)を有する。
特定の実施形態では、ESA、G-CSF、およびGM-CSFによる全ての以前の治療は、本開示により提供される方法のいずれかによる処置の14日前またはそれよりも長く、中断される。
他の実施形態は、所定の遺伝的プロファイルを有する対象に基づいて、処置レジメンを選択するためのおよび対象の疾患を処置するための、方法を提供する。様々な実施形態では、本開示の方法はさらに、対象から試料を得ることおよび遺伝的プロファイルを決定することを含む。
本明細書で提供される実施形態は、対象の遺伝子プロファイルに基づいて対象に関する処置レジメンを選択するための方法を含む。そのような遺伝子プロファイルは、任意の適切な手法(例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、RNA/DNA配列決定など)で生成されてもよい。
一部の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ASXL1、BCOR、BRAF、CALR、CBL、CEBPA、CSF3R、DDX41、DNMT3A、ETNK1、ETV6、EZH2、GATA2、GNAS、GNB1、IDH1、IDH2、JAK2、KIT、KRAS、MPL、NF1、NPM1、NRAS、PDGFRA、PHF6、PPM1D、PTPN11、RAD21、RUNX1、SETBP1、SF3B1、SH2B3、SMC1A、SMC3、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT5B、TET2、TP53、U2AF1、WT1、およびZRSR2から選択される遺伝子中に、1つまたはそれより多くの変異を含む。他の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ACVR1、AVCR1B、ACVR2A、ACVR2B、ACVRL1、BMPR1A、TGFBR1、BMPR1B、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL6R、BMP6、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8(SMAD9)、およびHAMPから選択される遺伝子中に1つまたはそれより多くの変異を含む。「遺伝子」という用語は、コード配列だけでなく、プロモーター、エンハンサー、および終端領域などの調節領域を含むこともできる。その用語はさらに、全てのイントロンと、mRNA転写物からスプライスされたその他のDNA配列とを、代替のスプライス部位から得られた変種と共に含むことができる。特定のタンパク質をコードする遺伝子配列は、特定のタンパク質の発現を方向付けるDNAまたはRNAとすることができる。これらの核酸配列は、RNAに転写されるDNA鎖配列または特定のタンパク質に翻訳されたRNA配列であってもよい。核酸配列は、完全長核酸配列ならびに完全長タンパク質から誘導された非完全長配列の両方を含む。
様々な実施形態では、処置を受ける対象は、ASXL1、BCOR、BRAF、CALR、CBL、CEBPA、CSF3R、DDX41、DNMT3A、ETNK1、ETV6、EZH2、GATA2、GNAS、GNB1、IDH1、IDH2、JAK2、KIT、KRAS、MPL、NF1、NPM1、NRAS、PDGFRA、PHF6、PPM1D、PTPN11、RAD21、RUNX1、SETBP1、SF3B1、SH2B3、SMC1A、SMC3、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT5B、TET2、TP53、U2AF1、WT1、およびZRSR2から選択される遺伝子中に、1つまたはそれより多くの変異を有する。他の実施形態では、遺伝的プロファイルは、ACVR1、AVCR1B、ACVR2A、ACVR2B、ACVRL1、BMPR1A、TGFBR1、BMPR1B、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL6R、BMP6、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8(SMAD9)、およびHAMPから選択される遺伝子内に、1つまたはそれより多くの変異を含む。実施形態では、対象は、そのような変異(複数可)を含む所定の遺伝子プロファイルを有する。一部の実施形態では、遺伝子中の1つまたはそれより多くの変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、重複(即ち、コピー数多型)、スプライス部位変異、またはこれらの組合せを含む。
構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、少なくとも以下の試験手順のいずれか1つを使用することによって実証することができる、価値ある薬理学的性質を示す。
また、構造(I)の化合物を投与することを含む、ALK5を阻害する方法も含まれる。ある特定の実施形態では、対象におけるALK5活性を阻害するための方法であって、有効量の構造(I)の化合物:またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書で提供されるALK5を阻害するための方法の特定の実施形態では、構造(I)の化合物は、塩酸塩、1価の塩酸塩、無水酸付加塩、または本明細書で提供される形態Aの塩などの酸付加塩であってもよい結晶質の塩である。
ある特定の実施形態では、方法は、ALK5を発現する細胞を、有効量の構造(I)の化合物に接触させることを含む。ある特定の実施形態では、細胞はin vitroである。
細胞におけるALK5活性を阻害する方法であって、ALK5を阻害するのに有効な量で構造(I)の化合物を細胞に投与することを含む方法も含まれる。ある特定の実施形態では、細胞はin vitroである。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される。さらなる実施形態では、測定されたIC50は、200nM、220nM、240nM、260nM、280nM、300nM、320nM、またはそれよりも高い。特定の実施形態では、測定されたIC50は280nMまたはそれよりも高い。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、ナノブレットアッセイにより測定される。さらなる実施形態では、測定されたIC50は、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2.1μM、2.2μM、2.3μM、またはそれよりも高い。さらなる実施形態では、測定されたIC50は2.0μMまたはそれよりも高い。
上記方法のある特定の実施形態では、阻害は、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される。さらなる実施形態では、測定されたIC50は、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、110nM、120nM、130nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、220nM、240nM、250nM、260nM、280nM、300nM、320nM、またはそれよりも高い。さらなる実施形態では、測定されたIC50は2.0μMまたはそれよりも高い。
(実施例1)
構造(I)の化合物のHCl塩を、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて、SMAD 2/3リン酸化に対するその影響について評価した。TGFβ誘発性SMAD 2/3リン酸化に対する本開示の化合物の影響を、Panc-1膵臓細胞において評価し、その結果を図1に示す。
MOLM-13 AML細胞におけるTGFβ、BMP6、BMP9誘発性SMAD 2/3リン酸化に対する構造(I)の化合物の影響、およびその結果を、図2に示す。細胞を、構造(I)の化合物で2時間前処理し、次いで刺激剤で、溶解前に30分間処理した。
構造(I)の化合物の影響は、K562慢性骨髄性白血病(CML)細胞における増殖分化因子11(GDF 11)誘発型SMAD 2/3リン酸化に対するものであり、その結果を図3に示す。細胞を、構造(I)の化合物で2時間、前処理し、次いで溶解前に30分間、刺激剤で処理した。
(実施例2)
構造(I)の化合物のHCl塩を、横紋筋肉腫(RD)細胞SMADレポーター(RDSR)アッセイで試験した。RD細胞系に、pGL4.48(luc2P/SBE/Hygro)ベクター(Promega製、図4A参照)をトランスフェクトし、ヒグロマイシン(開始時200μg/mL、維持するのに100μg/mL)の存在下で数週間、または確立されるまで培養した。構造(I)の化合物の試験では、トランスフェクトされた細胞を薬物で前処理し、次いで50pg/mLのTGFβ1で最長24時間、誘発させた。
このレポーターアッセイでは、SMAD結合要素(SBE)により制御される、ルシフェラーゼの発現を介してルミネッセンスが発生した。最適化実験において、シグナルの発生に関するALK5に対する強力で特異的な依存性が、見られた。このアッセイでは、構造(I)の化合物は、309nMのIC50を実現した。公知のALK5阻害剤、SB431542およびガルニセルチブは、それぞれ84.7および299nMのIC50を示した。結果を図4Bに示す。
(実施例3)
構造(I)の化合物のHCl塩を、ALK5ナノブレットアッセイで試験した。HEK293細胞に、ALK5-Nanoluc融合(Promega)ベクターをトランスフェクトし、これはALK5のルシフェラーゼタグ形態をコードするものである。構造(I)の化合物の試験では、トランスフェクトされた細胞を薬物で前処理した。その後、蛍光トレーサーを添加し、蛍光シグナルを測定した。
このアッセイにおいて、ルミネッセンスは、ナノルシフェラーゼタグALK5を介して発生し、これはトレーサーに、バイオルミネッセンスエネルギー伝達(BRET)を介してシグナルを伝達することができるものであり、蛍光シグナルをもたらすものである。このため、阻害剤およびその後のシグナルの損失を介して、活性部位でのトレーサーの存在またはその競合の検出が可能になる。このアッセイでは、構造(I)の化合物は、2.3μMのIC50を実現した。公知のALK5阻害剤、ガルニセルチブは、2.6μMのIC50を実現した。結果を図5に示す。
(実施例4)
オスおよび/またはメスのNUP98-HOXD13マウス(例えば、3カ月齢)を、構造(I)の化合物のHCl塩またはビヒクルで、例えば週2回処置した。野生型マウスに、構造(I)の化合物またはビヒクルを投与し、対照として保存した。血液試料を収集し、その後、第1の用量を投与し、規則的な(例えば、毎月)間隔の後、CBC測定を行った。
(実施例5)
in vivoで構造(I)の化合物のHCl塩の有効性をさらに検査するために、マウスアルブミン遺伝子の調節エレメントの制御下で、修飾されたブタTGF-β1 cDNAからなる融合遺伝子(Alb/TGF)を発現するトランスジェニックマウスで試験をする。これらのマウスはTGF-βを構成的に分泌し、貧血症になり、ヒトMDSを模倣する組織学的骨髄知見を有し、したがって骨髄不全のin vivoモデルとして働く。
マウスを、前処理ヘマトクリットに基づいて、処置またはプラセボ群に無作為化する。マウスに、湾曲した14G針を使用して、胃洗浄により構造(I)の化合物を与える。血球数を、構造(I)の化合物またはビヒクルの投与の14日後に測定する。血球数を、Advia機により分析する。マウスの大腿骨をフラッシュ処理し、骨髄細胞をクローン原性アッセイに使用する。
(実施例6)
MDSを有する対象における構造(I)の経口化合物の第1/2相試験
第1/2相オープンラベル臨床研究を行って、超低、低、または中間-1(IPSS-R)MDSを有する成人対象に投与したときの、貧血を処置するための構造(I)の化合物の予備的安全性および有効性を決定する。推奨される第2相用量(推奨用量)は、研究の第1相部分における最大耐容用量(MTD)または最大投与用量(MAD)によって決定される。
登録内容は下記の通りである:
第1相-単剤用量上昇:約30対象(評価可能、サイクル1終了)
第2相-拡大アーム
アーム1-20~40対象
アーム2-20~40対象
合計:約60~110対象
第1相-用量上昇
対象は、サイクル1、1日目に開始して、毎日20mg用量の構造(I)の化合物を受ける。用量上昇は、各用量レベル - 40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、270mgを受ける対象で進行するように計画され、さらに、1用量コホートから次のコホートまで最大25%のそれぞれの用量漸増は、下記の1つが生じるまで継続してもよい:
第2相に関する最大耐容用量(MTD)-研究の用量拡大部分が決定される。
用量上昇は、安全性審査委員会(SRC)による安全性データおよび医学的懸念の全体に基づいて、最大投与用量(MAD)決定で停止されてもよい。
用量上昇は、2-パラメーターベイズ論理回帰(BLRM)(Neuenschwander, 2008)に基づく設計を使用して行われる。BLRM法は、毒性用量に対象が曝露されるリスクを制御するよう、過剰用量制御を伴う上昇(EWOC)の原理と一緒に適用される(Babb, 1998)。この原理に基づき、用量レベルは、過剰な毒性の可能性、即ち33%を超えるDLT率の可能性が25%以下である場合、安全と見なされる。EWOCを満たす許容可能な用量の中で、目標毒性間隔(16%、33%)内のDLTの推定事後確率を持つMTDは、BLRMによって決定される。MTDは、観察されたDLTに基づいて推定される。
第1相研究に関するベイズ適応モデルの使用は、小集団における臨床試験に関する欧州医薬品庁の指針によって提唱されてきた(欧州医薬品庁、2016)。
所要の用量コホートが終了した後、用量(用量レベル-1(10mg)までのまたは先行する用量レベルまでの用量を段階的に縮小し、あるいは次の用量レベルまで用量を上昇させる)または同じ用量での滞在を調節する決定は、有害事象、DLTのSAEの研究室データ、PKの検討に基づいて、研究SRCによって行われる。次のコホートで試験がなされる実際の用量レベルは、BLRM法を使用して、上記リスク評価に基づいて選択される。BLRM法により推奨される用量は、指針として扱われることになり、安全性有害事象情報の臨床評価ならびに上記安全性およびPKデータを含む臨床データの検証と統合される。計画された用量レベル同士の中間用量は、安全性の考察に基づいて求められる。BLRM法は、DLT情報が利用可能になったとき、研究における各用量レベルに関するDLTを観察する可能性をアップデートすることによって、MTDを評価する。異なる用量計画を持つ追加のアームは、医学的観察により裏付けられる臨床判断に基づいて、考慮され得る。
第2相-用量拡大
第2相は、それぞれ最大40対象の2つの拡大アームにおける構造(I)の化合物の予備的有効性を決定することになり;アーム1は、下記の対象を登録する。
従来のESA処置に対して不応性であるかまたは耐性があるものであり、アーム2は、ESAに対して影響を受けておらずまたは>200IUのEPO血漿レベルに不適格な対象を登録する。
奏効率の場合の有効性は、ベイズ事後確率を使用してモニターされる。
治験薬、投薬量、および投与形態:
構造(I)の化合物はPO投与され、最大200mLまたは7オンスの水を用いて、一晩絶食した後の朝、任意の食物またはその他の医薬品を摂取する少なくとも1時間前に摂取されるべきである。サイクル(4週(28日))間に、休止期間はない。
最長24週で処置上の利益を示す対象は、疾患の進行、血液学的応答の損失、許容できない毒性、同意の撤回、またはその他の理由に起因して処置が停止されない限り、処置を最長336日(48週)間継続してもよい。48週を超える処置は、治療により臨床上の利益を誘導する対象に関して考慮される。
注記:血液学的応答(さらなる処置に対する応答の欠如または不応性)は、IWG 2006による血液学的改善後の進行/再発の後に続くことになる。
第1相
研究の第1相用量上昇期間に投与される構造(I)の化合物は、表1で計画された上昇レベルに基づいて、毎日の投与計画に従う。
Figure 2022517951000020
計画された用量同士の中間用量レベルが企図されることに、留意されたい。さらに上昇相中の安全性に基づいて、表に概説されるものに対する追加の用量計画が、求められてもよい。
第2相
第2相研究は、最大投与用量/第1相研究からの推奨用量を、使用する。奏効率は、ベイズ事後確率を使用してモニターされる。有効性がモニターされる。
全ての応答対象は、MDS疾患の進行がない場合または血液学的応答もしくは許容できない毒性がない場合、構造(I)の化合物を受けるのに適格である。
評価:
安全性評価:
第1相および第2相
構造(I)の化合物の安全性および耐容性は、MedDRAの基本語およびプライマリー器官別大分類レベル、用量中断、および用量低減で、処置群(複数可)内でまとめられた、DLTと治療下で発現した有害事象(TEAE)の率とを分析することによって、評価される。同様のサマリーは、(1)調査員により治験処置に関係すると判断されたもの、および(2)深刻な有害事象(SAE)など、AEの下位集合に関して作製される。有害事象は、NCI CTCAE v5.0に従いグレード分けされる。
その他の通常の安全性評価(例えば、身体検査、バイタルサイン測定、集中的ECGモニタリング、心エコー検査、心臓/幹像MRI、心臓症状の履歴、心臓安全性マーカー、血清フェリチンレベル、および臨床研究試験(血液学および化学))が、全体的な治験持続時間に関する安全性および耐容性の尺度として評価される。これらの評価は、患者の安全性のリスト;平均、標準偏差、中央値、ベースライン値からの最小および最大変化を使用して、シフト表および処置群によりまとめられる。
構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短で12週間の、完全な輸血履歴をまとめかつ文書化する。この輸血データは、輸血前に測定されたヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならい。
有効性の評価:
第1相および第2相
有効性は、下記によって評価される:
・ 血液学(例えば、ヘモグロビン、好中球、および血小板)
・ RBC輸液(単位および頻度の数)
・ MDS疾患の評価のための骨髄穿刺(例えば、モルホロジー、細胞発生)
・ AML変換
生存率は、構造(I)の化合物による患者の処置の開始から最長1年、収集される。
評価に関する基準:
薬物動態:
PKパラメーターは、下記を含むものが評価される:
・ Cmax=第1の用量に関して観察された血漿濃度の最大値。
・ Ctrough=トラフ血漿濃度。
・ Tmax=Cmaxまでの時間(ピーク時間)。
・ AUCτ=投薬間隔内のAUC。
・ 追加のパラメーターが決定され得る。
構造(I)の化合物の血漿濃度は、平均、n、標準偏差、変動係数、最小値、最大値、中央値を含む、記述的統計によってまとめられる。研究試料の分析の前に、アッセイの感度、特異性、線形性、および再現性を文書化する。
第1相-用量上昇:
構造(I)の化合物と、存在する場合にはおそらくは代謝物とに関する血漿PK分析、ならびに用量比例性が、決定される。
薬物動態評価は、患者がその他のプロトコール要求評価に関する研究サイトにある場合、プロトコール訪問日に計画がなされてきた:
PKサンプリングスキーム:
サイクル1:
・1週目:
○ サイクル1 1日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル1 2日目:投与前(時間ゼロ、1日目と同義、24時間)
○ サイクル1 4日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8時間
・2週目
○ サイクル1 8日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
・3週目
○ サイクル1 15日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・4週目
○ サイクル1 22日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
サイクル2:
・5週目
○ サイクル2 1日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・6週目
○ サイクル2 8日目:投与前(時間ゼロ)、8時間
・7週目
○ サイクル2 15日目:投与前(時間ゼロ)、0.5、2、4、6、8、10時間
○ サイクル2 16日目:投与前(時間ゼロ、15日目と同義、24時間)
Figure 2022517951000021
第2相-用量拡大:
様々な時点での、構造(I)の化合物の血漿濃度データ。特に、4週目(サイクル1 22日目)、5週目(サイクル2 1日目)、6週目(サイクル2 8日目)、7週目(サイクル2 15日目)、および9週目(サイクル3 1日目)のそれぞれの1日目の投与前(トラフ)試料。
Figure 2022517951000022
バイオマーカー評価およびエンドポイント:
末梢血および骨髄試料は、構造(I)の化合物の影響を評価するために、プロトコール特異的時点で収集される。試料は、赤血球生成の有効性の応答、臨床上陽性の骨髄穿刺結果、および構造(I)の化合物に関するバイオマーの間での、任意の可能性ある相関関係を決定するのに使用される。
分析がなされるバイオマーカーのタイプには、限定するものではないが核酸、タンパク質、脂質、または代謝物が含まれてもよい。バイオマーカーの評価は、予後、予測、または代替バイオマーカー指標を、評価し作成するのに使用されてもよい。これらの評価は、MDSまたは関係する状態または類似のクラスの薬物の文脈において求められてもよい。分析は、遺伝的変異およびMDSに関連するその他のバイオマーカーを評価することを含む。
バイオマーカーは、限定するものではないが下記を含む:
・ 血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン。
・ 血清中の鉄代謝:(例えば、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC])。
・ 血清および/または血漿中にCRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を含むサイトカインパネル。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中の、SMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血紙料中の、構造(I)の化合物により阻害される、MDSに関連したおよび/またはシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異。
・ 骨作用バイオマーカー-血清中の、骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)。
さらなる解析が、収集された以下のデータに基づいて実施される:
・ 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
・ 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
・ 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
・ 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
第2相-ベースラインBFIからの変化
簡易倦怠感尺度(BFI)は、過去24時間の間に経験した最悪の疲労に基づいて疲労の重症度を測定する、簡単な参加者により報告されたアンケートである。疲労の重症度は、11点数値スケール(0=疲労なし、および10=最悪の疲労)を使用して評価する。
組入れおよび除外基準:
第1相および第2相
1. 確認された低リスクMDS(IPSS 低/INT-1またはIPSS-R 超低、低、中間-1)を持つ対象、デノボまたは続発性。
2. 5q欠失を持つ対象は、レナリドミド処置に失敗したまたは不寛容である場合にのみ可能である。
3. RBC輸血サポートありまたはなしで、貧血に関して既に処置された対象:
a) 貧血による輸血なし(ヘモグロビン<10g/dL、輸血なし)。
b) 処置前の8週間で(およびベースラインヘモグロビン<10g/dL)4赤血球単位未満が必要であると定義された、低輸血負荷(LTb)。
c) 処置前の8週間で、4またはそれよりも多くの赤血球単位が必要であると定義された、高輸血負荷(HTb)(輸血依存性)。
4. 試験参加に関して書き留められ署名された同意書を、任意の研究に特異的な手順を行う前に、適用可能なICH指針ならびローカルで規則的な要件に従い適切に、患者から得なければならない。
5. ≧18才でなければならない。
6. 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)スコア≦2を持つ対象。
7. 治験責任医師当たり、≧3カ月(90日)の平均寿命を持つ対象。
8. 登録前4週(28日)以内の実験室データに基づいて下記の基準を満たす(多数のデータが利用可能な場合、期間中の直近のデータ)適切な主要臓器機能を有する対象:
・ 血清クレアチニン:≦1.8×正常値上限(ULN)範囲。
・ 総ビリルビン≦1.5×正常値上限(ULN)であって、ギルバート症候群の対象における場合を除く。ギルバート症候群の対象は、直接ビリルビン≦2.0×直接ビリルビンのULNである場合、登録してもよい。輸血後の溶血に起因して上昇した間接ビリルビンが可能である。
・ アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)およびアラニントランスアミナーゼ(ALT):≦2.5×ULN。
・ 心エコー図またはマルチゲート収集(MUGA)スキャンによる、左心室駆出率(LVEF)≧45%。
9. ESA、G-CSF、およびGM-CSFによる全ての以前の治療は、処置前の≧14日間、中断しなければならない。
10. HMA(脱メチル化薬)、ImiD(免疫調節イミド薬)、ラスパテルセプト、および/または治験薬による従来の処置からの、28日(4週)の休薬期間。
11. 妊娠の可能性がある女性(WOCBP)は、構造(I)の化合物の最初の投与前、5日以内に、陰性の血清または尿妊娠検査を持たなければならない。
12. 治験の間および治験から7カ月間、非受胎または避妊の適切な方法を使用することに同意し、陰性の妊娠検査を有し(妊娠の可能性がある女性の場合)かつ現在授乳していないこと;男性は、治験の間および治験の後、4カ月間、避妊の適切な方法を使用することに同意すること。
13. 対象は、治験全体の要件に適応できなければならず、かつ処置および追跡調査を受けることができなければならない。
14. 患者は、治験処置にある間、この試験に参加中はその他の介入的臨床治験に参加しないことに同意する。調査または観察治験に参加する対象は、この治験に参加する資格がある。
第2相(以下の組入れ基準は、第2相の参加者のみに関する)
アーム1
下記のいずれか1つにより定義されるように、従来のESA処置に対して不応性または耐性がある:
従来のESA処置に対して不応性である-単剤または組合せ(例えば、G-CSFとの)のいずれかとして、従来のESA含有レジメンに対してもはや維持されない非応答または応答の文書化;ESAレジメンは、いずれかでなければならない:
・ 組換えヒトエリスロポエチン(rHu EPO)≧40,000IU/wk(少なくとも8用量または同等に関して);
または
・ ダルベポエチンアルファ≧500μg Q3W(少なくとも4用量または同等に関して)。
従来のESA処置に対して不寛容-不寛容性または有害事象に起因した導入後のいずれかの時点での、単剤または組合せ(例えば、G-CSFとの)のいずれかとしての従来のESA含有レジメンの中断の文書化
アーム2
ESAの処理を受けないまたは適格ではない-ESAで事前に処置されない対象に関しては、内因性血清エリスロポエチンレベル>200U/Lに基づきESAに対する応答の機会が低い
第1および2相
除外基準:
これらの除外基準のいずれか1つを満たす対象は、治験への参加が禁止される:
1. 付随する重症の心血管疾患の存在。
2. 登録前の6カ月(180日)以内に心筋梗塞またはうっ血性心不全を有した対象。
3. 化学療法を必要とする付随的な悪性腫瘍、または登録前の6カ月以内に患者が化学療法を受ける任意の悪性腫瘍(皮膚の基底細胞および扁平上皮癌以外)の存在。注記:したがって任意の先のまたは付随する悪性腫瘍の診断は、除外基準ではない。
4. 制御されない全身性真菌、細菌、またはウイルス性感染(適切な抗生剤、抗ウイルス治療、および/またはその他の処置にも関わらず、改善のない感染に関する進行中の徴候/症状と定義される)、公知のヒト免疫欠損ウイルス(HIV)、活性B型肝炎ウイルス(HBV)感染、および/またはC型肝炎(HCV)感染。
5. 調査員の意見における、任意の心理的、家族性、社会的、または地理的条件の存在は、治験プロトコールおよび追跡調査計画に対するコンプライアンスを潜在的に隠す可能性がある。
6. 毎日のプレドニゾン20mgと同量よりも大きい長期全身ステロイド治療を必要とする、活性自己免疫疾患を持つ対象。
7. 前月に、臨床上活性な制御されていない出血を持つ対象。
8. 血小板減少症(血小板数<50,000/μL[50×109/L])。
9. 好中球減少症(絶対好中球数[ANC]<500/μL[0.5×10/L])。登録前に6カ月以下の血栓症を経験した。
10. 妊娠または授乳している女性。
11. 試験中および治験処置の最後の投与後7ヶ月間、第2の有効な避妊方法と組み合わせてコンドームを使用することを望んでいない、妊娠の可能性があるパートナーを持つ男性対象。
12. このプロトコールで必要とされる手順に適応することを望んでいないまたは適応できない対象。
13. 胃腸管吸収の不良を引き起こす可能性がある、または吸収不良に起因する下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある手術を最近受けていた。
14. ベースラインで公知のヘモクロマトーシスをまたはヘモクロマトーシスの家族履歴を持つ。
治験薬、投薬量、および投与形態:
第1相-用量上昇:
構造(I)の化合物、経口、毎日20mgをサイクル1の1日目に開始する。
構造(I)の化合物の用量に関する、後続の計画された上昇レベルは、表1に含まれる。
治験薬は、最大200mLまたは7オンスの水で一晩絶食した後の朝、任意の食物またはその他の医薬品を摂取する前の少なくとも1時間、摂取すべきである。
第2相-用量上昇:
第2相に関する、構造(I)の化合物、経口、推奨用量
統計方法:
第1相
EWOCを持つ2パラメーターベイズ論理回帰(BLRM)は、サイクル1中のDLTの出現に基づいて用量上昇を案内しかつMTDを推定するのに使用される。EWOCを満たす許容可能な用量の中で、目標毒性間隔におけるDLTの推定された事後確率(16%、33%)を持つMTDは、BLRMによって決定される。MTDは、観察されたDLTに基づいて推定される。
所与の用量上昇コホートが完了した後、計画されたコホートまで移動させるか否かの、またはより低いまたは僅かに高い用量まで調節するための決定は、EWOCを持つBLRMに基づき決定され、BLRM法を使用して全ての入手可能な安全性データ、PK、およびその他の臨床データを統合する。
SRCは、主任研究者、独立した心臓専門医、安全性担当医師、統計学者、および医療モニターからなる。SRCは、計画された会合を実行することになり、対象の安全性の見落としをもたらし、DLTを決定し、上昇および用量決定を案内する。SRCは、新たに上昇したコホートにおける全ての対象がDLT評価期間を終了した後およびより高い用量レベルで次のコホートで進行する前に、会うことになる。SRCは、次の用量レベルコホートへの上昇を決定するため、入手可能なPKおよび薬物動態データと一緒に、各コホートからの全ての利用可能な安全性データを検討し評価する。SRCは、この治験の実行または対象の安全性に関連し得るその他の情報を検討するため、必要な場合に応じて、計画されていない会合も実施する。
BLRM法によって異なる用量が推奨されかつSRCによって確認された場合、次の用量レベルへの登録が開始されてもよい。
SRCにより決定された用量に対し、異なる用量がBLRM法によって推奨される場合、将来のコホート投薬に関するさらなる考察が、最終決定を行うためにSRCと構造(I)の化合物の臨床/安全性チームとの間で続けてなされる。
追加のまたは中間の用量レベルが検討されてもよい。安全性の問題に基づいて、第1相治験期間中に、異なる投薬計画を持つ潜在的なアームを負荷することが可能である。
推奨用量の決定:
推奨用量は、通常、許容される毒性を持つ最高用量であり、一般に、16%から33%までのDLT率を生成する用量レベルと定義される。推奨用量の決定は、推奨用量決定時に入手可能な安全性およびその他のデータに基づいて、SRCとの相談により行われる。
拡大アームに関する推奨用量が特定されたら、治験の第1相部分は第2相に進行する。
図6は、表2:評価の計画-第1相を提供する。
図の記述-第1相注記:
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
・ 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
s. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
t. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
u. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
v. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
w. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
x. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、構造(I)の化合物の投与前のPKサンプリング日、PK血液収集および後続のサイクルごとの1日目に行われる。ルーチンECGは、集中的なホルターモニタリングが行われる来院日に行われなくなる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
y. 構造(I)の化合物の最初の投与、サイクルD1からD2まで、および定常状態で、サイクル2 D15からD16まで実行される、QTcFの評価を含む、集中的なECGホルターモニタリング。注記:集中的ホルターモニタリングは、任意の血液サンプリング前に開始されるべきである。
z.
第2相
第2相の設計は、事後確率基準を使用する、ベイズ有効性モニタリングに基づく。
およそ20~40対象が、処置アーム(アーム1またはアーム2)のそれぞれに登録される。最初の10対象が、処置アーム(アーム1またはアーム2)において有効性(有効性セット)に関して評価可能である後、ベイズ事後確率を使用した暫定有効性モニタリングが行われる。登録は、ベイズ事後確率が早期有効性または無駄の基準を満たす場合、無駄または早期の有効性に起因して早期に停止してもよい。
第2相部分の主要エンドポイントは、有効性複合エンドポイントに基づく奏効率であり、目的の構成要素および評価時間は、以下の図1に含まれる。この複合エンドポイントは、奏効率の評価に関して使用され、ベイズ有効性モニタリングを使用して分析される。
DLT定義
DLTは、下記の事象、または構造(I)の化合物による処置の開始から28日以内に観察される治験薬に明らかに無関係ではない異常な実験値のいずれか1つと定義される:
・ 疾患の基礎をなす進行(白血病性形質転換など)または併存的な医学状態に起因して明らかではない任意の死。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>500/μLまで回復されない絶対好中球数(ANC)(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 骨髄異形成または急性白血病への形質転換がない状態で、14日以内で>25,000/μLまで回復されない血小板数(MDSの進行/AMLへの形質転換、骨髄生検/穿刺、および/または末梢血を行うことができることを決定するため)。
・ 任意のグレード4の発熱性好中球減少症。
・ 適切な予防的および支持的ケアに関わらず、>72時間での永続的なグレード3または4の吐き気、嘔吐、または下痢。
・ グレード4の非血液学的毒性。
・ 任意のASTおよびALT上昇>3×ULNであって、胆汁うっ滞の初期治験なしの血清ビリルビン>2×ULNを伴うもの(上昇血清アルカリホスファターゼ)であり、増大したアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビン、例えばウイルス性A、B、またはC型肝炎の組合せを説明するその他の理由を見出すことができず;既存のまたは急性肝疾患;または観察された損傷を引き起こすことが可能な別の薬物。
・ NYHA機能分類に基づく、新たに発生した症候性クラスIII心不全。
・ 駆出率≧10%のECHOまたはMUGAの低減。
・ 血清フェリチンは、ベースラインレベルから1,000ng/mL増加する。
注記:好中球減少性および血小板減少性対象は、この治験に含まれる;任意の<1000/uLの好中球のグレード3の好中球減少症、および感染による特定の慢性好中球減少症の従来の履歴を持つ対象における<50K血小板グレード3の出血、または出血の特定の領域からの血小板減少症は、DLTが生じたか否かに関して考慮する際にSRCによって評価されることになる。グレード3のAEが、MDSの生物学のみに関連するとSRCにより考えられる状況では、DLTがないことが明言される。
図7は、表3:評価の計画-第2相を提供する。
図の記述-第2相注記:
a. 書かれたインフォームドコンセントは、スクリーニング評価の実行前に得られなければならない。±3日の窓が、手順および試験に可能である。
b. 治験への登録のために患者が全ての適格性基準を満たすか否かを決定する、全ての組入れおよび除外基準の検討は、患者を登録するという医療モニター(または被指名人)の承認を得る。
c. 患者が治験処置を中断する場合はいつでも、可能な限り速やかにかつ治験薬の最後の投与から14日以内にまたは治験処置の中断を決定してから14日以内に、来院処置の終わりを計画すべきである。患者の退薬の決定を、規則的に計画された来院で行う場合、その来院は、さらなる来院のために患者を戻すのではなく、治験来院の終わりになる場合がある。
d. 患者は、治験薬の最後の投与から30日後、安全性評価を持たなければならない。
e. 初期の組織学的に確認されたかつ現行のMDS診断を含む、完全な医療および疾患履歴を収集し文書化する。
f. ESA、HMA、EMA(赤血球系成熟剤)、ImiD、および/または治験薬を含む、MDSに関する全ての従来の処置を提供する。
g. 構造(I)の化合物の最初の用量の直前の、最短12週に関する完全な輸血履歴を収集し文書化する。この輸血データは、輸血前に測定するヘモグロビン(輸血前Hgb)を含まなければならない。
h. バイタルサイン:体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸を含む。AEまたは症状基づく場合、簡易身体検査が行われてもよい。体重も含め、サイクル4以降から1日目に行う。
i. 心エコー図またはMUGAスキャン-投与前、サイクル2 1日目、サイクル6 1日目、次いで第3のサイクルごとに1日目(サイクル9、12など)、およびEOTで;臨床上必要に応じて繰り返してもよい。
j. 心臓マーカー-即ち、B型ナトリウム利尿ペプチド[BNP]、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NTプロBNP]-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-1日目および15日目(隔週)、サイクル4+1日目(4週ごと)、EOTおよび構造(I)の化合物の最後の投与から30日後。
k. 治験前に行われる、鉄の蓄積を評価するための、心臓および肝臓のMRI。サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、およびEOT。
l. 血液学的評価(例えば、赤血球[RBC]数、全血球数[CBC]、鑑別を伴う白血球[WBC]、ヘモグロビン、ヘマトクリット、核化赤血球[nRBC]、絶対網赤血球数、血小板数、平均赤血球容積[MCV]、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均赤血球ヘモグロビン濃度[MCHC]、および赤血球分布幅[RDW])、サイクル 1日目からサイクル3 1日目まで毎週。次いでサイクル3、サイクルごとの1日および15日目、EOT、および処置後の来院で開始。
m. 全血清化学パネルは下記を含む:血液尿素窒素、リン、マグネシウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、グルコース、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、および電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2)。サイクル1-毎週、サイクル2 隔週、サイクル3で開始、サイクルごとに1日目、EOT、および処置後の来院。
n. 凝固パネル[PT&aPTT]およびフィブリノゲン サイクル3以降から、サイクルごとに1日目、およびEOT。
o. 妊娠検査はスクリーニング来院時に行われ、妊娠の可能性のある女性のみに関して制度的標準治療ごとに後続のサイクルおよび中断で繰り返される。必要な場合は妊娠検査を繰り返し、スクリーニング妊娠検査は、最初の投与の>72時間前に行った。
p. 鉄パネル(血清鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン[STR]、およびTIBC)であって、ヘプシジン-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週(D1およびD15)、サイクル4+D1-サイクル7 D1から4週ごと(24週目)を含む。注記:フェリチンは、安全性パラメーターとして使用されることになる。
q. 相関的バイオマーカー-血清/血漿および骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-投与前、サイクル2 1日目およびサイクル3、サイクル4 1日目の前、サイクル6の終わり、サイクル7 1日目の前、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
r. 薬物動態評価および時点:
・ サイトカインパネルであって、CRP、EPO、IL-6、TGF-ベータ1を、血清および/または血漿中に含む-投与前、サイクル4 1日目(12週目)、サイクル7 1日目(24週目)、その後3サイクルごとに1日目(サイクル10など)、およびEOT。
・ PBMCおよび骨髄穿刺液中にSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化を含む、構造(I)の化合物によって阻害されるシグナル伝達経路:
i. PBMC-投与前、サイクル1-毎週、サイクル2および3-隔週、サイクル4-24週を通して4週ごと。
ii. 骨髄穿刺液(MDS評価に関して行ったとき)-スクリーニング、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、およびその後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOT。
s 骨髄穿刺液および/または末梢血試料中の、MDSに関連したおよび/または構造(I)の化合物により阻害されるシグナル伝達経路に関連した遺伝子変異-スクリーニングおよびEOTで。
t. 骨髄生検および/または穿刺を行い、疾患状態、標準細胞発生、潜在的バイオマーカーの評価に関して末梢血を収集する。骨髄生検および/または穿刺液が非生産的であるかまたは診断的ではない場合、手順は、7日以内に繰り返さなければならない。6から8個の骨髄スライドが準備され(新鮮な骨髄試料に加えて)、TBDに送られる。ベースラインの≦12週前に行われた骨髄生検/穿刺は、結果および最小限のスライドが利用可能である場合、繰り返す必要がなくなる。最後の骨髄応答評価から>12週である場合、骨髄生検および穿刺を行い、応答(補遺3)および潜在的なバイオマーカーの評価のために末梢血試料を収集する。
u. 応答評価は、血液学および骨髄生検/穿刺液を含み、サイクル3の終わり、サイクル6の終わり、その後は3サイクルごと(サイクル9の終わり、サイクル12の終わりなど)、およびEOTで繰り返されるべきである。医学的に適切な場合、応答評価は、MDS進行時および/または臨床上示されるように、繰り返されるべきである。
v. 骨作用バイオマーカー-骨特異的アルカリホスファターゼ(BSALP)、C末端およびN末端タイプ1コラーゲンテロペプチド(CTX/NTX)であって血清中にあるものであり、投与前、C1D15、サイクル2および3、隔週、およびその後はサイクルごとに1日目およびEOTで行われる。
w. 毒性は、NCI CTCAE v5.0に従い評価される(補遺3参照)。NCI CTCAEグレードが利用できない場合、調査員は、下記の毒性グレード付け:軽度、中程度、重度、生命を脅かす、または致命的を、使用する。
x. 進行中のAEは、事象が解決するまで、永続的またはもはや臨床上有意ではないと考えられるまで、または患者が代替の処置レジメンを開始するまで、臨床上フォローしなければならない。
y. ルーチン12-リードECGをもたらす-は、各サイクルの1日目に行われる。注記:ECGは、任意の血液サンプリング前に行われるべきである。
(実施例7)
塩評価および多形スクリーン
塩スクリーニングは、塩形態が遊離塩基形態に勝る利益を提供し得るか否かを評定するために、塩基性化合物、構造(I)の化合物を評価した。特定された任意の適切な塩候補では、予備多形スクリーニングを、その多形リスクを評価するために行うと考えられる。
概要
塩スクリーニングは、10種の酸(2モル比のHCl)および3種の溶媒系を使用して、33の条件下で行った。スクリーニング試験の全てから、合計で12の結晶質ヒットを単離し、X線粉末回折(XRPD)、熱重量分析(TGA)、および示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けた。塩ヒットの化学量論比は、プロトン核磁気共鳴(H NMR)または高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)をイオンクロマトグラフィー(IC)と組み合わせたものによって決定された。ヒットの物理的性質に基づいて、無水HCl塩形態Aを、評価用の塩の先例として選択した。
HCl塩形態Aの塩の先例を、300mgの規模に調製し、吸湿性、pH2、5、および7の緩衝剤中の動力学的溶解度、および40℃/75%RHの下での固体状態溶解度を、1週間評価した。評価結果により示されるように(遊離塩基形態Aを参照として使用して):
a) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、DVS試験後に形態変化のない状態でわずかに吸湿性があった;
b) 遊離塩基形態Aと比較すると、HCl塩形態Aは、pH2、5、および7の緩衝剤中で、増大した溶解度を示し、不均化が、pH7の緩衝剤中で観察された;そして
c) 遊離塩基形態A、およびHCl塩形態Aは全て、40℃/75%RHの下で1週間、良好な物理化学的性質を示した。特徴付けおよび評価の結果を、表4にまとめる。
収集された結果に基づけば、HCl塩形態Aは、好ましい候補形態である。したがって、多形評価調査は、HCl塩(モノ)で行った。HCl塩形態Aで開始して、予備多形スクリーニングを、スラリー変換、蒸発、低速冷却、および逆溶剤添加の種々の方法を使用して、32の条件下で実施した。調査結果に基づき、HCl塩形態Aは、それぞれ無水物および水和物であると推測された。塩および多形スクリーニングの両方から得られたHCl塩形態の詳細な特徴付けデータおよびXRPDオーバーレイを、表5A、図8、ならびに図9にまとめる。図8は、HCl塩形態AのXRPDパターンを示す。図9は、HCl塩結晶形態A、C、D、およびEのオーバーレイを示す。各形態を「タイプ」と呼んでもよく、それらの用語は同義で使用される。
Figure 2022517951000023
--:入手できなかった
*:残された非常に少量の遊離塩基形態Aによって引き起こされ得る
**: 25℃/80%RHでの水摂取に基づく:非常に吸湿性がある->15%、吸湿性がある-2~15%、僅かに吸湿性がある-0.2~2%、非吸湿性-<0.2%
Figure 2022517951000024
記述されるように、図8は、HCl塩形態AのXRPDパターンを示す。形態Aに関するXRPDの表形式は、表5Bにあるとおりであり、誤差範囲±は、当業者に理解されるように約0.2°2θと記述される:
Figure 2022517951000025
Figure 2022517951000026
Figure 2022517951000027
構造(I)の化合物の予備塩スクリーニングおよびHCl塩(モノ)の多形スクリーニングの結果、モノHCl塩形態Aは、さらなる開発に好ましい候補である。
詳細:塩スクリーニングおよび塩の先例の再調製
推定pKa値7.5および5.1、ならびに遊離塩基(812608-05-A)の室温(室温、25±3℃)での近似溶解度に従い、10種の塩形成剤および3種の溶媒系をスクリーニングに使用した。遊離塩基(約15mg)に、選択された溶媒をガラスバイアル内で分散させ、対応する塩形成剤を、1:1のモル電荷比(HCl/遊離塩基の場合、1:1および2:1の両方の2つの比を使用した)。遊離塩基と酸との混合物を、室温で3.5日間撹拌した。より多くの固体ヒットを得るために、得られた透明溶液(812608-08-B0/B5/B10)を5℃に移し、さらに2.5日間撹拌した。最後に、812608-08-B0/B10の透明溶液に、n-ヘプタンを0.5mL添加し、5℃でさらに2日間撹拌した。
得られた固形分の全てを単離し、50℃で2.5時間乾燥した後にXRPDにより分析した。表6にまとめたように、合計で12の結晶質のヒットが得られ、XRPD、TGA、およびDSCにより特徴付け、その化学量論量をH NMRまたはHPLC/ICにより決定した。特徴付けデータを、表7にまとめた。
Figure 2022517951000028
FB:遊離塩基
Figure 2022517951000029
塩の先例の再調製および特徴付け
特徴付けの結果に基づき、2つの塩の先例(HCl塩形態Aおよびフマル酸塩形態A)は、塩の先例として認められ、数百ミリグラムまで再調製された。選択基準には:1)明らかな非晶質ハロがない、鋭いXRPDピーク、2)TGAにおける、無視できるほどの重量損失、3)DSCにおける鋭い融解ピークを持つ、正味の熱事象が含まれるが、これらに限定するものではない。詳細な調製手順を表8に記述し、特徴付けデータを上記表4にまとめた。
Figure 2022517951000030
HCl塩形態A
HCl塩形態Aは、図10のXRPD結果により明らかなように、首尾良く再調製された。図11のTGAおよびDSCデータによれば、試料は、150℃まで1.7%の重量損失を示し、3つの吸熱を196.2、214.8、および274.0℃(開始温度)で示した。196.2℃での小さい吸熱は、残された非常に少量の遊離塩基形態Aの融解によって引き起こされ得る。図12に示されるように、HCl塩形態A試料を218℃まで加熱した後、冷却中に202.0℃付近で発熱が観察され、加熱後に得られた試料のDSCは依然として、213.8および273.9℃(開始温度)で吸熱を示した。試料を218℃まで加熱し、元の室温に冷却し、周囲条件に曝露した後に形態変化が観察されなかったという事実と組み合わせて、213.8℃でのシグナルは、形態転移によって引き起こされることが推測された。化学量論比を、HPLC/ICによって0.97(酸/塩基)と決定した。150℃の前の、限られた段階的なTGA重量損失、および190℃の前のDSCにおける非有意な熱事象が観察されたので、試料は、無水HCl塩であることが推測される。
(実施例8)
経口固体製剤
構造(I)の化合物の塩酸塩を、3つの経口用量強度(5、25、および125mg用量[遊離塩基に基づき])に製剤化した。増大した量の活性医薬成分を、3種の類似のブレンドに製剤化し、表19を参照されたい。生成物を、ブレンド内に一般的な賦形剤を使用して即時放出用に製剤化した。薬物を、#3、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
Figure 2022517951000031


Claims (107)

  1. 骨髄異形成症候群(MDS)の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000032
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  2. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000033
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  3. 貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000034
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
  4. 慢性疾患貧血症(ACD)の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症(ACD)を処置するための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000035
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  5. 輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000036
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  6. 輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
    有効量の構造(I)の化合物:
    Figure 2022517951000037
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
    を含む、方法。
  7. ALK5媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000038
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ALK5媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血症(ACD)から選択される、方法。
  8. 前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項14に記載の方法。
  16. 前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記期間が8週または12週である、請求項16に記載の方法。
  18. 血小板を増加させることが、血小板数をi)30×10/Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×10/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項18に記載の方法。
  20. 好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×10/Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×10/Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、請求項8から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、請求項20に記載の方法。
  22. 筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、請求項22に記載の方法。
  24. ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、請求項8から23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、請求項27に記載の方法。
  29. 有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、請求項29に記載の方法。
  31. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
  32. 前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、請求項29または30に記載の方法。
  33. 前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、請求項32に記載の方法。
  34. 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、請求項33に記載の方法。
  35. 前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、請求項33または34に記載の方法。
  36. アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、請求項34または35に記載の方法。
  37. 前記MDSが原発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記MDSが続発性MDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記MDSが高リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、請求項1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記MDSが超低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
  42. 前記MDSが低リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
  43. 前記MDSが中間リスクMDSである、請求項40に記載の方法。
  44. 前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、請求項44に記載の方法。
  46. 前記投薬量が10~350mgである、請求項44または45に記載の方法。
  47. 前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、請求項46に記載の方法。
  48. 前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、請求項46に記載の方法。
  49. a)負荷用量の構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000039
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
    b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
    ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
    をさらに含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
  50. ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項49に記載の方法。
  51. 前記負荷用量が、20mg~350mgである、請求項49または50に記載の方法。
  52. ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
  53. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記後続の負荷用量が、10mg増加する、請求項49から54のいずれか一項に記載の方法。
  56. c)維持用量を投与するステップ、
    d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
    ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。
  57. ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、請求項56に記載の方法。
  58. ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、請求項56に記載の方法。
  59. ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、請求項56に記載の方法。
  60. 前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、請求項56または57に記載の方法。
  61. c)前記維持用量を投与するステップ、および
    d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
    ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。
  62. ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項61に記載の方法。
  63. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項61または62に記載の方法。
  64. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項63に記載の方法。
  65. c)前記維持用量を投与するステップ、および
    d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
    i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
    ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
    をさらに含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、請求項65に記載の方法。
  67. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項65または66に記載の方法。
  68. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項67に記載の方法。
  69. 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
    b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
    を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  70. 請求項1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
    b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
    を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  71. 請求項1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
    a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
    b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
    を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
  72. 前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項70に記載の方法。
  73. 前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、請求項72に記載の方法。
  74. 前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、請求項72に記載の方法。
  75. ALK5を阻害する方法であって、前記方法が、構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000040
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  76. 対象におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000041
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
  77. ALK5を阻害する方法であって、ALK5を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000042
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
  78. 細胞におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造(I)の化合物
    Figure 2022517951000043
    を、ALK5を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
  79. 阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
  80. 測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、請求項79に記載の方法。
  81. 阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
  82. 測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、請求項81に記載の方法。
  83. 阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、請求項75から78のいずれか一項に記載の方法。
  84. 測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、請求項83に記載の方法。
  85. 前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記結晶質塩が、酸付加塩である、請求項85に記載の方法。
  87. 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項86に記載の方法。
  88. 前記塩酸塩が、1価である、請求項87に記載の方法。
  89. 前記結晶質塩形態が、無水物である、請求項85から88のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、請求項85から90のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、請求項85から91のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、請求項85から92のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、請求項85から93のうちの一項に記載の方法。
  95. 前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
  96. 前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
  97. 前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
  98. 前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
  99. 前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、請求項94に記載の方法。
  100. X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、請求項94に記載の方法。
  101. 前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、請求項94または100に記載の方法。
  102. 前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、請求項85から89のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、請求項85から102のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、請求項85から103のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、請求項85から104のいずれか一項に記載の方法。
  106. 150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、請求項85から105のいずれか一項に記載の方法。
  107. 塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項85から106のいずれか一項に記載の方法。

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