CN101421237A - 增效亲代谢性谷氨酸受体的异吲哚酮 - Google Patents

Abstract

本发明涉及I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如说明书中所定义，还涉及制备所述化合物的方法，在制备所述化合物中使用的新中间体，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗中的用途。

Description

增效亲代谢性谷氨酸受体的异吲哚酮

相关申请的相互引用

无。

技术领域

本发明涉及谷氨酸受体的增效剂、制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

背景技术

亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors，mGluR)是GTP结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在中枢神经系统、神经可塑性、神经发育和神经变性的突触活性(synaptic activity)中起着重要的作用。

mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应：磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A₂的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活性的增加或减少。(Schoepp et al.，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin et al.，1995，Neuropharmacology 34：1；Bordi &Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。

已鉴定了八种mGluR亚型。基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluR1和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生细胞内钙信号。第II组mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第III组mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pinetal.，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。

mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al.，1993，Nature，363：347；Bortolotto et al.，1994，Nature，368：740；Aiba et al.，1994，Cell，79：365；Aiba et al.，1994，Cell，79：377)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明(Meller et al.，1993，Neuroreport，4：879；Bordi &Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。此外，mGluRs的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin et al.，1995，Neuropharmacology，参见上文；Knopfel et al.，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。

在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合物。

发明内容

已经鉴定了一类调节mGluR功能的化合物。所述化合物为式I的化合物，

其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶和R⁷独立选自H、卤素、C_1-6-烷基和C_0-6-烷基芳基；

R⁵选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基；其中，在化合价允许时，R⁵可被一个或多个A取代，以及其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子；

A选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、C_0-6-烷基杂环基、C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰以及任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中所述5元至7元环任选被一个或多个R¹⁰取代；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2、3、4、5或6；

X为S或O，以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

另一方面描述了式I化合物的药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合；制备所述化合物的方法；包含所述式I化合物以及药用载体或赋形剂的药物组合物；在需要治疗谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药物组合物给药于动物的步骤。

另一方面描述了式I化合物的或其药用盐或溶剂化物，在制备用于治疗本申请讨论的任何病症的药物中的用途，以及还提供了用于治疗的式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。

具体实施方式

本发明基于发现了亲代谢性谷氨酸受体的活性可受某些化合物的调节。更具体而言，已经发现所描述的化合物增强mGluR2受体的活性。所述化合物为在治疗中有效的式I化合物，特别作为药物对于谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的治疗是有效的。

式I的化合物，或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合：

其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶和R⁷独立选自H、卤素、C_1-6-烷基和C_0-6-烷基芳基；

R⁵选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基；其中，在化合价允许时，R⁵可被一个或多个A取代，以及其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子；

A选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、C_0-6-烷基杂环基、C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰以及任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中所述5元至7元环任选被一个或多个R¹⁰取代；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2、3、4、5或6；

X为S或O，以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

具体的化合物为式I的那些化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中，在化合价允许时，R⁵可被一个或多个A取代；

A选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、C_0-6-烷基杂环基、C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰以及任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中所述5元至7元环任选被一个或多个R¹⁰取代；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

其它具体的式I化合物为以下的那些化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中，在化合价允许时，R⁵可被一个或多个A取代，以及其中任何环状部分任选与任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环稠合；

A为C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂或C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

其它具体的式I化合物为以下的那些化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为苯基或吡啶基；

A为C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂或C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

其它具体的式I化合物为本申请实施例中提及的那些化合物。

本领域的技术人员应当理解的是，当式I的化合物具有一个或多个手性中心时，则所述化合物可以以对映异构体或非对映异构体形式存在，以及可以分离为对映异构体或非对映异构体的形式，或作为外消旋混合物的形式存在，以及包括在本说明书的范围内。本发明化合物的这些光学活性形式可以通过如下方式制备：例如手性色谱分离外消旋物，由光学活性起始原料合成或根据后面描述的操作不对称合成。

本领域的技术人员还应当理解的是，式I的某些化合物也可以以几何异构体，例如烯烃的E-和Z-异构体的形式存在，这些包括在本说明书的范围内。还应当理解的是，式I的某些化合物也可以以互变异构体的形式存在。

本领域的技术人员还应该理解的是，式I的某些化合物也可以以溶剂化形式，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在，以及式I化合物的所有这些溶剂化形式都在本说明书的范围内。

式I化合物的盐也在本说明书的范围内。式I化合物的药用盐通常使用本领域熟知的标准操作来获得，例如使足够碱性的化合物(如烷基胺)与合适的酸(如HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的式I化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。

在一个实施方案中，可将式I化合物转化为药用盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。其它的实施方案包括本申请描述的化合物，它们的药用盐、水合物、溶剂化物以及光学异构体。

药物组合物：

可将式I的化合物配制成常规的药物组合物，其包含所述化合物或其药用盐或溶剂化物，以及药用载体或赋形剂。所述药用载体可为固态或液态的。固体形式制剂包括但不限于粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体也可为包胶材料(encapsulating material)。

在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的化合物或活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。

为制备栓剂组合物，首先将低熔点蜂蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，并且通过例如搅拌，将活性成分分散在其中。然后将熔化的均相混合物倒入适宜尺寸的模具中并使其冷却固化。

适当的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。

术语“组合物”也意图包括活性成分与作为载体而提供胶囊的包胶材料的制剂，其中活性成分(包括或不包括其它载体)被与之如此结合的载体包围。类似的，也包括扁囊剂。

片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如活性化合物的无菌水或丙二醇水溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形式配制。

口服给药的水溶液可通过将活性成分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制得。口服用的水性混悬剂可通过将微细粉碎的活性成分与粘性物质一起分散在水中来制备，所述粘性物质例如为天然合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂。旨在用于口服的示例性组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

取决于给药模式，药物组合物将包括约0.05％w(重量百分数)至约99％w的活性化合物，更具体而言，约0.10％w至50％w的活性化合物，所有的重量百分数基于组合物的总重量。

本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定式I化合物的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在进行治疗或预防的疾病的范围内解释。

医药用途：

已经观察到，所述化合物起到亲代谢性谷氨酸受体的调节剂的作用，并且预期所述化合物将显示出作为药物的活性。更具体而言，所述化合物显示出作为mGluR2受体的增效剂的活性，并且将可用于治疗，特别是用于治疗动物中谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍。

更具体而言，神经障碍和精神障碍包括但不限于以下障碍或疾病，例如继发于心脏旁路手术和移植的大脑缺陷(cerebral deficit subsequent tocardiac bypass surgery and grafting)、中风(stroke)、脑缺血(cerebral ischemia)、脊髓创伤(spinal cord trauma)、头部创伤(head trauma)、围产期低氧(perinatalhypoxia)、心脏停搏(cardiac arrest)、低血糖性神经损伤(hypoglycemic neuronaldamage)、痴呆(包括AIDS-诱导的痴呆)、阿尔兹海默氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、眼睛损伤(ocular damage)、视网膜病(retinopathy)、认知障碍(cognitivedisorders)、特发性和药物诱导的帕金森病(idiopathic and drug-inducedParkinson’s disease)、肌痉挛(muscular spasms)和肌痉挛状态(muscularspasticity)相关的障碍，包括震颤(tremors)、癫痫(epilepsy)和惊厥(convulsions)、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷(cerebral deficitssecondary to prolonged status epilepticus)、偏头痛(migraine)(包括偏头痛性疼痛(migraine headache))、尿失禁(urinary incontinence)、精神活性物质耐受(substance tolerance)、精神活性物质脱瘾(substance withdrawal)(包括以下精神活性物质，诸如阿片制剂(opiates)、尼古丁(nicotine)、烟草制品(tobaccoproducts)、酒精(alcohol)、苯并二氮类(benzodiazepines)、可卡因(cocaine)、镇静药(sedatives)、安眠药(hypnotics)等等)，精神病(psychosis)、精神分裂症(schizophrenia)、焦虑症(包括泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、社交恐怖(social phobia)、强制性障碍(obsessivecompulsive disorder)和创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD))，心境障碍(mood disorders)(包括抑郁症(depression)、躁狂症(mania)、双相性精神障碍(bipolar disorders))、生理节律障碍(circadian rhythmdisorders)(包括时差综合症(jet lag)和轮班工作综合征(shift work))、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、听觉缺失(hearing loss)、耳鸣(tinnitus)、眼睛的黄斑变性(macular degeneration of the eye)、呕吐(emesis)、脑水肿(brain edema)、疼痛(包括急性和慢性疼痛病症(acute and chronic pain states)、重度疼痛(severe pain)、顽固性疼痛(intractable pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)和创伤后疼痛(post-traumatic pain))、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)、睡眠障碍(sleep disorders)(包括昏睡病(narcolepsy))、注意缺陷/多动症(attention deficit/hyperactivity disorder)和行为障碍(conductdisorder)。

由此本发明提供了式I的任何化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于治疗以上讨论的任何病症的药物中的用途。

式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或包含式I化合物的药物组合物或制剂可以与其它具有药物活性的化合物一并、同时、顺序或分开给药，所述其它具有药物活性的化合物选自下述：

(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(ii)非典型的抗精神病药物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物，氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物。

(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(vi)治疗阿尔茨海默氏病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂类(comP inhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2 inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopamine reuptakeinhibitors)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonists)、烟碱激动剂(Nicotineagonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(x)治疗膀胱活动过度、尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

这些联用产品中采用的本发明化合物的量为本发明说明书中公开的剂量范围，采用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开的参考文献记载的剂量范围内。

此外，本发明提供了治疗患有本申请讨论的任何病症的受试者的方法，其中将有效量的式I化合物或其药用盐或溶剂化物给药于需要所述治疗的患者。由此本发明提供了用于治疗的如上文所定义的式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。

在本说明书的上下文中，除非另有说明与此相反，术语“治疗(therapy)”还包括“预防”。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”也应相应地解释。在本发明的范围内术语“治疗(therapy)”还包括将有效量的式I化合物给药，以减轻之前存在的急性或慢性病症，或减轻复发性病症。该定义还包括为预防复发性病症进行的预防性治疗和针对慢性障碍的持续治疗。

在用于治疗温血动物例如人时，可将式I的化合物以常规的药物组合物形式经任何途径给药，所述途径包括经口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药以及经注射入关节内给药。在具体的实施方案中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。

剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及通常由主治医师(决定特定患者的个体方案和剂量水平)考虑的其它因素。

如上文所提及的，可以以适于口服用的形式提供或递送式I的化合物，所述形式例如片剂、锭剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂和混悬剂。可供选择地，可将所述化合物配制成局部给药的形式，例如，作为霜膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水性溶液剂、油性溶液剂、乳剂或混悬剂。还可以以适于鼻内给药的形式提供式I的化合物，所述形式例如鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或干粉剂。所述化合物可以以栓剂的形式向阴道或直肠给药。式I的化合物还可肠胃外给药，例如，经静脉内、囊内(intravesicular)、皮下或肌内注射或输注给药。所述化合物可经吹入(例如作为微细粉碎的粉末)给药。所述化合物还可经皮或舌下给药。

式I化合物及其盐除了它们在治疗药物中的用途外，还可用作体外和体内测试系统开发和标准化的药理学工具，用于评价mGluR相关活性的抑制剂在实验动物中的作用，以作为寻找新治疗剂的部分。所述动物包括，例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。

定义：

在本说明书中，除非另有说明，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F and H部分，Pergamon Press，Oxford，1979中说明的实例和规则，其将示例的化学结构名称和命名化学结构的规则引入作为参考。任选地，化合物的名称可用化学命名程序(ACD/ChemSketch，Version 5.09/September 2001，AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Canada)来生成。

本申请所使用的术语“烷基”是指具有例如一至六个碳原子的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等等。

本申请所使用的术语“烷氧基”是指具有例如一至六个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等等。

本申请所使用的术语“卤素”是指卤素，包括氟、氯、溴、碘等等，为放射性或非放射性的形式。

本申请所使用的术语“卤代烷基”是指至少一个H原子被卤素原子替代的烷基，包括基团例如CF₃、CH₂Br等等。

本申请所使用的术语“亚烷基(alkylene)”是指具有例如一至六个碳原子的支链或非支链的二官能饱和烃基，包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等等。

本申请所使用的术语“芳基”是指具有五至十二个原子的芳族基团，包括苯基、萘基等等。

术语“杂芳基”是指包括至少一个选自N、S和O的杂原子的芳族基团，包括例如吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等等。

术语“杂环基”是指包括至少一个选自N、S和O的杂原子的饱和的或部分饱和的基团，包括例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基等等。

术语“5元至7元环”包括芳基环、杂环基环或杂芳基环。

ACN是指乙腈；RT是指室温；DME是指二甲氧基乙烷；DMSO是指二甲基亚砜；EtOAc是指乙酸乙酯；TFA是指三氟乙酸；EtOH是指乙醇，以及GMF是指玻璃微纤维。

术语“药用盐”是指与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。

“药用的酸加成盐”是由式I表示的碱性化合物(base compounds)或其任何中间体的任意无毒性有机酸加成盐或无机酸加成盐。形成适当盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适当盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸或三羧酸。这类酸的示例例如有乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。既可以形成单酸式盐，也可以形成二酸式盐(di-acid salts)，所述盐可以以水合物、溶剂化物或基本上无水的形式存在。一般而言，与这些化合物的游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐在水和多种亲水的有机溶剂中更易溶，并且通常呈现出更高的熔点。对于适当的盐而言，选择标准是本领域的技术人员所公知的。其它非药用盐(例如草酸盐类)可以用于，例如分离式I化合物，以供实验室使用或用于随后转化为药用酸加成盐。

“药用的碱加成盐”是由式I表示的酸性化合物或其任何中间体的任意无毒性有机碱加成盐或无机碱加成盐。形成适当盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成适当盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。为使得在分子中其它地方的酯官能团(如果存在的话)不被水解，因而适当盐的选择可能是重要的。对于适当的盐而言，选择标准是本领域技术人员所公知的。

“溶剂化物”是指晶格中结合有适当溶剂分子的式I化合物或式I化合物的药用盐。适当的溶剂为以溶剂化物的形式给药时生理学上容许的剂量。适当溶剂的实例为乙醇、水等等。当水为溶剂时，该分子称为水合物。

术语“立体异构体”是单个分子所有异构体的总括，这些异构体仅在空间上原子取向不同。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体和具有不止一个手性中心但彼此不是镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。

术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指缓解症状，暂时或永久地消除症状的病因，或者防止或减缓指定的疾病或病症的症状表现。

术语“治疗有效量”是指对治疗指定的疾病或病症有效的式I化合物的量。

术语“药用载体”是指为形成药物组合物(即能够给药于患者的剂型)而与活性成分混合的无毒性的溶剂、分散剂、赋形剂、辅料或其它物质。所述载体的一个实例是通常用于肠胃外给药的药用油。

示例的方法：

纯化

方法A：正相色谱法

使用快速色谱法作为纯化所选择的化合物和中间体的方法。IscoCombiFlash Sq 16×或Companion仪器：预包装的一次性RediSep SiO₂固定相柱(4、12、40、120克尺寸)，用流速为5-125mL/min的选择性双溶剂混合物进行梯度洗脱，进行UV检测(190-760nm范围)或定时收集、流动室路径长度为0.1mm。

方法B：制备性反相HPLC

使用反相高压液相色谱法(RP-HPLC)作为纯化所选择的化合物的方法。Gilson仪器操作(215注射器、333泵和155UV/可见光检测器)：VarianC8反相柱(60埃不规则装载，以8μm的粒径，21mm ID×25cm)。将化合物溶解在二甲基亚砜:甲醇(～1:1)中。用0.1％三氟乙酸水溶液/ACN(通常历时30分钟25-75％的ACN，历时7分钟95％的ACN)进行梯度洗脱，流速为22mL/min，在254nm进行UV收集。保留时间(t_R)＝分钟。

微波加热仪器操作：

利用Personal Chemistry Smith合成仪或Optimizer微波设备(monomodal，2.45GHz，最大功率300W)对反应进行微波加入。

LC-MSHPLC条件：

柱：Agilent Zorbax SB-C8，5μm，2.1mm ID×50mm；流速：1.4mL/min；

梯度液：历时3分钟95％A至90％B，保持1分钟，历时一分钟骤降(ramp down)至95％A并保持1分钟。其中A＝含有0.1％甲酸的2％ACN的水溶液，B＝含有0.1％甲酸的2％水的ACN溶液。UV-DAD210-400nm。

制备方法：

对给定化合物的具体制备方法的选择在本领域技术人员的范围内。因此具体结构特征和/或取代基的选择可能影响选择一种方法，而不选择另一种方法。在这些一般指导下，本申请描述的方法可用于制备式I的化合物。除非另有说明，以下的方案和方法中所述变量具有本申请中对式I给出的那些相同定义。

合成方法：

实施例1：2-环丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

如方案1中所阐明，制备2-环丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(B)。

方案1：

a)5-溴-2-环丙基-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

向搅拌的4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(400mg，1.24mmol)于5mLACN中的溶液中加入环丙胺(356μL，3.74mmol)、K₂CO₃(515mg，3.74mmol)和硼酸(15mg，0.248mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后经过硅藻土垫过滤，然后真空浓缩。对得到的残余物进行快速色谱法纯化(SiO₂-12g；梯度洗脱：历时30分钟5-30％的乙酸乙酯/己烷，流速为25mL/min)，得到5-溴-2-环丙基-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，浓缩后其为白色固体(179mg，54％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(s，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.68(s，3H)，0.802-0.939(m，4H)；m/z(AP+)M+1＝268.1；HPLCtR＝2.33分钟。

b)2-环丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

向厚壁玻璃小瓶中装入搅棒、5-溴-2-环丙基-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(65mg，0.244mmol)，吡啶-3-硼酸(30mg，0.244mmol)、二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(1.7mg，0.0024mmol)、Cs₂CO₃(95mg，0.293mmol)和DME/H₂O/EtOH(7:3:2-1.0mL)。将反应小瓶密封，然后在150℃接受微波辐射160秒，固定保持时间。将得到的黑色浆料用乙酸乙酯(3×3mL)萃取，经过硅酸镁垫过滤，经Na₂SO₄干燥，经过棉花塞过滤，然后真空浓缩。对得到的残余物进行快速色谱纯化(SiO₂-4g；梯度洗脱：历时30分钟0-50％的EtOAc/二氯甲烷，流速为15mL/min)，得到2-环丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，浓缩后其为白色固体(47mg，64％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.85(s，1H)，8.65(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.38-7.40(m，3H)，4.33(s，2H)，2.91-2.98(m，1H)，2.79(s，3H)，0.866-0.939(m，4H)；m/z(AP+)M+1＝265.3；HPLC t_R＝1.64分钟。

实施例2：N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺

如方案2中所阐明，制备N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺。

方案2：

a)5-溴-2-(1，2-二甲基-丙基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

向搅拌的4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(400mg，1.24mmol)于25ACN中的溶液中加入1，2-二甲基丙胺(156μL，1.36mmol)，搅拌约五分钟，然后加入K₂CO₃(343mg，2.48mmol)。将反应器密封，然后加热至80℃，并保持16小时。冷却至室温后，然后将混合物经过0.45μmGMF过滤器过滤并真空浓缩。对得到的残余物进行快速色谱纯化(SiO₂-12g；梯度洗脱：历时1分钟1％的EtOAc/己烷，然后历时10分钟1-8.5％的EtOAc/己烷，流速40mL/min)，得到5-溴-2-(1，2-二甲基-丙基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，浓缩后其为白色固体(238mg，65％).m/z(ES+)M+＝296.06；HPLC t_R＝2.65分钟。

b)N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺

以类似于方案2中所述方法，使用(3-甲基-磺酰氨基苯基)硼酸，合成N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)-甲磺酰胺。对残余物进行快速色谱法纯化(SiO₂-4g；梯度洗脱：历时1分钟25％ EtOAc/己烷，然后历时10分钟25-80％ EtOAc/己烷，流速为20mL/min)，产生标题化合物，其为白色泡沫状物(94mg，62％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79(s，1H)，7.55(s，1H)，7.31-7.44(m，5H)，4.30(表现dd，J＝28.7，17.3Hz，2H)，4.09-4.18(m，1H)，3.06(s，3H)，2.76(s，3H)，1.83(双五重峰，J＝9.5，6.6Hz，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H).m/z(ES+)M+1＝387.1；HPLC t_R＝2.20分钟。

实施例3：2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基异二氢吲哚-1-酮

如方案3所阐明，制备2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基异二氢吲哚-1-酮。

方案3：

a)(2-乙氧基-1-甲基乙基)亚氨基二碳酸二-叔丁酯

将1-乙氧基丙-2-醇(4.00g.，38.41mmol)、三苯基膦(10.07g，38.41mmol)和亚氨基二碳酸二-叔丁酯(8.34g，38.41mmol)在50mL无水THF中混合，随后历时20分滴加偶氮二羧酸二异丙酯(7.61mL，38.41mmol)。将反应混合物一边搅拌过夜，一边温热至室温。减压除去挥发物，然后将残余物经过硅胶填料过滤，用无水乙醚洗涤。减压除去挥发物，然后残余物经快速色谱法进行纯化(SiO₂ 330g；洗脱液：历时1小时0-20％的EtOAc/己烷，流速为100mL/min)，得到标题化合物，其为粘稠的油状物(5.28g，45％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 4.40(m，1H)，3.69(m，1H)3.42(m，3H)，1.46(s，18H)，1.22(d，3H)，1.12(t，3H)。m/z(AP+)M+1＝304.3；HPLC t_R＝2.85分钟。

b)(2-乙氧基-1-甲基乙基)胺三氟乙酸盐

将(2-乙氧基-1-甲基乙基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(5.28gr，17.40mmol)溶于150mL无水DCM申，随后加入15mL TFA，然后将反应混合物在室温搅拌。1小时后，起始物料耗尽，然后减压除去挥发物，得到标题化合物，其为粘稠的TFA盐(3.74g，99％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.87(bs，3H)，5.20(m，1H)，3.49(m，2H)，3.36(m，2H)，1.16(m，6H)。

c)5-溴-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基异二氢吲哚-1-酮

将4-溴-2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯(0.5g，1.55mmol)、碳酸钾(1.28g，9.31mmol)、硼酸(0.096g，1.55mmol)和(2-乙氧基-1-甲基乙基)胺三氟乙酸盐(0.674g，3.10mmol)在100mL无水ACN中混合，然后加热至回流并过夜回流。将溶液经过硅胶垫过滤，然后用EtOAc冲洗。减压除去挥发物，然后残余物经快速色谱法进行纯化(SiO₂ 40g；洗脱液：历时30分钟0-20％的乙酸乙酯/己烷，流速为40mL/min)。分离出标题产物(0.350g，72％)，为油状物，其逐渐固化。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.41(s，1H)，7.35(s，1H)，4.63(m，1H)，4.38(dd，2H)，3.59-3.45(m，4H)，2.72(s，3H)，1.32(d，3H)，1.17(t，3H)。m/z(AP+)M+1＝313.1；HPLC t_R＝2.41分钟。

d)2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基异二氢吲哚-1-酮

将5-溴-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基异二氢吲哚-1-酮(0.175g，0.56mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.103g，0.84mmol)、碳酸铯(0.219g，0.672mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.004g，0.0056mmol)溶于DME/H₂O/EtOH(7:3:2-4mL)中，将反应小瓶密封，然后在150℃接受微波辐射5分钟，固定保持时间。将反应混合物置于分液漏斗中，用200mL EtOAc稀释，然后用50mL盐水洗涤两次。有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，然后减压除去挥发物。有机物经快速色谱法进行纯化(SiO₂ 12g；洗脱液：历时30分钟0-65％的EtOAc/己烷，流速为25mL/min)。分离出的标题产物(147.2mg，84％)，为半固态物质。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.87(s，1H)，8.64(m，1H)，7.89(m，1H)，7.45(m，1H)，7.38(m，2H)，4.68(m，1H)，4.47(dd，2H)，3.64-3.45(m，4H)，2.82(s，3H)，1.34(d，3H)，1.18(t，3H)。m/z(AP+)M+1＝311.2；HPLC t_R＝1.69分钟。

表1中阐明的实施例5-55的化合物，是使用类似于本申请描述的那些方法来合成的。

表1：

表1中阐明的示例性的化合物为：

实施例4 2-(己-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例5 7-甲基-2-(3-(甲硫基)丙基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例6 2-(3-异丙氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例7 2-异丙基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例8 7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例9 2-异丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例10 2-仲丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例11 7-甲基-2-(戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例12 3-(7-甲基-1-氧代-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)丙腈；

实施例13 7-甲基-2-(5-甲基己-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例14 7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例15 7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐(tricaboxylate)；

实施例16 7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例17 2-(2-乙基丁基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例18 7-甲基-2-(戊-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例19 2-异戊基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例20 2-(1-甲氧基丙-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例21 2-(2-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例22 2-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例23 2-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例24 7-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例25 7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例26 2-环丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例27 2-环戊基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例28 2-环己基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

实施例29 7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(1，1，1-三氟丙-2-基)异二氢吲哚-1-酮；

实施例30 N-(3-(7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺；

实施例31 N-(3-(7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺；

实施例32 N-(3-(2-((2，2-二甲基环丙基)甲基)-7-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺；

实施例33 N-{3-[2-((S)-1，3-二甲基-丁基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例34 N-{3-[2-(1-乙基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例35 N-{3-[7-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例36 N-{3-[2-(3-异丙氧基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例37 N-{3-[2-(2-乙氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例38 N-{3-[7-甲基-2-(1-甲基-丁基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例39 N-{3-(2-仲丁基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例40 N-[3-(2-异丁基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；

实施例41 N-{3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例42 N-{3-[2-(2-甲氧基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例43 N-{3-[7-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例44 N-[3-(2-异丙基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；

实施例45 N-甲基-N-{3-[7-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例46 N-[3-(2-异丁基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺；

实施例47 N-{3-[2-(2-甲氧基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；

实施例48 N-{3-[2-(3-异丙氧基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺；

实施例49 N-{3-[2-((S)-1，2-二甲基-丙基)-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例50 N-[3-(2-环丁基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；

实施例51 N-{3-[7-甲基-1-氧代-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺；

实施例52 N-[3-(7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；

实施例53 N-[3-(2-环己基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺；

实施例54 N-[3-(2-环戊基-7-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，以及

实施例55 N-{3-[7-氯-1-氧代-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-苯基}-甲磺酰胺。

式I化合物的药理性质可使用机能活动的标准测定来分析。谷氨酸受体测定的实例在本领域中是公知的，例如，如Aramori et al.，1992，Neuron，8：757；Tanabe et al.，1992，Neuron，8：169；Miller et al.，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs，et al.，1997，J.Neurochemistry，69：151所述。适宜的是，可借助于在表达mGluR2的细胞中测量细胞内钙[Ca²⁺]_i动员的测定方法，来研究本发明的化合物。一般而言，本申请描述的实施例化合物在本申请描述的测定中是具有活性的，其浓度(或EC₅₀值)小于10μM。

可以使用荧光成像板读数器(FLIPR)，经钙动员检测mGluR2的变构激活剂。使用了表达嵌合mGluR2/CaR构建体的无性系HEK 293细胞系，所述mGluR2/CaR构建体包含人mGluR2的胞外域和跨膜结构域(extracellularand transmembrane domains)和人钙受体的胞内域(intracellular domain)，且与杂乱嵌合蛋白质G_αqi5融合。这种结构经激动剂或变构激活剂的活化使得PLC途径受激并且随后使细胞内Ca²⁺动员，细胞内Ca²⁺动员用FLIPR分析进行测量。在分析前24小时，将细胞用胰蛋白酶处理，然后以100,000细胞/孔铺板于胶原I涂覆的黑边透明底96-孔板中的DMEM中。将板在37℃(5％ CO₂)过夜培养。在室温用6μM Fluo-3乙酰氧基甲酯(fluo-3acetoxymethylester，Molecular Probes，Eugene Oregon)装载细胞60分钟。所有测定在以下缓冲液中进行：含有126mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl₂、1mM CaCl₂、20mM Hepes、0.06μM DCG-IV(第II组mGluR选择性激动剂)，并补充有1.0mg/ml D-葡萄糖和1.0mg/ml BSA(牛血清白蛋白)级份IV(pH7.4)。

FLIPR实验如下进行：使用0.8W和0.4秒CCD照相机快门速度的激光装置。洗掉细胞外的Fluo-3，然后将细胞维持在160μL缓冲液中并置于FLIPR中。在FLIPR上记录基线荧光读数10秒后，进行试验化合物的添加(0.01μM至30μM，一式双份)。然后再记录荧光信号75秒，此时第二次添加DCG-IV(0.2μM)，然后再记录荧光信号65秒。荧光信号测定为采样周期内的响应的峰高。使用Assay Explorer对数据进行分析，并且使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)计算EC₅₀和E_max值(相对于DCG-IV效应的最大值)。

[³⁵S]-GTPγS结合测定用于对mGluR2受体活化进行机能测定。利用由稳定表达人mGluR2受体的CHO细胞制备的膜，使用[³⁵S]-GTPγS结合测定来测量化合物对人mGluR2受体的变构激活剂活性。所述测定是基于以下的原则：激动剂与G-蛋白偶联受体结合，从而刺激GDP-GTP在G-蛋白的交换。由于[³⁵S]-GTPγS是非水解的GTP类似物，因此其能够用于提供GDP-GTP交换以及由此产生的受体活化的指标。因此GTPγS结合测定提供了受体活化的定量测量。

由用人mGluR2稳定转染的CHO细胞制备膜。将膜(30μg蛋白质)与试验化合物(3nM至300μM)在室温培养15分钟，然后加入1μM谷氨酸，接着在含有30μM GDP和0.1nM[³⁵S]-GTPγS(1250 Ci/mmol)的500μL测定缓冲液(20mM HEPES，100mM NaCl，10mM MgCl₂)中在30℃培养30分钟。反应在2mL聚丙烯96-孔板中进行(一式三份)。通过使用Packard 96-孔收集器和Unifilter-96，GF/B过滤微量培养板(filter microplates)进行真空过滤来终止反应。将过滤板用4×1.5mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH7.4)洗涤。将过滤板干燥，然后向每孔中加入35μL闪烁液(Microscint20)。通过在Packard TopCount上对板进行计数来确定放射性结合的量。使用GraphPad Prism对数据进行分析，并且使用非线性回归计算EC₅₀和E_max值(相对于谷氨酸效应的最大值)。

Claims (14)

1.式I的化合物，或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，

其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶和R⁷独立选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁵选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基；其中，在化合价允许时，R⁵任选被一个或多个A取代，以及其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子；

A选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、C_0-6-烷基杂环基、C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰以及任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中所述5元至7元环任选被一个或多个R¹⁰取代；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2、3、4、5或6；

X为S或O，以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

2.权利要求1的化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中，在化合价允许时，R⁵任选被一个或多个A取代；

A选自C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基、C_0-6-烷基杂环基、C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰以及任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中所述5元至7元环任选被一个或多个R¹⁰取代；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

3.权利要求1的化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环，其中，在化合价允许时，R⁵任选被一个或多个A取代，以及其中任何环状部分任选与任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5元至7元环稠合；

A为C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂或C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

4.权利要求1的化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或其组合，其中：

R¹为-CHR⁸R⁹；

R²、R³和R⁴为H；

R⁶选自H、卤素和C_1-6-烷基；

R⁷选自卤素和C_1-6-烷基；

R⁵为苯基或吡啶基；

A为C_0-6-烷基(CO)N(R¹⁰)₂、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)N(R¹⁰)₂或C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹⁰；

R⁸和R⁹独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、-(CH₂)_n-X-R¹⁰、C_1-6-氟烷基、C_1-6-全氟烷基或CN，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-7-环烷基或杂环基，

条件是R⁸和R⁹不都是H；

n为1、2或3；

X为S或O；以及

R¹⁰在每次出现时独立选自H、C_1-6-烷基、C_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基杂芳基和C_0-6-烷基杂环基，其中任何环状部分任选地与5元至7元环稠合，所述5元至7元环任选具有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子，以及任何环状部分任选被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

5.选自下列的化合物：

2-环丙基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；

N-(3-(7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺；

2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-7-甲基-5-吡啶-3-基异二氢吲哚-1-酮；

2-(己-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-2-(3-(甲硫基)丙基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-(3-异丙氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-异丙基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)异二氢吲哚-1-酮；

2-异丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-仲丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-2-(戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

3-(7-甲基-1-氧代-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-2-基)丙腈；

7-甲基-2-(5-甲基己-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-2-(3-甲基丁-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

2-(2-乙基丁基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

7-甲基-2-(戊-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

2-异戊基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

2-(1-甲氧基丙-2-基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-(2-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮；

2-环丁基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

2-环戊基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

2-环己基-7-甲基-5-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-1-酮2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐；

7-甲基-5-(吡啶-3-基)-2-(1，1，1-三氟丙-2-基)异二氢吲哚-1-酮，以及

N-(3-(7-甲基-2-(4-甲基戊-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)甲磺酰胺。

6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物及药用载体或赋形剂。

7.权利要求1-5任一项的化合物，其用作药物。

8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的药物中的用途。

9.权利要求8的用途，其中神经障碍和精神障碍选自继发于心脏旁路手术和移植的大脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期低氧、心脏停搏、低血糖性神经损伤、痴呆、AIDS-诱导的痴呆、阿尔兹海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱导的帕金森病、包括震颤、癫痫、惊厥的肌痉挛和肌痉挛状态相关的障碍、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷、偏头痛、偏头痛性疼痛、尿失禁、精神活性物质耐受、精神活性物质脱瘾、精神病、精神分裂症、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交恐怖、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、生理节律障碍、时差综合症、轮班工作综合征、三叉神经痛、听觉缺失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、昏睡病、注意缺陷/多动症和行为障碍。

10.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物给药于所述动物的步骤。

11.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求10的药物组合物给药于所述动物的步骤。

12.权利要求10或11的方法，其中神经障碍和精神障碍选自继发于心脏旁路手术和移植的大脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期低氧、心脏停搏、低血糖性神经损伤、痴呆、AIDS-诱导的痴呆、阿尔兹海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱导的帕金森病、包括震颤、癫痫、惊厥的肌痉挛和肌痉挛状态相关的障碍、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷、偏头痛、偏头痛性疼痛、尿失禁、精神活性物质耐受、精神活性物质脱瘾、精神病、精神分裂症、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交恐怖、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍、生理节律障碍、时差综合症、轮班工作综合征、三叉神经痛、听觉缺失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、昏睡病、注意缺陷/多动症和行为障碍。

13.权利要求12的方法，其中神经障碍和精神障碍选自阿尔兹海默氏病、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷、精神活性物质耐受、精神活性物质脱瘾、精神病、精神分裂症、焦虑症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交恐怖、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症和双相性精神障碍。