KR20210028144A - Atf6 저해제 및 그의 용도 - Google Patents

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브라맘 푸잘라
발라지 다쉬라스 사테
세바스티안 베르날레스
사르바지트 카크라바르티
푸자 타크랄
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Abstract

활성화 전사 인자 6(ATF6)의 저해제로서의 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 ATF6에 의해서 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있고, 특히 바이러스 감염, 신경변성 질환, 혈관 질환 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ATF6 저해제 및 그의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제62/654,263호(출원일: 2018년 4월 6일)의 우선권 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 활성화 전사 인자 6(Activating Transcription Factor: ATF6)의 저해제로서 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다.
다발성 골수종(Multiple myeloma: MM)은 고용량 화학요법, 자가 줄기세포 이식 및 신규 작용제에도 불구하고 대부분 치료될 수 없는 악성종양이다. 프로테아좀 저해제(proteasome inhibitor: PI), 예컨대, 보테조밉(Bortezomib)은 MM을 갖는 환자의 반응률 및 생존을 증가시켰다. 보테조밉 및 덱사메타손에 대한 새로 진단된 MM의 전체 환자 반응률은 약 67%이다. 재발된 난치성 MM에서, 반응률은 약 40 내지 60%까지 감소된다. 따라서, 보테조밉에 내성인 상당한 수의 MM 환자가 존재한다. MM 세포는 생리학적 미접힘 단백질 반응(physiologic unfolded protein response: UPR) 유전자의 구성적 발현이 필요한 다량의 면역글로불린 생산으로 인해서 본래 PI에 감응성이다. 이는 PI-유도된 소포체(endoplasmic reticulum: ER) 스트레스에 대한 반응으로 프로아포토시스(proapoptotic)/종결 UPR의 유도에 대한 역치를 낮추는 것으로 보인다. UPR 유도의 특징 중 하나는 ER 분자 샤페론의 증가된 전사 및 번역이다. 이러한 유전자는 UPR 전사 인자 XBP1 및 ATF6에 의해서 유도된다. XBP1 스플라이싱 및 결과적인 이의 활성화가 PI-처리된 MM 세포에서 저해되는 것으로 인지되어 왔지만, 발견은, 2종의 XBP1 표적 유전자 생성물인 GRP78 및 GRP94의 높은 구성적 발현이 PI 처리에 의해서 감소되지 않는다는 것을 나타내고, XBP1-의존적 UPR 표적 유전자 ERdj4가 일반적으로 PI에 의해서 유도된다는 관찰은 UPR이 PI-처리된 MM 세포에서 기능성을 유지한다는 것을 시사한다. XBP1 및 ATF6 둘 다는 UPR 표적 유전자의 프로모터에서 ER 스트레스 반응 요소에 결합할 수 있기 때문에, ATF6은 PI-처리된 MM 세포에서 감소된 XBP1 활성을 보상할 수 있다. 이와 일관되게, GRP78 및 GRP94의 유도는 XBP1-/- B 세포에서 단지 약간 손상되고, GRP94의 발현은 ATF6 또는 XBP1 둘 다는 아니지만 둘 중 하나에서 필요하다는 것을 나타내었다. 흥미롭게도, 이전 연구는 XBP1이 보테조밉에 민감성이라고 예측되고, 이의 수준은 보테조밉에 대한 민감성과 비례하게 상관관계가 있다는 것을 나타내었다. 최근 Harnoss JM 등은, 유전자 및 약리학적 파괴를 사용하여, 시험관내 및 생체내에서 IRE1a-XBP1 경로가 MM 성장에 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다. 사실, 소분자를 사용한 IRE1α 키나제 활성의 저해는 MM을 임상적으로 치료하기 위한 잠재적으로 효과적이고 안전한 요법인 것으로 입증되었다.
이러한 양에 더하여, PI 민감성은 또한 MM 세포에서 면역글로불린 접힘의 효율에 관련되는 것으로 보인다. MM 세포주에서 ER 체류 샤페론 GRP78 및 GRP94의 높은 구성적 발현은 생리학적 UPR 유전자 발현이 전문적인 분비 세포 기능에 필요하다는 보고와 일관된다. ER 샤페론의 증가된 수준은 형질 세포의 특징이고, 이의 발현은 적절한 항체 조립 및 분비에 필수적이다. GRP78은 면역글로불린 경쇄와 아직 회합하지 않은 면역글로불린 중쇄와 안정적으로 결합하고, 면역글로불린 조립에 도움이 되는 것으로 밝혀져 있다. 추가로, GRP78 및 GRP94 둘 다는 면역글로불린 경쇄 접힘 및 분해를 위한 표적화 비조립 소단위에 중요하다. GRP78 및 GRP94의 발현이 PI 및 전통적인 ER 스트레스제로 처리된 MM 세포에서 약간만 증가된다는 사실은, 이것이 세포보호 UPR 단백질의 최대 근처 수준을 이미 발현하여 분비성 세포로서 기능한다는 것을 시사한다. 따라서, 이들 세포는 ER에 대한 임의의 추가 스트레스 이후에 말단 UPR의 유도에 대해서 (비분비성 세포에 비해서) 더 낮은 역치를 가질 수 있다. 따라서, 보다 내성인 골수종 클론뿐만 아니라 다른 비-분비성 악성종양은 이것을 UPR, 예컨대, ATF6 신호전달 경로의 조절인자를 방해하는 작용제와 조합함으로써, 보테조밉에 감응성이 될 수 있다.
포유동물 세포의 EP에서 잘못 접힌 단백질의 축적은 접힘 머시너리가 압도되어 스트레스 반응으로 이어지게 한다. 세포는 ER에서부터 핵으로 신호를 전달함으로써 ER 단백질 로드를 감소시킴으로써, ER에서 단백질-접힘 능력을 증가시키는 광범위한 유전자 발현을 활성화시키려는 시도를 한다. 그러나, 이러한 시스템이 실패하고, 항상성이 재확립될 수 없는 경우, 세포는 아포토시스에 관여함으로써 사멸한다. UPR은 ER 스트레스에 대한 반응으로 단백질항상성을 유지하는 진화적으로 보존된 신호 전달 경로이다.
3개의 서로 얽힌 신호전달 경로는 하기 UPR을 포함한다: (1) PERK(단백질 키나제 RNA-유사 ER 키나제); (2) IRE1(이노시톨-필요 효소 1α); 및 (3) ATF6(활성화 전사 인자 6)(McKimpson, W.M. et al, Circ Res, 2017, 120(5): 759-761). ATF6 경로의 활성화는 단백질을 접거나 품질 제어를 매개하는 소포체의 능력을 향상시키는 BIP(Grp78), CHOP 또는 XBP-1과 같은 유전자의 상향조절로 이어진다. ATF6은 IRE1과 협력하여 작동하는데, 그 이유는 ATF6의 표적 유전자 중 하나가 IRE1의 주요 기질인 XBP1이기 때문이다(Yoshida, H., et al., Cell, 2001, 107(7): 881-891). PERK는 단백질-접힘 부담을 일시적으로 감소시키기 위해서 새로운 단백질의 생성을 중단시키는 것을 비롯한 몇몇 다른 역할을 수행한다.
ATF6은 ER 스트레스 센서 및 전사 인자로서 기능하는 ER에 국지화된 타입-II 막관통 단백질이다(Adachi, Y., et al., Cell Struct Funct, 2008, 33(1): 75-89; Wu, J., et al., Dev Cell, 2007, 13(3): 351-64). 수요가 ER의 접힘 능력을 초과하는 경우, ATF6은 ER에서부터 골지(Golgi) 장치로 수송되며, 여기서 2개의 골지-체류 프로테아제(Golgi-resident proteases)인 부위-1 프로테아제(site-1 protease) 및 부위-2 프로테아제(S1P 및 S2P)에 의한 순차적 절단은 핵으로 내수송될 골지막으로부터 이의 N-말단 도메인(ATF6N)을 방출하는데, 여기서 이것은 이의 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다(Ye, J., et al., Mol Cell, 2000, 6(6): 1355-64). 이러한 활성화는 ER-스트레스 반응성 요소(ER-stress responsive elemen: ERSE)라고 불리는 공통 서열에 대한 ATF6의 결합을 포함한다. ERSE의 공통 서열은 CCAATCGGCGGCGGCCACG(서열번호 1)이다.
ATF6-활성화된 전사 표적은 바이러스 감염, 암, 신경변성, 알츠하이머병, 대뇌 허혈(cerebral ischemia), 유전성 소뇌 위축증(hereditary cerebellar atrophy) 및 운동실조(ataxia), 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신장병증, 뿐만 아니라 심혈관 질환, 예컨대, 심근 위축증, 심부전, 허혈성 심장 질환 및 죽상경화증(atherosclerosis)을 비롯한 다양한 질환의 발병기전 및 발달에 역할을 한다(Chu, W.S., et al., Diabetes, 2007, 56(3): 856-62; Vekich, J.A., et al., J Mol Cell Cardiol, 2012, 53(2): 259-67, Liu, C.L., et al., Int J Mol Med, 2016, 37(2): 407-14). 따라서, ATF6-매개된 전사의 저해는 ATF6의 조절이 관련된 이러한 질환 및 다른 질환을 위한 치료 전략을 제공할 수 있다.
일 양상에서, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
(A)
식 중, A, R1, n, L, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, G1 및 G2는 본 명세서에 상세하게 기재되어 있는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
(I)
식 중, A, R1, n, L, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 본 명세서에 상세하게 기재되어 있는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 상술된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)를 갖는다.
또 다른 양상에서, 활성화 전사 인자 6(ATF6)에 의해서 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 ATF6에 의해서 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 활성화 전사 인자 6(ATF6)에 의해서 매개되는 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 암, 신경변성 질환 또는 혈관 질환이다. 특정 실시형태에서 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 유전성 소뇌 위축증 및 운동실조 또는 알츠하이머병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 심근 위축증, 심부전, 죽상경화증, 허혈, 허혈성 심장 질환 또는 대뇌 허혈이다. 일부 실시형태에서, 활성화 전사 인자 6(ATF6)을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, ATF6은 ATF6α이다.
또 다른 양상에서, 활성화 전사 인자 6(ATF6)에 의해서 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 ATF6에 의해서 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, ATF6의 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 암, 신경변성 질환 또는 혈관 질환이다. 특정 실시형태에서 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 유전성 소뇌 위축증 및 운동실조 또는 알츠하이머병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 심근 위축증, 심부전, 죽상경화증(atherosclerosis), 허혈(ischemia), 허혈성 심장 질환 또는 대뇌 허혈이다. 일부 실시형태에서, 활성화 전사 인자 6(ATF6)을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시형태에서, ATF6은 ATF6α이다.
또 다른 양상에서, 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 치료적 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골육종, 결합 조직 육종, 신장 세포 암종, 거대 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 백혈병, 피부암, 연조직암, 간암, 위장 암종 또는 선암종이다. 일부 실시형태에서, 개체에서의 하나 이상의 암 세포는 휴면 암 세포(dormant cancer cell)이다.
일부 실시형태에서, 개체는 사전 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 암은 사전 치료에 내성이거나 난치성이다. 일부 실시형태에서, 암은 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(ubiquitin-proteasome pathway inhibitor), 탁산, Cox-2 저해제, 백금계 항신생물 약물(platinum-based antineoplastic drug), 안트라사이클린, 피리미딘 유사체, 토포아이소머라제 저해제, mTOR 저해제, 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용되는 작용제로의 치료에 내성이다.
일부 실시형태에서, 방법은 방사선을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 제2 항암제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항암제는 면역 관문 단백질을 표적으로 한다.
또 다른 양상에서, 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 방법은 제2 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent)를 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response) 또는 통합 스트레스 반응(Integrated Stress Response)을 조절하는 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 작용제는 IRE1/XBP1 경로를 저해한다.
또 다른 양상에서, 개체에서 ATF6을 저해하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
또 다른 양상에서, 세포에서 ATF6을 저해하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포에게 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 전달하는 단계를 포함한다. 방법의 추가 양상에서, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
또한 (A) 본 명세서에 상술된 화합물, 예컨대, 화학식 (A), (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (B) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 상술된 화합물 또는 이의 염 및 선택적으로 사용 설명서를 포함하는 키트가 또한 제공된다. ATF6의 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 상술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암, 신경변성 질환 또는 혈관 질환이다. 특정 실시형태에서 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 유전성 소뇌 위축증 및 운동실조 또는 알츠하이머병, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 심근 위축증, 심부전, 죽상경화증 허혈, 허혈성 심장 질환 또는 대뇌 허혈이다.
도 1은 다발성 골수종(MM) 세포주에서 소포체(ER) 단백질항상성(proteostasis)으로부터의 ATF6-의존적 분자 머시너리의 조절을 도시한 도면.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 3개의 예시적인 화합물을 사용한 ER 단백질항상성 네트워크의 조절이 MM 세포주의 세포 생존율에 어떻게 영향을 미치는지를 설명하는 도면.
정의
본 명세서에서의 사용을 위해서, 달리 명확하게 제시되지 않는 한, 단수 표현의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
본 명세서에서 "약"의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시형태를 포함한다(그리고 설명한다). 예를 들어, "약 X"에 관한 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
"알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 달리 제시되지 않는 한 지정된 탄소 원자의 수를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 이들의 조합물을 지칭하고, 포함한다. 특별한 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬")를 갖는, 1 내지 10개의 탄소 원자("C1-C10 알킬")를 갖는, 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알킬")를 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬")를 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킬")를 갖는, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 갖는 것이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알콕시"는 기 R-O-를 지칭하며, 여기서 R은 알킬이고; 예의 방식으로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-다이메틸부톡시 등을 포함한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합된 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)(축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있음)를 갖는 불포화 방향족 탄소환식기를 지칭한다. 특별한 아릴기는 6 내지 14개의 환상 탄소 원자를 갖는 것("C6-C14 아릴")이다. 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기(적어도 하나의 고리는 비방향족임)는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변경에서, 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기(적어도 하나의 고리는 비방향족임)는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
"사이클로알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 달리 제시되지 않는 한 지정된 탄소 원자의 수를 갖는(즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 포화 환식 1가 탄화수소 구조를 지칭하고, 포함한다. 사이클로알킬은 1개의 고리, 예컨대, 사이클로헥실, 또는 다수의 고리, 예컨대, 아다만틸로 이루어질 수 있다. 하나 초과의 고리를 포함하는 사이클로알킬은 융합될 수 있거나, 스피로일 수 있거나, 브리징될 수 있거나 또는 이들의 조합일 수 있다. 특별한 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것이다. 바람직한 사이클로알킬은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 갖는, 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6 사이클로알킬")를 갖는, 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자("C3-C4 사이클로알킬")를 갖는 환식 탄화수소이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 부류의 원소를 지칭한다. 바람직한 할로기는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 라디칼이다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 그것은 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있고, 예를 들어, 다이할로아릴, 다이할로알킬, 트라이할로아릴 등은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하고, 이것은 필수적으로 동일한 할로겐은 아닐 수 있고; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 다이할로아릴의 범주 내이다. 각각의 수소가 할로기로 대체된 알킬기는 "퍼할로알킬"이라고 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬기는 트라이플루오로메틸(-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 할로겐이 알콕시기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서 각각의 H를 대신하는 알콕시기를 지칭한다. 퍼할로알콕시기의 예는 트라이플루오로메톡시(-OCF3)이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 -CF3, -(CH2)F, -CHF2, CH2Br, -CH2CF3 및 -CH2CH2F를 포함한다.
"헤테로아릴"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 적어도 하나의 환상 헤테로원자(헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)를 갖는 불포화 방향족 환식기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜, 퓨릴) 또는 다수의 축합된 고리(예를 들어, 인돌리진일, 벤조티엔일)를 가질 수 있고, 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다. 특별한 헤테로아릴기는 1 내지 12 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원의 고리, 1 내지 8개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원의 고리, 또는 1 내지 5 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 환상 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7-원의 고리이다. 일 변경에서, 특별한 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 단환식 방향족 5-, 6- 또는 7-원의 고리이다. 또 다른 변경에서, 특별한 헤테로아릴기는 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 다환식 방향족 고리이다. 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기(적어도 하나의 고리는 비방향족임)는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 일 변경에서, 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴기(적어도 하나의 고리는 비방향족임)는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자에서 모 구조에 연결될 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로환식", 또는 "헤테로사이클릴"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 갖고, 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 1 내지 6 환상 헤테로원자, 예컨대, 질소, 황 또는 산소 등을 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 환식기를 지칭한다. 하나 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합될 수 있거나, 브리징될 수 있거나 스피로일 수 있거나 또는 이들의 임의의 조합일 수 있지만, 헤테로아릴을 제외한다. 헤테로사이클릴기는 독립적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 특별한 헤테로사이클릴기는 1 내지 13 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 14-원의 고리, 1 내지 11 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원의 고리, 1 내지 9 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 10-원의 고리, 1 내지 7 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원의 고리, 또는 1 내지 5 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 고리이다. 일 변경에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 단환식 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 포함한다. 또 다른 변경에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 12 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 환상 헤테로원자를 갖는 다환식 비방향족 고리를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 성분이외의, 약제학적 제형 중의 성분을 지칭하며, 이것은 대상체에게 비독성이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 이로운 결과 또는 목적하는 결과를 획득하기 위한 접근법이다. 예를 들어, 이로운 결과 또는 목적하는 결과는 하기 중 하나를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 질환으로부터 야기되는 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 용량 감소, 질환의 진행 지연 및/또는 개체의 생존 연장. 암 또는 다른 원치 않는 세포 증식과 관련하여, 이로운 결과 또는 목적하는 결과는 종양 축소(종양 크기 감소); 종양 성장률 감소(예컨대, 종양 성장 억제); 암 세포의 수 감소; 주변 기관으로의 암 세포의 침윤을 어느 정도 저해, 지연 또는 둔화시키는 것, 바람직하게는 중단시키는 것; 종양 전이를 저해(어느 정도 둔화시키는 것, 바람직하게는 중단시키는 것); 종양 성장을 저해하는 것; 종양 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키는 것; 그리고/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이로운 또는 목저하는 결과는 재발, 예컨대, 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화합물 또는 이의 염 또는 약제학적 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 이로운 결과 또는 목적하는 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 예방적 용도를 위해서, 이로운 결과 또는 목적하는 결과는 질환, 이의 합병증 및 질환의 발달 동안 나타나는 중간의 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 비롯하여, 질환의 위험을 제거하거나 감소시키는 것, 질환의 중증도를 줄이는 것 또는 질환의 발병을 지연시키는 것과 같은 결과를 포함한다. 치료적 용도를 위해서, 이로운 결과 또는 목적하는 결과는 질환으로부터 야기된 하나 이상의 증상의 개선, 완화, 약화, 지연 또는 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 용량 감소, 예컨대, 표적화를 통한 또 다른 의약의 효과 향상, 질환의 진행 지연 및/또는 생존의 증가를 포함한다. 암 또는 다른 원치않는 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양이 수축되게 하고/하거나 (예컨대, 종양 성장을 억제하기 위해서) 종양의 성장 속도를 감소시키거나 다른 원치 않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있고, 암의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/있거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/있거나; (iii) 암 세포가 주변 기관으로 침윤하는 것을 어느 정도 저해, 지연, 둔화시킬 수 있고/있거나, 바람직하게는 중단시킬 수 있고/있거나; (iv) 종양 전이를 저해할 수 있고/있거나(즉, 어느 정도 둔화시킬 수 있고/있거나, 바람직하게는 중단시킬 수 있고/있거나; (v) 종양 성장을 저해할 수 있고/있거나; (vi) 종양의 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있고/있거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 화합물 또는 이의 염 또는 약제학적 조성물의 유효 투여량은 예방적 또는 치료적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 화합물 또는 이의 염 또는 약제학적 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 달성될 수 있거나 달성될 수 없다고 의도되고, 이해된다. 따라서, "유효 투여량"은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되면 유효량으로 제공된다고 간주될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 인간을 비롯한 포유동물이다. 개체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 개체는 인간이다. 개체(예컨대, 인간)는 진행된 질환 또는 낮은 종양 부하와 같은 더 낮은 질환 정도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 개체는 증식성 질환(예컨대, 암)의 초기 병기에 있다. 일부 실시형태에서, 개체는 증식성 질환(예컨대, 진행 암)의 진행 병기에 있다.
본 명세서에 기재된 양상 및 변형은 또한 양상 및 변형으로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해된다.
예컨대, 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원에 걸친 모든 참고 문헌이 전체적으로 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
일 양상에서, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00003
(A)
식 중,
G1 및 G2 중 하나는 N이고, G1 및 G2 중 하나는 CRd이되,
Rd는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R1은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C6알킬이며,
n은 0 또는 1이고;
L은 -CH2-이거나 또는 존재하지 않고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이거나;
또는 R2, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하고, 상기 5- 또는 6-원의 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되되;
단,
R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하거나; 또는
R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 H 이외의 것이거나; 또는
R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 사이아노이고;
A는
Figure pct00004
이되;
Figure pct00005
는,
Figure pct00006
가 E 또는 Z 배위(configuration)로 부착된다는 것을 나타내고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Ra 및 Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되며;
Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되고;
Re는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이되,
단, A가
Figure pct00007
이고, Ra가 H, 메틸, 에틸, n-Pr, i-Pr, i-Bu, 2-티오퓨릴, 2-퓨릴, 비치환된 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-다이클로로페닐인 경우, 하기 (i.) 내지 (ix.) 중 적어도 하나가 적용되되:
(i.) G2는 N임;
(ii.) n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C1-C6알킬임;
(iii.) n은 0이고, L은 존재하지 않고, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 할로, CN 또는 C1-C6할로알킬임;
(iv.) n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성함;
(v.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CN임; 및
(vi.) R4 및 R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬임;
(vii.) Rd 및 R7 중 1개는 C1-C6알킬임;
(viii.) R2 및 R3은 각각 Cl임;
(ix.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 F, Br, I, CN 또는 C1-C6할로알킬이고, Ra는 H 또는 2-티오퓨릴임;
단, A가,
Figure pct00008
이고, n이 1인 경우, R1은 H 이외의 것이고;
단, A가
Figure pct00009
이고, n이 0이고, L이 존재하지 않는 경우, Ra는 H 이외의 것이며;
단, A가
Figure pct00010
이고, Re가 메틸인 경우, Ra는 비치환된 페닐 이외의 것이고;
단, A가
Figure pct00011
이고, n이 1이며, L이 존재하지 않는 경우, R1는 H 이외의 것이며;
그리고
R7은 H 또는 C1-C6알킬이며,
Rd가 C1-C6알킬인 경우, R7은 H이고, R7이 C1-C6알킬인 경우, Rd는 H이다.
일 변형에서 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서 R1이 H 이외의 것(즉, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C6할로알킬)인 경우 R1을 보유한 탄소는, "S" 배위에 존재한다. 또 다른 변형에서 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 여기서 R1이 H 이외의 것(즉, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C6할로알킬)인 경우 R1을 보유한 탄소는, "R" 배위에 존재한다. 주어진 화합물의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 및 상이한 화학식의 2종 이상의 화합물의 혼합물을 비롯한, 화학식 (A)의 화합물의 혼합물이 또한 포함된다.
본 명세서의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변경, 실시형태 또는 양상은 설명 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 다른 모이어티의 모든 설명, 변경, 실시형태 또는 양상과 조합될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 화학식 (A)의 R1과 관련하여 본 명세서에 제공된 모든 설명, 변경, 실시형태 또는 양상은 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 A의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 양상과 조합될 수 있다. 마찬가지로, R1의 모든 설명은 각각 그리고 모든 설명이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 A 및 G1 및 G2의 모든 설명과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물이 제공되며, 식 중, A는
Figure pct00012
이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물이 제공되며, 식 중, A는
Figure pct00013
이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00014
(I)
식 중,
G1 및 G2 중 하나는 N이고, G1 및 G2 중 하나는 CRd이고,
Rd는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
L은 -CH2-이거나 또는 존재하지 않고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이거나;
또는 R2, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하고, 상기 5- 또는 6-원의 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되되;
단,
R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하거나; 또는
R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 H 이외의 것이거나; 또는
R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 사이아노이고;
A는
Figure pct00015
이되;
Figure pct00016
는
Figure pct00017
가 E 또는 Z 배위에 부착된다는 것을 나타내고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Ra 및 Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되며;
Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되고;
단, A가
Figure pct00018
이고, Ra가 H, 메틸, 에틸, n-Pr, i-Pr, i-Bu, 2-티오퓨릴, 2-퓨릴, 비치환된 페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-다이클로로페닐인 경우, 하기 (i.) 내지 (ix.) 중 적어도 하나가 적용되고:
(i.) G2는 N임;
(ii.) n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C1-C6알킬임;
(iii.) n은 0이고, L은 존재하지 않고, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 할로, CN 또는 C1-C6할로알킬임;
(iv.) n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성함;
(v.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CN임; 및
(vi.) R4 및 R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬임;
(vii.) Rd 또는 R7 중 하나는 C1-C6알킬임;
(viii.) R2 및 R3은 각각 Cl임;
(ix.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 F, Br, I, CN 또는 C1-C6할로알킬이고, Ra는 H 또는 2-티오퓨릴임;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이며,
Rd가 C1-C6알킬인 경우, R7은 H이고, R7이 C1-C6알킬인 경우, Rd는 H이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, A가
Figure pct00019
이고, Ra가 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 3,4-다이메톡시페닐인 경우, (i.) 내지 (ix.) 중 적어도 하나가 적용된다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00020
(Ia)
식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00021
(Ib)
식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00022
(Ic)
식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00023
(Id)
식 중, A, Rd, n, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 (Id)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않는다. 화학식 (Id)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 0이다. 화학식 (Id)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 1이고, R1은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 화학식 (Id)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 1이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 이러한 일 실시형태에서, R1을 보유하는 탄소는 S-구성이다. 이러한 또 다른 실시형태에서, R1을 보유하는 탄소는 R-구성이다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00024
(Ie)
식 중, A, Rd, n, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다. 화학식 (Ie)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않는다.
화학식 (Ie)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 0이다. 화학식 (Ie)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 1이고, R1은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 화학식 (Ie)의 일 실시형태에서, L은 존재하지 않고, n은 1이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 이러한 일 실시형태에서, R1을 보유하는 탄소는 S-구성이다. 이러한 또 다른 실시형태에서, R1을 보유하는 탄소는 R-구성이다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00025
(If)
식 중, A, R2, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00026
(Ig)
식 중, A, R2, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ih)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00027
(Ih)
식 중, A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00028
(Ii)
식 중, A, n, R1, R2, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ij)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00029
(Ij)
식 중, A, n, R1, R2, R3, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 (Ik)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00030
(Ik)
식 중, A, n, R1, R4, R5, R7, G1 및 G2는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 (A) 또는 (I)과 관련하여 본 명세서에 상술된 실시형태 중 임의의 것은, 해당되는 경우, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 및 (Ik)에 동등하게 적용된다. 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 임의의 변수의 설명은, 해당되는 경우, 변수의 각각 그리고 이의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 임의의 다른 변수의 하나 이상의 설명과 조합될 수 있다고 또한 이해된다. 예를 들어, R1의 모든 설명은 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 A의 모든 설명과 조합될 수 있다. 마찬가지로, R1의 모든 설명은 각각 그리고 모든 설명이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 A 및 G1 및 G2의 모든 설명과 조합될 수 있다.
화학식 (A)의 화합물의 일부 실시형태에서, R8은 C1-C6알킬이다. 화학식 (A)의 화합물의 일부 실시형태에서, R8은 메틸이다. 화학식 (A)의 화합물의 일부 실시형태에서, R8은 H이다.
화학식 (A), (I), (Id), (Ie), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 C1-C6알킬이다. 다른 실시형태에서, n은 1이고, R1은 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서 n은 1이고, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R1은 사이클로프로필이다. 화학식 (A), (I), (Id), (Ie) 또는 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 (A), (I), (Id), (Ie), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이다.
화학식 (A), (I), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, L은 존재하지 않는다. 다른 실시형태에서, L은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C1-C6알킬이다. 다른 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서 n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 사이클로프로필이다.
화학식 (A), (I), (Id), 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성하고, 여기서 5-원의 탄소환식 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬로 치환되고, R2, R4, R5 및 R6 중 1개 또는 2개는 할로, CN, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서 R1을 보유하는 탄소가 "S" 배위에 존재하는 경우, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성하고, R2, R4, R5 및 R6은 각각 H이다. 일 변형에서, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 또 다른 변형에서, R1을 보유하는 탄소가 "R" 배위에 존재하는 경우, n은 1이고, L은 존재하지 않고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 (A), (I), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이고, L은 존재하지 않는다.
화학식 (A), (I), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 C1-C6알킬이다. 다른 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서 n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 CH2-이고, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 CH2-이고, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R1은 사이클로프로필이다. 화학식 (A), (I), (Id), 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원의 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성하고, 여기서 5-원의 탄소환식 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬로 치환되고, R2, R4, R5 및 R6 중 1개 또는 2개는 할로, CN, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서 R1을 보유하는 탄소가 "S" 배위에 존재하는 경우, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환된 5-원의 탄소환식 고리를 형성하고, R2, R4, R5 및 R6은 각각 H이다. 일 변형에서, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 또 다른 변형에서, R1을 보유하는 탄소가 "R" 배위에 존재하는 경우, n은 1이고, L은 -CH2-이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 (A), (I), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 일부 실시형태에서, n은 0이고, L은 -CH2-이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, G1은 N이고, G2는 CRd이다. 일부 실시형태에서, G1은 N이고, G2는 CH이다. 일부 실시형태에서, G1은 N이고, G2는 CC1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, G1는 N이고, G2는 CCH3이다. 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, G1은 CRd이고, G2는 N이다. 일부 실시형태에서, G1은 CH이고, G2는 N이다. 일부 실시형태에서, G1은 CC1-C6알킬이고, G2는 N이다. 일부 실시형태에서, G1은 CCH3이고, G2는 N이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 다른 실시형태에서, R1은 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (Ih) 또는 (Ij)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 특정 실시형태에서, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성하고, R2, R4, R5 및 R6은 각각 H이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물의 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl, CN 또는 CF3이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 H 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개는 H 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 H 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CN이다. 일부 실시형태에서, R6은 CN이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나는 CF3이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개는 CF3이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R6은 각각 CF3이거나, 또는 R4 및 R5는 각각 CF3이거나, 또는 R3 및 R6은 각각 CF3이다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개 또는 2개는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 Cl이다. 일부 실시형태에서, R2, R4, R5 및 R6은 각각 H이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00031
는
Figure pct00032
이고, 식 중 R2 및 R6은 각각 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00033
는
Figure pct00034
이고, 식 중 R2 및 R6은 각각 독립적으로 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00035
는
Figure pct00036
이고, 식 중 R2 및 R6은 각각 독립적으로 Cl, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00037
는
Figure pct00038
이고, 식 중 R2 및 R3은 각각 할로이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00039
는
Figure pct00040
이고, 식 중 R5 및 R6은 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00041
는
Figure pct00042
이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬,
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬,
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H,
Figure pct00045
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, Rc는 C1-C6알킬,
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rc는
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00049
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00050
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00051
이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00052
이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00053
이고, Ra는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00054
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00055
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00056
이고, Ra는 티오페닐이고, 여기서 티오페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00057
이고, Ra는 H, C1-C6알킬,
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00059
이고, Ra는 H,
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00061
이고, Ra는 H,
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00063
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00064
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00065
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 각각의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00066
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 각각의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00067
이고, Rb는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00068
이고, Rb는 H, C1-C6알킬,
Figure pct00069
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00070
이고, Rb는 H,
Figure pct00071
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00072
이고, Rb는
Figure pct00073
이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00074
이고, Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00075
이고, Rc는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rc의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00076
이고, Rc는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00077
이고, Rc는 C1-C6알킬,
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00079
이고 Rc는
Figure pct00080
Figure pct00081
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00082
이고, Rc는
Figure pct00083
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00084
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00085
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00086
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00087
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00088
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00089
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00090
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00091
이고, Ra는 H,
Figure pct00092
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00093
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00094
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00095
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00096
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00097
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00098
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00100
이고, Ra는 H,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00103
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00104
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00105
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00106
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00107
이고, Rb는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00108
이고, Rb는 C1-C6알킬,
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00110
이고, Rb는 H,
Figure pct00111
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00112
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00113
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00114
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00115
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00116
이고, Rb는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00117
이고, Rb는 C1-C6알킬,
Figure pct00118
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00119
이고, Rb는 H,
Figure pct00120
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00121
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00122
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00123
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00124
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00125
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00126
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00127
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00128
이고, Ra는 H,
Figure pct00129
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00130
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00131
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00132
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00133
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00134
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00135
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00136
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00137
이고, Ra는 H,
Figure pct00138
Figure pct00139
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00140
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00141
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00142
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00143
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00144
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00145
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00146
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00147
이고, Ra는 H,
Figure pct00148
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00149
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00150
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00151
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00152
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00153
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00154
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00155
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00156
이고, Ra는 H,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00159
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00160
이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00161
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00162
이고, Ra는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00163
이고, Ra는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00164
이고, Ra는 C1-C6알킬,
Figure pct00165
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00166
이고, Ra는 H,
Figure pct00167
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00168
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00169
이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00170
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rb의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00171
이고, Rb는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Ra의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00172
이고, Rb는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00173
이고, Rb는 C1-C6알킬,
Figure pct00174
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00175
이고, Rb는 H,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00178
이고, Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00179
이고, Rc는 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이고, 여기서 Rc의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00180
이고, Rc는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00181
이고, Rc는 C1-C6알킬,
Figure pct00182
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00183
이고, Rc는
Figure pct00184
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00185
이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00186
이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00187
이고, 여기서
Figure pct00188
는 E 배위에 부착된다. 다른 실시형태에서, A는
Figure pct00189
이고, 여기서
Figure pct00190
는 Z 배위에 부착된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00191
이다. 다른 실시형태에서, A는
Figure pct00192
이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00193
이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00194
이고, 여기서
Figure pct00195
는 E 배위에 부착된다. 다른 실시형태에서, A는
Figure pct00196
이고, 여기서
Figure pct00197
는 Z 배위에 부착된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00198
이다. 다른 실시형태에서, A는
Figure pct00199
이다.
A의 각각의 설명은 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 각각의 설명과 조합될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 일 양상에서, A의 각각의 설명은 R2 및 R6이 각각 CF3이고, R3, R4 및 R5가 각각 수소인 변형을 갖는 일 양상과 조합될 수 있다고 이해된다. A의 각각의 설명은 또한 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 R1 및 n의 각각의 설명과 조합될 수 있다. 유사하게 A의 각각의 설명은 각각 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 G1, G2 및 R7의 각각의 설명과 조합될 수 있다고 이해된다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 특정 실시형태에서 R7은 메틸이다.
화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, R7 및 Rd은 둘 다 H이다. 일부 실시형태에서, Rd는 C1-C6알킬이고, R7은 H이다. 다른 실시형태에서, Rd는 H이고, R7은 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서 Rd는 메틸이고, R7은 H이다. 다른 실시형태에서, Rd는 H이고, R7은 메틸이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00200
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00201
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00202
이고, Ra는
Figure pct00203
이고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00204
이고, Ra는
Figure pct00205
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00206
이고, Ra는
Figure pct00207
이고, R2는 할로이고, R3은 할로이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00208
이고, Ra는
Figure pct00209
이고, R2는 Cl이고, R3은 Cl이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00210
이고, Ra는
Figure pct00211
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00212
이고, Ra는
Figure pct00213
이고, R6은 CN이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00214
이고, Ra는
Figure pct00215
이고, R6은 CN이고, R4는 할로이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00216
이고, Ra는
Figure pct00217
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00218
이고, Ra는
Figure pct00219
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00220
이고, Ra는 티오페닐이고, 여기서 Ra의 티오페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00221
이고, Ra는 티오페닐이고, 여기서 Ra의 티오페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00222
이고, Ra는
Figure pct00223
이고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00224
이고, Ra는
Figure pct00225
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00226
이고, Ra는
Figure pct00227
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00228
이고, Ra는
Figure pct00229
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00230
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00231
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00232
이고, Ra는
Figure pct00233
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00234
이고, Ra는
Figure pct00235
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00236
이고, Ra는
Figure pct00237
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00238
이고, Ra는 페닐이고, 여기서 Ra의 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00239
이고, Ra는 페닐이고, 여기서 Ra의 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00240
이고, Ra는
Figure pct00241
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00242
이고, Ra는
Figure pct00243
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00244
이고, Ra는
Figure pct00245
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00246
이고, Ra는
Figure pct00247
이고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00248
이고, Ra는
Figure pct00249
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00250
이고, Ra는
Figure pct00251
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00252
이고, Ra는
Figure pct00253
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00254
이고, Rb는 페닐이고, 여기서 Rb의 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00255
이고, Rb는 페닐이고, 여기서 Rb의 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00256
이고, Rb는
Figure pct00257
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00258
이고, Rb는
Figure pct00259
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00260
이고, Rb는
Figure pct00261
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00262
이고, Rc는 퓨란일이고, 여기서 Rc의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00263
이고, Rc는 퓨란일이고, 여기서 Rc의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00264
이고, Rc는 2-퓨란일이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00265
이고, Rc는 2-퓨란일이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00266
이고, Rc는 2-퓨란일이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00267
이고, Rc는 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Rc의 피리딜 또는 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00268
이고, Rc는 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Rc의 피리딜 또는 페닐은 비치환되거나 또는 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00269
이고, Rc는
Figure pct00270
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00271
이고, Rc는
Figure pct00272
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00273
이고, Rc는
Figure pct00274
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00275
이고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00276
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00277
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이고, R1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00278
이고, R2는 CF3이고, R6는 CF3이고, R7 또는 Rd는 C1-C6알킬이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00279
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00280
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00281
이고, Ra는
Figure pct00282
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00283
이고, Ra는
Figure pct00284
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00285
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00286
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00287
이고, Ra는
Figure pct00288
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00289
이고, Ra는
Figure pct00290
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00291
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00292
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00293
이고, Ra는
Figure pct00294
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00295
이고, Ra는
Figure pct00296
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00297
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00298
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00299
이고, Ra는
Figure pct00300
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00301
이고, Ra는
Figure pct00302
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00303
이고, Rb는 퓨란일이고, 여기서 Rb의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00304
이고, Rb는 퓨란일이고, 여기서 Rb의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00305
이고, Rb는
Figure pct00306
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00307
이고, Rb는
Figure pct00308
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00309
이고, Rb는 피리딜이고, 여기서 Rb의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00310
이고, Rb는 피리딜이고, 여기서 Rb의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00311
이고, Rb는
Figure pct00312
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00313
이고, Rb는
Figure pct00314
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00315
이고, Rb는 퓨란일이고, 여기서 Rb의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00316
이고, Rb는 퓨란일이고, 여기서 Rb의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00317
이고, Rb는
Figure pct00318
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00319
이고, Rb는
Figure pct00320
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00321
이고, Rb는 피리딜이고, 여기서 Rb의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00322
이고, Rb는 피리딜이고, 여기서 Rb의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00323
이고, Rba는
Figure pct00324
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00325
이고, Rb는
Figure pct00326
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00327
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00328
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00329
이고, Ra는
Figure pct00330
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00331
이고, Ra는
Figure pct00332
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00333
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00334
이고, Ra는피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00335
이고, Ra는
Figure pct00336
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00337
이고, Ra는
Figure pct00338
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00339
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00340
이고, Ra는 퓨란일이고, 여기서 Ra의 퓨란일은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00341
이고, Ra는
Figure pct00342
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00343
이고, Ra는
Figure pct00344
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00345
이고, Ra는 피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00346
이고, Ra는피리딜이고, 여기서 Ra의 피리딜은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되고, R2는 C1-C6할로알킬이고, R6은 C1-C6할로알킬이다. 특정 실시형태에서, A는
Figure pct00347
이고, Ra는
Figure pct00348
이고, R2는 CF3이고, R6은 CF3이다. 특정 실시형태에서 A는
Figure pct00349
이고, Ra는
Figure pct00350
이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 (A), (I), (Id), (Ie), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물의 일부 실시형태에서, Re는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, Re는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Re는 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, Re는 H이다.
특정 변형에서, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물은 하기 구조적 특징 중 하나 이상을 갖는다: (A) A는
Figure pct00351
이고, Ra는 H,
Figure pct00352
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 A는
Figure pct00353
이고, Rb는
Figure pct00354
이거나; 또는 A는
Figure pct00355
이고, Rc는
Figure pct00356
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 A는
Figure pct00357
임; 및 (B)
Figure pct00358
는
Figure pct00359
임.
특정 변형에서, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물은 하기 구조적 특징 중 하나 이상을 갖는다: (A) A는
Figure pct00360
이고, Ra, Rb 및 Rc는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로
Figure pct00361
로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re는, 존재하는 경우, H 또는 메틸임; (B)
Figure pct00362
는
Figure pct00363
임; (C) n은 1임; 및 (D) R1은 H 또는 메틸임.
특정 변형에서, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물은 하기 구조적 특징 중 하나 이상을 갖는다: (A) A는
Figure pct00364
임, Ra, Rb 및 Rc, 존재하는 경우, 각각 독립적으로
Figure pct00365
로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re는, 존재하는 경우, H 또는 메틸임; (B) n은 1임, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성함.
본 명세서에 제공된 화학식 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00366
이고, Ra는 2-퓨릴이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 Cl이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00367
이고, Ra는 메틸이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 Cl이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00368
이고, Ra는 페닐이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 Cl이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00369
이고, Ra는 2-퓨릴이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 H이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 H가 아니다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00370
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2 및 R6은 각각 Br이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, Ra는 2-퓨릴이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00371
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2 및 R6은 각각 CF3이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, Ra는 2-퓨릴이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00372
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 H이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 CF3이며, R7은 H이고, Ra는 2-퓨릴이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00373
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 CF3이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 H이며, R7은 H이고, Ra는 2-퓨릴이 아니다.
본 명세서에 제공된 화학식 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00374
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 F이고, R7은 H이며, Ra는 페닐이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00375
이고, Ra는 페닐이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 F가 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00376
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 0이며, L은 존재하지 않고, R2는 CH3이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 CH3이며, R7은 H이고, Ra는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00377
이고, Ra는 H이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 0이며, L은 존재하지 않고, R2는 CH3이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이고, R6은 CH3가 아니다.
본 명세서에 제공된 화학식 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00378
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 Cl이고, R7은 H이며, Ra는 n-프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2-퓨릴, 메틸, 에틸, 4-플루오로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 페닐 또는 2-티오퓨릴이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00379
이고, Ra는 n-프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2-퓨릴, 메틸, 에틸, 4-플루오로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 페닐 또는 2-티오퓨릴이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 H이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R7은 H이며, R6은 Cl이 아니다.
본 명세서에 제공된 화학식 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00380
이고, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 F이고, R3은 F이며, R4는 F이고, R5는 F이며, R6은 Cl이고, R7은 H이며, Ra는 2,4-다이클로로페닐이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00381
이고, Ra는 G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R3은 F이고, R4는 H이며, R5는 H이고, R6은 H이고, R7은 H이며, Ra는 페닐이 아니다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00382
이고, Ra는 페닐이며, G1은 N이고, G2는 CH이며, n은 1이고, R1은 H이며, L은 존재하지 않고, R2는 Cl이며, R4는 H이고, R5는 H이며, R6은 H이고, R7은 H이며, R3은 F가 아니다.
본 명세서에 제공된 화학식 중 임의의 것의 일부 실시형태에서, A가
Figure pct00383
,
Figure pct00384
이고, G1이 N이고, G2가 CRd이고, n이 1이면, R1은 H 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, A가
Figure pct00385
이고, G1이 N이고, G2가 CRd이고, n은 0이고, L이 존재하지 않으면, Ra는 H 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, A가
Figure pct00386
이고, G1이 N이며, G2가 CRd이고, Re가 메틸이면, Ra는 비치환된 페닐 이외의 것이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00387
이고, G1이 N이며, G2가 CRd이고, n이 1이고, L이 존재하지 않으면, R1은 H 이외의 것이다.
대표적인 화합물을 표 1에 열거한다.
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 1에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도가 제공된다.
본 명세서에 기재된 실시형태 및 변형은 해당되는 경우 본 명세서에 상술된 임의의 제형의 화합물에 적합하다.
본 명세서에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
5-아세틸-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드;
N-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일}-5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸 -3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,4-다이플루오로페닐)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(4 플루오로페닐)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-페닐니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(4-사이아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)니코틴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일아미노)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드;
N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드;
N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드;
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드; 및
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 또한 본 명세서에는, 해당되는 경우, 기하 이성질체(예를 들어, 시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 비롯한, 임의의 비의 이들의 혼합물을 비롯한, 본 명세서에 도시된 화합물의 임의의 및 모든 입체이성질체가 제공된다.
본 개시내용에 따른 중간체 및 최종 화합물을 비롯한, 본 명세서에 상술된 화합물의 대표적인 예가 본 명세서에 도시되어 있다. 일 양상에서, 해당되는 경우, 단리되어, 개체에게 투여될 수 있는 중간체 화합물을 비롯한, 화합물 중 임의의 것이 본 명세서에 상술된 방법에서 사용될 수 있다고 이해된다.
당업자에게 널리 이해되는 바와 같이, 본 명세서에 도시된 화합물은, 염이 도시되지 않더라도 염으로 존재할 수 있고, 본 개시내용이 본 명세서에 도시된 화합물의 모든 염 및 용매화물, 뿐만 아니라 화합물의 비-염 및 비-용매화물 형태를 포함함이 이해된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 하나 이상의 3차 아민 모이어티가 화합물에 존재하는 경우, N-옥사이드가 또한 제공되고, 기재된다.
호변이성질체 형태가 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 대해서 존재할 수 있는 경우, 각각 및 모든 호변이성질체 형태는, 호변이성질체 형태 중 단지 하나 또는 일부가 명확하게 도시될 수 있다. 구체적으로 도시된 호변이성질체 형태는 용액 중에서 또는 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 사용되는 경우 우세한 형태로 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 개시내용은 또한 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태를 비롯한 입체화학 형태 중 임의의 것 또는 모두를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대치 중심을 가져서, 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 임의의 비의 이의 혼합물이 화학식의 범주 내인 것으로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 표 1의 화합물이 특정 입체화학 배위로 도시된 경우, 본 명세서에는 또한 화합물의 임의의 대안적인 입체화학 배위뿐만 아니라 임의의 비의 화합물의 입체이성질체의 혼합물이 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "S" 입체화학 배위에 존재하는 입체중심을 갖는 경우, 본 명세서에는 또한 입체중심이 "R" 입체화학 배위에 존재하는 화합물의 거울상이성질체가 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "R" 배위에 존재하는 입체중심을 갖는 경우, 본 명세서에는 또한 "S" 입체화학 배위의 화합물의 거울상이성질체가 제공된다. 또한 "S" 입체화학 배위 및 "R" 입체화학 배위 둘 다를 갖는 화합물의 혼합물이 제공된다. 추가로, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 제한된 회전을 갖는 특정 결합을 가져서, 상이한 기하학적 배위에 존재할 수 있다. 표 1의 화합물이 특정 기하 이성질체(예를 들어, E 또는 Z 이성질체, 또는 시스 또는 트랜스 이성질체)로서 도시된 경우, 또한 본 명세서에는 화합물의 임의의 대안적인 기하학적 배위뿐만 아니라 임의의 비의 화합물의 기하 이성질체의 혼합물이 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "Z" 이성질체로서 도시된 경우, 본 명세서에는 또한 화합물의 "E" 이성질체가 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "E" 이성질체로서 도시된 경우, 본 명세서에는 또한 화합물의 "Z" 이성질체가 제공된다. 또한 "E" 입체화학 배위 및 "Z" 입체화학 배위 둘 다를 갖는 화합물의 혼합물이 제공되며, 여기서 혼합물은 임의의 비로 존재한다. 유사하게, 표 1의 화합물이 "시스" 이성질체로 도시된 경우, 본 명세서에는 또한 화합물의 "트랜스" 이성질체가 제공되며; 그리고 화합물이 "트랜스" 이성질체로서 도시된 경우, 본 명세서에는 또한 화합물의 "시스" 이성질체가 제공된다. 또한 "시스" 입체화학 배위 및 "트랜스" 입체화학 배위 둘 다를 갖는 화합물의 혼합물이 제공되며, 여기서 혼합물은 임의의 비로 존재한다. 화합물의 모든 형태, 예컨대, 화합물의 결정 형태 또는 비결정 형태가 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대, 구체적인 입체화학 형태를 비롯한 실질적으로 순수한 화합물의 조성물 또는 예컨대, 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 2종 이상의 입체화학 형태를 비롯한 임의의 비의 본 발명의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 의도된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 동위원소-표지된 및/또는 동위원소-풍부한 형태를 의도한다. 본 명세서에서 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 동위원소-표지되며, 예컨대, 본 명세서에 기재된 화학식 (I) 또는 이의 변경의 동위원소-표지된 화합물이며, 여기서 하나 이상의 원자의 분율은 동일한 원소의 동위원소에 의해서 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C)이 화합물 또는 물질 조직 분포 연구에 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(2H)의 혼입은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로부터 야기되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 예에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 의해서 또는 상응하는 비-표지된 시약을 대신에서 적절한 동위원소-표지된 시약을 대체하는 첨부된 실시예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 기재된 화합물 중 임의의 것의 임의의 또는 모든 대사산물을 포함한다. 대사산물은 기재된 화합물 중 임의의 것의 생체내변환(biotransformation)에 의해서 생성된 임의의 화학 종, 예컨대, 화합물의 중간체 및 예컨대, 인간에게 투여된 후 생체 내에서 생성되는 것과 같은 대사 생성물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 자(jar), 앰플, 사전적재 주사기, I.V. 백 등일 수 있다.
바람직하게는, 본 명세서에 상세하게 기재된 화합물은 경구에 의해서 생체 이용성이다. 그러나, 화합물은 또한 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여를 위해서 제형화될 수 있다.
하나 또는 몇몇의 본 명세서에 기재된 화합물은 활성 성분으로서 화합물 또는 화합물들을 당업계에 공지된 약리학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 의약의 제조에 사용될 수 있다. 의약의 치료 형태에 따라서, 담체는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일 변경에서, 의약의 제조는 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에서, 예를 들어, 암의 치료를 위해서 사용하기 위한 것이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기에 일반적으로 기재되고, 하기 실시예(예컨대, 하기 실시예에 제공된 반응식)에 보다 구체적으로 기재된 바와 같은 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 하기 방법 설명에서, 도시된 화학식에서 사용되는 경우 상징은 본 명세서에 기재된 화학식과 관련하여 상기에 기재된 것을 나타내도록 이해되어야 한다.
화합물의 특별한 거울상이성질체를 획득하는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분할하기 위한 임의의 적합한 종래의 절차를 사용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 및 적절한 카이럴 화합물의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체를 임의의 편리한 수단에 의해서, 예를 들어, 결정화에 의해서 분리할 수 있고, 목적하는 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 또 다른 분할 방법에서, 라세미체는 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 바람직한 경우 특별한 거울상이성질체는 기재된 방법 중 하나에서 적절한 카이럴 중간체를 사용함으로써 획득될 수 있다.
화합물의 특별한 이성질체를 획득하거나 달리 반응 생성물을 정제시키는 것이 바람직한 경우 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 절차를 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물의 용매화물 및/또는 다형체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 고려된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 종종 결정화 방법 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되며, 용매가 알코올인 경우 알코올화물이 형성된다. 다형체는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 보통 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및/또는 용해도를 갖는다. 다양한 인자, 예컨대, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도가 단일 결정 형태를 우세하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라서 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00423
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1, G2 및 A는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같다.
반응식 1의 제조 방법의 예시적인 실시형태를 반응식 1a에 도시한다.
반응식 1a
Figure pct00424
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1, G2 및 Ra는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라서 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00425
식 중, A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1, G2 및 n는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
반응식 2의 제조 방법의 예시적인 실시형태를 반응식 2a에 도시한다.
반응식 2a
Figure pct00426
식 중, A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1, G2 및 n는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라서 합성될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00427
식 중, A, R2, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같다.
반응식 3의 제조 방법의 예시적인 실시형태를 반응식 3a에 도시한다.
반응식 3a
Figure pct00428
식 중, A, R2, R4, R5, R6, R7, G1 및 G2는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라서 합성될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00429
식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G1, 및 G2는 화학식 (A), (I) 또는 본 명세서에 상술된 이의 임의의 변형에 대해서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
특정 예를 하기 실시예 부분에 제공한다. 상기 반응식은 적절한 시약 및 출발 물질의 선택에 의해서 본 발명의 다양한 화합물에 도달하도록 변형될 수 있다고 이해된다. 보호기 및 이의 사용의 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참고하기 바란다.
약제학적 조성물 및 제형
본 명세서에 상세하기 기재된 화합물 중 임의의 것의 약제학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에 상세하게 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 양상에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염, 예컨대, 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 약제학적 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에 상세하게 기재된 바와 같은 화합물은 일 양상에서 정제된 형태로 존재할 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물은 본 명세서에 상세하게 기재되어 있다. 본 명세서에 상세하게 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 예컨대, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 상세하게 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.
일 변경에서, 본 명세서에서 화합물은 개체에게 투여하기 위해서 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변경에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변경에서, 본 개시내용은 본 명세서에 상세하게 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 다른 변경에서, 화합물의 투여 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 화합물의 투여 방법은 본 명세서에 상세하게 기재된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본 명세서에 상세하게 기재된 화합물 또는 이의 염은 임의의 사용 가능한 전달 경로, 예컨대, 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 위해서 제형화될 수 있다. 화합물 또는 이의 염은 정제, 당의정, 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 샤쉐(cachet), 트로치(troche), 로젠지(lozenge), 검, 분산액, 좌제, 연고, 습포제(cataplasm)(찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제), 젤, 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션), 용액 또는 엘릭시르를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전달 형태를 제공하기에 적합한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 하나의 또는 몇몇 화합물 또는 이의 염은 활성 성분으로서의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 상기에 언급된 것과 조합함으로써, 제형, 예컨대, 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태(예를 들어, 경피 패치 대 경구 정제)에 따라서, 담체는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 용해제, 안정화제, 재습윤제, 유화제(emulgator), 감미료, 염료, 조정제 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제형은 또한 유용한 치료 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 제형은 공지된 약제학적 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 제형은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용되는 경구 조성물, 예컨대, 정제, 코팅 정제 및 연질 쉘 또는 경질 쉘 내의 겔 캡슐, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탤크, 스테아레이트 또는 이의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 겔 캡슐을 위한 허용 가능한 담체는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 용해제, 안정화제, 재습윤제, 유화제(emulgator), 감미료, 염료, 조정제 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것은 기재된 임의의 투여 형태의 정제로 제형화될 수 있고, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 10㎎의 정제로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 기재된다. 일 변경에서, 조성물은 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변경에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다.
사용 방법 및 용도
본 명세서에 상세하게 기재된 화합물 및 조성물, 예컨대, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예컨대, 스크리닝 목적을 위해서 그리고/또는 품질 제어 검정을 수행하기 위해서 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 시험관내 방법에서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 ATF6 경로의 저해 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 ATF6의 저해 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, ATF6은 ATF6α이다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 및 본 명세서에 기재된 조성물은 ATF6 경로, ATF6 및/또는 ATF6α의 저해에 효과적이라고 여겨진다.
일부 실시형태에서, ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α의 저해 방법은 ATF6 또는 ATF6α를 포함하는 세포에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여 또는 전달하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 병이 걸린 세포, 에컨대, 암 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 활성화된 ATF6 경로를 갖는다. 일부 실시형태에서, 세포는 ER 스트레스-유도 조건에 노출되었다. 몇몇 ER 스트레스-유도 조건, 예컨대, 글루코스 부족, 일탈적인 Ca2+ 조절, 바이러스 감염, 저산소증 및 ER 스트레스-유도 분자, 예컨대, 탑시가르긴(thapsigargin), 이오노마이신(ionomycin) 또는 투니카마이신(tunicamycin)에 대한 노출을 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α의 저해 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 종양에 투여 또는 전달하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α의 저해는 ATF6 및/또는 ATF6α 표적 유전자의 발현을 저해하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α의 저해는 ATF6α 표적 유전자의 발현을 저해하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, ATF6 및/또는 ATF6α 표적 유전자의 발현은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98% 저해된다.
일부 실시형태에서, ATF6 및/또는 ATF6α 표적 유전자는 ER-스트레스 반응성 요소(ER-stress responsive element: ERSE)를 포함하는 프로모터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 CCAATCGGCGGCGGCCACG(서열번호 1)와 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 서열번호 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, ATF6 및/또는 ATF6α 표적 유전자는 GRP78, HERPUD1 또는 ERO1B이다. 일부 실시형태에서, ATF6α 표적 유전자는 GRP78이다. ATF6 및/또는 ATF6α 표적 유전자의 발현의 저해는 당업계에 공지된 방법에 의해서, 예컨대, PCR, qPCR 또는 노던 블로팅과 같은 기술을 사용한 표적 유전자의 mRNA의 검출에 의해서 또는 폴리펩타이드 유전자 생성물의 검출에 의해서, 예컨대, 웨스턴 블로팅 또는 질량 분석법에 의해서 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물, 이의 염 또는 조성물은 약 10μM 미만, 예컨대, 약 5μM, 2μM, 1μM, 900nM, 800nM, 700nM 또는 600nM 미만의 IC50으로 ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α를 저해한다. 일부 실시형태에서, 화합물, 이의 염 또는 조성물은 약 10nM 내지 5μM, 예컨대, 약 50nM 내지 2μM, 100nM 내지 1μM 또는 20nM 내지 1μM의 IC50으로 ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α를 저해한다. 반치 최대 저해 농도(half maximal inhibitory concentration)(IC50)는 구체적인 생물학적 또는 생화학적 기능을 저해하는데 있어서 물질의 효능의 척도이다. IC50은, 주어진 생물학적 과정 또는 과정의 성분, 예컨대, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물 자체를 저해하는데 요구되는 저해제의 양을 나타내는 정량적 척도이다. 시험관내 및 생체내에서 IC50을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 및 본 명세서에 기재된 조성물은 ATF6β 활성이 저해되거나, 더 적은 정도로 저해되는 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ATF6α의 저해는 ATF6β 활성의 저해보다 적어도 또는 적어도 약 2배 더 크고, 예를 들어, 적어도 또는 적어도 약 3배, 4배, 5배, 8배, 10배, 15배, 30배, 50배, 60배, 75배 또는 100배 더 크다.
본 명세서에는 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이의 임의의 실시형태 또는 변형 또는 양상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 이의 임의의 실시형태, 변형 또는 양상(총괄적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 또는 본 명세서에 상술된 또는 기재된 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6 경로에 의해서 매개되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6 경로의 활성화에 의해서 매개되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6의 활성화에 의해서 매개되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6α의 활성화에 의해서 매개되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6 경로의 활성화를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6의 활성화를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6α의 활성화를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6 표적 유전자의 증가된 발현을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체에서 ATF6α 표적 유전자의 증가된 발현을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화학식 (A), (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 증가된 발현은 병이 걸리지 않은 조직 또는 세포와 비교한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 다양한 질환 및 장애, 예컨대, ATF6-활성화된 전사 표적이 병인론 또는 질환의 발달에 역할을 하는 질환을 치료하기에 효과적이라고 여겨진다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 바이러스 감염, 암, 신경변성 질환 또는 혈관 질환, 예컨대, 심혈관 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 바이러스 감염, 유전성 소뇌 위축증 및 운동실조, 또는 알츠하이머병이다. 일부 실시형태에서, 질환은 제2형 당뇨병 또는 당뇨병성 신장병증이다. 일부 실시형태에서, 질환은 심근 위축증, 심부전, 죽상경화증, 또는 허혈, 예컨대, 허혈성 심장 질환 또는 대뇌 허혈이다.
UPR의 ATF6 분지가 바이러스 감염에 중요하다고 입증되어 있다. 예를 들어, ATF6은 웨스트 나일 바이러스 감염(West Nile virus infection) 동안 세포 생존을 유지시키고, 면역 반응을 조절하는 데 중요하다(문헌[Ambrose R J. Virol. February 2013 vol. 87 no. 4 2206-2214]). 또한, 아프리카 돼지 열병 바이러스(African swine fever virus)는 ATF6 분지를 활성화시켜 조기 아포토시스를 예방하고, 바이러스 복제를 보장한다(문헌[Galindo I, Cell Death Dis 2012 Jul 5;3:e341. doi: 10.1038/cddis.2012.81]). 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 아프리카 돼지 열병 바이러스, 댕기열 바이러스, 엔테로바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스(tick-borne encephalitis virus) 또는 웨스트 나일 바이러스 감염이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 감염된 세포에서 ATF6을 활성화시키는 바이러스에 의해서 야기된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 암, 예컨대, 유방암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골육종, 결합 조직 육종, 신장 세포 암종, 거대 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 백혈병, 피부암, 연조직 암, 간암, 위장 암종 또는 선암종의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물, 염 또는 조성물은 전이성 신장암, 만성 림프구성백혈병, 췌장 선암종 또는 비-소세포 폐암의 치료에 사용될 수 있다.
ATF6α 전사 표적은 암 세포에서 높은 수준으로 발현된다. 예를 들어, 세포내 GRP78 수준과 종양 크기 간에 상관관계가 존재한다(Cai, J.W., et al., J Cell Physiol, 1993, 154(2): 229-37). 추가로, GRP78/BiP 발현이 암 세포에서 실험적으로 억제되고, 그 다음 마우스에게 주입된 경우, 세포는 세포독성 T-세포(CTL) 반응 및 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 증가된 감응성으로 인해서 종양을 형성할 수 없다(Jamora, C., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(15): 7690-7694; Sugawara, S., et al., Cancer Res, 1993, 53(24): 6001-6005).
세포에서 휴면 상태인 암 세포는 증식 마커가 부족하고, 정지 상태(quiescent state)로 존재한다. 세포에서 휴면 상태를 경험한다고 공지된 세포는 순환계 내에 위치된 산재성 종양 세포(disseminated tumor cell: DTC) 및 종양 세포(순환 종양 세포(circulating tumor cell: CTC)라고 지칭됨)를 포함한다(Hensel, J.A., et al., Nat Rev Clin Oncol, 2013, 10(1): 41-51). 단독 DTC에 의해서 야기된 최소 잔존 질환은 바람직하지 않은 환자 예후와 연관된 널리 인지된 사건이다. 보통 증식 마커(예를 들어, Ki67)에 대해서 보통 음성으로 염색되는 DTC는 원발성 종양 치료 후 수 십년까지 발달할 수 있는 종양 재발의 원인일 수 있다(Meng, S., et al., Clin Cancer Res, 2004, 10(24): 8152-8162). ATF6α는 휴면 암종 세포의 경우 ATF6α-Rheb-mTOR 경로를 통해서 생존 신호를 전달한다고 공지되어 있다(Schewe, D.M. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(30): 10519-10524). ATF6α 신호전달은 ER 및 저 글루코스 스트레스에 대한 보호에 중요하고, ATF6α와 mTOR 신호전달 간의 상호작용은 독소루비신 및 mTOR 저해제 라파마이신에 대한 휴면 암 세포의 내성을 부여하는 것으로 보이는데, 이는 잠재적인 약물 내성 기전을 드러낸다(문헌[Schewe, D.M. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(30): 10519-10524]).
또한, 다수의 암 연구는, 원발성 병변보다 전이 병변에서의 더 높은 ATF6 발현 및 원발성 종양에서 ATF6α의 증가된 발현을 갖는 결장암 환자는 더 높은 재발 기회를 가졌다는 것을 나타내었다(Ramaswamy, S., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(26): 15149-15154).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 개체에서의 하나 이상의 암 세포가 휴면 암 세포인, 개체에서 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 휴면 암 세포 중 하나 이상은 산재성 종양 세포 또는 순환 종양 세포이다. 일부 실시형태에서, 휴면 암 세포 중 하나 이상은 산재성 종양 세포이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 개체가 사전 치료된 적이 있는 개체에서 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 사전 치료에 내성이거나 난치성이다. 일부 실시형태에서, 암은 사전 치료에 대해서 진행되었다. 실시형태에서, 암은 재발 암이다. 일부 실시형태에서, 사전 치료는 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(예를 들어, 보테조밉), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), Cox-2 저해제(예를 들어, 셀레콕십), 백금계 항신생물 약물(예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신), 피리미딘 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈), 토포아이소머라제 저해제(예를 들어, 에토포사이드), mTOR 저해제(예를 들어, 라파마이신), 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용된 작용제로의 치료였다. 일부 실시형태에서, 암은 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(예를 들어, 보테조밉), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), Cox-2 저해제(예를 들어, 셀레콕십), 백금계 항신생물 약물(예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신), 피리미딘 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈), 토포아이소머라제 저해제(예를 들어, 에토포사이드), mTOR 저해제(예를 들어, 라파마이신), 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용된 작용제로의 치료에 내성이다. 일부 실시형태에서, 암은 독소루비신 및/또는 라파마이신으로의 치료에 내성이다.
일부 실시형태에서, 화합물, 염 또는 조성물의 투여는 개체에서 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 화합물, 염 또는 조성물은 하기를 필요로 하는 개체에서 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성을 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양 성장은 둔화되거나 중단된다. 일부 실시형태에서, 종양 성장은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 저해된다. 일부 실시형태에서, 종양은 크기가 감소된다. 일부 실시형태에서, 종양 크기는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 저해된다. 일부 실시형태에서, 종양 전이는 예방되거나 둔화된다. 일부 실시형태에서, 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성을 화합물, 염 또는 조성물을 투여하기 전 개체에서의 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성과 비교한다. 일부 실시형태에서, 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성을 유사한 개체 또는 개체의 군에서 종양 성장, 종양 증식 또는 종양원성과 비교한다. 종양 성장, 종양 증식 및 종양원성을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 개체의 반복적인 영상화에 의해서 수행된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 또한 혈관신생을 저해하는 데 효과적이라고 여겨진다. ATF6 및 PERK의 활성화는, AKT의 완전 활성화에 필요한, Ser473 상의 AKT의 mTORC2-매개된 포스포릴화를 긍정적으로 조절함으로써 내피 세포(EC)에 대한 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)의 생존 효과에 기여한다. PLCγ, ATF6 또는 eIF2a의 고갈은 표준 혈관신생 검정인 마우스 마트리겔 플러그에서 생체내에서 VEGF-유도된 혈관화를 극적으로 저해하였다(Karali, E. et al, Molecular Cell, 2014, 54:559-572). 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 혈관신생과 연관된 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 효과적이라고 여겨진다.
혈관신생은 고형 종양 및 전이, 죽상경화증, 수정체후섬유 증식증(retrolental fibroplasia), 혈관종, 만성 염증, 안내 신생혈관 질환(intraocular neovascular disease), 예컨대, 증식성 망막증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 노화 관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD), 신생혈관 녹내장, 이식 각막 조직 및 다른 조직의 면역 거부, 류마티스 관절염 및 건선을 비롯한 다양한 질환 또는 장애의 병인론에 관련되어 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 암, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 암, 바람직하지 않거나, 일탈적인 비대, 관절염, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA), 건선, 판상 건선(psoriatic plaque), 사르코이드증, 죽상경화증, 죽상경화판, 당뇨병성 및 기타 증식성 망막증, 예컨대, 조숙 망막증, 수정체후섬유 증식증, 혈관신생 녹내장, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종, 각막 신생혈관화, 각막 이식 신생혈관화, 각막 이식 거부, 망막/맥락막 신생혈관과, 앵글(angle)의 신생혈관화(홍색증(rubeosis)), 안구 신생혈관 질환, 혈관 재발협착증, 동정맥 형성이상(arteriovenous malformations: AVM), 수막종, 혈관종, 혈관 섬유종, 갑상선 과형성(그레이브병(Grave's disese) 포함), 각막 및 다른 조직 이식, 만성 염증, 폐 염증, 급성 폐 손상/ARDS, 패혈증, 원발성 폐동맥 고혈압, 악성 폐 삼출(malignant pulmonary effusions), 대뇌 부종(예를 들어, 급성 뇌졸중/폐쇄성 뇌 손상/외상과 연관됨), 윤활막 감염, RA 내의 판누스(pannus) 형성, 골화 근육염(myositis ossifican), 비대성 골 형성(hypertropic bone formation), 골관절염(osteoarthritis: OA), 난치성 복수, 다낭성 난소 질환, 자궁내막증, 제3 유체 공간 질환(3rd spacing of fluid disease)(췌장염, 구획 증후군(compartment syndrome), 범(bums), 장 질환), 자궁 섬유종, 조숙 산통, 만성 염증, 예컨대, IBD(크론병, 궤양성 대장염), 신장 이식 거부, 염증성 잘 질환, 신 증후군, 바람직하지 않거나 일탈적인 조직 덩어리 성장(비-암), 호혈 관절(hemophilic joint), 비대성 반흔(hypertrophic scar), 털 성장의 저해, 오슬러-웨버 증후군(Osler-Weber syndrome), 화농 육아종(pyogenic granuloma) 수정체후섬유 증식증, 피부경화증, 트라코마(trachoma), 혈관 접착, 윤활막염, 피부염, 자간전증(preeclampsia), 복수, 심장막 삼출(예컨대, 심막염과 연관된 것) 및 흉수(pleural effusion)를 치료하는 방법에서 사용된다.
미생물 군집붕괴(dysbiosis)와 연관된 장 장벽 방어의 제거는 염증성 장 질환, 제1형 당뇨병, 알츠하이머병 및 암을 비롯한 몇몇 장애의 주요 원인으로 생각되고 있다. 특히, 결장직장암(CRC) 환자에서, 종양 조직에서 ATF6의 높은 발현 수준은 증가된 종양 크기 및 감소된 무질환 생존과 연관된다. 다른 한편, 변경된 미생물총(microbiota)이 CRC와 연관되어 있다. 이러한 데이터는, UPR의 활성화, 미생물총 및 결장 종양발생 간의 연관성을 시사한다. 이것은 ATF6을 통한 UPR 활성화와 미생물총 의존적 종양발생 간의 신규한 상관관계를 입증하였다. 종양 형성 전에 배상 세포(goblet cell) 손실 및 상피와(epithelial crypt) 내로의 박테리아 침투가 일어나고, nATF6IEC 마우스의 항생제 치료는 종양 부하를 상당히 감소시켰다. ATF6 활성화의 유도성 마우스 모델에서, 26주에 100% 종양 발생률이 존재하였다. 활성화된 ATF6 유도 4일 후, 증가된 세포 증식과 함께, 결장 상피에 대한 박테리아 근접성이 현저하게 증가하였는데, 이는 이러한 변경이 ATF6 활성화의 하류에서 초기 사건임을 시사한다. 일부 연구자들은, 종양발생 개시 이전인, 5주령에 16S rRNA 유전자 앰플리콘 서열결정에 의해서 평가하는 경우, 감소된 미생물 다양성과 함께 미생물 불균형(microbial dysbiosis)이 nATF6IEC 마우스의 맹장 내용물에 존재하였다는 것을 발견하였다. 이러한 불균형 미생물총은 nATF6IEC 마우스에서의 대조군 미생물총의 전달과 비교할 때 무균(germ-free) nATF6IEC 마우스 내로의 전달 시 종양 형성을 향상시켰다. 이러한 데이터는, 상피에서 미생물 불균형 및 후속 STAT3 신호전달이 이러한 모델에서 종양발생에 상당히 기여한다는 것을 시사한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 ATF6의 저해를 통해서 CRC를 예방 또는 치료하여, 배상 세포 손실 및 불균형을 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 ATF6 신호전달을 차단하고, 불균형을 역전시켜 CRC 환자의 하위세트에서 종양 진행을 길항작용하는 방법에서 사용될 수 있다.
ER 단백질항상성 및 기능에 뚜렷하게 영향을 미치는 UPR 신호전달 아암(arm)의 능력은, 이들 경로의 선택적인 활성화가 병인학적으로 다양한 인간 질환과 연관된 ER 단백질항상성에서 병리학적 불균형을 완화시킬 상당한 가능성을 갖는다는 것을 시사한다. 특히, ATF6 신호전달 아암의 활성화는 ER 단백질항상성 및 기능에서의 질환-연관된 불균형을 완화시키는 데 유용하다고 밝혀져 있다. 화학적 유전적 접근법을 사용한 ATF6 전사 인자의 스트레스-독립적 활성화는 ER 단백질항상성 경로의 보호성 리모델링을 유도하여, 내인성 프로테오솜의 분비에 상당하게 영향을 미치지 않으면서, 탈안정화된, 아밀로이드 질환-연관된 단백질, 예컨대, 트랜스티레틴(transthyretin) 및 면역글로불린 경쇄의 분비 및 세포외 응집을 선택적으로 감소시킨다(Shoulders et al., 2013; Chen et al., 2014; Cooley et al., 2014; Plate et al., 2016). 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 단백질 잘못 접힘 및 응집 질환의 세포 및 동물 모델에서 ER 단백질항상성에서 병리학적 불균형을 수정하는 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양상은, 세포에서 ATF6의 과발현이, 단백질의 바람직하지 않은 축적이 그 세포에서 일어날 때 일어났을 세포사를 예방한다는 예상치 못한 발견을 기초로 한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 파킨(parkin)과 상호작용하고, 세포 내에서 적절하게 배치되지 않은 분자의 비정상적인 축적과 연관된 병태, 예컨대, 파킨슨병(Parkinson's disease: PD)을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 세포사의 예방 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간을 비롯한 포유동물에서 흑질 뉴런(nigral neuron)의 사멸을 예방하는 것을 비롯한, 뉴런 세포사를 예방하는 것이 본 발명에서 고려된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 단백질의 비정상적인 침전 및/또는 응집과 연관된 신경변성 질환의 치료 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머병에 걸린 환자의 뇌는 신경섬유 매듭(neurofibrillary tangle: NFT), 노인성 플라크 및 아밀로이드-베타의 뇌혈관 침착물을 나타내고; 프리온 장애를 가진 환자는 프리온 단백질을 포함하는 플라크를 나타내고; 헌팅턴병을 갖는 환자의 뇌는 헌팅틴 침전물을 나타내고; 우성 유전 척수소뇌 운동실조증을 가진 환자는 상응하는 아탁신 단백질 침전물을 나타내고; 다계통 위축증을 가진 환자는 알파-시누클레인 침착물을 나타내고; 진행성 핵상 마비를 가진 환자는 타우 침전물을 나타내고; 가족성 근위축성 측삭 경화증을 가진 환자는 SOD1 침전물을 나타낸다(Johnson, W.G., J. Anat. 4:609-616(2000)). 이들 다양한 질환은 공통 병리학적 기전을 공유하기 때문에, 그것은 단백질의 비정상적인 응집 및/또는 침전으로 이어지는 경로를 공유할 가능성이 있다(Hardy, J. and Gwinn-Hardy, K., Science 282(5391):1075-1079 (1998)).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 독립 요법(stand-alone therapy)으로서 또는 완화성인 다른 작용제(예를 들어, 치료될 장애의 증상을 완화시키는 작용제) 및/또는 장애의 병인론을 표적으로 하는 작용제와 공동 요법(conjunctive therapy)으로서 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, ATF6의 발현을 증가시키는 조성물의 대상체에 대한 투여는 신경변성 질환, 예컨대, 파킨슨병의 치료에 유용한 L-DOPA, 도파민 효능제, 모노아민 옥시다제 B 저해제 또는 임의의 다른 조성물의 투여와 함께 수행될 수 있다.
심장에서 활성 ATF6 전사 인자의 과발현은 또한 항산화 유전자인 카탈라제의 ATF6-의존적 조절을 포함하는 기전을 통해서 허혈성 심장 질환의 마우스 모델에서 심장 성능을 개선시킨다고 밝혀져 있다(Jin et al., 2017). 유사하게, 간에서 활성 ATF6 전사 인자의 과발현은 비만 마우스에서 인슐린 민감성을 개선시킨다(Ozcan et al., 2016). 이러한 결과는, ATF6 활성화가 다양한 질환과 연관된 ER 단백질항상성 결함을 개선시킬 고유한 치료 기회를 제공한다는 것을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 구체적으로 심장에서 내인성 적응성 ATF6 유전자 프로그램을 활성화시킴으로써, I/R 손상으로부터 심근 회복을 향상시키는 방법에서 사용될 수 있다.
ATF6α 경로는 또한 스트레스-유도된 지질 축적에 역할을 한다. p50ATF6은 SREBP-2의 핵 형태와 상호작용함으로써, 배양된 간세포 및 신장 세포에서 리포제닉 유전자의 SREBP-2-조절된 전사 및 지질 축적을 길항작용한다. 더욱이, Atf6α-결실된 마우스는 ER 스트레스의 약리학적 유도에 반응하여 야생형 마우스보다 훨씬 더 긴 간 기능장애 및 지방증을 나타내었다. 이는 단백질 샤페론, 이동(trafficking) 및 ERAD 기능을 암호화하는 유전자의 ATF6α-매개된 유도의 실패 및 C/EBPα의 지속된 억제 및 CHOP의 만성 발현에 의해서 설명될 수 있다. HFD를 공급하는 경우, Atf6α-/- 마우스는 SREBP-1c의 증가된 발현과 연관된 간 지방증 및 당 불내성이 발달하였다. 다른 한편, 제브라피쉬에서 ATF6의 기능적으로 활성인 핵 단편의 과발현은 지방간을 야기하였는데, 이는 ATF6α의 미세 조정이 간 지방증의 예방에 중요할 수 있다는 것을 시사한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 대사 장애, 예컨대, 비만, 제I형- 및 제II형 당뇨병, 췌장염, 이상지질혈증, 고지혈증 병태, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코스 불내성, 고혈당, 대사 증후군, 급성 심근경색증, 고혈압, 심혈관 질환, 죽상경화증, 말초 동맥 질환, 뇌졸중(apoplexy), 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 신장 질환, 당뇨 합병증, 신경장애(neuropathy), 위마비(gastroparesis), 인슐린 수용체의 중증 불활성화 돌연변이와 연관된 장애 및 다른 대사 장애의 치료 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 본 명세서에 기재된 조성물은 허혈성 심장 질환의 치료 또는 허혈/재관류(ischemia/reperfusion: I/R)로부터의 심근 회복 방법에서 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따라서, 일부 실시형태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 개체는 영장류, 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 설치류이다. 일부 실시형태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 개체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애 중 임의의 것이다. 일부 실시형태에서, 개체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 발달 위험이 있다.
본 명세서에는 또한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 의약의 제조는 본 명세서에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 의약의 제조는 ATF6 경로, ATF6 또는 ATF6α에 의해서 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
병용 요법
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염 및 본 명세서에 기재된 조성물은 본 명세서에 개시된 질환 및 장애 중 임의의 것을 치료하기 위해서 작용제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용제는 미접힘 단백질 반응 또는 통합 스트레스 반응을 조절한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 항혈관신생제이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 면역 관문 단백질을 표적으로 한다.
일부 실시형태에서, (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제는 순차적으로 투여되거나, 동반하여(concurrently) 투여되거나 또는 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제는 약 15분 이하, 예컨대, 약 10, 5 또는 1분 이하 중 임의의 시간의 시간 간격을 두고 투여된다. 특정 실시형태에서, (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제는 약 15분 이상, 예컨대, 약 20, 30, 40, 50, 60 또는 1분 이상 중 임의의 시간의 시간 간격을 두고 투여된다. (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제는 중 어느 것이 먼저 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제는 동시에 투여된다.
일부 실시형태에서, 작용제는 미접힘 단백질 반응 또는 통합 스트레스 반응을 조절한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 미접힘 단백질 반응 또는 통합 스트레스 반응을 저해한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 PERK 경로를 조절한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 PERK 경로를 저해한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 PERK를 저해한다. ATF6은 IRE1과 협력하여 작동한다고 공지되어 있는데, 그 이유는 ATF6의 표적 유전자 중 하나가 IRE1의 주요 기질인 XBP1이기 때문이며(Yoshida, H., et al., Cell, 2001, 107(7): 881-891), 예를 들어, ATF6 및 IRE1 신호전달은 ER 스트레스를 겪은 흑색종 세포의 생존에 중요한데, 이는 IRE1 저해제와 조합한 ATF6 저해제의 사용의 잠재적인 이익을 시사한다(Tay, K.H., et al., Cell Signal, 2014, 26(2): 287-294). 따라서, 일부 실시형태에서, 작용제는 IRE1/XBP1 경로를 조절한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 IRE1/XBP1 경로를 저해한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 IRE1 또는 XBP1을 저해한다.
일부 실시형태에서, 작용제는 항혈관신생제이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 혈관신생을 저해하고, 혈관신생과 연관된 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 효과적이라고 여겨진다. 따라서, 본 명세서에는 혈관신생의 저해 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 항혈관신생제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 명세서에는 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, 본 명세서에 개시된 혈관신생과 연관된 임의의 질환 또는 장애의 저해 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 항혈관신생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항혈관신생제는 VEGF 길항제이다. 일부 실시형태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙 또는 라니비주맙이다.
종양 미세환경에서 면역 조절의 매개자로서의 혈관신생의 역할은 최근 주목을 받고 있다. 추가로, 새로운 증거는, 면역요법이 종양에서 면역-매개된 혈관병증으로 이어질 수 있다는 것을 나타내는데, 이는 종양 혈관계가 종양-지향된 면역 반응과 암 자체 사이에서 중요한 인터페이스일 수 있다는 것을 시사한다. 다수의 암을 위한 효과적인 면역요법 전략으로서의 면역 관문 저해의 도입은 이러한 인터페이스의 더 양호한 이해로 이어졌다. 혈관신생, VEGF 신호전달 및 면역계 사이의 복잡한 관계의 처음 연구는, 관문 차단과 혈관신생 저해의 조합이 잠재력을 가지며, 면역요법을 향상시키려는 노력이 종양학의 미래에 광범위하게 영향을 미칠 것임을 시사한다. VEGF 신호전달에 대한 ATF6의 효과는 면역 관문 저해제와의 조합물로서 ATF6 저해제의 사용의 아이디어를 강화한다(Ott, P.A., F.S. Hodi, and E.I. Buchbinder, Inhibition of Immune Checkpoints and Vascular Endothelial Growth Factor as Combination Therapy for Metastatic Melanoma: An Overview of Rationale, Preclinical Evidence, and Initial Clinical Data. Front Oncol, 2015. 5: p. 202).
따라서, 일부 실시형태에서, 작용제는 면역 관문 단백질을 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 면역 관문 단백질을 표적으로 하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, CCR4, OX40, OX40L, IDO 및 A2AR을 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.
본 명세서에는 개체에서 면역 반응을 향상시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 면역 관문 단백질을 표적으로 하는 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체는 암이다. 일부 실시형태에서, 향상된 면역 반응은 종양 또는 암성 세포에 지향된다.
또한 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 면역 관문 단백질을 표적으로 하는 작용제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 개체의 면역 반응이 증가된다.
일부 실시형태에서, 작용제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(예를 들어, 보테조밉), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁실(docetaxil)), Cox-2 저해제(예를 들어, 셀레콕십), 백금계 항신생물 약물(예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신), 피리미딘 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈), 토포아이소머라제 저해제(예를 들어, 에토포사이드) 또는 미접힘 단백질 반응 또는 통합 스트레스 반응을 조절하는 작용제(예를 들어, IRE1/XBP1 저해제 또는 PERK 저해제)이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용되는 작용제이다.
일부 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 암을 가진 개체에게 투여하여 1종 이상의 항암 치료에 대한 감도를 증가시킨다.
치료 내성은 암을 가진 환자에 대한 결과 개선에 대한 주요 장벽이다. 방사선은 ER 스트레스 및 이의 하류 신호전달을 유도할 수 있고, 방사선 처리에 부수적인 ROS 균형의 변화와 연관되는 것으로 보인다. 이미, ATF6의 넉다운은 방사선 유도된 세포사를 향상시키기에 충분하였다(Dadey, D.Y., et al., Oncotarget, 2016, 7(2): 2080-2092). 이는, 방사선 요법의 효능을 개선시키기 위한 잠재적인 치료 표적으로서의 ATF6을 시사한다.
일부 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 암을 가진 개체에게 투여하여 방사선에 대한 감도를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 방사선을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 암을 가진 개체에게 투여하여 1종 이상의 항암제에 대한 감도를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 항암제는 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(예를 들어, 보테조밉), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁실(docetaxil)), Cox-2 저해제(예를 들어, 셀레콕십), 백금계 항신생물 약물(예를 들어, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신), 피리미딘 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈), 토포아이소머라제 저해제(예를 들어, 에토포사이드) 또는 미접힘 단백질 반응 또는 통합 스트레스 반응을 조절하는 작용제(예를 들어, IRE1/XBP1 저해제 또는 PERK 저해제)이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용되는 작용제이다.
본 명세서에는 개체에서 대사 및/또는 섬유증 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 (b) 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 프로테아좀 저해제, 예를 들어, 보테조밉(bortezomib), 카플리조밉(carfilzomib) 및 익사조밉(ixazomib)이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 단클론성 항체, 예를 들어, 다라투무맙(daratumumab) 및 엘로투주맙(elotuzumab)이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 단백질의 저해제, 예를 들어, 파노빈노스타트(panobinostat), 로미뎁신(romidepsin) 및 보리노스타트(vorinostat)이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 면역조절 약물(Immunomodulatory drug: IMiD), 예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드(pomalidomide)이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 부신 코티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 메틸프레드니솔론이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 IRE1-XBP1을 표적으로 하는 요법이다.
투여 및 투여 방법
개체(예컨대, 인간)에게 투여되는 화합물의 용량은 특정 화합물 또는 이의 염, 투여 방법 및 치료하고자 하는 특정 질환, 예컨대, 암의 유형 및 병기에 따라서 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염의 양은 치료적 유효량이다.
화합물의 유효량은 일 양상에서 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏의 용량일 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 방법, 예컨대, 모델링, 용량 증가 또는 임상 시험에 의해서, 인자, 예컨대, 투여 및 약물 전달의 모드 또는 경로, 작용제의 약동학, 치료하고자 하는 질환의 중증도, 대상체의 건간 상태, 병태 및 체중을 고려하여 밝혀낼 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.1㎎ 내지 10g의 범위이다.
본 명세서에 제공된 방법 중 임의의 것은 일 양상에서 개체에게 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 목적하는 시간 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 요법에 따라서 개체에게 투여될 수 있고, 일부 변경에서 개체의 수명의 지속기간 동안일 수 있다. 일 변경에서, 화합물은 매일 또는 간헐적인 스케줄로 투여된다. 화합물은 일정 시간 기간에 걸쳐서 개체에게 연속적으로(예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 1일 1회보다 적을 수 있고, 예를 들어, 주 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 예를 들어, 1일 1회 초과, 예를 들어, 1일 2 내지 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 "약물 휴일"(예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투여하고, 그 다음 7일 동안 투여하지 않고, 임의의 14일의 시간 기간, 예컨대, 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 이상 동안 반복함)을 포함하여 간헐적일 수 있다. 투여 빈도 중 임의의 것은 본 명세서에 기재된 투여량 중 임의의 것과 함께 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염은 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피부하, 경구 및 경피를 비롯한, 다양한 경로를 통해서 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 경구로 투여된다. 본 명세서에 제공된 화합물은 화합물 단독을 사용하거나 또는 화합물을 1종 이상의 추가 약물과 조합하여 사용하는 유지 요법의 일부로서 또는 '메트로놈 요법(metronomic therapy)'으로서 공지된, 저 용량으로 자주 투여될 수 있다. 메트로놈 요법 또는 유지 요법은 본 명세서에 제공된 화합물을 주기 단위로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 메트로놈 요법 또는 유지 요법은 본 명세서에 제공된 화합물의 종양내 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에는 또한 본 명세서에 기재된 질환을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 이의 개시 및/또는 발달을 지연시키는데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물(약제학적 조성물 포함) 및 본 명세서에 기재된 다른 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서 조성물은 단위 투여 형태로 존재하는 약제학적 제형을 포함한다.
제조 물품 및 키트
본 개시내용은 적합한 포장재 내에 본 개시내용의 화합물 또는 이의 염, 본 명세서에 기재된 조성물 및 단위 투여량을 포함하는 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정 실시형태에서, 제조 물품은 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에서의 사용을 위한 것이다. 적합한 포장재는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장재 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공하며, 이것은 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 일 변경에서, 키트는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다. 키트는 본 명세서에 기재된 용도 중 임의의 하나 이상을 위해서 사용될 수 있고, 따라서 본 명세서에 기재된 질환의 치료를 위한, 예컨대, 암의 치료를 위한 설명서를 함유할 수 있다.
키트는 일반적으로 적합한 포장재를 포함한다. 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 성분(하나 초과의 성분이 존재하는 경우)은 별개의 용기에 포장될 수 있거나 일부 성분은 교차 반응성 및 저장 수명이 허용되는 하나의 용기 내에 조합될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 포장재(예를 들어, 다회-용량 포장재) 또는 하위 단위 용량으로 존재할 수 잇다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과 중 임의의 기간 동안 개체에 효과적인 치료를 제공하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 본 명세서에 상세하게 기재된 질환(예를 들어, 고혈압)에 유용한 제2 약제학적 활성 화합물의 충분한 투여량을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 화합물의 다회 단위 용량 및 사용 설명서를 포함할 수 있고, 약국(예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국(compounding pharmacies)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는 선택적으로 설명서 세트, 일반적으로 서면 설명서를 포함할 수 있지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광학 디스크)가 또한 허용 가능하며, 이것은 본 발명의 방법의 성분(들)의 사용에 관련된다. 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 성분 및 개체에 대한 투여에 관한 정보를 포함한다.
본 발명은 설명을 위해서 제공되며, 제한을 의미하지 않는 하기 실시예를 참고로 추가로 이해될 수 있다.
실시예
합성 실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하도록 제공되며, 제한하고자 함이 아니다. 당업자는 하기 합성 반응 및 반응식이 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) 또는 (Ik)의 다른 화합물 또는 이의 염에 접근하기 위해서 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해서 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화합물은 상기에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조된다.
하기 약어를 실시예 전체에서 사용한다: DCM(다이클로로메탄), DIAD(다이아이소프로필 아조다이카복실레이트), DIPEA 또는 DIEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민), DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), DMSO(다이메틸 설폭사이드), HATU((1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HPLC(고압 액체 크로마토그래피), IPA(아이소프로필 알코올), LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분석법), NMR(핵자기 공명), PPh3(트라이페닐포스판), RT(실온), TEA(트라이에틸아민), THF(테트라하이드로퓨란) 및 TLC(박막 크로마토그래피).
실시예 S1. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 1)의 합성
Figure pct00430
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. THF(5㎖) 중의 2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(500㎎, 2.06m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(412㎎(3㎖), 3.09m㏖, 1.5equiv)를 rt에서 나누어 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올을 얻었다(110gm, 19% 무색 액체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 - 8.06 (m, 1 H), 8.05 - 7.99 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 1.65 - 1.52 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(196㎎, 0.73m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(148㎎, 0.73m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(200㎎, 0.73m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 4-나이트로-1H-피라졸(66㎎, 0.58m㏖, 0.8equiv)의 적가 이후에, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-4-나이트로-1H-피라졸(200㎎, 76% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 368 [M+H]+.
단계 3: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-4-나이트로-1H-피라졸(200㎎, 0.54m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 질소 하에서 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](46㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-아민(200㎎, 100% 갈색 액체로서)으로 농축시켰다. LCMS: 338 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(60㎎, 0.31m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(132㎎, 0.31m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(130㎎, 1.01m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-아민(106㎎, 0.31m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(10㎎, 6.2% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (dp, J =15.2, 8.1 Hz, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 2.44(dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 0H), 2.12 (dp, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 510 [M+H] +
실시예 S2. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 2)의 합성
Figure pct00431
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. 4-나이트로-1H-피라졸(0.73g, 0.006㏖, 1eq)을 DMF(20㎖)에 취했다. 빙수로 0℃까지 이 반응 혼합물을 냉각시키고, K2CO3(1.34g, 0.009㏖, 1.5eq)을 이것에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 이것에 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(2.0g, 0.006㏖, 1eq)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다(반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다). 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 이것을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 백색 생성물을 얻었다. LCMS: 339 [M+H] +.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2gm, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% by weight)을 첨가하고, 수소 기체로 반응 혼합물을 2시간 동안 퍼징하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 점성 액체를 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(1gm)을 에탄올에 용해시켰다. 그것에 에탄올(15㎖) 중의 20㎖ HCl을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 RT에서 교반 하에 유지시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 그리고 얻은 잔류물을 에터로 배산처리하여 생성물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 4: 5-아세틸- N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-아세틸아이속사졸-3-카복실산(500.0㎎, 1eq, 3.22m㏖)을 5㎖의 DMF에 취했다. 그것에 HATU(1.22gm., 1eq, 3.22m㏖))를 첨가하였다. 그것에 DIPEA(832.25㎎, 2eq, 6.45m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반 하에 유지시켰다. 그것에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(1.112gm., 1eq, 3.22m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 그리고 생성된 조물질을 IPA로의 배산처리에 의해서 정제시켰다. LCMS: 446 [M+H] +.
단계 5: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(200.0㎎, 1eq, 0.447m㏖)을 0℃에서 THF에 취했다. 0℃에서 그것에 다이에틸 에터 중의 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(70.99㎎, 4eq, 1.789m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응을 염화암모늄 용액으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 얻은 잔류물을 정제를 위해서 프렙(prep)으로 보냈다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br. S., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 - 8.13 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.75 (br. S., 1H), 5.64 (br. S., 2H), 1.50 (s, 6H). LCMS: 462 [M+H]+.
실시예 S3. 5-아세틸-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 3)의 합성
Figure pct00432
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. 4-나이트로-1H-피라졸(0.73g, 0.006㏖, 1eq)을 DMF(20㎖)에 취했다. 이 반응 혼합물을 빙수로 0℃까지 냉각시키고, K2CO3(1.34g, 0.009㏖, 1.5eq)을 이것에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 이것에 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(2.0g, 0.006㏖, 1eq)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다(반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다). 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 이것을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 백색 생성물을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2gm, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% by weight)을 첨가하고, 수소 기체로 반응 혼합물을 2시간 동안 퍼징하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 점성 액체를 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(1gm)을 에탄올에 용해시켰다. 그것에 에탄올(15㎖) 중의 20㎖ HCl을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 RT에서 교반 하에 유지시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 그리고 얻은 잔류물을 에터로 배산처리하여 생성물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염을 얻었다. LCMS: 309 [M+H] +.
단계 4: 5-아세틸- N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-아세틸아이속사졸-3-카복실산(200.0㎎, 1eq, 1.29m㏖))을 3㎖의 DMF에 취했다. 그것에 HATU(491.4㎎, 1eq, 1.29m㏖))를 첨가하였다. 그것에 DIPEA(332.8㎎, 2 eq 및 2.58m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반 하에 유지시켰다. 그것에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(445.1㎎, 1eq, 1.29m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 그리고 생성된 조물질을 IPA로의 배산처리에 의해서 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 - 8.16 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 2H), 2.57 - 2.67 (m, 3H). LCMS: 446 [M+H] +.
실시예 S4. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드 폼에이트(화합물 4 폼에이트)의 합성
Figure pct00433
단계 1: (Z)-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드의 합성. 3-플루오로벤조나이트릴(3.0gm, 1eq, 0.024㏖)을 THF: MeOH(1:1)에 용해시켰다. 그것에 NH2OH.HCl(1.5eq, 2.60gm 및 0.037㏖)를 첨가하였다. 그것에 TEA(3.5eq, 12.08㎖ 및 0.086㏖)를 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물 RT에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 증가시킴으로써 후처리를 수행하였다. 이어서 20% MeOH/DCM을 첨가하고, 얻은 현탁액을 여과시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고체 (Z)-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(2.5g)로서 얻었다. LCMS: 154 [M+H] +.
단계 2: 에틸 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트의 합성. (Z)-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(2.0gm., 1eq, 0.0129㏖)를 15㎖의 THF에 취했다. 그것에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(3.5gm., 2eq, 0.0259㏖) 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 RT에서 교반 하에 유지시켰다. 그 후 반응을 30시간 동안 70℃에서 교반 하에 유지시켰다. 물로 반응정지시킴으로써 후처리를 수행하였고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 건조시켜 생성물을 에틸 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(2.1g)의 황색 액체로서 얻었다. LCMS: 236 [M+H]+.
단계 3: 소듐 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(5)의 합성. 에틸 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(1eq, 1gm, 0.004㏖)를 5㎖의 메탄올에 취했다. 그것에 NaOH(1eq, 169㎎ 및 0.004㏖)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 유지시켰다. MeOH를 증발시킴으로써 반응 후처리를 수행하였다. 그리고 얻은 조물질을 다이에틸 에터로 배산처리하여 생성물을 소듐 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(600㎎)의 백색 결정질 고체로서 얻었다
단계 4: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드 폼에이트의 합성. 소듐 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(100㎎, 1eq, 0.434m㏖)를 DCM(2㎖)에 취했다. 그것에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(164.3㎎, 3eq, 1.30m㏖)를 첨가하였다. 그것에 DMF 한 방울을 첨가하였다. 15분 후 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 진공 하에 두어 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카보닐 클로라이드를 얻었다. 또 다른 부분의 DCM(2㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(147.7㎎, 1.1eq, 0.478m㏖)을 취했다. 그것에 TEA(6eq, 0.36㎖ 및 2.604m㏖)를 RT에서 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카보닐 클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 RT에서 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 반응 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 건조시켜 조물질을 얻었다. 얻은 조물질을 정제를 위해서 보냈다. 생성물은 얻은 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드 폼에이트(12㎎)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz,1H), 6.90 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.39 (s, 0H), 1.52 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04 (d, J = 5.0 Hz,0H), 0.84 (q, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 0.07 (s, 0H), -0.07 (s, 1H). LCMS: 499 [M+H] +.
실시예 S5. (S)- 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 5 및 6)의 합성
Figure pct00434
단계 1: 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(1gm, 0.003㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.216gm, 0.005㏖, 1.2equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올(1gm, 100%(조물질) 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 2: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(517㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(319㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에, 4-나이트로-1H-피라졸(175㎎, 1.55m㏖, 0.8equiv)을 첨가하고, 그 다음 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에탄올(500㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸(550㎎, 84% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 354 [M+H] +.
단계 3: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1.41m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](75㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에틸}-1H-피라졸-4-아민(450㎎, 100%(조물질) 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 4: N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 1.11m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(467㎎, 1.22m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(461㎎, 3.57m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민(360㎎, 1.11m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(70㎎, 26% 회백색 고체로서). LCMS: 496 [M+H] +.
단계 5: (S) 및 (R)- N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 라세미 혼합물(70㎎)을 카이럴 HPLC로 정제시켜 거울상이성질체 A(18㎎) 및 거울상이성질체 B(20㎎)로서 단일 거울상이성질체를 얻었다. (거울상이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m,4H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (거울상이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m,4H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 S6. (S)- 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 7 및 8)의 합성
Figure pct00435
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (1gm, 0.003㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.216gm, 0.005㏖, 1.2eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(1gm, 100% 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 2: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(517㎎, 1.93m㏖, 1.0eq) 및 DIAD(319㎎, 1.93m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(500㎎, 1.93m㏖, 1.0eq)을 첨가하였다. 4-나이트로-1H-피라졸(175㎎, 1.55m㏖, 0.8eq)을 적가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(550㎎, 84% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 353 [M+H] +.
단계 3: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1.41m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](75㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(450㎎, 100% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 323 [M+H] +.
단계 4: N- (1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 1.11m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(467㎎, 1.22m㏖, 1.1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(461㎎, 3.57m㏖, 3.2eq)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민(360㎎, 1.11m㏖, 1eq)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(150㎎, 27% 회백색 고체로서). LCMS: 484 [M+H] +.
단계 5: (S) 및 (R)- N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(㎎)의 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC로 정제시켜 거울상이성질체 A(45㎎) 및 거울상이성질체 B(40㎎)로서 단일 거울상이성질체를 얻었다. LCMS: 484 [M+H] +. (거울상이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.93 (q, J =6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (거울상이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.80 -6.74 (m, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S7. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 9)의 합성
Figure pct00436
단계 1: 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(1gm, 0.003㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.216gm, 0.005㏖, 1.2equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올(1gm, 100%(조물질) 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 2: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(517㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(319㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에, 4-나이트로-1H-피라졸(175㎎, 1.55m㏖, 0.8equiv)을 첨가하고, 그 다음 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에탄올(500㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸(550㎎, 84% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 354 [M+H] +.
단계 3: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1.41m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](75㎎, 10% w/w) 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에틸}-1H-피라졸-4-아민(450㎎, 100%(조물질) 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 4: N- (1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드. DMF(1㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 1.11m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(467㎎, 1.22m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(461㎎, 3.57m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민(360㎎, 1.11m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(70㎎, 28% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 5.93 (q, J =6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 501 [M+H] +.
실시예 S8. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 10)의 합성
Figure pct00437
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83g, 16.28m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(40㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.5g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](250㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(5㎖) 중의 5-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복실산(50㎎, 0.263m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(109㎎, 0.289m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(81㎎, 0.263m㏖, 1eq) 및 DIPEA(108㎎, 0.841m㏖, 3.2eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(70㎖)로 세척하고, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피(10㎎)로 추가로 정제시킨다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.66 (br. s., 2 H) 7.04 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=5.70 Hz, 2 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.51 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 11.19 (br. s., 1 H). LCMS: 481 (M+H)+.
실시예 S9. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 11)의 합성
Figure pct00438
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83g, 16.28m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(40㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.5g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](250㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(5㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-카복실산(50㎎, 0.263m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(109㎎, 0.289m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(81㎎, 0.263m㏖, 1eq) 및 DIPEA(108㎎, 0.841m㏖, 3.2eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(70㎖)로 세척하고, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피(5㎎)로 추가로 정제시킨다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.67 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.50 (s, 3 H) 7.57 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.99 - 8.11 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 11.15 (s, 1 H). LCMS: 481[M+H]+.
실시예 S10. N-(1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 12)의 합성
Figure pct00439
단계 1: 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(100㎎, 0.39m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(17㎎, 0.46m㏖, 1.2equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올(100㎎, 100%(조물질) 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 2: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(103㎎, 0.38m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(78㎎, 0.38m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에, 4-나이트로-1H-피라졸(35㎎, 0.31m㏖, 0.8equiv)을 첨가하고, 그 다음 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에탄올(100㎎, 1.93m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-4나이트로-1H-피라졸(75㎎, 55% 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 354 [M+H]+.
단계 3: 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(200㎎, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](20㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에틸}-1H-피라졸-4-아민(200㎎, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H]+.
단계 4: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1equiv)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.63g, 90.81m㏖, 2.0equiv)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2.0equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 15-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트(3.6g, 45% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 211 [M+H]+.
단계 5: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 합성. EtOH 중의 4-퓨란-2-일-2, -다이옥소-부티르산 에틸 에스터(1.6g, 7.61m㏖, 1.0equiv) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(700㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 208 [M+H]+.
단계 6: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 180 [M+H]+.
단계 7: N -(1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드. DMF(1㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.55m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(233㎎, 0.61m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(230㎎, 1.78m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민(180㎎, 0.55m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 동결건조기에서 동결 건조시켰다. 조물질을 역상 HPLC로 정제시켜 N-(1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 제공하였다. (7㎎, 3% 백색 고체로서). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 485 [M+H]+.
실시예 S11. N-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일}-5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-카복사마이드(화합물 13)의 합성
Figure pct00440
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83g, 16.28m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H] +.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(40㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.5g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](250㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H] +.
단계 3: N -{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-1 H -피라졸-4-일}-5- tert -부틸-1,2-옥사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(8㎖) 중의 5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-카복실산(100㎎, 0.588m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(246㎎, 0646m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(182㎎, 0.588m㏖, 1eq) 및 DIPEA(242㎎,1.881m㏖, 3.2eq)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 수집하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜 조물질 생성물을 수득하였고, 이것을 역상 크로마토그래피(15㎎)로 추가로 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 5.65 (s, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.99 - 8.17 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 10.97 (s, 1 H). LCMS: 461 (M+H)+.
실시예 S12. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 14)의 합성
Figure pct00441
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83gm, 16.28m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(40㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.5g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](250㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H] +.
단계 3: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(티오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(5㎖) 중의 5-(티오펜-2-일)-1,2-옥사졸-3-카복실산(100㎎, 0.512m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(213㎎, 0.0.513m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(158㎎, 0.0.512m㏖, 1eq) 및 DIPEA(210㎎,1.63m㏖, 3.2eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(70㎖)로 세척하고,유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피(7㎎, 백색 고체)로 추가로 정제시킨다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.67 (br. s., 2 H) 7.05 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.29 (br. s., 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.90 (d, J=4.38 Hz, 2 H) 8.04 - 8.14 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H). LCMS: 486 (M+H)+.
실시예 S13. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사마이드(화합물 15)의 합성
Figure pct00442
DMF(7㎖) 중의 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모니코틴아마이드(100㎎, 0.20m㏖, 1equiv) 및 피리딘-3-일보론산 (32㎎, 0.26m㏖, 1.3equiv)의 교반되는 용액에 Na2CO3(53㎎, 0.50m㏖, 2.5equiv), 물(1.5㎖) 및 테트라키스(23㎎, 0.020m㏖, 0.1equiv)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조물질을 얻었다. 조생성물을 프렙 정제로 정제시켜 고체 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사마이드(25㎎, 25%)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 4.7, 2.2 Hz, 2H), 9.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H),8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H),7.77 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 1.62 (s, 2H).
실시예 S14. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,4-다이플루오로페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 16)의 합성
Figure pct00443
DMF(1㎖) 중의 5-(2,4-다이플루오로페닐)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.44m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(185㎎, 0.48m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(183㎎, 1.42m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(137㎎, 0.44m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2,4-다이플루오로페닐)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(36㎎, 15.7% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (q, J = 8.3 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.61(t, J = 10.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H),5.67 (s, 2H).
실시예 S15. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 17)의 합성
Figure pct00444
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-이미다졸의 합성. DMF(20㎖) 중에서 4-나이트로-1H-이미다졸(0.368g, 0.003㏖, 1equiv)의 용액을 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수로 0℃까지 냉각시키고, K2CO3(0.674g, 0.004㏖, 1.5equiv)를 이것에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물 10분 동안 교반하였고, 이어서 이것에 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(1.0g, 0.003㏖, 1equiv)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-이미다졸(1.1g, 100% 조물질))을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-이미다졸(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](100㎎, 10% w/w)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체로 2시간 동안 퍼징하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-아민(460㎎, 100% 조물질)을 갈색 점성 액체로서 얻었다. LCMS: 309 [M+H] +.
단계 3: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1equiv)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.63g, 90.81m㏖, 2equiv)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(퓨란-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트 (3.6g, 45% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 210 [M+H] +.
단계 4: 에틸 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 4-(퓨란-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트(1.6g, 7.61m㏖, 1equiv) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1equiv)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(700㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 207 [M+H]+.
단계 5: 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 179 [M+H]+.
단계 6: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(10㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 0.647m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 HATU(270㎎, 0.711m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였고, DIPEA(267㎎, 2.07m㏖, 3.2equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 이어서 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-아민(115㎎, 0.647m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켰다(100㎎, 32% 백색 고체로서). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21 (br. s., 1 H), 8.17 - 8.05 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.24 (br. s., 3 H), 6.76 (br. s., 1 H), 5.57 (br. s., 2 H). LCMS: 471 [M+H]+.
실시예 S16. N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 18)의 합성
Figure pct00445
단계 1: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(1)(1gm, 0.007㏖ 및 1eq) 및 4-나이트로-1H-피라졸(0.556gm, 0.0049㏖ 및 0.66eq)을 6㎖의 THF에 취했다. 그것에 트라이페닐포스핀(2.035gm., 0.007㏖ 및 1.041eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반 하에 유지시켰다. 그것에 3㎖의 THF에 희석된 DIAD(1.569gm., 0.007㏖, 1.041eq)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반 하에 유지시켰다. 반응을 15분 동안 140℃에서 마이크로파 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 농축시키고, 칼럼 정제시켜 생성물을 황색 오일 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-4-나이트로-1H-피라졸(3)로서 얻었다. LCMS: 229 [M+H] +.
단계 2: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-아민의 합성. MeOH(10㎖) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-4-나이트로-1H-피라졸(250㎎)의 교반되는 용액에 질소 기체를 퍼징하고, 이어서 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸)의 중량 기준으로 10%의 Pd/C를 그것에 첨가하고, 질소로 추가로 5분 동안 다시 퍼징하고, 이어서 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 기체로 퍼징하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조물질 생성물 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 직접 사용하였다. LCMS: 199 [M+H]+.
단계 3: N -(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 1eq, 1.117m㏖)을 5㎖의 DMF에 취했다. 그것에, HATU(424.5㎎, 1.117m㏖ 및 1eq)를 첨가하였다. 그것에 DIPEA(0.288㎎. 2eq 및 2.234m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 20분 동안 유지시켰다. 그것에, 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-아민(222.3, 1eq, 1.117m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 조물질을 IPA:헥산(1:9)으로 배산처리하고, 밤새 교반 하에 유지시키고, 여과시켰다. 잔류물을 생성물 N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.12 (m,6H), 6.77 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J =16.1, 5.9 Hz, 2H). LCMS: 360 [M+H]+.
실시예 S17. N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 19)의 합성
Figure pct00446
단계 1: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(1gm, 0.007㏖ 및 1eq) 및 4-나이트로-1H-피라졸(0.556gm, 0.0049㏖ 및 0.6eq)을 6㎖의 THF에 취했다. 그것에 트라이페닐포스핀(2.035gm., 0.007㏖ 및 1.041eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반 하에 유지시켰다. 그것에 3㎖의 THF에 희석된 DIAD(1.56gm., 0.007㏖, 1.041eq)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반 하에 유지시켰다. 반응을 15분 동안 140℃에서 마이크로파 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 농축시키고, 칼럼 정제시켜 생성물을 황색 오일 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸로서 얻었다.
단계 2: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민의 합성. MeOH(10㎖) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸(200㎎)의 교반되는 용액에 질소 기체를 퍼징하고, 이어서 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸)의 중량 기준으로 10%의 Pd/C(20㎎)를 그것에 첨가하고, 질소로 추가로 5분 동안 다시 퍼징하고, 이어서 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 기체로 퍼징하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조물질 생성물 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 직접 사용하였다. LCMS: 199 [M+H]+.
단계 3: N -(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 1eq, 0.502m㏖)을 5㎖의 DMF에 취했다. 그것에 HATU(190.9㎎, 0.502m㏖ 및 1eq)를 첨가하였다. 그것에 DIPEA(0.17㎖, 2eq 및 1.005m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반 하에 유지시켰다. 그것에 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민(4)(89.9㎎, 1eq, 0.502m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 조물질을 IPA:헥산(1:9)으로 배산처리하고, 밤새 교반 하에 유지시키고, 여과시켰다. 잔류물을 생성물 N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.74(m, 1H), 5.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.6, 8.7, 5.1 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H),2.61 (dtd, J = 13.1, 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.35 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H). LCMS: 360 [M+H]+.
실시예 S18. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(4 플루오로페닐)니코틴아마이드(화합물 20)의 합성
Figure pct00447
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83g, 16.28m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(1.0g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](100㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모니코틴아마이드의 합성. DMF(15㎖) 중의 5-브로모니코틴산(200㎎, 1.01m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(422㎎, 1.11m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 그것에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(300㎎, 1.01m㏖, 1eq) 및 DIEA(0.550㎖, 3.23m㏖, 3.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다(450㎎, 갈색 고체). LCMS: 492 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(4 플루오로페닐)니코틴아마이드의 합성. 다이옥산(05㎖) 중의 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모니코틴아마이드(150㎎, 0.30m㏖, 1.eq)의 용액에 (4 플루오로페닐)보론산(46㎎, 0.33m㏖, 1.1eq), Na2CO3(60㎎, 0.60m㏖, 2.0eq), 그 다음 Pd(PPh3)2Cl2(10㎎, 0.015m㏖, 0.05eq)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열시켰다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 셀라이트층으로 여과시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 조생성물을 아이소프로필 알코올(5㎖)로 배산처리하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(4 플루오로페닐)니코틴아마이드(20㎎, 갈색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.67 (s, 2 H) 7.10 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.77, 5.26 Hz, 2 H) 8.09 (br. s., 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.06 (br. s., 2 H) 10.81 (s, 1 H). LCMS: 509 [M+H]+.
실시예 S19. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-페닐니코틴아마이드(화합물 21)의 합성
Figure pct00448
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(10㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1.83g, 16.28m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 K2CO3(3.36gm, 24.42m㏖, 1.5equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(5.0gm, 16.28m㏖, 1equiv)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(4.5g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(1.0g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](100㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모니코틴아마이드의 합성. DMF(15㎖) 중의 5-브로모니코틴산(200㎎, 1.01m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(422㎎, 1.11m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 그것에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(300㎎, 1.01m㏖, 1eq) 및 DIEA(0.550㎖, 3.23m㏖, 3.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다(450㎎, 갈색 고체). LCMS: 492 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-페닐니코틴아마이드의 합성. 다이옥산(05㎖) 중의 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모니코틴아마이드(150㎎, 0.30m㏖, 1.eq)의 용액에 페닐보론산(39㎎, 0.33m㏖, 1.1eq), Na2CO3(60㎎, 0.60m㏖, 2.0eq), 그 다음 Pd(PPh3)2Cl2(10㎎, 0.015m㏖, 0.05eq)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열시켰다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 셀라이트층으로 여과시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 조생성물을 아이소프로필 알코올(5㎖)로 배산처리하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-페닐니코틴아마이드를 얻었다(20㎎, 갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.67 (br. s., 2 H) 7.10 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.56 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.45 Hz, 3 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.55 (br. s., 2 H) 9.08 (br. s., 1 H) 10.81 (s, 1 H). LCMS: 491 [M+H]+.
실시예 S20. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 22)의 합성
Figure pct00449
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(20㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(2.0g, 6.51m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(0.73gm, 6.51m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.1g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성.질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(1.0g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](100㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(5-메틸퓨란-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트의 합성. 0℃에서 THF 중의 2-아세틸-5-메틸퓨란(1.0g, 8.05m㏖, 1eq)의 용액에 60% 수소화 나트륨(0.386g, 16.11m㏖, 2eq)을 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(2.35㎖, 16.11m㏖, 2eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(5-메틸퓨란-2-일)-2,4-다이옥소부티레이트(1.0g, 55% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 224 [M+H]+.
단계 4: 에틸 5-(5-메틸퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 4-(5-메틸퓨란-2-일)-2,4-다이옥소부티레이트(1.0g, 4.46m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.218g, 4.46m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(5-메틸퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(600㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 221 [M+H]+.
단계 5: 5-(5-메틸퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 에틸 5-(5-메틸퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트(0.5g, m㏖)의 용액에 1N 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-메틸퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(180㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 193 [M+H]+.
단계 6: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-메틸퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.518m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(216㎎, 0.569m㏖, 1.1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(214㎎, 1.65m㏖, 3.2eq)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의1(2,4비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(176㎎, 0.569m㏖, 1eq)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 동결건조기에서 동결 건조시켰다. 조물질을 역상 HPLC로 정제시켜 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(5-메틸퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(55㎎, 백색 고체로서)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.23 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 6.40 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.05 - 8.11 (m, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H). LCMS: 484 [M+H]+.
실시예 S21. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 23)의 합성
Figure pct00450
DMF(1㎖) 중의 아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.88m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(369㎎, 0.97m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(365㎎, 2.83m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민(273㎎, 0.884m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(40㎎, 11% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H).
실시예 S22. N-(1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 24)의 합성
Figure pct00451
단계 1: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. 5㎖의 DMF 중에 4-나이트로-1H-피라졸(1.177gm., 1eq, 0.0104㏖)을 취했다. 그것에, K2CO3(2.15gm., 0.015㏖, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반 하에 유지시킨다. 그것에, 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로벤젠(2.5gm, 0.0104㏖, 1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가하여 반응의 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다. LCMS: 272 [M+H]+.
단계 2: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(3)(1gm., 0.003㏖, 1eq)을 메탄올에 취했다. 그것에 아연(962㎎, 0.014㏖ 4eq)을 첨가하였다. 그것에 하이드라진 일수화물(6㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층에 통과시킴으로써 후처리를 수행하였다. 얻은 유기층을 물로 세척하여 잔류하는 하이드라진 수화물을 추출해냈다. 이어서 층을 감압 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민을 얻었다. LCMS: 241 [M+H]+.
단계 3: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(0.8gm)을 메탄올에 용해시켰다. 그것에 에터 중의 5㎖의 HCl을 첨가하고, 밤새 교반 하에 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시켰다. 그리고 얻은 잔류물을 에터 세척으로 건조시켰다. 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염을 얻었다. LCMS: 241 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 1eq, 0.558m㏖)을 3㎖의 DMF에 취했다. 그것에 HATU(212.8㎎, 0.558m㏖ 및 1eq)를 첨가하였다. 그것에 DIPEA(144.13㎎, 2eq 및 1.117m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 20분 동안 유지시켰다. 그것에 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민.HCl(186.3㎎, 1.2eq, 0.670m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 물을 첨가함으로써 후처리를 수행하고, 에틸 아세테이트로 회수하였다. 그리고 생성된 조물질을 PREP로 정제시켰다. 얻은 생성물은 N-(1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H),5.55 (s, 2H), 5.32 (s, 0H), 3.97 (s, 0H), 1.23 (s, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 0H). LCMS: 402 [M+H]+.
실시예 S23. N-(1-(4-사이아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 25)의 합성
Figure pct00452
DMF(1㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.55m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(233㎎, 0.61m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(230㎎, 1.78m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조나이트릴 (110㎎, 0.55m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었다. 조생성물 프렙 정제로 정제시켜 고체 N-(1-(4-사이아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(30㎎, 18% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 3.4,1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 S24. N-(1-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 26)의 합성
Figure pct00453
단계 1: 4-((4-나이트로-1H-피라졸-1-일) 메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴의 합성. DMF(20㎖) 중에서 4-나이트로-1H-피라졸(0.213g, 1.893m㏖, 1eq)의 용액을 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수로 0℃까지 냉각시키고, K2CO3(0.39g, 2.839m㏖, 1.5eq)를 이것에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 이것에 4-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴 (0.500g, 1.893m㏖, 1eq)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다(반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다). 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 이것을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 백색 생성물을 얻었다. LCMS: 297 [M+H]+.
단계 2: 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 4-((4-나이트로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(500㎎, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% by weight)을 첨가하고, 수소 기체로 반응 혼합물을 2시간 동안 퍼징하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 점성 액체를 얻었다. LCMS: 267 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1eq)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.63g, 90.81m㏖, 2eq)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트(3.6g, 45% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 210 [M+H]+.
단계 4: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 합성. EtOH 중의 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(1.6g, 7.61m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(700㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 207 [M+H]+.
단계 5: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 179 [M+H]+.
단계 6: N -(1-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(10㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.563m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(235㎎, 0.619m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 그것에 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(150㎎, 0.563m㏖, 1eq) 및 DIEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피로 추가로 정제시켰다. (10㎎ 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.57 (s, 2 H) 6.78 (br. s., 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.29 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.16 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.09 (s, 1 H). LCMS: 428 [M+H]+.
실시예 S25. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 27)의 합성
Figure pct00454
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(20㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(2.0g, 6.51m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(0.73gm, 6.51m㏖, 1eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(2.1g, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 326 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성.질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(1.0g, 1eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](100㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (0.800g, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 296 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1eq)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.63g, 90.81m㏖, 2eq)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트(3.6g, 45% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS:210 [M+H]+.
단계 4: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 합성. EtOH 중의 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(1.6g, 7.61m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(700㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 207 [M+H]+.
단계 5: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 179 [M+H]+.
단계 6: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(10㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(60㎎, 0.338m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 HATU(141㎎, 0.0.372m㏖, 1.1eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 그것에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(100㎎, 0.338m㏖, 1eq) 및 DIEA(0.18㎖,1.081m㏖,3.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다(12㎎). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.79 (br. s., 2 H) 7.21 (s, 2 H) 7.31 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 11.30 (br. s., 1 H). LCMS: 457 [M+H]+.
실시예 S26. N-(1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 28)의 합성
Figure pct00455
단계 1: 1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(20㎖) 중에서 4-나이트로-1H-피라졸(0.55g, 4.88m㏖, 1equiv)의 용액을 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수로 0℃까지 냉각시키고, K2CO3(1.01g, 7.32m㏖, 1.5equiv)를 이것에 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 이것에 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(1.5g, 4.88m㏖, 1equiv)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다(반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다). 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 이것을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 백색 생성물을 얻었다. LCMS: 339 [M+H]+.
단계 2: 1-(3, 5-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(20㎖) 중의 1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% by weight)을 첨가하고, 수소 기체로 반응 혼합물을 2시간 동안 퍼징하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 점성 액체를 얻었다. LCMS: 309 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1equiv)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.63g, 90.81m㏖, 2equiv)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트(3.6g, 45% 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 210 [M+H]+.
단계 4: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 합성. EtOH 중의 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(1.6g, 7.61m㏖, 1.equiv) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1.equiv)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다. 얻은 조생성물을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다(700㎎, 52% 황색 고체로서). LCMS: 207 [M+H]+.
단계 5: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 179 [M+H]+.
단계 6: N -(1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(10㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.558m㏖,1 equiv)의 교반되는 용액에 HATU(233㎎, 0.613m㏖, 1.1equiv)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 그것에 1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민(172㎎, 0.558m㏖, 1equiv) 및 DIEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 아이소프로필 알코올을 사용한 스트리툴레이션(stritulation)에 의해서 정제시킨다(12㎎ 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.56 (s, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.29 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.72 (s, 2 H) 7.95 (s, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.06 (s, 1 H). LCMS: 471 [M+H]+.
실시예 S27. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 29 및 30)의 합성
Figure pct00456
단계 1: 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트의 합성. THF 중의 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온 (5.0g, 0.04㏖, 1eq)의 용액에 60% 수소화 나트륨(3.3g, 0.08㏖, 2.0eq)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(11.2㎖, 0.08㏖, 2.0eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(3g, 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 221[M+H]+.
단계 2: 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(1.6g, 7.61m㏖, 1.0eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1.0eq)의 현탁액을 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트를 제공하였다. 얻은 조물질을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. LCMS: 218 [M+H] +.
단계 3: 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 52% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 190 [M+H] +.
단계 4: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 1) 및 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 2)의 합성. DMF(20㎖) 중의 3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1.24g, 0.009㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 K2CO3(1.86g, 0.013㏖, 1equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(3 gm, 0.009㏖, 1equiv)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100㎖×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 1)과 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 2)의 혼합물을 얻었다. 얻은 조물질을 프렙에서의 분리를 위해서 보냈다. LCMS: 353 [M+H] +.
단계 5: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 1)의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 1)(150㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 1)을 얻었다. LCMS: 323 [M+H] +.
단계 6: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 2)의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(피크 2)(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 2)을 얻었다. LCMS: 323 [M+H] +.
단계 7: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 29)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(50㎎, 0.263m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(100㎎, 0.263m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(0.13㎖, 0.775m㏖, 2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 1) (85㎎, 0.263m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 헥산으로의 배산처리에 의해서 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS: 495 [M+H] +.
단계 8: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 30)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(200㎎, 0.52m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(135.7㎎, 1.05m㏖, 2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(피크 2) (170㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 IPA로의 배산처리에 의해서 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 - 8.12 (m, 4H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). LCMS: 495 [M+H] +.
실시예 S28. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 31)의 합성
Figure pct00457
단계 1: 에틸 5-(트라이부틸스타닐(stannyl))아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. DCM(20㎖) 중의 에틸 (Z)-2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(2.0gm, 0.013㏖, 1equiv)의 용액에 K2CO3(2.01gm, 0.014㏖, 2equiv)를 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 트라이부틸(에틴일)스태난(4.01gm, 0.013㏖, 1equiv)을 RT에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트)로 추가로 정제시켜 에틸 5-(트라이부틸스타닐)아이속사졸-3-카복실레이트(2.1gm, 35% 갈색 액체로서)를 얻었다. LCMS: 432 [M+H] +.
단계 2: 에틸 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 톨루엔(2㎖) 중의 에틸 5-(트라이부틸스타닐)아이속사졸-3-카복실레이트(600㎎, 1.39m㏖, 1.0equiv) 및 2-브로모-3-클로로피리딘(267㎎, 1.39m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 5분 동안 질소를 사용하여 탈기시켰다. 테트라키스(161㎎, 0.13m㏖, 1.0equiv)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10-15% 에틸 아세테이트)로 추가로 정제시켜 에틸 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(200㎎, 56% 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 253[M+H] +.
단계 3: 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(5㎖), 메탄올(3㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(200㎎, 0.79m㏖, 1.0equiv)의 용액에 수산화리튬(66㎎, 1.58m㏖, 2.0equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 88% 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 225 [M+H] +.
단계 4: N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(50㎎, 0.22m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(93㎎, 0.24m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(92㎎, 0.71m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(68㎎, 0.22m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(8㎎, 7% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2,4.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). LCMS: 516 [M+H]+.
실시예 S29. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 32)의 합성
Figure pct00458
5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(50㎎, 0.22m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(72㎎, 0.22m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(92㎎, 0.71m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(72㎎, 0.22m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(20㎎, 17% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13- 8.03 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.5 Hz,1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 522 [M+H] +.
실시예 S30. N-(1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 33)의 합성
Figure pct00459
단계 1: (2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메탄올의 합성. THF(5㎖) 중의 2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(300㎎, 1.23m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(0.269gm, 1.85㏖, 1.5equiv)를 rt에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 (2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필) 메탄올(350gm, 100% 조물질 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.02 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 5.67 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 1.14 - 1.06 (m, 1 H), 0.58 - 0.49 (m, 1 H), 0.46 - 0.28 (m, 3 H).
단계 2: 1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(329㎎, 1.23m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(248㎎, 1.23m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 (2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메탄올(350㎎, 1.23m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 4-나이트로-1H-피라졸(111㎎ 0.98m㏖, 0.8equiv)을 적가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(130㎎, 30% 갈색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1 H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.22 (br. s., 1 H), 0.76 (br. s., 2 H), 0.69 (br. s., 1 H), 0.37 (br. s., 1 H).
단계 3: 1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(220㎎, 0.58m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](49㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-아민(120㎎, 58% 조물질 갈색 액체로서)으로 농축시켰다. LCMS: 350 [M+H] +.
단계 4: N -(1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(60㎎, 0.31m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(132㎎, 0.34m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(130㎎, 1.01m㏖, 3.2equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-((2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)(사이클로프로필)메틸)-1H-피라졸-4-아민(110㎎, 0.31m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(65㎎, 40% 회백색 고체로서). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 9.0, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 0.70 (dddd, J = 28.2, 18.9, 9.1, 4.8 Hz, 3H), 0.35 (dq, J = 10.4, 5.4, 4.9 Hz,1H). LCMS: 530 [M+H] +.
실시예 S31. (R)- 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 34 및 35)의 합성
Figure pct00460
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(95㎎, 0.42m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(177㎎, 0.46m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(175㎎, 1.35m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(131㎎, 0.42m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(95㎎, 42% 회백색 고체로서)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13- 8.03 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.5 Hz,1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 522 [M+H] +.
단계 2: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(90㎎)의 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC로 정제시켜 거울상이성질체 A(12㎎) 및 거울상이성질체 B(11㎎)로서 단일 거울상이성질체를 얻었다(거울상이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13- 8.03 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.5 Hz,1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (거울상이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13- 8.03 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.5 Hz,1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S32. (R)- 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 36 및 37)의 합성
Figure pct00461
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복실산(50㎎, 0.263m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(100.2㎎, 0.263m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(101.8㎎, 0.789m㏖, 3equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(94.73㎎, 0.263m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다. LCMS: 495 [M+H] +.
단계 2: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎)의 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC로 정제시켜 거울상이성질체 A(12㎎) 및 거울상이성질체 B(15㎎)로서 단일 거울상이성질체를 얻었다(거울상이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H). (거울상이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
실시예 S34. (R) 및 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드(화합물 76 및 77)의 합성
Figure pct00462
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드의 합성. 3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복실산(100㎎, 0.44m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(168㎎, 0.44m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(185㎎, 1.41m㏖, 3.2 equiv) 를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(142㎎, 0.44m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드(150㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5,4.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드(90㎎, 용리 시간: 3.69분 및 4.78분)의 거울상이성질체를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel® OD-H, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 51g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 화합물 40 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드(22㎎) 및 화합물 41 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아이속사졸-5-카복사마이드(23㎎)를 얻었다. 화합물 76. 496 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5,4.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (화합물77) LCMS: 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5,4.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S35. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 78)의 합성
Figure pct00463
단계 1: 2-(트라이메틸스타닐)피리딘의 합성. 무수 톨루엔(30㎖) 중의 2-브로모피리딘(100㎎, 0.63m㏖, 1equiv)의 용액에 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스타난(227.0㎎, 0.69m㏖, 1.1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(73㎎, 0.063m㏖, 0.1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 교반하였고, 그 후 TLC는 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조생성물 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(150㎎, 조물질)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 244 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. 무수 톨루엔(30㎖) 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(50㎎, 0.20m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(105㎎, 0.206m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(23㎎, 0.20m㏖, 1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 그 시간 후 TLC가 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 임의의 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 생성물을 제공하였다. 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일) 티아졸 -5-카복사마이드(5㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H),7.39 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S36. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드(화합물 79)의 합성
Figure pct00464
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-4-카복사마이드의 합성. 2-브로모티아졸-4-카복실산(200㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액에DMF(1㎖) 중의 HATU(401㎎, 1.05m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(396㎎, 3.07m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(344㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-4-카복사마이드를 회백색 고체로서 얻었다(360㎎). LCMS: 515 [M+H]+.
단계 2: 2-(트라이부틸스타닐)피리딘의 합성. -70℃에서 THF(20㎖) 중의 2-브로모피리딘 (1g, 0.006㏖, 1equiv)의 용액에 -70℃에서 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 3.0㎖, 0.007 ㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 교반하고, 1시간 동안 교반하였다. 트라이부틸클로로스타난(Bu3SnCl)(2.2gm, 0.0069㏖, 1.1equiv)을 THF(50㎖)에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 주황색 혼합물을 0℃에서 2시간에 걸쳐서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaOH로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, NH4Cl 용액으로 세척하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켜 조물질 생성물 2-(트라이부틸스타닐)피리딘 조물질을 황색 액체로서 얻었다(1.2g). LCMS: 370 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드의 합성. 무수 톨루엔(2㎖) 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-4-카복사마이드(100㎎, 0.27m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이부틸스타닐)피리딘(139㎎, 0.27m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd (PPh3)4(31㎎, 0.027m㏖, 0.1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응의 완결 후 반응 혼합물을 100℃에서, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일) 티아졸 -4-카복사마이드(20㎎, 백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m,1H),5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H),1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 S37. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 80)의 합성
Figure pct00465
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (1g, 0.003 ㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.216g, 0.005㏖, 1.2eq)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(1g, 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 2: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(517㎎, 1.93m㏖, 1.0eq) 및 DIAD(319㎎, 1.93m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(500㎎, 1.93m㏖, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4-나이트로-1H-피라졸(175㎎, 1.55m㏖, 0.8eq)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(550㎎, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 353 [M+H]+.
단계 3: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1.41m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐(75㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(450㎎, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 323 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 2- 브로모티아졸-5-카복실산(200㎎, 0.96m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(438.28㎎, 1.152m㏖, 1.2eq)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(396㎎㎎, 3.072m㏖, 3.2eq)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민(345㎎, 0.96m㏖, 1eq)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(150㎎, 백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 511 [M+H]+.
단계 5: N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -피라졸-4-일)2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. 다이옥산, H2O 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(100㎎, 0.19m㏖, 1eq), 2-(퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(36㎎, 0.19m㏖, 1eq), Na2CO3(40㎎, 0.38m㏖, 2eq)의 교반되는 용액에 무수 조건 하에서 촉매(22㎎, 0.019m㏖, 0.1eq)를 첨가하였다.반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드(50㎎)를 얻었다. LCMS: 500 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S38. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복사마이드(화합물 81)의 합성
Figure pct00466
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-브로모피콜린아마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 2-브로모티아졸-4-카복실산(200㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(401㎎, 1.05m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(396㎎, 3.07m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(344㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-4-카복사마이드(360㎎, 조물질 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 507 [M+H] +.
단계 2: 2-(트라이메틸스타닐)피리딘의 합성. 무수 톨루엔(30㎖) 중의 2-브로모피리딘(100㎎, 0.63m㏖, 1equiv)의 용액에 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스타난(227.0㎎, 0.6pm㏖, 1.1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(73㎎, 0.063m㏖, 0.1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 교반하였고, 그 후 TLC는 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조생성물 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(360㎎, 72% 조물질)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복사마이드의 합성. 무수 톨루엔(30㎖) 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-브로모피콜린아마이드(50㎎, 0.20m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(105㎎, 0.206m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(23㎎, 0.20m㏖, 1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 그 시간 후 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(5㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 506 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H),7.39 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S39. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-카복사마이드(화합물 82)의 합성
Figure pct00467
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모피콜린아마이드의 합성. 5-브로모피콜린산(200㎎, 0.82m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(2㎖) 중의 HATU(345㎎, 0.090m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(341㎎, 2.64m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(266㎎, 0.82m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtoAC/헥산)로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모피콜린아마이드를 얻었다(250㎎, 회백색 고체로서). LCMS: 507 [M+H] +.
단계 2: 2-(트라이메틸스타닐)피리딘의 합성. 무수 톨루엔(2㎖) 중의 2-브로모피리딘(150mg, 0.94m㏖, 1equiv)의 용액에 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스타난(341㎎, 1.04m㏖, 1.1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(109㎎, 0.094m㏖, 0.1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 교반하였고, 그 시간 후 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조생성물 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(230mg, 조물질)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 244 [M+H] +.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-카복사마이드의 합성. 무수 톨루엔(5㎖) 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-브로모피콜린아마이드(200㎎, 0.39m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(143㎎, 0.59m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(45㎎, 0.039m㏖, 1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 그 시간 후 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(AtOAc/헥산) 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-카복사마이드(25㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 506 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s,1H), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H),1.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S40. (E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아크릴아마이드(화합물 83)의 합성
Figure pct00468
단계 1: ( E )- N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 (E)-3-(피리딘-2-일)아크릴산(100㎎, 0.67m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(280㎎, 0.73m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(277㎎, 2.4m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(240㎎, 0.67m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산) 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 표제e 화합물 (E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(피리딘-2-일)아크릴아마이드를 유리 염기로서(35㎎, 11% 회백색 고체로서) 얻었다. LCMS: 455 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.86(d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S41. (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(화합물 84)의 합성
Figure pct00469
단계 1: 에틸 ( E )-3-(퓨란-2-일)아크릴레이트의 합성. 0℃에서 THF(10㎖) 중의 트라이페닐포스펜 에틸 에스터 비트그 염(Wittig salt)(507㎎, 1.46m㏖, 1.4equiv)의 교반되는 용액에 퍼푸랄 알데하이드(100㎎, 1.04m㏖, 1.0equiv.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조물질 잔류물을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴레이트를 액체(300㎎)로서 얻었다. LCMS: 167 [M+H]+.
단계 2: ( E )-3-(퓨란-2-일)아크릴산의 합성. 0℃에서 THF:물(1:1)(10㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴레이트(380㎎, 2.29m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 LiOH.H2O(288㎎, 6.87m㏖, 3.0equiv.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 10% HCl로 중화시키고, DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조물질 잔류물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 DCM/MeOH를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산을 백색 고체(330㎎)로서 얻었다. LCMS: 139 [M+H]+.
단계 3: ( E )-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(3㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산 (60㎎, 0.435m㏖, 1equiv.)의 용액에, HATU(182㎎, 0.478m㏖, 1.1equiv.)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 DIPEA(0.23㎖, 1.304m㏖, 3equiv) 및 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(150㎎, 0.435m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수(30㎖)로 희석시키고, 에틸 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조물질 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드를 백색 고체(100㎎)로서 얻었다. LCMS: 446 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H).
실시예 S42. (E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(화합물 85 및 86)의 합성
Figure pct00470
단계 1: ( E )- N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(3㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산 (60㎎, 0.435m㏖, 1equiv.)의 용액에, HATU(182㎎, 0.478m㏖, 1.1equiv.)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DIPEA(0.25㎖, 1.304m㏖, 3equiv) 및 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(156㎎, 0.435m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수(30㎖)로 희석시키고, 에틸 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조물질 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 (E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드를 백색 고체(100㎎)로서 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 4.47분 및 4.68)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 에탄올(0.1%TFA), 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 12%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여, (R,E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(10㎎) 및 (S,E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(20㎎)를 얻었다. LCMS: 444 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.31 (d, J=15.35 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=15.35 Hz, 1 H) 5.90 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=7.02 Hz, 2 H).
실시예 S43. (E)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(화합물 87)의 합성
Figure pct00471
단계 3: (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(3㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산(40㎎, 0.290m㏖, 1equiv.)의 용액에, HATU(121㎎, 0.319m㏖, 1.1equiv.)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DIPEA(0.16㎖, 0.870m㏖, 3equiv.) 및 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(100㎎, 0.290m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수(30㎖)로 희석시키고, 에틸 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조물질 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜(E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드를 백색 고체(40㎎)로서 얻었다. LCMS: 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
실시예 S44. (R)- 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 88 및 89)의 합성
Figure pct00472
단계 1: 1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온의 합성. 0℃에서 DMF(20㎖) 중의 1-(2-하이드록시페닐)에탄-1-온(2g, 0.014㏖, 1eq)의 용액에 K2CO3(4.05gm, 0.029㏖, 2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 메틸 아이오다이드(4.17g, 2eq, 0.029㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물 물로 반응정지시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용하여 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다(1.2gm). LCMS: 151 [M+H] +.
단계 2: 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트의 합성. 0℃에서 THF 중의 1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온(500㎎, 3.33m㏖, 1equiv)의 용액에 NaH(60%, 159.84㎎, 3.996m㏖, 1. 2equiv)를 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(972.36㎎, 6.66m㏖, 2equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트(0.6g)를 얻었다. LCMS: 251 [M+H] +.
단계 3: 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트(500㎎, 2m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(210㎎, 3m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 조물질을 제공하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트(0.2g)를 얻었다. LCMS: 248 [M+H] +.
단계 4: 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트(120㎎, 0.54m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액 (10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시키고, 얻은 침전물을 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 유리 염기(0.1gm)로서 얻었다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실산산(60㎎, 0.273m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(104㎎, 0.273m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(106.6g, 0.821m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(98.3㎎, 0.273m㏖, 1equiv)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 헥산으로의 배산처리에 의해서 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎)를 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 2.3분 및 3.4분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 에탄올(0.1%TFA), 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 25%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여, 그 후 (R) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(14㎎) 및 (S)N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(13㎎)를 얻었다. (화합물 88) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 11.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96- 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15(t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (화합물 89) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 11.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s,1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S45. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 90)의 합성
Figure pct00473
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(20㎖) 중의 3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(869㎎, 0.068m㏖, 1equiv) 1-브로모-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(2g, 0.068m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(1.89g, 0.0136m㏖, 2equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. CuI(0.026g, 0.2eq, 0.001㏖) 및 L-프롤린(0.317g, 0.02m㏖, 0.4equiv.)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1.0g)을 얻었다. LCMS 339 [M+H] +
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸롤(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐(10% w/w, 50㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(5.0g)을 얻었다. LCMS: 310 [M+H] +.
단계 3: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(500㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 RT에서 교반 하에 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시켰고, 얻은 잔류물을 에터로 배산처리하여 생성물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.5g)을 얻었다. LCMS: 310 [M+H] +.
단계 4: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(55㎎, 0.289m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(110㎎, 0.289m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(112.1㎎, 0.869m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(110.4㎎, 0.289m㏖, 1equiv)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 진공 하에서 여과시키고, 건조시키고, 헥산으로의 배산처리로 배산처리하여 표제 화합물을 유리 염기(45㎎)로서 수득하였다. LCMS: 482 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 2H), 8.03 (br. s., 2H), 7.93 (br. s., 1H), 7.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 S46. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 91)의 합성
Figure pct00474
단계 1: 1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온의 합성. 0℃에서 DMF(20㎖) 중의 1-(2-하이드록시페닐)에탄-1-온(2g, 0.014㏖, 1eq)의 용액에 K2CO3(4.05gm, 0.029㏖, 2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 메틸 아이오다이드(4.17g, 2eq, 0.029㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물 물로 반응정지시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용하여 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다(1.2g). LCMS: 150 [M+H] +.
단계 2: 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트의 합성. 0℃에서 THF 중의 1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온(500㎎, 3.33m㏖, 1equiv)의 용액에 60% 수소화 나트륨(159.84㎎, 3.996m㏖, 1. 2equiv)를 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(972.36㎎, 6.66m㏖, 2equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트(0.6g)를 얻었다. LCMS: 251[M+H] +.
단계 3: 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,4-다이옥소부탄오에이트(500㎎, 2m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(210㎎, 3m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트를 조물질 화합물로서의 유리 염기(0.5 g 조물질)로서 제공하였다. LCMS: 248 [M+H] +.
단계 4: 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 에틸 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트(500㎎, 0.54m㏖, 1equiv.)의 용액에 수산화리튬 수성 용액 (10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시키고, 얻은 현탁액을 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 유리 염기(0.5g)로서 얻었다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실산(66㎎, 0.289m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(110㎎, 0.289m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(112.7㎎, 0.869m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 5-(2-메톡시페닐)아이속사졸-3-카복실레이트 염산염(100㎎, 0.289m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 헥산으로의 배산처리로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기(65㎎)로서 수득하였다. LCMS: 511 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 - 7.89 (m,1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
실시예 S47. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 92 및 93)의 합성
Figure pct00475
단계 1: 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트의 합성. THF 중의 2-아세틸퓨란(5.0g, 45.40m㏖, 1equiv)의 용액에 NaH(60% 3.63g, 90.81m㏖, 2equiv.)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(12.28㎖, 90.81m㏖, 2equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 다이에틸 에터(2×100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-다이옥소부티레이트(3.6g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: 211 [M+H] +.
단계 2: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 합성. EtOH 중의 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(1.6g, 7.61m㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1eq)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다. 조생성물(700㎎)(황색 고체로서)을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 208 [M+H] +.
단계 3: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 Х 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(225㎎)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 180 [M+H] +.
단계 4: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(화합물 58) 및 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(화합물 59)의 합성. DMF(20㎖) 중의 3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1.48g, 0.01㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 K2CO3(2.71g, 0.019㏖, 1.5equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(4gm, 0.01㏖, 1equiv)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물을 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(0.6g) 및 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1.4g)로서 얻었다. LCMS: 354 [M+H] +.
단계 5: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(화합물 58)의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐 [Pd/C](10% w/w, 50㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.5g 조물질)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 6: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(화합물 58)의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(500㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 교반 하에 1시간 동안 RT에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 에터로 배산처리하여 표제 화합물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.5g)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 7: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(화합물 59)의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1g, 1equiv.)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w, 100㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(1g 조물질)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 8: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(화합물 59)의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(500㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 교반 하에 1시간 동안 RT에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 에터로 배산처리하여 표제 화합물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.5g)을 얻었다. LCMS: 324 [M+H] +.
단계 9: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 96)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(49.8㎎, 0.278m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(106㎎, 0.278m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(107.7㎎, 0.835m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(100㎎, 0.278m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고체를 헥산으로의 배산처리로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기(30㎎)로서 수득하였다. LCMS: 485 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s,1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 2.18 (s, 3H).
단계 10: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 97)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(49.8㎎, 0.278m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(106㎎, 0.278m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(107.7㎎, 0.835m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(100㎎, 0.278m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고체를 아이소프로필 알코올로의 배산처리로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기(20㎎)로서 수득하였다. LCMS: 485 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.28(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 S48. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 94)의 합성
Figure pct00476
단계 1: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. DMF(20㎖) 중의 3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(869㎎, 0.068m㏖, 1equiv) 및 1-브로모-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(2g, 0.068m㏖s, 1eq)의 교반되는 용액에 K2CO3(1.89g, 0.0136m㏖, 2equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음 CuI(0.026g, 0.2eq, 0.001㏖) 및 L-프롤린(0.317g, 0.4eq, 0.02m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1g)로서 수득하였다. LCMS: 341 [M+H] +.
단계 2: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸롤(500㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w, 50㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 수소 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(5.0g, 조물질)을 얻었다. LCMS: 310 [M+H] +.
단계 3: 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(500㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 교반 하에 1시간 동안 RT에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 에터로 배산처리하여 표제 화합물 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.5g)을 얻었다. LCMS: 310 [M+H] +.
단계 4: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.558m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(212.8㎎, 0.558m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(216.2㎎, 1.67m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(192.7㎎, 0.558m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 헥산(15㎎)으로의 배산처리로 정제시켰다. LCMS: 471 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.31(s, 3H).
실시예 S49. (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(화합물 95)의 합성
Figure pct00477
단계 1: (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산(100㎎, 0.724m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(276.08㎎, 0.724m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(280.4㎎, 21.73m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(250㎎, 0.724m㏖, 1equiv)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 얻은 조물질을 용리액으로서 EtOAc 헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기(37㎎)로서 얻었다. LCMS: 444 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J =15.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 S50. (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드(화합물 96)의 합성
Figure pct00478
단계 1: (E)-N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(퓨란-2-일)아크릴아마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 (E)-3-(퓨란-2-일)아크릴산(100㎎, 0.724m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(276.08㎎, 0.724m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(280.4㎎, 21.73m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(250㎎, 0.724m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 얻은 조물질을 용리액으로서 EtOAc 헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기(21㎎)로서 얻었다. LCMS: 444 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.5Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 S51. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 97), (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 98), (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 99), 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 100)의 합성
Figure pct00479
단계 1: 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트의 합성. THF 중의 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(5.0g, 0.04㏖, 1eq)의 용액에 NaH(60%, 3.3g, 0.08㏖, 2.0eq)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(11.2㎖, 0.08㏖, 2.0eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(3g, 황색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 221 [M+H] +.
단계 2: 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH 중의 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(1.6g, 7.61m㏖, 1.0eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.528g, 7.61m㏖, 1.0eq)의 현탁액을 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔로 여과시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% 에틸아세테이트)로 정제시켜 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트를 얻었다. LCMS: 218 [M+H] +.
단계 3: 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(30㎖) 및 메탄올(6㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(0.5g, 2.41m㏖)의 용액에 수산화리튬 수성 용액(10㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(225㎎, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 190 [M+H] +.
단계 4: 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올의 합성. 메탄올(5㎖) 중의 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(4g, 0.008㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.572 g, 0.008 ㏖, 1equiv)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에탄올을 무색 액체(4g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.14 Hz, 3H).
단계 5: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸 및 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(4.28g, 0.016㏖, 1.1equiv) 및 DIAD(3.33gm, 0.016㏖, 1.1equiv)의 교반되는 용액에, 4-나이트로-1H-피라졸(1.96g, 0.004m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐] 에탄올(4g, 0.004m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(3×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(0.5gm) 및 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1.5gm)를 얻었다. LCMS: 368 [M+H] +.
단계 6: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(1g, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.9gm)을 얻었다. LCMS: 338 [M+H] +.
단계 7: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(400㎎, 1equiv)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w, 40㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 수소 기체를 6시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.3gm)을 얻었다. LCMS: 338 [M+H] +.
단계 8: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(800㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 교반 하에 1시간 동안 RT에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 에터로 배산처리하여 표제 화합물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.8g)을 얻었다. LCMS: 338 [M+H] +.
단계 9: 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 0℃에서 에탄올 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(350㎎)에 에탄올 중의 1.25M HCl(15㎖)을 첨가하고, 교반 하에 1시간 동안 RT에서 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 에터로 배산처리하여 표제 화합물 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(0.3gm)을 얻었다. LCMS: 338 [M+H] +.
단계 10: (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 99) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 100)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(200㎎, 0.526m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(207.6㎎, 1.57m㏖, 1equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(196.3㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고체를 배산처리하여 표제 화합물을 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 4.07분 및 4.7분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 25%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(9㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(10㎎)를 얻었다. LCMS: 511 [M+H] +.
단계 11: (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 97) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 98)의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(200㎎, 0.526m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DIPEA(207.6㎎, 1.57m㏖, 1equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민(196.3㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고체를 헥산으로 배산처리하여 표제 화합물을 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 4.57분 및 5.27분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 17%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(10㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(9㎎)를 얻었다. LCMS: 511 [M+H] +. 1H NMR (화합물 99) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (dq, J = 15.0, 8.3 Hz,4H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 1H NMR (화합물 100) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 4H), 7.79 (s,1H), 7.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 1H NMR (화합물 97) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 7.99 (m,4H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H),1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 1H NMR (화합물 98) (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 - 7.99 (m,4H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H),1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
실시예 S52. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 101 및 102)의 합성
Figure pct00480
단계 1: 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 실온에서 에터 (80㎖) 중의 (Z)-에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노) 아세테이트(200㎎, 1.21m㏖, 1eq) 및 2-에틴일피리미딘(252.1㎎, 1.21m㏖, 1equiv.)의 혼합물에 에터(20㎖) 중의 TEA(0.337㎖, 2.42m㏖, 2.0equiv.)의 용액을 60분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 황색 오일로 농축시켰고, 이것을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트를 백색 고체(0.07g)로서 얻었다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 2: 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트(60㎎, 0.273m㏖, 1eq)의 용액에 수산화리튬(10.95㎎, 0.0.328m㏖, 1.2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시켰고, 얻은 현탁액을 동결건조시켰다. 얻은 조물질을 에터로 배산처리하여 표제 생성물을 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(52.2㎎)으로서 얻었다. LCMS: 191 [M+H] +.
단계 3: (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(40㎎, 0.209m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(79.7㎎, 0.209m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(81.04㎎, 0.628m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(75.18㎎, 0.0.209m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고체를 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 8.8분 및 15.15분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산 및 HPLC 등급 에탄올, 총 유량: 18㎖/분, 에탄올 백분율: 40%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(9㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(8㎎)를 얻었다. LCMS: 482 [M+H] +. (화합물 101) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.99 - 8.13 (m, 3H), 7.69 - 7.79 (m, 3H), 7.66 (t, J = 4.82 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.58 Hz, 3H). (화합물 102) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.99 - 8.13 (m, 3H), 7.69 - 7.79 (m, 3H), 7.66 (t, J = 4.82 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.94 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
실시예 S53. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 103)의 합성
Figure pct00481
단계 1: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 0℃에서 DMF(2㎖) 중의 1N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.103m㏖s, 1eq)의 용액에 NaH(4.15㎎, 0.103m㏖, 1eq)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (14.75㎎, 0.103m㏖s, 1eq)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3 Х 20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용하여 역상 정제로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS: 496 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 -7.92 (m, 6H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H),6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.36 (s, 2H).
실시예 S54. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 104 및 105)의 합성
Figure pct00482
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(5㎖) 중의 2-브로모티아졸-5-카복실산(800㎎, 3.84m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(1376㎎, 4.23m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(1587㎎, 12.3m㏖, 3.2equiv를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-{1[2,4비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(1376㎎, 3.84m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드를 회백색 고체(800㎎)로서 얻었다. LCMS: 514 [M+H] +.
단계 2: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1 H -피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드. 무수 톨루엔(5㎖) 중의N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(400㎎, 0.77m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이메틸스타닐)피리딘(287㎎, 0.77m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(90㎎, 0.077m㏖, 1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다, 그 시간 후 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드를 회백색(150㎎) 고체로서 얻었다. LCMS: 512 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.93(q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 거울상이성질체(150㎎, 용리 시간: 5.5분 및 7.47분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 22%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(45㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(43㎎)를 얻었다. (화합물 104) LCMS: 512 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.93(q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (화합물 105) LCMS: 512 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.93(q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S55. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 106 및 107)의 합성
Figure pct00483
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카복실산(300㎎, 1.35m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(564㎎, 1.48m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(557㎎, 4.32m㏖, 3.2 equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(483㎎, 1.35m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtoAC/헥산)로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카복사마이드를 회백색 고체(200㎎)로서 얻었다. LCMS: 526 [M+H] +.
단계 2: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. 무수 톨루엔(5㎖) 중의 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카복사마이드(100㎎, 0.18m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이부틸스타닐)피리딘(69㎎, 0.18m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(Pppf)Cl2(15㎎, 0.018m㏖, 1equiv)를 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였고, 그 시간 후 TLC는 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O로 반응정지시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(80㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 526 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 5H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-클로로피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(90㎎, 용리 시간: 6.28분 및 9.54)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 22%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(12㎎) 및 (S)-(S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(11㎎)를 얻었다. (화합물 106) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 5H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (d,J = 6.9 Hz, 3H). (화합물 107) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 5H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (d,J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S56. (R)-N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 108 및 109)의 합성
Figure pct00484
단계 1: 1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. 0℃에서 메탄올(5㎖) 중의 1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (0.5gm, 2.40m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.133gm, 3.60m㏖, 1.5 eq)를 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(0.5gm, 100% 무색 액체로서)을 얻었다.
단계 2: 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(640㎎, 2.40m㏖, 1.0eq) 및 DIAD(480㎎, 2.40m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(500㎎, 2.40m㏖, 1.0eq)을 첨가하고, 그 다음 4-나이트로-1H-피라졸(217.2㎎, 1.92m㏖, 0.8eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(450㎎, 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 304 [M+H] +.
단계 3: 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(450㎎, 1.41m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐(45.7㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(0.4 gm, 조물질 갈색 액체로서)을 얻었다. LCMS: 274 [M+H] +.
단계 4: 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염의 합성. 2.5M 에탄올성 HCl(10㎖) 중의 1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(0.4gm)의 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 배산처리하여 백색 생성물(0.4㎎)을 얻었다. LCMS: 274 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-피리딘-일-아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.52m㏖, 1equiv.)의 용액에, HATU(197㎎, 0.52m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(201㎎, 1.56m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(2㎖) 중의1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(142㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(140㎎, 회백색 고체로서). LCMS: 446 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 0H), 8.23 (s, 1H), 8.09(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
N -(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(100㎎, 용리 시간: 6.28분 및 9.28분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다(40㎎). LCMS: 446 [M+H] +. (화합물 108) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 0H), 8.23 (s, 1H), 8.09(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H). (화합물 109) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (dt, J =15.6, 7.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 S57. (R)-N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 110 및 111)의 합성
Figure pct00485
단계 1: 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. 0℃에서 메탄올(5㎖) 중의 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(0.5g, 2.4m㏖, 1.0equiv.)의 교반되는 용액에 NaBH4(0.133g, 3.60m㏖, 1.5eq)를 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올을 무색 액체(0.5gm)로서 얻었다.
단계 2: 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(640㎎, 2.40m㏖, 1.0eq) 및 DIAD(484.8㎎, 2.40m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(500㎎, 2.40m㏖, 1.0eq)을 첨가하였다. 4-나이트로-1H-피라졸(217.2㎎, 1.92m㏖, 0.8eq)을 적가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(3×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸을 갈색 액체(340㎎)로서 얻었다. LCMS: 304 [M+H] +.
단계 3: 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(0.3gm)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐[Pd/C](10% w/w, 75㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 수소 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 갈색 액체(0.3g)로서 얻었다. LCMS: 274 [M+H] +.
단계 4: N -(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-피리딘-일-아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.52m㏖, 1equiv.)의 용액에, HATU(197㎎, 0.52m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(201㎎, 1.56m㏖, 3.0eq)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(142㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 유리 염기(120㎎)로서 얻었다. LCMS: 446 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: N -(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체 분리. N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(100㎎, 용리 시간: 5.85분 및 7.65분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 25%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎) 및 (S)-N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(40㎎)를 얻었다. LCMS: 446 [M+H] +. (화합물 110) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.9 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (화합물 111) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S58. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드(화합물 112)의 합성
Figure pct00486
단계 1: 에틸 4-에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트의 합성. 0℃에서 톨루엔(20㎖) 중의 60% 수소화 나트륨(1.48g, 0.061㏖, 1.5equiv)의 용액에, 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(5.0g, 0.041㏖, 1equiv)을 첨가하고, 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 추가로 30분 동안 교반하고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(9.04g, 0.061㏖, 1equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트를 황색 고체(6g)로서 얻었다. LCMS: 222 [M+H] +.
단계 2: 에틸 1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 합성. EtOH(20㎖) 중의 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트 (1.0g, 0.004㏖, 1equiv) 및 메틸하이드라진(0.208g, 0.004m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 제공하였다. 조생성물을 용매 시스템(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 에틸 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 연한 황색 고체(200㎎)로서 얻었다. LCMS: 231 [M+H] +.
단계 3: 리튬 1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산의 합성. THF(5㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(200㎎, 0.86m㏖, 1.0equiv)의 용액에 수산화리튬(54㎎, 1.29m㏖, 1.5equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 동결건조시켜 1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산의 리튬염을 회백색 고체(180㎎ 조물질)로서 얻었다. LCMS: 204 [M+H] +.
단계 4: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(3㎖) 중의 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(200㎎, 0.95m㏖, 1equiv)의 용액에 HATU(400㎎, 1.05m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(395㎎, 3.06m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(2㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(342㎎, 0.95m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드를 회백색 고체(150㎎)로서 얻었다. LCMS: 509 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 12.7, 4.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 5.2, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S59. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(화합물 113)의 합성
Figure pct00487
단계 1: 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트의 합성. 0℃에서 톨루엔(20㎖) 중의 수소화 나트륨(60%, 1.48g, 0.061㏖, 1.5equiv)의 용액에 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(5.0g, 0.041㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(9.04g, 0.061㏖, 1equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% EtOAc)로 정제시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트를 황색 고체(6g, 조물질)로서 얻었다. LCMS: 222 [M+H] +.
단계 2: 에틸 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성.
EtOH(20㎖) 중의 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(1.0g, 0.004㏖, 1equiv) 및 메틸하이드라진(0.208g, 0.004m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 제공하였다. 조생성물을 용매 시스템(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 에틸 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(300㎎, 회백색 고체로서)를 연한 황색 고체로서 얻었다. LCMS: 232 [M+H] +.
단계 3: 리튬-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성. THF(5㎖), 메탄올(3㎖) 및 물(2㎖) 중의 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(500㎎, 2.28m㏖, 1.0equiv)의 용액에, 수산화리튬(191㎎, 4.56m㏖, 2.0equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산의 리튬염을 연한 황색 고체(250㎎)로서 얻었다. LCMS: 204 [M+H] +.
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 합성. 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(200㎎, 0.95m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(400㎎, 1.05m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(395㎎, 3.06m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(342㎎, 0.95m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(35㎎, 백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 509 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m,2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H),5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S60. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 114)의 합성
Figure pct00488
단계 1: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(2㎖) 중의 HATU(218㎎, 0.57m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(216㎎, 1.67m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(180㎎, 0.52m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 회백색 고체(150㎎)로서 얻었다. LCMS: 483[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 35.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H).
실시예 S61. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 115)의 합성
Figure pct00489
단계 1: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(100㎎, 0.49m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(204㎎, 0.53m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(202㎎, 1.56m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(168㎎, 0.49m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 회백색 고체(45㎎)로서 얻었다. LCMS: 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 - 7.85 (m,2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 S62. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 116 및 117)의 합성
Figure pct00490
단계 1: 에틸 4-(6-메틸피리딘-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트의 합성. 0℃에서, THF(10㎖) 중의 수소화 나트륨(60%, 133㎎, 5.55m㏖, 1.5equiv)의 용액에 1-(6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(500㎎, 3.70m㏖, 1equiv)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하였고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(811㎎, 5.55m㏖, 1.5equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 1N HCl로 중화시키고, 황색 침전물을 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 에틸 4-(6-메틸피리딘-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트(350㎎)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: 236[M+H] +.
단계 2: 에틸 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH(10㎖) 중의 에틸 4-(6-메틸피리딘-2-일)-2,4-다이옥소부탄오에이트(500㎎, 2.12m㏖, 1equiv) 및 하이드록실아민 염산염(146㎎, 2.12m㏖, 1equiv)의 현탁액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트를 제공하였다. 조생성물을 용매 시스템(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 회백색 고체(300㎎)로서 얻었다. LCMS: 233 [M+H] +.
단계 3: 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(5㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(350㎎, 1.50m㏖, 1.0equiv)의 용액에 수산화리튬(95㎎, 2.26m㏖, 1.5equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산을 백색 고체(250㎎)로서 얻었다. LCMS: 205 [M+H] +.
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 0.98m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(3㎖) 중의 HATU(350㎎, 0.96m㏖, 1.0equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(404㎎, 1.07m㏖, 3.13equiv)를 첨가하고, DMF(2㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(350㎎, 0.98m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(150㎎, 30% 회백색 고체로서)의 순수한 생성물을 얻었다. LCMS: 509 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92- 7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H),1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 1H).
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 (R) 및 (S)의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(120㎎)(용리 시간: 3.78분 및 4.86분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1 (R) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(40㎎) 및 피크-2 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(40㎎)를 얻었다. (화합물 116) LCMS: 509 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92- 7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H),1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 1H). (화합물117) LCMS: 509 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92- 7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H),1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 1H).
실시예 S63. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 118)의 합성
Figure pct00491
단계 1: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드의 합성. 2-브로모티아졸-5-카복실산(200㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(401㎎, 1.05m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(396㎎, 3.07m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(5㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(330㎎, 0.96m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(회백색 고체로서)(250㎎)를 얻었다. LCMS: 500 [M+H] +.
단계 2: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드. 무수 톨루엔(5㎖) 중의 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-브로모티아졸-5-카복사마이드(200㎎, 0.40m㏖, 1equiv)의 용액에 2-(트라이부틸스타닐)피리딘(147㎎, 0.40m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(Pppf)Cl2.DCM(32㎎, 0.040m㏖, 0.1equiv)을 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였고, 그 시간 후 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O(㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산) 및 역상 HPLC로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-카복사마이드를 회백색 고체(20㎎)로서 얻었다. LCMS: 497 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.85 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.11 - 8.05 (m, 2 H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.66 (s, 2 H).
실시예 S64. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 119 및 120)의 합성
Figure pct00492
단계-1: 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트의 합성. 0℃에서 톨루엔(20㎖) 중의 수소화 나트륨60%, (1.48g, 0.061㏖, 1.5equiv)의 용액에, 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(5.0g, 0.041㏖, 1equiv)을 첨가하고, 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(9.04g, 0.061㏖, 1equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 1N HCl로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트를 황색 고체(4.2g)로서 얻었다. LCMS: 222 [M+H] +.
단계 2: 에틸 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성. 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(1.5 g, 0.006 ㏖, 1 equiv) 및 EtOH(20㎖) 중의 하이드라진 수화물(0.339g, 0.006m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 제공하였다. 조생성물을 용매 시스템(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 에틸 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(650㎎, 44% 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 218 [M+H] +.
단계 3: 리튬 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성. THF(5㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(500㎎, 2.30m㏖, 1.0equiv)의 용액에 수산화리튬(145㎎, 3.45m㏖, 1.5equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 리튬 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체(510㎎)로서 얻었다. LCMS: 190 [M+H] +.
단계 4: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 합성. 리튬 5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(200㎎, 1.025m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(428㎎, 1.12m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(423㎎, 3.28m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(367㎎, 1.025m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드를 회백색 고체(120㎎)로서 얻었다. LCMS: 495 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s,1H), 8.63 (dd, J = 21.4, 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95(dq, J = 15.5, 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H),7.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.91 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 5: (R) 및 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(110㎎, 용리 시간: 4.86분 및 3.3분)의 거울상이성질체를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1을 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(35㎎)로서 그리고 피크-2를 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(36㎎)로서 얻었다. (화합물 119) LCMS: 495 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s,1H), 8.63 (dd, J = 21.4, 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dq, J = 15.5, 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H),7.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.91 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H). (화합물 120) LCMS: 495 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s,1H), 8.63 (dd, J = 21.4, 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95(dq, J = 15.5, 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H),7.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.91 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 S65. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드(화합물 121 및 122)의 합성
Figure pct00493
단계 1: 2-아자이도피리딘의 합성. EtOH:H2O 중의 2-브로모피리딘(500㎎, 3.184m㏖, 1.0eq), 소듐 아자이드(227.7㎎, 3.5m㏖, 1.1eq.), 아스코르브산나트륨(315.2㎎, 1.5m㏖, 0.5eq), TMEDA (0.195㎖, 1.227m㏖, 0.4eq)의 교반되는 용액에 CuI(121㎎, 0.636m㏖, 0.2eq)를 첨가하고, 10분 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 NMR로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 건조시켜 에탄올을 증발시키고, DCM(3×10㎖)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 2-아자이도피리딘을 녹색 고체(200㎎)로서 얻었다. LCMS: 121 [M+H] +.
단계 2: 에틸 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트의 합성. THF:DMSO(2㎖) 중의 2-아자이도피리딘(100㎎, 0.83m㏖, 1eq), 에틸 프로피올레이트(2,6-루티딘(17.8㎎, 0.166m㏖, 0.2equiv.)의 교반되는 용액에 CuI (31.5㎎, 0.166m㏖,equiv.)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(3×10㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAC/헥산)로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 에틸 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트를 녹색 고체(50㎎)로서 얻었다. LCMS: 219 [M+H] +.
단계 3: 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산의 합성. THF:H2O(2㎖) 중의 에틸 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(50㎎, 1.41m㏖, 1.0eq)의 교반되는 용액에 LiOH(1.5eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시켜 H2O를 증발시키고, HCl로 산성화시키고, 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산을 회백색 고체(40㎎)로서 얻었다. LCMS: 191 [M+H] +.
단계 4: N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산(25㎎, 0.13m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(49.5㎎, 0.13m㏖, 1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(50㎎, 0.39m㏖, 3eq)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(42.63㎎, 1.13m㏖, 1eq)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 물(2×10㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 표제 화합물 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드를 회색 고체(45㎎)로서 얻었다. LCMS: 496 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: R 및 S - N -(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드의 거울상이성질체(40㎎)(용리 시간: 12.6분 및 19.7분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 51g/분, 공용매 백분율: 18%를 사용하는 등용매 프로그램를 수행하여 피크-1을 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드(10㎎)로서 그리고 피크-2를 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이드(12㎎)로서 얻었다. LCMS: 496 [M+H] +. (화합물 125) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.9 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H). (화합물 126) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H),7.46 (s, 1H), 5.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S66. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 123 및 124)의 합성
Figure pct00494
에틸 피콜린에이트의 합성. 에탄올(30㎖) 중의 피콜린산(2g)의 교반되는 용액에 진한 H2SO4(1㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 용매를 증발시키고, 조물질 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 중화시켰다. DCM(3×150㎖)으로 추출을 수행하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 에틸 피콜린에이트를 투명한 오일(1.8g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
피콜리노하이드라자이드의 합성 에탄올(20㎖) 중의 에틸 피콜린에이트(1.8gm, 0.0119㏖, 1equiv.)의 교반되는 용액에 하이드라진 수화물(0.715g, 0.0143㏖, 1.2equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 얻었고, 이것을 헥산으로 배산처리하여 피콜리노하이드라자이드를 백색 고체(1.5g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (br. s., 1H), 8.61 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 4.56 (br. s., 2H)
에틸 2-옥소-2-(2-피콜리노일하이드라진일) 아세테이트의 합성. 0℃에서 DCM 중의 피콜리노하이드라자이드(1.5g, 0.0109㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 TEA(1.32gm, 0.0131㏖, 1equiv.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(1.5gm, 0.0109㏖, 1equiv.)에 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 빙수(30㎖)로 반응정지시켰다. 생성물을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조물질을 얻었고, 이것을 헥산으로 배산처리하여 표제 화합물을 유리 염기(2.2g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (br. s., 1H), 10.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.95 Hz, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
에틸 5-(피리딘-2-일)-1, 3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트의 합성. 다이옥산(4㎖) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-피콜리노일하이드라진일) 아세테이트(100㎎, 1eq 및 0.421m㏖)의 교반되는 용액에 로슨 시약(426.16㎎, 2.5 eq 및 1.05m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCoO3(30㎖)로 반응정지시켰다. 생성물을 다이에틸 에터(3×75㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트를 연한 황색 고체(60㎎)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 1.71, 7.70 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.32 - 1.40 (m, 3H).
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.212m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(68.7㎎, 0.212m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 중의 2M 트라이메틸 알루미늄(61.056㎎, 0.848m㏖, 4equiv)으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 생성물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS: 501 [M+H] +.
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 거울상이성질체 분리. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 거울상이성질체(용리 시간: 5.47분 및 6.75분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 18%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1을 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(8㎎)로서 그리고 피크-2를 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(6㎎)로서 얻었다. (화합물 123) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.88 (d, J = 6.85 Hz, 3H). (화합물 124) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
실시예 S67. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드(화합물 125 및 126)의 합성
Figure pct00495
단계 1: 에틸 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실레이트의 합성. 2-브로모피리딘(500㎎, 3.1847㏖, 1eq)의 교반되는 현탁액에, 다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 옥사졸-4-카복실레이트(500㎎, 3.184m㏖, 1eq), Cs2CO3(2.5eq, 2.59gm, 7.96m㏖)를 질소로 5분 동안 퍼징하였다. P(o-톨릴)3(193.6㎎, 0.63m㏖, 0.2eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드로 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(5-40% EtOAc/헥산으로 용리)을 사용하여 정제시켜 에틸 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(0.3g)를 제공하였다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 2: 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(250㎎, 1.141m㏖, 1eq)의 용액에 수산화리튬(54.79㎎, 1.369m㏖, 1.2eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시켰고, 얻은 현탁액을 동결건조시켰다. 얻은 조물질을 에터로 배산처리하였다. 얻은 침전물은 본 발명자들의 생성물(220㎎) 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실산(0.2gm)이었다. LCMS: 191 [M+H] +.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복실산(100㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(200.5㎎, 0.526m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(203.6㎎, 1.57m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(188.9㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다.조물질을 DCM:헥산(2:8)으로의 배산처리로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드를 얻었다. 거울상이성질체(용리 시간: 8.8분 및 11.5분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-ADH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 18㎖/분, 아이소프로판올 백분율: 15%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 (R)N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드(7㎎) 및 (S)N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-4-카복사마이드(6㎎)를 얻었다. LCMS: 497 [M+H] +. (화합물 125) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 8.17 - 8.24 (m, 2H), 7.98 - 8.12 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.02 Hz, 3H). (화합물 126) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.14 - 8.23 (m, 2H), 7.98 - 8.14 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.02 Hz, 3H).
실시예 S68. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드(화합물 127 및 128)의 합성
Figure pct00496
단계 1: 에틸 2-(피리딘-2-일) 옥사졸-5-카복실레이트의 합성. 다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중의 2-브로모피리딘(450㎎, 0.005 ㏖, 1eq), 에틸 옥사졸-5-카복실레이트(450㎎, 2.86m㏖, 1eq), Cs2CO3 (2.82gm, 8.59m㏖, 3eq)의 교반되는 현탁액에 질소를 5분 동안 퍼징하였다. P(t-Bu)3(12.87㎎, 0.057.m㏖, 0.2eq) 및 Pd(OAc)2(12.873㎎, 0.057m㏖, 0.2eq)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 이것을 80℃까지 2시간 동안 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드로 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5-40% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 플러그에서 크로마토그래피시켜 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(0.2gm)를 제공하였다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 2: 2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복실레이트(200㎎, 0.913m㏖, 1eq)의 용액에 수산화리튬(43.83㎎, 1.095m㏖, 1.2eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시켰고, 얻은 현탁액을 동결건조시켰다. 얻은 조물질을 에터로 배산처리하여 2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복실산을 얻었다(52㎎). LCMS: 191 [M+H] +.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복실산(100㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(200.5㎎, 0.526m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(203.6㎎, 1.57m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(188.9㎎, 0.526m㏖, 1equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 조물질을 얻었고, 얻은 조물질을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드를 제공하였다. 거울상이성질체(용리 시간: 7.0분 및 8.8분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-ADH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 18㎖/분, 아이소프로판올 백분율: 15%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 8㎎((R)N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드 6㎎ 및 (S)N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)옥사졸-5-카복사마이드)를 얻었다. LCMS: 497 [M+H] +. (화합물 127) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 - 8.11 (m, 4H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.26, 7.02 Hz, 1H), 5.86 - 5.97 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.02 Hz, 3H). (화합물 128) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 - 8.13 (m, 4H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 5.26, 7.02 Hz, 1H), 5.88 - 5.98 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.02 Hz, 3H).
실시예 S69. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 129)의 합성
Figure pct00497
단계 1: 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 실온에서 에터(80㎖) 중의 (Z)-에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노) 아세테이트(200㎎, 1.21m㏖, 1eq) 및 2-에틴일피리미딘(252.1㎎, 1.21m㏖, 1eq)의 교반되는 혼합물에 에터(20㎖) 중의 트라이에틸아민(0.337㎖, 2.42m㏖, 2eq)의 용액을 60분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 황색 오일로 농축시켰고, 이것을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트를 백색 고체(40㎎)로서 얻었다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 2: 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실레이트(35㎎, 0.159m㏖, 1eq)의 용액에 수산화리튬(7.631㎎, 0.190m㏖, 1.2eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시켰고, 동결건조시켰다. 동결 건조 후 조물질을 얻었고, 이것을 에터로 배산처리하여 5-(피리미딘-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(0.03gm)을 얻었다. LCMS: 191 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(30㎎, 0.157m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에, HATU(59.84㎎, 0.157m㏖, 1equiv) 및 DIPEA(60.78㎎, 0.471m㏖, 3equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(54.18㎎, 0.157m㏖, 1equiv)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 조물질을 얻었고, 얻은 조물질을 DCM:헥산(2:8)으로의 배산처리로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(6㎎)를 얻었다. LCMS: 483 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.04 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H).
실시예 S70. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일아미노)티아졸-5-카복사마이드(화합물 130)의 합성
Figure pct00498
DMF(1㎖) 중의 2-(피리딘-2-일아미노)티아졸-5-카복실산(25㎎, 0.113m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(42.96㎎, 0.113m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, DIPEA(43.81㎎, 0.339m㏖, 3equiv)를 적가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(38.98㎎, 0.113m㏖, 1equiv)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 얻은 조물질을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 아이소프로필 알코올 및 헥산을 사용하여 추가로 배산처리함으로써 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일아미노)티아졸-5-카복사마이드(10㎎ 백색 고체)를 제공하였다. LCMS: 513 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 11.65 (s, 1 H) 10.37 (s, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 2 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.68 (s, 1 H) 6.98 - 7.16 (m, 3 H) 5.64 (s, 2 H)
실시예 S71. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 131 및 132)의 합성
Figure pct00499
단계 1: 에틸 2,4-다이옥소-4-(피라진-2-일)부탄오에이트의 합성. 0℃에서 THF(10㎖) 중의 60% 수소화 나트륨(0.590g, 0.590㏖, 1.5equiv)의 용액에, 1-(피라진-2-일)에탄-1-온(2.0g, 0.013㏖, 1equiv)을 첨가하고, 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 RT에서 교반하고, 그 다음 다이에틸 옥살레이트(2.99g, 0.024㏖, 1.5equiv)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 반응정지시키고, 1N HCl로 중화시키고, 황색 침전물을 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 에틸 2,4-다이옥소-4-(피라진-2-일)부탄오에이트(3g, 조물질 황색 고체로서)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: 222 [M+H] +.
단계 2: 에틸 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH(20㎖) 중의 에틸 2,4-다이옥소-4-(피리딘-2-일)부탄오에이트(2.0 g, 0.009 ㏖, 1 equiv) 및 하이드록실아민 염산염(0.621g, 0.009m㏖, 1.0equiv)의 현탁액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 에틸 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트를 제공하였다. 조생성물을 용매 시스템(헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트)을 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 에틸 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(300㎎, 회백색 고체로서)를 얻었다. LCMS: 220 [M+H] +.
단계 3: 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(5㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(400㎎, 1.82m㏖, 1.0equiv)의 용액에 수산화리튬(115㎎, 2.73m㏖, 1.5equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실산(250㎎, 백색 고체로서)을 얻었다. LCMS: 191 [M+H] +.
단계 4: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 합성. 5-(피라진-2-일)아이속사졸-3-카복실산(150㎎, 0.78m㏖, 1equiv)의 용액에 DMF(1㎖) 중의 HATU(328㎎, 0.86m㏖, 1.1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 DIPEA(324㎎, 2.51m㏖, 3.2equiv)를 첨가하고, DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(281㎎, 0.78m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 순수한 생성물(250㎎, 회백색 고체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H),5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드의 (R) 및 (S)의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(220㎎, 용리 시간: 5.6분 및 6.8분)의 거울상이성질체를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IA, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올(0.2%DEA),총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R)-인 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(40㎎) 및 (S)-인 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드(40㎎)를 얻었다. (화합물 131) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H),5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +. (화합물 132) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H),5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +.
실시예 S72. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드(화합물 133 및 134)의 합성
Figure pct00500
단계 1: 메틸 피콜린에이트의 합성. 0℃에서 MeOH(60㎖) 중의 피콜린산(6.0gm, 0.04 ㏖)의 용액에 SOCl2(8.8gm, 0.073 ㏖)(5.3㎖)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 그 시간 후 그것을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 물질을 H2O(150㎖)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 순수한 생성물인 메틸 피콜린에이트 6.1gm을 투명한 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 8.72 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 8.08 - 8.04 (m, 2 H), 8.03 - 7.97 (m, 2 H), 7.65 (dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 2 H).
단계 2: 피콜리노하이드라자이드의 합성 EtOH(50㎖) 중의 메틸 피콜린에이트(6g, 0.043㏖, 1equiv) 및 하이드라진 수화물(4.3g, 0.08㏖, 2.0equiv)의 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그것을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 제공하였다. 조생성물을 다이에틸 에터로 세척하여 피콜리노하이드라자이드(5.2gm, 회백색 고체로서)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) d = 9.87 (br. s., 1 H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.03 - 7.90 (m, 2 H), 7.57 (dt, J = 3.3, 5.2 Hz, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H).
단계 3: 에틸 2-옥소-2-(2-피콜리노일하이드라진일)아세테이트의 합성. 0℃에서 DCM(20㎖) 중의 피콜리노하이드라자이드 (2.0g, 0.01㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 트라이에틸아민(2.2gm, 0.02㏖, 1.5equiv)을 첨가하고, 그 다음 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(2.9g, 0.02m㏖, 1.5equiv)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석시켰다. DCM층을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조물질을 얻었다. 조물질을 다이에틸 에터로 세척하여 2.2gm의 에틸 2-옥소-2-(2-피콜리노일하이드라진일)아세테이트(2.2gm)를 제공하였다. LCMS: 239 [M+H] +.
단계 4: 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트의 합성. DCM(10㎖) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-피콜리노일하이드라진일)아세테이트(2.0g, 0.008㏖, 1equiv)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.28gm, 0.012㏖, 1.5equiv), 그 다음 p-토실클로라이드(2.41gm, 0.012㏖, 1.5equiv)를 10분에 걸쳐서 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트(1.4gm)를 제공하였다. LCMS: 220[M+H] +.
단계 5: 리튬 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트의 합성. THF:물(1:1, 10㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트(140㎎, 0.63m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 LiOH(40㎎, 0.95m㏖, 0.95equiv)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응을 감압 하에서 건조시켜 리튬 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트(0.2gm)의 조물질 리튬염 생성물 100㎎을 얻었다. LCMS: 192 [M+H] +.
단계 6: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 퀴놀린-2-카복실산(200㎎, 1.01m㏖, 1equiv)의 용액에, DMF(1㎖) 중의 EDC.HCl(292㎎, 1.52m㏖, 1.5equiv), HOBT(205㎎, 1.52m㏖, 1.5equiv) 및 TEA(328㎎, 3.24m㏖, 3.2equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 DMF(2㎖) 중의 1-{1-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-피라졸-4-아민염산염(327㎎, 1.01m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였고, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 물(30×4㎖)로 다시 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 2N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드(60㎎, 백색 고체로서)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +.
단계 7: (R) 및 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드의 합성. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드의 거울상이성질체(80㎎, 용리 시간: 4.77분 및 5.77분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®IB, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1 (R)-(R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드(20㎎) 및 피크-2 (S)-(R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드(20㎎)를 얻었다. (화합물 133) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +. (화합물 134) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497 [M+H] +.
실시예 S73. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 135)의 합성
Figure pct00501
단계 1: 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH(20㎖) 중의 다이에틸 2-메틸말론에이트(2g, 0.011㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.965g, 0.013㏖, 1.2eq)의 용액을 12시간 동안 환류까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 반응 혼합물을 물에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc(600㎖×5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 석유 에터(100㎖)로 배산처리하여 화합물 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(수율 1.2gm)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.42 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 - 1.46 (m, 3H).
단계 2: 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(1g, 0.058㏖, 1eq) 및 포스포러스 옥시브로마이드(8.39g, 0.0292㏖, 5eq)의 혼합물에 TEA(1.181 gm, 0.0116㏖, 2eq)를 적가하였다. 생성된 반응을 80℃까지 가열시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc(600㎖×5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(810㎎) 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.37 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 질소 분위기 하에서 실온에서 무수 톨루엔(10㎖) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸아이속사졸-3-카복실레이트(500㎎, 2.127m㏖, 1eq)의 용액에 2-(트라이부틸스타닐)피리딘(834㎎, 2.553m㏖, 1eq)을 첨가하고, 질소를 15분 동안 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (173.8㎎, 0.212m㏖, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(150㎎)를 제공하였다. LCMS: 233 [M+H] +.
단계 4: 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(25㎎, 0.084m㏖, 1eq)의 용액에 수산화리튬(4.08㎎, 0.102m㏖, 1.2eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시켰고, 얻은 현탁액을 동결건조시켰다. 얻은 조물질을 에터로 배산처리하여 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(0.03gm)을 얻었다. LCMS: 205 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(20㎎, 0.0980m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(30.14㎎, 0.0980m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(37.75㎎, 0.292m㏖, 3equiv)로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(1㎖) 중의 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(30.14㎎, 0.0975m㏖, 1 equiv)의 용액으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 DCM: 헥산(2:8)으로의 배산처리로 정제시켜 N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(20㎎)를 얻었다. LCMS: 496 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 - 8.09 (m, 2H), 8.00 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.14, 6.60 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 S74. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 136)의 합성
Figure pct00502
단계 1: 에틸 피라진-2-카복실레이트의 합성. 에탄올(30㎖) 중의 피라진-2-카복실산(500㎎)의 교반되는 용액에 진한 H2SO4(1㎖)를 적가하고, 2일 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응을 NMR로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 포화 중산탄나트륨 용액으로 처리하고, DCM(3×150㎖)으로 처리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 에틸 피라진-2-카복실레이트(496㎎, 갈색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 - 9.26 (m, 1H), 8.90 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
단계 2: 피라진-2-카보하이드라자이드의 합성. 에탄올(20㎖) 중의 에틸 피라진-2-카복실레이트(450㎎, 1eq, 0.986m㏖)의 교반되는 용액에 하이드라진 수화물(65.13㎎, 1.2eq 및 1.184m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 NMR로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 침전물을 얻었고, 이것을 헥산으로 배산처리하여 피라진-2-카보하이드라자이드(340㎎, 갈색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (br. s., 1H), 9.13 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.59 - 8.78 (m, 1H), 4.65 (br. s., 2H).
단계 3: 에틸 2-옥소-2-(2-(피라진-2-카보닐)하이드라진일)아세테이트의 합성. 피라진-2-카보하이드라자이드(400㎎, 1eq, 2.89m㏖s)을 0℃에서 DCM에 취했다. TEA(351.3㎎, 1.2eq, 3.66m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 하에 유지시켰다. 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(397㎎, 1eq, 2.89m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 얼음으로 반응정지시켰다. DCM(2*100㎖)으로의 추출을 수행하였다. 얻은 DCM 층을 농축시키고, 조물질을 얻었고, 이것을 헥산으로 배산처리하여 목적하는 생성물(2.2gm 연한 황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br. s., 1H), 10.91 - 10.98 (m, 1H), 9.08 - 9.26 (m, 1H), 8.93 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.75 - 8.85 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트의 합성. 실온에서 다이옥산(4㎖) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-(피라진-2-카보닐)하이드라진일)아세테이트(100㎎, 1eq 및 0.421m㏖)의 교반되는 용액에 로슨 시약(426.16㎎, 2.5eq 및 1.05m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 포화 중탄산염 용액(30㎖)으로 반응정지시킴으로써 후처리를 수행하였다. 다이에틸 에터(75㎖×3)로 추출을 수행하였고, 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(80㎎, 연한 황색)를 얻었고, 이것을 로 DCM: 헥산(2:8)으로 배산처리하여 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(56㎎, 연한 황색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.90 - 8.94 (m, 1H), 8.84 - 8.90 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
단계 5: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.210m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(68.06㎎, 0.210m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 혼합물에 트라이메틸 알루미늄(30.25㎎, 0.840m㏖, 4equiv)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 얻은 여과액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 조물질 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻은 조물질 생성물을 DCM: 헥산 (2:8)㎖으로 배산처리하여 목적하는 생성물(3㎎, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: 513 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 11.67 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.89 - 8.84 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 S75. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 137)의 합성
Figure pct00503
단계 1: 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올의 합성. 0℃에서 메탄올(5㎖) 중의 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(500㎎, 0.002㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(97㎎, 0.003㏖, 1.2equiv)를 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(468㎎, 무색 액체로서)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 8.16 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.70 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 1.34 (d, J = 6.36 Hz, 3H).
단계 2: 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸의 합성. THF(2㎖) 중의 PPh3(503㎎, 1.92m㏖, 1.0equiv) 및 DIAD(388㎎, 1.92m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에, 4-나이트로-1H-피라졸(217㎎, 1.92m㏖, 1equiv)을 첨가하고, 그 다음 1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(400㎎, 1.92m㏖, 1.0equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제시켜 순수한 생성물 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(250㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 5.91 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
단계 3: 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성. 질소 하에서 메탄올(10㎖) 중의 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-4-나이트로-1H-피라졸(200㎎)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐(40㎎, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2 기체를 2시간 동안 퍼징하였다. 생성물 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트층에 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(160㎎)을 얻었다. LCMS: 273 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.60 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H), 1.73 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
단계 4: N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.212m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(58.05㎎, 0.212m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 트라이메틸 알루미늄(49.14㎎, 0.063m㏖, 3equiv)으로의 적가로 처리하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 적가로 처리하고, 반응 혼합물의 용액을 교반 하에 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 얻은 여과액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 얻은 유기층을 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰고, 얻은 조물질 생성물을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 N-(1-(1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(6㎎, 회백색 고체)를 얻었다. LCMS: 462 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 11.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 4H), 5.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 S76. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 138)의 합성
Figure pct00504
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.210m㏖, 1equiv) 및 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(71.7㎎, 0.210m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 톨루엔 중의 2M 트라이메틸 알루미늄(49.14㎎, 0.638m㏖, 3equiv)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고, 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 얻은 조물질 생성물을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 목적하는 생성물(8㎎, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: 526 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 10.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 S77. (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드(화합물 139 및 140)의 합성
Figure pct00505
(S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 피콜린산(50㎎, 0.406m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(154.47㎎, 0.406m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DIPEA(157.62㎎, 1.218m㏖, 3equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(145.93㎎, 0.406m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 제공하였다. 거울상이성질체(용리 시간: 10.2분 및 19.2분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산(0.2% DEA) 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 18㎖/분, 아이소프로판올 백분율: 10%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드(6㎎ 백색 고체) 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드(10㎎ 백색 고체)를 얻었다. LCMS: 429 [M+H] +. (화합물 139) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.71 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.00 - 8.13 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 5.91 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=6.85 Hz, 3 H). (화합물 140) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.71 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 5.91 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=6.85 Hz, 3 H).
실시예 S78. (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드(화합물 141 및 142)의 합성
Figure pct00506
(S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 피라진-2-카복실산(50㎎, 0.403m㏖, 1equiv)의 용액에, HATU(153.21㎎, 0.403m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DIPEA(156.34㎎, 1.209m㏖ 및 3equiv)를 적가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(144.75㎎, 0.403m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드를 제공하였다. 거울상이성질체(용리 시간: 20.1분 및 27.3분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산(0.2% DEA) 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 18㎖/분, 아이소프로판올 백분율: 10%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드(15㎎ 백색 고체) 및 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드(20㎎ 백색 고체)를 얻었다. LCMS: 430 [M+H] +. (화합물 141) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.14 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.91 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=6.85 Hz, 3 H). (화합물 142) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.14 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.91 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.00 - 8.13 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=6.85 Hz, 3 H).
실시예 S79. N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 143)의 합성
Figure pct00507
단계 1: N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(50㎎, 0.239m㏖, 1eq)의 용액에, HATU(47.60㎎, 0.239m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. 혼합물에 DIPEA(92.5㎎, 0.717m㏖, 2equiv)를 적가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DMF(1㎖) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민(47.60㎎, 0.239m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 조물질을 얻었고, 얻은 조물질을 DCM:헥산(2:8)으로의 배산처리로 정제시켜 N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(30㎎)를 얻었다. LCMS : 371 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 11.05 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.7, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 2.36 (h, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 S80. N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 144)의 합성
Figure pct00508
단계 1: 에틸 퓨란-2-카복실레이트의 합성. 에탄올(30㎖) 중의 퓨란-2-카복실산(500㎎)의 교반되는 용액에 진한 H2SO4(1㎖)를 적가하고, 2일 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응을 NMR로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 포화 중산탄나트륨 용액으로 희석시키고, DCM(3×150㎖)으로 처리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 에틸 피라진-2-카복실레이트(420㎎)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 8.04 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 2: 퓨란-2-카보하이드라자이드의 합성. 에탄올(20㎖) 중의 에틸 퓨란-2-카복실레이트(400㎎, 1eq, 2.85m㏖s)의 교반되는 용액에 하이드라진 수화물(171.4㎎, 1.2eq 및 3.42m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 NMR로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 헥산을 사용하여 배산처리하여 퓨란-2-카보하이드라자이드 (310㎎, 갈색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.47, 3.42 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 2H).
단계 3: 에틸 5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트의 합성. 0℃에서 DCM 중의 퓨란-2-카보하이드라자이드(200㎎, 1eq, 21.587m㏖) 및 TEA(192.38㎎, 1.2eq, 1.904m㏖)의 교반되는 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(260.9㎎, 1eq, 1.904m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 빙수로 반응정지시키고, DCM(2×100㎖)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 헥산으로 배산처리하여 목적하는 생성물을 얻었다. 다이옥산(4㎖) 중의 에틸 2-(2-(퓨란-2-카보닐)하이드라진일)-2-옥소아세테이트(300㎎, 1eq 및 1.327m㏖s)의 교반되는 용액에 로슨 시약(1.6gm, 3 eq 및 3.98m㏖s)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 포화 중탄산염 용액(30㎖)으로 반응정지시킴으로서 후처리를 수행하고, 다이에틸 에터(76㎖×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 에틸 5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(260㎎, 연한 황색 고체)를 얻었다. LCMS: 224 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.71, 3.67 Hz, 1H), 4.39 - 4.50 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 4: N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. RT에서 톨루엔(2㎖) 중의 에틸 5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.221m㏖, 1equiv) 및 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민(44.02㎎, 0.221m㏖, 1equiv)의 교반되는 혼합물에 트라이메틸 알루미늄(510㎎, 0.663m㏖, 3equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 목적하는 생성물(15㎎, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: 377 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 11.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 5.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.8, 8.7, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.35 (q, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 S81. N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 145)의 합성
Figure pct00509
단계 1: N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. RT에서 톨루엔 (2㎖) 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.210m㏖, 1equiv) 및 1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(50.84㎎, 0.210m㏖, 1equiv)의 교반되는 혼합물에 트라이메틸 알루미늄(30.37㎎, 0.843m㏖, 4equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 목적하는 생성물(3㎎, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: 430 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) d 11.55 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
실시예 S82. N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 146)의 합성
Figure pct00510
단계 1: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(3)의 합성. RT에서 THF(20㎖) 중의 트라이페닐포스핀(4.44gm, 0.0168㏖, 1.5equiv) 및 DIAD(3.42gm, 0.0168㏖, 1.5equiv.)의 교반되는 용액에 (2,6-다이클로로페닐)메탄올(2gm, 0.0112㏖, 1equiv.) 및 4-나이트로-1H-피라졸(1.27gm, 0.0112㏖, 1equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 조물질을 제공하였고, 이것을 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 목적하는 생성물을 얻었다. LCMS: 272 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.04 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 1 H) 5.64 (s, 2 H).
단계 2: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)의 합성. RT에서 15㎖ 에탄올-물(1:1) 중의 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(3)(1gm, 0.003㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 철(1.03gm, 0.0185㏖, 5equiv) 및 염화암모늄(0.98gm, 0.0185㏖, 5equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과시켰다. 얻은 여과액을 DCM 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)을 얻었다. LCMS: 241 [M+H] +.
단계 3: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(5)의 합성. 에탄올 중의 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)(1gm)의 교반되는 용액에 에탄올 중의 5㎖의 HCl(3M)을 첨가하고, 교반 하에 밤새 유지시켰다. 생성된 반응 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(5)을 얻었다. LCMS: 241 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.98 (br. s., 3 H) 7.98 (s, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.45 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 5.56 (s, 2 H).
단계 4: N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(34.35㎎, 0.179m㏖, 1equiv))의 교반되는 용액에 HATU(68.32㎎, 0.197m㏖, 1equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 DIPEA(93.95㎎, 0.537m㏖, 3equiv)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후, DMF(1㎖) 중의 1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(50㎎, 0.179m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 얻은 조물질을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(4㎎ 백색 고체)를 얻었다. LCMS: 414 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 11.04 (s, 1 H) 8.76 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.98 - 8.12 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.39 - 7.49 (m, 3 H) 5.56 (s, 2 H).
실시예 S83. N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드(화합물 147)의 합성
Figure pct00511
단계 1: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(3)의 합성. RT에서 THF(20㎖) 중의 트라이페닐포스핀(4.44gm, 0.0168㏖, 1.5equiv) 및 DIAD(3.42gm, 0.0168㏖, 1.5equiv.)의 교반되는 용액에 (2,6-다이클로로페닐)메탄올(2gm, 0.0112㏖, 1equiv.) 및 4-나이트로-1H-피라졸(1.27gm, 0.0112㏖, 1equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 조물질을 제공하였고, 이것을 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 목적하는 생성물을 얻었다. LCMS: 272 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.04 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 1 H) 5.64 (s, 2 H).
단계 2: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)의 합성. RT에서 15㎖ 에탄올-물(1:1) 중의 1-(2, 6-다이클로로벤질)-4-나이트로-1H-피라졸(3)(1gm, 0.003㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 철(1.03gm, 0.0185㏖, 5equiv) 및 염화암모늄(0.98gm, 0.0185㏖, 5equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과시켰다. 얻은 여과액을 DCM 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)을 얻었다. LCMS: 242 [M+H] +.
단계 3: 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(5)의 합성. 에탄올 중의 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(4)(1gm)의 교반되는 용액에 에탄올 중의 5㎖의 HCl(3M)을 첨가하고, 교반 하에 밤새 유지시켰다. 생성된 반응 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물 1-(2, 6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(5)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 9.98 (br. s., 3 H) 7.98 (s, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.45 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 5.56 (s, 2 H).
단계 4: 2-브로모-N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. DMF(1㎖) 중의 2-브로모티아졸-5-카복실산(500㎎, 2.403m㏖, 1equiv), HATU(913.14㎎, 2.403m㏖, 1equiv), DIPEA(929.96㎎, 7.209m㏖, 3equiv)의 교반되는 용액에 DMF(1㎖) 중의 1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(668.26㎎, 2.403m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켰다. 조물질을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 제공하였고, 이것을 아세톤 및 헥산으로 추가로 배산처리하여 순수한 생성물을 제공하였다. LCMS: 431 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드의 합성. RT에서 2-브로모-N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복사마이드(100㎎, 0.231m㏖, 1equiv.)의 교반되는 용액에, 3㎖ 1,4-다이옥솔란 중의 2-(퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이oxaborolane (44.90㎎, 0.231m㏖, 1equiv.), 인산칼륨(97.94㎎, 0.462m㏖, 2equiv) 및 잔트포스(13.35㎎, 0.0231, 0.1equiv.)를 첨가하고, 질소를 30분 퍼징하였다. 퍼징 후, Pd(dppf)Cl2.DCM(18.84㎎, 0.0231m㏖, 0.1equiv.)을 첨가하고, 110℃에서 20시간 동안 가열시켰다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 조물질 생성물을 제공하였고, 이것을 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(퓨란-2-일)티아졸-5-카복사마이드(25㎎ 연한 황색 고체)를 제공하였다. LCMS: 419 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 10.72 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.24 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H).
실시예 S84. N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 148)의 합성
Figure pct00512
N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(10㎖) 중의 (2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(54.01㎎, 0.223m㏖, 1equiv.) 및 에틸 5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.223m㏖, 1equiv.)의 교반되는 용액에 트라이메틸 알루미늄(0.17㎖, 0.892m㏖, 4equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기층을 수집하고, 감압 하에서 증발시켜 조물질을 제공하였고, 이것을 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 N-(1-(2,6-다이클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(8㎎ 연한 황색 고체)를 제공하였다. LCMS: 420 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.52 (br. s., 1 H) 8.08 (s, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.27 - 7.51 (m, 3 H) 6.82 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 5.56 (s, 2 H).
실시예 S85. (R)-N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 149 및 150)의 합성
Figure pct00513
단계 1: 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올의 합성. 0℃에서 메탄올(5㎖) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(500㎎, 3.78m㏖, 1.0equiv)의 교반되는 용액에 NaBH4(228㎎, 5.68m㏖, 1.5equiv)를 나누어 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS로 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(500㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.43 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 4H), 5.20 - 5.35 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 4.89, 8.56, 15.90 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 7.70, 15.90 Hz, 1H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.85 Hz, 1H).
단계 2: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸(3)의 합성. 0℃에서 THF(6㎖) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(1)(300㎎, 2.238㏖ 및 1eq), 4-나이트로-1H-피라졸(2)(252.9㎎, 2.238㏖ 및 1eq) 및 트라이페닐포스피온(538.66㎎, 2.666㏖ 및 1.2eq)의 교반되는 용액에 THF(3㎖) 중에 희석된 DIAD(266.44gm, 2.666㏖, 2eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 15분 동안 140℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸(351㎎)의 목적하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 5.93 - 6.03 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 2.57 - 2.75 (m, 2H).
단계 3: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민의 합성. MeOH(10㎖) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-나이트로-1H-피라졸(3)(350㎎)의 교반되는 용액에 질소를 퍼징하고, 이어서 10% Pd/C(70㎎)를 첨가하고, 질소를 추가로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 생성된 반응 혼합물에 수소 기체를 1시간 동안 퍼징하였다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜 조물질 생성물 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민(310㎎)을 수득하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 직접 사용하였다. LCMS: 199 [M+H] +.
단계 4: 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민 염산염 염산염의 합성. 0℃에서 에탄올 중에 용해된 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민(350㎎)의 교반되는 용액에 에탄올 중의 20㎖ HCl(15㎖)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 증발시켜 조물질을 얻었고, 이것을 에터로 배산처리하여 생성물 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민 염산염(320㎎)을 얻었다. LCMS: 199 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(6)의 합성. RT에서 5㎖의 DMF 중의 5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복실산(200㎎, 1eq, 1.111m㏖), HATU(423.33㎎, 1.111m㏖ 및 1eq) 및 DIPEA(430㎎, 3eq 및 3.33m㏖)의 교반되는 용액에 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-아민 염산염(393.33㎎, 1eq, 1.111m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 IPA:헥산(1:9)으로 배산처리하여 N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다. LCMS: 360 [M+H] +.
단계 6: (R) 및 (S)-N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(용리 시간: 16.4분 및 19.7분)를 카이럴 HPLC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. HPLC 등급 n-헥산(0.2% DEA) 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 18㎖/분, 아이소프로판올 백분율: 30%를 사용한 등용매 프로그램을 수행하여 ((R N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(12㎎) (S)N-(1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일) 아이속사졸-3-카복사마이드(15㎎)를 얻었다. (화합물 149) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.09 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.96, 3.42 Hz, 1H), 5.87 - 5.94 (m, 1H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 2.94 (td, J = 7.58, 15.16 Hz, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.41 (m, 1H). (화합물 150) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 6.85 Hz, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H).
실시예 S86. N-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드(화합물 151)의 합성
Figure pct00514
N -(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 리튬 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트(120㎎, 0.61, 1equiv), 1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-아민 염산염(210㎎, 0.61m㏖, 1equiv), EDC.HCl(175㎎, 0.91, 1.5equiv.), HoBt(124㎎, 0.91m㏖, 1.5equiv.) 및 TEA(0.3㎖, 1.827m㏖, 3.0equiv.)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수(50㎖)를 첨가하고, EtOAc(2 Х 40㎖)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 용리액으로 EtOAc/헥산 시스템을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물의 유리 염기(5㎎)를 제공하였다. LCMS: 483 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 11.72 (s, 1 H) 8.84 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 - 8.16 (m, 3 H) 7.84 (s, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 1 H) 7.06 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.69 (s, 2 H).
실시예 S87. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 152 및 153)의 합성
Figure pct00515
N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. RT에서 톨루엔(2㎖) 중의 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(100㎎, 0.421m㏖, 1equiv), 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(136.7㎎, 0.421m㏖, 1equiv)의 교반되는 용액에 톨루엔 중의 2M 트라이메틸 알루미늄(118.14㎎, 0.105m㏖, 4equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 조물질 생성물을 얻었고, 이것을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 목적하는 생성물을 얻었다. LCMS: 513 [M+H] +.
(R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 거울상이성질체(용리 시간: 5.3분 및 5.8분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralcel®-ODH, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 20%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(20㎎) 및 피크-2 (R) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(15㎎)를 얻었다. (화합물 152) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 8.86 - 8.89 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H). (화합물 153) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (br. s., 1H), 9.53 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 8.85 - 8.88 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.91 - 5.98 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.02 Hz, 3H).
실시예 S88. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(화합물 154 및 155)의 합성
Figure pct00516
단계 1: 에틸 4-메틸-5-옥소-4, 5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. EtOH(20㎖) 중의 다이에틸 2-메틸말론에이트(2g, 0.011㏖, 1eq) 및 하이드록실아민 염산염(0.965g, 0.013㏖, 1.2eq)의 교반되는 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 물로 희석시키고, EtOAc(600㎖×5)로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였고, 이것을 석유 에터(100㎖)로 배산처리하여 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(Wt: 1.2gm)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.42 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 - 1.46 (m, 3H).
단계 2: 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 에틸 4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(1g, 0.058㏖, 1.0eq) 및 인 옥시브로마이드(8.39g, 0.0292㏖, 5eq)의 교반되는 혼합물에 TEA(1.181gm, 0.0116㏖, 2eq)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 가열시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc(600㎖×5)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 목적하는 생성물(810㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.37 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트의 합성. 무수 톨루엔(10㎖) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸아이속사졸-3-카복실레이트(500㎎, 2.127m㏖, 1eq), 2-(트라이부틸스타닐)피리딘(834㎎, 2.553m㏖, 1eq)의 혼합물에 질소를 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl 2 ·CH 2 Cl 2 (173.8㎎, 0.212m㏖, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(150㎎)를 제공하였다. LCMS: 232 [M+H] +.
단계 4: 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산의 합성. THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 에틸 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실레이트(40㎎, 0.169m㏖, 1eq)의 교반되는 용액에 수산화리튬(8.1㎎, 0.203m㏖, 1.2eq)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 1N HCl로 산성화시키고, 얻은 현탁액을 동결건조시키고, 조물질을 에터로 배산처리하여 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(30㎎)을 얻었다. LCMS: 204 [M+H] +.
단계 5: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. DMF(2㎖) 중의 4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복실산(25㎎, 0.121m㏖, 1eq), HATU(46.01㎎, 0.121m㏖, 1equiv) 및 DIPEA(47.195㎎, .365m㏖, 3equiv)의 교반되는 용액에 DMF(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 염산염(43.43㎎, 0.0.121m㏖, 1equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 조물질을 얻었고, 이것을 DCM:헥산(2:8)으로 배산처리하여 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다. LCMS: 509 [M+H] +.
단계 6: (R) 및 (S) N N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 거울상이성질체(용리 시간: 12.6분 및 19.2분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 아이소프로판올, 총 유량: 51g/분, 공용매 백분율: 18%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (R) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(3㎎) (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-5-(피리딘-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(6㎎)를 얻었다. LCMS: 509 [M+H] +. (화합물 154) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 5.94 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)1.87 (d, J = 6.58 Hz, 3H). (화합물 155) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 5.94 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)1.87 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
실시예 S89. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 156 및 157)의 합성
Figure pct00517
단계 1: 에틸 피리미딘-4-카복실레이트의 합성. EtOH(30㎖) 중의 피리미딘-4-카복실산(500㎎)의 교반되는 용액에 진한 H2SO4(1㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7까지 처리하였다. 생성물을 DCM(3×150㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 생성물 에틸 피리미딘-4-카복실레이트를 갈색 고체(450㎎)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 9.09 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.53, 5.04 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.31 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
단계 2: 피리미딘-4-카보하이드라자이드의 합성. 에틸 피리미딘-4-카복실레이트(450㎎, 3.260m㏖, 1equiv.)를 에탄올 (20㎖)에 취했다. 그것에 하이드라진 수화물(195.6㎎, 3.913m㏖, 1.2equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조물까지 농축시켰다. 침전물을 헥산으로 배산처리하였다. 생성물 피리미딘-4-카보하이드라자이드(327㎎, 갈색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (br. s., 1H), 9.28 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.32, 4.82 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 2H)
단계 3: 에틸 2-옥소-2-(2-(피리미딘-4-카보닐)하이드라진일)아세테이트의 합성. 0℃에서 DCM 중의 피리미딘-4-카보하이드라자이드(250㎎, 1.811m㏖, 1equiv.)의 교반되는 용액에 TEA(219.5㎎. 1.2equiv., 2.17m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 하에 유지시켰다. 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(248.1㎎, 1eq, 1.811m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 얼음으로 반응정지시켰다. DCM(2×100㎖)으로의 추출을 수행하였다. 얻은 DCM 층을 농축시켜 조물질을 얻었다. 얻은 조물질을 헥산으로 배산처리하여 표제 생성물을 연한 황색 고체(310㎎)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (br. s., 1H), 9.31 - 9.44 (m, 1H), 9.08 - 9.18 (m, 1H), 7.99 - 8.13 (m, 1H), 4.20 - 4.39 (m, 2H), 1.07 - 1.24 (m, 3H).
단계 4: 에틸 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트의 합성. 에틸 2-옥소-2-(2-(피리미딘-4-카보닐)하이드라진일)아세테이트(200㎎, 0.843m㏖, 1equiv.)를 다이옥산(4㎖)에 취했다. 반응 혼합물에 로슨 시약(1.356gm, 3.375m㏖s, 4equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 포화 중탄산염 용액(30㎖)으로 반응정지시킴으로써 후처리를 수행하였다. 다이에틸 에터(3 x 75㎖)로 추출을 수행하였다. 얻은 유기층을 농축시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 콤비-플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 에틸 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트를 연한 갈색 고체(130㎎)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.75 - 8.97 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
단계 5: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(100㎎, 0.421m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(136.7㎎, 0.421m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 트라이메틸 알루미늄(86.60㎎, 1.26m㏖, 4equiv)으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 그 다음 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS: 513 [M+H] +.
단계 6: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 카복사마이드의 거울상이성질체(용리 시간: 15.4분 및 11.4분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급[아이소프로판올:아세토나이트릴(1:1)], 총 유량: 51g/분, 공용매 백분율: 15%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(20㎎) 및 피크-2 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(18㎎)를 얻었다. LCMS: 513 [M+H] +. (화합물 156) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.96 - 8.17 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H). (화합물 157) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.96 - 8.17 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
실시예 S90. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 158 및 159)의 합성
Figure pct00518
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(100㎎, 0.423m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 중의 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(142.79㎎, 0.423m㏖, 1equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 중의 2M 트라이메틸 알루미늄(59.29㎎, 1.694m㏖, 4eq)으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 그 다음 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS: 526[M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 거울상이성질체 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(용리 시간: 4.4분 및 6.4분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IA, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 메탄올(0.2% DEA), 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 25%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 (S) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(12㎎) 및 (R) N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(13㎎)를 얻었다. (화합물 158) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H) (화합물 159) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 6.58 Hz, 3H).
실시예 S91. (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(화합물 160 및 161)의 합성
Figure pct00519
단계 1: N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.223m㏖, 1equiv)의 용액에, 톨루엔(1㎖) 1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민(72.32㎎, 0.223m㏖, 1equiv.)을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 중의 2M 트라이메틸 알루미늄(32.14㎎, 0.892m㏖, 4equiv.)으로의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)희석시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 그 다음 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 감압 하에서 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다. LCMS: 502 [M+H]+.
단계 2: (R) 및 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드의 합성. 거울상이성질체 N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(용리 시간: 4.28분 및 8.03분)를 카이럴 SFC(Daicel Chiralpak®-IC, 250×20㎜, 5㎛)로 분리시켰다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 메탄올, 총 유량: 56g/분, 공용매 백분율: 40%를 사용하는 등용매 프로그램을 수행하여 피크-1 (R)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(5㎎) 및 피크-2 (S)-N-(1-(1-(2,4-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(퓨란-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-카복사마이드(5㎎)를 얻었다. (화합물 160) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 5.94 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.02 Hz, 3H). (화합물 161) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 5.94 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.02 Hz, 3H).
생물학적 실시예
실시예 B1. ERSE ATF6-루시퍼라제 검정
인간 골육종(U2-OS) 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection: ATCC HTB-96, ATCC, 미국 버지니아주 머내서스 소재)으로부터 입수하였고, 우태아 혈청(fetal bovine serum: FBS) 10%(카탈로그 번호: 16000044, 깁코사(Gibco)) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 항생제 칵테일(카탈로그 번호: SV30010, 하이클론사(Hyclone))이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: DMEM)를 함유한 성장 배지(카탈로그 번호:SH30023.02, 하이클론사)로 배양하였다.
Cignal Lenti ATF6 luc 리포터(퀴아젠사(Qiagen) #CLS-6031L)를 사용하여 U2-OS 세포에서 안정적인 세포주를 생산하였다. lenti ATF6 리포터는 ATF6 전사 반응 요소(transcriptional response element: TRE)의 최소(m) CMV 프로모터 및 직렬 반복부 제어 하에 파이어플라이 루시퍼라제 유전자를 발현하는 복제 무능(replication incompetent) VSV-g 위형(pseudotyped) 렌티 바이러스 입자의 제제이다. 신호 대 노이즈비를 최대화하기 위해 반응 요소의 수뿐만 아니라 반응 요소 간의 개입 서열을 실험적으로 최적화하였다.
화합물을 10mM 스톡 용액으로 제조하고, -80℃에서 저장하였다.
U2-OS ATF6 luc 리포터 세포를 3 내지 4일 동안 해동하고, 검정 전에 한번 분할시켰다. 1차 스크리닝을 위해, 40,000개의 U2-OS ATF6 luc 세포를 폴리-D-라이신(카탈로그 번호: P2636, 시그마사(Sigma))으로 사전 코팅된 백색 96웰 플레이트(써모 사이인티픽 눈크사(Thermo Scientific Nunc) 번호 136101)에 웰당 100㎕로 플레이팅하고, 가습 챔버에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 실험일에, 세포를 비히클(다이메틸 설폭사이드(DMSO))(카탈로그 번호: D2650, 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)) 또는 1μM 시험 화합물을 함유하는 50㎕ 성장 배지로 30분 동안 전처리하였다. 사전 인큐베이션 시간 후, 0.2μM 탑시가르긴(Tg)(ER 스트레스 유도제)을 함유하는 용액 50㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 이 Tg 용액은 1μM의 비히클 또는 시험 화합물을 또한 함유하였다. 각각의 웰에서 DMSO의 최종 농도를 0.3%로 유지시켰다. 플레이트를 가습 챔버에서 8시간 동안 인큐베이션시켰다.
마지막으로, 8시간 후, 플레이트를 루시퍼라제 검정 전에 10분 동안 실온까지 냉각시켰다. 루시퍼라제 반응 반응은 Luciferase Assay System(카탈로그 번호: E4550, 프로메가사(Promega))을 사용하여 수행하였다. 간략하면, 각각의 웰을 PBS1X 100㎕로 세척하고, 이어서 각각의 웰에 20㎕의 용해 시약을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 진탕한 다음, 50㎕의 Luciferase Assay Reagent를 각각의 웰에 첨가하고, Synergy 4 Microplate 판독기에서 1초의 통합 시간 및 110의 이득으로 발광을 판독하였다.
날짜 사이의 비교를 위해 각각의 플레이트를 비스트레스(DMSO, 100% 저해) 및 ER 스트레스(탑시가르긴, 0% 저해) 대조군을 사용하여 정규화하고, 각각의 화합물에 대한 ER 스트레스 유도된 루시퍼라제의 백분율 저해를 계산하였다.
화합물 1 내지 37 및 세아핀-A4 및 세아핀-A7 및 세아핀-A8에 대해서 1μM에서 ATF6-luc 세포 리포터에서 탑시가르긴-유도된 ER 스트레스의 저해 백분율을 결정하고, 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
선택된 화합물에 대한 반치-최대 저해 농도(IC50)의 평가를 위해서, 용량-반응 검정을 수행하였다. 화합물을 30μM에서 시작하여 1nM까지 DMSO를 사용하여 연속 희석시켰다. 검정을 상기에 기재된 바와 같이 실시하였다. 화합물 1 내지 37 및 세아핀-A4, 세아핀-A7 및 세아핀-A8의 IC50 값 저해 활성을 표 2에 나타낸다.
실시예 B2: 경구 생체이용률 및 PK 파라미터
시험 화합물을 비히클 A: 10% 다이메틸아세트아마이드(DMAC), 20% 프로필렌 글리콜 및 40% PEG-400 또는 비히클 B: 10% Kolliphor® EL 및 10% 에탄올(EtOH) 중에서 경구 투여를 위한 투여 용액으로서 1㎎/㎖로 제형화하였다.
대략 9 내지 10주령의 Balb/c 마우스를 사육장(펀더시온 시엔시아 앤드 비다 칠레사(Fundacion Ciencia & Vida Chile)(칠레 산티아고 소재))로부터 입수하였고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 12/12시간 광/암 스케줄로 실온-제어된 공간에 유지시켰다. 시험 시설에 도착하자마자 동물을 최소 4일 동안 적응시켰다.
연구일에, 마우스의 체중을 칭량하고, 비-독성 영구 마커를 사용하여 꼬리에 번호를 적어서 식별하고, 10개의 실험군으로 식별하였다(군당 n=3). 모든 실험군으로부터의 각각의 마우스에게 공급 튜브 20G(카탈로그 번호: FTP-2038; 인스테크 살로몬사(Instech Salomon Inc.))를 사용하여 경구 위관 영양법(oral gavage)으로 시험 화합물을 10㎎/㎏의 단일 경구 용량으로 제공하였다.
실험군을 다른 시간 지점(투여 후 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간)에서 CO2-질식에 의해 희생시키고, 말단 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 수거하였다. 비투여 마우스를 사용하여 0시간 지점의 샘플을 수집하였다. 전혈을 (K2) EDTA(카탈로그 번호 #365974, 벡톤 디킨슨사)를 함유한 마이크로테이너(microtainer) 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 즉시 9,000g로 4℃에서 5분 동안 원심분리시키고, 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 개별적으로 표지된 냉동바이알에 넣고, LC/MS/MS 생물분석 시까지 -80℃에서 저장하였다.
혈장 샘플의 생물분석은 QTRAP 4500 삼중 사중극 질량 분석계(어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems) SCIEX)로 양성 이온 모드로 분석하였고, Ekspert Ultra LC100 UPLC System(에크시전트사(Eksigent))와 접속시켰다. 3배 부피의 얼음 냉각된 내부 표준 용액(20μM의 테오필린을 함유하는 아세토나이트릴)으로 침전시킴으로써 마우스 혈장 연구 샘플(60㎕)과 병행하여 교정 표준품(0.01 내지 10μM) 및 QC(0.02, 0.2 및 2.0μM)를 미경험 마우스 혈장으로부터 제조하였다. 침전된 샘플을 6,100g로 30분 동안 원심분리시켰다. 원심분리 후, 각각의 상청액의 분취물을 오토샘플러 플레이트로 옮기고, 2배 부피의 수성 이동상(물 중의 0.2% 폼산)으로 희석시켰다. 샘플을 역상 분석 칼럼(YMC Triart C18; 2.0x50mm; 1.9㎛; YMC CO)에 주입하고, 아세토나이트릴 중의 0.1% 폼산의 구배로 용리시켰다. 검정된 시험 화합물 및 내부 표준품을 Analyst 소프트웨어(v1.6.2, 어플라이드 바이오시스템즈사 SCIEX)를 사용하여 다중 반응 모니터링(MRM) 실험에 의해서 모니터링하였다. MultiQuant 소프트웨어(v2.1, 어플라이드 바이오시스템즈사 SCIEX)를 사용하여 정량을 수행하고, 생성된 보정 곡선을 선형 회귀로 피팅하고, 1/x 가중시켰다. 정량 하한은 1 < LLQ < 5ng/㎖였다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 희소 샘플링 모드의 비구획 분석에 의해서 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(v6.4, 서타라사(Certara), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재)를 사용하여 농도-시간 데이터로부터 화합물에 대한 PK 파라미터를 계산하였다.
Figure pct00525
실시예 B3: 인간, 래트 및 마우스에서 시험관내 마이크로솜 안정성 검정
화합물을 1μM의 최종 농도로 100mM 인산염 완충액(pH 7.4) 중에서 37℃에서 0.5㎎/㎖ 인간 간 마이크로솜(hLM)(#HMMCPL; 써모사(Thermo)), 마우스 간 마이크로솜(mLM)(#MSMCPL; 써모사) 또는 래트 간 마이크로솜(rLM)(#RTMCPL; 써모사) 및 1mM 환원 다이하이드로니코틴아마이드-아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH)(#N1630; 시그마사)와 함께 인큐베이션시켰다. 내부 표준품으로서 50ng/㎖ 프로프라놀롤을 함유하는 차가운 아세토나이트릴을 첨가함으로써 반응을 0, 5, 15 및 30분에 종결시켰다. 반응 혼합물을 15,000rpm으로 15분 동안 원심분리시킴으로써 분할하고, 생성된 상청액을 LC-MS/MS(AB Sciex 4500 검출기가 장치된 Shimadzu Nexera UPLC)에 의해서 잔류 백분율, 반감기(t1/2, 분) 및 무한대에서의 청소율(clearance at infinity) 또는 고유 청소율(CLint)에 대해서 분석하였다. 베라파밀 염산염(Verapamil hydrochloride)(#V4369 알드리치사)을 모든 연구에서 양성 대조군으로 사용하였다.
30분 반응 후 잔류 분율 및 시험관내 PK 파라미터를 하기 표 4에 제시된 바와 같이 특정 화합물에 대해서 계산하였다.
Figure pct00526
Figure pct00527
실시예 B4: 키네틱 용해도
화합물을 96웰 V 바닥 희석 플레이트(#3363costar)에서 10mM 내지 0.78mM의 농도 범위로 DMSO 중에 연속 희석시켰다. DMSO 농도가 1%를 초과하지 않도록 각각의 웰로부터의 1㎕의 화합물을 pH-7.4에서 PBS 99㎕를 함유하는 96웰 편평 바닥 투명 플레이트(#655101Greiner)로 옮겼다. 샘플을 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 그 다음 레이저 기반 마이크로플레이트 비탁계(nephelometer)를 사용하여 625nm에서 광 산란을 측정하였다. 이어서 구간별 회귀에 의해서 농도(μM)를 계산하였다. Amiodarone(#A8423 알드리치사)를 양성 대조군으로 사용하였다. 하기 표 5에 나타낸 바와 같은 특정 화합물에 대해서 파라미터를 계산하였다.
Figure pct00528
Figure pct00529
실시예 B5: 혈장 안정성 검정
화합물을 37℃에서 1μM의 최종 농도로 인간, 래트 및 마우스 니트(neat) 혈장과 함께 인큐베이션시킨다. 내부 표준품으로서 프로프라놀롤을 함유하는 차가운 아세토나이트릴(50 ng/㎖)을 첨가함으로써 반응을 개시 0, 1, 2, 3, 4 및 5시간 후 종결시킨다. 반응 혼합물을 15,000rpm으로 15분 동안 원심분리시킴으로써 분할하고, 생성된 상청액을 LC-MS/MS(AB Sciex 4500 검출기가 장치된 Shimadzu Nexera UPLC)에 의해서 잔류 화합물에 대해서 분석한다. 프로카인 염산염(#46608 알드리치사)을 인간 혈장에 대한 대조군으로 사용하고, Enalpril(# E6888 알드리치)을 래트 혈장에 대한 대조군으로 사용하고, Propentheline(#P8891 알드리치사)을 마우스 혈장에 대한 대조군으로 사용한다.
실시예 B6: 혈장 단백질 결합
마우스 및 인간 혈장에서 화합물의 혈장 단백질 결합(plasma protein binding: PPB)을 평형 투석을 사용하여 결정한다. 2㎛의 화합물을 함유하는 혈장을 투석기 삽입물의 챔버 중 하나에서 분취한다(# 89809 써모사). 투석기 삽입물은 각각 반투과성 막으로 분리된 250㎕ 부피의 2개의 챔버를 함유한다. 제2 챔버는 인산염 완충 염수(PBS) pH 7.4가 충전되어 있다. 어셈블리를 수욕에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 마지막에, 냉각된 아세토나이트릴을 사용하여 혈장 및 PBS의 분취물을 침전시킨다. 샘플을 30분 동안 볼텍싱시키고, 4℃에서 3500rpm으로 20분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 LC/MS/MS(AB Sciex 4500 검출기가 장치된 Shimadzu Nexera UPLC)로 분석한다. PPB %를 하기 수학식을 사용하여 결정한다: PPB % = 총 약물 % - 유리 약물 %. 미코나졸(Miconazole)(# M3512 알드리치사)을 양성 대조군으로 사용한다.
실시예 B7: CYP450 저해
7종의 주요 CYP450 아이소폼 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 및 CYP3A4에 대한 인간 간 마이크로솜(HLM)에서의 시험 화합물에 의한 CYP 저해를 평가하였다. 37℃에서 1% 미만의 DMSO 중의 0.02, 0.070, 0.21, 0.62, 1.85, 5.56, 16.67 및 50μM의 농도의 시험 화합물을 0.1M 인산염 완충액, 1mM NADPH 및 개별 아이소폼의 선택적 프로브 기질 중의 HLM(CYP1A2의 경우 0.2㎎/㎖ 및 CYP3A4의 경우 0.03㎎/㎖, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2C9의 경우 0.2㎎/㎖)과 함께 인큐베이션시킴으로써 반응을 수행하였다. 50μM 펜아세틴, 2μM 미다졸람(midazolam), 5μM 다이클로페낙(diclofenac), 50μM 메페니토인(mephenytoin), 80μM 부프로피아온(bupropiaon) 및 5μM 덱스트로메토판(dextromethorphan)을 각각 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 및 CYP2D6의 프로브 기질로서 사용하였다. 인큐베이션 시간은 CYP1A1, CYP2D6, CYP2C9, CYP2B6 및 CYP2C8의 경우 20분이었고; CYP2C19의 경우 40분; CYP3A4의 경우 10분이었다. 인큐베이션 후, 내부 표준품을 함유한 아세토나이트릴로 반응을 종결시켰다. 샘플을 원심분리시키고, LC/MS/MS로 대사산물(1-하이드록시미다졸람(CYP3A4), 4-하이드록시다이클로페낙(CYP2C9), 4-하이드록시메페니토인(CYP2C19) 및 덱스트로판(CYP2D6), 하이드록시부프로피온(CYP2B6), 아세트아미노펜(CYP1A2), 데세틸아모다이아퀸(CYP2C8))의 형성에 대해서 상청액을 분석하였다. 모든 아이소폼에 대한 선택적 저해제를 양성 대조군으로서 함께 스크리닝하였다. 비히클 대조군(100%)과 비교한 대사산물의 형성의 감소를 사용하여 저해%를 예측하였고, 농도-반응 곡선으로부터 IC50을 예측하였다. 표 6에 제시된 바와 같은 특정 화합물에 대해서 파라미터를 계산하였다.
Figure pct00530
실시예 B8: 세포 증식 검정
췌장암 및 결장암 세포주를 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 항생제 칵테일이 보충된 DMEM을 함유하는 성장 배지에서 유지시킨다. 화학치료제인 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 젬시타빈은 시그마-알드리치사로부터 입수할 수 있다.
CellTiter-Glo® 및 MTT 검정 둘 다에 의해서 세포 증식을 측정한다. 간략하면, 2,000개의 세포를 밤새 96웰 플레이트에 시딩할 것이다. 세포를 단일 화학치료제인 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 젬시타빈 또는 시험 화합물과 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 또는 젬시타빈의 조합물로 처리한다. 처리 72시간 후, 발광-기반 세포 생존율을 제조사의 지침(카탈로그 번호: G7573, 프로메가사)에 따라 Cell-Titer Glo(CTG) 검정을 사용하여 결정한다. 발광 신호를 미처리 대조군 웰로 정규화하여 세포 생존 백분율/증식 백분율을 결정한다. 모든 처리를 3회 반복하여 수행되고, 생존율 % ± SD 및 증식률 % ± SD로 보고한다. 용량 반응 곡선을 생성시켜 GraphPad Prism 버전 6.07에서 최대-반치 성장 저해 농도(GI50)를 계산한다.
실시예 B9: 암(GDSC) 세포주 스크리닝에서 약물 민감성의 유전체학
상이한 악성종양으로부터의 암 세포주의 패널을 사용하여 문헌[Yang et al. Nucleic Acids Research, 2013, 41(D1): D955-D961]에 기재된 바와 같이, 처리 72시간 후, 세포 생존율 검정에 의한 선택된 화합물의 효과를 시험한다. 용량 반응 곡선을 사용하여 GraphPad Prism version 6.07에서 IC50을 계산한다.
실시예 B10: 시험관내 관 형성 검정
HUVEC 세포를 100ng/㎖ VEGF로 2시간 동안 전처리하고, 이어서 상이한 농도의 시험 화합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션시킨다. VEGF가 없는 세포 또는 비히클과 VEGF로 처리된 세포를 대조군으로 사용한다. 세포를 떼어내고, 제조사 지침에 따라서 시험관내 혈관신생 검정 키트(머크사)를 사용하여 EC-MatrixTM로 피복된 96웰 플레이트에 시딩(5×103 내지 1×104)하고, 밤새 배양한다. 관 형성을 광 현미경으로 평가한다. 패턴 인식을 평가하고, 수치 값을 혈관신생 진행 정도와 연관시키고(표 7), 웰당 몇몇 무작위 뷰-필드(view-field)(3 내지 10)를 조사하고, 값을 평균낸다.
Figure pct00531
설정된 시간(종점 검정) 후에 형성된 모세관 분기점의 계수(분기점 계수)를 평가한다. 새로 형성된 모세관의 길이를 또한 결정한다. 웰당 몇몇 무작위 뷰-필드(3 내지 10)의 분기점을 계산하고, 값을 평균낸다. 총 모세관 길이를 웰당 몇몇 무작위 뷰-필드(3 내지 10)에서 측정하고, 값을 평균낸다. 또한 매슨 트라이크롬(Masson's trichrome)으로 관을 염색하여 세포 관의 시각화를 수행한다.
실시예 B11: 생체내 PANC-1 종양 모델
6 내지 7주령의 암컷 무흉선 nu/nu 마우스를 타코닉사(Taconic)(미국 뉴욕 주 허드슨 소재)에서 구입하고, 생체내 연구가 시작되기 전에 동물 시설에서 도착 후 1주 동안 적응시킨다. 마우스에서 높은 종양 안착을 보장하기 위해, 모든 세포를 기하 급수적인 성장 속도로 성장시킨다. PANC-1 세포를 트립신-EDTA를 통해 수집하고, 트립판 블루 배제에 의해 생존율을 결정한다. 이어서, 세포 현탁액의 농도를 주입에 필요한 밀도로 조정한다. 100만 개의 세포(마트리겔 + PANC-1 세포를 vol = 100㎕로 함유함)를 6 내지 7주령의 무흉선 BALB/C 누드 마우스에 피하 주사한다. 주사 부위를 지속적으로 모니터링하여 종양 확립을 결정한다. 종양을 디지털 캘리퍼를 사용하여 측정한다. 종양 부피가 평균 100 내지 150㎤에 도달하면, 마우스를 단일 작용제 화학치료제 대조군, 단일 작용제 화합물군 또는 조합물군에 무작위로 배정한다. 화합물을 10% Kolliphor® EL 및 10% 에탄올 용액으로 경구 위관 영양법을 통해 전달한다. 화학치료제를 복강내 주사로 투여한다. 종양의 길이(L) 및 너비(W)를 디지털 캘리퍼를 사용하여 주 1 내지 2회 측정하고, 종양의 부피를 하기 수학식을 사용하여 계산한다: 0.5*L*W2. 마우스를 또한 주 1회 칭량하여 약물 독성의 징후를 모니터링한다. 최종 투여 후, 마우스를 인도적으로 안락사시키고, 심장 천자에 의해 전혈 샘플을 수집하고, 추가 분석을 위해 조직을 절제한다. 종양 조직을 제거하고, 칭량한다. 관심대상의 다른 모든 조직을 스냅 냉동시키고, RNAlater에 담그거나 조직학을 위해 10% NBF에 배치한다.
실시예 B12: 마트리겔 플러그 혈관신생 검정(Matrigel Plug Angiogenesis Assay)
4 내지 6주령의 수컷 C57 BL/6 마우스를 사용하여 마트리겔 플러그 검정을 사용한 혈관신생을 검정한다(Birdsey et al., Blood, 2008, 111:3498-3506). VEGF(250ng/㎖) 및 헤파린(50U/㎖)이 보충된 차가운 마트리겔(BD)을 다른 농도의 시험 화합물과 혼합한다. 각각의 실험군에서, 5마리의 마우스를 아이소플루란을 사용하여 약하게 마취시키고, 상기에 언급한 첨가물을 포함하는 차가운 마트리겔(0.5㎖)을 복막 정중선을 따라 복부 피하 조직에 주입한다. 7일 후, 마우스를 안락사시키고 마트리겔 플러그를 제거하고, 4% 파라폼알데하이드에서 고정시키고, 파라핀 포매시키고, 절제하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색한다. CD31로의 염색을 조직학적 조직 절편에서 내피 세포의 정성적 식별에 사용한다.
실시예 B13: 이종이식 연구
세포를 기재된 바와 같이 융모요관막(chorioallantoic membrane: CAM)에서 성장시킨다(Schewe, D.M. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(30): 10519-10524). 누드 마우스 실험의 경우, 2 내지 3개월령의 암컷 BALB/c 누드 마우스의 견갑골 사이 영역에 0.5×106개 세포를 피하(s.c.)로 접종한다. 종양 성장을 캘리퍼를 사용하여 매일 측정한다.
실시예 B14: MM 세포주에서 ER 단백질항상성 네트워크의 조절
정상 대응물과 유사한 MM 세포는 상당한 양의 ER-가공된 단백질을 생산하기 때문에, 이들 세포는 UPR의 활성화를 초래하는 단백질 분해의 동요에 민감할 수 있다고 제안되었다. UPR 유도의 특징 중 하나는 ER 분자 샤페론의 증가된 전사 및 번역이다. 이러한 유전자는 UPR 전사 인자 XBP1 및 ATF6에 의해서 유도된다. XBP1 스플라이싱 및 결과적인 이의 활성화가 PI-처리된 MM 세포에서 저해되는 것으로 밝혀져 있지만, 2종의 XBP1 표적 유전자 생성물인 GRP78 및 GRP94의 높은 구성적 발현은 PI 처리에 의해서 감소되지 않는다는 것이 입증되어 있고, XBP1-의존적 UPR 표적 유전자 ERdj4가 일반적으로 PI에 의해서 유도된다는 관찰은 UPR이 PI-처리된 MM 세포에서 기능성을 유지한다는 것을 시사한다. XBP1 및 ATF6 둘 다는 UPR 표적 유전자의 프로모터에서 ER 스트레스 반응 요소에 결합할 수 있기 때문에, ATF6은 PI-처리된 MM 세포에서 감소된 XBP1 활성을 보상할 수 있다. 이와 일관되게, GRP78 및 GRP94의 유도는 XBP1-/- B 세포에서 단지 약간 손상되고, GRP94의 발현은 ATF6 또는 XBP1 둘 다는 아니지만 둘 중 하나에서 필요하다는 것을 나타내었다.
본 발명의 예시적인 화합물이 ER 단백질항상성 네트워크를 조절할 수 있는지를 결정하기 위해서, GRP78/BiP, GRP94 및 다른 것을 비롯하여 ATF6-의존성 분자 성분을 Tg-유도된 ER 스트레스의 존재 또는 부재 하에서 MM 세포주에서 조사하였다.
U-266, OPM-2 및 JJN-3 세포를 Leibniz-Institut DSMZ(독일)로부터 입수하였다. U-266 및 OPM-2 세포주를 10%(v/v) FBS(카탈로그 번호: 16000044, 깁코사) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 항생제 칵테일이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. JJN-3 세포주를 10%(v/v) FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 항생제 칵테일이 보충된 45%(v/v) 이스코브 변형된 둘베코 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Medium: IMDM)(카탈로그 번호: 12440046, 써모 피셔 사이언티픽) 및 45%(v/v) DME/F-12 배지에서 배양하였다.
실험일에, U-266, OPM-2 및 JJN-3 세포(웰당 1.5×106개)를 6웰 플레이트에 750㎕ 성장 배지 중에 시딩하고, 10μM 농도로 비히클(다이메틸 설폭사이드(DMSO))(카탈로그 번호: D2650, 시그마-알드리치사) 또는 본 발명의 예시적인 화합물을 함유하는 성장 배지 750㎕를 첨가하여 30분 동안 전처리하였다. 사전 인큐베이션 시간 후, 0.2μM의 Tg를 함유하는 500㎕의 성장 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 이러한 Tg 용액은 또한 10μM의 비히클 또는 시험 화합물을 함유하였다. 각각의 웰에서 DMSO의 최종 농도를 0.3%로 유지시켰다. 플레이트를 가습 챔버에서 16시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 세포를 프로테아제(카탈로그 번호: 4693159001, 로슈사(Roche)) 및 포스파타제 저해제(카탈로그 번호:4906837001, 로슈사)를 함유하는 1x 세포 용해 완충액(카탈로그 번호:9803S, 셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology)) 중에서 29G 주사기(카탈로그 번호: 326770, 비디 울트라-파인사(BD Ultra-Fine))를 사용하여 기계적으로 용해시켰다. 수욕에서의 초음파처리에 의해서 세포 용해물을 파괴하였고, 이어서 13,500rpm으로 15분 동안 원심분리시킴으로서 제거하였다. 단백질 샘플을 함유하는 상청액을 수거하고, 이어서 BCA 단백질 검정 키트(카탈로그 번호: 23225, 써모피셔 사이언티픽사)를 사용하여 정량하였다. 동일한 양의 총 단백질(15μg)을 로딩하고, SDS-PAGE로 분리시키고, PVDF 막(카탈로그 번호: 162-0177, 바이오 라드사(Bio-Rad))으로 전기 이동시키고, 3% BSA 용액 중에서 1시간 동안 차단시켰다. 막을 하기 항체로 프로빙하였다: BiP(C50B12)(카탈로그 번호: 3177S, 셀 시그널링 테크놀로지사), HERPUD1(카탈로그 번호: 26730S, 셀 시그널링 테크놀로지사), HYOU1(카탈로그 번호: 13452S, 셀 시그널링 테크놀로지사), p58IPK(카탈로그 번호: 2940S, 셀 시그널링 테크놀로지사), ERdj3(카탈로그 번호: SC-271240, 산타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology)), GRP94(카탈로그 번호:PA5-27866, 써모피셔 사이언티픽사), β-액틴(카탈로그 번호: A5441, 시그마-알드리치사). 1차 항체를 적절한 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase: HRP)-접합된 2차 항체, 토끼 IgG HPR-접합된 항체(카탈로그 번호: 611-1322, 락랜드 이뮤노케미컬즈사(Rockland Immunochemicals Inc.)) 또는 마우스 IgG HRP-접합된 항체(카탈로그 번호: 610-1302, 락랜드 이뮤노케미컬즈사)를 사용하여 검출하였다. BiP, ERdj3, HERPUD1, HYOU1 및 p58IPK 항체를 1:1,000 희석물로 사용하였고, GRP94 항체를 1:2,000 희석물로 4℃에서 밤새 혼성화를 위해서 사용하였다. β-액틴을 1:10,000으로 4℃에서 24시간 혼성화를 위해서 사용하였다. 호스래디쉬 옥시다제(HRP)-접합된 2차 항체와의 인큐베이션을 1:10,000 희석물을 사용하여 2시간 동안 실온에서 수행하였다. 마지막으로, Pierce ECL 웨스턴 블로팅 기질(카탈로그 번호: 32106, 써모피셔 사이언티픽사)을 제조사에 의해서 권고된 조건 하에서 사용하여 블롯을 드러내었다. ChemiDoc-MP Imaging System(바이오 라드사)을 사용하여 영상을 캡처하고, Image Lab Software(바이오 라드사)를 사용하여 분석하였다.
시험관내에서 rhFAP에 의한 rhFGF21의 단백질분해 처리를 저해하는 것에 대한 100 및 1000nM의 본 발명의 예시적인 화합물과 Val-boroPro 간의 효능 비교를 도 1에 도시한다. 면역블로팅 영상 및 덴시오메트리 분석에 의해서 나타난 바와 같이, rhFGF21의 무손상 형태는 낮은 농도에서도 본 발명의 예시적인 하나의 화합물의 존재 하에서 보존된다.
실시예 B15: MM 세포주에서 세포독성 검정
ER 스트레스의 부재 하에서 MM 세포주의 세포 생존율에 대한 본 발명의 예시적인 화합물에 의해서 매개되는 ER 단백질항상성 네트워크의 리모델링의 효과를 조사하였다.
U-266, OPM-2 및 JJN-3 세포를 상기에 기재된 바와 같이 배양하였다. 실험일에, U-266(2×104개 세포/웰), OPM-2(1×104개 세포/웰), JJN3(4×103개 세포/웰) 세포를 백색 96웰 플레이트 내에서 1, 3 또는 10μM의 비히클(DMSO) 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 성장 배지 100㎕ 중에 시딩하였다. 처리 72시간 후, 발광-기반 세포 생존율을 제조사의 지침(카탈로그 번호: G7573, 프로메가사)에 따라 Cell-Titer Glo(CTG) 검정을 사용하여 결정하였다. 최대 생존율(100%)로서 가정한 비히클-처리된 웰로부터의 평균 값에 발광 신호를 정규화시킴으로써 세포 생존 백분율을 계산하였다. 모든 실험에서, 모든 처리를 3회 반복하여 수행하고, 생존 저해 % ± 표준 편차(SD)로서 보고한다. 도 2에 도시된 플롯은 2개의 독립적인 실험의 평균값을 나타낸다.
실시예 B16: 다발성 골수종 모델에서 피하 이종이식 성장 및 효능
종양 성장 연구를 위해서, MM 세포주(RPMI-8226, H929, KMS-11, U-266, OPM-2 및 JJN-3 포함)를 수컷 NOD SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주사하였다. 종양이 대략 100 내지 150mm3의 평균 종양 크기에 도달할 때까지 종양을 모니터링하고, 이어서 하기 군 중 하나로 무작위화한다: (i) 비히클이 투여된 대조군, (ii) 경구로 투여된 본 발명의 예시적인 화합물, (iii) 보테조밉(0.75㎎/㎏, 총 100㎕, 정맥내, 주 2회) 또는 레날리도마이드(50㎎/㎏, 총 100㎕, 복강내, 5일의 연속일 동안 1일 1회); 및 (iv) 보테조밉 또는 레날리도마이드와 조합된 예시적인 화합물. 종양 크기 및 체중을 주 2회 측정한다. 피하 종양 부피를 디지털 캘리퍼를 사용하여 2차원(길이 및 너비)적으로 수동으로 측정하고, Excel, 버전 11.2(마이크로소프트사(Microsoft)) 또는 Prism 6(그래프패드 소프트웨어사(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 분석하였다. 종양 부피를 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
종양 크기(mm3) = (더 긴 측정치×더 짧은 측정치2)×0.5
동물 체중을 또한 저울을 사용하여 측정한다. 하기 수학식을 사용하여 체중 변화 백분율을 계산한다:
군 백분율 체중 변화 = [(새로운 체중 - 초기 체중)/초기 체중]×100
오쏘메타스태틱 이종이식 모델(orthometastatic xenograft model)의 경우, MM 세포주(RPMI-8226, H929, KMS-11, U-266, OPM-2 및 JJN-3 포함)를 방사선 조사되지 않은 8주령의 NOD/SCID/IL2rγ-/- 마우스의 꼬리 정맥을 통해서 정맥내 주사한다. 동물을 200㎕의 25㎎ ml-1D-루시페린(인비트로젠사(Invitrogen))으로 복강내 루시페린을 주사한 후 5분 후에 아이소플루란 마취 하에 주 단위로 영상화하고, Photon Imager(바이오스페이스 래보러토리사(BioSpace Laboratory))에서 영상화한다. 영상 획득 동안, 동물은 노우즈콘 전달 시스템으로부터 마취제를 계속 전달받았고, 체온을 자동 온도 제어 플랫폼에서 유지시켰다. 관찰 면적 cm2당 분당 광자 수를 계산하고, M3 비젼 소프트웨어(바이오스페이스 래보러토리사)를 사용하여 비교하였다. 6주 후 마우스를 하기 치료군으로 분류하였다: (i) 비히클이 투여된 대조군, (ii) 경구로 투여된 본 발명의 예시적인 화합물, (iii) 보테조밉(0.75㎎/㎏, 총 100㎕, 정맥내, 주 2회) 또는 레날리도마이드(50㎎/㎏, 총 100㎕, 복강내, 5일의 연속일 동안 1일 1회). 14일 후, 마우스를 경추 탈골(cervical dislocation)로 안락사시키고, Kodak In-Vivo FX 시스템(카레스트림 헬쓰 몰레큘러 이미징사(Carestream Health Molecular Imaging), 미국 코네티컷주 뉴 해븐 소재) 및 Carestream Molecular Imaging(MI) 소프트웨어를 사용한 형광 영상화를 위해서 뼈를 채취하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 550nm 및 600nm로 고정되었다. 형광 영상을 오픈소스 소프트웨어 Image J(http://rsbweb.nih.gov/ij/)를 사용하여 X-선 영상과 함께 등록하였다.
예컨대, 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원에 걸친 모든 참고 문헌이 전체적으로 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
상기 발명이 이해의 명료함을 위해 설명 및 예시에 의해서 약간 상세하게 기재되어 있지만, 특정 사소한 변화 및 변형이 실시될 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 설명 및 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING <110> Praxis Biotech LLC <120> ATF6 INHIBITORS AND USES THEREOF <130> 77635-20003.40 <140> PCT/US2019/026198 <141> 2019-04-06 <150> US 62/654,263 <151> 2018-04-16 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 ccaatcggcg gcggccacg 19

Claims (112)

  1. 하기 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00532

    식 중,
    G1 및 G2 중 하나는 N이고, G1 및 G2 중 하나는 CRd이되,
    Rd는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이거나; 또는 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R8은 H 또는 C1-C6알킬이며,
    n은 0 또는 1이고;
    L은 -CH2-이거나 또는 존재하지 않고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이거나;
    또는 R2, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하고, 상기 5- 또는 6-원의 고리는 비치환되거나 또는 할로, CN, -OH, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되되;
    단,
    R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하거나; 또는
    R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 H 이외의 것이거나; 또는
    R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 사이아노이고;
    A는
    Figure pct00533
    이되;
    Figure pct00534
    는,
    Figure pct00535
    가 E 또는 Z 배위(configuration)로 부착된다는 것을 나타내고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Ra 및 Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되며;
    Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되고;
    Re는 H 또는 C1-C6알킬이되;
    단, A가
    Figure pct00536
    이고, Ra가 H, 메틸, 에틸, n-Pr, i-Pr, i-Bu, 2-티오퓨릴, 2-퓨릴, 비치환된 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-다이클로로페닐인 경우, 하기 (i.) 내지 (ix.) 중 적어도 하나가 적용되되:
    (i.) G2는 N임;
    (ii.) n은 1이고, L은 존재하지 않고, R1은 C1-C6알킬임;
    (iii.) n은 0이고, L은 존재하지 않고, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 할로, CN 또는 C1-C6할로알킬임;
    (iv.) n은 1이고, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성함;
    (v.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CN임; 및
    (vi.) R4 및 R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬임;
    (vii.) Rd 및 R7 중 1개는 C1-C6알킬임;
    (viii.) R2 및 R3은 각각 Cl임;
    (ix.) R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 1개는 F, Br, I, CN 또는 C1-C6할로알킬이고, Ra는 H 또는 2-티오퓨릴임;
    단, A가
    Figure pct00537
    이고, n이 1인 경우, R1은 H 이외의 것이고;
    단, A가
    Figure pct00538
    이고, n이 0이고, L이 존재하지 않는 경우, Ra는 H 이외의 것이며;
    단, A가
    Figure pct00539
    이고, Re가 메틸인 경우, Ra는 비치환된 페닐 이외의 것이고;
    단, A가
    Figure pct00540
    이고, n이 1이며, L이 존재하지 않는 경우, R1는 H 이외의 것이며;
    그리고
    R7은 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이되,
    단, Rd가 C1-C6알킬인 경우, R7은 H이고, R7이 C1-C6알킬인 경우, Rd는 H이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
    R8은 H이며;
    A는
    Figure pct00541
    또는
    Figure pct00542
    이되;
    Figure pct00543
    는,
    Figure pct00544
    가 E 또는 Z 배위에 부착된다는 것을 나타내고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴이되, Ra 및 Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되며;
    하기 화학식 (I)로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00545
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, G1은 N이고, G2는 CRd인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, G1은 CRd이고, G2는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-C8사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5- 또는 6-원의 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, R3은 R1과 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 5-원의 탄소환식 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl, CN 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, I, CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개는 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 2개는 H 이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 2개는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R6은 각각 CF3이거나, 또는
    R4 및 R5는 각각 CF3이거나, 또는
    R3 및 R6은 각각 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개 또는 2개는 Cl인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 Cl인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R4, R5 및 R6은 각각 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00546
    이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00547
    이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00548
    이고, Ra는 C1-C6알킬,
    Figure pct00549
    및
    Figure pct00550
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00551
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00552
    및
    Figure pct00553
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00554
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00555
    Figure pct00556
    및
    Figure pct00557
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00558
    이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00559
    이고, Rb는 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rb의 각각의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00560
    이고, Rb는 C1-C6알킬,
    Figure pct00561
    및
    Figure pct00562
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00563
    이고, Rb는
    Figure pct00564
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00565
    이고, Rb는 H,
    Figure pct00566
    Figure pct00567
    및
    Figure pct00568
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00569
    이고, Rc는 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rc의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00570
    이고, Rc는 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rc의 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00571
    이고, Rc는 C1-C6알킬,
    Figure pct00572
    및
    Figure pct00573
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00574
    이고, Rc는
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    및
    Figure pct00577
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00578
    이고, Rb는 H,
    Figure pct00579
    Figure pct00580
    및
    Figure pct00581
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00582
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00583
    이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00584
    이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00585
    이고, Ra는 C1-C6알킬,
    Figure pct00586
    및
    Figure pct00587
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00588
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00589
    Figure pct00590
    및
    Figure pct00591
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00592
    또는
    Figure pct00593
    이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00594
    또는
    Figure pct00595
    이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00596
    또는
    Figure pct00597
    이고, Ra는 C1-C6알킬,
    Figure pct00598
    및
    Figure pct00599
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00600
    또는
    Figure pct00601
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00602
    Figure pct00603
    및
    Figure pct00604
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00605
    또는
    Figure pct00606
    이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00607
    또는
    Figure pct00608
    이고, Rb는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00609
    또는
    Figure pct00610
    이고, Rb는 C1-C6알킬,
    Figure pct00611
    및
    Figure pct00612
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00613
    또는
    Figure pct00614
    이고, Rb는 H,
    Figure pct00615
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00616
    이고, Rb는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00617
    이고, Rb는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00618
    이고, Rb는 C1-C6알킬,
    Figure pct00619
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00620
    이고, Rb는 H,
    Figure pct00621
    Figure pct00622
    및
    Figure pct00623
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00624
    이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00625
    이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00626
    이고, Ra는 C1-C6알킬,
    Figure pct00627
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00628
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00629
    Figure pct00630
    및
    Figure pct00631
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00632
    또는
    Figure pct00633
    이고, Ra는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00634
    또는
    Figure pct00635
    이고, Ra는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00636
    또는
    Figure pct00637
    이고, Ra는 C1-C6알킬,
    Figure pct00638
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00639
    또는
    Figure pct00640
    이고, Ra는 H,
    Figure pct00641
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00642
    또는
    Figure pct00643
    이고, Rc는 H, C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 및 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra의 각각의 C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 6-원의 아릴 또는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00644
    또는
    Figure pct00645
    이고, Rc는 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00646
    또는
    Figure pct00647
    이고, Rc는 C1-C6알킬,
    Figure pct00648
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00649
    또는
    Figure pct00650
    이고, Rc는 H,
    Figure pct00651
    Figure pct00652
    및
    Figure pct00653
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00654
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00655
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00656
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Re는, 해당되는 경우, C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00657

    Figure pct00658

    Figure pct00659

    Figure pct00660

    Figure pct00661

    Figure pct00662

    Figure pct00663
  85. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00664

    Figure pct00665

    Figure pct00666

    Figure pct00667

    Figure pct00668

    Figure pct00669

    Figure pct00670

    Figure pct00671

    Figure pct00672
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  87. 활성화 전사 인자 6(activating transcription factor 6: ATF6)에 의해서 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 ATF6에 의해서 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  88. ATF6의 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 ATF6의 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, ATF6은 ATF6α인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암, 신경변성 질환 또는 혈관 질환인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  91. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염, 유전성 소뇌 위축증(hereditary cerebellar atrophy) 및 운동실조 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 심근 위축증(myocardial atrophy), 심부전, 죽상경화증(atherosclerosis), 허혈(ischemia), 허혈성 심장 질환 또는 대뇌 허혈(cerebral ischemia)인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  92. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  93. 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제46항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 암은 유방암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골육종, 결합 조직 육종, 신장 세포 암종, 거대 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 백혈병, 피부암, 연조직암, 간암, 위장 암종 또는 선암종인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 암은 결장직장암(colorectal cancer: CRC)인, 방법.
  96. 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에서의 하나 이상의 암 세포는 휴면 암 세포(dormant cancer cell)인, 방법.
  97. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 사전 치료된 적이 있는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 암은 상기 사전 치료에 내성이거나 난치성인, 방법.
  99. 제92항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유비퀴틴-프로테아좀 경로 저해제(ubiquitin-proteasome pathway inhibitor), 탁산, Cox-2 저해제, 백금계 항신생물 약물(platinum-based antineoplastic drug), 안트라사이클린, 피리미딘 유사체, 토포아이소머라제 저해제, mTOR 저해제, 면역 관문 저해제 또는 면역 종양학에서 사용되는 작용제로의 치료에 내성인, 방법.
  100. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  101. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 제2 항암제는 면역 관문 단백질을 표적으로 하는, 방법.
  103. 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  104. 제103항에 있어서 제2 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent)를 투여하는 단계를 더 포함하는, 혈관신생과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  105. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response) 또는 통합 스트레스 반응(Integrated Stress Response)을 조절하는 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 제2 작용제는 IRE1/XBP1 경로를 저해하는, 방법.
  107. 대사 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 대사 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 치료하는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 대사 장애는 비만, 제I형- 및 제II형 당뇨병, 췌장염, 이상지질혈증, 고지혈증 병태, 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 글루코스 불내성, 고혈당, 대사 증후군, 급성 심근경색증, 고혈압, 심혈관 질환, 죽상경화증, 말초 동맥 질환, 뇌졸중(apoplexy), 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 신장 질환, 당뇨 합병증, 신경장애(neuropathy), 위마비(gastroparesis) 또는 인슐린 수용체의 중증 불활성화 돌연변이와 연관된 장애인, 대사 장애를 치료하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 프로테아좀 저해제, 단클론성 항체, 히스톤 데아세틸라제(Histone deacetylase: HDAC) 단백질의 저해제, 부신 코티코스테로이드(adrenal corticosteroid) 및 IRE1-XBP1 경로를 표적으로 하는 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 대사 장애를 치료하는 방법.
  110. 개체에서 ATF6을 저해하는 방법으로서, 상기 개체에게 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 ATF6을 저해하는 방법.
  111. 세포에서 ATF6을 저해하는 방법으로서, 상기 세포에 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물 또는 이들의 대사산물을 투여 또는 전달하는 단계를 포함하는, 세포에서 FAP을 저해하는 방법.
  112. ATF6에 의해서 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제85항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제86항의 약제학적 조성물의 용도.
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