RU2020136310A - Ингибиторы atf6 и их применение - Google Patents
Ингибиторы atf6 и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020136310A RU2020136310A RU2020136310A RU2020136310A RU2020136310A RU 2020136310 A RU2020136310 A RU 2020136310A RU 2020136310 A RU2020136310 A RU 2020136310A RU 2020136310 A RU2020136310 A RU 2020136310A RU 2020136310 A RU2020136310 A RU 2020136310A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- paragraphs
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 2
- 102100023583 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Human genes 0.000 title 1
- 101000905751 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Proteins 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 90
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 15
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 8
- 102000007481 Activating Transcription Factor 6 Human genes 0.000 claims 7
- 108010085405 Activating Transcription Factor 6 Proteins 0.000 claims 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 claims 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 claims 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims 2
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 claims 2
- 101000666295 Homo sapiens X-box-binding protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 claims 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Claims (165)
1. Соединение Формулы (A):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из G1 и G2 является N, и один из G1 и G2 является CRd,
где Rd является H или C1-C6алкилом;
R1 является H, C1-C6алкилом или C3-C8циклоалкилом, или R1 является H, C1-C6алкилом, C3-C8циклоалкилом или C1-C6галогеналкилом;
R8 является H или C1-C6алкилом,
n равно 0 или 1;
L является -CH2- или отсутствует;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо являются H, галогеном, CN, C1-C6алкилом или
C1-C6галогеналкилом;
или R2, R4, R5 и R6 каждый независимо являются H, галогеном, CN, C1-C6алкилом или
C1-C6галогеналкилом, и
R3 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, где 5- или 6-членное кольцо является незамещенным или замещенным одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, -OH, C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила;
при условии, что, либо:
R3 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, или
по меньшей мере два из R2, R3, R4, R5 и R6 являются отличными от H, или
один из R2, R3, R4, R5 и R6 является циано;
A является 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
;
где 
указывает на то, что 
или 
присоединен либо в E-, либо в Z-конфигурации;
Ra и Rb каждый независимо являются H, C1-C6алкилом, -C(O)C1-C6алкилом, 6-членным арилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra и Rb являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила, или незамещены или замещены одной-четырьмя группами, выбранными из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси;
Rc является C1-C6алкилом, -C(O)C1-C6алкилом, 6-членным арилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Rc является незамещенным или замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
Re является H или C1-C6алкилом;
при условии, что когда A является и Ra является H, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, изобутилом, 2-тиофурилом, 2-фурилом, незамещенным фенилом, 2-метоксифенилом, 3-метоксифенилом, 3,4-диметоксифенилом, 3-гидроксифенилом, 4-гидроксифенилом, 4-фторфенилом или 2,4-дихлорфенилом, применимо по меньшей мере одно из (i.)-(ix.):
(i.) G2 является N;
(ii.) n равно 1, L отсутствует, и R1 является C1-C6алкилом;
(iii.) n равно 0, L отсутствует, и по меньшей мере один из R2, R3, R4, R5 и R6 является галогеном, CN или C1-C6галогеналкилом;
(iv.) n равно 1, и R3 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
(v.) один из R2, R3, R4, R5 и R6 является CN, и
(vi.) R4 и R5 каждый независимо являются Cl, Br, I, CN, C1-C6алкилом или C1-C6галогеналкилом;
(vii.) один из Rd и R7 является C1-C6алкилом;
(viii.) R2 и R3 каждый являются Cl;
(ix.) по меньшей мере один из R2, R3, R4, R5 и R6 является F, Br, I, CN или C1-C6галогеналкилом, и Ra является H или 2-тиофурилом;
при условии, что когда A является , или и n равно 1, тогда R1 является отличным от H;
при условии, что когда A является или , n равно 0 и L отсутствует, тогда Ra является отличным от H;
при условии, что когда A является и Re является метилом, тогда Ra является отличным от незамещенного фенила;
при условии, что когда A является или , n равно 1 и L отсутствует, тогда R1 является отличным от H;
и
R7 является H, C1-C6алкилом или C1-C6галогеналкилом,
при условии, что когда Rd является C1-C6алкилом, R7 является H, и когда R7 является C1-C6алкилом, Rd является H.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R1 является H, C1-C6алкилом или C3-C8циклоалкилом;
R8 является H;
A является , , или ;
при этом указывает на то, что присоединен либо в E-, либо в Z-конфигурации;
Ra и Rb каждый независимо являются H, C1-C6алкилом, -C(O)C1-C6алкилом, 6-членным арилом или 5- или 6-членным гетероарилом, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra и Rb являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
и представлено Формулой (I):
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 является N, и G2 является CRd.
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что G1 является CRd, и G2 является N.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rd является H.
6. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rd является C1-C6алкилом.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равно 1.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 является H.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 является C1-C6алкилом.
10. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 является метилом или этилом.
11. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 является C3-C8циклоалкилом.
12. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 является C1-C6галогеналкилом.
13. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R3 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное карбоциклическое кольцо.
15. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равно 0.
16. Соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L отсутствует.
17. Соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L является -CH2-.
18. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо являются H, галогеном, CN, C1-C6алкилом или C1-C6галогеналкилом.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо являются H, Cl, CN или CF3.
20. Соединение по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что R4 и R5 каждый независимо являются Cl, Br, I, CN, C1-C6алкилом или C1-C6галогеналкилом.
21. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что один из R2, R3, R4, R5 и R6 является отличным от H.
22. Соединение по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что два из R2, R3, R4, R5 и R6 являются отличными от H.
23. Соединение по любому из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что по меньшей мере два из R2, R3, R4, R5 и R6 являются отличными от H.
24. Соединение по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что один из R2, R3, R4, R5 и R6 является CN.
25. Соединение по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 является CN.
26. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что один из R2, R3, R4, R5 и R6 является CF3.
27. Соединение по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что два из R2, R3, R4, R5 и R6 являются CF3.
28. Соединение по любому из пп. 1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что:
R2 и R6 каждый являются CF3, или
R4 и R5 каждый являются CF3, или
R3 и R6 каждый являются CF3.
29. Соединение по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что один или два из R2, R3, R4, R5 и R6 являются Cl.
30. Соединение по любому из пп. 1-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 и R5 каждый являются Cl.
31. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2, R4, R5 и R6 каждый являются H.
32. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-шестичленный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
33. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
34. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, 
, 
, 
, 
, 
и 
, каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
35. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , 
, 
, 
, , , , 
, 
и 
.
36. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , 
, 
, , 
, 
, , , , , , , , 
и .
37. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Rb является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
38. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый 6-членный арил и 5- или 6-членный гетероарил Rb является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
39. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
40. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb является 
.
41. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
42. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rc выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, отличающееся тем, что каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Rc является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила.
43. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rc выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом 6-членный арил и 5- или 6-членный гетероарил Rc являются незамещенными или являются замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила.
44. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rc выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила.
45. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rc выбран из группы, состоящей из , 
и 
.
46. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
47. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является .
48. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
49. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
50. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
51. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
52. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , или , и Ra выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незмащенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
53. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , или , и Ra является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
54. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , или , и Ra выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
55. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , или , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
56. Соединение по любому из пп. 1-31, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rb выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
57. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rb является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
58. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rb выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
59. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rb выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
60. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
61. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
62. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
63. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Rb выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
64. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
65. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
66. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
67. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
68. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Ra выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
69. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Ra является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
70. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Ra выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
71. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Ra выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
72. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rc выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, -C(O)C1-C6алкила, 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, при этом каждый C1-C6алкил, -C(O)C1-C6алкил, 6-членный арил или 5- или 6-членный гетероарил Ra являются незамещенными или замещенными одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
73. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rc является 5- или 6-членным гетероарилом, который является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
74. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rc выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, , , , , и , каждый из которых является незамещенным или является замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, C1-C6алкила и C1-C6алкокси.
75. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является или , и Rc выбран из группы, состоящей из H, , , , , , , , , , , , , , и .
76. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является .
77. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является .
78. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что A является .
79. Соединение по любому из пп. 1-78 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Re, когда это применимо, является C1-C6алкилом.
80. Соединение по любому из пп. 1-79 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 является H.
81. Соединение по любому из пп. 1-79 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 является C1-C6алкилом.
82. Соединение по любому из пп. 1-81 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R8 является H.
83. Соединение по любому из пп. 1-81 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R8 является C1-C6алкилом.
84. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
85. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
86. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
87. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активирующим транскрипционным фактором 6 (ATF6) у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86.
88. Способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося активацией ATF6, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86.
89. Способ по пп. 87 или 88, отличающийся тем, что ATF6 является ATF6α.
90. Способ по любому из пп. 87-89, отличающийся тем, что заболевание или нарушение является раком, нейродегенеративным заболеванием или заболеванием сосудов.
91. Способ по любому из пп. 87-89, отличающийся тем, что заболевание или нарушение является вирусной инфекцией, наследственной атрофией и атаксией мозжечка или болезнью Альцгеймера, сахарным диабетом 2 типа, диабетической нефропатией, атрофией миокарда, сердечной недостаточностью, атеросклерозом, ишемией, ишемической болезнью сердца или церебральной ишемией.
92. Способ по любому из пп. 87-90, отличающийся тем, что заболевание или нарушение является раком.
93. Способ лечения рака у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-45 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 46.
94. Способ по п. 92 или 93, отличающийся тем, что рак является раком молочной железы, колоректальным раком, раком яичника, раком простаты, раком поджелудочной железы, раком почки, раком легкого, меланомой, фибросаркомой, саркомой кости, саркомой соединительной ткани, почечно-клеточной карциномой, гигантоклеточной карциномой, плоскоклеточной карциномой, лейкозом, раком кожи, раком мягких тканей, раком печени, карциномой желудочно-кишечного тракта или аденокарциномой.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что рак является колоректальным раком (КРР).
96. Способ по любому из пп. 92-95, отличающийся тем, что у индивидуума одна или более раковых клеток являются дормантными раковыми клетками.
97. Способ по любому из пп. 92-96, отличающийся тем, что индивидуум получал предшествующее лечение.
98. Способ по п. 97, отличающийся тем, что рак является устойчивым или невосприимчивым к предшествующему лечению.
99. Способ по любому из пп. 92-98, в котором рак устойчив к лечению ингибитором убиквитин-протеасомного пути, таксаном, ингибитором ЦОГ-2, противоопухолевым лекарственным средством на основе платины, антрациклином, аналогом пиримидина, ингибитором топоизомеразы, ингибитором mTOR, ингибитором контрольных точек иммунного ответа или агентом, используемым в иммунной онкологии.
100. Способ по любому из пп. 92-99, дополнительно включающий применение облучения.
101. Способ по любому из пп. 92-100, дополнительно включающий введение второго противоракового агента.
102. Способ по п. 101, отличающийся тем, что мишенью для второго противоракового агента является белок контрольной точки иммунного ответа.
103. Способ лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с ангиогенезом, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86.
104. Способ по п. 103, дополнительно включающий введение второго агента, подавляющего ангиогенез.
105. Способ по любому из пп. 87-104, дополнительно включающий введение второго агента, который модулирет отклик неструктурированных белков или интегрированный стрессовый ответ.
106. Способ по п. 105, отличающийся тем, что второй агент ингибирует путь IRE1/XBP1.
107. Способ лечения нарушения обмена веществ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86.
108. Способ по п. 107, отличающийся тем, что нарушение обмена веществ является ожирением, диабетом I типа и II типа, панкреатитом, дислипидемией, состояниями гиперлипидемии, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, непереносимостью глюкозы, гипергликемией, метаболическим синдромом, острым инфарктом миокарда, гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом, заболеванием периферических артерий, апоплексией, сердечной недостаточностью, поражением коронарных артерий, заболеванием почек, осложнениями диабета, нейропатией, гастропарезом, или нарушением, связанным с серьезной инактивирующей мутацией в инсулиновом рецепторе.
109. Способ по п. 108, отличающийся тем, что дополнительно включает введение второго агента, выбранного из группы, состоящей из ингибитора протеасом, моноклональных антител, ингибиторов белка гистоновых деацетилаз (HDAC), кортикостероидов надпочечников, и лекарственного средства, воздействующего на путь IRE1/XBP1.
110. Способ ингибирования ATF6 у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86.
111. Способ ингибирования ATF6 в клетке, включающий введение или доставку в клетку соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86, или метаболита приведенного выше соединения.
112. Применение соединения по любому из пп. 1-85 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 86 для производства лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения ATF6-опосредованного нарушения или заболевания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862654263P | 2018-04-06 | 2018-04-06 | |
| US62/654,263 | 2018-04-06 | ||
| PCT/US2019/026198 WO2019195810A2 (en) | 2018-04-06 | 2019-04-06 | Atf6 inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020136310A true RU2020136310A (ru) | 2022-05-06 |
| RU2020136310A3 RU2020136310A3 (ru) | 2022-05-06 |
Family
ID=66248737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020136310A RU2020136310A (ru) | 2018-04-06 | 2019-04-06 | Ингибиторы atf6 и их применение |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10829485B2 (ru) |
| EP (1) | EP3774782A2 (ru) |
| JP (1) | JP7476167B2 (ru) |
| KR (1) | KR20210028144A (ru) |
| CN (1) | CN112313224A (ru) |
| AU (1) | AU2019247533B2 (ru) |
| BR (1) | BR112020020181A2 (ru) |
| CA (1) | CA3096139A1 (ru) |
| CL (1) | CL2020002573A1 (ru) |
| IL (1) | IL277794B2 (ru) |
| MX (1) | MX2020010469A (ru) |
| RU (1) | RU2020136310A (ru) |
| SG (1) | SG11202009570SA (ru) |
| WO (1) | WO2019195810A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021069721A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Black Belt Tx Ltd | Atf6 modulators and uses thereof |
| BR112022006734A2 (pt) * | 2019-10-09 | 2022-09-06 | Praxis Biotech LLC | Moduladores atf6 e usos dos mesmos |
| EP4001917A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-25 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Inhibitors for use in treating liver disorders |
| KR102644194B1 (ko) * | 2021-02-22 | 2024-03-08 | 주식회사 이노셀젠헬스케어 | 종양의 진단 및 치료를 위한 표적단백질로서의 atf6 |
| WO2022266232A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Methods and compositions for treating chronic liver disease and hepatocellular carcinoma |
| CN113501787A (zh) * | 2021-08-20 | 2021-10-15 | 黑龙江省科学院石油化学研究院 | 一种合成6-三氟甲基-3-甲基吲唑的方法 |
| WO2024015425A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Fmc Corporation | Herbicidal benzoxazines |
| KR20240030727A (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 퓨릴티아졸계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1073658B1 (en) * | 1998-04-20 | 2003-08-13 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| GEP20074236B (en) * | 2003-05-01 | 2007-11-12 | Bristol Myers Squibb Co | Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors |
| JP2009521430A (ja) | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーター |
| AR069650A1 (es) * | 2007-12-14 | 2010-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano |
| AU2008345225A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2010101964A2 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Stemsynergy Therapeutics, Inc | Methods and compositions useful in treating cancer and reducing wnt mediated effects in a cell |
| EP2516417B1 (en) | 2009-12-22 | 2017-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| MX2015001864A (es) | 2012-08-10 | 2015-05-15 | Hoffmann La Roche | Compuestos de pirazol-carboxamida, composiciones y metodos de uso. |
| EP2903611A4 (en) * | 2012-10-04 | 2016-11-16 | Oyagen Inc | SMALL MOLECULES AS ANTI-HIV AGENTS FOR INTERRUPTING THE VIF SELF-ASSOCIATION AND METHOD FOR USE THEREOF |
| LT3286181T (lt) * | 2015-04-22 | 2021-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo junginiai ir junginių gamybos bei naudojimo būdas |
| AU2016284398C1 (en) | 2015-06-22 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1,4-disubstituted imidazole derivative |
| SI3390395T1 (sl) | 2015-12-16 | 2020-11-30 | Loxo Oncology, Inc. | Spojine uporabne kot inhibitorji kinaz |
| US10898469B2 (en) | 2016-02-26 | 2021-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Imidazolylamide derivative |
| US10357477B2 (en) | 2016-09-13 | 2019-07-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Anticancer compounds |
-
2019
- 2019-04-06 US US16/377,156 patent/US10829485B2/en active Active
- 2019-04-06 SG SG11202009570SA patent/SG11202009570SA/en unknown
- 2019-04-06 MX MX2020010469A patent/MX2020010469A/es unknown
- 2019-04-06 CA CA3096139A patent/CA3096139A1/en active Pending
- 2019-04-06 EP EP19719005.1A patent/EP3774782A2/en active Pending
- 2019-04-06 BR BR112020020181-2A patent/BR112020020181A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-04-06 CN CN201980037115.9A patent/CN112313224A/zh active Pending
- 2019-04-06 KR KR1020207031697A patent/KR20210028144A/ko unknown
- 2019-04-06 AU AU2019247533A patent/AU2019247533B2/en active Active
- 2019-04-06 WO PCT/US2019/026198 patent/WO2019195810A2/en active Application Filing
- 2019-04-06 JP JP2021504139A patent/JP7476167B2/ja active Active
- 2019-04-06 IL IL277794A patent/IL277794B2/en unknown
- 2019-04-06 RU RU2020136310A patent/RU2020136310A/ru unknown
-
2020
- 2020-08-12 US US16/992,000 patent/US20210221803A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-05 CL CL2020002573A patent/CL2020002573A1/es unknown
-
2023
- 2023-05-26 US US18/324,826 patent/US20240124434A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL277794B1 (en) | 2023-10-01 |
| CA3096139A1 (en) | 2019-10-10 |
| US20190367497A1 (en) | 2019-12-05 |
| AU2019247533B2 (en) | 2023-09-28 |
| MX2020010469A (es) | 2021-04-19 |
| SG11202009570SA (en) | 2020-10-29 |
| JP7476167B2 (ja) | 2024-04-30 |
| CL2020002573A1 (es) | 2021-03-05 |
| CN112313224A (zh) | 2021-02-02 |
| US20210221803A1 (en) | 2021-07-22 |
| JP2021521271A (ja) | 2021-08-26 |
| IL277794B2 (en) | 2024-02-01 |
| KR20210028144A (ko) | 2021-03-11 |
| IL277794A (en) | 2020-11-30 |
| RU2020136310A3 (ru) | 2022-05-06 |
| WO2019195810A3 (en) | 2019-11-21 |
| EP3774782A2 (en) | 2021-02-17 |
| WO2019195810A2 (en) | 2019-10-10 |
| US10829485B2 (en) | 2020-11-10 |
| AU2019247533A1 (en) | 2020-10-15 |
| BR112020020181A2 (pt) | 2021-01-19 |
| US20240124434A1 (en) | 2024-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2020136310A (ru) | Ингибиторы atf6 и их применение | |
| JP7174083B2 (ja) | 膵臓癌を処置するためのグルココルチコイドレセプターモジュレーター | |
| TWI723017B (zh) | 奧貝膽酸組成物及使用方法 | |
| Spitaleri et al. | Phase I/II study of the tumour-targeting human monoclonal antibody–cytokine fusion protein L19-TNF in patients with advanced solid tumours | |
| RU2011149358A (ru) | Композиции и способы применения молекул, связывающихся с белком dickkopf-1 или с белком dickkopf-4, или с обоими указанными белками | |
| US20070254894A1 (en) | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation | |
| US20090093538A1 (en) | Method for treating cancer | |
| Schmidt et al. | Phase IB study of the EpCAM antibody adecatumumab combined with docetaxel in patients with EpCAM-positive relapsed or refractory advanced-stage breast cancer | |
| JP2005500300A5 (ru) | ||
| AU2007288336A1 (en) | Bis(thiohydrazide amides) for use in preventing or delaying the recurrence of melanoma | |
| JP2009536191A5 (ru) | ||
| JP2012526139A5 (ru) | ||
| US20200069677A1 (en) | Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors | |
| US10456413B2 (en) | Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a phosphoramidate prodrug of troxacitabine | |
| US9468613B2 (en) | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same | |
| US9387213B2 (en) | Small molecules inhibiting oncoprotein Myc | |
| WO2013188452A1 (en) | Compounds and methods of treating cancer | |
| Wu et al. | Design, synthesis, and screening of novel ursolic acid derivatives as potential anti-cancer agents that target the HIF-1α pathway | |
| JP2012531456A5 (ru) | ||
| Ghadi et al. | Itraconazole synergistically increases therapeutic effect of paclitaxel and 99mTc-MIBI accumulation, as a probe of P-gp activity, in HT-29 tumor-bearing nude mice | |
| Dhar et al. | Mechanisms and drug targets for pancreatic cancer chemoprevention | |
| RU2009107085A (ru) | Способы, композиции и изделия, способствующие лечению рака | |
| JPWO2019195810A5 (ru) | ||
| Sano et al. | Antitumor effects of IDN5109 on head and neck squamous cell carcinoma | |
| CN115040522B (zh) | 一种用于治疗肺癌的药物及其制备方法 |