MX2012007403A - Inhibidores de isoindolinona de fosfatidinositol 3-cinasa. - Google Patents

Inhibidores de isoindolinona de fosfatidinositol 3-cinasa.

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Anne-Laure Grillot
Robert J Davies
Yusheng Liao
Albert C Pierce
Ronald Grey
David Messersmith
Upul K Bandarage
Suganthini Nanthakumar
Jian Wang
Jon H Come
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Elaine Krueger
Amaud Le Tiran
Philip N Collier
Hardwin O'dowd
James A Henderson
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de PI3K, particularmente de PI3Ky. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, afecciones o trastornos.

Description

INHIBIDORES DE ISOINDOLINONA DE FOSFATIDILINOSITOL 3-CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K, por sus siglas en inglés) . La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las PI3K son una familia de cinasas lipídicas que catalizan la fosforilación del fosfatidilinositol (PI) lipídico de la membrana en el 3 '-0H del anillo inositol para producir 3-fosfato de PI [PI(3)P, PIP] , PI 3 , 4 -bifosfato [PI(3,4)P2, PIP2] y PI 3 , 4 , 5 -trifosfato [PI ( 3 , 4 , 5 ) P3, PIP3]. PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3 actúan como sitios de reclutamiento de diversas proteínas de señalización intracelular, que a su vez forman complejos de señalización para transmitir señales extracelulares a la cara citoplasmática de la membrana plasmática .
Hasta hoy se han identificado ocho PI3K de mamíferos, incluyendo cuatro PI3K de clase I. La clase la incluye ??3? , ??3?ß y PI3K5. Todas las enzimas de la clase la son complejos heterodiméricos que comprenden una subunidad Ref.:232161 catalítica (????a, ????ß o ????d) asociada con una subunidad de adaptador p85 que contiene el dominio SH2. Las PI3K de clase la se activan mediante la señalización de tirosina cinasa y se implican en la proliferación y supervivencia celular. PI3KOÍ y ??3 ß también se han visto implicadas en la tumorigenesis en una variedad de cánceres humanos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de PI3Ko¡ y ??3?ß son útiles para tratar diversos tipos de cánceres. ??3??, el único miembro de las PI3K de clase Ib, consiste en una subunidad catalítica de ?????, que se asocia con una subunidad reguladora de plOl. ??3?? se regula por receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) mediante asociación con subunidades de ß? de proteínas G heterotriméricas . ??3?? se expresa principalmente en las células hematopoyéticas y cardiomiocitos y está implicada en la inflamación y función de mastocitos . Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de ??3?? son útiles para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias, alergias y enfermedades cardiovasculares.
Pese a que se ha desarrollado una cantidad de inhibidores de PI3K, existe una necesidad de compuestos adicionales para inhibir las PI3K para tratar diversos trastornos y enfermedades, especialmente los que afectan el sistema nervioso central (CNS, por . sus siglas en inglés) . Por consiguiente, sería deseable desarrollar compuestos adicionales que son útiles como inhibidores de PI3K que penetran la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son eficaces como inhibidores de PI3K, particularmente ??3??. Por consiguiente, la invención presenta compuestos que tienen la fórmula general : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de A, B, C, D, E , X1, X2, R1, R2, R3 y R4 es como se define en la presente.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de trastornos, incluyendo enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias del CNS .
Los compuestos y las composiciones que se proporcionan por esta invención también son útiles para el estudio de PI3K en fenómenos biológicos y patológicos, el estudio de las vías de transducción de señal intracelular mediada por tales cinasas y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y terminología, general Tal como se usa en la presente, las siguientes definiciones aplicarán a menos que se indique lo contrario. A los efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75° Ed. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books , Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry," 5a Ed. , Smith, M.B. and March, J. , eds . John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, la totalidad de cuyos contenidos se incorpora a la presente mediante esta referencia .
Los compuestos que se dibujaron con centros estereoquímicos definidos son estereoquímicamente puros, pero su estereoquímica absoluta aún no ha sido definida. Tales compuestos pueden tener la configuración R o S. En aquellos casos donde se determinó una tarea absoluta, el o los centros quirales se etiquetarán como R o S en el dibujo.
Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes , tal como se ilustra generalmente arriba, o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se comprenderá que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al remplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada se puede sustituir por más de un sustituyente que se selecciona de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición.
Tal como se describe en la presente, cuando el término "opcionalmente sustituido" precede a una lista, el término se refiere a todos los grupos sustituibles que se mencionan en la lista. Por ejemplo, si X es halógeno; opcionalmente sustituido alquilo Ci_3 o fenilo,- X puede ser opcionalmente sustituido alquilo u opcionalmente sustituido fenilo. Asimismo, si el término "opcionalmente sustituido" viene después de una lista, el término también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista anterior a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo Cx-3, o fenilo, donde X está opcionalmente sustituido por Jx, entonces tanto alquilo Ci-3 como fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por Jx. Como es aparente para un experto en la técnica, los grupos tales como H, halógeno, N02, CN, NH2, OH, u OCF3 no se incluirían debido a que no son grupos sustituibles . Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", el radical o estructura sustituyente no está sustituido.
Las combinaciones de sustituyentes previstos por esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, preferentemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos que se describen en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otra condición químicamente reactiva, durante al menos una semana .
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono. En aun otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono y en inclusive otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, de modo no taxativo, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo. Los términos "alquilo" y el prefijo "alq-", tal como se usan en la presente, incluyen las cadenas de carbono saturadas tanto de cadena recta como ramificada. El término "alquileno", tal como se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo divalente, saturado, de cadena recta o ramificada y se ejemplifica por metileno, etileno, isopropileno y similares. El término "alquilideno" , tal como se usa en la presente, representa un grupo de unión de alquilo divalente de cadena recta. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles carbono- carbono . El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples carbono- carbono .
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" ) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo Ce-Ci2 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula y donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, de modo no taxativo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo .
El término "heterociclo" , "heterocicliclo" , "heterocicloalifático" o "heterocíclico" , tal como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , que son iguales o diferentes, y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" , "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros del anillo donde uno o más miembros del anillo son un heteroátomo que se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 8 miembros del anillo .
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, de modo no taxativo, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3 -tetrahidrofuranilo, 2 -tetrahidrotiofenilo, 3 -tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2 -tetrahidropiperazinilo, 3 -tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 -piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4 -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 -piperidinilo, 4 -piperidinilo, 2 -tiazolidinilo, 3 -tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5 - imidazolidinilo ; y los siguientes. biciclos: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3- (1-alquil) -benzimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1 , 3 -dihidro- imidazol -2 -ona .
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) .
El término " insaturado" , tal como se usa en la presente, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación .
Los términos "alcoxi" o " tioalquilo" , tal como se usan en la presente, se refieren a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido a la cadena de carbono principal mediante un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ( "tioalquilo" ) .
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi " significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido por uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl , Br, o I.
El término "arilo", usado solo o como parte de una fracción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene un total de seis a catorce miembros del anillo, donde el sistema de anillo tiene un único punto de unión al resto de la molécula, al menos un anillo en el sistema es aromático y donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". Los ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno.
El término "heteroarilo" , usado solo o como parte de una fracción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi " , se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico que tiene un total de cinco a catorce miembros del anillo, donde el sistema de anillo tiene un único punto de unión al resto de la molécula, al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo y donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" .
Los ejemplos adicionales de anillos de heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4 - isoxazolilo, 5 - isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ej . , 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ej . , 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ej . , 2 -triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ej . , 2 -pirazolilo) , isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo , 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5 -triazinilo, y los siguientes biciclos: benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ej . , 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ej . , 2 -quinolinilo, 3-quinolinilo, 4 -quinolinilo) , e isoquinolinilo (por ej . , 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, o 4 - isoquinolinilo) .
En algunas modalidades, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo, heteroarilalcoxi o similares) puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen: halógeno; Cx. 4alifático, -OH; -0R°; -SH°; -SR°; 1 , 2 -metilendioxi ; 1,2-etilenedioxi ; fenilo (Ph) ; -O(Ph); - (CH2) i-2 (Ph) ; -CH=CH(Ph); -N02; -CN; -NH2; -NH(R°); -N(R°)2; -NHC(0)R°; -NR°C(0)R°; -NHC(S)R°; -NR°C(S)R°; -NHC(0)NH2; -NHC (0) NH (R°) ; -NHC (0)N(R°) 2; -NR°C (0) NH (R°) ; -NR°C (0) N (R°) 2 ; -NHC(S)NH2; -NHC(S)N(R°)2; -NHC (S ) NH (R°) ; -NR°C (S) NH (R°) ; -NR°C (S) N (R°) 2 ; -NHC(0)0R°; -NR°C(0)OR°; -C(0)0H; -C(0)0R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)NH2; -C(0)NH(R°) ; -C (O) N (R°) 2 ; -C(S)NH2; -C (S) NH (R°) ; -C(S)N(R°)2; -OC(0)NH2; -OC (O) NH (R°) ; -OC (0) N (R°) 2 ; -OC(0)R°; -C(NOR°)H; -C(NOR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S (0) 3H; -S(0)2NH2; -S(0)2NH(R°) ; -S(0)2N(R°)2; -S(0)R°; -NHS(0)2R°; -NR°S (0) 2R°; -N(OR°)R°; - (CH2)0-2NHC(O)R°; -L-R°; -L-N(R°)2; -L-SR°; -L-OR°; -L- (C3-io cicloalifático) , -L- (arilo C6-io) -L- (heteroarilo de 5-10 miembros) , -L- (heterociclilo de 5-10 miembros) , oxo, haloalcoxiCi-4 , haloalquiloC1-4 , -L-N02, -L-CN, -L-0H, -L-CF3; o dos sustituyentes , en el mismo carbono o en diferentes carbonos, junto con el carbono o carbonos intermedios a los que están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros, saturado, insaturado o parcialmente saturado, donde L es un grupo alquileno Ci-6 donde hasta tres unidades de metileno se remplazan por -NH- , -NR°-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NR°-, -C(=N-C ), -NHCO- , -NR°C0-, -NHC(0)0-, -NR°C(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR°-, -NHS(0)2-, -NR°S(0)2-, -NHC(0)NH-, -NR°C(0)NH-, -NHC(0)NR°-, -NR°C(0)NR°, -0C(0)NH-, -0C(0)NR°-, -NHS(0)2NH-, -NR°S (O) 2NH- , -NHS (O) 2NR°- , -NR°S(0)2NRo-, -S(0)-, o -S(0)2-, y donde cada aparición de R° se selecciona independientemente de Ci_ 6alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido, fenilo, o -CH2(Ph), o, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomado junto con el o los átomos a los que cada grupo R° está unido, forman un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros, o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros, donde el anillo de heteroarilo o heterociclilo tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales no taxativos en el grupo alifático de R° incluyen -NH2, -NH(CX- 4alifático ) , -N (Ci-4alifático ) , halógeno, Ci-4alifático, -OH, -0 (Ci-4alifático) , -N02, -CN, -C(0)0H, -C (0) 0 (C1-4alifático) , -O (haloCi-4alifático) , o haloCi-4alifático, donde cada uno de los grupos C1-4 alifático que anteceden de R° no está sus ituido .
En algunas modalidades, un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de los enumerados anteriormente para el carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen lo siguiente: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC (0)0 (alquilo) , =NNHS (0) 2 (alquilo) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci-B alifático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de -NH2, -NH (Ci-4alifático) , -N (C1- alifático) 2 , halógeno, Ci-4 alifático, -OH, -0 (Ci-4alifático) , -N02, -CN, -C(0)0H, C(0)0(Ci-4alifático) , -C(0)NH2í -C (O) NH (Ci-4alifático) , -C (0)N(Ci-4alifático) 2, -O (halo-C1-4alif tico) , y haloCCi-4alifático) , donde cada uno de los grupos Ci_4 alifático de R* que anteceden no está sustituido; o dos R* en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2( -C(0)R+, -C(0)0R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (O) R+, -S(0)2R+, -S(0)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=NH) -N (R+) 2 , o -NR+S (0) 2R+; donde R+ es hidrógeno, un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, 0(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) i-2 (Ph) opcionalmente sustituido, -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre o, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros, donde el anillo de heteroarilo o heterociclilo tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de -NH2, -NH(Ci- alifático), N(Ci-4 alifático)2, halógeno, Ci-4 alifático, -OH, -0(Ci_4 alifático), -N02, -CN, -C(0)OH, -C(0)0(d-4 alifático), 0(halo(Ci-4 alifático)), o halo(Ci- alifático), donde cada uno de los grupos Ci-4 alifático de R+ no está sustituido.
Tal como se detalla anteriormente, en algunas modalidades, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable que se define de manera similar en la presente) , se puede tomar junto con el o los átomos a los que está unida cada variable para formar un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros. Los ejemplos de anillos que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable que se define de manera similar en la presente) se toman junto con uno o más átomos a los que está unida cada variable incluyen, de modo no taxativo, lo siguiente: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable que se define de manera similar en la presente) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por, N(R°) , donde ambas apariciones de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable que se define de manera similar en la presente) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con los dos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo se sustituye con dos apariciones de OR , estas dos apariciones de R° se toman junto con los átomos de oxígeno al cual están unidos para formar un anillo fusionado de 6 miembros que contiene oxígeno . Se comprenderá que una variedad de otros anillos se pueden formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable que se define de manera similar en la presente) se toman junto con el o los átomos a que está unida cada variable y que los ejemplos que se detallan anteriormente no pretender ser taxativos .
En algunas modalidades, una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática se remplaza opcionalmente con otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluirían, pero no se limitan a, -NR°-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NR°-, -C(=N-CN), -NR°CO- , -NR°C(0)0-, -S(0)2NR°-, -NR°S(0)2-, -NR°C (0) NR°- , -0C(0)NR°-, -NR°S (O) 2NR°- , -S(0)-, o -S(0)2-, donde R° se define en la presente. A menos que se especifique lo contrario, los remplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los remplazos de grupo o átomo opcionales pueden ocurrir tanto dentro de la cadena como en cada extremo de la cadena, es decir, tanto en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos remplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre ellos dentro de una cadena siempre que den como resultado un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si el remplazo ocurre en el extremo terminal, el átomo de remplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de CH2CH2CH3 se remplazó opcionalmente por O, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH.
Tal como se describe en la presente, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (tal como se muestra a continuación) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la Estructura a representa una posible sustitución en cualquiera de las posiciones que se muestran en la Estructura b.
Estructura a Estructura b Esto también aplica a sistemas de anillos múltiples fusionados a sistemas de anillo opcionales (que estarían representados por líneas punteadas) . Por ejemplo, en la Estructura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Estructura c Sin embargo, si cada uno de los dos anillos en un sistema de anillos múltiples tiene diferentes sustituyentes dibujados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente solo representa una sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Estructura d, Y es un sustituyente opcional del anillo A solamente y X es un sustituyente opcional del anillo B solamente.
Estructura d El término "grupo protector", tal como se usa en la presente, representa aquellos grupos que pretenden proteger un grupo funcional tal como, por ejemplo, un alcohol, una amina, carboxilo, carbonilo, etc., contra reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores comúnmente usados se describen en Greene and uts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3' Edición (John iley & Sons, Nueva York, 1999), que se incorpora a la presente mediante esta referencia. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen grupos acilo, aroilo o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2 -cloroacetilo, 2 -bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, -clorobutirilo, benzoilo, 4 -clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4 -nitrobenzoilo y auxiliares quirales tales como D, L o D, L-aminoácidos protegidos o no protegidos tales como alanina, leucina, feniloalanina y similares; grupos sulfonilo tales como bencenesulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2 -nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3 , 4 -dimetoxibenciloxicarbonilo, 3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifeniloil ) -1-metiletoxicarbonilo, a, -dimetil-3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, bencidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo , fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxi carbonilo, fluorenilo- 9 -metoxicarbonilo, ciclopen iloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilotiocarbonilo y similares, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo, fenilosulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) .
El término "profármaco" , tal como se usa en la presente, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula I o un compuesto enumerado en la Tabla 1. Tal transformación se puede afectar, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la forma de profármaco en la forma original en la sangre o el tejido. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, ásteres. Los ásteres que se pueden utilizar como profármacos en la presente invención son ásteres de fenilo, ásteres alifáticos (Ci-C24) , ásteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ásteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo aquellos fosfatos que resultan de la fosfonación de un grupo OH en el compuesto original. Una discusión rigurosa de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y Judkins et ál . , Synthetic Communications 26(23) :4351-4367, 1996, cada uno de los cuales se incorpora al a presente mediante esta referencia.
A menos que se establezca de otra forma, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ej . , enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como mezclas enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención.
A menos que se establezca lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención. De manera adicional, a menos que se establezca lo contrario, las estructuras ilustradas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras con la excepción del remplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el remplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 1C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o como inhibidores de PI3K con perfil terapéutico mejorado.
Descripción de los compuestos de la invención En un aspecto, la invención presenta compuestos que tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: X1 es N o CH; X2 es N, CH, o C-CH3; R1 se selecciona de un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, un anillo de piridona o un sistema de anillo heterocíclico o de heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, donde cada uno de los anillos o sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 apariciones independientes de Rla y cada uno de los anillos de heteroarilo o heterocíclicos tiene 1, 2, o 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; la es cloro, fluoro, d-8alifático, - (CH2) o-2C3-scicloalifático, - (CH2) ?-2-heterocíclico de 5-6 miembros que tienen hasta dos heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, - CN , - C ( O) C1-4alifático, - C ( O ) NH ( Ci-4alifático) , - C ( 0)N( C1-4alifático) 2, -C ( 0 ) 0Ci-4alifático, - S(0) 2NH ( Ci- 4alifático) , - S (0) 2N ( Ci-4alifático) 2, o -S (0) 2Ci-4alifático, donde hasta 3 átomos de carbono no adyacentes del alifático o cicloalifático de Rla se puede sustituir por - 0-, -S-, o -N(Rlb)- y donde cada uno del alifático, cicloalifático o heterocíclico de Rla se sustituye opcional e independientemente por hasta 4 apariciones de JR; ada JR es independientemente fluoro, oxo, -(CH2)0-2CN, -(CH2)0- 2CF3, -C(0)Rlb, -C(0)N(Rlb)2, -C(0)0(Rlb), -N(Rlb)2, -N(Rlb) C(0)Rlb, - (CH2) 0-2ORlb, fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo 4-6, o heterociclilo o heteroarilo bicíclico fusionado 9-11, cada uno de los anillos de heteroarilo o heterociclilo tiene hasta 3 átomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada uno del cicloalifático , fenilo, heteroarilo o heterocicliclo se sustituye opcionalmente por hasta 2 Rlc; ada Rlb se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci- 8álifático, - ( CH2 ) 0-iC3-5cicloalifático, - (CH2) o-iC4-5heterocíclico que tiene hasta dos heteroátomos que se seleccionan de N u 0, o dos Rlb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, donde cada alifático, cicloalifático o heterocíclico se sustituye opcionalmente por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos -OH, alquilo -C1-2, o - Oalquilo Ci- 2 ; cada Rlc es, independientemente, fluoro, cloro, Ci-4alifático, -(CH2 ) o-20H, -CN, -C (0) Ci-alifático, o -C (0) 0Ci-4alifático; R2 es hidrógeno, F , Cl, CF3 , Ci-2alifático, C3-4cicloalifático, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -0CF3, -0CHF2, o -0Ci-2alifático; R3 es hidrógeno, Ci-6alifático, C3-6 cicloalifático , C-7 heterociclilo que tiene 1 o 2 átomos que se seleccionan de N u 0, - (CH2) 0-iCF3 , -OH, - 0Ci-salifático, -0C3- 6cicloalifático, -OC3-6heterociclilo que tiene un átomo de oxígeno, -0 (CH2) 2OC1-2alifático, o -OalquilCx-2 (0) 0Ci-3alifático o bencilo y R4 es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalifático de 3-6 miembros, un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene hasta dos átomos que se seleccionan de N u 0, o un alqueniloC2, donde cada uno del alifático, cicloalifático o heterociclilo de R3, R4, o R3 y R4 juntos está opcionalmente sustituido por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos alquilo Ci-2 , -C (0) alquiloCi-4 , -C (0) 0alquiloC1-4 , -OH, o - OalquiloC1-2 ; A es N o CRA; B es N o CRB, o A=B es un átomo de azufre; C es N o CRC; D es N o CRD; E es N o CRE donde no más de dos de A, B, C, D, o E son N; RA es hidrógeno, CH3( u OCH3 ; RB es hidrógeno, F, Cl, Ci-3alifático, - (CH2) 0-1CF3 , -(CH2)0- xCHF2, u -O(CH2)0-iCF3; Rc es hidrógeno, F, Cl, Ci_3alifático, - (CH2) 0-iCF3 , -(CH2)0- iCHF2, N(Rlb)2, -OH, -0(CH2) 0-iCF3, u -OCi_8alifático, donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático pueden estar sustituidos por -0-; RD es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci_4alifático, -C(0)0H, C (0) 0Ci-4alifático, -C (O) N (Rlb) 2 , -CN, -C (RD1) =N-0Rlb, -N(Rlb)2, -N(RD1)C(0)C1-4alifático, -N (RD1) C (0) fenilo, -N(RD1) S(0)2C1-4alifático, -N(RD1) S (0)2N(Rlb)2, -N(RD1) S (0) 2fenilo -OH, -0Ci-8alifático, -0 (CH2) 0-iC3-6CÍcloalifático, -Sd-4alifático, -S(0)Ci. 4alifático, -S (0) 2Ci-4alifático, o -S (O) 2 (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático, cicloalifático o heterociclico de RD se puede sustituir por -0- y cada uno del alifático, cicloalifático o fenilo de RD se puede sustituir por hasta 5 átomos de flúor; o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; cada RD1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-2 y RE es hidrógeno, F, Cl, -NHC (0) Ci-8alifático, -OH, -OCi- 2alifático, - (CH2) 0-1CF3, - (CH2) 0-1CHF2, C1-3alifático, C3- 4cicloalifático, N(Rlb)2, azetidin-l-ilo .
En una modalidad, los compuestos tienen la fórmula I y RD es hidrógeno, fluoro, cloro, C1-4alifático, - (CH2) 0-iCF3 , C(0)N(Rlb)2, -CN, -N(Rlb)2, -NHC(0)C1-8alifático, -OH, -O(CH2)0-1CF3, -O(CH2)0-iCHF2, -O(CH2)0-iCH2F, -0C1-8alifático , -0 (CH2) 0-iC3-6cicloalifático, -SC1-8alifático , -S(0)2Ci- 8alif tico, -S (0) 2N (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático, cicloalifático o heterocíclico de RD se pueden sustituir por -0-, o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; R3 es hidrógeno, alquiloCi-6, cicloalquiloC3-G , - (CH2) o-iCB'3 , OH, -0alquiloCi-6 , -0cicloalquiloC3-6 , -0heterocicliloC3-6 que tiene un átomo de oxígeno, -0 (CH2) 20alquiloCi-2 o -0alquiloCi-2C (0) OalquiloCi-3 , o bencilo y R4 es hidrógeno o alquiloCi-6; o R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3-6 miembros, un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tienen un átomo de oxígeno, donde cada uno del alquilo, cicloalquilo o heterociclilo de R3, R4 o R3 y R4 juntos se sustituyen opcionalmente por hasta dos F, alquiloCi-2 u -0alquiloC1-2.
En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula I y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-4 alifático o C3-6 cicloalifático ; RB es hidrógeno, F, Cl, -OCF3, -OCi-2alifático, -CF3, o C1-2alifático; Rc es hidrógeno, F, Cl, Ci-3alifático, - (CH2) 0-iCF3, -N(Rlb)2, -OH, -OCF3, u -OCi-8alifático; RD es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-alifático , (CH2)o-iCF3, -C(0)NHCi-8alifático, -CN, -N(Rlb)2, -NHC (O) Ci-8alifático, -OH, -OCF3, -OCHF2, -OC1-8alifático, -0 (CH2) 0-iC3.6cicloalifático, -SCi-8alifático, -S (0) 2Ci-8alifático, -S (0) 2N (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático o cicloalifático de RD se pueden sustituir por -0-, o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; RE es hidrógeno, F, Cl, -NHC (0) Ci-8alifático, -OH, -0CF3, -0CX- 2alifático, CF3, Ci-2alifático, C3-4cicloalifático, N(CH3)2, azetidin-l-ilo; R2 es hidrógeno, F, Cl, CF3, Ci-2alifático, C3- 4cicloalifático, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -0CF3, u -0Ci-2alif tico y R3 es hidrógeno, alquiloCi_2, -OH, -OalquiloC1-2 , -0 (CH2) 20alquiloC1-2, u -0alquilCi-2C (0) 0alquiloCi-2 y R4 es hidrógeno o alquilo Ci-2.
En una modalidad, los compuestos tienen la fórmula II: (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: X1 es CH o N; R1 se selecciona de un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros, o un sistema de anillo heterocíclico o de heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, donde cada uno de los anillos o sistemas de anillo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 apariciones independientes de Rla y cada uno de los anillos de heteroarilo o heterocíclicos tienen 1, 2, o 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rla es cloro, fluoro, C1-6alifático, C3-6cicloalifático, -CN, -C(0)Rlb, -C(0)N(Rl )2, -C(0)0(Rlb), u -0Rlb, donde cada uno del alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido por hasta 3 apariciones de JR; cada JR es independientemente fluoro, oxo, -CN, -C(0)Rlb, -C(0)N(Rlb)2, -C(0)0(Rl ), -N(Rlb)2, -N (Rlb) C (O) Rlb, -ORlb, o un heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros que tiene hasta 3 átomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre ; cada Rlb se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-4 alifático o C3-6 cicloalifático ; R2 es hidrógeno, F, Cl, CF3, o CH3; B es N; C es CRC, donde Rc es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-3alifático, CF3, -OCF3, o -OC1-2alifático y D es CRD, donde RD es fluoro, cloro, Ci-3alifático , CF3, -0CF3) o -0C1-2alifático .
En una modalidad de compuestos de fórmula II, X1 es N. En una modalidad de compuestos de fórmula II, R2 es CH3.
En una modalidad adicional, un piridin-3-ilo sustituido .
En otro aspecto, la invención presenta compuestos que tienen la fórmula I-A: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 es , donde Rla es -alquiloC1-4 , opcional e independientemente sustituido por -CN, hasta tres átomos de F o hasta dos grupos CH3, - OalquiloCi-2 , u -OH; R2 es alquiloC1-2; R3 es hidrógeno, -OH, -OalquiloCi-4 , o alquiloCi-4 opcionalmente sustituido por hasta dos grupos -OH; R4 es hidrógeno o CH3, o R3 y R4 juntos forman un anillo de cicloalquiloC3-6 opcionalmente sustituido por hasta dos grupos OH o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por alquiloCi-4, -C (0) alquiloCi-4 , o C(0)0 alquiloCi-4; Rc es hidrógeno, F, alquiloCi-2, u -OalquiloCi-2 y RD es -0RD1, -C(0)N(RD1)RD2, -S(0)2N(RD1)RD2, -S (0) 1-2RD2 , -N(RD1)S(0)2RD2, o -N(RD1)S(0)2N(RD1)RD2, donde RD1 es hidrógeno o alquiloC1- y RD2 es alquiloCi-4, - (CH2) o-icicloalquiloC3-6 , o - (CH2) 0-iheterocicliloC4-6 que tiene hasta dos átomos de oxígeno o nitrógeno, cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos -OH.
En una modalidad, Rla es alquiloCi-2, opcionalmente sustituido por hasta 3 átomos de flúor.
En otra modalidad, Rla es alquiloCi-4, opcionalmente sustituido por CN.
En otra modalidad, R2 es CH3.
En otra modalidad, al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno .
En una modalidad adicional, cada uno de R3 y R4 es CH3. En otra modalidad adicional, R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por alquiloCi-4( -C (0) alquiloCi-4, o -C (0) 0alquiloC1-4.
En otra modalidad para cualquiera de los compuestos de fórmulas I, II, o I-A, R1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan de N, 0 o S y opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rla. Los ejemplos incluyen sistemas de anillo pirazol-4-ilo, pirazol- 3-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-3 - ilo, 1, 2 , 5-triazol-3-ilo, 1 , 3 -1iazol -4 - ilo, 1 , 3 -1iazol -2 - ilo, 1, 2-tiazol-5-ilo, 1 , 2 - isoxazol-3 - ilo opcionalmente sustituidos .
En otra modalidad, R1 se selecciona de ?? En aun otra modalidad, R1 es En una modalidad de cualquiera de los compuestos de fórmulas I, II, o I-A, R2 es CH3; R3 es hidrógeno, alquiloC1-2, OH, u OCH3; R4 es hidrógeno o CH3; Rc es hidrógeno y RD es -OalquiloCi-2 u -OcicloalquiloC3-s , cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos de flúor.
En una modalidad adicional, R1 es 1- (2 , 2-difluoroetil) -lH-pirazol-4-ilo o 1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-4 -ilo .
En una modalidad para cualquiera de los compuestos de fórmulas I, II, o I-A, R1 es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos y opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rla. En una modalidad adicional R1 es un anillo piridilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, R1 es R2 es CH3; R3 es hidrógeno, alquiloCi-2, OH, u 0CH3; R4 es hidrógeno o CH3; Rc es hidrógeno, F, Cl, d-3alifático, (CH2)0-iCF3, -OCF3, u - Oalif ticoC1-8 y RD es -C(0)NHC1-8alifático.
En otra modalidad, R1 se selecciona de En una modalidad de cualquiera de los compuestos de fórmula I, II, o I-A, RD es (O)OH, -C (0) N (Rlb) 2 , -CN, -S(0)2d. 8alifático, o -S (O) 2N(Rlb) 2.
En otra modalidad, cada uno de Rc y RD es, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-3alifático, CF3, -0CF3, -OCHF2, o -0C1-2alifático, donde al menos uno de Rc y RD no es hidrógeno .
En otra modalidad, Rc es hidrógeno y RD es -OCi-3alquilo , opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos de F. En una modalidad adicional, Rc es hidrógeno y RD es -0CH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, 0CHF2, u 0CH2CHF2.
En otra modalidad, cada uno de Rc y RD es -0CH3.
?? En otra modalidad, R3 y R4 , junto con el átomo de carbono intermedio, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo que se selecciona de N u 0.
En otra modalidad, la invención presenta un compuesto que se selecciona del grupo de compuestos enumerados en la Tabla 1.
La invención también presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición incluye un agente terapéutico que se selecciona de un agente para tratar esclerosis múltiple, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o un agente inmunodepresor . Los ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen interferón beta, glatiramir, natalizumab, o mitoxantrona .
En otra modalidad, la invención presenta un método para inhibir la actividad de cinasa PI3K en un paciente mediante la administración al paciente de un compuesto de fórmula I, II, o I-A, o una composición farmacéutica del mismo. En una modalidad adicional, PI3K-gamma se inhibe selectivamente sobre PI3K-alfa, PI3K-beta, o PI3K-gamma. En una modalidad adicional, PI3K-gamma se inhibe selectivamente sobre PI3K-alfa, PI3K-beta, y PI3K-gamma.
En otra modalidad, la invención presenta un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o afección que se selecciona de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria del cerebro o la médula espinal que se selecciona de esclerosis múltiple, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o esclerosis lateral amiotrófica en un paciente mediante la administración al paciente de un compuesto de fórmula I, II, o I-A, o una composición farmacéutica del mismo.
En una modalidad adicional, la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
En otra modalidad, el método de tratamiento incluye administrarle a un paciente un compuesto o composición de la invención y un agente terapéutico adicional, donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando y se administra junto con el compuesto o composición como una forma de dosificación unitaria, o separado como parte de una forma de dosificación múltiple. Los ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales son aquellos útiles para tratar la esclerosis múltiple, tales como interferón beta, glatiramir, natalizumab, o mitoxantrona .
La invención también presente un método no terapéutico de inhibir la actividad de cinasa PI3K-gamma en una muestra biológica in vitro que comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de las fórmulas I, II, o I-A, o una composición que contiene el compuesto.
Composiciones, formulaciones y administración de los compuestos de la invención En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas o clases que se describen en la presente. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Tabla 1. En una modalidad adicional, la composición adicionalmente comprende un agente terapéutico adicional .
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma que se puede medir una PI3K, particularmente ??3 ?, en una muestra biológica o en un paciente. En otra modalidad, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir la PI3Ka de forma que se puede medir. En una modalidad, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita tal composición. En una modalidad adicional, la composición de la presente invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano.
También se comprenderá que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando corresponda, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, de modo no taxativo, profármacos, sales, esteres, sales de tales ásteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un paciente que lo necesita, puede proporcionar, de forma directa o indirecta, un compuesto como se describe de otra forma en la presente o un metabolito o residuo del mismo. Tal como se usa en la presente, el término "metabolito activo inhibidor o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de PI3K.
Tal como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et ál . describen sales .farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que se incorpora a la presente mediante referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalino terreo, amonio y N+ (alquiloCi- )4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos que se describen en la presente. Se pueden obtener productos dispersables o solubles en agua o aceite mediante la cuaternizació . Las sales de metal alcalino o alcalinotérro representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, si corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci-8 y aril sulfonato.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables que, como se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de suspensión o dispersión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, cuyos contenidos se incorporan a la presente mediante esta referencia, se describen diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Salvo en la medida en que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante la producción de cualcjuier efecto biológico indeseable o que de otra forma interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente ( s) de la composición f rmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros bloquedadores de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa, almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa, celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, celulosa de etilo y acetato de celulosa, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol , ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar, agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con la opinión de quien los formula .
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de forma oral, parenteral, mediante inhalación de atomización, de forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intraocular, intrahepática , intralesional , epidural, intraespinal e intracraneana. Preferentemente, las composiciones se administran de forma oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean los aceites estériles fijos como un solvente o medio de suspensión .
A tales efectos, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usualmente empleados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas farmacéuticamente aceptables u otras también se pueden usar con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se agregan agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar algunos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes .
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal . Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se disuelva en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y glicoles de polietileno.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar de forma tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos .
La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (remitirse a lo que antecede) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicos y transdérmicos .
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol de cetearilo, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado u otra solución acuosa o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado u otra solución acuosa, con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio . De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
De manera más preferente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, de modo no taxativo, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmete aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite insípido suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, se desea, en general, ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. De manera alternativa, la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso logra la absorción retardada de una forma de compuesto administrada parenteralmente . Las formas de depósito inyectables se producen por medio de la formación de matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Es posible controlar la velocidad de liberación del compuesto según la relación compuesto/polímero y la naturaleza del polímero particular empleado. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Asimismo, las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por consiguiente se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
También se pueden usar composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cáscaras tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden presentar una composición por la que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen ceras y sustancias poliméricas. También es posible emplear composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blanda o dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .
Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se expresó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cáscaras tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede combinar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Como es habitual en la práctica, tales formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales además de los diluyentes inertes, por ej . , lubricantes para preparar comprimidos y otros auxiliares para preparar comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden presentar una composición por la que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen ceras y sustancias poliméricas.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se combina en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesarios, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se encuentran contempladas dentro del alcance de la presente invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que poseen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden realizar disolviendo o administrando el compuesto en el medio apropiado. Asimismo se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana para controlar la velocidad o dispersando el compuesto en un gel o matriz de polímero.
Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente separada de agente adecuado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso total diario de los compuestos y las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del alcance de la opinión médica bien fundada. El nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o concomitantes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador que se está tratando y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deberían formularse para que una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe esas composiciones .
Dependiendo de la afección o enfermedad particular que se va a tratar o prevenir, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir tal afección. Como se utilizan en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular se conocen como "adecuados para la enfermedad o afección que se está tratando" . A continuación se proporcionan ejemplos de agentes terapéuticos adicionales.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no superará la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprenda ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas actualmente se encontrará en el intervalo de entre 50% y 100% de la cantidad que está normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos de los compuestos y las composiciones de la invención En un aspecto de la invención, la invención presenta un método para tratar o reducir la gravedad de una afección o enfermedad mediada por PI3K en el cerebro o la médula ósea de un paciente. El término "enfermedad mediada por PI3K", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que una isoforma de PI3K cumple una función. En una modalidad, la isoforma de PI3K es ??3??.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención presenta un método para tratar una enfermedad del sistema nervioso central mediada por ??3??. Tales afecciones incluyen, de modo no taxativo, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias relacionadas del sistema nervioso central. Por consiguiente, la invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o afección que se selecciona de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central de un paciente, que comprende administrarle al paciente un compuesto o composición de la invención.
En una modalidad adicional, el compuesto de la invención es selectivo para la inhibición de la isoforma ??3??. En una modalidad, los compuestos de la invención son selectivos para la inhibición de la isoforma PI3K gamma sobre la isoforma PI3K alfa en un ensayo in vitro en al menos 20 veces. En otra modalidad, los compuestos selectivos para ??3??- de la invención inhiben la isoforma gamma sobre cada una de las isoformas alfa, beta y delta en un ensayo in vitro en al menos 3 veces. En otra modalidad, los compuestos selectivos para ??3??- de la invención inhiben la isoforma gamma sobre cada una de las isoformas alfa, beta y delta en un ensayo in vitro en al menos 5 veces. En aun otra modalidad, los compuestos selectivos para ??3??- de la invención inhiben la isoforma gamma sobre cada una de las isoformas alfa, beta y delta en un ensayo in vitro en al menos 10 veces.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno inflamatorio o autoinmunitario del sistema nervioso central. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de un síntoma de una enfermedad o trastorno inflamatorio o autoinmunitario del sistema nervioso central. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para tratar la neuroinflamación . Tales enfermedades o trastornos incluyen, de modo no taxativo, esclerosis múltiple, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, meningitis, encefalitis, mielitis, encefalomielitis , absceso intracraneano o intraespinal , flebitis o tromboflebitis de los senos venosos intracraneanos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, demencia asociada al VIH tipo I, demencia lobar frontotemporal o lesión traumática cerebral o de la médula espinal .
También se ha informado que la ??3?? es importante en las enfermedades o trastornos caracterizados por la activación de células residentes tales como microglía. Véase Jin et ál . , 2010, Biochemical and Biophysical Research Communications 399:458-464. La microglía puede potenciar el daño a la integridad de la barrera hematoencefálica (BBB) y poner en peligro la supervivencia neuronal mediante la liberación de especies de oxígeno reactivo o citocinas proinflamatorias y otras neurotoxinas . La inhibición de la activación de microglías puede proteger la barrera luego de una apoplejía isquémica, así como otros trastornos neovasculares tales como esclerosis múltiple.
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales, donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando y el agente terapéutico adicional se administra junto con un compuesto o composición de la invención como una forma de dosificación única o separado del compuesto o composición como parte de una forma de dosificación múltiple. El agente terapéutico adicional se puede administrar al mismo tiempo que el compuesto de la invención o en momentos diferentes. En el último caso, la administración puede ser escalonada en, por ejemplo, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes o 2 meses.
Los ejemplos no taxativos de agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos que se pueden combinar con los compuestos de esta invención incluyen taxanos, inhibidores de aromatasa, antraciclinas , fármacos que se dirigen a los microtúbulos , fármacos de veneno de topoisomerasa, anticuerpos monoclonales o policlonales dirigidos, inhibidores de una enzima o diana molecular (por ej . , un inhibidor de cinasa) o análogos de citidina. En una modalidad, el agente quimioterapéutico adicional es amsacrina, anastrozol, asparaginasa, Avastin™ (bevacizumab) azatioprina bicalutamida , bleomicina, camptotecina, carmustina, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina (araC) , daunonibicina, dactinomicina, doxorubicina (adriamicina) , epirubicina, epotilona, etopósido, exemestano, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) , flutamida, Gemzar™ (gemcitabina) , Gleevec™ (imatanib), Herceptin™ (trastuzumab) , idarubicina, ifosfamida, un interferón, una interleucina , irinotecán, letrozol, leuprolida, lomustina, lovastatina, mecloretamina , megestrol, melfalán, 6-mercaptopurina, metotrexato (MTX) , minosina, mitomicina, mitoxantrona, navelbina, nocodazol, derivados de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, raloxifeno, tamoxifeno, Taxotere™ (docetaxel), Taxol™ (paclitaxel) , teniposida, topotecán, factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, o Zoladex™ (goserelina) . Otro agente quimioterapéutico también puede ser una citocina tal como G-CSF (factor de estimulación de la colonia de granulocitos) . En aun otra modalidad, un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden administrar en combinación con cirugía, radioterapia o con combinaciones de quimioterapia estándar tales como, pero de modo no taxativo, CMF (ciclofosfamida , metotrexato y 5-fluorouracilo) , CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo) , AC (adriamicina y ciclofosfamida) , FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida) , ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5 - fluorouracilo y prednisona) .
Los agentes terapéuticos adicionales también incluyen aquellos útiles para tratar la esclerosis múltiple (MS) , tales como, por ejemplo, interferón beta (por ej . , Avonex y Rebif¾) , glatiramir (Copaxone®) , Tysabri0 (natalizumab) , Betaseron* (IFN-beta) , y mitoxantrona .
La invención proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa PI3K en una muestra biológica que incluye poner en contacto la muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El término "muestra biológica", tal como se utiliza en la presente, significa una muestra fuera de un organismo vivo e incluye, de modo no taxativo, cultivos celulares o extractos de los mismos, material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo, así como sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de cinasa, particularmente la actividad de la cinasa PI3K, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, de modo no taxativo, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos. En una modalidad, el método para inhibir la actividad de la cinasa PI3K en una muestra biológica se limita a métodos no terapéuticos.
Preparación de los compuestos de la invención Tal como se usan en la presente, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son coherentes con aquellos utilizados en la literatura científica contemporánea. Véase, por ej . , Janet S. Dodd, ed. , The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2a Ed. , Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Las siguientes definiciones describen términos y abreviaturas utilizados en la presente: ATP trifosfato de adenosina Salmuera una solución de NaCl saturada en agua Cp*RuCl (cod) cloro (pentametilciclopentadienil ) (ciclooctadieno) , rutenio(II) DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO metilsulfóxido dppfPdCl2 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno dicloro- paladio-diclorómetaño DTT ditiotreitol EDCI l-etil-3- ( 3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida ESMS espectrometría de masa por electropulverización Et20 etiléter EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico HATU 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato HEPES Ácido 4- (2-hidroxietil) -1- piperazinetanosulfónico HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeOH metanol MTBE metil t-butil éter MC metileeluíosa NMP N-metilpirrolidina PBS Solución salina amortiguada con fosfato Pd(Cy)3Cl2 dicloro-bis (triciclohexilfosforanil) paladio (II) Ph fenilo TA o ta temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C) tBu butilo terciario TCA ácido tricloroacético THF tetrahidrofurano TEA trietilamina Procedimientos sintéticos generales En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar por métodos que se describen en la presente o mediante otros métodos que los expertos en la técnica conocen.
Ejemplo 1. Preparación general de los compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 1, Vías A a K, donde cada uno de A, B, C, D, E, X1, X2, R1, y R2 es como se describe en otra parte en la descripción y cada uno de R3 y R4 es H. Tal como se muestra en la Vía A del esquema de reacción, para los compuestos de fórmula I donde X es CH, el haluro de arilo de fórmula Al se trata con N-bromosuccinimida ( BS) para producir compuestos de bromoalquilo de la fórmula A2. La reacción posterior de los compuestos de bromoalquilo con aminas de fórmula A3 produce 5-haloisodinolinonas de fórmula A4. La reacción de un compuesto de fórmula A4 con ácido borónico o boronato de fórmula A5 en presencia de un catalizador de paladio apropiado produce compuestos de fórmula I, donde cada uno de X1 y X2 es CH. Los procedimientos para preparar un boronato o ácido borónico a partir de haluros de arilo o heteroarilo se describen en Boronic Acids, ISBN: 3-527-30991-8, iley-VCH, 2005 (Dermis G. Hall, editor) . En un ejemplo, el halógeno es bromo y el boronato se prepara mediante la reacción del bromuro de arilo o heteroarilo con 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano. En reacciones de acoplamiento posteriores, los boronatos o ácidos borónicos así formados se pueden hacer reaccionar con haluros de arilo o heteroarilo en presencia de 1, 11 -bis (difenilfosfino) -ferroceno dicloro-palladio* diclorometano (dppfPdCl2) .
Tal como se muestra en la Vía B, la secuencia de pasos que se describe anteriormente se puede cambiar de forma tal que los compuestos de fórmula Al se hagan reaccionar primero con compuestos de A5, seguido de la formación de bromuros de alquilo A7 y luego mediante la reacción de los bromuros de alquilo con aminas de fórmula A3 para producir compuestos de fórmula I, donde X es CH y R5 es hidrógeno.
Esquema de reacción 1, Vías A y B Tal como se muestra en la Vía C, para preparar compuestos de fórmula I, donde X1 es N, los compuestos para la fórmula A8 se pueden hacer reaccionar con 1 , 3 , 5-tricloro-1 , 3 , 5- triazinano-2 , 4 , 6 -triona para formar compuestos de cloroalquilo de fórmula A9. Los compuestos de fórmula A9 se tratan luego con agentes de oxidación tales como ácido metacloroperbenzoico para formar los N-óxidos de fórmula AlO, que se tratan posteriormente con oxicloruro de fósforo para producir cloruros de piridilo de fórmula All. La reacción de un compuesto de fórmula All con una amina de la fórmula A3 produce una 5-cloroazaisoindolinona de fórmula A12. La reacción de un compuesto de fórmula A12 con un ácido borónico o boronato de fórmula A5 en presencia de un catalizador de paladio apropiado produce un compuesto de fórmula I, donde X1 es N y X2 es CH o C-CH3.
Esquema de reacción 1, Vía C Los compuestos de fórmula I, donde X1 es CH o N, X2 es N y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno también se pueden preparar en una forma similar a la que se describe para la Vía C, tal como se muestra en la Vía D.
Esquema de reacción 1, Vía D Los compuestos de fórmula I, donde X1 es CH, X2 es N y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno se pueden preparar tal como se muestra en la Vía E. Por consiguiente, las aminas de fórmula R1-NH2 se hacen reaccionar con halomet ilacetileno para producir compuestos de fórmula A18, que pueden hacerse reaccionar luego con carboxiacetilenos para producir compuestos de fórmula A19. La reacción con carbonisocianatidato de etilo en presencia de cloro (pentametilciclopentadienil) (ciclooctadieno) rutenio (II) produce los compuestos de fórmula A20. La decarboxilación e hidrólisis ácida del etoxiéster seguido de la formación de cloropiridina mediante oxicloruro de fósforo produce los compuestos de fórmula A21. La reacción con boronatos de fórmula A4 en condiciones de acoplamiento cruzado catalítico produce los compuestos de fórmula I.
Esquema de reacción 1, Vía E Los compuestos de fórmula I, donde un haluro de arilo o heteroarilo se usa para introducir R1, se pueden preparar tal como se muestra en la Vía F. Por consiguiente, las amidas de fórmula A23 (preparadas mediante la aminólisis de los compuestos de fórmula A22) se hacen reaccionar con cloruros de arilo, bromuros de arilo, yoduros de arilo o triflatos de arilo en presencia de un catalizador de cobre o paladio para producir compuestos de fórmula I.
Esquema de reacción 1, Vía F Tal como se muestra en la Vía G, los compuestos de fórmula I, donde R1 es un pirazol sustituido, también se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de fórmula A25 en condiciones básicas con un agente alquilante de fórmula Rla-X, donde X es un grupo saliente haluro o sulfonato .
Esquema de reacción 1, Vía G Tal como se muestra en la Vía H, la reacción de pirrolopiridinadionas de fórmula A26 con un agente reductor, tal como Zn/ácido acético, produce alcoholes de fórmula A27. Estos alcoholes se pueden alquilar luego con un agente alquilante (por ej . , L es un grupo saliente tal como sulfonato o haluro y R3' es un grupo alifático, cicloalifático o heterocíclico) en presencia de una base para producir compuestos de fórmula A28. Los compuestos de fórmula A28 se tratan luego con agentes de oxidación tales como ácido metacloroperbenzoico para formar los N-óxidos de fórmula A29, que se tratan posteriormente con oxicloruro de fósforo para producir cloruros de piridilo de fórmula A30. La reacción con boronatos o ácido borónicos de fórmula A5 en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por Pd produce los compuestos de fórmula I, donde R3 es una fracción unida a éter y R4 es hidrógeno. Cuando está presente una mezcla de enantiómeros o diastereómeros , tales mezclas se pueden separar por métodos de resolución tales como cromatografía de fluidos supercríticos .
Esquema de reacción 1, Vía H Tal como se muestra en la Vía I, la reacción de pirrolopiridinadionas de fórmula A26 con un reactivo de Grignard, seguido de deshidratación e hidrogenación del compuesto intermedio que tiene la fórmula A31, produce compuestos de fórmula A32. Los compuestos de fórmula A32 se tratan luego con agentes de oxidación tales como ácido metacloroperbenzoico para formar los N-óxidos de fórmula A33 , que se tratan posteriormente con oxicloruro de fósforo para producir cloruros de piridilo de fórmula A34. La reacción con boronatos o ácidos borónicos de fórmula A5 en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por Pd produce compuestos de fórmula I como una mezcla de enantiómeros . Tales mezclas se pueden separar por métodos de resolución tales como cromatografía de fluidos supercríticos .
Esquema de reacción 1, Vía I Tal como se muestra en la Vía J, los compuestos de fórmula I donde ninguno de R3 o R4 es hidrógeno, se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula A35 con una base no nucleofílica fuerte seguido de reacción con al menos dos equivalentes de un agente alquilante.
Esquema de reacción 1, Vía J Tal como se muestra en el Esquema de reacción 1, Vía los compuestos de fórmula I donde R3 y R4 y el carbono intermedio forman un anillo y se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula A35 con una base no nucleofílica fuerte seguido de reacción con un equivalente de un agentes bisalquilante .
Esquema de reacción 1, Vía K Los siguientes ejemplos representativos proporcionan detalles para la preparación de los compuestos de la invención .
Ejemplo 2. Preparación de 3-etoxi-2-metoxi-5-bromopiridina (Compuesto 2004) Tal como se muestra en el paso 2-i del Esquema de reacción 2, a NaH (4.0 g, 60% en aceite mineral, 0.1 mol) en una suspensión de 100 mL de DMF se le agregaron 10 mL de una solución de alcohol etílico absoluto (4.6 g, 0.1 mol) /DMF a TA. Luego de la evolución de gas hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos y la solución de etóxido resultante se transfirió a una solución de 3,5-dibromopiridina (11.84 g, 0.05 mol, obtenida de Aldrich Chemical Co.) en 100 mL de DMF a 60°C. La reacción se agitó a 60 °C durante 4 h y se dejó llegar a TA. Se agregaron salmuera y acetato de etilo y los compuestos orgánicos se dividieron, secaron en MgS04, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, con el producto deseado eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 20% para dar 3-bromo-5-etoxipiridina (Compuesto 2001, 4.25 g, 42% de rendimiento): 1H NMR (CDCl3) d 8.3(dd, 2H) , 7.4(d, 1H) , 4.12(q, 2H) , 1.45 (t, 3H) . 3-Benciloxi-5-bromopiridina se preparó mediante un procedimiento análogo: 1H NMR (CDC13) d 8.33 (d, 2H) , 7.5-7.35 (m, 6H) , 5.15 (s, 2H) .
De manera alternativa, tal como se muestra en el paso 2-ii del Esquema de reacción 2, se diluyó 3-bromo-5-hidroxipiridina (100 mg, 0.57 mmoles, obtenido de Aldrich Chemical Co.) con DMF (3 mL) . Se agregó carbonato de potasio (158.8 mg, 1.15 mmoles) seguido de la adición de bromoetano (62.6 mg, 42.6 µ??, 0.57 mmoles) . La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante la noche. Luego de enfriar, la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 2 M, seguido de agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El 3-bromo-5-etoxipiridina bruto resultante (Compuesto 2001) se usó sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se realizaron mediante procedimientos análogos: 3-bromo-5-propoxipiridina, ESMS (M+H) 218.19/216.19; 3 -bromo- 5 -butilpiridina , ESMS (M+H) 230.22/232.22; 3 -bromo- 5 - ( ciclohexilmetoxi ) iridina, ESMS ( +H) 270.2/272.22; 3 - ( 2 - fluoroextoxi ) - 5 -bromopiridina , ESMS (M+H) 220.14/222.14; 3 -( 2 , 2 -difluoroextoxi )- 5 -bromopiridina y 3- (2-etilbutoxi) -5 -bromopiridina, ESMS (M+H) 258.33/256.33.
Tal como se muestra en el paso 2-iii del Esquema de reacción 2, se agregó ácido 3 -cloroperoxibenzoico (9.426 g, 42.06 mmoles) a 3-bromo-5-metoxopiridina (4.25 g, 21 mmoles) en 200 mL de DCM a TA. La reacción se agitó durante la noche y la mezcla se lavó con 200 mL de NaOH 2 N y 200 mL de salmuera, 2 veces. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar 3-bromo-5-etoxipiridina, 1-óxido (Compuesto 2002, 4.4 g) : XH NMR (CDC13) : d 8.05 (s, 1H) , 7.9(s, 1H) , 7.0(s, 1H) , 4.12 (q, 2H) , 1.45(t, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 2-iv del Esquema de reacción 2, se agregó oxicloruro de fósforo (48.02 g, 403.6 mmoles) a 3-bromo-5-etoxipiridina, 1-óxido (4.4 g, 20.18 mmoles) en 700 mL de DCM a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Luego de la adición de salmuera, los compuestos orgánicos se dividieron, secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante la filtración del concentrado a través de una almohadilla de gel de sílice y la elución de la almohadilla con acetato de etilo. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina (Compuesto 2003, 4.3 g, 85.6%) : H NMR (CDC13) d 8.1(s, 1H) , 7.32(s, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 1.6(t, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 2-v del Esquema de reacción 2, 40.51 mL de una solución de MeONa/MeOH al 25% se agregó a 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina (4.3 g, 17.27 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriar, se agregaron acetato de etilo y salmuera a la mezcla. La fase orgánica se secó con MgS04 , se filtró y evaporó a presión reducida. Luego de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice, se obtuvo 5-bromo-3-etoxi-2-metoxipiridina (Compuesto 2004, 2.1 g, 50% de rendimiento) . ¾ NMR (CDC13) d 7.8 (s, 1H) , 7.15(s, 1H) , 4.1(q, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 1.5 (t, 3H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento análogo: 5-Bromo-3-isopropoxi-2 -metoxipiridina : XH NMR (CDC13) d 7.7(s, 1H) , 7.1(s, 1H) , 4.55-4.5(m, 1H) , 3.9(s, 3H) , 1.3(d, 6H) ; 5-bromo-2 -etoxi -3 -metoxipiridina: ESMS (M+H) 232, 234; 5-bromo-3-metoxi-2-propoxipiridina: ESMS (M+H) 246, 248; 5-bromo-2-isopropoxi-3-metoxipiridina : ESMS (M+H) 246, 248; 5-bromo-2- (2, 2-difluoroetoxi) -3 -metoxipiridina : ESMS (M+H) 268, 270; 5-bromo-2 , 3-dietoxipiridina: ESMS (M+H) 246, 248; 5-bromo-2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3-etoxipiridina : ESMS (M+H) 282, 284; 5-bromo-3-etoxi-2-propoxipiridina: ESMS (M+H) 260, 262; 5-bromo-3-etoxi-2-isopropoxipiridina : ESMS (M+H) 260, 262; 5-bromo-3- (2-fluoroetoxi) -2-metoxipiridina : ESMS (M+H) 250, 252; 5-bromo-2-metoxi-3-propoxipiridina : ESMS (M+H) 246, 248; 5-bromo-2-metoxi-3- (2 -metoxietoxi) iridina : ESMS (M+H) 262, 264; 5-brorao-3- (2, 2-difluoroetoxi) -2-metoxipiridina: 1H NMR (CDC13) d 7.9 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 6.1 (tt, 1H) , 4.4 (q, 2H) , 4.2 (td, 2H) , 1.4 (t, 3H) ; 5 -bromo-2-etoxi-3 -isopropoxipiridina : ?? NMR (CDC13) d 7.7 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.3 (q, 2H) , 1.3 (m, 9H) ; 5-bromo-3 -butoxi-2 -metoxipiridina : ESMS (M+H) 260, 262; 5-bromo-2 -metoxi-3 -(2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridina : ESMS (M+H) 286, 288; y 5-bromo-2-etoxi-3- (2, 2, 2 -trifluoroetoxi ) iridina : ESMS (M+H) 300, 302.
También se prepararon por un procedimiento análogo al que se muestra en el Esquema de reacción 2: 5-metoxi-3-bromopiridina, 5-difluorometoxi-3-bromopiridina, 2-amino-3-difluorometoxi-5-bromopiridina, 2 , 3 -dimetoxi-5 -bromopiridina, 2 -etoxi-3 -metoxi -5-bromopiridina, 2- ( 2 -metoxietoxi ) -3-metoxi-5 -bromopiridina, 2- (2 -etoxietoxi ) -3 -metoxi-5 -bromopiridina , 2- ( 2 -propiloxietoxi ) -3 -metoxi-5-bromopiridina, 2- (2-etoxibutoxi ) - 3 -metoxi - 5-bromopiridina, 2 - (2 - (2 -metoxietoxi ) etoxi ) -3 -metoxi -5-bromopiridina, 2 , 3 -dietoxi- 5 -bromopiridina, 2-metoxi-3-propoxi-5-bromopiridina, 2-metoxi- 3- (2-metoxietoxi) -5-bromopiridina, 2-metoxi-3- (2-butoxietoxi) -5-bromopiridina, 2-metoxi-3- (3-metoxipropiloxi ) -5-bromopiridina, 2-metoxi-3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -5-bromopiridina, y 2-metoxi-3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -5· bromopiridina . (paso 2- ¡i) POCIa D CM 3 ^ TY eOH Y (paso2-w) C l N (paso 2- v) 0 N [2003 ] [7004 ] Esquema de reacción 2 Ejemplo 3(a). Preparación de 5-bromo-3 - (difluorometoxi ) -2 -metoxipiridina (Compuesto 2010) Tal como se muestra en el paso 3 (a) - i del Esquema de reacción 3(a), 2-cloro-3-hidroxipiridina (Compuesto 2005, 2.0 g, 15.4 mmoles, obtenido de Aldrich Chemical Co.) se disolvió en 40 mL de DMF y 5.0 mL de agua junto con clorodifluoroacetato de sodio (4.71 g, 30.9 mmoles, obtenido de Lancaster Synthesis, Inc.) y potasio de carbonato anhidro (2.56 g; 18.5 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas. Otro equivalente de clorodifluoroacetato de sodio y 1.2 equivalentes de carbonato de potasio se agregaron y se siguió calentando durante 2.0 horas más. Luego de este tiempo, la reacción se enfrió y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se dividió entre salmuera y acetato de etilo y los compuestos orgánicos se lavaron una vez más con salmuera, sé secaron sobre Na2S04, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos/DCM a DCM, para producir 2-cloro-3-(difluorometoxi) piridina como un sólido blanco (Compuesto 2006, 2.0 g, 72% de rendimiento): ES S (M+H) 180; 1H NMR (CDC13) d 8.05 (m, 1H) , 7.45(m, 1H) , 6.90(m,lH), 6.60(t, 1H; J = 75Hz) , 4.01 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 3 (a) -ii del Esquema de reacción 3 (a) , se disolvió un exceso de metal de sodio en 20 mL de metanol anhidro y se agregó 2 -cloro-3-(difluorometoxi) piridina (2.0 g, 11.1 mmoles) en metanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó en un recipiente sellado a 100°C durante 6 horas. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La salmuera se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM) para proporcionar 3- (difluorometoxi) -2-metoxipiridina como un aceite incoloro (Compuesto 2007, 1.1 g, 56% de rendimiento: ESMS (M+H) 176.
Tal como se muestra en el paso 3(a)-iii del Esquema de reacción 3 (a) , se disolvió 3- (dif luorometoxi ) -2-metoxipiridina (270 mg, 1.54 mmoles) en 5 mL de DCM y se agregó BBr3 (540 µ?>; 1275 mg; 4.10 mmoles) en heptano. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a TA en una atmósfera de nitrógeno, se llevó a reflujo y luego se agitó durante 4 horas más. La mezcla se enfrió y se agregó agua para inactivar la reacción. El pH se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio, los compuestos orgánicos se dividieron y la capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo dos veces más con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de DCM a 5% MeOH/DCM) , para proporcionar 3- (difluorometoxi) piridin-2-ol como un sólido blanco (Compuesto 2008, 986 mg, 97% de rendimiento) : ESMS (M+H) 162.
Tal como se muestra en el paso 3 (a) -iv del Esquema de reacción 3(a) , se disolvió 3 - (difluorometoxi ) piridin-2 -ol (986 mg; 6.12 mmoles) en 25 mL de ácido acético glacial y se agregó acetato de sodio (79 mg,- 9.6 mmoles) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó bromo (780 µL; 1.63 g; 10.22 mmoles) en 10 mL de ácido acético glacial durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a 10-15°C.
Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se dividió entre salmuera/solución de carbonato de' sodio saturada y acetato de etilo. Luego de que cesó la evolución de gas, las capas orgánica y acuosa se separaron y la solución acuosa se extrajo tres veces más con EtOAc . Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en gel de sílice (primero un gradiente de DCM a 10% MeOH/DCM luego EtOAc/hexanos 1:1), para proporcionar 5-bromo-3 - (difluorometoxi ) piridin-2-ol como un polvo amarillo ligero (Compuesto 2009, 810 mg, 55% de rendimiento) : ESMS (M+H) 241.9/243.9; ¾ NMR (CDC13) d 13.2 (br m, 1H) , 7,44(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.18(d, 1H, J = 2.1 Hz) , 6.92(t, 1H, J = 75 Hz) .
Tal como se muestra en el paso 3 (a) -v del Esquema de reacción 3(a), se disolvió 5 -bromo-3 - (di luorometoxi ) iridin-2-ol (300 mg; 1.25 mmoles) en 5 mL de cloroformo. Se agregaron carbonato de plata (690 mg; 2.5 mmoles) y yoduro de metilo (780 \il¡; 1.77 g; 12.5 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, que se lavó con CHC13 adicional. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3- (difluorometoxi) -2-metoxipiridina como un sólido blanco (Compuesto 2010, 250 mg, 78% de rendimiento) : ESMS (M+H) 254/256; ¾ NMR (CDC13) d 8.08(d,lH, J = 2.1 Hz) ( 7.56(d,lH, J = 2.1 Hz) , 6.60(t, 1H, J = 75 Hz) , 3.98(s,3H) .
[2005] (paso3(a)-i) [200B] (paso 3(a)-i¡) [20n 7] (paso3(a)- ii¡) ¡Moa) Esquema de reacción 3 (a) Ejemplo 3(b) . Preparación de 5-bromo-2-etoxi-3-metoxipiridina (Compuesto 2011) y 5-bromo-2 , 3 -dimetoxipiridina (Compuesto 2012) Tal como se muestra en el paso 3(b) -i del Esquema de reacción 3(b) , se trató 5 -bromo- 2 -cloro- 3 -metoxipiridina (1.0 g, 4.5 mmoles, preparado en la misma forma que el Compuesto 2003 en el Ejemplo 2 comenzando con 3 -bromo- 5 -metoxipiridina) con una solución de etóxido de sodio/etanol (5.05 mL, 21% p/v, 13.5 mmoles) y la mezcla de reacción se irradió con microondas a 100 °C durante 20 minutos. Se agregó agua y el etanol se evaporó a presión reducida. La solución acuosa resultante se extrajo con DCM y éter, seguido del secado de los extractos combinados sobre MgS04. Luego de la filtración, la remoción de los compuestos volátiles a presión reducida proporcionó 5-bromo-2-etoxi-3-metoxipiridina (Compuesto 2011 ) , 0.72 g, 69% de rendimiento) : ESMS (M+H) 232.32/234.23. Tal como se muestra en el paso 3(b)-ii del Esquema de reacción 3(b), el Compuesto 2012 (ESMS (M+H) 218.32/220.23) se preparó en la misma forma que el Compuesto 2011 , usando metóxido de sodio en metanol en vez de etóxido de sodio en etanol .
Esquema de reacción 3 (b) : Ejemplo 4(a) . Preparación de 3-etoxi-2-metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) piridina (Compuesto 2014 ) Tal como se muestra en el paso 4 (a) -i del Esquema de reacción 4(a), se agregó yodoetano (13.69 g, 7.021 mL, 87.75 mmoles) a 5 -bromo- 2 -met ilpiridin- 3 -ol (5.5 g, 29.25 mmoles) y K2C03 (12.13 g, 87.75 mmoles) en 200 mL de DMF . La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche y se agregó NaHC03 saturado a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces) y los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 veces) y salmuera. Luego de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5 -bromo- 3 -etoxi - 2 -metilpiridina (Compuesto 2013 , 4.6 g, 65% de rendimiento): ESMS (M+H) 216.18; ?H NMR (CDC13) d 8.14 (d, J = 1.9Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 4.03(q, J = 7.0Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.47(t, J = 7.0Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 4 (a) -ii del Esquema de reacción 4(a), se mezclaron 5-bromo- 3 -etoxi -2 -metilpiridina (4.16 g, 19.25 mmoles) , 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) -1,3,2 -dioxaborolan (5.866 g, 23.10 mmoles) y KOAc (5.668 g, 57.75 mmoles) en 200 mL de dioxano. La mezcla se desgasificó durante lh con N2 , luego se agregó 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno dicloro-paladio · diclorometano (162.6 mg, 0.1925 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C bajo N2 durante 16 horas. Luego de enfriar a RT, se agregó MTBE a la mezcla, que luego se [sic] a través de Florisil®. El solvente se retiró a presión reducida para obtener un sólido gris, que se trituró con hexanos para proporcionar 3 -etoxi-2 -metil-5-(4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il)piridina (Compuesto 2014 , 4.05 g, 80% de rendimiento): 1H NMR (CDC13) d 8.43 (d, J = 1.1Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 4.03(d, J" = 7.0Hz, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.46(t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.37 (s, 12H) .
K0Ac , dppfPdCI2 dioxano , 80°C (paso4(a)-ii) Esquema de reacción 4 (a) Ejemplo 4(b). Preparación de 27-etil-2-metoxi-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida (Compuesto 2016 ) Tal como se muestra en el paso 4 (b) -i del Esquema de reacción 4(b), se agregaron HATU (8.194 g, 2.55 mmoles) y DIPEA (5.570g, 7.507 mL, 43.10 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-2-metoxipiridina-3-carboxílico (5 g, 21.55 mmoles) en DMF (50 mL) . La solución resultante se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de ácido clorhídrico de etanamina (1.757 g, 2.196 mL, 21.55 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . A la mezcla de reacción se le agregó agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-2% de metanol en diclorometano) para producir 5-bromo-N-etil-2-metoxinicotinamida como un sólido blancuzco (Compuesto 2015 , 3.4g) : ¾ MR (DMSO-ds) d 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) , 8.20-8.13 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.35-3.23 (m, 2H) , 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 4(b)-ii del Esquema de reacción 4 (b) , un tubo sellado se cargó con Bis (dipinacolato) diboro (3.332 g, 13.12 mmoles) , dicloro-bis (triciclohexilfosforanil) paladio (484.2 mg, 0.6560 mmoles), KOAc (3.863 g, 39.36 mmoles) y 2-metiltetrahidrofurano (52.46 mL) . La mezcla se desgasificó durante 10 min, luego se calentó en un baño de aceite durante 12 h a 125 °C. La reacción se consideró completa mediante HPLC. Se procesó mediante filtración a través de florisil y se concentró al vacío. Se trituró el aceite amarillo con hexanos causando la precipitación de un sólido blancuzco. Se recogió mediante filtración al vacío y se secó a alto vacío a una masa constante (4.7 g) . 1H N R (300 MHz, DMSO) d 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 1.26 (s, 12H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Esquema de reacción 4 (b) : Ejemplo 5. Preparación de 2 - [4 - [5 - ( 5 , 6 -dimetoxi-3 -piridil ) - 1-oxo-isoindolin-2-il] pirazol-l-il] acetonitrilo (Compuesto 3) Tal como se muestra en el paso 5-i del Esquema de reacción 5, 4-bromo-2- (bromometil) benzoato de metilo (Compuesto 2018 , 2.08 g, 6.75 mmoles; preparado mediante la reacción de 1- (4-bromo-2-metilfenil) etanona con NBS) , 1H-pirazol-4-amina (561 mg, 6.75 mmoles), y DIEA (873 mg, 1.18 mL, 6.75 mmoles) se combinaron en DMF (7.78 mL) y se calentaron a 110 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (60 mL) y el sólido cristalino blanco resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 5-bromo-2- (lfí-pirazol-4-il) isoindolin-l-ona (Compuesto 2019 , 1.21 g, 4.35 mmoles, 64% de rendimiento) : ESMS (M+H) 279.99.
Tal como se muestra en el paso 5-ii del Esquema de reacción 5, se combinó 5-bromo-2- ( lH-pirazol -4 - il ) isoindolin-l-ona (1.2 g, 4.32 mmoles) con carbonato de cesio (1.69 g, 5.18 mmoles) en DMF (10 mL) en un tubo sellable y se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Se agregó 2 -yodoacetonitrilo (1.08 g, 468 L, 6.47 mmoles) y el tubo se selló y calentó hasta 110 °C en un baño de aceite durante 18 horas. Se agregó más yodoacetonitrilo (0.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se vertió en H20/EtOAc y el sólido pardo oscuro resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con MeOH y luego dietiléter para proporcionar 2- [4-(5-bromo-l-oxo-isoindolin-2-il) pirazol-l-il] acetonitrilo (Compuesto 2020 , 920 mg, 2.9 mmoles, 67% de rendimiento) : ESMS (M+H) 319.04; XH NMR (D SO-d6) d 8.35 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 5-iii del Esquema de reacción 5, 2 , 3 -dimetoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) piridina [Compuesto 2021, 376 mg, 1.42 mmoles; preparado mediante la reacción de 5 -bromo- 2, 3-dimetoxipiridina con 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-2 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il) -1,3, 2 -dioxaborolan] , 2-[4- (5-bromo-l-oxo-isoindolin-2-il)pirazol-l-il] acetonitrilo (450 mg, 1.42 mmoles), y carbonato de cesio (925 mg, 2.84 mmoles) se absorbieron en DMSO (7.5 mL) en un tubo sellable. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos, se agregó dppfPdCl2 (141 mg, 0.17 mmoles) y el recipiente se selló. La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 50 min. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en EtOAc/H20, el material sólido oscuro resultante se retiró por filtración y los productos orgánicos se pasaron a través de un tapón de florisil. El filtrado se concentró a un sólido bajo presión reducida, el residuo se suspendió en MeOH y el sólido se recogió mediante filtración para dar 2 - [4 - [5- (5,6 -dimetoxi -3-piridil) - 1 -oxo- isoindolin- 2 -il] pirazol - 1 - il ] acetonitrilo como un sólido (Compuesto 3, 323 mg, 57% de rendimiento) : ESMS (M+H) 376.28; XK NMR (DMS0-d6) d 8.37 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) .
Esquema de reacción 5 Ejemplo 6. Preparación de 2 - (4- (5- (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -7-metil-l-oxoisoindolin-2-il) - líf-pirazol - 1 -il ) acetonitrilo (Compuesto 48) Tal como se muestra en el paso 6 -i del Esquema de reacción 6, se absorbieron 2 , 3 -dimetoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) piridina (Compuesto 2021, 920 mg, 3.47 mmoles) , 4-bromo-2 , 6 -dimetil -benzoato de metilo (844 mg, 3.47 mmoles) , y Cs2C03 (2.26 g, 6.94 mmoles) en DMSO (12 mL) en un tubo sellable. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos, se agregó dppfPdCl2 (141 mg, 0.174 mmoles) y el recipiente se selló. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 60 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en EtOAc/agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se pasaron a través de un tapón de Florisil"1 y se concentraron a presión reducida para dar un sólido. El sólido se suspendió en MeOH y se recogió mediante filtración para proporcionar 4 - (5 , 6-dimetoxi-3 -piridil ) -2 , 6 -dimeti1-benzoato de metilo (Compuesto 2022 , 310 mg) . El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 50 % de EtOAc/hex) para proporcionar 400 mg más del Compuesto 2022 (rendimiento total 710 mg, 2.4 mmoles, 68% de rendimiento). Este compuesto se usó en reacciones posteriores como está.
Tal como se muestra en el paso 6-ii del Esquema de reacción 6, el Compuesto 2022 (710 mg, 2.36 mmoles) se disolvió en CC14 (20 mL) y se agregaron K2C03 (651 mg, 4.71 mmoles), NBS (461 mg, 2.59 mmoles), y peróxido de benzoilo (57 mg, 0.24 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CC1 . El filtrado se concentró hasta dar un aceite a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2- (bromometil) -4- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -6-metil-benzoato de metilo (Compuesto 2023 , 685 mg, alrededor de 70% puro) . Este compuesto se usó en reacciones posteriores como está.
Tal como se muestra en el paso 6-iii del Esquema de reacción 6, se combinaron lfí-pirazol-4 -amina (149 mg, 1.79 mmoles) , 2- (bromometil ) -4- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -6-me il-benzoato de metilo (680 mg, 1.79 mmoles) y DIEA (231 mg, 312 \ih, 1.79 mmoles) en DMF (5 mL) , se calentaron hasta 90°C durante 6 horas y se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se absorbió en EtOAc/agua y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma. La espuma se volvió a cristalizar en DC /MeOH. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con DCM y se secó al vacío para proporcionar 5- (5 , 6 -dimetoxi-3 -piridil) -7-metil-2- (lH-pirazol-4-il) isoindolin-l-ona (Compuesto 2024, 115 mg) . El filtrado de la recristalización se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20 a 100% de EtOAc/hex) para proporcionar 88 mg más del Compuesto 2024 (rendimiento total 203 mg, 0.66 mmoles, 32% de rendimiento). ESMS (M+H) 351.26; XH NMR (DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 6-iv del Esquema de reacción 6, se disolvió 5- ( 5 , 6-dimetoxi-3 -piridil ) - 7 -metil-2 - (líí-pirazol-4-il) isoindolin-l-ona (88 mg, 0.25 mmoles) en DMF (2 mL) con Cs2C03 (123 mg, 0.38 mmoles) . Se agregó 2-Bromoacetonitrilo (45 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/H20/EtOAc y el sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó secuencialmente con agua, MeOH y Et20 y se sedó al vacío para proporcionar 2 - (4 - (5 - (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -7-metil- 1-oxoisoindolin-2-il) -lH-pirazol-l-il) acetonitrilo (Compuesto 48, 30 mg, 0.077 mmoles, 29% de rendimiento) : ESMS (M+H) 390.29; XH NMR (DMS0-d6) d 8.34 (s,lH), 8.10 (d, J = 1.8 ??,??), 7.95 (s,lH), 7.76 (s,lH), 7.68 - 7.53 (m, 2H) , 5.53 (s,2H), 4.85 (s,2H), 3.92 (s,3H), 3.91 (s,3H), 2.72 (s,3H).
Esquema de reacción 6 Ejemplo 7. Preparación de 2 - (4 - ( 7 -cloro- 5 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridin-3-il) -l-oxoisoindolin-2-il) -lfí-pirazol-l-il ) acetonitrilo (Compuesto 58) Tal como se muestra en el paso 7 -i del Esquema de reacción 7, se combinaron 2 , 3-dimetoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2 - il ) piridina (503 mg, 1.9 mmoles) , 4-bromo-2-cloro-6-metil-benzoato de metilo (500 mg, 1.9 mmoles) , y Cs2C03 (1.24 g, 3.8 mmoles) en DMSO (7 mL) en un tubo sellable. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos, se agregó dppfPdCl2 (78 mg, 0.1 mmoles) y el recipiente se selló. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 60 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se paso a través de un tapón de Florisil y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2-cloro-4- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -6-metil-benzoato de metilo (Compuesto 2025, 367 mg, 1.14 mmoles, 60% de rendimiento) : ESMS (M+H) 322.12.
Tal como se muestra en el paso 7-ii del Esquema de reacción 7, se disolvió 2-cloro-4- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -6-metil-benzoato de metilo (365 mg, 1.13 mmoles) en CC1 (20 mL) y se agregó NBS (162 mg, 0.907 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, momento en el cual se agregaron K2C03 (150 mg) y NBS adicional (60 mg) . La mezcla de reacción se calentó durante 6 horas más. En este momento, el análisis por HPLC indicó que alrededor de 30% del material de partida (Compuesto 2025) se había convertido en el Compuesto 2026. Se agregó más NBS (60 mg) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas más, luego se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. En este momento, el análisis por HPLC indicó que alrededor de 50% del material de partida se había convertido en el producto. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con CC14 y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2- (4- (7-cloro-5- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -l-oxoisoindolin-2-il) -lfí-pirazol-l-il) acetonitrilo bruto (Compuesto 2026) como un aceite, que se usó en reacciones posteriores como estaba.
Tal como se muestra en el paso 7-iii del Esquema de reacción 7, el Compuesto 2026 obtenido del paso 7-ii se disolvió en DMF (5 mL) y se agregaron 2- (4-aminopirazol-l-il) acetonitrilo (100 mg, 0.82 mmoles) y DIEA (226 mg, 304 µ??, 1.75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se vertió en EtOAc/agua (1:1 160 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó y concentró a presión reducida para proporcionar un residuo que se solidificó cuando se trató con MeOH (20 mL) . El sólido se recogió mediante filtración, se absorbió en EtOAc (30 mL) y se calentó hasta reflujo. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el producto cristalino se recogió mediante filtración, se secó al vacío para proporcionar 2 - (4 - (7-cloro- 5- (5 , 6-dimetoxipiridin-3-il) -l-oxoisoindolin-2-il) -1?- pirazol-l-il) acetonitrilo (Compuesto 58, 68 mg, 0.17 mmoles, 15% de rendimiento: ESMS (M+H) 410.3; XH N R (DMS0-d6) d 8.36 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 5.56 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) .
Esquema de reacción 7 Ejemplo 8. Preparación de 2 - (4 - (2 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) - 5-oxo-5H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-6 (??) -il) - lH-pirazol - 1 - il) acetonitrilo (Compuesto 25) Tal como se muestra en el paso 8 -i del Esquema de reacción 8, de acuerdo con el procedimiento de la publicación de patente internacional N° WO2006/095159 , una mezcla de 2- metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (5.92 g, 32.6 mmoles) en oxicloruro de fósforo (45 mL) se calentó a 90°C durante 1 hora. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó agua helada al residuo seguido de la adición de 28% de hidróxido de amonio para ajustar el pH hasta 7. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua helada y se secó a alto vacío para dar 6-cloro-2-metilnicotinato de etilo (Compuesto 2027, 6.18 g, 94.7% de rendimiento): ESMS (M+l) 200.19; XH NMR (CDCl3) d 8.18 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.40 (q, J = 7.1 Hz , 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 7.4, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 8-ii del Esquema de reacción 8, una mezcla de 6-cloro-2-metilpiridina-3-carboxilato de etilo (Compuesto 2027, 4.0g, 20 mmoles) , 2,3-dimetoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -iDpiridina (Compuesto 2021, 5.84 g, 22 mmoles), Pd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmoles), y carbonato de sodio (6.37 g, 60 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo/agua (3:1, 90 mL) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Luego de enfriar, los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM. Luego de lavar con agua, la fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para dar 51 , 6 ' -dimetoxi-6-metil-2 , 31 -bipiridina-5-carboxilato de etilo (Compuesto 2028, 5.8 g, 95.7% de rendimiento): ESMS (M+l) 303.41; 1H NMR (CDC13) d 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 8-iii del Esquema de reacción 8, a una solución del Compuesto 2029 (4.4 g, 14.6 mmoles) en CC14 (75 mL) se agregó 2,2'-azobis (isobutironitrilo) (AIBN, 239 mg, 1.46 mmoles) y NBS (1.7 g, 9.55 mmoles) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 1.5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc/hexanos) para dar una mezcla de material de partida y 51 , 61 -dimetoxi- 6 -bromometil-2 , 31 -bipiridina-5-carboxilato de etilo (Compuesto 2029, 4.44 g, alrededor de 60% puro): ESMS (M+l) 381.4, 383.19. El producto se usó como estaba en reacciones posteriores .
Tal como se muestra en el paso 8-iv del Esquema de reacción 8, una solución de la mezcla anterior (Compuesto 2029, 2.2 g, alrededor de 60% puro) en DMF (40 mL) a 0°C se agregó gota a gota durante 2 horas a una suspensión de 2-(4-amino-lfí-pirazol-l-il) acetonitrilo (844 mg, 6.9 mmoles) y carbonato de sodio (732 mg, 6.9 mmoles) en DMF (20 mL) . Luego de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y se calentó a 80 °C durante 15 horas. Se agregó más carbonato de sodio (732 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 7 horas más. Luego de enfriarla, la mezcla de reacción se vertió en agua y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metil t-butil éter y se secó a alto vacío para proporcionar 2- (4- (2- (5 , 6-dimetoxipiridin-3-il) -5-oxo-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-6 (7H) -il) -lfí- irazol-l-il) acetonitrilo (Compuesto 25, 450 mg) .
Esquema de reacción 8 Ejemplo 9. Preparación de 2 - (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4 -metoxi-6- (1- (2,2, 2 - trifluoroet il ) - lH-pirazol -4 - il ) -6,7-dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-5-ona (Compuesto 88) Tal como se muestra en el paso 9 -i del Esquema de reacción 9, 4 , 6-dihidroxi-2 -metilpiridina-3 -carboxilato de etilo (Accla Biochem Inc.) se suspendió en 50 mL de P0C13 y se calentó hasta 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró a presión reducida. Se agregó hielo al aceite oscuro y se agitó, seguido de la adición de acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Luego de la filtración, los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 4 , 6 -dicloro-2 -met ilnicotinato de etilo como un aceite amarillo pálido (Compuesto 2030, 62% de rendimiento) : ESMS (M+H) 234/236/238; XH NMR (CDC13) d 7.27 (s, 1H) , 4.4 (quart, 2H) , 2.55 s,3H) , 1.41 (t,3H) .
Tal como se muestra en el paso 9-ii del Esquema de reacción 9, el Compuesto 2030 (500 mg, 2.14 mmoles) y 2,3-dimetoxi -5- (4,4,5, 5 - tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -iDpiridina (Compuesto 2021, 566 mg, 2.14 mmoles) se disolvieron en 10 mL de DME y se purgaron con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó Tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (250 mg, 0.2136 mmoles) mientras se siguió con el flujo de nitrógeno. Se agregó una solución de una solución acuosa saturada de K2C03 2M (2.2 mL) (purgada con nitrógeno) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 1.5 horas. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se trató con agua y 2 mL de HCl 1.0N. Se formó un precipitado que se dividió entre EtOAc y agua. Los productos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DC - 25% de EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-51 , 6 ' -dimetoxi-6-metil-2 , 31 -bipiridina-5 -carboxilato de etilo (Compuesto 2031, 650 mg, 90% de rendimiento) de un sólido blanco-beige: ESMS (M+l) 337/339; XH NMR (CDC13) d 8.26 (d, 1H J = 2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2Hz) , 7.56 (s, 1H) , 4.48 (quart, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 1.43 (t, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 9-iii del Esquema de reacción 9, el Compuesto 2031 (650 mg, 1.93 mmoles) se disolvió en metanol anhidro y se le agregó 3.0 mL de metóxido de sodio 2.54M recién hecho. La reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 16 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se dividió entre agua y EtOAc . Los productos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 4 , 51 , 61 -trimetoxi-6-metil-2 , 31 -bipiridina- 5 -carboxilato de etilo (Compuesto 2032, 200 mg, 32% de rendimiento) como un sólido blancuzco: ESMS (M+l) 319; NMR (CDCI3) d 8.23 (d, 1H, J = 2Hz) , 7.8 (d, 1H, J = 2Hz) , 7.06 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 9-iv del Esquema de reacción 9, el Compuesto 2032 (200 mg, 0.628 mmoles) y NBS (112 mg, 0.63 mmoles) se agregaron a 15 mL de CC14 y la solución se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó peróxido de benzoilo (20 % molar) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. Un equivalente adicional de NBS y 0.3 equivalentes de peróxido de benzoilo se agregaron y se continuó calentando durante una hora más. Se agregó carbonato de potasio (1.0 g) como un depurador ácido y se siguió calentando durante 24 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y filtró a través de un tapón de algodón y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se absorbió en DCM y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, que se eluyó con más DCM. La elución con EtOAc recuperó el producto bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (DCM -1:1 EtOAc/DCM para dar 6- (bromometil) -4 , 51 , 6 ' -trimetoxi-2 , 31 -bipiridína-5-carboxilato de etilo (Compuesto 2033, 87 mg de sólido blanco: ESMS (M+l) 397/399.
Tal como se muestra en el paso 9-v del Esquema de reacción 9, se disolvió el Compuesto 2033 (100 mg, 0.252 mmoles) , 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -4 -aminopirazol (42 mg, 0.25 mmoles) , y DIEA (65 mg, 0.5 mmoles) en 4 mL de DMF y se calentó durante 3 horas a 110°C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se pasó a través de un tapón de gel de sílice, que se eluyó con 5% de EtOH/EtOAc. La purificación del filtrado mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/DCM - 7.5% de MeOH/DCM) dio 2-(5,6- dimetoxipiridin-3 - il ) -4-metoxi-6- (1- (2,2, 2 -trifluoroetil) -1H- pirazol-4-il) -6 , 7 -dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridin-5 -ona (Compuesto 88, 11 mg, 9% de rendimiento) como un sólido beige: ESMS (M+l) 450.
Esquema de reacción 9 Ejemplo 10. La preparación de 4 -cloro-2 - (5 , 6 -dimetoxipiridin- 3-il)-6-(l- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6,7- dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 82) y 2-( 5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4-etil-6- (1- (2,2, 2 - trifluoroet il ) -lH-pirazol-4-il) -6 , 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 182) Tal como se muestra en los pasos 10-i y 10-ii del Esquema de reacción 10, el Compuesto 2031 se convirtió en el Compuesto 82 de manera similar a la de la conversión del Compuesto 2032 en el Compuesto 88.
Tal como se muestra en el paso 10-iii Esquema de reacción 10, -Cloro- 2 - ( 5 , 6 - dimetoxipir idin- 3 - il ) - 6 -(1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -j ] piridin-5 -ona (Compuesto 82, 75 mg, 0.165 mmoles y una solución desgasificada de carbonato de sodio acuoso 2M (826 uL, 1.65 mmoles] se suspendió en 10 mL de tolueno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se agregó tetrakistrif enilf osf ina paladio(O) (38 mg , 0.033 mmoles) , seguido de la adición de una solución de trietilborato 2 M en THF ( 992 uL, 1.0 mmoles) . El recipiente de reacción se selló y calentó durante 14 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc/DCM 1:1 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa y produjo 2 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridin- 3 il) - 4- etil-6 - (1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) - 6 , 7-dihidro-5H- pirrólo [3,4-£>]piridin-5 -ona (Compuesto 1 8 2 , 1.1 mg) : ES S (M+l) 448.
Esquema de reacción 10 Ejemplo 11. Preparación de 2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -3-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -6 , 7 -dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridin-5-ona (Compuesto 238 ) Tal como se muestra en el paso 11 -i del Esquema de reacción 11, se disolvió ácido 2,5-dimetil nicotínico (Compuesto 2034 , 519 mg, 3.43 mmoles) en 1 , 1 , 1 -trietoxietano (5.57 g, 6.29 mL, 34.3 mmoles) en un frasco de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 5 minutos. Luego de la dilución con 30 mL de DCM, los compuestos orgánicos se lavaron con 10 mL de NaHC03 saturado. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y luego se concentró a presión reducida para dar 2 , 5 -dimetilnicotinato de etilo (Compuesto 2035, 390 mg, 63% de rendimiento) como un aceite amarillo: ESMS (M+l) 179.89; XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 8.46 (d, J = 1.9 Hz , VA) , 7.98 (d, J = 1.9 Hz , 1H) , 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 11 -ii del Esquema de reacción 11, se combinaron el Compuesto 2035 (354 mg, 1.98 mmoles) y 1 , 3 , 5 - tricloro- 1 , 3 , 5 - triazinano-2 , , 6 - triona (689 mg, 2.96 mmoles) en DCM (1.8 mL) . Luego de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 20 mL de carbonato de sodio saturado y diclorometano . Los compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con carbonato de sodio saturado, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2- (clorometil) -5-metilnicotinato de etilo (Compuesto 2036, 465 mg) como un aceite amarillo pálido: ESMS (M+l) 213.86.
Tal como se muestra en el paso 11-iii del Esquema de reacción 11, el Compuesto 2036 (465 mg, 2.18 mmoles) se colocó en un frasco de 40 mi, se diluyó con DCM (4.35 mL) , y se agregó ácido 3-clorobenzenecarboperóxico (m-CPBA, 551 mg, 2.39 mmoles) a temperatura ambiente con agitación. Luego de 18 horas, la mezcla se diluyó con 30 mL de DCM, se lavó con carbonato saturado (5 mL, 3 veces) , y se lavó con salmuera. Los compuestos orgánicos se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 1-óxido de 2- (clorometil) -3- (etoxicarbonil) -5-metilpiridina de etilo (Compuesto 2037 , 318 mg, 1.38 mmoles, 63% de rendimiento): ES S (M+l) 230.14. Este material se usó como estaba en reacciones posteriores.
Tal como se muestra en el paso 11-iv del Esquema de reacción 11, se disolvió el Compuesto 2037 (318 mg, 1.385 mmoles) en oxicloruro de fósforo (4.25 g, 2.58 mL, 27.7 mmoles) . La mezcla de la reacción se calentó hasta 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida, se diluyó con 5 mL de DCM y se lavó con 5 mL de agua. Los compuestos orgánicos se pasaron por un separador de fases y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 6-cloro-2- (clorometil) -5-metilnicotinato de etilo (Compuesto 203 8 , 78 mg, 0.314 mmoles, 22.7%): ESMS (M+l) 248.17; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.29 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.51 - 4.23 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 11-v del Esquema de reacción 11, se disolvió el Compuesto 2 03 8 (76 mg, 0.306 mmoles) en 1 mL de DMF y se agregó gota a gota a una solución en agitación de lH-pirazol-4 -amina (63.6 mg, 0.766 mmoles) y DIEA (59.4 mg, 801 uL, 0.46 mmoles) en 1 mL de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó durante la noche a 80 °C. Luego de la adición de 10 mL de metanol, la mezcla se dejó enfriar para producir un sólido. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 3 mL de metanol. El sólido se secó durante la noche a alto vacío para dar 2-cloro-3-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-¿] piridin-5-ona (Compuesto 2039 , 35 mg, 0.141 mmoles, 46% de rendimiento). ESMS (M+l) 249.08.
Tal como se muestra en el paso 11-vi del Esquema de reacción 11, se absorbieron 2 , 3 -dimetoxi - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1,3,2 -dioxaborolan- 2 - il ) piridina (Compuesto 2 028 , 45 mg, 0.169 mmoles), carbonato de sodio 1 M (281 \ih, 0.281 mmoles), y Compuesto 203 9 (35 mg, 0.141 mmoles) en 3 mL de DMF como una suspensión. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (32.5 mg, 0.028 mmoles). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos más y luego se calentó durante 18 horas a 80 °C en un frasco sellado. Se agregó más metanol seguido de dilución con DCM . Los compuestos orgánicos se lavaron con una solución de Na2C03 saturado, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron bajo presión reducida a sequedad. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua) para dar 2 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridin- 3 -il) - 3-metil-6 - (lfí-pirazol-4-il) -6 , 7 -dihidro- 5H-pirrólo [3 , -¿»] piridin-5-ona (Compuesto 23 8 , 18.8 mg, 0.052 mmoles, 37% de rendimiento) ; ESMS (M+l) 352.26; lH NMR (300 MHz , CDC13) d 8.10 (d, J = 11.8 Hz , 3H) , 7.97 (d, 1.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) , (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) .
Esquema de reacción 11 Ejemplo 12. Preparación de 2 - (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4 -metil-6- (lJí-pirazol-4-il) - 6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-¿3] piridin-5-ona (Compuesto 135) Tal como se muestra en el paso 12 -i del Esquema de reacción 12, a una mezcla desgasificada del Compuesto 2021 (111 mg, 0.42 mmoles) , carbonato de sodio (97 mg, 0.91 mmoles) y 2-cloro-4-metil-6- ( lH-pirazol- - il ) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 2040, 104 mg, 0.42 mmoles; preparado a partir de 6-cloro-2- (clorometil) -4-metilnicotinato de etilo en una forma similar a la de la preparación del Compuesto 2039 en el paso 11-v del Ejemplo 11) en DMF/acetonitrilo/agua (1:1:0.5) se agregó Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.04 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado 90 °C durante 48 horas. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Luego de la filtración, el sólido recogido se lavó con MeOH y EtOAc, se destruyó por ultrasonidos en EtOAc, luego se recogió mediante filtración para dar 2 - (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4 -metil-6 -( lH-pirazol -4 - il ) - 6 , 7 -dihidro- 5Jí-pirrolo [3 , 4 -b] piridin-5 -ona (Compuesto 135 , 100 mg, 66% de rendimiento) como un sólido verde pálido: ESMS (M+H) 352.4; XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.88 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.9 Hz , 1H) , 8.29 - 7.66 (m, 4H) , 4.90 (s, 2H) , 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 6H),-2.72 (s, 3H) .
Esquema de reacción 12 Ejemplo 13. Preparación de 2 - (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4 -metil-6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-b] iridin-5 -ona (Compuesto 2043 ) Tal como se muestra en el paso 13 -i del Esquema de reacción 13, 6-cloro-2- (clorometil) -4-metilnicotinato de etilo (Compuesto 2041, 5.11 g, 20.6 mmoles ; preparado a partir de ácido 2,5-dimetil nicotínico en una forma similar a la preparación del Compuesto 2038 en el Ejemplo 11) se disolvió en metanol (30.6 mL) . Se agregaron amoníaco/MeOH 7M (21.3 mL, 149 mmoles) seguido de la adición del hidróxido de amonio (18.7 g, 20.8 mL, 533 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el precipitado que se había formado se recogió mediante filtración y se secó a alto vacío para proporcionar 2-cloro-4-metil-6 , 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 2042, 2.6 g, 14.2 mmoles, 69% de rendimiento) : ESMS ( +l) 183.29; ? NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.74 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 13 -ii del Esquema de reacción 13, se suspendieron 2 -cloro-4 -metil-6 , 7 -dihidropirrolo [3 , -¿>] piridin-5-ona (2.54 g, 13.91 mmoles) , carbonato de sodio 1M (27.82 mmoles), y 2 , 3 -dimetoxi - 5 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il) iridina (4.43 g, 16.7 mmoles) en DMF (216 mL) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó Pd(PPh3) (1.607 g, 1.391 mmoles) y la purgación con nitrógeno se continuó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó luego a 80°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con IL de acetato de etilo y 350 mL de NaHC03 saturado. Una forma precipitada en el embudo de separación se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc, agua y éter de etilo. El secado del sólido durante la noche a alto vacío dio 2- (5 , 6-dimetoxi-3-piridil) -4-metil-6, 7 -dihidropirrolo [3 , 4 -b] piridin-5 -ona (Compuesto 2043, 3.82 g, 13.38 mmoles, 96% de rendimiento): ESMS (M+H) 286.29; ¾ NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 8.63 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.06 - 7.82 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) .
Esquema de reacción 13 Ejemplo 14. Preparación de 2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -6- (5-metiltiofen-2-il) -6 , 7-dihidro-5H- irrólo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 252) Tal como se muestra en el paso 14 -i del Esquema de reacción 14, se pesaron 2 - (5 , 6-dimetoxi-3 -piridil ) - 6 , 7-dihidropirrolo [3 , 4-h] piridin-5-ona (Compuesto 2044, 100 mg, 0.37 mmoles; preparado mediante la aminólisis del Compuesto 2029 tal como se muestra en el paso 13-i del Ejemplo 13) , 2-yodo-5-metil-tiofeno (99 mg, 54 µ??, 0.44 mmoles) y carbonato de cesio (240 mg, 0.737 mmoles) en un pequeño tubo con tapa a rosca. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregaron Cul (14.0 mg, 0.074 mmoles) y ?,?'-dimetiletano- 1 , 2 -diamina (6.5 mg, 7.8 µ?-? , 0.073 mmoles) y la purgación con nitrógeno se continuó durante 5 minutos más. El tubo se selló y los contenidos se calentaron a 100 °C durante 18 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua y el precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua, se lavó con metanol y luego se absorbió en 6 mL de DMSO. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó 2-(5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -6- (5-metiltiofen-2-il) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridin-5-ona (Compuesto 252 , 31.6 mg, 0.084 mmoles, 23% de rendimiento): ES S (M+H) 368.01; H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.56 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.30 -8.12 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz , 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 2.42 (d, J = 0.7 Hz, 3H) .
Esquema de reacción 14 Ejemplo 15. Preparación de 2 - (5 , 6-dimetoxipiridin-3 -il ) -7 , 7-dimetil-6- (1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) - lH-pirazol -4 - il ) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-h] iridin-5-ona (Compuesto 311) Tal como se muestra en el paso 15 -i del Esquema de reacción 15, a una solución de 2- (5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) - lH-pirazol -4 - il ) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 115, 20 mg, 0.047 mmoles, preparado mediante la reacción del compuesto 2029 con 1- (2 , 2 , 2 - trifluoroetil ) -lH-pirazol - -amina en una forma similar a la que se muestra en el Ejemplo 8) en DMF (500 \ih) se le agregó yodometano (17 mg, 0.119 mmoles) seguido de NaH (6 mg, 60 %p/p en aceite mineral) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (1 mL) y se extrajo con DCM (2 mL, 3 veces) . Los compuestos orgánicos se concentraron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de capa fina de gel de sílice (100% de EtOAc) para proporcionar 2-(5, 6 -dimetoxipiridin-3 -il) -7, 7 -dimetil-6- (1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5-?-pirrolo [3,4-b] piridin-5-ona (Compuesto 346, 11.2 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 447.87; H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.24 - 8.08 (m, 2H) , 7.84 (dd, J = 19.0, 4.1 Hz, 3H) , 4.75 (q, J = 8.3 Hz , 2H) , 4.08 (t, J = 17.3 Hz, 6H) , 1.72 (s, 6H) .
Esquema de reacción 15 Ejemplo 16. Preparación de (S) -2- (6-etoxi-5-metoxipiridin-3-il) - 7 -metil -6- (1- (2,2, 2 -trifluoroetil ) - lfí-pirazol -4 - il ) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-jb] piridin-5-ona (Compuesto 354 ) y (R) -2 - ( 6 -etoxi- 5 -metoxipiridin-3- il ) -7 -metil-6 - (1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridin-5-ona (Compuesto 355 ) Tal como se muestra en el paso 16- i del Esquema de reacción 16, a una solución de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (26.54 g, 19.33 mL, 265 mmoles) y piridina (20.99 g, 21.46 mL, 265 mmoles) en DCM (120 mL) a 0 °C se le agregó una solución de trifluorometanosulfonato de trifluoromet ilsulfonilo (74.85 g, 44.6 mL, 265 mmoles) en DCM (150 mL) mediante un embudo de adición durante el transcurso de 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos más luego de que se completó la adición, luego se inactivo con agua (400 mL) . Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (400 mL) , se secaron sobre MgS04, y se filtraron para producir trifluorometanosulfonato de 2 , 2 , 2 - trifluoroetilo (Compuesto 2045 ) , que se usó como estaba. Tal como se muestra en el paso 16- ii del Esquema de reacción 16, la solución del Compuesto 2045 se agregó durante el transcurso de 25 min a una solución de 4 -nitro-lH-pirazol (25 g, 221.1 mmoles) en DMF (200 mL) con K2C03 (61.11 g, 442.2 mmoles) enfriado en un baño de agua helada. Una vez que se completó la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 16 horas. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (500 mL) y el lavado acuoso se extrajo con DCM (150 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron a presión reducida. El concentrado que contiene DMF resultante se diluyó con EtOAc : hexanos 1:1 (500 mL) , se lavó con agua (250 mL, 3 veces) , salmuera (200 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida para dar 4-nitro- 1- ( 2 , 2 , 2 - rifluoroetil) pirazol (Compuesto 2046, 40.4 g, 207.1 mmoles, 93.65% de rendimiento) como un sólido tostado: H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.31 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 4.79 (q, J = 9 Hz, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 16-iii del Esquema de reacción 16, a una solución del Compuesto 2046 (40.4 g, 207.1 mmoles) en EtOH (600 mL) en una botella Parr se agregó paladio (10 g, 9.397 mmoles) (Pd/C, 10 % en peso en base seca, húmedo, tipo Degussa) . La mezcla se colocó bajo 50 p.s.i. de gas hidrógeno y se agitó a 23 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se a través de una membrana PES Corning de 0.22 µp\ y el filtrado se concentró para dar 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirazol-4 -amina (Compuesto 2047, 33.94 g, 205.6 mmoles, 99.24% de rendimiento) como un aceite rojizo transparente: XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.26 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 4.59 (q, J = 9 Hz, 2H) , 2.95 (br s, 2H) . ESMS (M+H) 165.97.
Tal como se muestra en el paso 16 -iv del Esquema de reacción 16, al Compuesto 2047 (7.16 g, 43.36 mmoles) en THF (204.6 mL) a 23 °C se le agregó furo [3 , 4-£>] piridina-5, 7-diona (6.465 g, 43.36 mmoles) seguido de la adición de DMAP (52.97 mg, 0.4336 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C. Luego de 3 horas, se agregó anhídrido acético (8.853 g, 8.182 mL, 86.72 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1.5 horas más. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado (100 mL cada uno) . La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (100 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos caliente para dar 6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[3,4-jb]piridina-5, 7 (6H) -diona (Compuesto 2048, 6.07 g, 20.49 mmoles, 47.27%) como agujas amarillas: ESMS (M+H) 297.23; ? NMR (CDCl3, 300 MHz) d 9.05 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 4.79 (q, J = 9 Hz, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 16 -v del Esquema de reacción 16, al Compuesto 2048 (5.69 g, 19.21 mmoles) en THF (500 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó lentamente bromuro de metilmagnesio (16.95 g, 16.46 mL de una solución 1.4 M en THF:tolueno 1:3, 23.05 mmoles) . Luego de agitar durante 1 hora a -78 °C, la reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó una hora más. La reacción se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (100 mL) . Luego de agitar durante 15 minutos, la mezcla se concentró parcialmente a presión reducida y se dividió entre agua (150 mL) y EtOAc (200 mL) . Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (150 mL) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron para dar 7-hidroxi -7-metil-6 - ( 1- ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -1H-pirazol-4-il ) -6 , 7-dihidro-5K-pirrolo [3 , 4-jb] piridin-5-ona (Compuesto 2049 , 5.77 g, 18.48 mmoles, 96.2% de rendimiento) como un sólido amarillo: ESMS (M+H) 313.23; XH NMR (CDCl3, 300 MHz) 6 8.73 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.73 (q, J = 9 Hz , 2H) , 1.84 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 16 -vi del Esquema de reacción 16, al Compuesto 2049 (5.77 g, 18.48 mmoles) en DCM (170 mL) a 23 °C se le agregó Et3N (7.48 g, 10.30 mL, 73.9 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 3.18 g, 2.15 mL, 27.7 mmoles) . Luego de agitar durante 20 minutos, se agregó EtOH (6 mL) y se continuó agitando durante 10 minutos para inactivar cualquier exceso de MsCl . La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y DCM (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (150 mL) y los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y combinaron con EtOH (200 mL) . La solución resultante (que contiene 7 -me t ilen- 6 - ( 1 - ( 2 , 2 , 2 -trif luoroetil ) -líí-pirazol-4-il) -6, 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4-j ] piridin-5-ona, Compuesto 2050) se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 100 mL y se diluyó con EtOH adicional (250 mL) . Se agregó Pd/C (10 % en peso en base seca, húmeda, de tipo Degussa, 2.85 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora tal como se muestra en el paso 16-vii del Esquema de reacción 16. El análisis mostró una conversión incompleta de material de partida en producto de forma tal que la mezcla se filtró, se trató con catalizador fresco (3.0 g) , luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 90 minutos a 23 °C. El catalizador se retiró por filtración y la solución resultante se concentró a presión reducida para dar 7 -met il - 6 - ( 1 - ( 2 , 2 , 2 - trif luoroetil ) - lH-pirazol-4 - il ) - 6 , 7 -dihidro- 5 H- pirrólo [3 , 4 -b] piridin- 5 - ona (Compuesto 2051, 5.532 g, 18.67 mmoles, 100% de rendimiento) : ESMS (M+H) 297.23; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.80 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 4.98 (q, J = 6 Hz, 1H) , 4.76 (q, J = 9 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 6 Hz , 3H) . El análisis de NMR mostró una cantidad mínima de material demasiado reducido pero el producto bruto se usó como estaba en reacciones posteriores.
Tal como se muestra en el paso 16-viii del Esquema de reacción 16, a una solución del Compuesto 2051 (5.532 g, 18.67 mmoles) en CHC13 (58.20 mL) se le agregó m-CPBA (6.903 g, 28.00 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 23 "C durante 2 días. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y DCM (100 mL cada uno) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-15% de MeOH en DCM) para dar 1-óxido de 7 -met il - 5 -oxo- 6 - ( 1-(2,2, 2 -trifluoroetil) - lfí-pirazol -4 - il ) - 6, 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridina (Compuesto 2052, 3.47 g, 11.11 mmoles, 59.5% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 313.23; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.50 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 6 Hz, 1H) , 5.36 (q, J = 6 Hz, 1H) , 5.00 (q, J = 9 Hz, 2H) , 1.74 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 16-ix del Esquema de reacción 16, al Compuesto 2052 (3.47 g, 11.11 mmoles) en CHC13 (10 mL) a 85 °C se le agregó P0C13 (17.04 g, 10.36 mL, 111 mmoles) . Luego de 2.5 horas a 85 °C, la mezcla de reacción se trató con tolueno (30 raL) y luego se concentraron para dar un aceite vidrioso morado oscuro, que se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado (300 mL cada uno) . Se observó un material oscuro insoluble. La capa acuosa se extrajo con DCM (150 mL, 3 veces) y los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y combinaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-80% de EtOAc en hexanos) para dar 2-cloro-7-metil-6- (1- (2 , 2 , 2 - trif luoroet il ) -lff-pirazol-4 - il) -6,7-dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4 -£>] piridin- 5 -ona (Compuesto 2053, 1.20 g, 3.64 mmoles, 32.8% de rendimiento) como un sólido tostado: ESMS (M+H) 331.19; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.26 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 9 Hz , 1H) , 4.95 (q, J = 6 Hz , 1H) , 4.75 (q, J = 9 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 6 Hz , 3H) .
Tal como se muestra en el paso 16-x del Esquema de reacción 16, al Compuesto 2053 (366 mg, 1.107 mmoles) , 2-etoxi-3-metoxi-5 - (4,4,5,5 - tetramet il - 1,3,2-dioxaborolan- 2 - il ) piridina (371 mg, 1.328 mmoles) , Na2C03 (352 mg, 3.32 mmoles) , y Pd(PPh3)4 (64 mg, 0.055 mmoles) se le agregó DMF (12 mL) seguido de agua (3 mL) . El recipiente de reacción se evacuó, se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se calentó hasta 100 °C (baño de arena) . Luego de 18 horas, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua (80 mL, 2 veces) , salmuera (80 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc caliente (20 mL) luego se trató con hexanos (20 mL) . Luego de reposar a 23 °C durante 2.5 h, el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar una mezcla de ( S) - 2 - ( 6 -e toxi - 5 -me toxipi idin- 3 - il ) - 7 -met i 1 -6- (1- (2, 2, 2-trif luoroetil) - lH-pirazol-4 - il ) -6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -jb] piridin- 5 -ona (Compuesto 354) y (R) -2-( 6-etoxi -5 -me toxipiridin -3 -il) -7-metil-6- (1- (2,2,2-trif luoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -6, 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridin- 5 -ona (Compuesto 355) (347 mg, 0.7583 mmoles, 68.50%) como agujas blancuzcas: ESMS (M+H) 448.39; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.44 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7.77 (s, 1H) , 5.03 (q, J = 6 Hz, 1H) , 4.77 (q, J = 9 Hz, 2H) , 4.61 (q, J = 6 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 1.76 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.52 (t, J = 6 Hz, 3H) . Estos dos compuestos se separaron mediante cromatografía de fluidos supercrí ticos en una columna Whelk-O-l* (Regís Technologies, Inc.) usando DMF como modificador para dar los enantiómeros individuales .
Tf20, piridina , K2C03 H2, Pd/C HO.^CF3 TfO ^,CF3 02N- 0,N- NH DCM, CPC EtOH
[2045] (paso 1 6- i) (paso 16- íi)
[2046] (paso16-¡¡¡) Esquema de reacción 16 Ejemplo 17. Preparación de 2 - (5 , 6-dimetoxipiridin-3 - il ) -7 -metoxi-6- (1- (2,2, 2 - trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridin-5-ona (Compuesto 256) Tal como se muestra en el paso 17 -i del Esquema de reacción 17, a 6- (1- (2 , 2 , 2 - trifluoroetil ) - lH-pirazol-4 - il ) -5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridina-5 , 7 (6H) -diona (Compuesto 2048, 2.32 9' 7·832 mmoles) en AcOH (30 mL) a 23 °C se agregó Zn (2.561 g, 39.16 mmoles) . Luego de agitar durante 20 minutos a 23 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió/suspendió en EtOH caliente (40 mL) . La mezcla resultante se enfrió, se trató con Et20 (50 mL) . El precipitado resultante se recogió mediante filtración y el licor madre se concentró a presión reducida y el sólido resultante se recristalizó a partir de EtOH caliente (20 mL) y Et20 para dar más 7-hidroxi-6- (1- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4 -il) -6 , 7-dihidro-5fí-pirrolo [3 , 4 -b] piridin- 5 -ona (Compuesto 2055, 1.61 g total) como un sólido amarillo: ESMS (M+H) 299.26; XK NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.83 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.15 (dd, J = 3, 9 Hz , 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.61 (dd, J = 6, 9 Hz , 1H) , 7.13 (d, J = 9 Hz , 1H) , 6.21 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.20 (q, J = 9 Hz , 2H) .
Tal como se muestra en el paso 17-ii del Esquema de reacción 17, a una solución/suspensión del Compuesto 2055 (1.16 g, 3.890 mmoles) en DCM (20 mL) y THF (10 mL) a 23°C se agregó TEA (1.58 g, 2.17 mL, 15.56 mmoles) seguido de sCl (668 mg, 452 L, 5.84 mmoles) . El material de partida entró en solución durante el transcurso de 10 minutos. Luego de 1 hora, se agregó metanol (10 mL) . Luego de agitar 2 horas más, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado (100 mL cada uno) y la capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-100% de EtOAc en hexanos) para dar 7 -metoxi-6 - ( 1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7 -dihidro- 5H-pirrolo [3, 4-¿] piridin-5-ona (Compuesto 2056 , 0.82 g, 2.63 mmoles, 67.5% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 313.29; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.89 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz , 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 4.76 (q, J = 9 Hz , 2H) , 3.12 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 17-iii del Esquema de reacción 17, a una solución del Compuesto 2056 (0.82 g, 2.63 mmoles) en CHC13 (10 mL) se le agregó mCPBA (777 mg, 3.15 mmoles) . La reacción se agitó a 23 °C durante 5 minutos, se calentó hasta 59 °C (baño de arena) , se agitó a 59 °C durante 24 horas, luego a 23 °C por 3 días más. La purificación por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-15% de MeOH en DC ) dio 1-óxido de 7-metoxi-5-oxo-6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5fí-pirrolo [3, 4-£>] piridina (Compuesto 2057 , 628 mg, 1.91 mmoles, 73% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 329.23; ¾ MR (CDC13, 300 Hz) d 8.49 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.21 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.18 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 17-iv del Esquema de reacción 17, al Compuesto 2057 (620 mg, 1.89 mmoles) se le agregó CHCI3 (3.5 mL) seguido de la adición de P0C13 (5.79 g, 3.52 mL, 37.8 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C (baño de arena) . Luego 1.8 horas, se agregó tolueno (10 mL) luego la solución se concentró a presión reducida para retirar el exceso de P0C13. El residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado (100 mL cada uno) y la capa acuosa se extrajo con IXM (50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron ( gS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-65% de EtQAc en hexanos) para dar 2-cloro-7-metoxi-6- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4-il) -6 , 7-dihi<iro-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 2058, 275 mg, 0.79 mmoles, 42% de rendimiento) como un aceite transparente: ESMS (M+H) 347.18; ¾ MR (CDC13, 300 Hz) d 8.23 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H), 4.76 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.18 (s, 3H) .
Tal como se muestra en el paso 17-v del Esquema de reacción 17, al Compuesto 2058 (293 mg, 0.85 mmoles), 2 , 3-dimetoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina (269 mg, 1.01 mmoles), Na2C03 (179 mg, 1.69 mmoles), y Pd(PPh3)4 (98 mg, 0.085 mmoles) se agregó DMF (10 mL) , seguido de la adición de agua (2 mL) . El recipiente de reacción se evacuó, se colocó en una atmósfera de nitrógeno, luego se calentó hasta 110 °C (baño de arena) . Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua (70 mL) , salmuera (70 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió/suspendió en EtOAc (7 mL) y se calentó revolviendo en un baño de agua a 50 °C durante 40 minutos. La mezcla resultante se trató con hexanos (5 mL) y se revolvió 5 minutos más a 50°C. Luego de enfriar hasta 23 °C, el sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con 1:1 (EtOAc :hexanos, 5 mL) para dar 2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -7-metoxi- 6- (1- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-5-ona (Compuesto 256) como una mezcla de enantiómeros : ESMS (M+H) 450.44; ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.57 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.27 (s, 2H) , 7.99 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 5.22 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) .
Esquema de reacción 17 Ejemplo 18. Preparación de 2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -7- (2-metoxietoxi) - 6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -líf-pirazol-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-jb] piridin-5-ona (Compuesto 336) Tal como se muestra en el paso 18 -i del Esquema de reacción 18, a 7-hidroxi-6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4-il) - 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5-ona (Compuesto 2055, 4.35 g, 14.6 mmoles) en CHC13 (80 mL) y MeOH (40 mL) se agregó mCPBA (5.39 g, 21.9 mmoles) . Luego de agitar durante 24 horas, se agregó más mCPBA (1.26 g, 7.30 mmoles) . Luego de agitar 16 horas más, el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con DCM (10 mL) y Et20 (20 mL) para dar 1-óxido de 7-hidroxi-5-oxo-6-(1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4 -b] piridina (Compuesto 2059 , 2.49 g) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 315.25; XH NMR (D S0-d6, 300 MHz) 5 8.44 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5.20 (q, J = 9 Hz, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 18 -ii del Esquema de reacción 18, al Compuesto 2059 (312 mg, 0.99 mmoles) en MeCN (10 mL) se agregó K2C03 (686 mg, 4.96 mmoles) seguido de la adición de P0C13 (761 mg, 463 uL , 4.96 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas y luego se filtró a través de una frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida, luego se dividió entre DCM (60 mL) , agua (10 mL) , y NaHC03 acuoso saturado (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) y los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-60% de EtOAc en hexanos) para dar 2 , 7-dicloro-6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -lH-pirazol-4 -il ) -6 , 7 -dihidro-5íí-pirrolo [3,4-b] piridin-5-ona (Compuesto 2060 , 150 mg, 0.43 mmoles, 43%) como un sólido blanco: XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.14 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.69 (q, J = 9 Hz, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 18-ii del Esquema de reacción 18, al Compuesto 2060 (180 mg, 0.5127 mmoles) en DMF (6 mL) se le agregó 2 , 3 -dimetoxi - 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan- 2 - iDpiridina ( Compuesto 2021, 163 mg, 0.62 mmoles), Na2C03 (217 mg, 2.05 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmoles), y 2 -metoxietanol (1.5 mL, 19.0 mmoles) . El recipiente de reacción se evacuó, se colocó en una atmósfera de nitrógeno, luego se calentó hasta 100 °C (baño de arena) . Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . Los productos orgánicos se concentraron a presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (5 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-90% de eCN acuoso con 0.1% de amortiguador de TFA) para dar 2-(5,6 - dimetoxipiridin- 3 - il ) - 7 - (2 -metoxietoxi ) - 6 - ( 1 -(2,2, 2-trif luoroetil) - lfí-pirazol - 4 - il ) -6, 7 -dihidro-5H-pirrolo [3 , 4 -b] piridin- 5 - ona (Compuesto 336, 55 mg) como un liofilizado blanco: ESMS (M+H) 494.39; XH NMR (CD30D, 300 MHz) d 8.50 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.99 (q, J = 9 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.66 (m, 1H) , 3.53 (m, 3H) , 3.29 (s, 3H) .
Esquema de reacción 18 Ejemplo 19. Preparación de 2- (2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -5-oxo-6- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4-b] piridin-7-il) acetato de metilo (Compuesto 307 ) Tal como se muestra en el paso 19-i del Esquema de reacción 19, a 7-hidroxi-6- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-¿] iridin-5-ona (Compuesto 2055 , 1.75 g, 5.87 mmoles) y 2-trifenilfosforanilidenacetato de metilo (2.06 g, 6.16 mmoles) se agregó tolueno (23 mL) y THF (12 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 2.5 horas. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-7.5% EtOH en DCM) para dar 2- (5-oxo-6- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6 , 7-dihidro-5íí-pirrolo [3 , 4-¿] piridin-7-il) acetato de metilo (Compuesto 2061 , 2.25 g, 6.35 mmoles) como un aceite transparente: ESMS (M+H) 355.29. El producto contenía una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina pero se utilizó en reacciones posteriores como estaba .
Tal como se muestra en el paso 19-ii del Esquema de reacción 19, al Compuesto 2061 (2.08 g, 5.89 mmoles) en CHC13 (32 mL) se le agregó mCPBA (2.17 g, 8.80 mmoles) y le mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-12% de EtOH en DCM) para dar 1-óxido de 7- (2-metoxi-2-oxoetil) -5-oxo-6- (1-(2,2 , 2-trifluoroetil) -lfí-pirazol-4-il) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-jb] piridina (Compuesto 2062, 1.31 g, 3.55 mmoles, 60% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 371.35; ¾ NM (DMSO-dg, 300 ???) d 8.48 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 3 Hz, 1H) , 5.63 (m, 1H) , 5.21 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.56 (dd, J = 3, 15 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H) .
Tal como se muestra en el paso 19-iii del Esquema de reacción 19, al Compuesto 2062 (1.06 g, 2.86 mmoles) se le agregó POCl3 (13.17 g, 8.00 mL, 85.9 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C (baño de arena) durante 2.5 horas, seguido de la remoción de P0C13 a presión reducida. El residuo se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y DCM (100 mL cada uno) y la capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a presión media (0-100% de EtOAc en hexanos para dar 2- (2-cloro-5-oxo-6- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4-£>] piridin-7-il) acetato de metilo (Compuesto 2063, 378 mg, 0.97 mmoles, 34% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 389.33; ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 4.76 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) .
Tal como se muestra en el paso 19 -iv del Esquema de reacción 19, al Compuesto 2063 (375 mg, 0.965 mmoles), 2,3-dimetoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina (Compuesto 2021, 307 mg, 1.16 mmoles), Na2C03 (205 mg, 1.93 mmoles), Pd(PPh3) (112 mg, 0.0965 mmoles) se agregó DMF (12 mL) seguido de la adición de agua (2.5 mL) . El recipiente de reacción se evacuó, se colocó en una atmósfera de nitrógeno, luego se calentó hasta 110 °C (baño de arena) . Luego de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió y dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc caliente (20 mL) y se revolvió durante 45 min a 60 °C para dar una suspensión uniforma, que se dejó reposar a 23 °C durante 24 horas. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se disolvió en DMSO caliente (50 mL) y se filtró a través de una membrana de PTFE de 0.45 micrones (filtro de jeringa) . El filtrado se trató con agua (5 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (10 mL) , se suspendió en MeC caliente (5 mL) y se trató con agua (5 mL) . La suspensión resultante se congeló y liofilizó para dar 2-(2-(5,6-dimetoxipiridin-3 -il) -5-oxo-6- (1- (2,2, 2 - rif luoroetil) -1H-pirazol-4-il) -6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-£>] piridin-7-il) acetato de metilo (Compuesto 307, 195 mg, 0.38 mmoles, 39% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 491.86; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.56 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 5.51 (m, 1H) , 5.21 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.46 (s, 3H) , 3.26 (dd, J = 3, 15 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H) .
Esquema de reacción 19 Ejemplo 20. Preparación de 6- (1- (2- (lJí-pirazol-l-il) etil) -1H-pirazol-4-il) -2- (5, 6 -dimetoxipiridin- 3- il ) -6 , 7-dihidro-5H-pirrólo [3 , 4-jb] piridin-5-ona (Compuesto 171) Tal como se muestra en el paso 20-i del Esquema de reacción 20, 2 - ( 5 , 6 - dime t oxi ir idin - 3 - i 1 ) - 6 - ( 1H-pirazol-4-il ) - 6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-jb] piridin-5-ona [Compuesto 70, 100 mg , 0.2964 mmoles, preparado a partir de 2 - c loro- 6 - ( 1H- i razol - 4 - i 1 ) - 6 , 7 - dihidro - 5H-pirrólo [3 , 4 - b] piridin- 5 -ona y 2 , 3 - dimetoxi - 5 - ( 4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolan-2 -il) iridina (Compuesto 2 0 2 1 ) en una forma similar a la preparación del compuesto 13 5 como se muestra en el Ejemplo 12] , y carbonato de cesio (193 mg , 0.593 mmoles) , se pesaron en un frasco de microondas cónico equipado con una barra de agitación. Se agregó DMF (1.05 mL) seguido de la adición de l-(2-cloroet il ) pirazol (77 mg , 0.593 mmoles) . El frasco se selló y se calentó 120 °C durante 15 minutos. Se agregó agua (3 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con 5 mL de agua. El filtrado se concentró a presión reducida. Cada uno del sólido recogido y el residuo de la concentración del filtrado se diluyó con DMSO hasta que se solubilizó y se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar 6 - ( 1 - ( 2 - ( ??-pi razol - 1 - i 1 ) et i 1 ) - ÍH-pirazol-4-il) -2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -6,7-dihidro-5fi-pirrolo [3 , 4 - i>] piridin-5-ona ( Com ues t o 17 1 , 22 mg, 0.05 mmoles, 17% de rendimiento) : ESMS (M+H) 432.0; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.75 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 6.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) .
Esquema de reacción 20 Ejemplo 21. Preparación de 6 - ( 5 , 6 -dimetoxipiridin-3 - il ) -4 -metil-2- (1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -1H-pirrolo [3 , 4-c] iridin-3 (2H) -ona (Compuesto 243) Tal como se muestra en el paso 21-i del Esquema de reacción 21, a un matraz de fondo redondo que contiene 1-(2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirazol-4 -amina (2.01 g, 12.2 mmoles) y carbonato de potasio (3.364 g, 24.34 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó DMF (15 mL) , seguido de la adición de 3 -bromoprop- 1-ino (1.45 g, 1.09 mL, 12.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas. Se agregaron agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, agua, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc , 1:1) dio N- (prop-2-inil) -1- (2,2, 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-amina (Compuesto 2064, 1.19g, 48% de rendimiento) como un sólido anaranjado: ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (1H, s) , 7.16 (1H, s) , 4.62 (2H, q) , 3.81 (2H, dd) , 3.20 (1H, t) , 2.27 (1H, t ) .
Tal como se muestra en el paso 21-ii del Esquema de reacción 21, a una solución del Compuesto 2 064 (1.19 g, 5.88 mmoles) en DCM (20 mL) se agregó DIEA (2.28 g, 3.07 mL , 17.6 mmoles) , ácido but-2-inoico (544 mg , 6.47 mmoles) y D AP (36 mg, 0.29 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se agregó EDCI (1.05 g, 6.76 mmoles) y el baño frío se retiró luego de 3 minutos. Luego de agitar la mezcla de reacción durante 18 horas a TA, se agregaron agua y DCM y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, agua, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc , 1:1) dio N- ( prop - 2 - ini 1 ) -N- ( 1 -(2,2,2- 1 ri f luoroet i 1 ) - 1H- pirazol-4-il) but - 2 - inamida (Compuesto 2 065 , 650 mg , 41% de rendimiento) como un sólido blanco: ?? NMR (CDC13, 300 Hz) d 8.18 (1H, s) , 7.77 (1H, s) , 7.71 (1H, s) , 7.69 (1H, s) , 4.78 (2H, d), 4.76-4.63 (2H, m) , 4.46 (2H, d) , 2.40 (1H, t) , 2.27 (1H, t) , 2.13 (2H, s) , 1.83 (2H, s) .
Tal como se muestra en el paso 21-iii del Esquema de reacción 21, a una solución de N-( oxomet i leño ) carbamato de etilo (385 mg , 345 µL, 3.34 mmoles) y Cp*RuCl ( cod) (21 mg , 0.056 mmoles) en 1,2-dicloroetano seco (3 mL) se agregó una solución del Compuesto 2 0 65 (303 mg, 1.11 mmoles) en 1,2-dicloroetano (6 mL) durante 25 min bajo nitrógeno a ta. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora, luego se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc , 1/1 gradiente a 0/1) dio 4-met i 1 - 3 , 6 -dioxo- 2 - ( 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1ri f luoroet il ) - lfí-pirazol-4 - il ) - 2 , 3 -dihidro- lfí-pirrolo [3,4-c]piridina-5 ( 6H) -carboxilato de etilo (Compuesto 20 66 , 179 mg , 41% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.28 (1H, s), 7.84 (1H, d) , 6.52 (1H, s), 5.18 (2H, q) , 4.75 (2H, s), 4.51 (2H, q) , 2.67 (2H, s), 1.36 (2H, t) .
Tal como se muestra en el paso 21-iv del Esquema de reacción 21, a una solución del Compuesto 2 06 6 (614 mg, 1.58 mmoles) en THF (10 mL) se le agregó HC1 (6 M, 10 mL) a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le agregó oxicloruro de fósforo (15 mL , 161 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriar y concentrar la mezcla a presión reducida, se agregó hielo seguido de la adición de EtOAc 30 minutos después. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc , 1:1) dio 6 - cloro- 4 -me t i 1 - 2 - ( 1 -(2,2,2 - 1 ri f luoroet il ) -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [3 , 4 -c] piridin- 3 ( 2H) -ona (Compuesto 2067, 356 mg, 68%) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 330.90.
Tal como se muestra en el paso 21-iv del Esquema de reacción 21, se absorbieron el Compuesto 2067 (129 mg, 0.390 mmoles) y el Compuesto 2021 (134 mg , 0.51 mmoles) en DMF y se pasaron carbonato de sodio (1 M, 0.780 mmoles) y nitrógeno . a través de la solución durante 30 minutos. Se agregó tetrakisf enilfosf ina paladio(O) (23 mg , 0.020 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min más, luego se calentó a 110 °C durante la noche. Luego de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se agregaron EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron a través de tierra de diatomeas y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc) dio 6 - ( 5 , 6 -dimetoxipir idin- 3 - il ) -4 -met il -2 - ( 1 - (2,2, 2 - trif luoroet il ) -lff-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [3,4 c] piridin- 3 ( 2H) -ona (Compuesto 243, 137 mg; 77% rendimiento) como un sólido blanco.
Esquema de reacción 21 Ejemplo 22. Preparación de 2- (5, 6-dimetoxipiridin-3-il) -7-metil-6- (1- (2, 2, 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-£>] piridin-5 -ona (Compuesto 254) Tal como se muestra en el paso 22 -i del Esquema de reacción 22, un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador se cargó con ácido 2 , 6-dicloropiridina-3-carboxílico (10.0 g, 52.1 mmoles) , 2 , 3-dimetoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) iridina (Compuesto 2021, 13.81 g, 52.1 mmoles) , Pd(PPh3)4 (3.01 g, 2.60 mmoles) , Na2C03 (16.56 g, 156 mmoles), dioxano (250 mL) y agua (100 mL) . El matraz se evacuó durante 1 minuto y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 110 °C durante 16 horas, tiempo luego del cual se formó un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió a un embudo de separación. Se agregó Na2C03 (200 mL 10 % en peso, acuoso) seguido de agua (100 mL) y EtOAc (500 mL) . El precipitado/emulsión persistió y se localizó mayormente en la capa acuosa. La capa acuosa se separó, se lavó con EtOAc (300 mL) y luego se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado (-50 mL) a un pH de 2. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (50 mL) . El sólido húmedo se transfirió a un matraz de 1 L con la ayuda de EtOH (200 mL) , luego se evaporó a sequedad. El residuo sólido se disolvió/suspendió en EtOAc (120 mL) luego se trató con hexanos (120 mL) . El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos (50 mL) , y se secó a presión reducida para dar ácido 2-cloro-6- (5, 6-dimetoxi-3-piridil)piridina-3-carboxílico (Compuesto 2068, 11.99 g, 78% de rendimiento) como un sólido blancuzco: ESMS (M+H) 295.27; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 13.72 (s, 1 H) , 8.49 (d, J = 1.98, 1 H) , 8.30 (d, J = 8.08, 1 H) , 8.15 (d, J = 8.11, 1 H) , 7.88 (d, J = 1.98, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 3.91 (s, 3 H) .
Tal como se muestra en el paso 22-ii del Esquema de reacción 22, a una solución de 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirazol-4-amina (Compuesto 2047, 5.78 g, 35.0 mmoles) , ácido 2-cloro-6- (5 , 6-dimetoxi-3-piridil) piridina-3-carboxílico (Compuesto 2068, 9.38 g, 31.8 mmoles) y HBTU (13.28 g, 35.0 mmoles) en DMF (150 mL) a 23 °C se agregó DIEA (12.35 g, 16.64 mL, 95.52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se dividió entre EtOAc (400 mL) y agua (400 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (400 mL) , 10% de Na2C03 acuoso (300 mL) , salmuera (300 mL) , salmuera combinada y HC1 2 N (300 mL, 20 mL) , y salmuera (300 mL) . La capa orgánica se diluyó luego con EtOAc (150 mL) y EtOH (70 mL) y se calentó hasta 75 °C revolviendo para dar una solución transparente. La solución se trató con MgS04 y se filtró mientras seguía caliente. Luego de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió/suspendió en EtOAc (200 mL) y se centrifugó a 80 °C durante 1 h para dar una suspensión uniforme. Se agregaron hexanos (200 mL) y la suspensión resultante se dejó reposar a 23 °C durante 14 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos (100 mL) para proporcionar 2-cloro-6- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -N- [1- (2,2, 2-trifluoroetil) pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida (Compuesto 2069, 11.32 g, 80% de rendimiento) como un sólido blanco luego de secar al vacío: ESMS (M+H) 442.50; ¾ MR (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.86 (s, 1 H) , 8.49 (d, J = 1.89, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.16 (m, 2 H) , 7.88 (d, J = 1.89, 1 H) , 7.66 (s, 1 H) , 5.15 (q, J. = 9.10, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) .
Tal como se muestra en el paso 22-iii del Esquema de reacción 22, un recipiente Parr de 250 mL se cargó con 2-cloro-6- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -N- [1- (2,2, 2-trifluoroetil)pirazol-4-il] piridina-3-carboxamida (Compuesto 2069, 5.00 g, 11.32 mmoles) , PdCl2 (CH3CN) 2 (147 mg, 0.566 mmoles) , y diciclohexil- [2- (2 , 4 , 6-triisopropilfenil) fenil] fosfano (378 mg, 0.792 mmoles) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 3 min luego se agregó trietilamina (5.727 g, 7.888 mL, 56.60 mmoles) seguido de la adición de etinil (trimetil) silano (3.34 g, 4.80 mL, 34.0 mmoles) . El recipiente se selló y calentó hasta 100 °C. Luego de 14 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 23 °C y se dividió entre EtOAc (300 mL) y agua (300 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (300 mL) , NaHC03 acuoso saturado (200 mL) , salmuera (300 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice a presión media: 0-100% de EtOAc en hexanos para proporcionar 3.7 g de un sólido tostado. El sólido se disolvió en EtOAc (15 mL, caliente, 70 °C) luego se trató con hexanos (30 mL) . La suspensión resultante se centrifugó y enfrió mediante un baño de agua helada durante 40 min, luego el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos (30 mL) para dar 6- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -N- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirazol-4-il] -2- (2-trimetilsililetinil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 2070, 3.14 g, 55%) como un sólido amarillo pálido: ESMS (M+H) 504.63; ¾ NMR (CDCl3, 300 MHz) d 9.69 (s, , 1 H) , 8.54 (d, J = 8.44, 1 H) , 8.36 (d, J = 1.96, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 7.87 (d, J = 1.93, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 4.71 (q, J = 8.33, 2 H) , 4.11 (s, 3 H) , 4.03 (s, 3 H) .
Tal como se muestra en el paso 22 -iv del Esquema de reacción 22, a una solución de 6- (5, 6-dimetoxi-3-piridil) -N- [1- (2,2, 2 -trifluoroetil) pirazol -4-il] -2- (2-trimetilsililetinil) piridina-3-carboxamida (Compuesto 2070, 540 mg, 1.07 mmoles) en EtOH (18.5 mL) a 23 °C se agregó gota a gota EtONa (165 µ?? de una solución 1.3 M en EtOH, 0.214 mmoles) . Luego de 25 min, la suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y, luego de agitar durante 10 min a 0 °C, la suspensión se filtró y el sólido recogido se lavó con EtOH helado (10 mL, 3 veces) para dar 2- (5 , 6-dimetoxi-3-piridil) -7-metileno-6- [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirazol-4-il] pirrólo [3 , 4-b] piridin-5-ona (Compuesto 2071, 436 mg, 93%) como un sólido amarillo pálido luego de secar al vacío: ESMS (M+H) 432.52; ¾ NMR (CDCl3, 300 ???) d 8.38 (d, J = 1.96, 1 H) , 8.15 (d, J = 8.13, 1 H) , 7.88 (d, J = 1.98, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.82 (d, J = 8.16 Hz, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 5.86 (d, J = 1.89, 1 H) , 5.11 (d, J = 1.89, 1 H) , 4.72 (q, J = 8.32, 2 H) , 4.05 (S, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) .
Tal como se muestra en el paso 22 -v del Esquema de reacción 22, a una solución de 2- (5 , 6-dimetoxi-3-piridil) -7-metileno-6- [1-(2,2, 2-trifluoroetil) pirazol-4-il] pirrólo [3 , 4-b] piridin-5-ona (Compuesto 2071, 436 mg, 1.01 mmoles) en THF (20 mL) se le agregó Pd/C (200 mg, 10 % en peso en base seca, húmedo, tipo Degussa) . El recipiente de reacción se evacuó y luego se colocó en una atmósfera de H2 (globo) . Luego de agitar durante 2.5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice y se lavó con THF (80 mL) . El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con EtOAc (6 mL) . Luego de calentar hasta reflujo para dar una suspensión uniforme, se agregaron hexanos (10 mL) . La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C (baño de agua helada) , se mantuvo a 0 °C durante 5 min y el precipitado se recogió mediante filtración para dar 2- (5,6-dimetoxi-3-piridil) -7-metil-6- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil)pirazol-4-il] -7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Compuesto 254, 300 mg, 68%) como un sólido de color tostado claro: ESMS ( +H) 434.44; XH NMR (DMSO-d6, 300 ???) d 8.57 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.23 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 5.22 (m, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 1.60 (d, J = 6 Hz, 3 H) .
Esquema de reacción 22 Ejemplo 23. Preparación de 2 ' - (5-metoxipiridin-3-il) -41 -metil-61 - (1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -lJÍ-pirazol-4-il) spiro [ciclopropano-1, 7 ' -pirrólo [3, 4-b] piridin] -51 (6 ' H) -ona (Compuesto 651 ) Tal como se muestra en el paso 23 -i del Esquema de reacción 23, se agregó 1 , 2 -dibromoetano (369.3 mg, 169.4 µ??., 1.966 mmoles) a una solución en agitación de 2 -cloro-4 -metil -6- [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) irazol -4- il] - 7H-pirrolo [3,4-b] iridin-5-ona (500 mg, 1.512 mmoles, preparado a partir de la reacción de 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -4 -aminopirazol con el Compuesto 2041 ) en DMF (12 mL) a TA, seguido de la adición de NaH (133 mg, 3.326 mmoles, dispersión al 60 % en peso en aceite mineral) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se enfrió hasta 0 °C y se inactivo con . NaHC03 saturado (10 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con DCM (10 mL, 3 veces) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 21 -cloro-41 -metil-61 - (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) spiro [ciclopropano-1, 7 ' -pirrólo [3 , 4-±>] piridin] -51 (6 ?) -ona (Compuesto 2073 , 250 mg, 47% de rendimiento) : ESMS (M+H) 358.0.
Tal como se muestra en el paso 23-ii del Esquema de reacción 23, se agregaron acetato de potasio (20.64 mg, 0.2103 mmoles) y Pd(PPh3)4 (16.20 mg, 0.01402 mmoles) a una solución del Compuesto 2 073 (50 mg, 0.1402 mmoles) y 3-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il) iridina (Compuesto 2 074 , 49.44 mg, 0.2103 mmoles) en DMF (383.6 µ?_) y H20 (127.9 µL) . La solución se desgasificó y luego se calentó hasta 100 °C en un microondas durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 2 ' - (5-metoxipiridin-3-il) -41 -metil-6 ' - (1- (2,2,2-trifluoroetil ) -líf-pirazol-4-il) spiro [ciclopropano-1 , 7 ' -pirrólo [3 , 4-£>] piridin] -51 (6 ?) -ona (Compuesto 651 , 30 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco: ESMS (M+H) 430.59.
Usando los intermedios apropiados, protegidos si se requiere, los Compuestos 832 , 833 , 957 , y 966 también se prepararon por un procedimiento similar. Este procedimiento también se usó como alternativa al procedimiento que se describe en el Ejemplo 15 para la preparación del Compuesto 311 .
Esquema de reacción 23 Ejemplo 24. Preparación de 2- (5-metoxi-3-piridil) -4-metil-6-[1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) pirazol -4 -il] spiro [pirrólo [3 , 4-¿>] piridina-7, 3 ' - tetrahidrofuran] -5-ona (Compuesto 972) Tal como se muestra en el paso 24 -i del Esquema de reacción 24, se agregó trimetilsililcianuro (4.241 g, 5.700 mL, 42.75 mmoles) a una solución de 1- (2,2,2 -trifluoroetil ) irazol -4 -amina (7.059 g, 42.75 mmoles) y tetrahidrofuran- 3 -ona (3.S8 g, 42.75 mmoles) en AcOH (45 mL) a 0 °C por medio de una jeringa durante 30 segundos. La mezcla de reacción se calentó hasta 23°C. Luego de agitar durante 16 horas, la mezcla se agregó a hidróxido de amonio :hielo 1:1 (200 mL) y se extrajo con DCM (200 mL, 2 veces) . Los compuestos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-100% de EtOAc en hexanos para proporcionar 3-[[l- (2,2, 2-trifluoroetil) pirazol -4 - il] amino] tetrahidrofuran- 3 -carbonitrilo (Compuesto 2075, 3.66 g, 14.07 mmoles, 32.91% de rendimiento) como un aceite pardo: ESMS (M+H) 261.32; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.47 (s, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 4.68 (q, J = 9, 2 H) , 4.06 (m, 4 H) , 2.42 (m, 3 H) .
Tal como se muestra en el paso 24 -ii del Esquema de reacción 24, a una solución de ácido but-2-inoico (833.6 mg, 9.915 mmoles) en DCM (12 mL) a 0 °C se agregó l-cloro-N,N, 2-trimetil-prop-l-en-l-amina (1.325 g, 1.312 mL, 9.915 mmoles).
Luego de agitar durante 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se agregó una solución de 3 - [ [1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) irazol-4-il] amino] tetrahidrofuran-3 -carbonitrilo (Compuesto 2075, 1.72 g, 6.610 mmoles) y DIEA (2.563 g, 3.454 mL, 19.83 mmoles) en DCM (12 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C (baño de agua helada) , y luego de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 23 °C. Luego de 30 min a 23 °C, la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc (100 mL cada uno) . Los compuestos orgánicos se separaron (está presente un precipitado insoluble) , se lavaron con agua luego salmuera (100 mL cada uno) , se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-80% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar N- (3 -cianotetrahidrofuran-3 - il ) -N- [1- (2,2,2-trifluoroetil) pirazol-4-il] buta-2 , 3 -dienamida (Compuesto 2076, 1.48 g) como un aceite amarillo: ESMS (M+H) 327.20; XH N R (CDC13 , 300 MHz) d 7.70 (s, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 5.57 (t, J = 6, 1 H) , 5.19 (d, J = 6, 2 H) , 4.77 (q, J = 9, 2 H) , 4.00 (m, 4 H) , 2.50 (m, 1 H) , 2.30 (m, 1 H) .
Tal como se muestra en el paso 24-iii del Esquema de reacción 24, a una solución de propanodioato de diterc-butilo (3.579 g, 3.705 mL, 16.55 mmoles) en THF (50 mL) a 23 °C se agregó NaH (496.4 mg, 12.41 mmoles) . Luego de agitar durante 20 minutos, se agregó una solución del Compuesto 2076 (2.70 g, 8.275 mmoles) en THF (50 mL) . Luego de 1 hora, la reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y se dividió entre agua y EtOAc (150 mL cada uno) . Los compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera (200 mL) que contenía HC1 1 N (10 mL ac . ) , se lavaron con salmuera (150 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermedio 4 ' -metil-2 ' , 5 ' -dioxo-61 - ( 1- ( 2 , 2 , 2 - trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -11 , 2' ,4,5,5' , 6 ' -hexahidro-2H-spiro [furan-3 , 7 ' -pirrólo [3 , 4 -b] piridina] -31 -carboxilato de tere-butilo (2.03 g, 4.334 mmoles) como un sólido amarillo pálido: ESMS (M+H) 469.31; XH NMR (DMSO-d6, 300 Hz) d 12.80 (br s, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 5.17 (q, J = 9, 2 H) , 4.18 (d, J = 12, 1 H) , 3.90 (m, 2 H) , 3.75 (m, 1 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.33 (m, 1 H) , 1.52 (s, 9 H) .
Tal como se muestra en el paso 24 -iv del Esquema de reacción 24, 41 -metil-21 , 5 ' -dioxo-61 - (1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -1 ' ,2' ,4,5,5' ,6' -hexahidro-2H-spiro [furan-3 , 7 ' -pirrólo [3 , 4-J ] piridina] -31 -carboxilato de tere-butilo (2.00 g, 4.270 mmoles) se absorbió en DCM (25 mL) a 23 °C y se agregó TFA (25 mL) . Luego de 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con tolueno (80 mL) y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 4 ' - metil-21 , 5 ' -dioxo-61 - (1- (2 , 2 , 2 - trifluoroetil ) - lH-pirazol-4 -il) -1 ' , 21 , 4, 5, 51 , 61 -hexahidro-2H-spiro [furan-3 , 71 -pirrólo [3 , 4-i)] piridina] -3 ' -carboxílico (Compuesto 2077, 1.776 g, 4.307 mmoles, 52.37% rendimiento global) como un sólido blancuzco: ESMS (M+H) 413.32; ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 13.50 (br s, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) , 5.17 (q, J = 9, 2 H) , 4.15 (d, J = 12, 1 H) , 3.99 (m, 2 H) , 3.85 (m, 1 H) , 2.63 (s, 3 H) , 2.55 (ra, 1 H) , 2.35 (ra, 1 H) .
Tal como se muestra en el paso 24 -v del Esquema de reacción 24, a una suspensión del Compuesto 2077 (1.77 g, 4.293 mmoles) en MeCN (10 mL) se agregó dihidrato LiOH (270.2 mg, 6.440 mmoles) seguido de agua (10 mL) . Luego de agitar durante 5 minutos, se agregó NBS (802.4 mg, 4.508 mmoles) . Luego de un total de 40 min luego de la adición de NBS, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . La capa acuosa se trató con HCl ac. 1 N (8 mL) para dar un precipitado blanco. La suspensión resultante se concentró y el residuo se digirió en EtOH caliente (25 mL) para dar una suspensión, que se trató con agua (25 mL) y se dejó reposar a 23 °C durante 2 h. El precipitado se recogió luego mediante filtración y se lavó con agua (20 mL) . El secado del sólido a presión reducida proporcionó 31 -bromo-41 -metil-6 ' - ( 1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-il) -4, 5-dihidro-2H-spiro [furan-3,7' -pirrólo [3 , 4-b] piridina] -2 ' , 5 ' (11 H, 6 ' H) -diona (Compuesto 2078, 1.65 g, 3.690 mmoles, 85.94% de rendimiento) como un sólido blancuzco: ESMS (M+H) 447.17; XH NMR (DMSO-dSí 300 MHz) d 13.20 (br s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 5.17 (q, J = 9, 2 H) , 4.14 (d, J = 9, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 3.83 (m, 1 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.49 (m, 1 H) , 2.32 (m, 1 H) .
Tal como se muestra en el paso 24 -vi del Esquema de reacción 24, a una suspensión del Compuesto 2078 (1.65 g, 3.690 mmoles) en EtOH (50 mL) a 23 °C se le agregó trietilamina (1.120 g, 1.543 mL, 11.07 mmoles), seguido de la adición de Pd/C (430 mg, 0.4041 mmoles) (10 % en peso, base seca, tipo Degussa, húmedo) . El recipiente de reacción se evacuó y la atmósfera de reacción se remplazó con gas hidrógeno. Luego de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se trató con MeOH y DCM (50 mL cada uno) y luego se filtró a través de tierra de diatomeas, que se lavó posteriormente con DCM :MeOH 4:1 (100 mL) . El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-metil-6- [1- (2,2, 2 -trifluoroetil) pirazol -4 - il] spiro [1H-pirrolo [3 , 4 -b] piridina-7 , 31 -tetrahidrofuran] -2 , 5-diona como un sólido blanco (Compuesto 2079 , 2 g, impureza de trietilamina) , que se usó como está en reacciones posteriores: ESMS (M+H) 369.30; H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 8.16 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 6.34 (br s, 1 H) , 5.17 (q, J = 9, 2 H) , 4.13 (d, J = 12, 1 H) , 3.93 (m, 3 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.30 (m, 2 H) .
Tal como se muestra en el paso 24 -vii del Esquema de reacción 24, a una solución/suspensión del Compuesto 2079 (1.359 g, 3.69 mmoles, masa estimada de material de partida según 100% de conversión en el paso 24-vi) en DCM (30 mL) se le agregó DIEA (1.431 g, 1.929 mL, 11.07 mmoles) seguido de la adición de N- (5-cloro-2-piridil) -1, 1, 1-trifluoro-N- (trifluoro metilsulfonil) -metanosulfonamida (reactivo de Commin, 1.594 g, 4.059 mmoles). La mezcla de reacción se vuelve homogénea en <10 minutos. Luego de agitar durante 3 h, se agregó más reactivo de Commin (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos más . La mezcla se concentró, se cargó directamente a una columna de cromatografía en gel de sílice en DCM (15 mL) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-50% de EtOAc en hexanos) . El producto recuperado se contaminó con reactivo de Commin por lo que se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 4 ' -metil-5 ' -oxo-6 ' - (1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -4,5,5' , 6 ' -tetrahidro-2íí-spiro [furan-3, 71 -pirrólo [3,4-£>]piridina] -21 -il trifluorometanosulfonato (Compuesto 2080, 1.757 g, 3.436 mmoles, 93.14%) como un aceite amarillo: ESMS (M+H) 501.24; ¾ NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.29 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 5.22 (q, J = 9, 2 H) , 4.24 (d, J = 12, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.90 (m, 2 H) , 2.74 (s, 3 H) , 2.39 (m, 2 H) .
Tal como se muestra en el paso 24-viii del Esquema de reacción 24, se cargó un recipiente de reacción de microondas con el Compuesto 2080, 3-metoxi-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina (121.4 mg, 0.5164 mmoles) , carbonato de sodio (136.8 mg, 1.291 mmoles), DMF (5 mL) , y agua (2.5 mL) . Una corriente de nitrógeno se pasó a través de la mezcla de reacción durante 5 min, luego se agregó Pd(PPh3)4 (24.87 mg, 0.02152 mmoles) . Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla por 3 minutos más y luego el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó hasta 105 °C (baño de arena) . Luego de 16 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) . Los compuestos orgánicos se separaron, lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media (0-8% EtOH en DCM) para dar un producto bruto que se disolvió/suspendió en EtOAc caliente (2 mL) , se trató con hexanos (3 mL) , y se dejó reposar a 23 °C durante 30 minutos . El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 2- (5-metoxi-3-piridil) -4-metil-6- [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirazol-4-il] spiro [pirrólo [3 , 4-£>] piridina-7, 3 ' -tetrahidrofuran] -5-ona (Compuesto 972, 87 mg, 0.1866 mmoles, 43% de rendimiento) como un sólido blancuzco: ESMS (M+H) 460.35; ¾ MR (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.93 (d, J = 3, 1 H) , 8.36 (d, J = 3, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 8.01 (dd, J = 3, 3, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 5.16 (q, J = 9, 2 H) , 4.19 (d, J = 9, 1 H) , 4.05 (m, 3 H) , 3.88 (s, 3 H) , 2.66 (s, 3 H) , 2.36 (m, 2 H) .
Usando los intermedios apropiados, se produjeron los Compuestos 978 y 989 mediante un procedimiento similar.
Esquema de reacción 24 La Tabla 1 proporciona datos de caracterización analítica para los compuestos de fórmula I (las celdas en blanco indican que la prueba no se realizó) . 5 25 10 15 20 25 5 20 25 ?? Ensayo biológico de los compuestos de la invención Ejemplo 25. Ensayo de inhibición de PI3K Usando un Biomek FX de Beckman Coulter, se agregaron 1.5 )iL de cada una de diez diluciones en serie de 2.5 veces de un compuesto de la invención en 100% de DMSO a un pocilio individual (en lo sucesivo, "pocilio de prueba") en una placa de poliestireno de 96 pocilios [Corning, Costar Item No. 3697] . Un pocilio de prueba también contenía 1.5 L de DMSO sin compuesto. Otro pocilio contenía un inhibidor en DMSO a una concentración que se sabe que inhibe completamente la inhibición de enzima (en lo sucesivo "pocilio de referencia"). Usando un Titertek Multidrop, se agregaron 50 µS? de mezcla de reacción [100 mM de HEPES pH 7.5, 50 mM de NaCl, 10 mM de DTT, 0.2 mg/mL de BSA, 60 µ? de fosfatidilinositol (4 , 5) bisfosfato diC16 (PI(4,5)P2; Avanti Polar Lipids, Cat . No. 840046P) e isoforma de PI3K de interés (véase Tabla 3 para ver las concentraciones de isoforma) ] a cada pocilio. Para iniciar la reacción, se agregaron 50 yL de mezcla de ATP [20 mM de MgCl2, 6 µ? de ATP (100 µ??/µ????? 33P-ATP) ] a cada pocilio, seguido de la incubación de los pocilios durante 30 min. a 25 °C. Las concentraciones finales en cada pocilio fueron 50 mM de HEPES 7.5, 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 5 mM de DTT, 0.1 mg/mL de BSA, 30 µ? de PI(4,5)P2, 3 µ? de ATP, y la isoforma de PI3K de interés (véase Tabla 2) . Las concentraciones finales del compuesto en cada pocilio estaban en el intervalo entre 10 µ? y 1 nM.
Tabla 2 Luego de la incubación, las reacciones en cada pocilio se inactivaron mediante la adición de 50 µ??? de solución de detención [30% de TCA/agua, 10 mM de ATP] . Cada mezcla de reacción inactivada se transfirió luego a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pocilios [Corning, Costar Item No. 3511] . La placa se filtró al vacío y se lavó tres veces con 150 µL de 5% de TCA/agua en un lavador de placa automático ELX-405 modificado de Bio-Tek Instruments. Se agregaron 50 µL de fluido de centelleo a cada pocilio y la placa se leyó en un contador de centelleo líquido Perkin-Elmer TopCount™ NXT para obtener conteos 33P que representan los valores de inhibición .
El valor del pocilio de referencia se restó del valor obtenido para cada pocilio de prueba y los datos se ajustaban a la ecuación de Ki de unión fuerte competitiva descrita por Morrison and Stone, Comments Mol. Cell Biophys. 2: 347-368, 1985.
Cada uno de los siguientes compuestos tiene un Ki de menos de 0.1 micromolar para la inhibición de PI3K-gamma: 1, 3, 6, 10, 12, 16, 18-20, 24-26, 34-36, 38, 44, 46-48, 51-59, 64, 66-68, 70-73, 77-82, 85-109, 113-119, 122-124, 126, 128-133, 135-136, 138-141, 143-156, 158, 161, 165-166, 170, 172, 174-176, 178, 181-187, 194, 198-201, 204-219, 221-223, 225-227, 229-230, 234, 236-237, 239, 241, 243-247, 250-273, 275-285, 287-312, 315, 317, 320-322, 324-328, 330-332, 336-340, 342-347, 363, 365-366, 368-388, 388-389, 391-407, y 409-411, 412-424, 426-437, 439-455, 457-461, 463-464, 466, 468-472, 474-478, 480-481, 483-495, 497, 499-506, 508-573, 576-584, 587-607, 609, 612, 614-616, 618-623, 625-658, 661, 664, 666-672, 674-681, 683-685, 687-688, 690-695, 698-706, 708-710, 712-730, 732-740, 742-749, 754-758, 760-762, 764-770, 772- 779, 781-787, 789-801, 802-803, 810-818, 822-825, 829-833, 835-838, 840, 843-871, 873, 875-893, 896, 899-900, 902-906, 909-911, 913-916, 918-933, 935-943, 945-950, 952-956, 958-984, 986-999.
Cada uno de los siguientes compuestos tiene un Ki de 0.1 micromolar a 0.49 micromolar para la inhibición de PI3K-gamma: 2, 5, 7, 9, 13-15, 17, 22, 23, 27-33, 37, 39-43, 45, 49-50, 60-63, 65, 69, 74-76, 83, 110, 112, 120, 125, 127, 134, 137, 142, 157, 159-160, 162, 164, 167-168, 171, 173, 177, 179-180, 188-193, 196-197, 202-203, 224, 228, 231-232, 240, 242, 248, 286, 313, 316, 318-319, 329, 333-335, 341, 348, 364, 367, 390, 408, 425, 456, 462, 465, 467, 473, 479, 482, 496, 507, 574-575, 585-586, 608, 611, 613, 617, 624, 660, 662, 686, 689, 696, 697, 707, 711, 731, 741, 750, 771, 780, 802, 809, 819, 820-821, 834, 839, 872, 874, 894-895, 897-898, 901, 907-908, 912, 934, 944, 951, y 957.
Cada uno de los siguientes compuestos tiene un Ki de 0.5 micromolar a 2.5 micromolar para la inhibición de PI3K-gamma: 4, 11, 21, 84, 111, 121, 163, 169, 195, 220, 233, 235, 238, 249, 274, 314, 323, 610, 659, 663, 665, 673, 682, 751, 759, 763, 826, 841, 842, 917 y 985.
Ejemplo 26. Ensayo de activación de microglía Se compraron ratones C57B1/6J hembra (7 semanas de edad) de Jackson Laboratory (Maine, US) . Los animales se aclimataron durante una semana en condiciones de laboratorio estándar (ciclos de luz de 12 horas) con acceso libre a comida de roedor y agua. Todo los procedimientos se realizaron de acuerdo con las Directrices del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos para el cuidado y el uso de animales de laboratorio y se aprobaron por IACUCC. Se compró el lipopolisacárido de endotoxina (LPS) (E. coli 011 :B4, cat# 437627) en Calbiochem. LPS se disolvió en amortiguador PBS a una concentración de 0.05 mg/ml y se almacenaron en alícuotas congeladas. Al comienzo del estudio, los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de LPS (0.5 mg/kg) durante tres días consecutivos. El tratamiento terapéutico con compuestos de VRT comenzó junto con la segunda administración de LPS y se mantuvo a lo largo del estudio. El compuesto se dosificó dos veces por día oralmente mediante alimentación por sonda nasogástrica por un total de 4 dosis. 24 h después de la última inyección de LPS y 2 h después de la última dosis de VRT, los animales se sacrificaron mediante asfixia por C02 - Luego del sacrificio, se retiraron rápidamente los cerebros y se fijaron durante la noche en formalina amortiguada neutra al 10%. Luego los cerebros se procesaron para realizar una histología de rutina en un procesador automatizado (Shandon Excelsior ES, Thermo Scientific) y se incrustaron en parafina. El análisis IHC se realizó en secciones de 5pm en el sistema Ventana Benchmark System (Ventana Medical Systems Inc, Tucson, AZ) usando anticuerpos diluidos previamente de Ibal (Wako chemical USA) a una dilución de 1:800. Se usó 3 , 3 ' -Diaminobenzidina (DAB) como un sustrato cromogénico y los portaobjetos se sometieron a contratinción con hematoxilina .
Se capturaron imágenes digitales usando el escáner Aperio ScanScope Slide (Aperio Technologies, Vista, CA) . Las imágenes se capturaron a una magnificación óptica 20x y se analizaron usando el software Definiens Developer XD. Se crearon algoritmos para contar las células microgliales activadas tomando en cuenta características morfológicas diferentes de células activadas cuando se comparan con microglía en reposo. La eficacia del compuesto se calculó como la disminución porcentual en cantidad de microglía activada con respecto al vehículo de control. Para el compuesto 271, se observó una disminución del 39 por ciento a una dosificación de 10 mg/kg b.i.d.. Para el compuesto 568 se observó un intervalo de 44 a 60 por ciento de disminución en la cantidad de microglía activada a una dosificación de 10 mg/kg b.i.d. en tres experimentos separados. Para el compuesto 410 se observó un intervalo de 23 a 33 por ciento de disminución en la cantidad de microglía activada a una dosificación de 5 mg/kg b.i.d. en tres experimentos separados .
Si bien la invención que antecede se describió en detalle a modo de ilustración y ejemplo a los efectos de lograr la claridad de la comprensión, será fácilmente comprendido por los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de la presente invención que se pueden realizar determinados cambios y modificaciones a la misma sin desviarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X1 es N o CH; X2 es N, CH, o C-CH3; R1 se selecciona de un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, un anillo de piridona o un sistema de anillo heterocíclico o de heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, donde cada uno de los anillos o sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 apariciones independientes de Rla y cada uno de los anillos de heteroarilo o heterocíclicos tiene 1, 2, o 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rla es cloro, fluoro, Ci_8alif tico, - (CH2) o-2C3-6cicloalifático, - (CH2) ?-2-heterocíclico de 5-6 miembros que tienen hasta dos heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, -CN, -C (0) C1-4alifático, -C (0) NH (Ci-4alifático) , -C(0)N(Ci-4alifático)2, -C (0) 0C1-4alifático, -S(0)2NH(C1- 4alifático) , -S (0) 2N(Ci-alifático) 2/ o -S (0) 2Ci_4alifático, donde hasta 3 átomos de carbono no adyacentes del alifático o cicloalifático de Rla se puede sustituir por - 0-, -S-, o -N(Rlb)- y donde cada uno del alifático, cicloalifático o heterocíclico de Rla se sustituye opcional e independientemente por hasta 4 apariciones de JR; ada JR es independientemente fluoro, oxo, - (CH2) 0-2CN, -(CH2)0- 2CF3, -C(0)Rl , -C(0)N(Rlb)2, -C(0)0(Rlb), -N(Rlb)2, -N(Rlb)C(0)Rlb, - (CH2) o-20Rl , fenilo, o un heteroarilo de 5- 6 miembros, heterociclilo 4-6, o heterociclilo o heteroarilo bicíclico fusionado 9-11, cada uno de los anillos de heteroarilo o heterociclilo tiene hasta 3 átomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada uno del cicloalifático, fenilo, heteroarilo o heterocicliclo se sustituye opcionalmente por hasta 2 Rlc; ada Rlb se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci- 8alifático, - (CH2) o-iC3-6cicloalifático, - (CH2) o-iC4-6heterocíclico que tiene hasta dos heteroátomos que se seleccionan de N u 0, o dos Rlb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, donde cada alifático, cicloalifático o heterocíclico se sustituye opcionalmente por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos -OH, alquilo -Ci_2, u - Oalquilo Ci-2; cada Rlc es, independientemente, fluoro, cloro, Ci-alifático, -(CH2)o-2OH, -CN, -C (0) Ci-4alifático, o -C (O) 0Ci-4alifático; R2 es hidrógeno, F, Cl , CF3, Ci-2alifático, C3.4cicloalifático, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -0CF3, -0CHF2; u -0Ci-2alifático ; R3 es hidrógeno, C1-6alifático, C3-6 cicloalifático, C4-7 heterociclilo que tiene 1 o 2 átomos que se seleccionan de N u O, - (CH2) 0-1CF3, -OH, -0Ci-Salifático, -0C3- 6cicloalifático, -OC3_6heterociclilo que tiene un átomo de oxígeno, -0 (CH2) 2OCi-2alifático, u -OalquilCi-2 C (0) 0Ci-3alifático o bencilo y R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalifático de 3-6 miembros, un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene hasta dos átomos que se seleccionan de N u O, o un alqueniloC2, donde cada uno del alifático, cicloalifático o heterociclilo de R3, R4, o R3 y R4 juntos está opcionalmente sustituido por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos alquilo C1-2, -C (O) alquiloC1-4 , C (0) 0alquiloCi-4, -OH, u -OalquiloCi-2 ; A es N o CRA; B es N o CRB, o A=B es un átomo de azufre; C es N o CRC; D es N o CRD; E es N o CRE donde no más de dos de A, B, C, D, o E son N; RA es hidrógeno, CH3, u OCH3 ; RB es hidrógeno, F, Cl, d-3alifático, - (CH2) 0-iCF3 , - (CH2)0- !CHF2, u -O(CH2)0-iCF3; Rc es hidrógeno, F, Cl, C1-3alifático, - (CH2) 0-iCF3 , -(CH2)0- aCHF2, N(Rlb)2, -OH, -0(CH2) 0-iCF3, u -OC1-8alifático, donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático pueden estar sustituidos por -0-; RD es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-4alifático, -C(0)OH, -C(0)OCi-4alifático, -C (0) N (Rlb) 2 , -CN, -C (RD1) =N-0Rlb, -N(Rlb)2, -N(RD1) C (0) Ci-4alifático, -N (RD1) C (O) fenilo, -N (RD1) S (0) 2Ci-4alifático, -N (RD1) S (0) 2N (Rlb) 2, -N (RD1) S (0) 2fenilo -OH, -0C1-8alifático, -O (CH2) 0-iC3-6cicloalifático, -SC1-4alifático, -S(0)Ci- 4alifático, -S (0) 2Ci-4alifático, o -S (0) 2 (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático, cicloalifático o heterocíclico de RD se puede sustituir por -O- y cada uno del alifático, cicloalifático o fenilo de RD se puede sustituir por hasta 5 átomos de flúor; o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; cada RD1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-2 y RE es hidrógeno, F, Cl, -NHC (0) Ci-8alifático, -OH, -OCi- 2alifático, - (CH2) o-iCF3( - (CH2) 0-iCHF2, Ci-3alifático, C3- 4cicloalifático, N(Rlb)2, azetidin- 1- ilo . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: RD es hidrógeno, fluoro, cloro, C1-alifático, - (CH2) 3-iCF3 , -C(0)N(Rlb)2, -CN, -N(Rlb)2, -NHC(O) Ci-8alifático, -OH, -O(CH2)0-iCF3, -O(CH2)0-iCHF2, -0 (CH2) 0-iCH2F, -0C1-8alifático, -O (CH2) 0-iC3-6cicloalifático, -SCi-8alifático, -S(0)2Ci- 8alifático, -S (O) 2N (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático, cicloalifático, o heterocíclico de RD se puede sustituir por -0-, o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; R3 es hidrógeno, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6 , - (CH2) 0-iCF3 , -OH, -0alquiloCi-6 , -OcicloalquiloC3-6, -OC3-6heterociclilo que tiene un átomo de oxígeno, -0 (CH2) 20alquiloCi-2 , u -OalquiloCi-2C (0) OalquiloCi-3 o bencilo y R4 es hidrógeno o alquiloCi-6 ; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3- 6 miembros, un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, donde cada uno del alquilo, cicloalquilo o heterociclilo de R3, R4 o R3 y R4 juntos se sustituye opcionalmente con hasta dos F, alquiloCi-2 u - 0alquiloCi-2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada Rlb se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci- alifático o C3-6 cicloalifático; RB es hidrógeno, F, Cl, -OCF3, -OCi-2alifático, -CF3, o Ci_ 2alif tico; Rc es hidrógeno, F, Cl , C1-3alifático, - (CH2) 0-iCF3 , -N(Rlb)2, - OH, -OCF3, u -OCi-8alifático; RD es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-4alifático, (CH2)0-iCF3, -C(0)NHCi-8alifático, -CN, -N(Rlb)2, -NHC (O) Cx.galifático, - OH, -OCF3, -OCHF2, -OCi_8alifático, -O (CH2) 0-iC3-6CÍcloalifático, -SC1-8alifático, -S(0)2Ci- 8alifático, -S (0) 2N (Rlb) 2 ; donde hasta 2 átomos de carbono no adyacentes del alifático o cicloalifático de RD se pueden sustituir por -0-, o RD y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o piridilo; RE es hidrógeno, F, Cl, -NHC (O) Ci-8alifático, -OH, -0CF3í -OCi- 2alifático, CF3, C1-2alifático, C3-4cicloalifático, N(CH3)2, azetidin- 1- ilo ; R2 es hidrógeno, F, Cl, CF3( Ci-2alifático, C3-4cicloalifático, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -0CF3( u -0C1-2alifático; y R3 es hidrógeno, Ci-2alquilo, -OH, -0Ci-2alquilo, -0(CH2)20Ci_ 2alquilo, u -0alquilCi-2C (0) 0alquiloC1-2 ; y R4 es hidrógeno o alquilo Ci-2; 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X1 es CH o N; R1 se selecciona de un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros, o un sistema de anillo heterocíclico o de heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, donde cada uno de los anillos o sistemas de anillo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 apariciones independientes de Rla y cada uno de los anillos de heteroarilo o heterocíclicos tienen 1, 2, o 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rla es cloro, fluoro, C1-6alifático, C3-6cicloalifático, -CN, -C(0)Rlb, -C(0)N(Rl )2, -C(0)0(Rl ) , u -ORlb, donde cada uno del alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido por hasta 3 apariciones de JR; cada JR es independientemente fluoro, oxo, -CN, -C(0)Rl , -C(0)N(Rlb)2, -C(0)0(Rl ), -N(Rlb)2, -N (Rlb) C (0) Rlb, -0Rlb, o un heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros que tiene hasta 3 átomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rlb se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-4 alifático o C3-6 cicloalifático; R2 es hidrógeno, F, Cl, CF3, o CH3; B es N; C es CRC, donde Rc es hidrógeno, fluoro, cloro, Ci-3alifático, CF3, -OCF3, u -OCi-2alifático y D es CRD, donde RD es fluoro, cloro, Ci-3alifático, CF3, -OCF3, u -OCi-2alifático . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X1 es N. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es CH3. 7. compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es donde Rla es -alquiloCi-4 , opcional e independientemente sustituido por -CN, hasta tres átomos de F o hasta dos grupos CH3, - OalquiloC1-2 , u -OH; R2 es alquiloCi-2 ; R3 es hidrógeno, -OH, -OalquiloCi-4 , o alquiloCi-4 opcionalmente sustituido por hasta dos grupos -OH; R4 es hidrógeno o CH3, o R3 y R4 juntos forman un anillo de cicloalquiloC3_s opcionalmente sustituido por hasta dos grupos OH o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por alquiloCi-4, -C (0) alquiloC1-4 , o C(0)0 alquiloCi- ; Rc es hidrógeno, F, alquiloCi-2, u -0alquiloCi-2 y ' RD es -0RD1, -C(0)N(RD1)RD2, -S(0)2N(RD1)RD2, -S(0)1-2RD2( -N(RD1)S(0)2RD2, o -N(RD1)S(0)2N(RD1)RD2, donde RD1 es hidrógeno o alquiloCi-2 y RD2 es alquiloCi-4, -(CH2)0- iCÍcloalquiloC3-6 , o - (CH2) o-iheterocicliloC4-s que tiene hasta dos átomos de oxígeno o nitrógeno, cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido por hasta tres átomos de F o hasta dos grupos -OH. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rl es alquiloC1-2/ opcionalmente sustituido por hasta 3 átomos de flúor. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rla es alquiloCi-4, opcionalmente sustituido por CN. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es CH3. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de R3 y R4 es CH3 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 y R4 juntos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido por alquiloC1- , -C (0) alquiloCi-4, o -C (O) OalquiloC1-4. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan de N, O, o S y opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rla . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es un pirazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-3 - ilo, 1, 2, 5-triazol-3-ilo, 1 , 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-5-ilo, 1, 2-isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituidos. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 es R2 es CH3(- R3 es hidrógeno, alquiloCi-2, OH, u OCH3 ; R4 es hidrógeno o CH3; Rc es hidrógeno y 10 RD es -OalquiloCi-2 u -OcicloalquiloC3-5 , cada uno opcionalmente sustituido por hasta 3 átomos de flúor. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es 1- (2 , 2-difluoroetil) -lH-pirazol-4- ]5 ilo o 1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) - líí-pirazol -4 -ilo . 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos y 0 opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos Rla. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido . 5 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 es R3 es hidrógeno, alquiloCi-2, OH, u 0CH3; R4 es hidrógeno o CH3; Rc es hidrógeno, F, Cl, Ci-3alifático, (CH2)0-iCF3, -0CF3, u -OalifáticoCi-s y RD es -C (0)NHCi-Balifático. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de 381 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de Rc y RD es -OCH3. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque RD es -C(0)OH, -C(0)N(Rlb)2, -CN, -S (O) 2Ci-8alifático o -S (O) 2N (Rlb) 2. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de Rc y RD es, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, Ci. 3alifático, CF3, -OCF3, -OCHF2, u -OC1-2alifático, donde al menos uno de Rc y RD no es hidrógeno. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rc es hidrógeno y RD es -OalquiloCi-3 , opcionalmente sustituido por hasta 3 átomos de F. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque se selecciona de: 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto se selecciona de la Tabla 32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable . 33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico que se selecciona de un agente para tratar esclerosis múltiple, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o un agente inmunodepresor. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente terapéutico es interferón beta, glatiramir, natalizumab, o mitoxantrona . 35. Un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o afección que se selecciona de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria del cerebro o la médula ósea que se selecciona de esclerosis múltiple, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o esclerosis lateral amiotrófica, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al paciente un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 31, o una composición farmacéutica del mismo. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple . 37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque comprende el paso adicional de administrarle al paciente un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando y el agente terapéutico adicional se administra junto con el compuesto o composición como una forma de dosificación única o separado del compuesto o composición como parte de una forma de dosificación múltiple . 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es útil para tratar esclerosis múltiple y se selecciona de interferón beta, glatiramir, natalizumab, o mitoxantrona . 39. Un método para inhibir la actividad de cinasa PI3K-gamma en una muestra biológica caracterizado porque comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o 31, o una composición que comprende el compuesto.
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