JP7174083B2

JP7174083B2 - 膵臓癌を処置するためのグルココルチコイドレセプターモジュレーター

Info

Publication number: JP7174083B2
Application number: JP2021000168A
Authority: JP
Inventors: ハントヘイゼル; エス．ブロックタデウス
Original assignee: コーセプトセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2021-01-04
Publication date: 2022-11-17
Anticipated expiration: 2037-09-08
Also published as: AU2017323636B2; CN109689044B; CA3034114A1; US11642331B2; US20200230107A1; US10213414B2; US10117852B2; US9943505B2; KR102424221B1; CN109689044A; US10646474B2; US20230285361A1; WO2018049255A1; AU2017323636A1; JP2019530666A; US20190030001A1; ZA201901135B; US10449178B2; IL265217B; KR20190040511A

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年９月９日に出願された米国仮出願第６２／３８５，５９０号の利益
を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

背景
膵臓癌は、米国における第５位の癌死亡原因である。それは男性でより一般的であり、
６０～７０歳の男性が最もリスクがある。膵臓内の異常細胞が制御不能に成長して腫瘍を
形成すると、膵管において、膵臓癌が通常発生する。膵臓癌の９５％超は、外分泌膵臓腫
瘍として分類される。これらの腫瘍は、消化を助ける膵臓酵素を作る外分泌細胞において
発生する。神経内分泌膵臓腫瘍は、すべての膵臓腫瘍の５％未満を占めており、それらは
、外分泌腫瘍よりも遅く成長する傾向がある。膵臓神経内分泌腫瘍は、膵島細胞と称され
る膵臓内の内分泌（ホルモン産生）細胞の異常成長から発症するので、「膵島細胞腫瘍」
と称されることが多い。早期に診断された場合であっても、膵臓癌は予後不良であること
が多く、癌が非常に進行して完全な外科的切除が不可能になるまで、徴候および症状が現
れない場合がある。

膵臓癌の従来の処置選択肢としては、外科手術、照射療法（「放射線治療」とも称され
る）および化学療法が挙げられる。上記理由により、診断時に切除可能な腫瘍はわずか１
５～２５％であり、残念ながら、２年を超えて生存する切除患者はわずか１０～２０％で
あろう。進行期の膵臓腫瘍は、放射線治療または化学療法処置を必要とすることが多い。

放射線治療は、正常周辺組織を保持しながら、罹患組織の最大限の曝露を必要とする。
放射性供給源を含む針を腫瘍に包埋する組織内治療は、有益な新たなアプローチとなって
いる。このようにして、周辺正常構造を保持しながら、高線量の放射線を局所的に送達し
得る。手術中にビームを腫瘍に直接当てる一方、ビームから正常構造を安全に遠ざける術
中放射線治療は、別の特殊な放射線手法である。やはり、これは、周辺構造への曝露を制
限しながら、腫瘍の有効な照射を達成する。照射の局所制御を前提とするアプローチの利
点は明白であるにもかかわらず、患者の生存率は依然として非常に低い。

化学療法は、ＤＮＡへの全般的な損傷および染色体構造の不安定化に依拠しており、最
終的には、癌細胞の破壊につながる。しかしながら、これらの処置の非選択的性質は、多
くの場合、重度かつ消耗性の副作用をもたらす。これらの薬物の全身使用は、通常、健常
器官および組織の損傷をもたらし得、患者の長期的な健康を損ない得る。
一般に、癌細胞に対するグルココルチコイドレセプター（「ＧＲ」）媒介性シグナル伝
達経路の効果には論争がある。一方、ＧＲシグナル伝達経路の活性化は、有利なことに、
悪性リンパ癌におけるアポトーシスを誘導すると考えられている（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃ
ｈｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１１）２１１（１）：１７－２５を参照のこ
と）。他方、ＧＲシグナル伝達経路を遮断する薬剤は、乳癌細胞の死滅において化学療法
を増強し得ることが報告されている（米国特許第９，１４９，４８５号を参照のこと）。
新生物治療剤と特定のＧＲアンタゴニストとの組み合わせは、膵臓癌を含む３０種類を超
える新生物（癌）を処置するために使用され得ることが示唆されている（Ａｌｔｓｃｈｕ
ｌら、米国特許第８，６５８，１２８号）。ソマトスタチンレセプター結合剤と組み合わ
せてＧＲインヒビターを使用して、膵臓のアドレノコルチコトロピン（「ＡＣＴＨ」）分
泌膵島細胞腫瘍を処置し得ることも示唆されている（国際公開第２０１３／０３９９１６
号、Ｎｉｅｍａｎｎら、「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｄＭｅｔｈｏｄｓ
ｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＥｎｈａｎｃｅｄＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆ
Ｎｏｎ－ＰｉｔｕｉｔａｒｙＴｕｍｏｒｓ」を参照のこと）。しかしながら、膵臓癌に
対する効果に関して、一般的見解は、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンが化学
療法剤の副作用を緩和し得るので、膵臓癌の処置において化学療法剤と共投与（ｃｏ－ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）されるべきであるというものである（Ｚｈａｎｇら、ＢＭＣＣａ
ｎｃｅｒ，２００６Ｍａｒｃｈ１５６：６１を参照のこと）。さらに、デキサメタ
ゾンは、膵臓癌細胞成長を阻害することが報告されている。Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｓｕｒ
ｇ．Ｒｅｓ．１９９４Ｊｕｌ；５７（１）：３３－８を参照のこと。ＧＲシグナル伝達
の活性化が膵臓癌患者に有益であるという一般的見解とは対照的に、本出願は、ＧＲシグ
ナル伝達を阻害する化合物を用いて、特定の種類の膵臓癌を患っている患者を処置する新
規かつ驚くべき併用療法を提供する。

米国特許第９，１４９，４８５号明細書米国特許第８，６５８，１２８号明細書国際公開第２０１３／０３９９１６号

簡単な概要
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を持つ被験体を処置するための新規な方法が本明細書中に開示
される。前記方法は、有効量の化学療法剤および有効量のＧＲＭ（ここで、ＧＲＭは、「
グルココルチコイドレセプターモジュレーター」の頭字語である）を被験体に投与して、
被験体における非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の腫瘍負荷を減少させることを含む。好ましい実
施形態において、ＧＲＭは、非ステロイド性ＧＲＭである。前記方法はまた、有効量の化
学療法剤および有効量のＳＧＲＭ（ここで、ＳＧＲＭは、「選択的なグルココルチコイド
レセプターモジュレーター」の頭字語である）を被験体に投与して、被験体における非Ａ
ＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の腫瘍負荷を減少させることを含む。好ましい実施形態において、Ｓ
ＧＲＭは、非ステロイド性ＳＧＲＭである。いくつかの場合において、非ＡＣＴＨ分泌膵
臓腫瘍は、外分泌膵臓腫瘍である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を持つ被験体を処置する方法であって、有効量の化学療法剤お
よび有効量の非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧ
ＲＭ）を前記被験体に投与して、前記膵臓腫瘍の腫瘍負荷を減少させることを含む、方法
。
（項目２）
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍が外分泌膵臓腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化学療法剤が、タキサン、アルキル化剤、トポイソメラーゼインヒビター、小胞体
ストレス誘導剤、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビターおよびそれらの組み合わせからな
る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記化学療法剤がタキサンである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記化学療法剤が、ｎａｂ－パクリタキセル、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲ
ムシタビン、シスプラチンおよびカペシタビンからなる群より選択される、項目３に記載
の方法。
（項目６）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、縮合アザ
デカリン構造を含む化合物である、項目１～５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
縮合アザデカリン構造を含む前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプター
モジュレーター化合物が、以下の式：

（式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり
；
Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ
^１Ａ、ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択さ
れるメンバーであり、ここで、
Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーで
あり、
Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択さ
れるメンバーであり、
ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは場合により接合して、それらが結合している窒素とともに
非置換環を形成し、ここで、前記環は、場合により、さらなる環窒素を含み；
Ｒ^２は、式：

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアル
キル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮおよび－ＣＦ_３から選択されるメンバーであ
り；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０～５の整数であり；
Ｘは、－Ｓ（Ｏ_２）－である）を有し；および
Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ａ基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、－ＣＮおよ
び非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバー
である）を有する化合物またはその塩および異性体である、項目６に記載の方法。
（項目８）
縮合アザデカリン構造を含む前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプター
モジュレーター化合物が、

である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、ヘテロア
リールケトン縮合アザデカリン構造またはオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む化合
物である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ_３－８シクロアルキルおよび
Ｃ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール
環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環
は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～
４個のヘテロ原子とを有し；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_{１６}ハロアルキル、Ｃ_{１６}アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、
ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２
^ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキルおよびＣ_３－８ヘテロ
シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基
は、１～４個のＲ^２ｃ基で場合により置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を
形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群
よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル
環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｄ基で場合により
置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選
択され；
各Ｒ^２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキ
シ、ＣＮおよびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^２ｄは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一緒になって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１～４個のＲ^３ａ基でそれぞれ場合により置換されているフェニルおよびピリジ
ルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは、水素、ハロゲンおよびＣ_１－６ハロアルキルからなる群より独立して選択さ
れ；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン
構造を含む化合物またはその塩および異性体である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む化合物である、項目９に記載
の方法。
（項目１２）
オクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む前記非ステロイド性選択的グルココルチコイ
ドレセプターモジュレーター化合物が、式：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシドおよびＣ_３－８シクロアルキルからなる
群より独立して選択され；
環Ｊは、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択
され；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、
ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２
^ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏおよ
びＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ_３－８
ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
あるいは、隣接環原子上の２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、Ｏおよ
びＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロ
シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｃ
基で場合により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃはそれぞれ、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独
立して選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有する、項目９に記
載の方法。
（項目１３）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、以下の構
造：

を有するオクタヒドロ縮合アザデカリンを含む化合物である、項目９に記載の方法。
（項目１４）
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、薬学的に許容され得
る賦形剤と、縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセ
プターモジュレーター化合物とを含む、薬学的組成物。
（項目１５）
縮合アザデカリン構造を含む前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプター
モジュレーター化合物が、以下の式：

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアル
キル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮおよび－ＣＦ_３から選択されるメンバーであ
り；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０～５の整数であり；
Ｘは、－Ｓ（Ｏ_２）－である）を有し；および
Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ａ基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、－ＣＮおよ
び非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバー
である）を有する化合物またはその塩および異性体である、項目１４に記載の薬学的組成
物。
（項目１６）
縮合アザデカリン構造を含む前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモ
ジュレーター化合物が、

である、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、ヘテロア
リールケトン縮合アザデカリン構造またはオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む化合
物である、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ_３－８シクロアルキルおよび
Ｃ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール
環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環
は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～
４個のヘテロ原子とを有し；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_{１６}ハロアルキル、Ｃ_{１６}アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、
ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２
^ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキルおよびＣ_３－８ヘテロ
シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基
は、１～４個のＲ^２ｃ基で場合により置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を
形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群
よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル
環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｄ基で場合により
置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選
択され；
各Ｒ^２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキ
シ、ＣＮおよびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^２ｄは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一緒になって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１～４個のＲ^３ａ基でそれぞれ場合により置換されているフェニルおよびピリジ
ルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは、水素、ハロゲンおよびＣ_１－６ハロアルキルからなる群より独立して選択さ
れ；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン
構造を含む化合物またはその塩および異性体である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリンを含む化合物である、項目１７に記載の
薬学的組成物。
（項目２０）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシドおよびＣ_３－８シクロアルキルからなる
群より独立して選択され；
環Ｊは、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択
され；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、
ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２
^ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏおよ
びＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ_３－８
ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
あるいは、隣接環原子上の２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、Ｏおよ
びＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロ
シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｃ
基で場合により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃはそれぞれ、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独
立して選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）を有するオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含
む化合物またはその塩および異性体である、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターが、式：

を有するオクタヒドロ縮合アザデカリンを含む化合物である、項目１７に記載の薬学的組
成物。

いくつかの場合において、化学療法剤は、抗微小管剤、アルキル化剤、トポイソメラー
ゼインヒビター、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビターおよびそ
れらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの場合において、化学療法剤は、
タキサンである。いくつかの場合において、化学療法剤は、ｎａｂ－パクリタキセル、５
－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカペシタビンから
なる群より選択される。

いくつかの場合において、ＧＲＭ（例えば、非ステロイド性ＳＧＲＭなどのＳＧＲＭ）
は、経口投与される。いくつかの場合において、ＧＲＭは、経皮適用によって、噴霧化懸
濁物によって、またはエアロゾルスプレーによって投与される。

いくつかの場合において、ＧＲＭ（例えば、非ステロイド性ＳＧＲＭなどのＳＧＲＭ）
の有効量は、１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量であり、ＧＲＭは、少なくとも１つの
化学療法剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、ＧＲＭの１日用量は、１
、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７
０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの場合において、ＧＲＭは
、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０
、６５、７０、７５または８０週間投与される。

いくつかの場合において、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、縮合アザデカリン構造を含
む非ステロイド性化合物である。いくつかの場合において、縮合アザデカリン化合物は、
以下の式：

（式中、Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバ
ーであり；Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキ
ル、－ＯＲ^１Ａ、ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａ
から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換
ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキル
および非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１Ｃお
よびＲ^１Ｄは場合により接合して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し
、ここで、前記環は、場合により、さらなる環窒素を含み；Ｒ^２は、式：

（式中、Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シ
クロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮおよび－ＣＦ_３から選択されるメン
バーであり；Ｊは、フェニルであり；ｔは、０～５の整数であり；Ｘは、－Ｓ（Ｏ_２）－
である）を有し；およびＲ^５は、１～５個のＲ^５Ａ基で場合により置換されているフェニ
ルであり、ここで、Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５Ａ１、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ
^５Ａ３、－ＣＮおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^５Ａ１
は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびにＲ^５Ａ２および
Ｒ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有す
る化合物またはその塩および異性体である。

いくつかの場合において、縮合アザデカリン化合物は、

である。

いくつかの場合において、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、ヘテロアリールケトン縮合
アザデカリン構造またはオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド性化合物
である。いくつかの場合において、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物は、式
：

（式中、Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選
択される１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞ
れ独立して選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり
；各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ア
ルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ_３－８シクロアルキルおよ
びＣ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；環Ｊは、シクロアル
キル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選
択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環は、５～６個の環員
と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子と
を有し；各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_{１６}ハロアルキル、Ｃ_１
_６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ
、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ
、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキルおよびＣ_３－
_８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロア
ルキル基は、１～４個のＲ^２ｃ基で場合により置換されており；あるいは、同じ炭素に連
結されている２個のＲ^２基は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２個
のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独
立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環を形成し、こ
こで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｄ基で場合により置換されており
；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して
選択され；各Ｒ^２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハ
ロアルコキシ、ＣＮおよびＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より独立して選択され；各Ｒ^２ｄは
、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択されるか、または同じ環原子
に結合している２個のＲ^２ｄ基は一緒になって、（＝Ｏ）を形成し；Ｒ^３は、１～４個の
Ｒ^３ａ基でそれぞれ場合により置換されているフェニルおよびピリジルからなる群より選
択され；各Ｒ^３ａは、水素、ハロゲンおよびＣ_１－６ハロアルキルからなる群より独立し
て選択され；ならびに下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体
を有する。

いくつかの場合において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物は、式：

を有する。

いくつかの場合において、オクタヒドロ縮合アザデカリン化合物は、式：

（式中、Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選
択される１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞ
れ独立して選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり
；各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ア
ルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシドおよびＣ_３－８シクロアルキルからな
る群より独立して選択され；環Ｊは、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より
それぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを有するアリール環およびヘテロア
リール環からなる群より選択され；各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１
_－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－
Ｃ_１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＳＲ^２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シ
クロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～
３個のヘテロ原子を有するＣ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択さ
れ；あるいは、隣接環原子上の２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、Ｏ
およびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘ
テロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ
^２ｃ基で場合により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃはそれぞれ、水素およ
びＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択され；各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンで
あり；ならびに下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有す
る。

いくつかの場合において、非ステロイド性ＳＧＲＭは、以下の構造：

を有するＣＯＲＴ１２５１３４、すなわち（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６
－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７
，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－
（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンである。

を有するＣＯＲＴ１２５２８１、すなわち（（４ａＲ，８ａＳ）－１－（４－フルオロフ
ェニル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニ
ル）－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－
ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メ
タノンである。

図１は、１）ビヒクル、２）７．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル）（４日ごと、「Ｑ４Ｄ」）、３）ＣＯＲＴ１２５１３４（パクリタキセルよりも前の日におよびパクリタキセルと同じ日に３０ｍｇ／ｋｇを投与）およびパクリタキセル（７．５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４Ｄ）または４）ＣＯＲＴ１２５２８１（パクリタキセルよりも前の日におよびパクリタキセルと同じ日に３０ｍｇ／ｋｇを投与）およびパクリタキセル（７．５ｍｇ／ｋｇ）（Ｑ４Ｄ）で処置したマウスの４つの群からの腫瘍成長データを示す。

詳細な説明
Ａ．緒言
本明細書中に開示される方法は、有効量の化学療法と組み合わせて、有効量のグルココ
ルチコイドレセプターモジュレーター（ＧＲＭ）、好ましくは選択的なグルココルチコイ
ドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を投与して、膵臓癌の腫瘍負荷を減少させるこ
とによって、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を持つ患者を処置するために使用され得る。好まし
い実施形態において、ＳＧＲＭは、非ステロイド性ＳＧＲＭである。実施形態において、
非ステロイド性ＳＧＲＭは、縮合アザデカリン構造を含む化合物である。実施形態におい
て、非ステロイド性ＳＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造またはオク
タヒドロ縮合アザデカリン構造を含む化合物である。他の薬剤と組み合わせたＧＣが膵臓
癌の従来の処置選択肢であるという文献報告を考慮すると、化学療法剤と組み合わせてＳ
ＧＲＭを使用して腫瘍負荷を減少させることは驚くべきことである。

Ｂ．定義
本明細書中で使用されるとき、用語「腫瘍」および用語「癌」は互換的に使用され、両
方とも、過剰な細胞分裂から生じる組織の異常成長のことを指す。周辺組織に浸潤しおよ
び／または転移し得る腫瘍は、「悪性」と称される。転移しない腫瘍は、「良性」と称さ
れる。

本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」または「患者」とは、ヒトまたは非ヒト
生物のことを指す。したがって、本明細書中に記載される方法および組成物は、ヒト疾患
および獣医学的疾患の両方に適用可能である。特定の実施形態において、被験体は、「患
者」（すなわち、疾患または状態の医療を受けている生きたヒト）である。これは、規定
の病気を有しない者であって、病理の徴候について調査されている者を含む。本発明の組
成物および方法によって標的化される膵臓癌の既存の診断を受けた被験体が好ましい。い
くつかの場合において、被験体は、１つまたはそれを超える種類の癌を同時に患っていて
もよく、これらの少なくとも１つは膵臓癌であり、本発明の組成物および方法によって標
的化される。

本明細書中で使用されるとき、用語「副腎皮質刺激ホルモン」（ＡＣＴＨ）は、下垂体
前葉によって産生されるペプチドホルモンであって、グルココルチコイドホルモン（これ
は、細胞がグルコースを合成し、タンパク質を異化し、遊離脂肪酸を動員し、アレルギー
反応における炎症を阻害するのを助ける）を分泌するように副腎皮質を刺激するペプチド
ホルモンのことを指す。１つのそのようなグルココルチコイドホルモンは、炭水化物、脂
肪およびタンパク質の代謝を調節するコルチゾールである。

本明細書中で使用されるとき、用語「非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍」とは、ＡＣＴＨ分泌腫
瘍ではない膵臓腫瘍のことを指す。「非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍」はＡＣＴＨを分泌しない
か、または微量を超えるＡＣＴＨを分泌しないので、副腎皮質からのコルチコステロイド
およびコルチゾールの産生および放出の増加を引き起こさない。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、Ａ
ＣＴＨを分泌し、それにより、副腎皮質からのコルチコステロイドおよびコルチゾールの
増大した産生および放出を引き起こす非下垂体腫瘍である。膵臓腫瘍の９５％を占める外
分泌膵臓腫瘍は、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍であると考えられている。ｈｔｔｐ：／／ｗｗ
ｗ．ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｔｙｐｅｓを参照のこと。いく
つかの内分泌膵臓腫瘍（神経内分泌腫瘍とも称される）、例えば膵臓の膵島細胞腫瘍は、
ＡＣＴＨ分泌腫瘍である。ｗｗｗ．ｎｐｐｌｗｅｂ．ｃｏｍ／ｗｊｍｓｃｒ／ｆｕｌｌｔ
ｅｘｔ／２／１３から入手可能なＣｈｅｒｔｍａｎら、ＷｏｒｄＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＭｅｄｉｃａｌａｎｄＳｕｒｇｉｃａｌｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｓＶｏｌ．（
５）を参照のこと。腫瘍がＡＣＴＨ分泌腫瘍であるかを決定するための方法は周知であり
、限定されないが、本開示中に提供されるものが挙げられる。

本明細書中で使用されるとき、用語「腫瘍負荷」または「腫瘍量」とは、一般に、任意
の所定時点における被験体の体内の癌細胞の数、腫瘍のサイズまたは癌の量のことを指す
。腫瘍負荷は、例えば、腫瘍特異的遺伝子マーカーの発現を計測し、本明細書の以下に開
示されるいくつかの周知の生化学的方法またはイメージング方法によって腫瘍サイズを計
測することによって検出され得る。

本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」または「治療量」とは、処置される疾患
の少なくとも１つの症状を処置、排除または緩和するために有効な薬理学的薬剤の量のこ
とを指す。いくつかの場合において、「治療有効量」または「有効量」とは、検出可能な
治療効果または阻害効果を示すために有用な機能的薬剤または薬学的組成物の量のことを
指し得る。この効果は、当該分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。有
効量は、抗腫瘍応答を引き起こすために有効な量であり得る。本開示の目的のために、Ｓ
ＧＲＭの有効量または化学療法剤の有効量は、それぞれ化学療法剤またはＳＧＲＭと組み
合わせた場合に、腫瘍負荷を減少させるか、または癌改善に関連する他の所望の有益な臨
床転帰をもたらすであろう量である。

本明細書中で使用されるとき、用語「投与する」、「投与すること」、「投与される」
または「投与」とは、化合物または組成物（例えば、本明細書中に記載されるもの）を被
験体または患者に提供することを指す。

本明細書中で使用されるとき、用語「併用療法」とは、疾患を処置するために少なくと
も２つの薬剤を被験体に投与することを指す。２つの薬剤は、処置期間の全体または一部
において、同時投与され得るか、または任意の順序で逐次投与され得る。少なくとも２つ
の薬剤は、同じまたは異なる投与レジメンにしたがって投与され得る。いくつかの場合に
おいて、一方の薬剤は、計画的レジメンにしたがって投与され、他方の薬剤は断続的に投
与される。いくつかの場合において、両薬剤は断続的に投与される。いくつかの実施形態
において、一方の薬剤、例えばＳＧＲＭは毎日投与され、他方の薬剤、例えば化学療法剤
は２日、３日または４日ごとに投与される。

本明細書中で使用されるとき、用語「化合物」とは、ユニークで特定可能な化学構造の
分子部分を表すために使用される。分子部分（「化合物」）は、他の分子と会合していな
い遊離種形態で存在し得る。化合物はまた、それが他の分子と会合しているより大きな凝
集体の一部として存在し得るが、それにもかかわらず、その化学的同一性を保持する。規
定の化学構造（「化合物」）の分子部分が溶媒の分子と会合している溶媒和物は、そのよ
うな会合形態の例である。水和物は、会合溶媒が水である溶媒和物である。「化合物」の
記述は、それが遊離形態または会合形態で存在するかにかかわらず、（記述されている構
造の）分子部分それ自体のことを指す。

本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得るキャリア」とは、薬学的投
与に適合する任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等
張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことを意図する。薬学的に活性な物質のためのそのよ
うな媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活
性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。補助
活性化合物も組成物に組み込まれ得る。

用語「糖質コルチコステロイド」（「ＧＣ」）または「グルココルチコイド」とは、グ
ルココルチコイドレセプターに結合するステロイドホルモンのことを指す。糖質コルチコ
ステロイドは、代表的には、２１個の炭素原子、環Ａにおけるα，β－不飽和ケトンおよ
び環Ｄに結合したα－ケトール基を有することを特徴とする。それらは、Ｃ－１１、Ｃ－
１７およびＣ－１９における酸素化またはヒドロキシル化の程度が異なる；Ｒａｗｎ，“
ＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｏｆＭｅｍｂｒａｎｅＬ
ｉｐｉｄｓａｎｄＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＤｅｒｉｖ
ａｔｉｖｅｓ，”ｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｉｓｙら（ｅｄｓ．），１９８
９，ｐｇ．５６７を参照のこと。

Ｉ型グルココルチコイドレセプター（ＧＲＩ）としても公知の鉱質コルチコイドレセプ
ター（ＭＲ）は、ヒトではアルドステロンによって活性化される。

本明細書中で使用されるとき、用語「グルココルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）は
、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログに特異的に結合する細胞内レセプタ
ーのファミリーのことを指す。グルココルチコイドレセプターはまた、コルチゾールレセ
プターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲ
を含む。「グルココルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）は、コルチゾールおよび／また
はコルチゾールアナログ、例えばデキサメタゾンに特異的に結合するＩＩ型ＧＲのことを
指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ＆Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．
Ｏｃｔｏｂｅｒ１，２００５３５２８３－２９２を参照のこと）。

「グルココルチコイドレセプターモジュレーター」（ＧＲＭ）は、アゴニストへのＧＲ
の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の化合物のことを指す。例えば、デ
キサメタゾンなどのＧＲアゴニストは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓肝細胞癌細胞株；ＥＣ
ＡＣＣ，ＵＫ）におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を増加させ
る。したがって、本発明のＧＲモジュレーターは、デキサメタゾンの効果を阻害する化合
物の能力を計測することによって同定され得る。ＴＡＴ活性は、文献Ａ．Ａｌｉら、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２に概説されているように計測
され得る。モジュレーターは、１０マイクロモル濃度未満のＩＣ_５０（半最大阻害濃度（
ｈａｌｆｍａｘｉｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））を
有する化合物である。以下の実施例１を参照のこと。

本明細書中で使用されるとき、用語「選択的なグルココルチコイドレセプターモジュレ
ーター」（ＳＧＲＭ）とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を
阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。「選択的な」とは、他の核レセプター
（例えば、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ま
たはアンドロゲンレセプター（ＡＲ））ではなくＧＲに優先的に結合する薬物である。選
択的なグルココルチコイドレセプターモジュレーターは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲ
とＰＲの両方、ＭＲとＡＲの両方、ＡＲとＰＲの両方またはＭＲ、ＡＲおよびＰＲに対す
る親和性より１０倍高い親和性（１／１０のＫ_ｄ値）でＧＲに結合することが好ましい。
より好ましい実施形態では、選択的なグルココルチコイドレセプターモジュレーターは、
ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲとＰＲの両方、ＭＲとＡＲの両方、ＡＲとＰＲの両方また
はＭＲ、ＡＲおよびＰＲに対する親和性よりも１００倍高い親和性（１／１００のＫ_ｄ値
）でＧＲに結合する。別の実施形態において、選択的なグルココルチコイドレセプターモ
ジュレーターは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲとＰＲの両方、ＭＲとＡＲの両方、ＡＲ
とＰＲの両方またはＭＲ、ＡＲおよびＰＲに対する親和性よりも１０００倍高い親和性（
１／１０００のＫ_ｄ値）でＧＲに結合する。

本明細書中で使用されるとき、用語「選択的なグルココルチコイドレセプターモジュレ
ーター」および「ＳＧＲＭ」とは、ＯＲＧ３４５１７も１１－（置換フェニル）－エスト
ラ－４，９－ジエン誘導体も以下の式：

（式中、Ａは、２個のヘテロ原子（これらは互いに接続されておらず、ＯおよびＳから独
立して選択される）を含む５もしくは６員環の残基であり、前記環は、１個もしくはそれ
を超えるハロゲン原子で場合により置換されており、またはＡは、二重Ｃ－－Ｃ結合が存
在しない５もしくは６員環であって、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む
５もしくは６員環の残基であり、このヘテロ原子は、アスタリスクで示されている位置に
おいてフェニル基に接続されており、前記環は、１個もしくはそれを超えるハロゲン原子
で場合により置換されており；Ｒ１は、ＨまたはＩ－オキソ（１－４Ｃ）アルキルであり
；Ｒ２は、Ｈ、（１－８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは、（Ｈ、ＯＨ
）、ＯおよびＮＯＨから選択され；ならびに破線は、任意選択の結合を表す（例えば、米
国特許第８，６５８，１２８号の請求項１を参照のこと））の１１－（置換フェニル）－
エストラ－４，９－ジエン誘導体も含まない。

本明細書中で使用されるとき、用語「組成物」とは、指定量の指定成分、例えば前記化
合物、それらの互変異性形態、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの立体異性体
、それらの多形体、それらの重水素化種、それらの薬学的に許容され得る塩、エステル、
エーテル、代謝産物、異性体の混合物、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物および薬
学的に許容され得る組成物、を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから
直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。薬学的組成物に関
するそのような用語は、活性な成分と、キャリアを構成する不活性な成分とを含む生成物
、ならびに直接的または間接的に、前記成分のいずれか２つもしくはそれよりも多くの組
み合わせ、錯体形成もしくは凝集をもたらすか、または前記成分の１つもしくはそれより
も多くの解離から、もしくは前記成分の１つもしくはそれよりも多くの他の種類の反応も
しくは相互作用から生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明
の薬学的組成物は、本発明の化合物とそれらの薬学的に許容され得るキャリアとを混合す
ることによって作製される任意の組成物を包含することを意味する。

いくつかの実施形態において、用語「から本質的になる」とは、その唯一の活性な成分
が、示されている活性な成分であるが、しかしながら、安定化、貯蔵などのためのもので
ある他の化合物が含まれ得る製剤の組成物のことを指すが、前記製剤は、示されている活
性な成分の治療効果に直接関与しない。いくつかの実施形態において、用語「から本質的
になる」とは、活性な成分と、活性な成分の放出を容易にする成分とを含む組成物のこと
を指し得る。例えば、組成物は、被験体への活性な成分の経時的な持続放出を提供する１
つまたはそれを超える成分を含み得る。いくつかの実施形態において、用語「からなる」
とは、活性な成分と、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤とを含む組成物のこと
を指す。

本明細書中で使用されるとき、ＳＧＲＭの文脈における語句「非ステロイド骨格」は、
４つの縮合環に結合した１７個の炭素原子を含むステロイド骨格を有するコルチゾールと
構造的相同性を共有せず、または前記コルチゾールの改変ではないＳＧＲＭのことを指す
。そのような化合物には、部分的にペプチド性、偽ペプチド性および非ペプチド性の分子
実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナログが含まれる。

非ステロイド性ＳＧＲＭ化合物としては、縮合アザデカリン構造（これは、縮合アザデ
カリン骨格とも称され得る）を含むＳＧＲＭ、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構
造（これは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格とも称され得る）を含むＳＧＲ
Ｍ、およびオクタヒドロ縮合アザデカリン構造（これは、オクタヒドロ縮合アザデカリン
骨格とも称され得る）を含むＳＧＲＭが挙げられる。縮合アザデカリン構造を含み有する
例示的な非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターとしては、米国特
許第７，９２８，２３７号および同第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げ
られる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む例示的な非ステロイド性グル
ココルチコイドレセプターモジュレーターとしては、米国特許出願公開第２０１４／００
３８９２６号に記載されているものが挙げられる。オクタヒドロ縮合アザデカリン構造を
含む例示的な非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターとしては、２
０１３年１１月２５日に出願された表題ＯｃｔａｈｙｄｒｏＦｕｓｅｄＡｚａｄｅｃ
ａｌｉｎＧｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ、
代理人整理番号８５１７８－８８７８８４（００７８００ＵＳ）の米国仮特許出願第６１
／９０８，３３３号および２０１４年１１月２１日に出願された米国特許出願第１４／５
４９，８８５号に記載されているものが挙げられる。

置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場
合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされ得る化学的に
同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ_２Ｏ－は、－ＯＣＨ_２－と等価である。

「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族
ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３、Ｃ
_１－４、Ｃ_１－５、Ｃ_１－６、Ｃ_１－７、Ｃ_１－８、Ｃ_１－９、Ｃ_１－１０、Ｃ_２－３、
Ｃ_２－４、Ｃ_２－５、Ｃ_２－６、Ｃ_３－４、Ｃ_３－５、Ｃ_３－６、Ｃ_４－５、Ｃ_４－６お
よびＣ_５－６）を含み得る。例えば、Ｃ_１－６アルキルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：ア
ルキル－Ｏ－のことを指す。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、Ｃ_１－６などの任意
の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブ
トキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。

「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換え
られている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基と同様に、ハロア
ルキル基は、Ｃ_１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得、ハロアルキル基として
は、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。

用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラ
ジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，
１－トリフルオロメチルが挙げられる。

「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換され
ているアルコキシ基のことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルコキシ基は、Ｃ_１－６
などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれ
を超えるハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換
えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全
フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフ
ルオロメトキシ、２，２，２，－トリフルオロエトキシおよびペルフルオロエトキシが挙
げられるが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」とは、３～１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽
和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ
ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ_３
_－６、Ｃ_４－６、Ｃ_５－６、Ｃ_３－８、Ｃ_４－８、Ｃ_５－８、Ｃ_６－８、Ｃ_３－９、Ｃ_３
_－１０、Ｃ_３－１１およびＣ_３－１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環として
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば
、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマ
ンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つまたはそれを超える二重結合
または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアル
キル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン
（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオク
テン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネン
およびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽
和単環式Ｃ_３－８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが
挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ_３－６シクロア
ルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクロアルキル」とは、３～１２個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの
１～４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むが
これらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子は
また、酸化され得、例えば、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－であるがこれらに限定さ
れない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３～６、４～６、５～
６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１または３～１２個の
環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１～２、１
～３、１～４、２～３、２～４もしくは３～４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル
基に含まれ得る。そのヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、
ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テ
トラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン
、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾ
リジン、イソオキサリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジ
ン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチア
ンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系と
縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。

ヘテロシクロアルキルが、３～８個の環員および１～３個のヘテロ原子を含むとき、代
表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テ
トラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾ
リジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシク
ロアルキルは、５～６個の環員および１～２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表
的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチ
オフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾ
リジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限
定されない。

「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環
系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６～１０、６～１２
または６～１４個の環員を含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環
式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形
成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げら
れる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつ
かのアリール基は、６～１２個の環員を有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフ
ェニル）。他のアリール基は、６～１０個の環員を有する（例えば、フェニルまたはナフ
チル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環員を有する（例えば、フェニル）。アリ
ール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。

「ヘテロアリール」とは、５～１６個の環原子（ここで、それらの環原子の１～５個は
、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含む、単環式または縮合二環式もしくは三
環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定さ
れないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され
得、例えば、Ｎ－オキシド、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－であるがこれらに限定さ
れない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３～６、４～６、５～６、３
～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１または３～１２個の環員）
を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５；または１～２、１～
３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４もしくは３～５）のヘテロ原子が
、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５～８個の環員および１～４個
のヘテロ原子、または５～８個の環員および１～３個のヘテロ原子、または５～６個の環
員および１～４個のヘテロ原子、または５～６個の環員および１～３個のヘテロ原子を有
し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３
－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソ
チアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリー
ル基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合されて、ベンゾピロール（例えば、インド
ールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）
、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジ
ン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含
むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合
によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリー
ル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。

ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには
、１－、２－および３－ピロールが含まれ；ピリジンには、２－、３－および４－ピリジ
ンが含まれ；イミダゾールには、１－、２－、４－および５－イミダゾールが含まれ；ピ
ラゾールには、１－、３－、４－および５－ピラゾールが含まれ；トリアゾールには、１
－、４－および５－トリアゾールが含まれ；テトラゾールには、１－および５－テトラゾ
ールが含まれ；ピリミジンには、２－、４－、５－および６－ピリミジンが含まれ；ピリ
ダジンには、３－および４－ピリダジンが含まれ；１，２，３－トリアジンには、４－お
よび５－トリアジンが含まれ；１，２，４－トリアジンには、３－、５－および６－トリ
アジンが含まれ；１，３，５－トリアジンには、２－トリアジンが含まれ；チオフェンに
は、２－および３－チオフェンが含まれ；フランには、２－および３－フランが含まれ；
チアゾールには、２－、４－および５－チアゾールが含まれ；イソチアゾールには、３－
、４－および５－イソチアゾールが含まれ；オキサゾールには、２－、４－および５－オ
キサゾールが含まれ；イソオキサゾールには、３－、４－および５－イソオキサゾールが
含まれ；インドールには、１－、２－および３－インドールが含まれ；イソインドールに
は、１－および２－イソインドールが含まれ；キノリンには、２－、３－および４－キノ
リンが含まれ；イソキノリンには、１－、３－および４－イソキノリンが含まれ；キナゾ
リンには、２－および４－キノアゾリンが含まれ；シンノリンには、３－および４－シン
ノリンが含まれ；ベンゾチオフェンには、２－および３－ベンゾチオフェンが含まれ；ベ
ンゾフランには、２－および３－ベンゾフランが含まれる。

いくつかのヘテロアリール基は、５～１０個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１～
３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、
ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，
３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフ
ェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５～８個の環員および１～
３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾー
ル、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，
２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール
、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテ
ロアリール基は、９～１２個の環員および１～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール
基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キ
ナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン
）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５～６個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含
む１～２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。

いくつかのヘテロアリール基は、５～１０個の環員および窒素だけのヘテロ原子を含む
（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－
異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナ
ゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５～１０個の環員お
よび酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他
のヘテロアリール基は、５～１０個の環員および硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、
チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５～１０個の環
員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４
－および１，３，５－異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。

「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮのことを指す。

「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す
。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩
、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム
（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であ
ると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，Ｍ
ａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参
照により本明細書中に援用される）に見られ得る。

「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。

「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換
される、２つまたはそれを超える構造異性体のうちの１つのことを指す。

本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したが
って、ある基が、いくつかの置換基のうちの１つまたはそれを超える置換基によって置換
され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に
不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）
下で不安定である可能性があると当業者に公知であり得る化合物を生成するように、選択
される。

「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性
な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収され
ることを助ける物質のことを指し、患者に毒物学的な有意な悪影響を及ぼさずに本発明の
組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、Ｎ
ａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、
結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙
げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するだろ
う。

Ｃ．膵臓腫瘍
膵臓癌は、膵腺内の悪性腫瘍である。膵臓癌患者のほぼ９０％は、５５歳超である。こ
の癌が発見される時点の平均年齢は、７２歳である。膵臓癌のリスク因子としては、年齢
、男性、アフリカ人種、喫煙、肉が多い食事、肥満、糖尿病、慢性膵炎（関連しているが
因果関係不明である）、ガソリンに関連する特定の殺虫剤、色素および化学物質への職業
的曝露、家族歴、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ感染、歯肉炎または歯周病が
挙げられる（ＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ．ＶｏｎＨｏｆｆら、ｅｄ．，Ｍａ
ｉｎｅ；２００５．）。特定の遺伝的な遺伝性症候群は、１０％もの膵臓癌を引き起こす
。膵臓癌に関連する遺伝子マーカーとしては、例えば、ＰＮＣＡ１、ＰＡＬＬＤまたはＢ
ＲＣＡ２遺伝子における変異が挙げられる（例えば、Ｂａｎｋｅら、２０００，Ｍｅｄ．
Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．８４：６７７－６９０；Ｍｅｃｋｌｅｒら、２００１，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｐａｔｈ．２５：１０４７－１０５３；Ｐｏｇｕｅ－Ｇｅｉｌｅら、
２００６，ＰＬｏＳＭｅｄ．３：ｅ５１６；Ｍｕｒｐｈｙら、２００２，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．６２：３７８９－３７９３を参照のこと）。しかしながら、現在認められてい
るリスクカテゴリーのすべての患者が、膵臓癌を発症するわけではない。多くの膵臓癌は
、「散発的に」（すなわち、家族歴を有しない患者において）生じる。

初期膵臓癌症状は、非特異的かつ多様である。一般的な症状としては、上腹部痛（これ
は、代表的には背部に放散し、前傾によって緩和される）（膵臓の本体または尾部の癌腫
に見られる）、食欲不振、吐き気、嘔吐、有意な体重減少、および胆道閉塞に関連する無
痛性黄疸（膵臓の頭部の癌腫）が挙げられる。しかしながら、これらの症状はすべて、複
数の他の原因を有し得、膵臓癌に限定されない。

イメージングベースの方法、例えば磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影
法（ＣＴ）、Ｘ線および陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャン、または超音波検査法
（ＵＳ）の１つまたはそれよりも多くが、多くの場合、例えば関連臨床症状の提示に基づ
いて膵臓癌を有すると疑われる被験体に対して実施される。正確な診断および腫瘍の起源
に関する情報を提供するために、これらのイメージング検査の結果は、多くの場合、患者
の病歴、身体検査および臨床検査と組み合わされる。

膵臓癌の存在、膵臓癌の種類およびステージは、病理学者によって実施される腫瘍の組
織学的分析によって確認され得る。組織学は、膵臓癌臨床処置、管理および予後の多くの
側面を決定する。

腫瘍が膵臓の外分泌腺または内分泌腺から発生するかに基づいて、２つの主な種類の膵
臓癌がある。膵臓の外分泌腺から形成される腫瘍は、はるかに一般的である。これらの外
分泌膵臓腫瘍は、膵臓腫瘍の約９５パーセントを占める。これらの腫瘍は、消化を助ける
膵臓酵素を作る外分泌細胞において発生する。

膵臓内分泌腫瘍は、膵臓腫瘍の５％未満を構成し、ＡＣＴＨ分泌腫瘍である。これらの
腫瘍は膵島細胞腫瘍とも称され、ほとんどが良性である。内分泌膵臓腫瘍の特殊な種類の
腫瘍（膨大部腫瘍）は、肝臓由来の胆管および膵管が小腸に流れ込む場所において起こり
得る。この種類の癌は、多くの場合、皮膚および眼の黄変などの徴候を引き起こすので、
それは、通常、ほとんどの膵臓癌よりも早期に発見される。処置成功の可能性は、膨大部
癌を患っている患者に関してより良好である。

ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ
）基準によれば、膵臓癌は、４つのステージ（ステージＩ～ＩＶ）の１つにあり得、ステ
ージＩＶは、癌が拡散しており、より重症であることを示す。具体的には、ステージＩの
膵臓癌としては、特定の禁止敏感領域（ｐｒｏｓｃｒｉｂｅｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅａ
ｒｅａ）に拡散しておらず、罹患所属リンパ節も遠位転移も有していない腫瘍が挙げられ
る。ステージＩＩとしては、十二指腸、胆管または「膵臓周辺」組織に拡散しており、罹
患所属リンパ節も遠位転移も有していない腫瘍が挙げられる。ステージＩＩＩの癌として
は、これらの領域に拡散していてもよいしまたは拡散していなくてもよく、罹患所属リン
パ節を有しているが、遠位転移の証拠を示していない腫瘍が挙げられる。ステージＩＶＡ
としては、胃、脾臓、大腸または隣接大血管に拡散しており、罹患所属リンパ節を有して
いるが、遠位転移の証拠を示していない腫瘍が挙げられる。ステージＩＶＢとしては、遠
位転移の証拠を有する任意の種類のリンパ節状態の任意の種類の膵臓腫瘍が挙げられる。
それにもかかわらず、ステージは、患者の予後または処置選択肢に十分に一致しないので
、この膵臓癌ステージ分類システムは、その純粋な形ではほとんど使用されない。代替案
は、放射線学的所見に基づく３つのステージ分類（切除可能性、局所進行性および転移性
）である。他の予後因子も考慮される。顕微鏡下で細胞がどの程度異常に見えるかを示す
癌のグレードは、Ｇ１～Ｇ４のスケールで列挙されることもあり、Ｇ１癌は、正常細胞と
最もよく似ており、見通しが最も良好である。手術を受ける患者の場合、切除の程度（す
なわち、腫瘍のすべてが除去されるか否か）もまた、見通しに関して重要である。これは
、Ｒ０～Ｒ２のスケールで列挙されることもあり、Ｒ０は、見ることができる腫瘍のすべ
てが除去されたことを示し、Ｒ２は、見ることができる一部の腫瘍を除去することができ
ないことを示す。

Ｄ．非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍
本明細書中に開示される方法は、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を処置するために適用可能で
ある。膵臓癌の診断後、腫瘍を評価して、組織学的分析によって、腫瘍起源（すなわち、
腫瘍が外分泌腫瘍または神経内分泌腫瘍であるか）を決定し得る。一般に、膵臓腫瘍の大
部分を占める外分泌膵臓腫瘍は非ＡＣＴＨ分泌腫瘍であるので、特許請求の範囲内に包含
される。一般に、神経内分泌膵臓腫瘍はＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍であり、特許請求の範囲内
に包含されない。

あるいは、腫瘍がＡＣＴＨ分泌腫瘍であるかは、患者のＡＣＴＨレベルを計測すること
によって決定され得る。これは、組織学的分析に代えて、または組織学的分析に加えて実
施され得る。ＡＣＴＨの決定に好適なサンプルの種類は、被験体から採取された血清、血
漿、唾液、尿または他の任意の生体液であり得る。ＡＣＴＨのレベルは、様々な方法を用
いて計測され得、それらの方法としては、イムノアッセイ、例えば、競合イムノアッセイ
、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光酵素アッセイおよびＥＬＩＳＡ；競合タンパク質結合
アッセイ；液体クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）；および質量分析、例えば、高
速液体クロマトグラフィー／三連四重極質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）が挙げられるが、
これらに限定されない。ＡＣＴＨを計測するための市販のキットは、例えば、Ｍａｙｏ
ｃｌｉｎｉｃ（ＴｅｓｔＩＤ：ＡＣＴＨ）、ＳｉｅｍｅｎｓＨｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｇｌｏｂａｌ（Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００ＡＣＴＨアッセイ）およびＲｏ
ｃｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（カタログ番号０３２５５７５１
１９０）から容易に入手可能である。

患者におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍の存在は、代表的には、正常参照値よりも有意に高い血
中ＡＣＴＨレベルに関連する。コルチゾールと同様に、健康個体におけるＡＣＴＨは、２
４時間の間に変動し、午前６～８時ごろの朝に最高レベルに達し、午後１１時ごろの夜間
に最低レベルに達するので、正常な参照値は、アッセイ方法、サンプルの種類ならびにサ
ンプル回収のタイミングに応じて変動する。様々な市販のキットが、正常な参照値をその
検査プロトコルに提供している。例えば、ＭａｙｏＣｌｉｎｃＴｅｓｔＩＤ：ＡＣ
ＴＨを使用したＡＣＴＨの正常範囲は、約１０～６０ｐｇ／ｍＬである。膵臓癌患者が、
正常範囲の上限よりも有意に高い、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％
、６０％、７０％高いＡＣＴＨレベルを有する（一般に、腫瘍がＡＣＴＨ分泌腫瘍である
ことを示す）場合、彼または彼女は、特許請求の範囲の発明によって包含される被験体で
はない。

Ｅ．グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＧＲＭ）
一般に、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の処置は、任意の化学構造または作用機序の有効量の
グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＧＲＭ）と組み合わせて、有効量の化学
療法剤を投与することによって提供され得る。実施形態において、ＧＲＭは、選択的なＧ
ＲＭ（ＳＧＲＭ）である。実施形態において、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の処置は、有効量
のＳＧＲＭと組み合わせて、有効量の化学療法剤を投与することによって提供され得る。
好ましい実施形態において、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の処置は、有効量の非ステロイド性
ＳＧＲＭと組み合わせて、有効量の化学療法剤を投与することによって提供され得る。例
示的なＧＲＭ、特に例示的な非ステロイド性ＳＧＲＭのクラス、およびそのようなクラス
の特定のメンバーが本明細書中に提供される。しかしながら、当業者は、本明細書中に記
載される処置方法において用いられ得る他の関連または非関連ＧＲＭおよびＳＧＲＭを容
易に認識するであろう。

非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーター
本明細書中に開示される方法に使用され得る例示的な非ステロイド性グルココルチコイ
ドレセプターモジュレーター（非ステロイド性ＧＲＭ）のクラスおよびそのようなクラス
の特定のメンバーが本明細書中に提供される。しかしながら、当業者は、本明細書中に記
載される処置方法において使用され得る他の関連するまたは無関係のグルココルチコイド
レセプターモジュレーターを容易に認識するだろう。これらには、部分的にペプチド性、
偽ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナ
ログが含まれる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣物としては、（
α－β－不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート
、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（
例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．４３：２９７－
３０４，１９９４；ｄｅＢｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈ
ｅｍ．４：６６７－６７２，１９９６を参照のこと）。

非ステロイド性ＧＲモジュレーターの例には、米国特許第５，６９６，１２７号；同第
６，５７０，０２０号；および同第６，０５１，５７３号に開示されているＧＲアンタゴ
ニスト化合物；米国特許出願２００２００７７３５６に開示されているＧＲアンタゴニス
ト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，２４１７－２４２４（２０
０２）に開示されているグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば、４α（
Ｓ）－ベンジル－２（Ｒ）－クロロエチニル－１，２，３，４，４α，９，１０，１０α
（Ｒ）－オクタヒドロ－フェナントレン－２，７－ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）お
よび４α（Ｓ）－ベンジル－２（Ｒ）－プロプ－１－イニル－１，２，３，４，４α，９
，１０，１０α（Ｒ）－オクタヒドロ－フェナントレン－２，７－ジオール（「ＣＰ４０
９０６９」）；ならびにステロイドレセプターに対して高親和性で高度に選択的なアンタ
ゴニストである非ステロイド性化合物を記載しているＰＣＴ国際出願番号ＷＯ９６／１
９４５８に開示されている化合物（例えば、６置換－１，２－ジヒドロ－Ｎ－保護－キノ
リン）が挙げられる。

本発明の方法において利用され得るさらなる化合物、ならびにそのような化合物を同定
および作製する方法については、米国特許第４，２９６，２０６号（上記を参照のこと）
；同第４，３８６，０８５号（上記を参照のこと）；同第４，４４７，４２４号；同第４
，４７７，４４５号；同第４，５１９，９４６号；同第４，５４０，６８６号；同第４，
５４７，４９３号；同第４，６３４，６９５号；同第４，６３４，６９６号；同第４，７
５３，９３２号；同第４，７７４，２３６号；同第４，８０８，７１０号；同第４，８１
４，３２７号；同第４，８２９，０６０号；同第４，８６１，７６３号；同第４，９１２
，０９７号；同第４，９２１，６３８号；同第４，９４３，５６６号；同第４，９５４，
４９０号；同第４，９７８，６５７号；同第５，００６，５１８号；同第５，０４３，３
３２号；同第５，０６４，８２２号；同第５，０７３，５４８号；同第５，０８９，４８
８号；同第５，０８９，６３５号；同第５，０９３，５０７号；同第５，０９５，０１０
号；同第５，０９５，１２９号；同第５，１３２，２９９号；同第５，１６６，１４６号
；同第５，１６６，１９９号；同第５，１７３，４０５号；同第５，２７６，０２３号；
同第５，３８０，８３９号；同第５，３４８，７２９号；同第５，４２６，１０２号；同
第５，４３９，９１３号；および同第５，６１６，４５８号；ならびに国際公開第９６／
１９４５８号（ステロイドレセプターの高親和性高選択的モジュレーター（アンタゴニス
ト）である非ステロイド性化合物、例えば６置換－１，２－ジヒドロＮ－１保護キノリン
が記載されている）を参照のこと。

いくつかの実施形態において、癌を処置するための併用療法は、縮合アザデカリン構造
を含むＧＲＭ、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含むＧＲＭ、またはオクタ
ヒドロ縮合アザデカリン構造を含むＧＲＭを伴う。

縮合アザデカリン構造を含む例示的なＧＲＭとしては、米国特許第７，９２８，２３７
号；および同第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられ、そこに開示され
ているように調製され得る。これらの特許は、その全体が本明細書中に援用される。その
ような例示的なＧＲＭは、ＳＧＲＭであり得る。いくつかの場合において、縮合アザデカ
リン構造を含むＧＲＭは、以下の構造：

（式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり
；
Ｒ^１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ
^１Ａ、－ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ａから選択
されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーで
あり、
Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択さ
れるメンバーであり、
ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄは場合により接合して、それらが結合している窒素とともに
非置換環を形成し、ここで、前記環は、場合により、さらなる環窒素を含み；
Ｒ^２は、式：

（式中、
Ｒ^２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアル
キル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮおよび－ＣＦ_３から選択されるメンバーであ
り；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０～５の整数であり；
Ｘは、－Ｓ（Ｏ_２）－である）を有し；および
Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ａ基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５Ａ１、－Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ａ２Ｒ^５Ａ３、－ＣＮお
よび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ^５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ^５Ａ２およびＲ^５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバー
である）またはその塩および異性体を有する。

ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む例示的なＧＲＭとしては、米国特許
出願公開第２０１４／００３８９２６号（これは、その全体が本明細書中に援用される）
に記載されているもの（これは、そこに開示されているように調製され得る）が挙げられ
る。そのような例示的なＧＲＭは、ＳＧＲＭであり得る。いくつかの場合において、ヘテ
ロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含むＧＲＭは、以下の構造：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ_３－８シクロアルキルおよ
びＣ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール
環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環
は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～
４個のヘテロ原子とを有し；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｏ
Ｈ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ
^２ｂ、－ＳＲ^２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキルお
よびＣ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記ヘテ
ロシクロアルキル基は、１～４個のＲ^２ｃ基で場合により置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ^２基は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を
形成し；
あるいは、２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群
よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル
環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｄ基で場合により
置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選
択され；
各Ｒ^２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキ
シ、－ＣＮおよび－ＮＲ^２ａＲ^２ｂからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^２ｄは、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
同じ環原子に結合している２個のＲ^２ｄ基は一緒になって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^３は、１～４個のＲ^３ａ基でそれぞれ場合により置換されているフェニルおよびピリジ
ルからなる群より選択され；
各Ｒ^３ａは、水素、ハロゲンおよびＣ_１－６ハロアルキルからなる群より独立して選択さ
れ；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

オクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む例示的なＧＲＭとしては、２０１４年１１月
２１日に出願された米国特許出願公開第２０１５０１４８３４１号に記載されているもの
（これは、そこに記載されているように調製され得る）が挙げられる。米国特許出願公開
第２０１５０１４８３４１号の開示は、その全体が本明細書中に援用される。そのような
例示的なＧＲＭは、ＳＧＲＭであり得る。いくつかの場合において、オクタヒドロ縮合ア
ザデカリン構造を含むＧＲＭは、以下の構造：

（式中、
Ｒ^１は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ^１ａからそれぞれ独立し
て選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシドおよびＣ_３－８シクロアルキルからなる
群より独立して選択され；
環Ｊは、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される
１～４個のヘテロ原子とを有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択
され；
各Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコ
キシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ_１－６アルコキシ、－ＣＮ、－Ｏ
Ｈ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ
^２ｂ、－ＳＲ^２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、Ｃ_３－８シクロアルキル、
ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原
子を有するＣ_３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
あるいは、隣接環原子上の２個のＲ^２基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、Ｏおよ
びＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロ
シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ^２ｃ
基で場合により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃはそれぞれ、水素およびＣ_１－６アルキルからなる群より独
立して選択され；
各Ｒ^３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有する。

Ｆ．選択的なグルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）の同定
検査化合物がＳＧＲＭであるかを決定するために、最初に、化合物をアッセイに供して
、ＧＲに結合してＧＲ媒介性活性を阻害するその能力を計測し、それにより、化合物がグ
ルココルチコイドレセプターモジュレーターであるかを決定する。化合物がグルココルチ
コイドレセプターモジュレーターであることが確認された場合、化合物を選択性検査に供
して、化合物が、非ＧＲタンパク質、例えばエストロゲンレセプター、プロゲステロンレ
セプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプターと比較してＧＲに
特異的に結合し得るかを決定する。１つの実施形態において、ＳＧＲＭは、非ＧＲタンパ
ク質よりも実質的に高い親和性、例えば少なくとも１０倍高い親和性でＧＲに結合する。
ＳＧＲＭは、非ＧＲタンパク質への結合と比べて、ＧＲへの結合について１００倍、１０
００倍またはそれを超える選択性を示し得る。

ｉ．結合
グルココルチコイドレセプターに結合する検査化合物の能力は、様々なアッセイを使用
して、例えば、グルココルチコイドレセプターへの結合についてデキサメタゾンなどのグ
ルココルチコイドレセプターリガンドと競合する検査化合物の能力についてスクリーニン
グすることによって計測され得る。当業者は、そのような競合結合アッセイを実施するた
めの多くの方法があることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、グルココ
ルチコイドレセプターを標識グルココルチコイドレセプターリガンドとともにプレインキ
ュベートし、次いで、検査化合物と接触させる。この種類の競合結合アッセイはまた、本
明細書中では結合置換アッセイとも称され得る。グルココルチコイドレセプターに結合し
た標識リガンドの量の減少は、検査化合物がグルココルチコイドレセプターに結合するこ
とを示す。いくつかの場合において、標識リガンドは、蛍光標識化合物（例えば、蛍光標
識ステロイドまたはステロイドアナログ）である。あるいは、グルココルチコイドレセプ
ターへの検査化合物の結合は、標識検査化合物を用いて直接計測され得る。この後者の種
類のアッセイは、直接結合アッセイと称される。

直接結合アッセイおよび競合結合アッセイは両方とも、様々な異なるフォーマットで使
用され得る。フォーマットは、イムノアッセイおよびレセプター結合アッセイにおいて使
用されるフォーマットと同様のものであり得る。競合結合アッセイおよび直接結合アッセ
イを含む結合アッセイのための様々なフォーマットの説明については、Ｂａｓｉｃａｎ
ｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（Ｄ．Ｓｔｉｔ
ｅｓａｎｄＡ．Ｔｅｒｒｅｄ．）１９９１；ＥｎｚｙｍｅＩｍｍｕｎｏａｓｓａ
ｙ，Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ，ｅｄ．，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌ
ｏｒｉｄａ（１９８０）；および“ＰｒａｃｔｉｃｅａｎｄＴｈｅｏｒｙｏｆＥ
ｎｚｙｍｅＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，”Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａ
ｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＢ．
Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）（これらの各々が、参照により本明細書中に援用さ
れる）を参照のこと。

固相競合結合アッセイでは、例えば、サンプル化合物は、固体表面に結合した結合剤上
の特定の結合部位について、標識分析物と競合し得る。このタイプのフォーマットでは、
標識分析物は、グルココルチコイドレセプターリガンドであり得、結合剤は、固相に結合
したグルココルチコイドレセプターであり得る。あるいは、標識分析物は、標識グルココ
ルチコイドレセプターであり得、結合剤は、固相グルココルチコイドレセプターリガンド
であり得る。結合アッセイでは、捕捉剤に結合した標識分析物の濃度は、検査化合物の競
合能力に反比例する。

あるいは、競合結合アッセイは、液相において行われ得、未結合標識タンパク質から結
合標識タンパク質を分離するために、当該分野で公知の様々な手法のいずれかが使用され
得る。例えば、結合リガンドと過剰な結合リガンドとを、または結合検査化合物と過剰な
未結合検査化合物とを区別するために、いくつかの手順が開発されている。これらは、ス
クロース勾配における沈降、ゲル電気泳動またはゲル等電点電気泳動による結合複合体の
同定；硫酸プロタミンを用いたレセプター－リガンド複合体の沈殿またはヒドロキシルア
パタイト上への吸着；およびデキストランコーティング木炭（ＤＣＣ）上への吸着または
固定化抗体への結合による未結合化合物またはリガンドの除去を含む。分離後、結合リガ
ンドまたは検査化合物の量が決定される。

あるいは、分離工程が不要な均一結合アッセイが実施され得る。例えば、グルココルチ
コイドレセプター上の標識は、そのリガンドまたは検査化合物へのグルココルチコイドレ
セプターの結合によって変化され得る。結合アッセイの終了時における標識の計測が、結
合状態のグルココルチコイドレセプターの検出または定量を可能にするように、標識グル
ココルチコイドレセプターにおけるこの変化は、標識によって放出されるシグナルの減少
または増加をもたらす。多種多様の標識が使用され得る。構成要素は、いくつかの方法の
うちのいずれか１つによって標識され得る。有用な放射性標識としては、^３Ｈ、^１２５Ｉ
、^３５Ｓ、^１４Ｃまたは^３２Ｐが組み込まれたものが挙げられる。有用な非放射性標識と
しては、フルオロフォア、化学発光剤、リン光性剤、電気化学発光剤などが組み込まれた
ものが挙げられる。蛍光剤は、タンパク質構造のシフトを検出するために使用される解析
手法、例えば蛍光異方性および／または蛍光偏光において特に有用である。標識の選択は
、必要な感度、化合物とのコンジュゲーションの容易性、安定性要件および利用可能な計
測に依存する。使用され得る様々な標識またはシグナル生成システムの総説については、
米国特許第４，３９１，９０４号（これは、すべての目的のためにその全体が参照により
本明細書中に援用される）を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法にしたがって、
アッセイの所望の成分に直接的または間接的にカップリングされ得る。いくつかの場合に
おいて、ＧＲに対する既知の親和性を有する蛍光標識リガンド（例えば、ステロイドまた
はステロイドアナログ）の存在下で、検査化合物とＧＲとを接触させ、標識リガンドの蛍
光偏光を計測することによって、結合および遊離標識リガンドの量を推定する。

ｉｉ．活性
１）ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ
ＧＲに対する所望の結合親和性を示した化合物は、ＧＲ媒介性活性の阻害におけるそれ
らの活性について検査される。代表的には、化合物をチロシンアミノトランスフェラーゼ
アッセイ（ＴＡＴアッセイ）に供し、デキサメタゾンによるチロシンアミノトランスフェ
ラーゼ活性の誘導を阻害する検査化合物の能力を評価する。実施例１を参照のこと。本明
細書中に開示される方法に好適なＧＲモジュレーターは、１０マイクロモル濃度未満のＩ
Ｃ_５０（半最大阻害濃度）を有する。限定されないが、下記のものを含む他のアッセイも
また、化合物のＧＲモジュレーション活性を確認するために用いられ得る。

２）細胞ベースのアッセイ
グルココルチコイドレセプターを含む全細胞または細胞画分を伴う細胞ベースのアッセ
イもまた、検査化合物の結合またはグルココルチコイドレセプターの活性のモジュレーシ
ョンについてアッセイするために使用され得る。本発明の方法にしたがって使用され得る
例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞、例えば白血球、例えば好中球、
単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、肥満細胞およびリンパ球、例えばＴ細胞およ
びＢ細胞、白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、腫瘍細胞（マウス乳房腫瘍ウイルス細
胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋肉細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌腫、子
宮頸癌腫、神経膠芽細胞腫、肝臓細胞、腎臓細胞、神経細胞ならびに真菌細胞（酵母を含
む）が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他の種類の不死細胞株であり
得る。当然のことながら、グルココルチコイドレセプターは、内因性型のグルココルチコ
イドレセプターを発現しない細胞において発現され得る。

いくつかの場合において、グルココルチコイドレセプターの断片およびタンパク質融合
物がスクリーニングに使用され得る。グルココルチコイドレセプターリガンドとの結合に
ついて競合する分子が望まれる場合、使用されるＧＲ断片は、リガンド（例えば、デキサ
メタゾン）に結合することができる断片である。あるいは、ＧＲの任意の断片を標的とし
て使用して、グルココルチコイドレセプターに結合する分子を同定し得る。グルココルチ
コイドレセプター断片は、例えば、グルココルチコイドレセプターの少なくとも２０個、
３０個、４０個、５０個のアミノ酸から、１個を除くすべてのアミノ酸を含むタンパク質
までの任意の断片を含み得る。

いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプター活性化によってトリガー
されるシグナル伝達の減少は、グルココルチコイドレセプターモジュレーターを同定する
ために使用される。グルココルチコイドレセプターのシグナル伝達活性は、多くの方法で
決定され得る。例えば、下流分子事象は、シグナル伝達活性を決定するためにモニタリン
グされ得る。下流事象は、グルココルチコイドレセプターの刺激の結果として生じる活性
または発現を含む。非変化細胞における転写活性化および拮抗作用の機能評価において有
用な例示的な下流事象としては、いくつかのグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ
）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）のア
ップレギュレーションが挙げられる。さらに、ＧＲ活性化に対して感受性の特定の細胞型
が使用され得、例えば骨芽細胞におけるオステオカルシン発現（これは、グルココルチコ
イドによってダウンレギュレートされる）；ＰＥＰＣＫおよびグルコース－６－リン酸（
Ｇ－６－Ｐａｓｅ）のグルココルチコイド媒介性アップレギュレーションを示す初代肝細
胞である。ＧＲＥ媒介性遺伝子発現はまた、周知のＧＲＥ制御性配列（例えば、レポータ
ー遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター（
ＭＭＴＶ））を使用して、トランスフェクト細胞株において実証されている。有用なレポ
ーター遺伝子構築物の例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ
（ＡＬＰ）およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が挙げら
れる。転写抑制の機能評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において行わ
れ得る。有用な機能的アッセイとしては、ＩＬ－１ベータ刺激性ＩＬ－６発現；コラゲナ
ーゼ、シクロオキシゲナーゼ－２および様々なケモカイン（ＭＣＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ）
のダウンレギュレーション；ＬＰＳ刺激性サイトカイン放出、例えばＴＮＦα；またはト
ランスフェクト細胞株においてＮＦｋＢもしくはＡＰ－１転写因子によって制御される遺
伝子の発現を計測するものが挙げられる。

全細胞アッセイにおいて検査された化合物はまた、細胞傷害アッセイにおいて検査され
得る。細胞傷害アッセイは、感知効果が、非グルココルチコイドレセプター結合細胞効果
に起因する程度を決定するために使用される。例示的な実施形態において、細胞傷害アッ
セイは、構成的に活性な細胞と検査化合物とを接触させることを含む。細胞活性の任意の
減少は、細胞傷害効果を示す。

３）さらなるアッセイ
本発明の方法において利用される組成物を同定するために使用され得る多くのアッセイ
のさらなる例示は、インビボにおけるグルココルチコイド活性に基づくアッセイである。
例えば、グルココルチコイドによって刺激された細胞におけるＤＮＡへの３Ｈ－チミジン
の取り込みを阻害する推定ＧＲモジュレーターの能力を評価するアッセイが使用され得る
。あるいは、推定ＧＲモジュレーターは、肝癌組織培養ＧＲへの結合について３Ｈ－デキ
サメタゾンと競合（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）し得る（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ
５７：３１３－３１８，１９９２を参照のこと）。別の例として、３Ｈ－デキサメタゾ
ン－ＧＲ複合体の核結合を遮断する推定ＧＲモジュレーターの能力が使用され得る（Ａｌ
ｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１
：７２３－７２５，１９９２）。（Ｊｏｎｅｓ，ＢｉｏｃｈｅｍＪ．２０４：７２１－
７２９，１９８２に記載されているように）推定ＧＲモジュレーターをさらに同定するた
めに、レセプター結合動態によってグルココルチコイドアゴニストとモジュレーターとを
区別することができる動態アッセイも使用され得る。

別の実例では、抗グルココルチコイド活性を同定するために、Ｄａｕｎｅ，Ｍｏｌｅｃ
．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８－９５５，１９７７；および米国特許第４，３８６，０８５
号に記載されているアッセイが使用され得る。簡潔に言えば、デキサメタゾンを含む栄養
培地中で、副腎切除ラットの胸腺細胞を様々な濃度の検査化合物（推定ＧＲモジュレータ
ー）とともにインキュベートする。^３Ｈ－ウリジンを細胞培養物に添加し、これをさらに
インキュベートし、ポリヌクレオチドへの放射性標識の組み込みの程度を計測する。グル
ココルチコイドアゴニストは、組み込まれる^３Ｈ－ウリジンの量を減少させる。したがっ
て、ＧＲモジュレーターは、この効果に拮抗するであろう。

ｉｉｉ．選択性
次いで、上記で選択されたＧＲモジュレーターを選択性アッセイに供して、それらがＳ
ＧＲＭであるかを決定する。代表的には、選択性アッセイは、非グルココルチコイドレセ
プタータンパク質への結合の程度について、インビトロでグルココルチコイドレセプター
に結合する化合物を検査することを含む。選択性アッセイは、上記のように、インビトロ
でまたは細胞ベースのシステムで実施され得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを
含む任意の好適な非グルココルチコイドレセプタータンパク質に対して検査され得る。例
示的な実施形態において、非グルココルチコイドレセプター結合タンパク質は、細胞表面
レセプターまたは核内レセプターである。別の例示的な実施形態において、非グルココル
チコイドレセプタータンパク質は、ステロイドレセプター、例えばエストロゲンレセプタ
ー、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたはミネラロコルチコイドレ
セプターである。

ＭＲと比べたＧＲに対するアンタゴニストの選択性は、当業者に公知の様々なアッセイ
を使用して計測され得る。例えば、特定のアンタゴニストは、ＭＲと比較してＧＲに結合
するアンタゴニストの能力を計測することによって同定され得る（例えば、米国特許第５
，６０６，０２１号；同５，６９６，１２７号；同５，２１５，９１６号；同５，０７１
，７７３号を参照のこと）。そのような解析は、直接結合アッセイを使用して、または公
知のリガンドの存在下における精製ＧＲもしくはＭＲへの競合結合を評価することによっ
て実施され得る。例示的なアッセイでは、高レベルでグルココルチコイドレセプターまた
はミネラコルチコイドレセプターを安定発現する細胞（例えば、米国特許第５，６０６，
０２１号を参照のこと）を精製レセプターの供給源として使用する。次いで、レセプター
に対するリガンドの親和性を直接計測する。次いで、本発明の方法において使用するため
に、ＭＲと比べてＧＲに対して少なくとも１０倍、１００倍、多くの場合には１０００倍
高い親和性を示すＧＲモジュレーターを選択する。

選択性アッセイはまた、ＧＲ媒介性活性を阻害するがＭＲ媒介性活性を阻害しない能力
をアッセイすることを含み得る。そのようなＧＲ特異的モジュレーターを同定する１つの
方法は、トランスフェクションアッセイを使用して、レポーター構築物の活性化を防止す
るアンタゴニストの能力を評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅ
ｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５－２１５，１９９３；
米国特許第５，６０６，０２１号、同第５，９２９，０５８号を参照のこと）。例示的な
トランスフェクションアッセイでは、レセプターをコードする発現プラスミドと、レセプ
ター特異的制御エレメントに連結されたレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドと
を、好適なレセプター陰性宿主細胞にコトランスフェクトする。次いで、レポータープラ
スミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化することができ
るホルモン（例えば、コルチゾールまたはそのアナログ）の存在下および非存在下で、ト
ランスフェクト宿主細胞を培養する。次に、レポーター遺伝子配列の産物の誘導（すなわ
ち、存在）について、トランスフェクトされ培養された宿主細胞をモニタリングする。最
後に、アンタゴニストの存在下および非存在下でレポーター遺伝子の活性を決定すること
によって、（発現プラスミド上のレセプターＤＮＡ配列によってコードされ、トランスフ
ェクトされ培養された宿主細胞において産生される）ホルモンレセプタータンパク質の発
現および／またはステロイド結合能力を計測する。ＧＲおよびＭＲレセプターの公知のア
ンタゴニストと比較して、化合物のアンタゴニスト活性を決定し得る（例えば、米国特許
第５，６９６，１２７号を参照のこと）。次いで、参照アンタゴニスト化合物と比べた各
化合物について観察された最大応答率として、有効性を報告する。次いで、本明細書中に
開示される方法において使用するために、ＭＲ、ＰＲまたはＡＲと比べてＧＲに対して少
なくとも１００倍、多くの場合には１０００倍またはそれを超える活性を示すＧＲモジュ
レーターを選択する。

本明細書中に開示される方法において使用され得る例示的な非ステロイド性ＳＧＲＭは
、ＣＯＲＴ１２５１３４、すなわち以下の構造：

を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ
ール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラ
ゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）メタノンである。

本明細書中に開示される方法において使用され得る別の例示的な非ステロイド性ＳＧＲ
Ｍは、ＣＯＲＴ１２５２８１、すなわち以下の構造：

を有する（（４ａＲ，８ａＳ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－（（２－メチル－
２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ，９－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）
（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンである。

Ｇ．薬学的組成物および投与
実施形態において、本発明は、非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を処置するための薬学的組成物
であって、薬学的に許容され得る賦形剤とＧＲＭとを含む薬学的組成物を提供する。いく
つかの実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤とＳＧＲＭとを
含む。好ましい実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤と非ス
テロイド性ＳＧＲＭとを含む。

ＧＲＭおよびＳＧＲＭ（本明細書中で使用されるとき、ＧＲＭおよびＳＧＲＭは、非ス
テロイド性ＧＲＭおよび非ステロイド性ＳＧＲＭを含む）は、多種多様の経口、非経口お
よび局所的剤形で調製され、投与され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に
適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ、ゲル、シロップ、ス
ラリー、懸濁物などが挙げられる。ＧＲＭおよびＳＧＲＭはまた、注射によって、すなわ
ち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得
る。また、ＧＲＭおよびＳＧＲＭは、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さ
らに、ＧＲＭおよびＳＧＲＭは、経皮的に投与され得る。したがって、本発明はまた、薬
学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と、ＧＲＭまたはＳＧＲＭとを含む薬学的組成
物を提供する。

ＧＲＭおよびＳＧＲＭから薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容され得るキャリ
アは、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤
、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つまた
はそれを超える物質であり得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文
献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ，
ＥａｓｔｏｎＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。

散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成
分、ＧＲＭまたはＳＧＲＭとともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、
必要な結合特性を有するキャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧
縮される。

散剤および錠剤は、好ましくは５％または１０％～７０％の活性化合物を含む。好適な
キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、
ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどである。用語「調製物
」は、他のキャリアの有無にかかわらず活性な成分がキャリアに取り囲まれてそれに結合
しているカプセルを提供するキャリアとして封入材料を用いた活性化合物の製剤化を含む
ことを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤
、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。

好適な固体賦形剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、糖（ラクトース、スク
ロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャ
ガイモまたは他の植物由来のデンプン；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチル－セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およ
びゴム（アラビアおよびトラガントを含む）；ならびにタンパク質（例えば、ゼラチンお
よびコラーゲン）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または
可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば
、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。

糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、
ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有
機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液
）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を
特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよ
い。本発明の薬学的調製物はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、な
らびにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から
できた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは
、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、潤滑剤（例えば、タルク
またはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合されたＧＲモジュレ
ーターを含み得る。軟カプセルでは、ＧＲモジュレーター化合物は、安定剤を含むまたは
含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコー
ル）に溶解または懸濁され得る。

液体形態調製物としては、溶液、懸濁物およびエマルジョン、例えば水または水／プロ
ピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射では、液体調製物は、ポリエチレングリ
コール水溶液の溶液で製剤化され得る。

経口使用に好適な水溶液は、活性な成分を水に溶解し、所望により好適な着色料、矯味
矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に適した水
性懸濁物は、微粉化された活性な成分を、粘稠性材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムお
よびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（
例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポ
リオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘ
プタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに
由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ－オレ
エート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エス
テルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ－オレエート）とともに水
に分散させることによって、生成され得る。その水性懸濁物は、１つまたはそれを超える
保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロ
ピル）、１つまたはそれを超える着色剤、１つまたはそれを超える矯味矯臭剤および１つ
またはそれを超える甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）も
含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。

使用する直前に経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の
形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁物およびエマル
ジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、
緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

ＳＧＲＭを植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油
（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁
物が製剤化され得る。その油性懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまた
はセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたは
スクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、ア
スコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能
な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
２８１：９３－１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマル
ジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された植物油もしくは鉱油またはこれらの
混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム
およびトラガントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂
肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビ
タンモノ－オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例
えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ－オレエート）が挙げられる。エマルジョンは
、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および矯味矯臭剤も含み
得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。

ＧＲＭおよびＳＧＲＭは、アプリケータスティック、溶液、懸濁物、エマルジョン、ゲ
ル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、散剤およびエアロゾルとして製剤化
され、局所経路によって経皮的に送達され得る。

ＧＲＭおよびＳＧＲＭはまた、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても
送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフ
ェアの皮内注射を介して投与され得る（Ｒａｏ，Ｊ．ＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉ．Ｐｏｌ
ｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製
剤として（例えば、Ｇａｏ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参
照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照のこと）。経皮的
経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。

本発明の薬学的製剤は塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸で形成され得る。塩は、水性溶
媒または他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも可溶性である傾向がある
。他の場合では、調製物は、４．５～５．５のｐＨ範囲の１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、
０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトール中の凍結乾燥散剤であり得、使用前
に緩衝液と混ぜ合わされる。

別の実施形態において、本発明の薬学的製剤は、リポソームを使用することによって送
達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、す
なわち、そのリポソームに付着されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプタ
ーに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによってエン
ドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンド
を有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソーム
を使用することによって、インビボにおいてＧＲモジュレーターを標的細胞に送達するこ
とに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅ
ｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓ
ｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照のこと）。

薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、好適な
量の活性な成分、ＧＲＭまたはＳＧＲＭを含む単位用量に細分される。単位剤形は、別個
の量の調製物を含む包装された調製物、例えばバイアルまたはアンプル中の小包に入った
錠剤、カプセル剤および散剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ
剤もしくはロゼンジそれ自体であり得るか、またはそれは、包装形態のこれらのいずれか
の好適な数であり得る。

単位用量調製物中の活性な成分の量は、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より代表的には
１．０ｍｇ～６０００ｍｇ、最も代表的には５０ｍｇ～５００ｍｇで変更または調整され
得る。好適な投与量としては、特定の適用および活性な成分の効力に応じて、約１ｍｇ、
５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００
、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、
１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２００
０ｍｇも挙げられる。組成物はまた、所望により、他の適合性治療剤を含み得る。

患者によって要求および耐容される投与量および頻度に応じて、製剤の単回投与または
複数回投与が施され得る。製剤は、疾患状態を有効に処置するために十分な量の活性剤を
提供するべきである。したがって、１つの実施形態において、ＧＲＭの経口投与のための
薬学的製剤は、約０．０１～約１５０ｍｇ／キログラム体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）の１
日量である。いくつかの実施形態において、１日量は、約１．０～１００ｍｇ／ｋｇ／日
、５～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～３０ｍｇ／ｋｇ／日および１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日
である。特に、解剖学的に離れた部位、例えば脳脊髄液（ＣＳＦ）空間に薬物を投与する
場合、経口投与、血流、体腔または器官の内腔への投与とは対照的に、より低投与量が使
用され得る。局所投与では、実質的により高投与量が使用され得る。非経口的に投与可能
な製剤を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであり、前掲
のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓなどの刊行物により詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｉ
ｎ“ＲｅｃｅｐｔｏｒＭｅｄｉａｔｅｄＡｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄＡｃｔｉｏｎ，”
Ａｇａｒｗａｌら、ｅｄｓ．，ＤｅＧｒｕｙｔｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８７）も
参照のこと。

非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍の腫瘍負荷を減少させるか、または腫瘍の症状を別様に改善す
るためのＧＲＭまたはＳＧＲＭによる処置の継続期間は、被験体における状態の重症度お
よびＧＲＭまたはＳＧＲＭに対する被験体の反応に応じて変動し得る。いくつかの実施形
態において、ＧＲＭおよびＳＧＲＭは、約１週間～１０４週間（２年間）、より代表的に
は約６週間～８０週間、最も代表的には約９～６０週間投与され得る。好適な投与期間と
しては、５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、
２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、
４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、
７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間お
よび９６～１０４週間も挙げられる。好適な投与期間としては、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２５、３０
、３２、３５、４０、４５、４８、５０、５２、５５、６０、６４、６５、６８、７０、
７２、７５、８０、８５、８８、９０、９５、９６、１００および１０４週間も挙げられ
る。一般に、ＧＲＭまたはＳＧＲＭの投与は、臨床的に有意な減少または改善が観察され
るまで継続されるべきである。本発明に従ったＧＲＭまたはＳＧＲＭによる処置は、２年
間またはそれを超える間継続し得る。

いくつかの実施形態において、ＧＲＭまたはＳＧＲＭの投与は連続的ではなく、１つま
たはそれを超える期間にわたって中断され得、続いて、１つまたはそれを超える期間で投
与が再開される。投与が中断する好適な期間としては、５～９週間、５～１６週間、９～
１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～
４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～
７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～
８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間および９６～１００週間が挙げられる。投与
が中断する好適な期間としては、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２５、３０、３２、３５、４０、４５、４
８、５０、５２、５５、６０、６４、６５、６８、７０、７２、７５、８０、８５、８８
、９０、９５、９６および１００週間も挙げられる。

投与レジメンはまた、当技術分野で周知の薬物動態パラメータ、すなわち吸収速度、バ
イオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなどを考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－
Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ
．５８：６１１－６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ５１：３３
７－３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ５４：５９－
６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６
；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ５０：６１０－６１３；Ｂｒｏｐ
ｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３－１０８；
ｔｈｅｌａｔｅｓｔＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、前掲を参照のこと）。最新技術は、臨
床医が、個々の各患者、ＧＲモジュレーターおよび処置される疾患または状態のための投
与レジメンを決定することを可能にする。

ＳＧＲＭは、グルココルチコイドレセプターのモジュレートにおいて有用であることが
公知の他の活性剤と、または単独では有効であり得ないが活性剤の有効性に寄与し得る補
助剤と組み合わせて使用され得る。

いくつかの実施形態において、共投与は、１つの活性剤ＧＲＭまたはＳＧＲＭを、第２
の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に
投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約
１、５、１０、１５、２０または３０分以内に）または任意の順序で逐次に投与すること
を含む。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化（すなわち、両活性剤を含む
単一の薬学的組成物を調製すること）によって達成され得る。他の実施形態において、活
性剤は、別々に製剤化され得る。別の実施形態において、活性剤および／または補助剤は
、互いに連結またはコンジュゲートされ得る。

本発明のＧＲモジュレーターを含む薬学的組成物を許容され得るキャリア中に製剤化し
た後、それを好適な容器に入れ、示された状態の処置のためにラベルを付し得る。ＧＲＭ
またはＳＧＲＭの投与のために、そのようなラベルは、例えば、投与の量、頻度および方
法に関する指示を含むであろう。

本発明の薬学的組成物は塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸で形成され得る。塩は、水性溶媒中
で、または対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒中でより可溶性である傾向が
ある。他の場合において、調製物は、４．５～５．５のｐＨ範囲で１ｍＭ～５０ｍＭヒス
チジン、０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトールの凍結乾燥散剤であり得、
使用前に緩衝液と組み合わされる。

別の実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与、例えば静脈内（ＩＶ）投与ま
たは体腔もしくは器官の内腔への投与に有用である。投与用の製剤は、一般に、薬学的に
許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。用いられ得る許容され
得るビヒクルおよび溶媒のうちに、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムがある
。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用され得る。この目
的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る
。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。これ
らの溶液は、滅菌されており、一般に、望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、
従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。製剤は、生理学的条件に近づけるために必
要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒
性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大き
く変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、流体体積、
粘度、体重などに基づいて選択され得る。静脈内（ＩＶ）投与の場合、製剤は、滅菌され
た注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁物）であり得
る。この懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術にした
がって製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容さ
れ得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３－
ブタンジオールの溶液）であり得る。

Ｈ．化学療法剤
本発明のＳＧＲＭと組み合わせて使用するために好適な化学療法剤としては、癌細胞を
死滅させるかまたは癌細胞成長を阻害する特性を有する薬剤、例えば、米国特許出願公開
第２０１５０２１８２７４号およびさらにｈｔｔｐ：／／ｃｈｅｍｏｃａｒｅ．ｃｏｍ／
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ／ｗｈａｔ－ｉｓ－ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ／ｔｙｐｅｓ－
ｏｆ－ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ａｓｐｘに開示されているものが挙げられる。これら
の薬剤としては、限定されないが、抗微小管剤（例えば、タキサンおよびビンカアルカロ
イド）、トポイソメラーゼインヒビターおよび代謝拮抗物質（例えば、そのように作用す
るヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン）、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、
代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂インヒビター、アントラサイクリン、挿入剤、
シグナル伝達経路を妨害することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオ
ソームインヒビターなどが挙げられる。

アルキル化剤は、細胞の休止期において最も活性がある。これらの種類の薬物は、細胞
周期非特異的である。本発明のＳＧＲＭと組み合わせて使用され得る例示的なアルキル化
剤としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アル
キルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏ
ｕｒａｃｉｌＭｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録
商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登
録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、
ＵｒａｃｉｌｎｉｔｒｏｇｅｎＭｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ
（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商
標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録
商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標
）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録
商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標
））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａ
ｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商
標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）
、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホルアミン、チオテパ（Ｔｈ
ｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅ
ｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（Ｃｅｅ
ＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））およびダカルバ
ジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。さらなる例示的なアルキル化剤
としては、限定されないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモ
ゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノ
マイシン（アクチノマイシンＤとしても公知、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルフ
ァラン（Ｌ－ＰＡＭとしても公知、Ｌ－サルコリシン（ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ）およびフ
ェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメ
チルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（
ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルフ
ァン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））カルボプラチ
ン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知、Ｃｅｅ
ＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商
標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ
（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ
（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドと
しても公知、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミ
ン（ＨＭＭ）としても公知、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ
（登録商標））；プレドヌムスチン（Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ）；プロカルバジン（
Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチ
ン（ｍｕｓｔｉｎｅ）および塩酸メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）としても公知、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ス
トレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳ
ＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミ
ド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商
標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；およびベン
ダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。

抗腫瘍抗生物質は、土壌真菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの種によって産生される天然産
物から得られる化学的薬剤である。これらの薬物は、細胞周期の複数の段階で作用し、細
胞周期特異的と考えられる。限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビ
シン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびイダルビシン）、クロモ
マイシン（例えば、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、マイトマイシンおよびブ
レオマイシンを含むいくつかの種類の抗腫瘍抗生物質がある。

代謝拮抗物質は、細胞周期特異的な化学療法処置のタイプである。細胞がこれらの代謝
拮抗物質を細胞代謝に取り込むと、それらは分裂することができない。これらのクラスの
化学療法剤としては、葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート；ピリミジンアンタ
ゴニスト、例えば５－フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、
シタラビン、カペシタビンおよびゲムシタビン；プリンアンタゴニスト、例えば６－メル
カプトプリンおよび６－チオグアニン；アデノシンデアミナーゼインヒビター、例えばク
ラドリビン、フルダラビン、ネララビンおよびペントスタチンが挙げられる。

本発明のＳＧＲＭと組み合わせて使用され得る例示的なアントラサイクリンとしては、
例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商
標））；ブレオマイシン（Ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（塩酸ダウ
ノルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシン（ｒ
ｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商
標））；ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸ
ｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標
））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）
、ＩｄａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（
登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン（Ｒａｖｉｄｏｍｙ
ｃｉｎ）；およびデスアセチルラビドマイシン（Ｄｅｓａｃｅｔｙｌｒａｖｉｄｏｍｙｃ
ｉｎ）が挙げられる。

抗微小管剤としては、ビンカアルカロイドおよびタキサンが挙げられる。本発明のＳＧ
ＲＭと組み合わせて使用され得る例示的なビンカアルカロイドとしては、限定されないが
、酒石酸ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏ
ｖｉｎ（登録商標））およびビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラ
スチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知、Ａｌ
ｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））およびビノレルビン（
Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。本発明のＳＧＲＭと組み合わせて使用
され得る例示的なタキサンとしては、限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセ
ルが挙げられる。パクリタキセル剤の非限定的な例としては、ナノ粒子アルブミン結合パ
クリタキセル（ＡｂｒａｘｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって販売されているＡＢＲＡ
ＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（Ｐｒｏｔａｒｇａによって販売さ
れているＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン）、ポリグルタメート結合パクリタ
キセル（ＣｅｌｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃによって販売されているＰＧ－パクリタキセ
ル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プ
ロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎによって販売されている、３
分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ－２）、パクリタキセル－ＥＣ－１（
ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合したパクリタキセル；Ｌｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍ
ｅｒｓ（２００７）８７：２２５－２３０を参照のこと）、およびグルコースコンジュゲ
ートパクリタキセル（例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルスクシ
ネート、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）１７：６１７－６２０を参照のこと）が挙げられる。

本発明のＳＧＲＭと組み合わせて使用され得る例示的なプロテオソームインヒビターと
しては、限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィルゾ
ミブ（ＰＸ－１７１－００７、（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－
４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－
２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－
２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）－ペンタンアミド）
；マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）；クエン酸イクサゾミブ（ＭＬＮ－９７０８）；デラ
ンゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）；およびＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾ
リル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（－２Ｒ）－２
－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セ
リンアミド（ＯＮＸ－０９１２）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、化学療法剤は、クロラムブシル、シクロホスファミド、
イホスファミド、メルファラン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダ
ムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ニムスチン、ラニムスチン
、マンノスルファンブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタ
ミン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシ
タビン、シタラビン、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、
メトトレキサート、ペメトレキセド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、
イダルビシン、ＳＮ－３８、ＡＲＣ、ＮＰＣ、カンポテシン、トポテカン、９－ニトロカ
ンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ルビフェン（ｒｕｂｉｆｅｎ）、ギマテカン
（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ジフルモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ８０９２
７、ＤＸ－８９５Ｉｆ、ＭＡＧ－ＣＰＴ、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシ
ド、テニポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アッ
カチンＩＩＩ（ａｃｃａｔｉｎＩＩＩ）、１０－デアセチルタキソール、７－キシロシ
ル－１０－デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０－デアセチル－７－エピタキ
ソール、７－エピタキソール、１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０－デアセチルセ
ファロマンニン、ゲムシタビン、イリノテカン、アルブミン結合パクリタキセル、オキサ
リプラチン、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、イリノテカンリポソームおよ
びエトポシドならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。

特定の実施形態において、化学療法剤は、経験的最適化を条件として米国食品医薬品局
（ＦＤＡ）または他の規制機関によって承認されている用量およびスケジュールによって
導かれ得る用量およびスケジュールで投与される。いくつかの場合において、化学療法剤
は、約１００～１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ～８００ｍｇ、約３００ｍｇ～７００
ｍｇまたは約４００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇまたは７００ｍｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例
えば、毎週、５日ごと、４日ごと、１日おきから毎日、１日２回、または１日３回まで変
動し得る。１つの実施形態において、化学療法剤は、処置期間の全部または一部にわたり
毎日約１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば毎日、１日おきまたは４日ごとに約１００ｍｇ、
２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇの経口用量または静
脈内用量で投与される。いくつかの実施形態において、化学療法剤はタキサンであり、本
発明の方法にしたがって、任意の標準用量、例えばＦＤＡによって承認されているタキサ
ン用量で使用され得る。様々な実施形態において、タキサンはｎａｂ－パクリタキセルで
あり、２８日サイクルごとの１日目、８日目および１５日目に３０分間にわたって静脈内
注入として８０ｍｇ～１２５ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲の用量で投与される。

なおさらなる実施形態において、１つを超える化学療法剤は、処置期間の全体または一
部の間に同時に、または任意の順序で逐次に投与され得る。２つの薬剤は、同じまたは異
なる投与レジメンにしたがって投与され得る。

Ｉ．併用療法
ＧＲＭまたはＳＧＲＭと化学療法剤との様々な組み合わせ（または、そのような薬剤と
化合物との組み合わせ）は、患者の腫瘍負荷を減少させるために用いられ得る。「併用療
法」または「と組み合わせて」とは、治療剤を同時に投与しおよび／または一緒に送達す
るために製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法は
、本明細書の記載の範囲内である。ＧＲＭまたはＳＧＲＭおよび化学療法剤は、同じまた
は異なる投与レジメンにしたがって投与され得る。いくつかの実施形態において、ＧＲＭ
またはＳＧＲＭおよび化学療法剤は、処置期間の全体または一部の間に任意の順序で逐次
に投与される。いくつかの実施形態において、ＧＲＭまたはＳＧＲＭおよび抗癌剤は、同
時にまたはほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内に
）投与される。併用療法の非限定的な例は以下のとおりであり、ＧＲＭまたはＳＧＲＭお
よび化学的薬剤の投与は、例えば、ＧＲＭまたはＳＧＲＭは「Ａ」であり、化学療法レジ
メンの一環として与えられる抗癌剤または化合物は「Ｂ」である：

Ａ／Ｂ／ＡＢ／Ａ／ＢＢ／Ｂ／ＡＡ／Ａ／ＢＡ／Ｂ／ＢＢ／Ａ／ＡＡ／Ｂ／Ｂ／ＢＢ
／Ａ／Ｂ／Ｂ

Ｂ／Ｂ／Ｂ／ＡＢ／Ｂ／Ａ／ＢＡ／Ａ／Ｂ／ＢＡ／Ｂ／
Ａ／ＢＡ／Ｂ／Ｂ／ＡＢ／Ｂ／Ａ／Ａ

Ｂ／Ａ／Ｂ／ＡＢ／Ａ／Ａ／ＢＡ／Ａ／Ａ／ＢＢ／Ａ／
Ａ／ＡＡ／Ｂ／Ａ／ＡＡ／Ａ／Ｂ／Ａ

患者への治療用化合物または薬剤の投与は、もしあれば治療の毒性を考慮して、そのよ
うな化合物を投与するための一般的なプロトコルに従うであろう。外科的介入もまた、記
載されている治療と組み合わせて適用され得る。

ＧＲＭまたはＳＧＲＭを伴う本方法は、他の処置手段、例えば手術、照射、標的化療法
、免疫療法、成長因子インヒビターの使用、または抗血管新生因子と組み合わされ得る。

Ｊ．腫瘍負荷の減少における改善の評価
本明細書中に開示されるＧＲＭまたはＳＧＲＭ療法は腫瘍負荷を減少させ、非ＡＣＴＨ
分泌膵臓腫瘍を有する患者に有益な臨床転帰を付与し得る。これらの反応を計測するため
の方法は、例えば、ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ／ｄｏｃｓ／ｒｅｃｉｓｔ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ｐｄｆにおいて入手可能な固
形癌効果判定基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）ガイドラインに記載されているように、癌治療の
分野における当業者に周知である。

１つのアプローチでは、腫瘍負荷は、腫瘍特異的バイオマーカーの発現をアッセイする
ことによって計測される。このアプローチは、転移性腫瘍に特に有用である。腫瘍特異的
バイオマーカーは、癌細胞にユニークであるかまたは非癌細胞と比較してはるかに豊富で
あるタンパク質または他の分子である。膵臓癌のための有用なバイオマーカーは公知であ
り、例えば、米国特許第６，７２０，４１３号に開示されているＣａＳＭ遺伝子、および
Ｍｉｓｅｋら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃｏｍｐｒ．Ｃａｎｃ．Ｎｅｔｗ．２００７；５（１０）
：１０３４－１０４１に開示されているｐ５３、ＭＵＣ１、Ｒａｄ５１、ＤＥＡＤボック
スタンパク質４８、カルレティキュリン、ビメンチン、オステオポンチンなどである。い
くつかの場合において、膵臓腫瘍細胞によって放出される外来物質であるＣＡ１９－９の
レベルが、処置を通して評価される。ＣＡ１９－９値の減少は、処置が有効であり、体内
の腫瘍または癌の量が減少していることを示し得る。膵臓癌の処置後のＣＡ１９－９レベ
ルの低下とそれに続くその後の上昇は、腫瘍の再発または進行を示唆し得る。ｈｔｔｐｓ
：／／ｗｗｗ．ｐａｎｃａｎ．ｏｒｇ／ｆａｃｉｎｇ－ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ－ｃａｎｃ
ｅｒ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓ／ＣＡ１９－９を参照のこと。

腫瘍特異的遺伝子マーカーの発現レベルを計測する方法は、周知である。いくつかの実
施形態において、血液サンプルまたは腫瘍組織から遺伝子マーカーのｍＲＮＡを単離し、
リアルタイム逆転写酵素－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を実施して、遺伝子マ
ーカーの発現を定量する。いくつかの実施形態において、ウエスタンブロットまたは免疫
組織化学解析を実施して、腫瘍特異的遺伝子マーカーのタンパク質発現を評価する。代表
的には、本発明の併用療法の経時的に採取された複数のサンプルにおいて、腫瘍特異的遺
伝子マーカーのレベルを計測し、レベルの減少は、腫瘍負荷の減少と相関する。

別のアプローチでは、本明細書中に開示される併用療法による腫瘍負荷の減少は、腫瘍
サイズの減少または体内の癌の量の減少によって示される。腫瘍サイズの計測は、代表的
には、イメージングベースの手法によって達成される。例えば、コンピュータ断層撮影（
ＣＴ）スキャンは、既存の病変の成長または新たな病変もしくは腫瘍転移の発生のいずれ
かを特定することによって、腫瘍の縮小または成長だけではなく疾患の進行についての正
確な信頼できる解剖学的情報を提供し得る。

さらに別のアプローチでは、腫瘍負荷の減少は、機能的および代謝的イメージング手法
によって評価され得る。これらの手法は、灌流、酸素化および代謝の変化を観察すること
によって、治療応答の早期評価を提供し得る。例えば、^１８Ｆ－ＦＤＧＰＥＴは、放射
性標識グルコースアナログ分子を使用して、組織代謝を評価する。腫瘍は、代表的には、
グルコースの取り込みの上昇を有し、腫瘍組織代謝の減少に対応する値の変化は、腫瘍負
荷の減少を示す。同様のイメージング手法は、Ｋａｎｇら、ＫｏｒｅａｎＪ．Ｒａｄｉ
ｏｌ．（２０１２）１３（４）３７１－３９０に開示されている。

本明細書中に開示される治療を受けている患者は、様々な程度の腫瘍負荷減少を示し得
る。いくつかの場合において、患者は、「疾患の証拠がない（ＮＥＤ）」とも称される完
全奏効（ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ）（ＣＲ）を示し得る。ＣＲは、検査、身
体検査およびスキャンによって示されるように、すべての検出可能な腫瘍が消失したこと
を意味する。いくつかの場合において、本明細書中に開示される併用療法を受けている患
者は、総腫瘍体積の少なくとも５０％の減少にほぼ対応する部分応答（Ｐａｒｔｉａｌ
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＰＲ）を経験し得るが、一部の残存疾患が依然として残っている証
拠がある。いくつかの場合において、ＰＲを有すると分類された少数の患者が、実際には
ＣＲを有し得るように、深部の部分応答における残存疾患は、実際には、死腫瘍または瘢
痕であり得る。また、処置中に縮小を示す多くの患者は、継続的な処置によってさらなる
縮小を示し、ＣＲを達成し得る。いくつかの場合において、併用療法を受けている患者は
、軽度応答（ＭｉｎｏｒＲｅｓｐｏｎｓｅ）（ＭＲ）（これは、総腫瘍体積の２５％超
かつ５０％未満（５０％はＰＲになる）の少量の縮小を概ね意味する）を経験し得る。い
くつかの場合において、併用療法を受けている患者は、安定病態（ＳＤ）（これは、腫瘍
がほぼ同じサイズであり続けることを意味するが、少量の成長（代表的には、２０または
２５％未満）または少量の縮小（軽度応答が起らない限り、ＰＲ未満のあらゆるもの。そ
うなれば、ＳＤは、代表的には２５％未満と定義される）を含み得る）を示し得る。

併用療法からの所望の有益な結果または所望の臨床結果としては、例えば、末梢器官へ
の癌細胞浸潤の減少（すなわち、ある程度の減速および／または停止）；腫瘍転移の阻害
（すなわち、ある程度の減速および／または停止）；奏効率（ＲＲ）の増加；応答期間の
増加；癌に関連する症状のうちの１つもしくはそれより多くのある程度の軽減；疾患の処
置に必要な他の医薬の用量の減少；疾患の進行の遅延；ならびに／または患者の生存の延
長および／もしくは生活の質の改善も挙げられ得る。これらの効果を評価するための方法
は周知であり、ならびに／または例えばｃａｎｃｅｒｇｕｉｄｅ．ｏｒｇ／ｅｎｄｐｏｉ
ｎｔｓ．ｈｔｍｌおよび前掲のＲＥＣＩＳＴガイドラインに開示されている。

本明細書中で引用されるすべての特許、特許公開公報、刊行物および特許出願は、個々
の各刊行物または特許出願が参照により援用されると具体的かつ個別に示されているかの
ように、その全体が参照により本明細書中に援用される。

理解を明確にするために例証および実施例によって、上記本発明をある程度詳細に説明
したが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱せずに、本発明に対して特定の
変更および改変を行い得ることは、本発明の教示を考慮して、当業者には容易に明らかで
あろう。

以下の実施例は、限定のためではなく例証のために提供されているに過ぎない。当業者
であれば、本質的に同様の結果を得るために変更または改変され得る様々な重要ではない
パラメータを容易に認識するであろう。

実施例１．ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ
以下のプロトコルでは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓肝細胞癌細胞株；ＥＣＡＣＣ，ＵＫ
）におけるデキサメタゾンによるＴＡＴの誘導を計測するためのアッセイが記載されてい
る。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清；２ｍＭＬ－グルタミンおよび１％（ｖ／ｖ）ＮＥ
ＡＡを補充したＭＥＭＥ培地を使用して、ＨｅｐＧ２細胞を３７℃、５％／９５％（ｖ／
ｖ）ＣＯ_２／空気で培養する。次いで、ＨｅｐＧ２細胞を計数し、フェノールレッド、１
０％（ｖ／ｖ）炭ストリップＦＢＳ、２ｍＭＬ－グルタミンを含まないＲＰＭＩ１６４
０中で細胞０．１２５×１０^６個／ｍｌの密度が得られるように調整し、細胞２５，００
０個／ウェルで２００μｌを９６ウェル滅菌組織培養マイクロタイタープレートに播種し
、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。

次いで、成長培地を除去し、アッセイ培地｛フェノールレッド、２ｍＭＬ－グルタミ
ン＋１０μＭフォルスコリンを含まないＲＰＭＩ１６４０｝と交換する。次いで、１００
ｎＭデキサメタゾンのチャレンジに対して、検査化合物をスクリーニングする。次いで、
１０ｍＭストックから１００％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕ
ｐｆｏｘｉｄｅ）で化合物を連続半対数希釈する。次いで、８点半対数希釈曲線を作成し
、続いて、アッセイ培地を１：１００希釈して１０×最終アッセイの化合物濃度を求め、
この結果、最終アッセイの化合物濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド中１
０～０．００３μＭの範囲となった。

マイクロタイタープレート中で、検査化合物を細胞とともに３７℃、５／９５（ｖ／ｖ
）ＣＯ_２／空気で３０分間プレインキュベートした後、１００ｎＭデキサメタゾンを添加
し、続いて２０時間経過させて最適なＴＡＴ誘導を可能にした。

次いで、プロテアーゼインヒビターカクテルを含む３０μｌの細胞溶解緩衝液で、Ｈｅ
ｐＧ２細胞を４℃で１５分間溶解する。次いで、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７
．４）中の５．４ｍＭチロシンナトリウム塩、１０．８ｍＭ α－ケトグルタル酸塩およ
び０．０６ｍＭピリドキサール５’リン酸塩を含む１５５μｌの基質混合物を添加し得る
。３７℃で２時間インキュベートした後、１５μｌの１０Ｍ水酸化カリウム水溶液の添加
によって反応を停止させ、プレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートし得る。λ
３４０ｎｍの吸光度によって、ＴＡＴ活性生成物を計測し得る。

化合物濃度に対する（１００ｎＭデキサメタゾンＴＡＴ刺激に対して正規化した）％阻
害をプロットし、データを４パラメータロジスティック方程式にフィッティングすること
によって、ＩＣ_５０値を算出し得る。アンタゴニストが、デキサメタゾンに関する競合イ
ンヒビターであると仮定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、ＩＣ_５
_０値をＫｉ（平衡解離定数）に変換し得る。

実施例２．ＣＯＲＴ１２５１３４と化学療法剤との併用療法を使用した腫瘍成長の減少
ヒト膵臓癌腫細胞（ＭＩＡ－ＰａＣａ－２）は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｅｌ
ｌＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ウシ
胎仔血清および２．５％ウマ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、
細胞を３７℃で成長させた。細胞の懸濁物を５～６週齢の免疫無防備状態の雌性マウス（
Ｂａｌｂｃ／ｃヌード）の左脇腹に細胞３００万個／マウスで皮下注射した。それらが１
００～２００立方ミリメートル（ｍｍ^３）の体積に達するまで、腫瘍を成長させた。次い
で、マウスをマウス１０匹／群の４つの群に分け、以下のように化合物またはビヒクルで
処置した。ビヒクルまたはパクリタキセルを静脈内投与し、ＳＧＲＭ、すなわちＣＯＲＴ
１２５１３４およびＣＯＲＴ１２５２８１を経口投与した。ＳＧＲＭをビヒクル（（１０
％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０（ポリエチレングリコー
ルソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０））および８９．９％ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（０．５％））で投与した。グループ１には、化合物
ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０および８９．９％ＨＰＭＣ（０．５
％））を毎日投与した。グループ２には、７．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを４日ごと
に投与した（「Ｑ４Ｄ」）。グループ３には、７．５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルをＱ４
Ｄで投与し、パクリタキセルの投与日の前の日およびパクリタキセルの投与日と同じ日に
３０ｍｇ／ｋｇのＣＯＲＴ１２５１３４を投与した。グループ４には、７．５ｍｇ／ｋｇ
のパクリタキセルをＱ４Ｄで投与し、パクリタキセルの投与日の前の日およびパクリタキ
セルの投与日と同じ日に３０ｍｇ／ｋｇのＣＯＲＴ１２５２８１を投与した。

電子カリパスを用いて、腫瘍の最長（Ｌ）および最短（Ｓ）直径を週３回計測し、式Ｖ
＝０．５ａ×ｂ^２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長い直径および短い直径である
）を使用して、腫瘍体積を算出した。腫瘍成長データは図１に示されており、各マウス群
の平均投与前腫瘍体積と比較した平均腫瘍体積が、処置開始以来の腫瘍成長の日数に対し
てプロットされている。結果は、パクリタキセルとＳＧＲＭ（すなわち、ＣＯＲＴ１２５
１３４またはＣＯＲＴ１２５２８１）との組み合わせが、腫瘍成長の減少においてパクリ
タキセル群よりも優れていることを示している。パクリタキセルとＣＯＲＴ１２５１３４
との組み合わせで処置したマウスは、最も有意な腫瘍成長減少を示した。

実施例３．ＳＧＲＭおよび化学療法剤による膵臓癌を有する患者の処置
代表的な膵臓患者は、代表的には背部に拡散する上腹部痛を訴え得る。そのような患者
は、食欲不振、吐き気および嘔吐のエピソードを経験し得、有意な体重減少を受け得る。
ＣＴスキャンは、膵臓中の腫瘍の存在を示し得る。組織学的分析によって、外分泌膵臓腫
瘍の存在を確認し得る。血中ＡＣＴＨレベルは、ＡＣＴＨの正常範囲内であり得る。２８
日サイクルごとの１日目、８日目および１５日目に３０分間にわたって静脈内注入として
８０ｍｇ／平方メートル体表面積の用量のｎａｂ－パクリタキセルの静脈内注入と組み合
わせて、２００ｍｇの用量のＣＯＲＴ１２５１３４で、そのような患者を８週間にわたっ
て１日１回処置し得る。そのような処置前、処置中および処置後に、強化ＭＲＩを使用し
て、腫瘍負荷をモニタリングし得る。イメージング結果は、腫瘍のサイズが徐々に減少す
ることを示し得る；処置期間の終了時において、そのような減少は５０％を超え得る。

実施例４．複数の過去の化学療法処置に対する腫瘍進行後における、ＳＧＲＭおよび化
学療法剤による進行膵臓癌を有する患者の処置
１サイクル当たり４週間のうち３週間にわたる毎週ｎａｂ－パクリタキセル注入と組み
合わせた１００ｍｇのＧＲアンタゴニストＣＯＲＴ１２５１３４の毎日投与の有効性を評
価する臨床研究において、膵臓の転移性腺癌と診断された３９歳の患者が参加した。患者
の以前の処置中または処置前に得られた腫瘍組織サンプルは高いＧＲ発現を有し、細胞の
９０％がＧＲについて染色され、高強度の染色が大部分であることが免疫組織化学によっ
て見出された。このＧＲアンタゴニストとｎａｂ－パクリタキセルとの併用処置を受ける
前、患者は、複数の化学療法による処置を以前に受けていた；ゲムシタビン単剤療法；５
－フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチンによる８ヶ月
間の併用化学療法処置（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ処置）；ｎａｂ－パクリタキセルと組み合
わせたゲムシタビンによる５ヶ月間の処置；ならびに５－フルオロウラシル、ロイコボリ
ン（ｌｅｕｖｏｃｏｒｉｎ）および塩酸イリノテカンによる４ヶ月間の併用化学療法処置
（ＦＯＬＦＩＲＩ処置）。これらの過去の処置は失敗であった：これらの過去の化学療法
処置にもかかわらず、患者の癌は進行した。

これまで、この患者は、１サイクル当たり４週間のうち３週間にわたる毎週ｎａｂ－パ
クリタキセル注入と組み合わせた毎日１００ｍｇのＣＯＲＴ１２５１３４の併用処置を８
ヶ月間（８サイクル）受けていた。患者は、ＣＯＲＴ１２５１３４とｎａｂ－パクリタキ
セルとの組み合わせによるこの処置に対して部分応答（ＰＲ）を経験しており、この処置
にある程度良好に耐容性を示した。３ヶ月目／サイクルの処置において、腫瘍体積は、研
究開始時に計測した腫瘍体積と比較して約４０％減少したことが観察された（コンピュー
タ断層撮影（ＣＴ）スキャンを使用して、体積計測を実施した）。１ヶ月後に再度スキャ
ンしたところ、腫瘍体積は依然として、ベースライン体積と比較して約４０％減少したの
で、ＰＲ状態が確認された。７ヶ月目の処置の間に、さらなるスキャンも実施し、患者は
、（ベースラインと比較して）腫瘍体積の４０％減少を保持していたことが見出された。
患者は依然として処置中であり、処置に対して良好に耐容性を示し続けている。

要約すると、この進行膵臓癌患者は、８ヶ月間の処置の間に持続的な部分応答を達成す
ることによって、優れた臨床反応を示した。患者は、ＣＯＲＴ１２５１３４およびｎａｂ
－パクリタキセルによる処置に良好に耐容性を示し、さらなる処置サイクルを受け続けて
いる。以前に、この患者は、ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンの組み合わせに
よる処置を含む過去の化学療法中に腫瘍の有意な成長／進行を経験していたことは注目に
値する。したがって、この患者の進行膵臓癌の処置において、１サイクル当たり４週間の
うち３週間にわたる毎週ｎａｂ－パクリタキセル注入と毎日１００ｍｇのＣＯＲＴ１２５
１３４との組み合わせは、腫瘍体積の退縮をもたらし、ｎａｂ－パクリタキセル＋ゲムシ
タビンによる処置よりも長期の反応を提供した。

Claims

非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を持つ被験体を処置するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、化学療法剤および非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を含み、前記ＳＧＲＭは経口投与のためのものであり、前記組み合わせ物は、前記被験体に投与されて前記膵臓腫瘍の腫瘍負荷を減少することを特徴とし、ここで、前記化学療法剤が、パクリタキセルまたはｎａｂ－パクリタキセルであり、ここで、前記ＳＧＲＭが、ＣＯＲＴ１２５１３４またはＣＯＲＴ１２５２８１である、組み合わせ物。
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍が外分泌膵臓腫瘍である、請求項１に記載の組み合わせ物。
非ＡＣＴＨ分泌膵臓腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、薬学的に許容され得る賦形剤と、非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター化合物とを含み、前記薬学的組成物は、パクリタキセルまたはｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせて経口投与するためのものであることを特徴とし、ここで、前記非ステロイド性選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）化合物が、ＣＯＲＴ１２５１３４またはＣＯＲＴ１２５２８１である、薬学的組成物。