KR20120097406A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PI3K의 억제제, 특히 PI3Kγ의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제{ISOINDOLINONE INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE}
본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
PI3K는 막 지질 포스파티딜이노시톨(PI)을 이노시톨 환의 3'-OH에서 인산화하여 PI 3-포스페이트[PI(3)P, PIP], PI 3,4-비스포스페이트[PI(3,4)P2, PIP2] 및 PI 3,4,5-트리스포스페이트[PI(3,4,5)P3, PIP3]를 생성하는 것을 촉매화하는 지질 키나제의 계열이다. PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3은 각종 세포내 신호전달 단백질들을 위한 동원 부위로서 작용하며, 이들은 다시 신호전달 복합체를 형성하여 혈장막의 세포질 면에 세포외 신호를 전달한다.
지금까지 4가지의 부류 I PI3K를 포함하여 8개의 포유동물 PI3K가 확인되었다. 부류 Ia는 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함한다. 부류 Ia 효소들은 모두 SH2 도메인-함유 p85 어뎁터 서브유닛과 연결된 촉매성 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110δ)을 포함하는 헤테로이량체성 복합체이다. 부류 Ia PI3K는 티로신 키나제 신호전달을 통해 활성화되며, 세포 증식 및 생존에 관여한다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 또한 각종 사람 암에서의 종양형성에 연루되어 있다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ의 약물학적 억제제는 각종 타입의 암을 치료하는 데 효과적이다.
부류 Ib PI3K의 유일한 구성원인 PI3Kγ는 p1O1 조절성 서브유닛과 연결된 촉매성 서브유닛 p110γ로 이루어진다. PI3Kγ는 헤테로삼량체성 G 단백질의 βγ 서브유닛과의 연결을 통해 G 단백질-결합 수용체(GPCR)에 의해 조절된다. PI3Kγ는 주로 조혈 세포 및 심근세포에서 발현되며, 염증 및 비만 세포 기능에 관여한다. 따라서, PI3Kγ의 약물학적 억제제는 각종 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환을 치료하는 데 유용하다.
다수의 PI3K 억제제들이 개발되고 있지만, 각종 장애 및 질환, 특히 중추 신경계(CNS)에 영향을 미치는 각종 장애 및 질환을 치료하기 위해 PI3K를 억제시키는 추가의 화합물들이 요구된다. 따라서, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 투과하는 PI3K의 억제제로서 유용한 추가의 화합물들을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 PI3K, 특히 PI3Kγ의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, X1, X2, R1, R2, R3 및 R4는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 CNS의 자가면역 질환 및 염증성 질환을 포함하는 각종 장애를 치료하거나 상기 장애의 중증도를 경감시키는 데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 PI3K의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에도 유용하다.
발명의 상세한 설명
정의 및 일반적 용어
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는다면, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
입체화학적 중심이 정의되어 도시된 화합물들은 입체화학적으로 순수하지만, 절대 입체화학은 여전히 정의되어 있지 않다. 이러한 화합물들은 R 또는 S 배열을 가질 수 있다. 이러한 절대적 할당이 결정된 경우에는, 그림에서 키랄 중심(들)이 R 또는 S로 표시될 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 일반적으로 설명되었거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 구절은 "치환되거나 치환되지 않은"이란 구절과 상호교환하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는다면, 임의로 치환된 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록 앞에 나오는 경우, 상기 용어는 상기 목록에서 후속의 치환가능한 모든 그룹들에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐; 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 유사하게, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 나오는 경우, 상기 용어는 달리 지시되지 않는다면 역시 선행 목록에서 치환가능한 모든 그룹들에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, C1-3 알킬 또는 페닐이고, 여기서 X는 JX에 의해 임의로 치환되는 경우, C1-3 알킬과 페닐이 둘 다 JX에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, N02, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹들은 치환가능한 그룹들이 아니기 때문에 해당되지 않을 것이다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"으로 식별 또는 정의되지 않은 경우, 상기 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 예상되는 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 조합이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"은, 화합물이 이의 제조, 검출 및, 바람직하게는, 이의 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 일주일 동안 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 지방족 그룹은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹으로는 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "알킬" 및 접두어 "알크-"는 직쇄의 포화 탄소 쇄와 분지쇄의 포화 탄소 쇄를 둘 다 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 포화된 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타내며, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등에 의해 예시된다. 본원에서 사용된 용어 "알킬리덴"은 2가의 직쇄 알킬 연결 그룹을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 나타내며, 상기 바이사이클릭 환 시스템 내의 임의의 개별 환은 3개 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지환족 그룹으로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은, 당해 시스템 내의 적어도 하나의 환이 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니며, 분자의 나머지 부분에 대해 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 중에서 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 당해 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 8개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예로는 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐과 같은 모노사이클; 및 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온과 같은 바이사이클이 비제한적으로 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 임의의 산화된 형태의 질소, 황, 또는 인; 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+를 포함하는, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 원자("알콕시") 또는 황 원자("티오알킬")를 통해 주 탄소 쇄에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬" "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 상기 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 6개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 환 시스템은 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖고, 상기 시스템 내의 적어도 하나의 환은 방향족이며, 상기 시스템 내의 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 환 시스템은 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖고, 상기 시스템 내의 적어도 하나의 환은 방향족이며, 상기 시스템 내의 적어도 하나의 환은 질소, 산소, 황 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 시스템 내의 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐 및 1,3,5-트리아지닐과 같은 모노사이클; 및 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)과 같은 바이사이클이 포함된다.
일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 위의 적합한 치환체로는 할로겐; C1-4지방족, -OH; -ORo; -SHo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; 페닐(Ph); -O(Ph); -(CH2)1-2(Ph); -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -NH2; -NH(Ro); -N(Ro)2; -NHC(O)Ro; -NRoC(O)Ro; -NHC(S)Ro; -NRoC(S)Ro; -NHC(O)NH2; -NHC(O)NH(Ro); -NHC(O)N(Ro)2; -NRoC(O)NH(Ro); -NRoC(O)N(Ro)2; -NHC(S)NH2; -NHC(S)N(Ro)2; -NHC(S)NH(Ro); -NRoC(S)NH(Ro); -NRoC(S)N(Ro)2; -NHC(O)ORo; -NRoC(O)ORo; -C(O)OH; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)NH2; -C(O)NH(Ro); -C(O)N(Ro)2; -C(S)NH2; -C(S)NH(Ro); -C(S)N(Ro)2; -OC(O)NH2; -OC(O)NH(Ro); -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(NORo)H; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -S(O)3H; -S(O)2NH2; -S(O)2NH(Ro); -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NHS(O)2Ro; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10지환족), -L-(C6-10아릴), -L-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4할로알콕시, C1-4할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH, -L-CF3이 포함되거나, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소들 위의 2개의 치환체는, 이들이 결합된 탄소 또는 개재 탄소들과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화된 환을 형성하고, 여기서 L은 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRoCO-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo-, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 대체된 C1-6 알킬렌 그룹이고, 여기서 Ro는 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐 또는 -CH2(Ph)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 위의 2개의 독립적인 Ro는, 각각의 Ro 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. Ro의 지방족 그룹 위의 비제한적인 임의의 치환체로는 -NH2, -NH(C1-4지방족), -N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, -OH, -O(C1-4지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1- 4지방족), -O(할로C1 - 4지방족) 또는 할로C1 - 4지방족이 포함되고, 여기서 Ro의 상기 C1 - 4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
일부 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 위의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 상기에 열거된 것들로부터 선택되고, 추가로, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1-8지방족으로부터 각각 독립적으로 선택된다)를 포함한다. R*의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4지방족), -N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, -OH, -O(C1-4지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4지방족), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4지방족), -C(0)N(C1-4지방족)2, -O(할로C1-4지방족) 및 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 R*의 상기 C1-4지방족 그룹은 각각 치환되지 않거나, 동일한 질소 위의 2개의 R*이, 상기 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체로는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+S(O)2R+가 포함되고; 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4지방족), -N(C1 - 4지방족)2, 할로겐, C1 - 4지방족, -OH, -O(C1 - 4지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1- 4지방족), -O(할로C1 - 4지방족) 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 R+의 상기 C1 - 4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
상술된 바와 같이, 일부 양태에서, 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)는 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 형성하는 환의 예로는, a) 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)가 동일한 원자에 결합되어 상기 원자와 함께 형성한 환, 예를 들면, N(Ro)2(여기서, 2개의 Ro는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)가 상이한 원자들에 결합되어 상기 원자들 둘 다와 함께 형성한 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORo로 치환된
Figure pct00002
의 경우, 이들 2개의 Ro가 이들이 결합된 산소 원자들과 함께 형성한 융합된 6원 산소 함유 환
Figure pct00003
이 비제한적으로 포함된다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)는 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 각종의 기타 환을 형성할 수 있으며, 상기에 설명된 예들은 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다.
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN), -NRoCO-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NRo-, -NRoS(O)2-, -NRoC(O)NRo-, -OC(O)NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)- 또는 -S(O)2-가 비제한적으로 포함될 수 있고, 여기서 Ro는 본원에 정의되어 있다. 달리 명시되지 않는다면, 상기 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 원자 또는 그룹 대체는 쇄 내부와 쇄의 말단 둘 다에서, 즉 부착점 및/또는 말단 둘 다에서 일어날 수 있다. 2개의 임의의 대체기는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 형성하기만 한다면 쇄 내에서 서로 인접하여 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 대체가 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 상기 말단 위의 H에 결합한다. 예를 들면, -CH2CH2CH3의 하나의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 대체되는 경우, 수득되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템 내의 하나의 환 중심 쪽으로 그려진 결합(하기 참조)은, 상기 치환체의 치환이 상기 다중 환 시스템 내의 임의의 환의 임의의 치환가능한 위치에서 일어남을 의미한다. 예를 들면, 구조 a는 구조 b에 도시된 임의의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미한다.
Figure pct00004
이는 또한 임의의 환 시스템(점선으로 표시됨)에 융합된 다중 환 시스템에 적용된다. 예를 들면, 구조 c에서, X는 환 A와 환 B 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.
Figure pct00005
그러나, 다중 환 시스템 내의 2개의 환이 각각의 환 중심으로부터 그려진 각각 상이한 치환체들을 갖는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 각각의 치환체는 이것이 부착된 환 위의 치환체만을 나타낸다. 예를 들면, 구조 d에서, Y는 환 A만에 대한 임의의 치환체이고, X는 환 B만에 대한 임의의 치환체이다.
Figure pct00006
본원에서 사용된 용어 "보호 그룹"은 관능 그룹, 예를 들면, 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등을 합성 과정 동안에 바람직하지 않은 반응들로부터 보호시키도록 의도된 그룹들을 나타낸다. 흔히 사용되는 보호 그룹들은 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 질소 보호 그룹의 예로는 아실, 아로일 또는 카바밀 그룹, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예를 들면, 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등과 같은 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D,L-아미노산; 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 설포닐 그룹; 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등과 같은 카바메이트 그룹; 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 아릴알킬 그룹; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴 그룹이 포함된다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본원에서 사용된 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 화학식 I의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 이러한 전환은, 예를 들면, 혈액 내에서의 가수분해 또는 혈액 또는 조직 내에서의 상기 프로드럭 형태의 모(parent) 형태로의 효소적 전환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들면, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 상기 위치에서 아실화될 수 있다. 기타의 프로드럭 형태로는 포스페이트, 예를 들면, 모 화합물의 OH 그룹의 포스폰화로부터 수득된 포스페이트가 포함된다. 프로드럭의 전반적 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 인용된다.
달리 언급되지 않는다면, 본 발명에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체도 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 언급되지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 달리 언급되지 않는다면, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면 분석 도구로서, 생물학적 검사에서의 프로브로서, 또는 개선된 치료학적 프로파일을 갖는 PI3K 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 설명
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00007
상기 화학식 I에서,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N, CH 또는 C-CH3이고;
R1은 페닐 환, 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 피리돈 환, 또는 9원 내지 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 여기서 상기 환 또는 환 시스템 각각은 1개 또는 2개의 독립적인 R1a로 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖고;
R1a는 클로로, 플루오로, C1-8지방족, -(CH2)0-2C3-6지환족, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)0-2-5원 내지 6원 헤테로사이클릭, -CN, -C(O)C1-4지방족, -C(O)NH(C1-4지방족), -C(O)N(C1-4지방족)2, -C(O)OC1-4지방족, -S(O)2NH(C1-4지방족), -S(O)2N(C1-4지방족)2 또는 -S(O)2C1-4지방족이고, 여기서 R1a의 상기 지방족 또는 지환족의 3개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-, -S- 또는 -N(R1b)-에 의해 치환될 수 있으며, R1a의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 각각은 4개 이하의 JR로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JR은 각각 독립적으로 플루오로, 옥소, -(CH2)0-2CN, -(CH2)0-2CF3, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b), -N(R1b)2, -N(R1b)C(O)R1b, -(CH2)0-2OR1b, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 9원 내지 11원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 3개 이하의 원자를 가지며, 상기 지환족, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 각각은 2개 이하의 R1c로 임의로 치환되고;
R1b는 수소, C1-8지방족, -(CH2)0-1C3-6지환족, N 또는 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)0-1C4-6헤테로사이클릭으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1b는 이들이 결합된 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 -OH, -C1-2알킬 또는 -OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
R1c는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -(CH2)0-2OH, -CN, -C(O)C1-4지방족 또는 -C(O)OC1-4지방족이고;
R2는 수소, F, Cl, CF3, C1-2지방족, C3-4지환족, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OC1-2지방족이고;
R3은 수소, C1-6지방족, C3-6지환족, N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 갖는 C4-7헤테로사이클릴, -(CH2)0-1CF3, -OH, -OC1-6지방족, -OC3-6지환족, 하나의 산소 원자를 갖는 -OC3-6헤테로사이클릴, -O(CH2)2OC1-2지방족 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-3지방족 또는 벤질이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; R3과 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 3원 내지 6원 지환족 환, N 또는 O로부터 선택된 2개 이하의 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환 또는 C2알케닐을 형성하고, 여기서 R3의, R4의, 또는 R3과 R4 함께의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 C1-2알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)OC1-4알킬, -OH 또는 -OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
A는 N 또는 CRA이고;
B는 N 또는 CRB이거나, A=B는 황 원자이고;
C는 N 또는 CRC이고;
D는 N 또는 CRD이고;
E는 N 또는 CRE이고, 여기서 A, B, C, D 또는 E 중 둘 이하는 N이고;
RA는 수소, CH3 또는 OCH3이고;
RB는 수소, F, Cl, C1-3지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2 또는 -O(CH2)0-1CF3이고;
RC는 수소, F, Cl, C1-3지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2, N(R1b)2, -OH, -O(CH2)0-1CF3 또는 -OC1-8지방족(여기서, 상기 지방족의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이고;
RD는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -C(O)OH, -C(O)OC1-4지방족, -C(O)N(R1b)2, -CN, -C(RD1)=N-OR1b, -N(R1b)2, -N(RD1)C(O)C1-4지방족, -N(RD1)C(O)페닐, -N(RD1)S(O)2C1-4지방족, -N(RD1)S(O)2N(R1b)2, -N(RD1)S(O)2페닐-OH, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3-6지환족, -SC1-4지방족, -S(O)C1-4지방족, -S(O)2C1-4지방족 또는 -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있으며, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 페닐 각각은 5개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있다)이거나; RD와 RC는 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고;
RD1은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-2알킬이고;
RE는 수소, F, Cl, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -OC1-2지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2, C1-3지방족, C3-4지환족, N(R1b)2, 아제티딘-1-일이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, RD는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -(CH2)0-1CF3, -C(O)N(R1b)2, -CN, -N(R1b)2, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -O(CH2)0-1CF3, -O(CH2)0-1CHF2, -O(CH2)0-1CH2F, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3-6지환족, -SC1-8지방족, -S(O)2C1-8지방족, -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이거나; RD와 RC는 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고; R3은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-1CF3, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, 하나의 산소 원자를 갖는 -OC3-6헤테로사이클릴, -O(CH2)2OC1-2알킬 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-3알킬 또는 벤질이고; R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; R3과 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 환, 하나의 산소 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 R3의, R4의, 또는 R3과 R4 함께의 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 2개 이하의 F, C1 - 2알킬 또는 -OC1 - 2알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R1b는 수소, C1-4지방족, 또는 C3-6지환족으로부터 각각 독립적으로 선택되고; RB는 수소, F, Cl, -OCF3, -OC1-2지방족, -CF3 또는 C1-2지방족이고; RC는 수소, F, Cl, C1-3지방족, -(CH2)0-1CF3, -N(R1b)2, -OH, -OCF3 또는 -OC1-8지방족이고; RD는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, (CH2)0-1CF3, -C(O)NHC1-8지방족, -CN, -N(R1b)2, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -OCF3, -OCHF2, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3-6지환족, -SC1-8지방족, -S(O)2C1-8지방족, -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족 또는 지환족의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이거나; RD와 RC는 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고; RE는 수소, F, Cl, -NHC(O)C1- 8지방족, -OH, -OCF3, -OC1 - 2지방족, CF3, C1 - 2지방족, C3 - 4지환족, N(CH3)2, 아제티딘-1-일이고; R2는 수소, F, Cl, CF3, C1-2지방족, C3-4지환족, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이고; R3은 수소, C1-2알킬, -OH, -OC1-2알킬, -O(CH2)2OC1-2알킬 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-2알킬이고; R4는 수소 또는 C1-2알킬이다.
하나의 양태에서, 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 II]
Figure pct00008
상기 화학식 II에서,
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 페닐 환, 5원 헤테로아릴 환, 6원 헤테로아릴 환, 또는 9원 또는 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 여기서 상기 환 또는 환 시스템 각각은 1개 또는 2개의 독립적인 R1a로 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖고;
R1a는 클로로, 플루오로, C1-6지방족, C3-6지환족, -CN, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b) 또는 -OR1b이고, 여기서 상기 지방족 또는 지환족 각각은 3개 이하의 JR로 임의로 치환되며;
JR은 각각 독립적으로 플루오로, 옥소, -CN, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b), -N(R1b)2, -N(R1b)C(O)R1b, -OR1b, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 3개 이하의 원자를 갖는 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R1b는 수소, C1-4 지방족 또는 C3-6지환족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, F, Cl, CF3 또는 CH3이고;
B는 N이고;
C는 CRC이고, 여기서 RC는 수소, 플루오로, 클로로, C1-3지방족, CF3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이며;
D는 CRD이고, 여기서 RD는 플루오로, 클로로, C1-3지방족, CF3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 양태에서, X1은 N이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 양태에서, R2는 CH3이다.
추가의 양태에서,
Figure pct00009
는 치환된 피리딘-3-일이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I-A]
Figure pct00010
상기 화학식 I-A에서,
R1은
Figure pct00011
이고, 여기서
R1a는 -CN, 3개 이하의 F 원자, 또는 2개 이하의 CH3, -OC1-2알킬 또는 -OH 그룹으로 임의로 및 독립적으로 치환된 -C1-4알킬이고;
R2는 C1-2알킬이고;
R3은 수소, -OH, -OC1 -4 알킬, 또는 2개 이하의 -OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 CH3이거나, R3과 R4는 함께, 2개 이하의 OH 그룹으로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬 환, 또는 C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬 또는 C(O)O C1-4알킬로 임의로 치환된 하나의 산소 또는 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
RC는 수소, F, C1-2알킬 또는 -OC1-2알킬이고;
RD는 -ORD1, -C(O)N(RD1)RD2, -S(O)2N(RD1)RD2, -S(O)1-2RD2, -N(RD1)S(O)2RD2 또는 -N(RD1)S(O)2N(RD1)RD2이고, 여기서
RD1은 수소 또는 C1-2알킬이고, RD2는 C1-4알킬, -(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, 또는 2개 이하의 산소 또는 질소 원자를 갖는 -(CH2)0-1C4-6헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 -OH 그룹으로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R1a는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2알킬이다.
또 다른 양태에서, R1a는 CN으로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
또 다른 양태에서, R2는 CH3이다.
또 다른 양태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
추가의 양태에서, R3 및 R4는 각각 CH3이다.
또 다른 추가의 양태에서, R3과 R4는 함께, C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬 또는 -C(O)OC1-4알킬로 임의로 치환된 하나의 산소 또는 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
화학식 I, II 또는 I-A의 화합물들 중 임의의 것에 대한 또 다른 양태에서, R1은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 R1a 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 이의 예로는 임의로 치환된 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,5-트리아졸-3-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2-티아졸-5-일, 1,2-이속사졸-3-일 환 시스템이 포함된다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00014
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00015
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00016
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00017
이다.
화학식 I, II 또는 I-A의 화합물들 중 임의의 것에 대한 하나의 양태에서,
R1은
Figure pct00018
이고;
R2는 CH3이고;
R3은 수소, C1-2알킬, OH 또는 OCH3이고;
R4는 수소 또는 CH3이고;
RC는 수소이고;
RD는 각각 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된, -OC1-2알킬 또는 -OC3-5사이클로알킬이다.
추가의 양태에서, R1은 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일이다.
화학식 I, II 또는 I-A의 화합물들 중 임의의 것에 대한 하나의 양태에서, R1은 1개 내지 3개의 질소를 갖고 1개 또는 2개의 R1a 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환이다. 추가의 양태에서, R1은 임의로 치환된 피리딜 환이다.
추가의 양태에서,
R1은
Figure pct00019
이고;
R2는 CH3이고;
R3은 수소, C1-2알킬, OH 또는 OCH3이고;
R4는 수소 또는 CH3이고;
RC는 수소, F, Cl, C1-3지방족, (CH2)0-1CF3, -OCF3 또는 -OC1-8지방족이고;
RD는 -C(O)NHC1-8지방족이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
로부터 선택된다.
화학식 I, II 또는 I-A의 화합물들 중 임의의 것에 대한 하나의 양태에서, RD는 -C(O)OH, -C(O)N(R1b)2, -CN, -S(O)2C1-8지방족 또는 -S(O)2N(R1b)2이다.
또 다른 양태에서, RC 및 RD는 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, C1-3지방족, CF3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OC1-2지방족이고, 여기서 RC 및 RD 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
또 다른 양태에서, RC는 수소이고, RD는 3개 이하의 F 원자로 임의로 치환된 -OC1-3알킬이다. 추가의 양태에서, RC는 수소이고, RD는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, OCHF2 또는 OCH2CHF2이다.
또 다른 양태에서, RC 및 RD는 각각 -OCH3이다.
하나의 양태에서,
Figure pct00023
은
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R3과 R4는, 개재 탄소 원자와 함께, N 또는 O로부터 선택된 하나의 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물들의 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 상기 조성물은 다발성 경화증 치료제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제로부터 선택되는 치료제를 포함한다. 이러한 추가의 치료제의 예로는 베타 인터페론, 글라티라미르, 나탈리주맙 또는 미톡산트론이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함으로써, 상기 환자에서의 PI3K 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 추가의 양태에서, PI3K-감마는 PI3K-알파, PI3K-베타, 또는 PI3K-감마에 대해 선택적으로 억제된다. 추가의 양태에서, PI3K-감마는 PI3K-알파, PI3K-베타 및 PI3K-감마에 대해 선택적으로 억제된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함으로써, 상기 환자에서의 다발성 경화증, 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택되는 뇌 또는 척수의 자가면역 질환 또는 염증성 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 상기 질환 또는 상태의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
또 다른 양태에서, 상기 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 추가의 치료제를 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질환에 대해 적절하며, 상기 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나, 다중 용량형의 부분으로서 따로따로 투여된다. 이러한 추가의 치료제의 예는 다발성 경화증을 치료하는 데 유용한 것들, 예를 들면, 베타 인터페론, 글라티라미르, 나탈리주맙 또는 미톡산트론이다.
본 발명은 또한 시험관 내에서 생물학적 시료 중의 PI3K-감마 키나제 활성을 억제시키는 비-치료학적 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 생물학적 시료를 화학식 I, II 또는 I-A의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다.
본 발명의 조성물, 제형 및 화합물의 투여
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 또는 부류들 중 임의의 것의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 추가의 치료제를 부가적으로 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 PI3K, 특히 PI3Kγ를 측정가능하게 억제시키기에 효과적인 양이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 PI3Kα를 측정가능하게 억제시키기에 효과적인 양이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되도록 제형화된다. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제형화된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 화합물들 중 몇몇은 치료를 위해 유리된 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체로는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 상기 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에 투여시 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 기타 부가물 또는 유도체가 비제한적으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물이 또한 PI3K의 억제제임을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(S. M. Berge) 등은 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 아미노 그룹이 함께 형성한 염, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성한 염이 있다. 그 밖의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유래된 염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 예상한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성한 무독성 암모늄, 4급화 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 원하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는, 본원에서 사용된 것으로서 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재되어 있으며, 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다. 임의의 통상적 담체 매질이 바람직하지 않은 생물학적 효과를 산출하거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 기타 임의의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 사료된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 재료의 몇몇 예로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질; 인산염, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨과 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 양모지; 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 비함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제가 비제한적으로 포함되며, 또한 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향신제, 보존제 및 산화방지제도 조제업자의 판단에 따라 당해 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 안내, 간내, 병변내, 경막외, 척수내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균성 고정유(fixed oil)도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이, 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액제 또는 현탁액제는 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제; 또는 유액제 및 현탁액제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기타 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스판(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용율 증진제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 비제한적으로 포함하는 경구적으로 허용되는 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액제가 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융됨으로써 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 이들 각각의 부위 또는 장기에 대해 적합한 국소 제형이 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 효과적일 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 비제한적으로 포함된다. 또는, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분들을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 비제한적으로 포함된다.
안과용 용도를 위해, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 염수 또는 기타 수성 용액 중의 미분 현탁액제로서, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 또는 기타 수성 용액 중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과용 용도를 위해, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용율의 증진을 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용되는 유액제, 미세유액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 비제한적으로 포함된다. 활성 화합물에 더하여, 상기 액체 용량형은 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향신제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들면 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액제, 현탁액제 또는 유액제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
상기 주사 제형은 예를 들어 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써, 또는 사용 전에 무균수 또는 기타 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 상기 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 재료의 액체 현탁액제를 사용함으로써 성취될 수 있다. 상기 화합물의 흡수 속도는 이로써 이의 용해 속도에 좌우되며, 이것은 다시 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는, 상기 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 성취된다. 주사 가능한 데폿(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 상기 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사 가능한 데폿 제형은 또한 체조직과 혼화가능한 리포솜 또는 미세유화액 중에 상기 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용융되고 활성 화합물을 방출시키는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 피복물 및 쉘, 예를 들면 장용 피복물 및 약제 제형화 기술에 익히 공지되어 있는 기타 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 상기에서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은, 피복물 및 쉘, 예를 들면 장용 피복물, 방출 제어용 피복물 및 약제 제형화 기술에 익히 공지되어 있는 기타 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은, 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타의 타정 보조제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형으로는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 분말제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 보존제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 부가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 상기 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조될 수 있다. 피부를 통한 상기 화합물의 투과 속도(flux)를 증가시키기 위해 흡수 증진제를 또한 사용할 수 있다. 상기 속도는 속도 제어용 막을 제공함으로써 또는 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 단위 용량형으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 표현 "단위 용량형"은 치료될 환자를 위한 적절한 약제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효량 농도는 치료될 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지되어 있는 인자들을 비롯한 각종 인자들에 따라 달라질 것이다.
단일 용량형의 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/일의 용량의 억제제가 상기 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 상태 또는 질환에 따라, 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 부가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 부가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합"한 것으로 공지되어 있다. 부가의 치료제의 예는 아래에 제공된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 부가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중의 부가의 치료제의 양은, 상기 약제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본 발명의 하나의 측면에서, 본 발명은 환자의 뇌 또는 척수에서의 PI3K-매개된 상태 또는 질환을 치료하거나 상기 상태 또는 질환의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "PI3K-매개된 질환"은 PI3K 동위형이 관여하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 하나의 양태에서, 상기 PI3K 동위형은 PI3Kγ이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 중추 신경계의 PI3Kγ-매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 상태로는, 중추 신경계의 염증성 질환 및 자가면역-관련 질환이 비제한적으로 포함된다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 중추 신경계의 자가면역 질환 또는 염증성 질환으로부터 선택되는 상태의 질환을 치료하거나 상기 상태의 질환의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kγ-동위형의 억제에 선택적이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 시험관내 검사에서 PI3K 알파 동위형에 비해 PI3K 감마 동위형의 억제에 적어도 20배 선택적이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 PI3Kγ-선택적 화합물은 시험관내 검사에서 알파, 베타 및 델타 동위형들 각각에 비해 감마 동위형을 적어도 3배 억제시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 PI3Kγ-선택적 화합물은 시험관내 검사에서 알파, 베타 및 델타 동위형들 각각에 비해 감마 동위형을 적어도 5배 억제시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 PI3Kγ-선택적 화합물은 시험관내 검사에서 알파, 베타 및 델타 동위형들 각각에 비해 감마 동위형을 적어도 10배 억제시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 중추 신경계의 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하거나 상기 질환 또는 장애의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 중추 신경계의 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 상기 질환 또는 장애의 증상의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 신경염증을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애로는, 다발성 경화증, 횡단성 척수염, 진행성 다병소성 백질뇌증, 수막염, 뇌염, 척수염, 뇌척수염, 두개강내 또는 척수내 농양, 두개강내 정맥동의 정맥염 또는 혈전정맥염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측삭 경화증, HIV 타입-I 치매, 전측두엽 치매, 또는 외상성 뇌 또는 척수 손상이 제한 없이 포함된다.
PI3Kγ는 또한 미세아교세포와 같은 거주 세포의 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애에서 중요한 것으로 보고되어 왔다[참조: Jin et al., 2010, Biochemical and Biophysical Research Communications 399:458-464]. 미세아교세포는 반응성 산소 화학종 또는 전염증성 사이토킨 및 기타 신경독소의 방출을 통해 혈액-뇌 장벽(BBB) 통합성에 대한 손상을 강화시키며 신경세포 생존을 위태롭게 할 수 있다. 미세아교세포 활성화의 억제는 허혈성 뇌졸중 뿐만 아니라 다발성 경화증과 같은 기타 신경혈관 장애 후의 뇌를 보호할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 부가의 치료제와 함께 투여될 수 있고, 상기 추가의 치료제는 치료할 질환에 적절하며, 상기 부가의 치료제는 단일 용량형으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 투여되거나 다중 용량형의 부분으로서 상기 화합물 또는 조성물과 따로따로 투여된다. 상기 부가의 치료제는 본 발명의 화합물과 동일한 시간에 투여되거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는 예를 들면 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월 또는 2개월 시차를 둘 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 화학치료요법제 또는 기타 항증식제의 비제한적 예로는 탁산, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적 약물, 토포이소머라제 독소 약물, 표적화된 단클론 또는 다클론 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나제 억제제), 또는 사이티딘 유사체가 포함된다. 하나의 양태에서, 상기 부가의 화학치료요법제는 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 아바스틴(Avastin™)(베바시주맙) 아자티오프린, 비칼루타미드, 블레오마이신, 캄프토테신, 카무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이타라빈(araC), 다우노니비신, 닥티노마이신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 엑세메스탄, 플루다라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 플루타미드, 겜자르(Gemzar™)(겜시타빈), 글리벡(Gleevec™)(이마타닙), 헤르셉틴(Herceptin™)(트라스투주맙), 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론, 인터류킨, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드, 로무스틴, 로바스타틴, 메클로레타민, 메게스트롤, 멜팔란, 6-머캅토푸린, 메토트렉세이트(MTX), 미노신, 미토마이신, 미톡산트론, 나벨빈, 노코다졸, 백금 유도체, 예를 들면 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴, 랄록시펜, 타목시펜, 탁소테르(Taxotere™)(도세탁셀), 탁솔(Taxol™)(파클리탁셀), 테니포시드, 토포테칸, 종양 괴사 인자(TNF), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 졸라덱스(Zoladex™)(고세렐빈)이다. 또 다른 화학치료요법제는 또한 G-CSF(과립구 집락 자극 인자)와 같은 사이토킨일 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 이의 유사체 또는 유도체는 수술, 방사선 치료요법, 또는 표준 화학치료요법 병용물, 예를 들면, 비제한적으로, CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC (아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀), 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 병용하여 투여될 수 있다.
부가의 치료제로는 또한 다발성 경화증(MS)을 치료하는 데 유용한 것들, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)), 글라티라미르(Copaxone®), 타이사브리(Tysabri®)(나탈리주맙), 베타세론(Betaseron®)(IFN-베타) 및 미톡산트론이 포함된다.
본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 생물학적 시료에서의 PI3K 키나제 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 생존 유기체 외부의 시료를 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 제한 없이 포함한다. 생물학적 시료에서의 키나제 활성, 특히 PI3K 키나제 활성의 억제는 당해 기술 분야의 숙련자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검사가 비제한적으로 포함된다. 하나의 양태에서, 생물학적 시료 중의 PI3K 키나제 활성을 억제시키는 방법은 비-치료학적 방법에 한정된다.
본 발명의 화합물의 제조
본원에서 사용된 모든 약어, 기호 및 규약은 현재의 과학 문헌에서 사용되는 것들과 일치한다. 예를 들면, 전문이 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조하기 바란다. 본원에서 사용된 용어 및 약어를 하기 정의로 설명한다:
ATP 아데노신 트리포스페이트
염수 물 중의 NaCl 포화 용액
Cp*RuCl(cod) 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)사이클로옥타디엔)루테늄(II)
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 메틸설폭사이드
dppfPdCl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로-팔라듐·디클로로메탄
DTT 디티오트레이톨
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
ESMS 전자분무 질량 분석법
Et20 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
MC 메틸 셀룰로오스
NMP N-메틸피롤리딘
PBS 포스페이트 완충 염수
Pd(Cy)3Cl2 디클로로-비스(트리사이클로헥실포스포라닐)팔라듐(II)
Ph 페닐
RT 또는 rt 실온 (20℃ 내지 25℃)
tBu 3급 부틸
TCA 트리클로로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
일반적 합성 공정
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 기타 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1. 화학식 I의 화합물의 일반적 제조
화학식 I의 화합물은 반응식 1, 경로 A 내지 K에 도시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 A, B, C, D, E, X1, X2, R1 및 R2는 각각 본 명세서에서 별항에 기재된 바와 같고, R3 및 R4는 각각 H이다. 상기 반응식의 경로 A에 도시된 바와 같이, X가 CH인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 A1의 아릴 할라이드를 N-브로모석신이미드(NBS)로 처리하여 화학식 A2의 브로모알킬 화합물을 생성한다. 이어서, 상기 브로모알킬 화합물을 화학식 A3의 아민과 반응시켜 화학식 A4의 5-할로이소인돌리논을 생성한다. 화학식 A4의 화합물을 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 A5의 보론산 또는 보론산염과 반응시켜, X1 및 X2가 각각 CH인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로부터 보론산염 또는 보론산을 제조하는 방법이 문헌[참조: Boronic Acids, ISBN: 3-527-30991-8, Wiley-VCH, 2005 (Dennis G. Hall, editor)]에 기재되어 있다. 하나의 예에서, 할로겐은 브롬이고, 보론산염은 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜서 제조된다. 후속의 커플링 반응에서는, 이렇게 형성된 보론산염 또는 보론산을 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로-팔라듐ㆍ디클로로메탄(dppfPdCl2)의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시킬 수 있다.
경로 B에 도시된 바와 같이, 상기에 나타낸 단계들의 순서는 바뀔 수 있어서, 화학식 A1의 화합물을 먼저 화학식 A5의 화합물과 반응시킨 다음, 화학식 A7의 알킬 브로마이드를 형성하고, 이후 상기 알킬 브로마이드를 화학식 A3의 아민과 반응시켜, X가 CH이고 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 1, 경로 A 및 B
Figure pct00027
경로 C에 도시된 바와 같이, X1이 N인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 A8의 화합물을 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온과 반응시켜 화학식 A9의 클로로알킬 화합물을 형성할 수 있다. 이후, 화학식 A9의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 처리하여 화학식 A10의 N-옥사이드를 형성하고, 이어서 이것을 옥시염화인으로 처리하여 화학식 11의 피리딜 클로라이드를 생성한다. 화학식 A11의 화합물을 화학식 A3의 아민과 반응시켜 화학식 A12의 5-클로로아자이소인돌리논을 생성한다. 화학식 A12의 화합물을 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 A5의 보론산 또는 보론산염과 반응시켜, X1이 N이고, X2가 CH 또는 C-CH3인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 1, 경로 C
Figure pct00028
X1이 CH 또는 N이고, X2가 N이며, R3 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물은 또한 경로 D에 도시된 바와 같이, 경로 C에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
반응식 1, 경로 D
Figure pct00029
X1이 CH이고, X2가 N이며, R3 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물은 경로 E에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 R1-NH2의 아민을 할로메틸아세틸렌과 반응시켜 화학식 A18의 화합물을 생성하고, 이어서 이것을 카복시아세틸렌과 반응시켜 화학식 A19의 화합물을 생성할 수 있다. 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)(사이클로옥타디엔)루테늄(II)의 존재하에 에틸 카본이소시아나티데이트와 반응시켜 화학식 A20의 화합물을 생성한다. 상기 에톡시에스테르를 산성 가수분해 및 탈카복실화한 후, 옥시염화인을 통해 클로로피리딘을 형성하여 화학식 A21의 화합물을 생성한다. 촉매적 가교-커플링 조건하에 화학식 A4의 보론산염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 1, 경로 E
Figure pct00030
R1을 도입시키기 위해 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드가 사용되는 화학식 I의 화합물은 경로 F에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 A23의 아미드(화학식 A22의 화합물의 가아민분해에 의해 제조됨)를 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴 클로라이드, 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드 또는 아릴 트리플레이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 1, 경로 F
Figure pct00031
경로 G에 도시된 바와 같이, R1이 치환된 피라졸인 화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 A25의 화합물을 염기성 조건하에 화학식 R1a-X(여기서, X는 할라이드 또는 설포네이트 이탈 그룹이다)의 알킬화제와 반응시켜서 제조될 수 있다.
반응식 1, 경로 G
Figure pct00032
경로 H에 도시된 바와 같이, 화학식 A26의 피롤로피리딘 디온을 Zn/아세트산과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 A27의 알코올을 생성한다. 이후에, 이들 알코올을 염기의 존재하에 알킬화제(예를 들어, L은 설포네이트 또는 할라이드와 같은 이탈 그룹이고, R3'은 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)로 알킬화시켜 화학식 A28의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 A28의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 처리하여 화학식 A29의 N-옥사이드를 형성하고, 이후에 이것을 옥시염화인으로 처리하여 화학식 A30의 피리딜 클로라이드를 생성한다. Pd-매개된 가교 커플링 반응에서 화학식 A5의 보론산염 또는 보론산과 반응시켜, R3이 에테르-연결된 모이어티이고 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 존재하는 경우, 이러한 혼합물은 초임계 유체 크로마토그래피와 같은 분할 방법에 의해 분리될 수 있다.
반응식 1, 경로 H
Figure pct00033
경로 I에 도시된 바와 같이, 화학식 A26의 피롤로피리딘 디온을 그리냐드 시약과 반응시킨 다음, 화학식 A31을 갖는 중간체 화합물을 탈수 및 수소화시켜 화학식 A32의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 A32의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 처리하여 화학식 A33의 N-옥사이드를 형성하고, 이후에 이것을 옥시염화인으로 처리하여 화학식 A34의 피리딜 클로라이드를 생성한다. Pd-매개된 가교 커플링 반응에서 화학식 A5의 보론산염 또는 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 거울상이성질체들의 혼합물로서 생성한다. 이러한 혼합물은 초임계 유체 크로마토그래피와 같은 분할 방법에 의해 분리될 수 있다.
반응식 1, 경로 I
Figure pct00034
경로 J에 도시된 바와 같이, R3 또는 R4 중 어느 것도 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은, 화학식 A35의 화합물을 비-친핵성 강염기로 처리한 다음 적어도 2당량의 알킬화제와 반응시켜서 제조될 수 있다.
반응식 1, 경로 J
Figure pct00035
반응식 1, 경로 K에 도시된 바와 같이, R3 및 R4 및 이들 사이의 탄소가 환을 형성하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 A35의 화합물을 비-친핵성 강염기로 처리한 다음 1당량의 비스-알킬화제와 반응시켜서 제조될 수 있다.
반응식 1, 경로 K
Figure pct00036
하기의 대표적 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 상세한 설명을 제공한다.
실시예 2. 3-에톡시-2-메톡시-5-브로모피리딘(화합물 2004)의 제조
반응식 2의 단계 2-i에 도시된 바와 같이, 100mL DMF 중 NaH(4.0g, 광유 중 60%, 0.1mol) 현탁액에 실온에서 무수 에틸 알코올(4.6g, 0.1mol)/DMF 용액 10mL를 첨가하였다. 수소 기체가 방출된 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 수득된 에톡사이드 용액을 60℃에서 DMF 100mL 중의 3,5-디브로모피리딘(11.84g, 0.05mol, 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.)로부터 수득됨)의 용액으로 옮겼다. 상기 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분배시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 조악한(crude) 재료를 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 목적 생성물을 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5-에톡시피리딘(화합물 2001, 4.25g, 42% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00037
3-벤질옥시-5-브로모피리딘은 유사한 공정에 의해 제조되었다:
Figure pct00038
또는, 반응식 2의 단계 2-ii에 도시된 바와 같이, 3-브로모-5-하이드록시피리딘(100mg, 0.57mmol, 알드리치 케미칼 코.로부터 수득됨)을 DMF(3mL)에 희석시켰다. 탄산칼륨(158.8mg, 1.15mmol)을 첨가한 후, 브로모에탄(62.6mg, 42.6㎕, 0.57mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2M NaOH에 이어 물로 세척하였다. 상기 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 조악한 3-브로모-5-에톡시피리딘(화합물 2001)은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. 하기 화합물들은 유사한 공정에 의해 제조되었다: 3-브로모-5-프로폭시피리딘, ESMS (M+H) 218.19/216.19; 3-브로모-5-부틸피리딘, ESMS (M+H) 230.22/232.22; 3-브로모-5-(사이클로헥실메톡시)피리딘, ESMS (M+H) 270.2/272.22; 3-(2-플루오로에톡시)-5-브로모피리딘, ESMS (M+H) 220.14/222.14; 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-브로모피리딘; 및 3-(2-에틸부톡시)-5-브로모피리딘, ESMS (M+H) 258.33/256.33.
반응식 2의 단계 2-iii에 도시된 바와 같이, 3-클로로퍼옥시벤조산(9.426g, 42.06mmol)을 실온에서 DCM 200mL 중의 3-브로모-5-메톡시피리딘(4.25g, 21mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 2N NaOH 200mL 및 염수 2x200mL로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 3-브로모-5-에톡시피리딘, 1-옥사이드(화합물 2002, 4.4g)를 제공하였다:
Figure pct00039
반응식 2의 단계 2-iv에 도시된 바와 같이, 옥시염화인(48.02g, 403.6mmol)을 실온에서 DCM 700mL 중의 3-브로모-5-에톡시피리딘, 1-옥사이드(4.4g, 20.18mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수를 첨가한 후, 상기 유기물을 분배시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 상기 패드를 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 상기 생성물을 정제하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하여 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘(화합물 2003, 4.3g, 85.6%)을 제공하였다:1H NMR (CDCl3) δ 8.1(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.15(q, 2H), 1.6(t, 3H).
반응식 2의 단계 2-v에 도시된 바와 같이, 25% MeONa/MeOH 용액 40.51mL를 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘(4.3g, 17.27mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 5-브로모-3-에톡시-2-메톡시피리딘(화합물 2004, 2.1g, 50% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00040
하기 화합물들은 유사한 공정에 의해 합성되었다: 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메톡시피리딘:
Figure pct00041
-브로모-2-에톡시-3-메톡시피리딘: ESMS (M+H) 232, 234; 5-브로모-3-메톡시-2-프로폭시피리딘: ESMS (M+H) 246, 248; 5-브로모-2-이소프로폭시-3-메톡시피리딘: ESMS (M+H) 246, 248; 5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시피리딘: ESMS (M+H) 268, 270; 5-브로모-2,3-디에톡시피리딘: ESMS (M+H) 246, 248; 5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-에톡시피리딘: ESMS (M+H) 282, 284; 5-브로모-3-에톡시-2-프로폭시피리딘: ESMS (M+H) 260, 262; 5-브로모-3-에톡시-2-이소프로폭시피리딘: ESMS (M+H) 260, 262; 5-브로모-3-(2-플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘: ESMS (M+H) 250, 252; 5-브로모-2-메톡시-3-프로폭시피리딘: ESMS (M+H) 246, 248; 5-브로모-2-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)피리딘: ESMS (M+H) 262, 264; 5-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘:
Figure pct00042
5-브로모-2-에톡시-3-이소프로폭시피리딘:
Figure pct00043
5-브로모-3-부톡시-2-메톡시피리딘: ESMS (M+H) 260, 262; 5-브로모-2-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘: ESMS (M+H) 286, 288; 및 5-브로모-2-에톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘: ESMS (M+H) 300, 302.
또한, 반응식 2에 도시된 것과 유사한 공정에 의해, 5-메톡시-3-브로모피리딘, 5-디플루오로메톡시-3-브로모피리딘, 2-아미노-3-디플루오로메톡시-5-브로모피리딘, 2,3-디메톡시-5-브로모피리딘, 2-에톡시-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2-(2-메톡시에톡시)-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2-(2-에톡시에톡시)-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2-(2-프로필옥시에톡시)-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2-(2-에톡시부톡시)-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-3-메톡시-5-브로모피리딘, 2,3-디에톡시-5-브로모피리딘, 2-메톡시-3-프로폭시-5-브로모피리딘, 2-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)-5-브로모피리딘, 2-메톡시-3-(2-부톡시에톡시)-5-브로모피리딘, 2-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-5-브로모피리딘, 2-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-브로모피리딘, 및 2-메톡시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-브로모피리딘이 제조되었다.
반응식 2
Figure pct00044
실시예 3(a). 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘(화합물 2010)의 제조
반응식 3(a)의 단계 3(a)-i에 도시된 바와 같이, 2-클로로-3-하이드록시피리딘(화합물 2005, 2.0g, 15.4mmol, 알드리치 케미칼 코.로부터 수득됨)을 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(4.71g, 30.9mmol, 랭캐스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.)로부터 수득됨) 및 무수 탄산칼륨(2.56g; 18.5mmol)과 함께 DMF 40mL 및 물 5.0mL에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 100℃의 오일욕에서 2시간 동안 가열하였다. 또 다른 1당량의 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 및 1.2당량의 탄산칼륨을 첨가하고, 추가로 2.0시간 동안 계속 가열하였다. 이 시간 후에, 상기 반응물을 냉각시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 염수 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 상기 유기물을 염수로 1회 더 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 생성물을 헥산/DCM으로부터 DCM의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘을 백색 고체(화합물 2006, 2.0g, 72% 수율)로서 생성하였다: ESMS (M+H) 180;
Figure pct00045
반응식 3(a)의 단계 3(a)-ii에 도시된 바와 같이, 과량의 나트륨 금속을 무수 메탄올 20mL에 용해시키고, 무수 메탄올 중의 2-클로로-3-(디플루오로메톡시)피리딘(2.0g, 11.1mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃의 밀폐된 용기에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 상기 염수를 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘을 무색 오일(화합물 2007, 1.1g, 56% 수율)로서 수득하였다: ESMS (M+H) 176.
반응식 3(a)의 단계 3(a)-iii에 도시된 바와 같이, 3-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘(270mg, 1.54mmol)을 DCM 5mL에 용해시키고, 헵탄 중 BBr3(540㎕; 1275mg; 4.10mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 10분 동안 교반하고, 환류시킨 다음, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quench)시켰다. 중탄산나트륨에 의해 pH를 7 내지 8로 조절하고, 유기물을 분배시키고, 수성 층을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM으로부터 5% MeOH/DCM의 구배)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-올을 백색 고체(화합물 2008, 986mg, 97% 수율)로서 수득하였다: ESMS (M+H) 162.
반응식 3(a)의 단계 3(a)-iv에 도시된 바와 같이, 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-올(986mg; 6.12mmol)을 빙냉 아세트산 25mL에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(79mg; 9.6mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 빙냉 아세트산 10mL 중의 브롬(780㎕; 1.63g; 10.22mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 10 내지 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 염수/탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 기체 방출이 멈춘 후, 유기 층과 수성 층을 분리시키고, 상기 수성 용액을 EtOAc로 3회 더 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(먼저 DCM으로부터 10% MeOH/DCM 구배에 이어 1:1 EtOAc/헥산)에 의해 2회 정제하여 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-올을 담황색 분말(화합물 2009, 810mg, 55% 수율)로서 제공하였다: ESMS (M+H) 241.9/243.9;
Figure pct00046
반응식 3(a)의 단계 3(a)-v에 도시된 바와 같이, 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-올(300mg; 1.25mmol)을 클로로포름 5mL에 용해시켰다. 탄산은(690mg; 2.5mmol) 및 요오드화메틸(780㎕; 1.77g; 12.5mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 이것을 추가의 CHCl3으로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘을 백색 고체(화합물 2010, 250mg, 78% 수율)로서 수득하였다: ESMS (M+H) 254/256;

반응식 3(a)
Figure pct00048
실시예 3(b). 5-브로모-2-에톡시-3-메톡시피리딘(화합물 2011) 및 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘(화합물 2012)의 제조
반응식 3(b)의 단계 3(b)-i에 도시된 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘(1.0g, 4.5mmol, 3-브로모-5-메톡시피리딘으로 출발하여 실시예 2의 화합물 2003과 동일한 방식으로 제조됨)을 나트륨 에톡사이드/에탄올 용액(5.05mL, 21% w/v, 13.5mmol)으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 물을 첨가하고, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 수득된 수성 용액을 DCM 및 에테르로 추출한 후, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 5-브로모-2-에톡시-3-메톡시피리딘(화합물 2011, 0.72g, 69% 수율)을 제공하였다: ESMS (M+H) 232.32/234.23. 반응식 3(b)의 단계 3(b)-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2012(ESMS (M+H) 218.32/220.23)는, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드 대신에 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드를 사용하여, 화합물 2011과 동일한 방식으로 제조되었다.
반응식 3(b)
Figure pct00049
실시예 4(a). 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2014)의 제조
반응식 4(a)의 단계 4(a)-i에 도시된 바와 같이, 요오도에탄(13.69g, 7.021mL, 87.75mmol)을 DMF 200mL 중의 5-브로모-2-메틸피리딘-3-올(5.5g, 29.25mmol) 및 K2CO3(12.13g, 87.75mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 포화된 NaHCO3을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기물을 물(3x) 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-3-에톡시-2-메틸피리딘(화합물 2013, 4.6g, 65% 수율)을 수득하였다: ESMS (M+H) 216.18;
Figure pct00050
반응식 4(a)의 단계 4(a)-ii에 도시된 바와 같이, 5-브로모-3-에톡시-2-메틸피리딘(4.16g, 19.25mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(5.866g, 23.10mmol) 및 KOAc(5.668g, 57.75mmol)를 디옥산 200mL 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 N2로 탈기시킨 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로-팔라듐ㆍ디클로로메탄(162.6mg, 0.1925mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 N2하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MTBE를 상기 혼합물에 첨가한 다음, 이것을 플로리실(Florisil®)에 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 회색 고체를 수득하였고, 이것을 헥산으로 연화시켜 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2014, 4.05g, 80% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00051

반응식 4(a)
Figure pct00052
실시예 4(b). N-에틸-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드(화합물 2016)의 제조
반응식 4(b)의 단계 4(b)-i에 도시된 바와 같이, HATU(8.194g, 2.55mmol) 및 DIPEA(5.570g, 7.507mL, 43.10mmol)를 DMF(50mL) 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-카복실산(5g, 21.55mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 용액을 10분 동안 교반한 후, 에탄아민 염산(1.757g, 2.196mL, 21.55mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(100mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 5-브로모-N-에틸-2-메톡시니코틴아미드를 회백색 고체(화합물 2015, 3.4g)로서 생성하였다:
Figure pct00053
반응식 4(b)의 단계 4(b)-ii에 도시된 바와 같이, 밀폐된 관에 비스(디피나콜라토)디보란(3.332g, 13.12mmol), 디클로로-비스(트리사이클로헥실포스포라닐)팔라듐(484.2mg, 0.6560mmol), KOAc(3.863g, 39.36mmol) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(52.46mL)을 충전시켰다. 상기 혼합물을 10분 동안 탈기시킨 다음, 125℃의 오일욕에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응은 HPLC에 의해 완결된 것으로 사료되었다. 플로리실을 통한 여과 및 진공 농축에 의해 후처리하였다. 상기 황색 오일을 헥산으로 연화시켜 회백색 고체의 침전을 야기시켰다. 진공 여과에 의해 수집하고 높은 진공하에 일정 질량(4.7g)까지 건조시켰다.
Figure pct00054

반응식 4(b)
Figure pct00055
실시예 5. 2-[4-[5-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피라졸-1-일]아세토니트릴(화합물 3)의 제조
반응식 5의 단계 5-i에 도시된 바와 같이, 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(화합물 2018, 2.08g, 6.75mmol; 1-(4-브로모-2-메틸페닐)에탄온을 NBS와 반응시켜 제조됨), 1H-피라졸-4-아민(561mg, 6.75mmol) 및 DIEA(873mg, 1.18mL, 6.75mmol)를 DMF(7.78mL)와 합하고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH(60mL)로 희석시키고, 수득된 백색 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 건조시켜 5-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온(화합물 2019, 1.21g, 4.35mmol, 64% 수율)을 수득하였다: ESMS (M+H) 279.99.
반응식 5의 단계 5-ii에 도시된 바와 같이, 5-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온(1.2g, 4.32mmol)을 밀폐된 관에서 DMF(10mL) 중의 탄산세슘(1.69g, 5.18mmol)과 합하고, 상기 용액을 통해 5분 동안 질소 기체를 버블링시켰다. 2-요오도아세토니트릴(1.08g, 468㎕, 6.47mmol)을 첨가하고, 상기 관을 밀폐시키고, 오일욕에서 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 추가의 요오도아세토니트릴(0.5mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O/EtOAc에 붓고, 수득된 암갈색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 MeOH에 이어 디에틸 에테르로 세척하여 2-[4-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피라졸-1-일]아세토니트릴(화합물 2020, 920mg, 2.9mmol, 67% 수율)을 제공하였다: ESMS (M+H) 319.04;
Figure pct00056
반응식 5의 단계 5-iii에 도시된 바와 같이, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘[화합물 2021, 376mg, 1.42mmol; 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜서 제조됨], 2-[4-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피라졸-1-일]아세토니트릴(450mg, 1.42mmol) 및 탄산세슘(925mg, 2.84mmol)을 밀폐가능한 관에서 DMSO(7.5mL)에 흡수시켰다. 상기 용액을 통해 5분 동안 질소 기체를 버블링시키고, dppfPdCl2(141mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 상기 용기를 밀폐시켰다. 상기 반응 혼합물을 50분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc/H2O에 붓고, 생성된 짙은 고체 재료를 여과 제거하고, 유기물을 플로리실의 플러그에 통과시켰다. 상기 여액을 감압하에 고체로 되도록 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 2-[4-[5-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피라졸-1-일]아세토니트릴을 고체(화합물 3, 323mg, 57% 수율)로서 수득하였다: ESMS (M+H) 376.28;
Figure pct00057

반응식 5
Figure pct00058
실시예 6. 2-(4-(5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 48)의 제조
반응식 6의 단계 6-i에 도시된 바와 같이, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 920mg, 3.47mmol), 메틸 4-브로모-2,6-디메틸-벤조에이트(844mg, 3.47mmol) 및 Cs2CO3(2.26g, 6.94mmol)을 밀폐가능한 관에서 DMSO(12mL)에 흡수시켰다. 상기 용액을 통해 5분 동안 질소 기체를 버블링시키고, dppfPdCl2(141mg, 0.174mmol)를 첨가하고, 상기 용기를 밀폐시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 90℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc/물에 부었다. 상기 유기물을 물, 염수로 세척하고, 플로리실의 플러그에 통과시키고, 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 MeOH에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여 메틸 4-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-2,6-디메틸-벤조에이트(화합물 2022, 310mg)를 제공하였다. 상기 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 추가로 400mg의 화합물 2022를 제공하였다(총 수율 710mg, 2.4mmol, 68% 수율). 이 화합물은 그대로 후속 반응에 사용되었다.
반응식 6의 단계 6-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2022(710mg, 2.36mmol)를 CCl4(20mL)에 용해시키고, K2CO3(651mg, 4.71mmol), NBS(461mg, 2.59mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(57mg, 0.24mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고체를 CCl4로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 오일이 되도록 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-4-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-6-메틸-벤조에이트(화합물 2023, 685mg, 약 70% 순도)를 제공하였다. 이 화합물은 그대로 후속 반응에 사용되었다.
반응식 6의 단계 6-iii에 도시된 바와 같이, 1H-피라졸-4-아민(149mg, 1.79mmol), 메틸 2-(브로모메틸)-4-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-6-메틸-벤조에이트(680mg, 1.79mmol) 및 DIEA(231mg, 312㎕, 1.79mmol)를 DMF(5mL) 중에서 합하고, 6시간 동안 90℃로 가열하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 방랭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물에 흡수시키고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 DCM/MeOH 중에서 재결정화하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온(화합물 2024, 115mg)을 제공하였다. 상기 재결정화로부터의 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 추가로 88mg의 화합물 2024를 수득하였다(총 수율 203mg, 0.66mmol, 32% 수율): ESMS (M+H) 351.26;
Figure pct00059
반응식 6의 단계 6-iv에 도시된 바와 같이, 5-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)이소인돌린-1-온(88mg, 0.25mmol)을 Cs2CO3(123mg, 0.38mmol)과 함께 DMF(2mL)에 용해시켰다. 2-브로모아세토니트릴(45mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/H2O/EtOAc로 희석시키고, 수득된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고; 물, MeOH 및 Et2O로 순차적으로 세척하고; 진공하에 건조시켜 2-(4-(5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 48, 30mg, 0.077mmol, 29% 수율)을 제공하였다: ESMS (M+H) 390.29;
Figure pct00060

반응식 6
Figure pct00061
실시예 7. 2-(4-(7-클로로-5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 58)의 제조
반응식 7의 단계 7-i에 도시된 바와 같이, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(503mg, 1.9mmol), 메틸 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조에이트(500mg, 1.9mmol) 및 Cs2CO3(1.24g, 3.8mmol)을 밀폐가능한 관에서 DMSO(7mL) 중에서 합하였다. 상기 용액을 통해 5분 동안 질소 기체를 버블링시키고, dppfPdCl2(78mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 상기 용기를 밀폐시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 90℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc/물에 부었다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 플로리실의 플러그에 통과시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-4-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-6-메틸-벤조에이트(화합물 2025, 367mg, 1.14mmol, 60% 수율)를 제공하였다: ESMS (M+H) 322.12.
반응식 7의 단계 7-ii에 도시된 바와 같이, 메틸 2-클로로-4-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-6-메틸-벤조에이트(365mg, 1.13mmol)를 CCl4(20mL)에 용해시키고, NBS(162mg, 0.907mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 이때 K2CO3(150mg) 및 추가의 NBS(60mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, HPLC 분석은 출발 재료(화합물 2025)의 약 30%가 화합물 2026으로 전환되었음을 나타냈다. 추가의 NBS(60mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 환류시킨 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 이 시점에서, HPLC 분석은 출발 재료의 약 50%가 생성물로 전환되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, CCl4로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 조악한 2-(4-(7-클로로-5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 2026)을 오일로서 수득하였고, 이것은 그대로 후속 반응에 사용되었다.
반응식 7의 단계 7-iii에 도시된 바와 같이, 단계 7-ii로부터 수득된 화합물 2026을 DMF(5mL)에 용해시키고, 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세토니트릴(100mg, 0.82mmol) 및 DIEA(226mg, 304㎕, 1.75mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc/물(1:1 160mL)에 부었다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜, MeOH(20mL)로 처리시 응고되는 잔류물을 수득하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(30mL)에 흡수시키고, 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공 건조시켜 2-(4-(7-클로로-5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 58, 68mg, 0.17mmol, 15% 수율)을 제공하였다: ESMS (M+H) 410.3;
Figure pct00062

반응식 7
Figure pct00063
실시예 8. 2-(4-(2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 25)의 제조
반응식 8의 단계 8-i에 도시된 바와 같이, 국제 특허 출원 공보 제WO2006/095159호의 방법에 따라, 옥시염화인(45mL) 중의 에틸 2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(5.92g, 32.6mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얼음물을 상기 잔류물에 첨가한 후, 28% 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 수득된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 얼음물로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 에틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트(화합물 2027, 6.18g, 94.7% 수율)를 수득하였다: ESMS (M+1) 200.19;
Figure pct00064
반응식 8의 단계 8-ii에 도시된 바와 같이, 아세토니트릴/물 혼합물(3:1, 90mL) 중의 에틸 6-클로로-2-메틸피리딘-3-카복실레이트(화합물 2027, 4.0g, 20mmol), 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 5.84g, 22mmol), Pd(PPh3)4(1.15g, 1mmol) 및 탄산나트륨(6.37g, 60mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 물로 세척한 후, 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 5',6'-디메톡시-6-메틸-2,3'-비피리딘-5-카복실레이트(화합물 2028, 5.8g, 95.7% 수율)를 수득하였다: ESMS (M+1) 303.41; ; 1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
반응식 8의 단계 8-iii에 도시된 바와 같이, CCl4(75mL) 중의 화합물 2029(4.4g, 14.6mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN, 239mg, 1.46mmol) 및 NBS(1.7g, 9.55mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 출발 재료 및 에틸 5',6'-디메톡시-6-브로모메틸-2,3'-비피리딘-5-카복실레이트(화합물 2029, 4.44g, 약 60% 순도)의 혼합물을 수득하였다: ESMS (M+1) 381.4, 383.19. 상기 생성물은 그대로 후속 반응에 사용되었다.
반응식 8의 단계 8-iv에 도시된 바와 같이, 0℃에서 DMF(40mL) 중의 상기 혼합물(화합물 2029, 2.2g, 약 60% 순도)의 용액을 DMF(20mL) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(844mg, 6.9mmol) 및 탄산나트륨(732mg, 6.9mmol)의 현탁액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 추가의 탄산나트륨(732mg)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 7시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물에 부었고, 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 2-(4-(2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(화합물 25, 450mg)을 제공하였다.
반응식 8
Figure pct00065
실시예 9. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 88)의 제조
반응식 9의 단계 9-i에 도시된 바와 같이, 에틸 4,6-디하이드록시-2-메틸피리딘-3-카복실레이트(아클라 바이오켐 인크.(Accla Biochem Inc.))를 POCl3 50mL에 현탁시키고, 질소 대기하에 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 교반하면서 상기 짙은 오일에 얼음을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4,6-디클로로-2-메틸니코티네이트를 담황색 오일(화합물 2030, 62% 수율)로서 수득하였다: ESMS (M+H) 234/236/238;
Figure pct00066
반응식 9의 단계 9-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2030(500mg, 2.14mmol) 및 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 566mg, 2.14mmol)을 DME 10mL에 용해시키고, 5분 동안 질소로 플러싱하였다. 질소 유동을 계속하는 동안 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(250mg, 0.2136mmol)을 첨가하였다. (질소로 플러싱된) 포화 수성 2M K2CO3 용액(2.2mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 2mL의 1.0N HCl로 처리하였다. 형성된 침전물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM - 25% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여, 백색-베이지색 고체의 에틸 4-클로로-5',6'-디메톡시-6-메틸-2,3'-비피리딘-5-카복실레이트(화합물 2031, 650mg, 90% 수율)를 제공하였다: ESMS (M+1) 337/339;
Figure pct00067
반응식 9의 단계 9-iii에 도시된 바와 같이, 화합물 2031(650mg, 1.93mmol)을 무수 메탄올에 용해시키고, 이것에 새롭게 제조된 2.54M 나트륨 메톡사이드 3.0mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소 대기하에 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4,5',6'-트리메톡시-6-메틸-2,3'-비피리딘-5-카복실레이트(화합물 2032, 200mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다: ESMS (M+1) 319;
Figure pct00068
반응식 9의 단계 9-iv에 도시된 바와 같이, 화합물 2032(200mg, 0.628mmol) 및 NBS(112mg, 0.63mmol)를 CCl4 15mL에 첨가하고, 상기 용액을 5분 동안 질소로 퍼징시켰다. 벤조일 퍼옥사이드(20몰%)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소하에 16시간 동안 65℃에서 가열하였다. 추가로 1당량의 NBS 및 0.3당량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 계속 가열하였다. 탄산칼륨(1.0g)을 산 스캐빈저로서 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 면 플러그를 통해 여과시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 이것을 추가의 DCM으로 용리시켰다. EtOAc로 용리시켜 조악한 생성물을 회수하고, 이것을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(DCM - 1:1 EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 에틸 6-(브로모메틸)-4,5',6'-트리메톡시-2,3'-비피리딘-5-카복실레이트(화합물 2033, 백색 고체 87mg)를 수득하였다: ESMS (M+1) 397/399.
반응식 9의 단계 9-v에 도시된 바와 같이, 화합물 2033(100mg, 0.252mmol), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아미노피라졸(42mg, 0.25mmol) 및 DIEA(65mg, 0.5mmol)를 DMF 4mL에 용해시키고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 이것을 5% EtOH/EtOAc로 용리시켰다. 상기 여액을 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM - 7.5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 88, 11mg, 9% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다: ESMS (M+1) 450.
반응식 9
Figure pct00069
실시예 10. 4-클로로-2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 82) 및 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-에틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 182)의 제조
반응식 10의 단계 10-i 및 10-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2032를 화합물 88로 전환시키는 방식과 유사한 방식으로 화합물 2031을 화합물 82로 전환시켰다.
반응식 10의 단계 10-iii에 도시된 바와 같이, 4-클로로-2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 82, 75mg, 0.165mmol) 및 탈기된 2M 탄산나트륨 수용액(826㎕, 1.65mmol)을 톨루엔 10mL에 현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시키고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(38mg, 0.033mmol)을 첨가한 후, THF 중 2M 트리에틸보레이트 용액(992㎕, 1.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀폐시키고, 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc/DCM(1:1)에 용해시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 생성물을 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-에틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 182, 1.1mg)을 생성하였다: ESMS (M+1) 448.
반응식 10
Figure pct00070
실시예 11. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 238)의 제조
반응식 11의 단계 11-i에 도시된 바와 같이, 2,5-디메틸니코틴산(화합물 2034, 519mg, 3.43mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 1,1,1-트리에톡시에탄(5.57g, 6.29mL, 34.3mmol)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 150℃로 가열하였다. DCM 30mL로 희석시킨 후, 상기 유기물을 포화된 NaHCO3 10mL로 세척하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 에틸 2,5-디메틸니코티네이트(화합물 2035, 390mg, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: ESMS (M+1) 179.89;
Figure pct00071
반응식 11의 단계 11-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2035(354mg, 1.98mmol) 및 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온(689mg, 2.96mmol)을 DCM(1.8mL) 중에서 합하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 및 디클로로메탄 각 20mL로 희석시켰다. 상기 유기물을 분리시키고, 포화된 탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트(화합물 2036, 465mg)를 담황색 오일로서 수득하였다: ESMS (M+1) 213.86.
반응식 11의 단계 11-iii에 도시된 바와 같이, 화합물 2036(465mg, 2.18mmol)을 40mL 바이알에 넣고, DCM(4.35mL)으로 희석시키고, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(m-CPBA, 551mg, 2.39mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 18시간 후, 상기 혼합물을 DCM 30mL로 희석시키고, 포화된 탄산나트륨(3x5mL)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 상기 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 농축 건조시켜 에틸 2-(클로로메틸)-3-(에톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드(화합물 2037, 318mg, 1.38mmol, 63% 수율)를 수득하였다: ESMS (M+1) 230.14. 이 재료는 그대로 후속 반응에서 사용되었다.
반응식 11의 단계 11-iv에 도시된 바와 같이, 화합물 2037(318mg, 1.385mmol)을 옥시염화인(4.25g, 2.58mL, 27.7mmol)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, DCM 5mL로 희석시키고, 물 5mL로 세척하였다. 상기 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트(화합물 2038, 78mg, 0.314mmol, 22.7%)를 수득하였다: ESMS (M+1) 248.17;
Figure pct00072
반응식 11의 단계 11-v에 도시된 바와 같이, 화합물 2038(76mg, 0.306mmol)을 DMF 1mL에 용해시키고, DMF 1mL 중의 1H-피라졸-4-아민(63.6mg, 0.766mmol) 및 DIEA(59.4mg, 801㎕, 0.46mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 80℃에서 가열하였다. 메탄올 10mL를 첨가한 후, 상기 혼합물을 방랭시켜 고체를 생성하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 3mL로 세척하였다. 상기 고체를 밤새 높은 진공하에 건조시켜 2-클로로-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2039, 35mg, 0.141mmol, 46% 수율)을 수득하였다. ESMS (M+1) 249.08.
반응식 11의 단계 11-vi에 도시된 바와 같이, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2028, 45mg, 0.169mmol), 1M 탄산나트륨(281㎕, 0.281mmol) 및 화합물 2039(35mg, 0.141mmol)를 슬러리로서 DMF 3mL에 흡수시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 질소로 탈기시키고, Pd(PPh3)4(32.5mg, 0.028mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 또 다시 5분 동안 질소로 탈기시킨 다음, 밀폐된 바이알에서 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 추가의 메탄올을 첨가한 후, DCM으로 희석시켰다. 상기 유기물을 Na2CO3 포화 용액으로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 생성물을 역상 HPLC(10 내지 90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 238, 18.8mg, 0.052mmol, 37% 수율)을 수득하였다; ESMS (M+1) 352.26;
Figure pct00073
반응식 11
Figure pct00074

실시예 12. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 135)의 제조
반응식 12의 단계 12-i에 도시된 바와 같이, DMF/아세토니트릴/물(1:1:0.5) 중의 화합물 2021(111mg, 0.42mmol), 탄산나트륨(97mg, 0.91mmol) 및 2-클로로-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2040, 104mg, 0.42mmol; 실시예 11의 단계 11-v에서의 화합물 2039의 제조 방식과 유사한 방식으로 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트로부터 제조됨)의 탈기된 혼합물에 Pd(PPh3)4(50mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀폐된 관에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 물(5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과한 후, 수집된 고체를 MeOH 및 EtOAc로 세척하고, EtOAc 중에서 초음파 처리한 다음, 여과에 의해 수집하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 135, 100mg, 66% 수율)을 담녹색 고체로서 수득하였다: ESMS (M+H) 352.4;
Figure pct00075
반응식 12
Figure pct00076

실시예 13. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2043)의 제조
반응식 13의 단계 13-i에 도시된 바와 같이, 에틸 6-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸니코티네이트(화합물 2041, 5.11g, 20.6mmol; 실시예 11에서의 화합물 2038의 제조와 유사한 방식으로 2,5-디메틸니코틴산으로부터 제조됨)를 메탄올(30.6mL)에 용해시켰다. 7M 암모니아/MeOH(21.3mL, 149mmol)를 첨가한 후, 수산화암모늄(18.7g, 20.8mL, 533mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 높은 진공하에 건조시켜 2-클로로-4-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2042, 2.6g, 14.2mmol, 69% 수율)을 제공하였다:
Figure pct00077
반응식 13의 단계 13-ii에 도시된 바와 같이, 2-클로로-4-메틸-6,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(2.54g, 13.91mmol), 1M 탄산나트륨(27.82mmol) 및 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(4.43g, 16.7mmol)을 DMF(216mL)에 슬러리화하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 질소로 플러싱하였다. Pd(PPh3)4(1.607g, 1.391mmol)를 첨가하고, 또 다시 5분 동안 질소 플러싱을 계속하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 1L의 에틸 아세테이트 및 350mL의 포화 NaHCO3으로 희석시켰다. 형성된 침전물을 별도의 깔대기에서 여과에 의해 수집하고, EtOAc, 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 높은 진공하에 밤새 건조시켜 2-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-4-메틸-6,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2043, 3.82g, 13.38mmol, 96% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00078
반응식 13
Figure pct00079

실시예 14. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(5-메틸티오펜-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 252)의 제조
반응식 14의 단계 14-i에 도시된 바와 같이, 2-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-6,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2044, 100mg, 0.37mmol; 실시예 13의 단계 13-i에 도시된 바와 같이 화합물 2029의 가아민 분해를 통해 제조됨), 2-요오도-5-메틸-티오펜(99mg, 54㎕, 0.44mmol) 및 탄산세슘(240mg, 0.737mmol)을 소형 나사식 마개 관 안에 칭량하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 플러싱하였다. CuI(14.0mg, 0.074mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(6.5mg, 7.8㎕, 0.073mmol)을 첨가하고, 또 다시 5분 동안 질소 플러싱을 계속하였다. 상기 관을 밀폐시키고, 내용물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물 20mL로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 물로 세척하고, 메탄올로 세척한 다음, DMSO 6mL에 흡수시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(5-메틸티오펜-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 252, 31.6mg, 0.084mmol, 23% 수율)을 제공하였다:
Figure pct00080
반응식 14
Figure pct00081

실시예 15. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7,7-디메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 311)의 제조
반응식 15의 단계 15-i에 도시된 바와 같이, DMF(500μL) 중의 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 115, 20mg, 0.047mmol, 실시예 8에 도시된 것과 유사한 방식으로 화합물 2029를 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민과 반응시켜서 제조됨)의 용액에 요오도메탄(17mg, 0.119mmol)에 이어 NaH(6mg, 광유 중 60% w/w)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액(1mL)으로 켄칭시키고, DCM(3x2mL)으로 추출하였다. 상기 유기물을 농축시키고, 상기 조악한 잔류물을 제조용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7,7-디메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 346, 11.2mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00082
반응식 15
Figure pct00083

실시예 16. (S)-2-(6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 354) 및 (R)-2-(6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 355)의 제조
반응식 16의 단계 16-i에 도시된 바와 같이, 0℃에서 DCM(120mL) 중의 2,2,2-트리플루오로에탄올(26.54g, 19.33mL, 265mmol) 및 피리딘(20.99g, 21.46mL, 265mmol)의 용액에 DCM(150mL) 중의 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(74.85g, 44.6mL, 265mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 45분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 물(400mL)로 켄칭시켰다. 상기 유기물을 물(400mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(화합물 2045)을 생성하였고, 이것은 그대로 사용되었다. 반응식 16의 단계 16-ii에 도시된 바와 같이, 화합물 2045의 용액을 빙수욕에서 냉각된 K2CO3(61.11g, 442.2mmol)과 함께 DMF(200mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(25g, 221.1mmol)의 용액에 25분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 일단 첨가를 마쳤으면, 상기 냉욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 유기물을 물(500mL)로 세척하고, 상기 수성 세척물을 DCM(150mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 DMF-함유 농축물을 1:1 EtOAc:헥산(500mL)으로 희석시키고, 물(3x250mL), 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸(화합물 2046, 40.4g, 207.1mmol, 93.65% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00084
반응식 16의 단계 16-iii에 도시된 바와 같이, 파르(Parr) 병에서 EtOH(600mL) 중의 화합물 2046(40.4g, 207.1mmol)의 용액에 팔라듐(10g, 9.397mmol)(Pd/C, 10wt% 건조 기준, 습윤, 데구사(Degussa) 타입)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50p.s.i.의 수소 기체하에 두고, 23℃에서 40분 동안 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 코닝(Corning) 0.22㎛ PES 막에 통과시키고, 여액을 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민(화합물 2047, 33.94g, 205.6mmol, 99.24% 수율)을 투명한 적색빛을 띠는 오일로서 수득하였다:
Figure pct00085
반응식 16의 단계 16-iv에 도시된 바와 같이, 23℃에서 THF(204.6mL) 중의 화합물 2047(7.16g, 43.36mmol)에 푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온(6.465g, 43.36mmol)을 첨가한 후, DMAP(52.97mg, 0.4336mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 3시간 후, 아세트산 무수물(8.853g, 8.182mL, 86.72mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 또 다시 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3(100mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 고온의 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온(화합물 2048, 6.07g, 20.49mmol, 47.27%)을 황색 침상체로서 수득하였다:
Figure pct00086
반응식 16의 단계 16-v에 도시된 바와 같이, 질소 대기하에 -78℃에서 THF(500mL) 중의 화합물 2048(5.69g, 19.21mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드(16.95g, THF:톨루엔 1:3 중 1.4M 용액 16.46mL, 23.05mmol)를 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 0℃로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl(100mL)로 켄칭시켰다. 15분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 부분 농축시키고, 물(150mL) 및 EtOAc(200mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 7-하이드록시-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2049, 5.77g, 18.48mmol, 96.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00087
반응식 16의 단계 16-vi에 도시된 바와 같이, 23℃에서 DCM(170mL) 중의 화합물 2049(5.77g, 18.48mmol)에 Et3N(7.48g, 10.30mL, 73.9mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(MsCl, 3.18g, 2.15mL, 27.7mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, EtOH(6mL)를 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하여 임의의 과량의 MsCl을 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(300mL) 및 DCM(50mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(150mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, EtOH(200mL)와 합하였다. 수득된 용액(7-메틸렌-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 화합물 2050을 함유함)을 대략 100mL까지 감압하에 농축시키고, 추가의 EtOH(250mL)로 희석시켰다. 반응식 16의 단계 16-vii에 도시된 바와 같이, Pd/C(10wt% 건조 기준, 습윤, 데구사 타입, 2.85g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 분석 결과, 출발 재료가 생성물로 불완전하게 전환된 것으로 나타나, 상기 혼합물을 여과하고, 새로운 촉매(3.0g)로 처리한 다음, 23℃에서 수소 대기하에 90분 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득된 용액을 감압하에 농축시켜 7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2051, 5.532g, 18.67mmol, 100% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00088
NMR 분석 결과, 과-환원된 재료가 소량 나타났지만, 상기 조악한 생성물은 후속 반응에 그대로 사용되었다.
반응식 16의 단계 16-viii에 도시된 바와 같이, CHCl3(58.20mL) 중의 화합물 2051(5.532g, 18.67mmol)의 용액에 m-CPBA(6.903g, 28.00mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM(각 100mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(100mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 7-메틸-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 1-옥사이드(화합물 2052, 3.47g, 11.11mmol, 59.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00089
반응식 16의 단계 16-ix에 도시된 바와 같이, 85℃에서 CHCl3(10mL) 중의 화합물 2052(3.47g, 11.11mmol)에 POCl3(17.04g, 10.36mL, 111mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 2.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔(30mL)으로 처리한 다음 농축시켜 짙은 자주색의 유리질 오일을 수득하고, 이것을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3(각 300mL) 사이에 분배시켰다. 불용성의 짙은 재료가 관측되었다. 수성 층을 DCM(3x150mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2053, 1.20g, 3.64mmol, 32.8% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00090
반응식 16의 단계 16-x에 도시된 바와 같이, 화합물 2053(366mg, 1.107mmol), 2-에톡시-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(371mg, 1.328mmol), Na2CO3(352mg, 3.32mmol) 및 Pd(PPh3)4(64mg, 0.055mmol)에 DMF(12mL)에 이어 물(3mL)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시키고, 수소 대기하에 두고, 100℃로 가온시켰다(모래욕). 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 물(2x80mL), 염수(80mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 고온의 EtOAc(20mL)에 용해시킨 다음, 헥산(20mL)으로 처리하였다. 23℃에서 2.5시간 동안 방치시킨 후, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 건조시켜, (S)-2-(6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 354) 및 (R)-2-(6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 355)의 혼합물(347mg, 0.7583mmol, 68.50%)을 회백색 침상체로서 수득하였다:
Figure pct00091
이들 2가지 화합물을 웰크(Whelk)-O-1®(Regis Technologies, Inc.) 컬럼 상에서 DMF를 개질제로서 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리시켜 개별 거울상이성질체를 수득하였다.
반응식 16
Figure pct00092

실시예 17. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 256)의 제조
반응식 17의 단계 17-i에 도시된 바와 같이, 23℃에서 AcOH(30mL) 중의 6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온(화합물 2048, 2.32g, 7.832mmol)에 Zn(2.561g, 39.16mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 20분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 고온의 EtOH(40mL)에 용해/현탁시켰다. 수득된 혼합물을 냉각시키고, Et2O(50mL)로 처리하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 모액을 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 고온의 EtOH(20mL) 및 Et2O로부터 재결정화하여, 추가의 7-하이드록시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2055, 총 1.61g)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00093
반응식 17의 단계 17-ii에 도시된 바와 같이, 23℃에서 DCM(20mL) 및 THF(10mL) 중의 화합물 2055(1.16g, 3.890mmol)의 용액/현탁액에 TEA(1.58g, 2.17mL, 15.56mmol)에 이어 MsCl(668mg, 452㎕, 5.84mmol)을 첨가하였다. 출발 재료는 10분의 과정에 걸쳐 용액 중으로 흡수되었다. 1시간 후, 메탄올(10mL)을 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3(각 100mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2056, 0.82g, 2.63mmol, 67.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00094
반응식 17의 단계 17-iii에 도시된 바와 같이, CHCl3(10mL) 중의 화합물 2056(0.82g, 2.63mmol)의 용액에 mCPBA(777mg, 3.15mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 23℃에서 5분 동안 교반하고, 59℃로 가온시키고(모래욕), 59℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 23℃에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 중압 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 7-메톡시-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 1-옥사이드(화합물 2057, 628mg, 1.91mmol, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00095
반응식 17의 단계 17-iv에 도시된 바와 같이, 화합물 2057(620mg, 1.89mmol)에 CHCl3(3.5mL)을 첨가한 후, POCl3(5.79g, 3.52mL, 37.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다(모래욕). 1.8시간 후, 톨루엔(10mL)을 첨가한 다음, 상기 용액을 감압하에 농축시켜 과량의 POCl3을 제거하였다. 상기 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3(각 100mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 65% EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로-7-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2058, 275mg, 0.79mmol, 42% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다:
Figure pct00096
반응식 17의 단계 17-v에 도시된 바와 같이, 화합물 2058(293mg, 0.85mmol), 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(269mg, 1.01mmol), Na2CO3(179mg, 1.69mmol) 및 Pd(PPh3)4(98mg, 0.085mmol)에 DMF(10mL)를 첨가한 후, 물(2mL)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시키고, 질소 대기하에 둔 다음, 110℃로 가온시켰다(모래욕). 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 물(70mL), 염수(70mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc(7mL)에 용해/현탁시키고, 50℃에서 40분 동안 수조에서 와류시키면서 가열하였다. 수득된 혼합물을 헥산(5mL)으로 처리하고, 50℃에서 추가로 5분 동안 와류시켰다. 23℃로 냉각시킨 후, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc:헥산(1:1, 5mL)으로 세척하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메톡시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 256)을 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득하였다:
Figure pct00097
반응식 17
Figure pct00098

실시예 18. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시)-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 336)의 제조
반응식 18의 단계 18-i에 도시된 바와 같이, CHCl3(80mL) 및 MeOH(40mL) 중의 7-하이드록시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2055, 4.35g, 14.6mmol)에 mCPBA(5.39g, 21.9mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 추가의 mCPBA(1.26g, 7.30mmol)를 첨가하였다. 추가로 16시간 동안 교반한 후, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM(10mL) 및 Et2O(20mL)로 세척하여 7-하이드록시-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 1-옥사이드(화합물 2059, 2.49g)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00099
반응식 18의 단계 18-ii에 도시된 바와 같이, MeCN(10mL) 중의 화합물 2059(312mg, 0.99mmol)에 K2CO3(686mg, 4.96mmol)을 첨가한 후, POCl3(761mg, 463㎕, 4.96mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 24시간 동안 환류시킨 다음, 유리 프릿을 통해 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시킨 다음, DCM(60mL), 물(10mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 2,7-디클로로-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2060, 150mg, 0.43mmol, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00100
반응식 18의 단계 18-ii에 도시된 바와 같이, DMF(6mL) 중의 화합물 2060(180mg, 0.5127mmol)에 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 163mg, 0.62mmol), Na2CO3(217mg, 2.05mmol), Pd(PPh3)4(30mg, 0.026mmol) 및 2-메톡시에탄올(1.5mL, 19.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시키고, 질소 대기하에 둔 다음, 100℃로 가온시켰다(모래욕). 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO(5mL)에 용해시키고, 역상 HPLC(10 내지 90% 수성 MeCN + 0.1% TFA 완충액)에 의해 정제하여 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시)-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 336, 55mg)을 백색 동결건조체로서 수득하였다:
Figure pct00101
반응식 18
Figure pct00102

실시예 19. 메틸 2-(2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일)아세테이트(화합물 307)의 제조
반응식 19의 단계 19-i에 도시된 바와 같이, 7-하이드록시-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2055, 1.75g, 5.87mmol) 및 메틸 2-트리페닐포스포라닐리덴아세테이트(2.06g, 6.16mmol)에 톨루엔(23mL) 및 THF(12mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 거기서 2.5시간 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 7.5% EtOH)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일)아세테이트(화합물 2061, 2.25g, 6.35mmol)을 투명한 오일로서 수득하였다: ESMS (M+H) 355.29. 상기 생성물은 소량의 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하였지만, 후속 반응에 그대로 사용되었다.
반응식 19의 단계 19-ii에 도시된 바와 같이, CHCl3(32mL) 중의 화합물 2061(2.08g, 5.89mmol)에 mCPBA(2.17g, 8.80mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-12% EtOH)에 의해 정제하여 7-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 1-옥사이드(화합물 2062, 1.31g, 3.55mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00103
반응식 19의 단계 19-iii에 도시된 바와 같이, 화합물 2062(1.06g, 2.86mmol)에 POCl3(13.17g, 8.00mL, 85.9mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 가열(모래욕)한 후, 감압하에 POCl3을 제거하였다. 상기 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM(각 100mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-클로로-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일)아세테이트(화합물 2063, 378mg, 0.97mmol, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00104
반응식 19의 단계 19-iv에 도시된 바와 같이, 화합물 2063(375mg, 0.965mmol), 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 307mg, 1.16mmol), Na2CO3(205mg, 1.93mmol), Pd(PPh3)4(112mg, 0.0965mmol)에 DMF(12mL)를 첨가한 후, 물(2.5mL)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시키고, 질소 대기하에 둔 다음, 110℃로 가온시켰다(모래욕). 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 고온의 EtOAc(20mL)에 현탁시키고, 60℃에서 45분 동안 와류시켜 균일한 현탁액을 수득하고, 이것을 23℃에서 24시간 동안 방치시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 따듯한 DMSO(50mL)에 용해시키고, 0.45 마이크론 PTFE 막(시린지 필터)을 통해 여과하였다. 상기 여액을 물(5mL)로 처리하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(10mL)로 세척하고, 따듯한 MeCN(5mL)에 현탁시키고, 물(5mL)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 냉동 및 동결건조시켜 메틸 2-(2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일)아세테이트(화합물 307, 195mg, 0.38mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00105
반응식 19
Figure pct00106

실시예 20. 6-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 171)의 제조
반응식 20의 단계 20-i에 도시된 바와 같이, 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온[화합물 70, 100mg, 0.2964mmol, 실시예 12에 도시된 바와 같은 화합물 135의 제조와 유사한 방식으로 2-클로로-6-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 및 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021)으로부터 제조됨] 및 탄산세슘(193mg, 0.593mmol)을 교반 막대가 장착된 원뿔형 마이크로웨이브 바이알에 칭량하였다. DMF(1.05mL)를 첨가한 후, 1-(2-클로로에틸)피라졸(77mg, 0.593mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀폐시키고, 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 물(3mL)을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 5mL로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 수집된 고체 및 상기 여액의 농축으로부터의 잔류물 각각을 가용화될 때까지 DMSO로 희석시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 171, 22mg, 0.05mmol, 17% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00107
반응식 20
Figure pct00108

실시예 21. 6-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(화합물 243)의 제조
반응식 21의 단계 21-i에 도시된 바와 같이, 질소 대기하에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민(2.01g, 12.2mmol) 및 탄산칼륨(3.364g, 24.34mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DMF(15mL)를 첨가한 후, 3-브로모프로프-1-인(1.45g, 1.09mL, 12.2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수, 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 N-(프로프-2-이닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민(화합물 2064, 1.19g, 48% 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00109
반응식 21의 단계 21-ii에 도시된 바와 같이, DCM(20mL) 중의 화합물 2064(1.19g, 5.88mmol)의 용액에 DIEA(2.28g, 3.07mL, 17.6mmol), 부트-2-이노익 산(544mg, 6.47mmol) 및 DMAP(36mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, EDCI(1.05g, 6.76mmol)를 첨가하고, 3분 후 냉욕을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 염수, 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 N-(프로프-2-이닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)부트-2-인아미드(화합물 2065, 650mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00110
반응식 21의 단계 21-iii에 도시된 바와 같이, 건조 1,2-디클로로에탄(3mL) 중의 에틸 N-(옥소메틸렌)카바메이트(385mg, 345㎕, 3.34mmol) 및 Cp*RuCl(cod)(21mg, 0.056mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1,2-디클로로에탄(6mL) 중의 화합물 2065(303mg, 1.11mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1/1 구배로부터 0/1)에 의해 정제하여 에틸 4-메틸-3,6-디옥소-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트(화합물 2066, 179mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00111
반응식 21의 단계 21-iv에 도시된 바와 같이, THF(10mL) 중의 화합물 2066(614mg, 1.58mmol)의 용액에 실온에서 HCl(6M, 10mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물에 옥시염화인(15mL, 161mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후, 얼음을 첨가하고, 이어서 30분 후에 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(화합물 2067, 356mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: ESMS (M+H) 330.90.
반응식 21의 단계 21-iv에 도시된 바와 같이, 화합물 2067(129mg, 0.390mmol) 및 화합물 2021 (134mg, 0.51mmol)을 DMF 및 탄산나트륨(1M, 0.780mmol)에 흡수시키고, 상기 용액에 30분 동안 질소를 통과시켰다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 질소로 플러싱한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 규조토를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 6-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(화합물 243, 137mg; 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 21
Figure pct00112

실시예 22. 2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 254)의 제조
반응식 22의 단계 22-i에 도시된 바와 같이, 응축기가 설치된 1L 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산(10.0g, 52.1mmol), 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2021, 13.81g, 52.1mmol), Pd(PPh3)4(3.01g, 2.60mmol), Na2CO3(16.56g, 156mmol), 디옥산(250mL) 및 물(100mL)을 충전시켰다. 상기 플라스크를 1분 동안 배기시키고, 상기 혼합물을 N2 대기하에 두었다. 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였고, 이 시점 후에 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 분별 깔대기로 옮겼다. Na2CO3(200mL, 10wt% 수성)에 이어 물(100mL) 및 EtOAc(500mL)를 첨가하였다. 상기 침전물/유화액을 그대로 두었고, 대부분 수성 층에 편재되었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(300mL)로 세척한 다음, 진한 HCl(~50mL)에 의해 pH 2로 조심스럽게 산성화하였다. 수득된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물(50mL)로 세척하였다. 상기 습윤 고체를 EtOH(200mL)를 사용하여 1L 플라스크로 옮긴 다음, 증발 건조시켰다. 상기 고체 잔류물을 EtOAc(120mL)에 용해/현탁시킨 다음, 헥산(120mL)으로 처리하였다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 헥산(50mL)으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 2-클로로-6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)피리딘-3-카복실산(화합물 2068, 11.99g, 78% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00113
반응식 22의 단계 22-ii에 도시된 바와 같이, 23℃에서 DMF(150mL) 중의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민(화합물 2047, 5.78g, 35.0mmol), 2-클로로-6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)피리딘-3-카복실산(화합물 2068, 9.38g, 31.8mmol) 및 HBTU(13.28g, 35.0mmol)의 용액에 DIEA(12.35g, 16.64mL, 95.52mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc(400mL) 및 물(400mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(400mL), 10% 수성 Na2CO3(300mL), 염수(300mL), 배합된 염수 및 2N HCl(300mL, 20mL), 및 염수(300mL)로 세척하였다. 그런 다음, 상기 유기 층을 EtOAc(150mL) 및 EtOH(70mL)로 희석시키고, 와류시키면서 75℃로 가온시켜 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 MgSO4로 처리하고, 아직 따듯한 동안 여과하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해/현탁시키고, 80℃에서 1시간 동안 회전시켜 균일한 현탁액을 수득하였다. 헥산(200mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 23℃에서 14시간 동안 방치시켰다. 상기 침전물을 여과를 통해 수집하고, 헥산(100mL)으로 세척하고, 진공 건조시킨 후에, 2-클로로-6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피리딘-3-카복스아미드(화합물 2069, 11.32g, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00114
반응식 22의 단계 22-iii에 도시된 바와 같이, 250mL 파르 용기에 2-클로로-6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피리딘-3-카복스아미드(화합물 2069, 5.00g, 11.32mmol), PdCl2(CH3CN)2(147mg, 0.566mmol) 및 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(378mg, 0.792mmol)을 충전시켰다. 상기 혼합물을 통해 3분 동안 질소를 버블링시킨 다음, 트리에틸아민(5.727g, 7.888mL, 56.60mmol)을 첨가한 후, 에티닐(트리메틸)실란(3.34g, 4.80mL, 34.0mmol)을 첨가하였다. 상기 용기를 밀폐시키고, 100℃로 가온시켰다. 14시간 후, 상기 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, EtOAc(300mL) 및 물(300mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(300mL), 포화 수성 NaHCO3(200mL), 염수(300mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황갈색 고체 3.7g을 제공하였다. 상기 고체를 EtOAc(15mL, 고온, 70℃)에 용해시킨 다음, 헥산(30mL)으로 처리하였다. 수득된 현탁액을 회전시키고, 빙수욕을 통해 40분 동안 냉각시킨 다음, 침전물을 여과를 통해 수집하고, 헥산(30mL)으로 세척하여 6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-2-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-3-카복스아미드(화합물 2070, 3.14g, 55%)를 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00115
반응식 22의 단계 22-iv에 도시된 바와 같이, 23℃에서 EtOH(18.5mL) 중의 6-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-2-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-3-카복스아미드(화합물 2070, 540mg, 1.07mmol)의 용액에 EtONa(EtOH 중 1.3M 용액 165㎕, 0.214mmol)를 적가하였다. 25분 후, 수득된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 빙냉 EtOH(3x10mL)로 세척하고, 진공 건조시킨 후에, 2-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-7-메틸렌-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2071, 436mg, 93%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00116
반응식 22의 단계 22-v에 도시된 바와 같이, THF(20mL) 중의 2-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-7-메틸렌-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 2071, 436mg, 1.01mmol)의 용액에 Pd/C(200mg, 10wt% 건조 기준, 습윤, 데구사 타입)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시킨 다음, H2 대기(벌룬(balloon))하에 두었다. 2.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고, THF(80mL)로 세척하였다. 수득된 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(6mL)로 처리하였다. 환류하에 가열하여 균일한 현탁액을 수득한 후, 헥산(10mL)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시키고(빙수욕), 0℃에서 5분 동안 유지시키고, 침전물을 여과를 통해 수집하여 2-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-7-메틸-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(화합물 254, 300mg, 68%)을 담황갈색의 고체로서 수득하였다:
Figure pct00117
반응식 22
Figure pct00118

실시예 23. 2'-(5-메톡시피리딘-3-일)-4'-메틸-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-5'(6'H)-온(화합물 651)의 제조
반응식 23의 단계 23-i에 도시된 바와 같이, 1,2-디브로모에탄(369.3mg, 169.4㎕, 1.966mmol)을 실온에서 DMF(12mL) 중의 2-클로로-4-메틸-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(500mg, 1.512mmol, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아미노피라졸을 화합물 2041과 반응시켜서 제조됨)의 교반 용액에 첨가한 후, NaH(133mg, 3.326mmol, 광유 중 60wt% 분산액)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(10mL)으로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM(3x10mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 2'-클로로-4'-메틸-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-5'(6'H)-온(화합물 2073, 250mg, 47% 수율)을 제공하였다: ESMS (M+H) 358.0.
반응식 23의 단계 23-ii에 도시된 바와 같이, 칼륨 아세테이트(20.64mg, 0.2103mmol) 및 Pd(PPh3)4(16.20mg, 0.01402mmol)를 DMF(383.6㎕) 및 H2O(127.9㎕) 중의 화합물 2073(50mg, 0.1402mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 2074, 49.44mg, 0.2103mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 탈기시킨 다음, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2'-(5-메톡시피리딘-3-일)-4'-메틸-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)스피로[사이클로프로판-1,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-5'(6'H)-온(화합물 651, 30mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다: ESMS (M+H) 430.59.
보호가 요구되는 경우 보호된, 적절한 중간체들을 사용하여, 화합물 832, 833, 957 및 966이 또한 유사한 공정에 의해 제조되었다. 이 공정은 또한 화합물 311의 제조에 대해 실시예 15에 기술된 공정의 대안으로서 사용되었다.
반응식 23
Figure pct00119

실시예 24. 2-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]스피로[피롤로[3,4-b]피리딘-7,3'-테트라하이드로푸란]-5-온(화합물 972)의 제조
반응식 24의 단계 24-i에 도시된 바와 같이, 트리메틸실릴시아나이드(4.241g, 5.700mL, 42.75mmol)를 0℃에서 AcOH(45mL) 중의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민(7.059g, 42.75mmol) 및 테트라하이드로푸란-3-온(3.68g, 42.75mmol)의 용액에 시린지를 통해 30초에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃로 서서히 가온시켰다. 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 수산화암모늄:얼음(1:1, 200mL)에 첨가하고, DCM(2x200mL)으로 추출하였다. 상기 유기물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]아미노]테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(화합물 2075, 3.66g, 14.07mmol, 32.91% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다:
Figure pct00120
반응식 24의 단계 24-ii에 도시된 바와 같이, 0℃에서 DCM(12mL) 중의 부트-2-이노익 산(833.6mg, 9.915mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(1.325g, 1.312mL, 9.915mmol)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DCM(12mL) 중의 3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]아미노]테트라하이드로푸란-3-카보니트릴(화합물 2075, 1.72g, 6.610mmol) 및 DIEA(2.563g, 3.454mL, 19.83mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고(빙수욕), 1시간 후, 상기 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 23℃에서 30분 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 분리하고(불용성 침전물이 존재함), 물에 이어 염수(각 100mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(3-시아노테트라하이드로푸란-3-일)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]부타-2,3-디엔아미드(화합물 2076, 1.48g)를 황색 오일로서 제공하였다:
Figure pct00121
반응식 24의 단계 24-iii에 도시된 바와 같이, 23℃에서 THF(50mL) 중의 디3급-부틸 프로판디오에이트(3.579g, 3.705mL, 16.55mmol)의 용액에 NaH(496.4mg, 12.41mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, THF(50mL) 중의 화합물 2076(2.70g, 8.275mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응물을 포화 수성 염화암모늄(100mL)으로 켄칭시키고, 물 및 EtOAc(각 150mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 분리하고, 1N HCl(10mL 수성)을 함유하는 염수(200mL)로 세척하고, 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 중간체 3급-부틸 4'-메틸-2',5'-디옥소-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1',2',4,5,5',6'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-3'-카복실레이트(2.03g, 4.334mmol)를 담황색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00122
반응식 24의 단계 24-iv에 도시된 바와 같이, 3급-부틸 4'-메틸-2',5'-디옥소-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1',2',4,5,5',6'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-3'-카복실레이트(2.00g, 4.270mmol)를 23℃에서 DCM(25mL)에 흡수시키고, TFA(25mL)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔(80mL)으로 처리하고, 감압하에 농축시켜 4'-메틸-2',5'-디옥소-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1',2',4,5,5',6'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-3'-카복실산(화합물 2077, 1.776g, 4.307mmol, 52.37% 전체 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다: ESMS (M+H) 413.32;
Figure pct00123
반응식 24의 단계 24-v에 도시된 바와 같이, MeCN(10mL) 중의 화합물 2077(1.77g, 4.293mmol)의 현탁액에 LiOH 이수화물(270.2mg, 6.440mmol)에 이어 물(10mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, NBS(802.4mg, 4.508mmol)를 첨가하였다. NBS를 첨가한 후 총 40분 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 1N 수성 HCl(8mL)로 처리하여 백색 침전물을 수득하였다. 수득된 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 고온의 EtOH(25mL)에 소화시켜 현탁액을 수득하고, 이것을 물(25mL)로 처리하고, 23℃에서 2시간 동안 방치시켰다. 그런 다음, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(20mL)로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 3'-브로모-4'-메틸-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-2',5'(1'H,6'H)-디온(화합물 2078, 1.65g, 3.690mmol, 85.94% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00124
반응식 24의 단계 24-vi에 도시된 바와 같이, 23℃에서 EtOH(50mL) 중의 화합물 2078(1.65g, 3.690mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.120g, 1.543mL, 11.07mmol)을 첨가한 후, Pd/C(430mg, 0.4041mmol)(10wt% 건조 기준, 데구사 타입, 습윤)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 배기시키고, 반응 대기를 수소 기체로 대체하였다. 16시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH 및 DCM(각 50mL)로 처리한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 이어서 이것을 DCM:MeOH(4:1, 100mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 4-메틸-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]스피로[1H-피롤로[3,4-b]피리딘-7,3'-테트라하이드로푸란]-2,5-디온을 백색 고체(화합물 2079, 2g, 트리에틸아민 불순물)로서 제공하였고, 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다:
Figure pct00125
반응식 24의 단계 24-vii에 도시된 바와 같이, DCM(30mL) 중의 화합물 2079(1.359g, 3.69mmol, 단계 24-vi에서 100% 전환을 기준으로 한 출발 재료의 추정 질량)의 용액/현탁액에 DIEA(1.431g, 1.929mL, 11.07mmol)를 첨가한 후, N-(5-클로로-2-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸설포닐)-메탄설폰아미드(코민 시약(Commin's reagent), 1.594g, 4.059mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 < 10분 내에 균일해졌다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 코민 시약(400mg)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, DCM(15mL) 중에서 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 상에 직접 로딩하고, 중압 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 회수된 생성물은 코민 시약으로 오염되어서, 이것을 DCM(100mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 감압하에 농축시켜 4'-메틸-5'-옥소-6'-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,5',6'-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,7'-피롤로[3,4-b]피리딘]-2'-일 트리플루오로메탄설포네이트(화합물 2080, 1.757g, 3.436mmol, 93.14%)를 황색 오일로서 제공하였다:
Figure pct00126
반응식 24의 단계 24-viii에 도시된 바와 같이, 마이크로웨이브 반응 용기에 화합물 2080, 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(121.4mg, 0.5164mmol), 탄산나트륨(136.8mg, 1.291mmol), DMF(5mL) 및 물(2.5mL)을 충전시켰다. 상기 반응 혼합물에 5분 동안 질소 스트림을 통과시킨 다음, Pd(PPh3)4(24.87mg, 0.02152mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 추가로 3분 동안 질소 기체를 버블링시킨 다음, 상기 반응 용기를 격막으로 밀폐시키고, 105℃로 가열하였다(모래욕). 이 온도에서 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기물을 분리하고, 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% EtOH)에 의해 정제하여 조악한 생성물을 수득하고, 이것을 고온의 EtOAc(2mL)에 용해/현탁시키고, 헥산(3mL)으로 처리하고, 23℃에서 30분 동안 방치시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켜 2-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]스피로[피롤로[3,4-b]피리딘-7,3'-테트라하이드로푸란]-5-온(화합물 972, 87mg, 0.1866mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00127
적절한 중간체들을 사용하여, 화합물 978 및 989를 유사한 공정에 의해 제조하였다.
반응식 24
Figure pct00128
표 1은 화학식 I의 화합물에 대한 분석 특성화 데이타를 제공한다(빈칸은 시험을 수행하지 않았음을 나타낸다).
[표 1]
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본 발명의 화합물의 생물학적 검사
실시예 25. PI3K 억제 검사
베크만 쿨터(Beckman Coulter)사의 바이오멕(Biomek) FX를 사용하여, 100% DMSO 중의 본 발명의 화합물의 10개의 2.5배 일련 희석물 각 1.5㎕를 96웰 폴리스티렌 플레이트[Corning, Costar Item No. 3697] 내의 개별 웰(이하, "시험 웰")에 가하였다. 하나의 시험 웰은 또한 화합물을 갖지 않는 DMSO 1.5㎕를 함유하였다. 또 다른 웰은 효소를 완전히 억제하는 것으로 공지된 농도로 DMSO 중 억제제를 함유하였다(이하, "바탕 웰"). 티터텍 멀티드롭(Titertek Multidrop)을 사용하여, 반응 믹스[100mM HEPES pH 7.5, 50mM NaCl, 10mM DTT, 0.2mg/mL BSA, 60μM 포스파티딜이노시톨(4,5)비스포스페이트 디C16 (PI(4,5)P2; 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids), Cat. No. 840046P) 및 관심의 PI3K 동위형(동위형 농도에 대해 표 3 참조)] 50㎕를 각각의 웰에 가하였다. 반응을 개시시키기 위해, ATP 믹스[20mM MgCl2, 6μM ATP(100μCi/μmole 33P-ATP)] 50㎕를 각각의 웰에 첨가한 다음, 상기 웰을 25℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 각각의 웰 중의 최종 농도는 50mM HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 5mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 30μM PI(4,5)P2, 3μM ATP 및 관심의 PI3K 동위형(표 2 참조)이었다. 각각의 웰 내의 최종 화합물 농도는 10μM 내지 1nM이었다.
[표 2]
Figure pct00333
항온처리 후, 각각의 웰 내의 반응물을 정지 용액[30% TCA/물, 1OmM ATP] 50㎕를 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 각각의 켄칭된 반응 혼합물을 96웰 유리 섬유 필터 플레이트[Corning, Costar Item No. 3511]로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공-여과하고, 변형된 바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments) ELX-405 오토 플레이트 워셔(Auto Plate Washer) 중의 5% TCA/물 150㎕로 3회 세척하였다. 섬광 유체 50㎕를 각각의 웰에 가하고, 상기 플레이트를 퍼킨-엘머 탑카운트(Perkin-Elmer TopCount™) NXT 액체 섬광 계수기로 판독하여, 억제값을 나타내는 33P-수치를 수득하였다.
각각의 시험 웰에 대해 수득된 값으로부터 상기 바탕 웰에 대한 값을 빼고, 상기 데이타를 문헌[참조: Morrison and Stone, Comments Mol. Cell Biophys. 2: 347-368, 1985]에 기재된 경쟁적 밀접 결합 Ki 방정식에 적합시켰다.
하기 화합물들은 각각 PI3K-감마의 억제에 대해 0.1μM 미만의 Ki를 갖는다: 1, 3, 6, 10, 12, 16, 18-20, 24-26, 34-36, 38, 44, 46-48, 51-59, 64, 66-68, 70-73, 77-82, 85-109, 113-119, 122-124, 126, 128-133, 135-136, 138-141, 143-156, 158, 161, 165-166, 170, 172, 174-176, 178, 181-187, 194, 198-201, 204-219, 221-223, 225-227, 229-230, 234, 236-237, 239, 241, 243-247, 250-273, 275-285, 287-312, 315, 317, 320-322, 324-328, 330-332, 336-340, 342-347, 363, 365-366, 368-388, 388-389, 391-407, 및 409-411, 412-424, 426-437, 439-455, 457-461, 463-464, 466, 468-472, 474-478, 480-481, 483-495, 497, 499-506, 508-573, 576-584, 587-607, 609, 612, 614-616, 618-623, 625-658, 661, 664, 666-672, 674-681, 683-685, 687-688, 690-695, 698-706, 708-710, 712-730, 732-740, 742-749, 754-758, 760-762, 764-770, 772-779, 781-787, 789-801, 802-803, 810-818, 822-825, 829-833, 835-838, 840, 843-871, 873, 875-893, 896, 899-900, 902-906, 909-911, 913-916, 918-933, 935-943, 945-950, 952-956, 958-984, 986-999.
하기 화합물들은 각각 PI3K-감마의 억제에 대해 0.1μM 내지 0.49μM의 Ki를 갖는다: 2, 5, 7, 9, 13-15, 17, 22, 23, 27-33, 37, 39-43, 45, 49-50, 60-63, 65, 69, 74-76, 83, 110, 112, 120, 125, 127, 134, 137, 142, 157, 159-160, 162, 164, 167-168, 171, 173, 177, 179-180, 188-193, 196-197, 202-203, 224, 228, 231-232, 240, 242, 248, 286, 313, 316, 318-319, 329, 333-335, 341, 348, 364, 367, 390, 408, 425, 456, 462, 465, 467, 473, 479, 482, 496, 507, 574-575, 585-586, 608, 611, 613, 617, 624, 660, 662, 686, 689, 696, 697, 707, 711, 731, 741, 750, 771, 780, 802, 809, 819, 820-821, 834, 839, 872, 874, 894-895, 897-898, 901, 907-908, 912, 934, 944, 951 및 957.
하기 화합물들은 각각 PI3K-감마의 억제에 대해 0.5μM 내지 2.5μM의 Ki를 갖는다: 4, 11, 21, 84, 111, 121, 163, 169, 195, 220, 233, 235, 238, 249, 274, 314, 323, 610, 659, 663, 665, 673, 682, 751, 759, 763, 826, 841, 842, 917 및 985.
실시예 26. 미세아교세포 활성화 검사
암컷 C57B1/6J 마우스(7주령)를 잭슨 래보라토리(Jackson Laboratory)(Maine, US)사로부터 구입하였다. 동물을 설치류 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 표준 실험실 조건(12시간 광 주기)에서 1주일 동안 순응시켰다. 모든 절차는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 국립 보건 협회 지침에 따르며, IACUCC에 의해 승인되었다. 내독소 리포폴리사카라이드(LPS)(E. coli O11:B4, cat# 437627)를 칼바이오켐(Calbiochem)사로부터 구입하였다. LPS를 0.05mg/ml의 농도로 PBS 완충액에 용해시키고, 동결된 분취량으로 저장하였다. 연구 시작시, 마우스에 연속 3일 동안 LPS(0.5mg/kg)를 복강내(i.p.) 주사하였다. 2차 LPS 투여와 함께 VRT 화합물에 의한 치료학적 처치를 시작하고 연구 내내 유지시켰다. 화합물은 위관 영양에 의해 1일 2회로 총 4회 용량이 경구 투여되었다. 최종 LPS 주사 후 24시간 후, 및 최종 VRT 투여 후 2시간 후에, 동물을 C02 질식에 의해 치사시켰다.
치사시킨 후, 뇌를 신속하게 제거하고 10% 중성 완충 포르말린에서 밤새 고정시켰다. 이어서, 뇌를 자동 처리기(Shandon Excelsior ES, Thermo Scientific)에서 통상의 조직학에 대해 처리하고 파라핀에 매립시켰다. 1:800의 희석율로 미리 희석된 Ibal 항체(Wako chemical USA)를 사용하여 벤타나 벤치마크 시스템(Ventana Benchmark System)(Ventana Medical Systems Inc, Tucson, AZ)에서 5㎛ 부분 상에 IHC 분석을 수행하였다. 3,3'-디아미노벤지딘(DAB)을 발색 기질로서 사용하였고, 슬라이드를 헤마톡실린으로 대조염색하였다.
디지털 이미지는 아페리오 스캔스코프 슬라이드 스캐너(Aperio ScanScope Slide Scanner)(Aperio Technologies, Vista, CA)를 사용하여 캡쳐링하였다. 이미지는 20x 광학 배율로 캡쳐링하였으며, 소프트웨어 데피니엔스 디벨로퍼(Definiens Developer) XD를 사용하여 분석하였다. 알고리즘은, 활성화된 미세아교세포를 휴지 미세아교세포에 비교했을 때 활성화된 세포의 구별된 형태학적 특성을 고려하면서 계수하도록 작성되었다. 화합물 효능은 비히클 대조물에 비해 활성화된 미세아교세포 수의 감소율로서 산출되었다. 화합물 271의 경우, 10mg/kg b.i.d. 용량에서 39% 감소가 관측되었다. 화합물 568의 경우, 3회의 개별 실험에서 10mg/kg b.i.d. 용량에서 활성화 미세아교세포 수의 44 내지 60% 범위의 감소가 관측되었다. 화합물 410의 경우, 3회의 개별 실험에서 5mg/kg b.i.d. 용량에서 활성화 미세아교세포 수의 23 내지 33% 범위의 감소가 관측되었다.
앞에서는 명확한 이해를 위해 본 발명을 예시와 실시예를 통해 다소 상세히 기술하였으나, 당업계의 통상의 숙련자들은, 첨부된 특허청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변형 및 개선이 실시될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.

Claims (39)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00334

    상기 화학식 I에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N, CH 또는 C-CH3이고;
    R1은 페닐 환, 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 피리돈 환, 또는 9원 내지 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 여기서 상기 환 또는 환 시스템 각각은 1개 또는 2개의 독립적인 R1a로 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖고;
    R1a는 클로로, 플루오로, C1 - 8지방족, -(CH2)0-2C3 - 6지환족; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)0-2-5원 내지 6원 헤테로사이클릭, -CN, -C(O)C1-4지방족, -C(O)NH(C1-4지방족), -C(O)N(C1-4지방족)2, -C(O)OC1-4지방족, -S(O)2NH(C1-4지방족), -S(O)2N(C1-4지방족)2 또는 -S(O)2C1-4지방족이고, 여기서 R1a의 상기 지방족 또는 지환족의 3개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-, -S- 또는 -N(R1b)-에 의해 치환될 수 있으며, R1a의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 각각은 4개 이하의 JR로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JR은 각각 독립적으로 플루오로, 옥소, -(CH2)0-2CN, -(CH2)0-2CF3, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b), -N(R1b)2, -N(R1b)C(O)R1b, -(CH2)0-2OR1b, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 9원 내지 11원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 3개 이하의 원자를 가지며, 상기 지환족, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 각각은 2개 이하의 R1c로 임의로 치환되고;
    R1b는 수소, C1 - 8지방족, -(CH2)0-1C3 - 6지환족; N 또는 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)0-1C4 - 6헤테로사이클릭으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1b는 이들이 결합된 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 -OH, -C1-2알킬 또는 -OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
    R1c는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -(CH2)0-2OH, -CN, -C(O)C1-4지방족 또는 -C(O)OC1-4지방족이고;
    R2는 수소, F, Cl, CF3, C1-2지방족, C3-4지환족, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OC1-2지방족이고;
    R3은 수소, C1 - 6지방족, C3 - 6지환족; N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 갖는 C4 - 7헤테로사이클릴, -(CH2)0-1CF3, -OH, -OC1 - 6지방족, -OC3 - 6지환족, 하나의 산소 원자를 갖는 -OC3-6헤테로사이클릴, -O(CH2)2OC1-2지방족 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-3지방족 또는 벤질이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나; R3과 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 3원 내지 6원 지환족 환, N 또는 O로부터 선택된 2개 이하의 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환 또는 C2알케닐을 형성하고, 여기서 R3의, R4의, 또는 R3과 R4 함께의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 C1-2알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)OC1-4알킬, -OH 또는 -OC1-2알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
    A는 N 또는 CRA이고;
    B는 N 또는 CRB이거나, A=B는 황 원자이고;
    C는 N 또는 CRC이고;
    D는 N 또는 CRD이고;
    E는 N 또는 CRE이고, 여기서 A, B, C, D 또는 E 중 둘 이하는 N이고;
    RA는 수소, CH3 또는 OCH3이고;
    RB는 수소, F, Cl, C1-3지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2 또는 -O(CH2)0-1CF3이고;
    RC는 수소, F, Cl, C1-3지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2, N(R1b)2, -OH, -O(CH2)0-1CF3 또는 -OC1-8지방족(여기서, 상기 지방족의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이고;
    RD는 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -C(O)OH, -C(O)OC1-4지방족, -C(O)N(R1b)2, -CN, -C(RD1)=N-OR1b, -N(R1b)2, -N(RD1)C(O)C1-4지방족, -N(RD1)C(O)페닐, -N(RD1)S(O)2C1-4지방족, -N(RD1)S(O)2N(R1b)2, -N(RD1)S(O)2페닐-OH, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3-6지환족, -SC1-4지방족, -S(O)C1-4지방족, -S(O)2C1-4지방족 또는 -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있으며, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 페닐 각각은 5개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있다)이거나; RD와 RC는 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고;
    RD1은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-2알킬이고;
    RE는 수소, F, Cl, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -OC1-2지방족, -(CH2)0-1CF3, -(CH2)0-1CHF2, C1 - 3지방족, C3 - 4지환족, N(R1b)2, 아제티딘-1-일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    RD가 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, -(CH2)0-1CF3, -C(O)N(R1b)2, -CN, -N(R1b)2, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -O(CH2)0-1CF3, -O(CH2)0-1CHF2, -O(CH2)0-1CH2F, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3 - 6지환족, -SC1 - 8지방족, -S(O)2C1 - 8지방족, -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이거나; RD와 RC가 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고;
    R3이 수소, C1-6알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CH2)0-1CF3, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, 하나의 산소 원자를 갖는 -OC3-6헤테로사이클릴, -O(CH2)2OC1-2알킬 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-3알킬 또는 벤질이고;
    R4가 수소 또는 C1-6알킬이거나; R3과 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 환, 하나의 산소 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 R3의, R4의 또는 R3과 R4 함께의 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 각각은 2개 이하의 F, C1 - 2알킬 또는 -OC1 - 2알킬로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1b가 수소, C1-4지방족 또는 C3-6지환족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    RB가 수소, F, Cl, -OCF3, -OC1-2지방족, -CF3 또는 C1-2지방족이고;
    RC가 수소, F, Cl, C1 - 3지방족, -(CH2)0-1CF3, -N(R1b)2, -OH, -OCF3 또는 -OC1 - 8지방족이고;
    RD가 수소, 플루오로, 클로로, C1-4지방족, (CH2)0-1CF3, -C(O)NHC1-8지방족, -CN, -N(R1b)2, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -OCF3, -OCHF2, -OC1-8지방족, -O(CH2)0-1C3-6지환족, -SC1-8지방족, -S(O)2C1-8지방족, -S(O)2N(R1b)2(여기서, RD의 상기 지방족 또는 지환족의 2개 이하의 비-인접 탄소 원자들은 -O-에 의해 치환될 수 있다)이거나, RD와 RC가 이들이 부착된 원자들과 함께 페닐 또는 피리딜 환을 형성하고;
    RE가 수소, F, Cl, -NHC(O)C1-8지방족, -OH, -OCF3, -OC1-2지방족, CF3, C1-2지방족, C3-4지환족, N(CH3)2, 아제티딘-1-일이고;
    R2가 수소, F, Cl, CF3, C1-2지방족, C3-4지환족, -N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이고;
    R3이 수소, C1-2알킬, -OH, -OC1-2알킬, -O(CH2)2OC1-2알킬 또는 -OC1-2알킬C(O)OC1-2알킬이고;
    R4가 수소 또는 C1 - 2알킬인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure pct00335

    상기 화학식 II에서,
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 페닐 환, 5원 헤테로아릴 환, 6원 헤테로아릴 환, 또는 9원 또는 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고, 여기서 상기 환 또는 환 시스템 각각은 1개 또는 2개의 독립적인 R1a로 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖고;
    R1a는 클로로, 플루오로, C1-6지방족, C3-6지환족, -CN, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b) 또는 -OR1b이고, 여기서 상기 지방족 또는 지환족 각각은 3개 이하의 JR로 임의로 치환되며;
    JR은 각각 독립적으로 플루오로, 옥소, -CN, -C(O)R1b, -C(O)N(R1b)2, -C(O)O(R1b), -N(R1b)2, -N(R1b)C(O)R1b, -OR1b, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 3개 이하의 원자를 갖는 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1b는 수소, C1-4 지방족 또는 C3-6지환족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, F, Cl, CF3 또는 CH3이고;
    B는 N이고;
    C는 CRC이고, 여기서 RC는 수소, 플루오로, 클로로, C1-3지방족, CF3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이며;
    D는 CRD이고, 여기서 RD는 플루오로, 클로로, C1 - 3지방족, CF3, -OCF3 또는 -OC1-2지방족이다.
  5. 제4항에 있어서, X1이 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00336
    가 치환된 피리딘-3-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I-A
    Figure pct00337

    상기 화학식 I-A에서,
    R1은
    Figure pct00338
    또는
    Figure pct00339
    이고, 여기서
    R1a는 -CN, 3개 이하의 F 원자, 또는 2개 이하의 CH3, -OC1-2알킬 또는 -OH 그룹으로 임의로 및 독립적으로 치환된 -C1 - 4알킬이고;
    R2는 C1-2알킬이고;
    R3은 수소, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 2개 이하의 -OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 수소 또는 CH3이거나, R3과 R4는 함께, 2개 이하의 OH 그룹으로 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬 환; 또는 C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬 또는 C(O)O C1 - 4알킬로 임의로 치환된 하나의 산소 또는 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    RC는 수소, F, C1 - 2알킬 또는 -OC1 - 2알킬이고;
    RD는 -ORD1, -C(O)N(RD1)RD2, -S(O)2N(RD1)RD2, -S(O)1-2RD2, -N(RD1)S(O)2RD2 또는 -N(RD1)S(O)2N(RD1)RD2이고, 여기서
    RD1은 수소 또는 C1-2알킬이고, RD2는 C1-4알킬, -(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, 또는 2개 이하의 산소 또는 질소 원자를 갖는 -(CH2)0-1C4-6헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자 또는 2개 이하의 -OH 그룹으로 임의로 치환된다.
  9. 제8항에 있어서, R1a가 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-2알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, R1a가 CN으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서, R2가 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서, R3 및 R4 중 적어도 하나가 수소가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R3 및 R4가 각각 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서, R3과 R4가 함께, C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬 또는 -C(O)OC1- 4알킬로 임의로 치환된 하나의 산소 또는 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 R1a 그룹으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피라졸-4-일, 피라졸-3-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,5-트리아졸-3-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2-티아졸-5-일, 1,2-이속사졸-3-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R1이,
    Figure pct00340

    Figure pct00341

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제16항에 있어서, R1이,
    Figure pct00342

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제16항에 있어서, R1이,
    Figure pct00343

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제16항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00344
    이고;
    R2가 CH3이고;
    R3이 수소, C1-2알킬, OH 또는 OCH3이고;
    R4가 수소 또는 CH3이고;
    RC가 수소이고;
    RD가 각각 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된, -OC1-2알킬 또는 -OC3-5사이클로알킬인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R1이 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 내지 3개의 질소를 갖고 1개 또는 2개의 R1a 그룹으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피리디닐 그룹인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00345
    또는
    Figure pct00346
    이고;
    R2가 CH3이고;
    R3이 수소, C1-2알킬, OH 또는 OCH3이고;
    R4가 수소 또는 CH3이고;
    RC가 수소, F, Cl, C1-3지방족, (CH2)0-1CF3, -OCF3 또는 -OC1-8지방족이고;
    RD가 -C(O)NHC1- 8지방족인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, R1이,
    Figure pct00347

    Figure pct00348

    Figure pct00349

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RC 및 RD가 각각 -OCH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 -C(O)OH, -C(O)N(R1b)2, -CN, -S(O)2C1-8지방족 또는 -S(O)2N(R1b)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RC 및 RD가 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, C1-3지방족, CF3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OC1-2지방족이고, 여기서 RC 및 RD 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, RC가 수소이고, RD가 3개 이하의 F 원자로 임의로 치환된 -OC1-3알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00350
    가,
    Figure pct00351

    Figure pct00352

    로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1로부터 선택된 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 다발성 경화증 치료제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 치료제가 베타 인터페론, 글라티라미르, 나탈리주맙 또는 미톡산트론인, 조성물.
  35. 제1항 내지 제14항 또는 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택되는 뇌 또는 척수의 자가면역 질환 또는 염증성 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하거나 상기 질환 또는 상태의 중증도를 경감시키는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 다발성 경화증인, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 상기 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질환에 적절하며, 상기 추가의 치료제는 상기 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나 상기 화합물 또는 조성물과 별도로 다중 용량형의 부분으로서 투여되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 다발성 경화증을 치료하는 데 유용하고, 베타 인터페론, 글라티라미르, 나탈리주맙 또는 미톡산트론으로부터 선택되는, 방법.
  39. 생물학적 시료를 제1항 내지 제14항 또는 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 시료 중의 PI3K-감마 키나제 활성을 억제시키는 방법.
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