TWI723017B - 奧貝膽酸組成物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露與具有改進的穩定性、溶離及/或溶解度的奧貝膽酸配方、針對用途製備該奧貝膽酸配方之方法及治療各種疾病和病症之方法有關。

Description

奧貝膽酸組成物及使用方法
法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)，又稱膽汁酸受體(BAR)或NR1H4，是配位基活化轉錄因子的細胞核受體超家族的一員。FXR與類視色素X受體(RXR)形成了對膽汁酸體內恆定起決定作用的異二聚體受體。FXR在各種組織中表現，該等組織包括肝、腎、腸、結腸、卵巢和腎上腺，並且藉由多種天然存在的膽汁酸活化，該等天然存在的膽汁酸包括初級膽汁酸鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)(CDCA)及其牛磺酸和甘胺酸接合物。活化時，該FXR-RXR異二聚體結合靶基因的啟動子並且調節其表現。
6-乙基-鵝去氧膽酸(6-ECDCA、或奧貝膽酸(obeticholic acid)、或OCA)、膽汁酸衍生物示出有效的FXR活化活性，並且因此針對治療FXR-介導的疾病或病症提供了巨大的希望。因此，需要開發具有所希望的溶離曲線和溶解度並且具有有利的儲存穩定性的奧貝膽酸組成物。
本揭露與奧貝膽酸的新穎配方(FXR促效劑，具有改進的穩定性、溶離和溶解度)、其製備方法和使用該等新穎配方用於治療疾病或病症之方法有關。在某些情況下，該疾病或病症係原發性膽汁性肝硬化(PBC)，又稱原發性膽汁性膽管炎。在其他情況下，該疾病或病症係原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷或肝纖維化。在另一種情況下，該疾病係NASH。在再其他情況下，該疾病或病症係實性瘤癌例如像，肝細胞癌（HCC）、結直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、或胰腺癌。在此進一步提供用於投予治療在此描述的疾病或病症之奧貝膽酸的新穎給藥方案。
Figure 02_image001
本揭露的第一方面與組成物有關，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑。此類組成物包括在此所描述的所有該組成物。
本揭露的另一方面與在有需要的患者中藉由投予組成物來治療在此所描述的疾病或病症有關，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式。
本揭露的另一方面涉及在有需要的患者中藉由投予組成物來治療在此所描述的疾病或病症，該組成物包括奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
本揭露的另一方面涉及在有需要的患者中藉由投予組成物來治療原發性膽汁性肝硬化（PBC），該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，視情況在滴定期中投予，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
在本揭露的再另一方面係在有需要的患者中藉由投予組成物來治療如下疾病的方法：原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷或肝纖維化，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，視情況在滴定期中投予，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式。在一個實例中，至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
在本揭露的又另一方面係在有需要的患者中藉由投予組成物來治療實性瘤癌的方法，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，視情況在滴定期中投予，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式。在一個實例中，至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
在本揭露的又另一方面係在有需要的患者中藉由投予組成物來治療自體免疫性疾病之方法，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，視情況在滴定期中投予，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式。在一個實例中，至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
在本揭露的另一方面係藉由投予在此描述之奧貝膽酸組成物治療在此描述的疾病或病症之方法，其中該奧貝膽酸組成物作為治療方案的部分來投予，該治療方案包括滴定期和以約5 mg或10 mg量的奧貝膽酸組成物的起始劑量。在特定情況下，此類方法包括在滴定期期間每天（QD）投予在此描述的奧貝膽酸。在具體情況下，此類方法還包括在滴定期之後投予調整劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物。
本揭露的另一方面涉及一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑。本揭露的另一方面涉及一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、和具有低醇（例如，乙醇或甲醇）含量（例如，少於5%（wt/wt））的藥學上可接受的賦形劑（例如，羥乙酸澱粉鈉）。
在另一方面，本揭露涉及醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，和具有低醇（例如，乙醇或甲醇）含量（例如，少於5%（wt/wt））的藥學上可接受的賦形劑（例如，羥乙酸澱粉鈉），其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑。
本揭露的另一方面涉及醫藥組成物，該醫藥組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物（其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑，按重量計為約1%至約6%）、按重量計為約2%至約8%的具有低醇（例如，乙醇或甲醇）含量（例如，少於5%（wt/wt））的羥乙酸澱粉鈉、按重量計為約0.1%至約2.0%的潤滑劑（例如，硬脂酸鎂）、以及按重量計為約85%至約95%的稀釋劑（例如，微晶纖維素）。
在另一方面，本揭露涉及用於製備組成物之方法，該組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑，該方法包括經由噴射研磨形成顆粒。
本揭露的另一方面涉及包括顆粒內部分和顆粒外部分的片劑，該顆粒內部分包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、微晶纖維素、和一種或多種另外的藥用賦形劑，並且該顆粒外部分包括一種或多種藥用賦形劑。
本揭露的另一方面涉及包括顆粒內部分和顆粒外部分的片劑，該顆粒內部分包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、微晶纖維素和一種或多種另外的藥用賦形劑，並且該顆粒外部分包括微晶纖維素和一種或多種另外的藥用賦形劑。
在另一方面，本揭露涉及用於治療或預防一種FXR介導的疾病或病症或一種涉及血液中循環脂質化合物或葡萄糖的升高濃度，或降低的胰島素位準，或增加的胰島素抗性的疾病或病症之方法；或抑制或逆轉纖維化之方法，該方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的本揭露之組成物。
本揭露的另一方面涉及本揭露之組成物用於治療或預防一種FXR介導的疾病或病症或一種涉及血液中循環脂質化合物或葡萄糖的升高濃度，或降低的胰島素位準，或增加的胰島素抗性的疾病或病症之用途；或用於抑制或逆轉纖維化之用途。
在另一方面，本揭露涉及本揭露之組成物在製造用於治療或預防一種FXR介導的疾病或病症或一種涉及血液中循環脂質化合物或葡萄糖的升高濃度，或降低的胰島素位準，或增加對的胰島素抗性的疾病或病症的藥物中之用途；或用於抑制或逆轉纖維化之用途。
本揭露之組成物和方法解決了在治療或預防FXR介導的疾病或者涉及血液中循環脂質化合物（如膽甾醇和甘油三酸酯或葡萄糖）的升高濃度的疾病或障礙中未滿足的需求。
本揭露之組成物和方法解決了在此描述的疾病和病症的治療中未滿足的需求，該等疾病和病症包括例如在此描述的PBC、PSC、NAFLD、NASH、癌症和自體免疫性疾病。
包含水難溶性藥物的藥物製劑需要一些工具用於改進藥物的溶離性能，例如，添加界面活性劑或其他添加劑，或者使該藥物非晶化。然而，添加界面活性劑或其他添加劑在化學上可使藥物不穩定，並且使該藥物非晶化的方法可能需要改變晶形。
當生產包含高濃度水難溶性藥物的組成物時，通常，粉末係藉由直接壓片進行壓片，或者顆粒劑係藉由乾式造粒或濕法造粒方法進行生產並壓片。然而，藉由直接壓片和造粒的壓片在很大程度上受藥物的物理性質影響，並且通常在壓片時具有很大的重量變化和糟糕的含量均勻度，導致在考慮到生產率的情況下可製造性差。此外，這些方法可以提供具有不良溶離之藥物產物。
本申請案涉及奧貝膽酸之組成物和配方，該奧貝膽酸係具有如下化學結構的藥物活性成分（又稱INT-747）：
Figure 02_image003
或具有改進的溶離、溶解度、和穩定性的其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物（諸如，例如甘胺酸、牛磺酸或肌胺酸接合物），用於治療在此描述的疾病或病症。
本揭露之細節在以下附錄的說明中給出。儘管與在此描述的那些類似或當量的方法和材料可以在本揭露的實踐或測試中使用，但是現在描述說明性方法和材料。本揭露的其他特徵、目的和優點將從本說明書和申請專利範圍顯而易見。在本說明書和所附的申請專利範圍中，單數形式也包括複數，除非上下文另外明確地說明。除非另外定義，在此所用的全部技術術語和科學術語具有與本揭露所屬領域具有通常知識者通常所理解的相同意義。在衝突的情況下，以本說明書為準。在此引證的所有專利以及公開文件藉由引用以其全文結合在此。
除非另外指出，否則在此使用的所有百分比和比率都是按重量計。
在此使用的術語“黏度增強劑”係指增加液體稠度的試劑或試劑混合物，從而保持活性成分懸浮以允許準確給藥。黏度增強劑包括但不限於：黃原膠、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鈉、丙二醇藻朊酸酯、聚維酮碘、卡波姆（carbomer）、羧甲纖維素鹽、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、膨潤土、聚右旋糖、角叉菜聚糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、右旋糖、果糖、麥芽糖醇、明膠、黃芪膠、聚乙烯醇、鯨蠟硬脂醇、膠態二氧化矽及其組成物。在一個實施方式中，該黏度增強劑可以是本領域中已知的任何黏度增強劑。
如在此使用的術語“調味劑”係指混合物添加風味的試劑或試劑混合物。調味劑包括但不限於人造草莓味、人造香蕉味和人造奶油味。在一個實施方式中，該調味劑可以是本領域中已知的任何調味劑。
如在此使用的術語“防腐劑”係指用來針對抗微生物（例如，酵母菌、黴、細菌）活性保護組成物的試劑或試劑混合物。防腐劑包括但不限於：苯甲酸鈉、苯甲酸、乙二胺四乙酸、山梨酸、苄索氯銨（benzethonium chloride）、苯紮氯銨（benzalkonium chloride）、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、羥苯乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞（thiomerosol）、丙酸鈉、氯己定（chlorhexidine）、三氯三級丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲（imidurea）、苯酚、苯基汞鹽、山梨酸鉀、丙二醇及其混合物。在一個實施方式中，該防腐劑可以本領中已知的任何防腐劑。
術語“器官”係指由細胞和組織組成且執行生物體的一些特定功能的分化結構（如在心臟、肺、腎、肝等中）。此術語還涵蓋執行一種功能或在活動中協作的身體部分（例如，構成視覺器官的眼睛和相關結構）。術語“器官”進一步涵蓋分化細胞和組織的能夠潛在發育成一完整結構的任何部分結構（例如，肝的葉或區段）。
如在此使用的術語“6-乙基鵝去氧膽酸”、“6-ECDCA”、“奧貝膽酸”或“OCA”係指具有如下化學結構的化合物：
Figure 02_image005
。
奧貝膽酸的其他化學名包括：3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸、6α-乙基-鵝去氧膽酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、膽烷-24-酸、6-乙基-3,7-二羥基-,(3α,5β,6α,7α)-和INT-747。奧貝膽酸的CAS註冊號係459789-99-2。此術語係指所有形式的奧貝膽酸，例如，非晶態、晶態和基本上純的。
在此描述的“奧貝膽酸組成物”係指以在此描述的任何形式向患者投予的奧貝膽酸，該等形式包括作為醫藥組成物的成分。
在本揭露中使用冠詞“一/一個/種（a/an）”係指一個或多個（即至少一個）的該冠詞的語法物件。藉由舉例，“一個元件”意指一個元件或多於一個元件。
除非另外指明，在本揭露中使用術語“及/或”意指“和”或“或”。
如在此使用的術語“純度”係指從例如HPLC獲得的化合物的化學分析。在一個實施方式中，將化合物的純度與參考標準（例如，奧貝膽酸）的純度藉由比較它們各自峰下的面積進行比較。在一個實施方式中，純度對樣品中的有機雜質做出了說明。
“治療”包括任何效果，例如，減輕，減少，調節，或消除，其導致病症、疾病、障礙等的改進。治療（“Treating”或“treatment”）疾病狀態包括：抑制疾病狀態，即，阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展；或減輕疾病狀態，即，使疾病狀態或其臨床症狀臨時或永久消退。
術語“方案”係指定量及/或定時投予用於治療在此描述的疾病、障礙、或病症的一種或多種療法（例如，在此描述之奧貝膽酸組成物或另一種活性劑(例如像UDCA)）之方案。方案可以包括如本領域中已知的主動投予期和休息期。主動投予期包括在限定的時間期間中投予在此描述之奧貝膽酸組成物，其包括例如組成物給藥的次數和時間。在一些方案中，可以包括一個或多個休息期，在休息期中不主動投予化合物，並且在某些情況下，該休息期包括此類化合物的療效可能是最小的時間段。
術語“增強”係指，與這種投予或接觸之前的蛋白或細胞相比，在投予或與在此描述的組合接觸後蛋白或細胞的功能或活性的增加或改進。
“預防”該疾病狀態包括使該疾病狀態的臨床症狀不在可能暴露於或易患該疾病狀態、但尚未經歷或顯示該疾病狀態的症狀的受試者中發展。
如在此所用的術語“抑制（inhibiting）”或“抑制（inhibition）”係指對一疾病或病症的發展或進展的任何可檢測的積極效果。此種積極效果可以包括該疾病或病症的至少一種症狀或病徵的發作的延遲或預防、該一種或多種症狀或一種或多種病徵的減輕或逆轉、以及該一種或多種症狀或一種或多種病徵的進一步惡化的減緩或預防。
“疾病狀態”意指任何疾病、障礙、病症、症狀或適應症。
如在此使用的術語“有效量”係指當適當劑量投予時產生急性或慢性治療效果的奧貝膽酸（例如，FXR-活化配位基）之量。該作用包括一種疾病/病症（例如，肝、腎或腸的纖維化）以及達到任何可檢測程度的相關併發症的症狀、病徵和潛在病理的預防、矯正、抑制或逆轉。
“治療有效量”意指當向哺乳動物投予奧貝膽酸以治療一種疾病時足以影響該疾病的這種治療之奧貝膽酸量。“治療有效量”將根據奧貝膽酸、疾病及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等來變化。治療有效量可以是指如在此列出的起始劑量或調整劑量。
可以將治療有效量的奧貝膽酸與藥學上可接受載體一起配製，用於向人類或動物投予。因此，可以投予奧貝膽酸或其配方，例如，藉由口服、腸胃外、或局部的途徑，以提供有效量的化合物。在替代性實施方式中，根據本揭露製備的奧貝膽酸可以用來塗覆或浸漬醫療裝置，例如，支架。
對於任何化合物，治療有效量可以最初在細胞培養物測定中或者在通常是大鼠、小鼠、兔、狗、或豬的動物模型中估算。也可以使用動物模型確定施用的合適濃度範圍和途徑。這類資訊可以接著用於確定對於在人中投予的適用劑量和途徑。治療/預防效果和毒性可以藉由標準藥物程序在細胞培養物或實驗性動物中，例如，ED50 （在50%族群中治療有效的劑量）和LD50 （對50%的族群具殺傷性的劑量）來測定。在毒性和治療效果之間的劑量比為治療指數，它可以表示為LD50 /ED50 。呈現大治療指數的醫藥組成物係較佳的。劑量可以在這個範圍之內變化，取決於所使用的劑型、患者的敏感性以及給藥途徑。
可以調整劑量和施用以提供足夠水平的活性劑或維持期望的效果。可被考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性，患者的一般健康，患者的年齡、體重和性別、飲食、投予時間和頻率、聯合用藥、反應敏感性以及對治療的耐受/反應。
如在此使用的“起始劑量”係指向患者提供的初次劑量，以提供臨床效果，同時最小化不良作用的發作或發生。在某些情況下，起始劑量可以小於典型向患者投予的量。以一定量提供起始劑量，該量係在滴定期內或在用在此描述之奧貝膽酸組成物治療的期間中滴定或逐漸增加的。
“滴定期”係指用於向患者投予起始劑量的時間長度。滴定期持續一特定時間長度，其中患者通常針對如在此描述的肝功能及/或肝臟生物化學進行監測。在一個實施方式中，當患者耐受在此描述之奧貝膽酸組成物但具有鹼性磷酸酶的減少的降低或最小的降低時滴定期結束。
如在此使用的“調整劑量”係指在滴定期結束後投予的在此描述之奧貝膽酸組成物之劑量。與起始劑量相比，調整劑量通常是增加的，但是，如在此提供的，在此描述的患者的耐受性及其他因素確定了調整劑量之給藥量。如在此描述的“重新調整的劑量”係指在患者中調整劑量的任何改變的劑量或給藥頻率。
根據本領域中的其標準含義使用“肝損傷”，並且在此的某些實施方式中，可以是指基於A、B和C的Child-Pugh分數的評分。
術語“投予”係指藉由如口服、黏膜、局部、栓劑、靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌內、損傷區內、鞘內、鼻內或皮下投予的此類途徑向受試者遞送奧貝膽酸組成物的作用。腸胃外投予包括靜脈內、肌內、動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱內投予。該術語還可以是指向患者提供在此描述之奧貝膽酸組成物的頻率（例如，每天、每週、每月等）。投予通常發生在疾病、障礙或病症，或其症狀發作後發生，但是在某些情況下，可以在疾病、障礙或病症，或其症狀發作前發生（例如，針對容易患有這種疾病、障礙或病症的患者投予）。在某些實施方式中，如在此使用的投予係指口服投予。
術語“共同投予”係指投予兩種或更多種試劑（例如，在此描述之奧貝膽酸組成物和一種活性劑如在此描述的UDCA或抗癌劑）。共同投予的時機部分上取決於所投予的組合和組成物、並且可以包括在投予一種或多種另外的療法的同時、之前或之後投予。可以向該患者單獨地投予或者可以共同投予本發明之奧貝膽酸組成物。共同投予意指包括奧貝膽酸組成物單獨地或組合地（多於一種化合物或試劑）同時投予或依序投予。因此，當希望時，該等製劑還可以與其他活性物質組合（例如用於減少代謝性降解）。在此描述之奧貝膽酸組成物可以彼此（即，兩種不同奧貝膽酸組成物）、與已知可用於治療疾病的其他活性劑或與單獨無效的，但是可以促進或提高活性劑功效的輔助劑相組合使用。
術語“抗癌劑”根據其簡明普通的含義使用，並且是指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖的能力之組成物。在實施方式中，抗癌劑係一化學治療劑。在實施方式中，抗癌劑係在此鑒定的、在治療癌症的方法中具有效用的試劑。在實施方式中，抗癌劑係由FDA或除美國以外國家的類似監管機構核准的，用於治療癌症的試劑。
如在此使用的“藥理作用”涵蓋了在達到預期治療目的的受試者中產生的作用。在一個實施方式中，藥理作用意指預防、緩解、或減少被治療受試者的主要適應症。例如，藥理學作用將是產生所治療受試者的主要適應症的預防、減輕或減少的一藥理學作用。在另一個實施方式中，藥理作用意指預防、緩解、或減少被治療受試者的主要適應症的障礙或症狀。例如，藥理作用係導致在所治療的受試者中預防或減少主要適應症的一種藥理作用。
“幾何異構物”意指其存在歸因於關於雙鍵的受阻旋轉的非鏡像異構物。該等組態係在其名字中藉由字首順式和反式，或Z和E來區分，根據Cahn-Ingold-Prelog規則，該等字首指示出基團在分子中雙鍵的相同或相對側上。
“溶劑化物”意指包含化學計量或非化學計量的溶劑的溶劑添加劑形式。奧貝膽酸可能傾向於在晶狀固態中捕獲固定莫耳比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果該溶劑係水，那麼所形成的溶劑化物係水化物，當該溶劑係醇時，所形成的溶劑化物係醇化物。藉由將一個或多個水分子與物質之一組合形成水化物，其中該水保持其作為H2 O的分子狀態，這種組合能夠形成一種或多種水化物。此外，本揭露的化合物，例如，化合物鹽可以以水化物或非水化物（無水的）形式或作為具有其他溶劑分子的溶劑化物存在。水化物的非限制實例包括一水化物、二水化物等。溶劑化物的非限制實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。
“互變異構物”係指在分子排列上結構明顯不同的、但是其以簡單並快速平衡存在的化合物。應該理解的是，奧貝膽酸可以被描繪為不同互變異構物。應當理解的是，當本揭露之奧貝膽酸和合成的中間體具有互變異構形式時，所有的互變異構形式旨在在本揭露的範圍之內，並且奧貝膽酸的命名並不排除任何互變異構形式。本揭露的奧貝膽酸和合成的中間體可以以若干互變異構形式（包括酮-烯醇）存在。例如，在酮-烯醇互變異構中，發生電子和氫原子的同時移動。互變異構物以溶液中的一組互變異構物之混合物形式存在。在固體形式下，通常以一互變異構物為主。即使描述的是一種互變異構物，但是本揭露包括了所有本發明化合物之互變異構物。
因此，應當理解，除非另外說明，本揭露範圍內包括由不對稱碳原子產生的異構物（例如，所有的鏡像異構物和非鏡像異構物）。這類異構物可以藉由經典分離技術和藉由立體化學控制的合成以基本上純的形式獲得。此外，本申請案中所討論的結構和其他化合物及部分也包括其所有的互變異構物。當適合的時候，烯烴可以包括E-或Z-幾何結構。奧貝膽酸和合成的中間體可以以立體異構形式存在，並且因此可以作為單獨的立體異構物或作為混合物生產。
“醫藥組成物”係包含以適於向受試者投予形式的奧貝膽酸之配方。在一個實施方式中，該醫藥組成物係處於散裝形式或單位劑型。可能有利的是為了易投予以及劑量統一，以單位劑型來配製組成物。如在此使用的單位劑型係指作為針對待治療受試者的單一劑量適合的物理上離散的單位；每個單位含有經計算以產生與所需藥用載體相關的所希望的治療效果的活性試劑的預定量。本揭露之劑量單位形式的規格由如下決定並且直接依賴於：活性試劑的獨特特徵和待實現的特定治療效果，和本領域中配製用於治療個體的這種活性劑之固有侷限性。
術語“單位劑型”係指適於作為用於人類受試者和其他哺乳動物的單一劑量的物理離散單位，每個單位包含經計算用於產生所希望的治療效果的預定量的活性材料以及如以上描述的適合的藥物賦形劑。
該單位劑型係多種形式中的任一種，包括例如一膠囊、IV袋、片劑、氣霧劑吸入器上的單個泵、或小瓶。在單位劑量的組成物中奧貝膽酸（例如，奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或胺基酸接合物的配方）的量係有效量，並且根據涉及的具體治療而變化。熟習該項技術者將理解，有時根據患者的年齡和病症，有必要對劑量做出常規變化。劑量還將取決於給藥途徑。考慮多種途徑，包括口服、肺部、直腸、胃腸外、經皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內等。用於本揭露化合物的局部或經皮投予的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液劑、貼劑和吸入劑。在一個實施方式中，將奧貝膽酸在無菌條件下與藥學上可接受的載體和所需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
術語“閃釋劑量”係指快速分散劑型的奧貝膽酸配方。
術語“立即釋放”定義為奧貝膽酸從劑型中以相對短暫的時間段（通常長達約60分鐘）的釋放。術語“緩釋”定義包括緩慢釋放、延長釋放和脈衝釋放。術語“脈衝釋放”定義為藥物從劑型中的一系列釋放。術語“持續釋放”或“延長釋放”定義為在延長的時間內奧貝膽酸從劑型中連續釋放。
“受試者”或“患者”包括哺乳類動物，例如，人類、伴侶動物（例如，狗、貓、鳥等等）、農畜（例如，奶牛、綿羊、豬、馬、家禽等等）和實驗動物（例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等等）。在一個實施方式中，該患者係人類。在一個實施方式中，該患者係人類兒童（例如，在約30 kg到約70 kg之間）。在一個實施方式中，該人類兒童已進行了肝門腸吻合術（Kasai procedure），其中當他們出生時沒有膽管或出生時膽管被完全阻斷，該肝門腸吻合術有效地投予了他們功能性膽管。
如在此所用，短語“藥學上可接受”係指在合理醫學判斷的範圍內適用於與人類和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物、載體及/或劑型。
“藥學上可接受的賦形劑”意指在製備醫藥組成物中有用的一賦形劑，該組成物通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的一賦形劑。在說明書和申請專利範圍中使用的“藥學上可接受的賦形劑”這一術語包含一種和多於一種這類的賦形劑。
配製本揭露醫藥組成物使其與預計的投予途徑相容。投予途徑之實例包括，腸胃外，比如靜脈、皮內、皮下、口服（例如，吸入）、經皮膚（局部的）和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下應用的溶液或懸浮液可以包括以下成分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、非揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸（EDTA）；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。可用酸或鹼調節pH值，例如鹽酸或氫氧化鈉。胃腸外製劑可以被封裝在由玻璃或塑膠製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
“本發明之方法”係指用於製備如在此描述的奧貝膽酸之方法，其中該方法包括製備奧貝膽酸的晶態形式。
在此使用的“對照”係指在一例又一例患者的基礎上所確定的基        線位準，被熟習該項技術者視為正常值的量或位準，或針對給出的病症在任何既定的時間出從患者或患者族群中取得的病症或生物標記的位準或測量值。
“纖維化”係指在一組織或器官中涉及過度纖維結締組織（例如，瘢痕組織）的發展的病症。瘢痕組織的這種產生可以反應於由於一疾病、外傷、化學毒性等所致的器官的感染、炎症或損傷而發生。纖維化可以在各種不同的組織和器官（包括肝、腎、腸、肺、心臟等）中發展。
如在此所用，“膽汁鬱積性病症”係指來自肝的膽汁排泄受損或被阻斷的任何疾病或病症，該疾病或病症可以在肝抑或在膽管中發生。肝內膽汁鬱滯和肝外淤積係兩種類型的膽汁鬱積性病症。肝內膽汁鬱滯（其在肝內部發生）最常見於原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、敗血症（全身感染）、急性酒精性肝炎、藥物中毒、全胃腸外營養（靜脈內供給）、惡性腫瘤、囊性纖維化以及妊娠中。肝外膽汁鬱滯（其在肝外部發生）可以由膽管腫瘤、狹窄、囊腫、憩室、膽總管中的結石形成、胰腺腫瘤或假性囊腫、以及由於一附近器官中的團塊或腫瘤所致的壓縮引起。
一膽汁鬱積性病症的臨床症狀和病徵包括：發癢（搔癢）、乏力、黃疸皮膚或眼睛、無法消化某些食物、噁心、嘔吐、白便、尿色深、以及右上腹腹痛。患有一膽汁鬱積性病症的患者可以基於一組標準臨床實驗室測試進行診斷和臨床跟蹤，該等測試包括患者血清中的鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯轉化酶（GGT）、5’核苷酸酶、膽紅素、膽汁酸、以及膽固醇位準的測量。通常，如果所有三種診斷標記（鹼性磷酸酶、GGT和5’核苷酸酶）的血清位準都被認為異常升高，則患者被診斷為患有膽汁鬱積性病症。該等標記的正常血清位準可能取決於測試方案，因實驗室和程序而異在一定程度上變化。因此，醫師將能夠基於具體的實驗室和測試程序確定對於該等標記中的每種，一異常升高的血液位準是什麼。例如，患有膽汁鬱積性病症的患者通常血液中具有大於約125 IU/L的鹼性磷酸酶、大於約65 IU/L的GGT、和大於約17 NIL的5’核苷酸酶。由於血清標記的位準的變化性，除了上述症狀中的至少一種（如發癢（搔癢））之外，膽汁鬱積性病症可以基於這三種標記的異常位準進行診斷。
在一方面，本揭露提供一組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有小於200 μm的直徑。本揭露之組成物具有有利特性，包括改進的溶離曲線和溶解度。
在一個實施方式中，90%的顆粒具有400 μm或更小、300 μm或更小、200 μm或更小、100 μm或更小、90 μm或更小、80 μm或更小、70 μm或更小、60 μm或更小、50 μm或更小、25 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有300 μm或更小，如200 μm或更小、100 μm或更小、90 μm或更小、80 μm或更小、70 μm或更小、60 μm或更小、50 μm或更小、25 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有100 μm或更小，如90 μm或更小、80 μm或更小、70 μm或更小、更較佳的是60 μm或更小、更較佳的是50 μm或更小、25 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有90 μm或更小，如80 μm或更小、70 μm或更小、60 μm或更小、50 μm或更小、25 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有50 μm或更小，如25 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有25 μm或更小的直徑。
在一個實施方式中，50%的顆粒具有200 μm或更小，如150 μm或更小、100 μm或更小、80 μm或更小、60 μm或更小、40 μm或更小、20 μm或更小、15 μm或更小、10 μm或更小、5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，50%的顆粒具有100 μm或更小，如80 μm或更小、60 μm或更小、40 μm或更小、20 μm或更小、15 μm或更小、更佳的是10 μm或更小、5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，50%的顆粒具有20 μm或更小，如15 μm或更小、10 μm或更小、5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，50%的顆粒具有10 μm或更小，如5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，50%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。
在一個實施方式中，10%的顆粒具有5 μm或更小，如4 μm或更小、3 μm或更小、2 μm或更小、1 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，10%的顆粒具有3 μm或更小，2 μm或更小，或1 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，10%的顆粒具有2 μm或更小，例如像1 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，10%的顆粒具有1 μm或更小的直徑。
在一個實施方式中，90%的顆粒具有400 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有300 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有150 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在另一個實施方式中，90%的顆粒具有100 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有50 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在另一個實施方式中，90%的顆粒具有100 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有20 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。
在又另一個實施方式中，90%的顆粒具有100 μm或更小的直徑，50%的粒具有10 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在又另一個實施方式中，90%的顆粒具有90 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有10 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在另一個實施方式中，90%的顆粒具有50 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有10 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有5 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有50 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有5 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有1 μm或更小的直徑。在又一個實施方式中，90%的顆粒具有25 μm或更小的直徑，50%的顆粒具有5 μm或更小的直徑，並且10%的顆粒具有1 μm或更小的直徑。
在一個實施方式中，99%的顆粒具有200 mm或更小，如1 mm至100 mm，和1 mm至80 mm的直徑；90%的顆粒具有200 mm或更小，如2 mm至100 mm、和2 mm至80 mm的直徑；並且50%的顆粒具有200 mm或更小，如7 mm至100 mm、8 mm至100 mm，和9 mm至80 mm的直徑。此外較佳的是，90%的顆粒具有100 mm或更小的直徑，並且50%的顆粒具有90 mm或更小的直徑。
在一個實施方式中，50%的顆粒具有100 mm或更小，如5 mm至100 mm，和5 mm至50 mm的直徑；90%的顆粒具有200 mm或更小，如3 mm至200 mm、和3 mm至150 mm的直徑；並且99%的顆粒具有300 mm或更小，如1 mm至300 mm，和1 mm至200 mm的直徑；在又一個實施方式中，90%的顆粒具有150 mm或更小，如3 mm至150 mm，和3 mm至100 mm的直徑；並且99%的顆粒具有200 mm或更小，如1 mm至200 mm，和1 mm至150 mm；在又一個實施方式中，99%的顆粒具有150 mm或更小，較佳的是2 mm至150 mm，和更較佳的是2 mm至100 mm的直徑。
在本揭露中，該“顆粒粒度減小”係出於粉碎固體顆粒的目的藉由對其施加機械力（如衝擊、剪切或摩擦）進行，以減小顆粒大小，從而促進形成均質混合態並且改進藥物的溶離速率和生體可用率，這歸因於藥物表面面積（該表面面積係指比表面積或“SSA”）的增加。已知的顆粒粒度減小方法包括但不限於：高速旋轉衝擊式研磨機（錘磨機和衝擊式研磨機），該等高速旋轉衝擊式研磨機藉由室中高速旋轉錘或銷的衝擊力減小顆粒大小；載體磨機（球磨機或振動磨機），該等載體磨機藉由在放有粉末或磁球的旋轉圓筒中藉由撞擊力或摩擦力減小顆粒大小；並且流體能量磨機（噴磨機），該等流體能量磨機在室中藉由從噴嘴噴射壓縮氣和原料顆粒並且藉由碰撞由空氣與旋轉顆粒的噴射所加速的顆粒來減小顆粒大小。在一個實施方式中，使用噴磨機減小該奧貝膽酸的顆粒大小。如在此定義的“微化”係減小活性成分（即，奧貝膽酸）的顆粒大小，到小於約200 mm，如小於約100 mm小於約50 mm、和小於25 mm的直徑。
在一些實例中，奧貝膽酸具有不超過100 μm的D50 的粒度分佈。在特異性實施方式中，該D50 不超過50 μm，不超過20 μm，或不超過10 μm。在其他實例中，該D90 不超過200 μm，或不超過100 μm。在仍其他實例中，該D10 不超過20 μm，不超過10 μm，或不超過5 μm。
顆粒大小分析可以藉由不同方法進行。該等方法的非限制性實例包括但不限於：篩分技術、具有雷射繞射分析的濕法分散方法、具有雷射繞射分析的乾式分散方法或其組合。顆粒大小分析不限於在此描述的方法，並且可以使用熟習該項技術者已知的任何方法進行。在一個實施方式中，顆粒大小分析可以藉由篩分技術進行。在另一個實施方式中，顆粒大小分析可以使用濕法分散方法進行（例如，水作為分散劑，並且使用，例如，Sympatec設備，藉由雷射繞射分析）。在又另一個實施方式中，顆粒大小分析可以使用乾式分散方法進行並且使用，例如，Sympatec設備，藉由雷射繞射進行分析。
在一個實施方式中，藉由Sympatec雷射繞射分析儀（例如，具有Rodos分散單元的Helos/KF-Magic F71000、具有Sniffer旋轉的Vibri取樣單元、Nilfisk排空、或等效物）測量粒度分佈（每種顆粒大小的體積%）。在另一個實施方式中，藉由瑪律文雷射繞射分析儀測量粒度分佈（每種顆粒大小的體積%）。
例如，使用以下儀器測量顆粒： 顆粒直徑分佈測量儀器：HELOS（KF-Magic F71000）&RODOS系統（由Sympatec GmbH公司製造）； 雷射繞射儀器的量程：0.5/0.9到175 mm； 雷射繞射儀器的計算模式：Fraunhofer HRLD（v3.2 Rel. 2）； 分散劑：RODOS，乾式分散系； 分散壓力：1.0巴。
本揭露之組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，提供改進的溶離和溶解度。
無任何意圖被理論所束縛，奧貝膽酸（OCA）（pKa = 4.82）展現出與弱酸一致的pH-溶解度曲線。在pH 6.8至10下的OCA溶液產生了透明溶液。然而，在高於8.0的pH下，OCA的回收穩定地減少，指示出OCA的鹼性分解。儘管在pH 6.8到10處觀察到了可溶性，但是認為OCA的粒度分佈影響其溶離速率。
在一個實施方式中，根據實例3中的步驟和條件，從整個醫藥組成物中測量醫藥組成物的全部活性成分的體外溶離速率或曲線。可以在各種緩衝液中測量溶離速率，該緩衝液視情況包含一種或多種界面活性劑。緩衝液的非限制性實例包括乙酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、和鹼性硼酸鹽緩衝液、或其組合。界面活性劑的非限制性實例包括：聚山梨酯80（Tween 80®）、月桂酸鉀、月桂酸鈉、三乙醇月桂酸銨、肉豆蔻酸鉀、肉豆蔻酸鈉、三乙醇肉豆蔻酸銨、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯烷基醚硫酸鈉、烷基β-丙胺酸鈉、磺基琥珀酸鈉、醯基甲基牛磺酸、烷基醚磺酸鈉、聚氧乙烯烷基醚羧酸鈉、三甲基氯化銨、苯紮氯銨、月桂基氧化胺、醯胺丙基甜菜鹼椰子油脂肪酸、月桂酸醯胺丙基甜菜鹼、肉豆蔻酸醯胺丙基甜菜鹼、山梨醇單月桂酸酯、山梨糖單棕櫚酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇二酯、月桂醯二乙醇胺、脂肪酸異丙基醯胺、麥芽糖醇羥基脂肪酸烷基醚、烷基化多糖、烷基葡萄糖苷和蔗糖脂肪酸酯或其組合。在一個實施方式中，在磷酸氫二鈉緩衝液（Na2 HPO4 ）中測量溶離速率。在另一個實施方式中，在含有界面活性劑（例如，0.01% wt/wt -0.1% wt/wt）的緩衝液中測量溶離速率。在一個實施方式中，該界面活性劑係聚山梨酯80（Tween 80®）。
在一個實施方式中，在約37°C ± 0.5°C的溫度下，並且在約50 rpm至約100 rpm之間的槳葉旋轉下，在磷酸氫二鈉緩衝液（Na2 HPO4 ）中，藉由使用USP II槳葉裝置測量體外溶離速率或曲線。在另一個實施方式中，在約37°C ± 0.5°C的溫度下，並且在約50 rpm至約100 rpm之間的槳葉旋轉下，在包含聚山梨酯80（Tween 80®）（例如，0.01% wt/wt -0.1% wt/wt）的磷酸氫二鈉緩衝液（Na2 HPO4 ）中，藉由使用USP II槳葉裝置測量體外溶離速率或曲線。整個醫藥組成物包括全部活性成分，並且如果該醫藥組成物包含膠囊殼、載體、賦形劑、稀釋劑、崩解劑、滑潤劑、黏合劑或在以下醫藥組成物部分中描述的任何添加劑，那麼該測量用那些成分進行。
在一個實施方式中，在約75 rpm下，使用磷酸氫二鈉緩衝液（Na2 HPO4 ）進行體外溶離。在另一個實施方式中，在75 rpm下，使用約900 mL的磷酸氫二鈉緩衝液（Na2 HPO4 ）進行體外溶離。在開始溶離後的15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘和75分鐘收集溶液。藉由具有電暈（Corona）電霧式檢測（CAD）的高效液相層析法（HPLC）測量化合物的溶離速率。
在一個實施方式中，該OCA濃度（例如，在磷酸氫二鈉緩衝液中，視情況包含界面活性劑，如聚山梨酯80（Tween 80®）），在溶離後，是在約0.001 mg/mL至約0.01 mg/mL之間，或在約0.001 mg/mL至約0.03 mg/mL之間。在pH 6.8以上，OCA的溶解度遠高於0.01 mg/mL。
在一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.001 mg/mL至約0.02 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.003 mg/mL至約0.01 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.004 mg/mL至約0.009 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.005 mg/mL至約0.008 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.006 mg/mL至約0.007 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.006 mg/mL。在又另一個實施方式中，溶解的5 mg片劑的OCA濃度係在約0.0056 mg/mL。
在一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.001 mg/mL至約0.03 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.005 mg/mL至約0.025 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.008 mg/mL至約0.02 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.009 mg/mL至約0.015 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.011 mg/mL。在另一個實施方式中，溶解的10 mg片劑的OCA濃度係在約0.010 mg/mL。
在一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.001 mg/mL至約0.05 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.01 mg/mL至約0.08 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.02 mg/mL至約0.06 mg/mL之間。在另一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.025 mg/mL至約0.04 mg/mL之間。在又另一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.026 mg/mL至約0.03 mg/mL。在另一個實施方式中，溶解的25 mg片劑的OCA濃度係在約0.028 mg/mL。
在一個實施方式中，本揭露之組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，提供奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物的改進的溶離。例如，在本揭露之顆粒組成物中的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物以比當奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物不存在於本揭露之顆粒組成物中時的溶離速率快至少2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、80%或100%的速率溶解（例如，在磷酸氫二鈉緩衝液中）。
例如，在本揭露之顆粒組成物中約55%至約95%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約65%至約95%在約30分鐘內溶解，或者約80%至約95%在約45分鐘內溶解，或者約87%至約97%在約60分鐘內溶解，或者約87%至約99%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之顆粒組成物中約60%至約84%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約75%至約91%在約30分鐘內溶解，或者約85%至約93%在約45分鐘內溶解，或者約90%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約90%至約97%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之顆粒組成物中約62%至約83%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約80%至約90%在約30分鐘內溶解，或者約87%至約94%在約45分鐘內溶解，或者約92%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約91%至約97%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之顆粒組成物中約60%至約84%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約70%至約90%在約30分鐘內溶解，或者約85%至約92%在約45分鐘內溶解，或者約89%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約90%至約96%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之顆粒組成物中至少約60%奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者至少約90%在約60分鐘內溶解。例如，在本揭露之顆粒組成物中的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物具有如下的體外溶離特徵：約51%在約15分鐘內溶解，或者約66%在約30分鐘內溶解，或者約79%在約45分鐘內溶解，或者約85%在約60分鐘內溶解。
在一個實施方式中，本揭露之組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，提供奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的改進的溶解度。例如，在本揭露之顆粒組成物中的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物具有比當奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物不存在於本揭露之顆粒組成物中時的溶解度高出至少2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、80%或100%的溶解度（例如，在磷酸氫二鈉緩衝液中）。例如，在本揭露之顆粒組成物中的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物具有比當在一pH（例如，pH 6.8）下奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物不存在於本揭露之顆粒組成物中時的溶解度高出至少2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%或20%的溶解度（例如，在磷酸氫二鈉緩衝液中），在該pH下奧貝膽酸當不存在於本揭露之顆粒組成物中時具有最高的溶解度（例如，易溶的）。
在一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的顆粒具有約0.001至約0.600 mg/mL的溶解度。在另一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物的顆粒具有約0.02至約0.500 mg/mL的溶解度。在又另一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物的顆粒具有約0.03至約0.48 mg/mL的溶解度。在另一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的顆粒具有約0.05至約0.46 mg/mL的溶解度。在又另一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的顆粒具有約0.1至約0.5 mg/mL的溶解度。在另一個實施方式中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物及/或奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的顆粒具有約0.2至約0.6 mg/mL的溶解度。
本揭露還包括同位素標記的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或胺基酸接合物，其與本揭露和以下的式中列舉的那些相同，除了以下事實：一個或多個原子被具有與自然中最常見的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替代。可以摻入奧貝膽、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物，或胺基酸接合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氟的同位素，如3 H、11 C、14 C和18 F。
包含上述同位素及/或其他原子的其他同位素的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或胺基酸接合物係在本揭露之範圍內。同位素標記的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或胺基酸接合物，例如摻入放射性同位素（例如，3 H、14 C)的那些，在藥物及/或受質組織分配測定中是有用的。氚化的（即3 H）和碳-14（即14 C）同位素因其易於製備和可檢測性而特別較佳的。此外，用較重的同位素（如氘，即2 H）取代可以提供由更高的代謝穩定性引起的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求，並且因此在某些情況下可能是較佳的，同位素標記的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物，或胺基酸接合物通常可以藉由執行本揭露之方案及/或實例中揭露的程序，藉由將易得的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。在一個實施方式中，奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或胺基酸接合物係同位素標記的。在一個實施方式中，氘化的奧貝膽酸用於生物分析測定。在另一個實施方式中，奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或胺基酸接合物係放射性標記的。
在另一方面，本揭露提供了包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、和具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑（例如，具有至少一個一級OH基團的雜質，如乙醇或甲醇）的組成物。在一個實施方式中，該醇係一級醇。如在此定義的“一級醇”係具有連接到一級碳原子上的羥基基團的醇。本揭露之組成物具有有利特性，包括奧貝膽酸在組成物中改進的穩定性。
該賦形劑可以是存在於組成物中的任何賦形劑，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物。賦形劑的實例包括但不限於磷酸鈣、微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂、或其組合。在一個實施方式中，該賦形劑可以是在本領域中已知的任何賦形劑。在另一個實施方式中，該賦形劑可以選自磷酸鈣、微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂。在又另一個實施方式中，該賦形劑可以選自微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂。在另一個實施方式中，該賦形劑係硬脂酸鎂。在又另一個實施方式中，該賦形劑係微晶纖維素。在又一個實施方式中，該賦形劑係羥乙酸澱粉鈉。
在一個實施方式中，該賦形劑具有含有一級醇基團的雜質。在另一個實施方式中，在賦形劑中的雜質係乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或具有至少一個一級OH部分的物質。
在一個實施方式中，在賦形劑中的總醇（例如，具有至少一個一級OH基團）含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。在一個實施方式中，該醇係具有至少一個一級OH部分的物質。在一個實施方式中，該醇係乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或其組合。在一個實施方式中，在賦形劑中乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或其組合的總含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。
在一個實施方式中，該醇為乙醇。在一個實施方式中，在賦形劑中總乙醇含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。在另一個實施方式中，該賦形劑係羥乙酸澱粉鈉在一個實施方式中，羥乙酸澱粉鈉包括少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）的乙醇。
在一個實施方式中，該醇為甲醇。在一個實施方式中，在賦形劑中總甲醇含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。
在另一個實施方式中，該醇係具有至少一個一級OH部分的物質。在一個實施方式中，在賦形劑中具有至少一個一級OH部分的物質的總含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。
在一個實施方式中，該醇係聚乙烯醇。在一個實施方式中，在賦形劑中總聚乙烯醇含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。在一個實施方式中，該賦形劑係羥乙酸澱粉鈉。在一個實施方式中，羥乙酸澱粉鈉包括少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）的聚乙烯醇。
在一個實施方式中，該醇為聚乙二醇。在一個實施方式中，在賦形劑中總聚乙二醇含量少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）。在一個實施方式中，該賦形劑係羥乙酸澱粉鈉。在一個實施方式中，羥乙酸澱粉鈉包括少於6%、5%、4.5%、4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或0.5%（wt/wt）的聚乙二醇。
當在各種條件下儲存時，包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、和具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑的組成物提供了奧貝膽酸的有利穩定性。
在一個實施方式中，與包括具有高醇含量（例如，大於或等於6%（wt/wt））的賦形劑的奧貝膽酸組成物相比，包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、和具有低一級醇含量的藥學上可接受的賦形劑的組成物包括減少量的雜質。
在一個實施方式中，該雜質係一種奧貝膽酸的酯。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的酯的量減少了至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的酯的量減少了至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
在一個實施方式中，該雜質係奧貝膽酸的乙酯。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的乙酯的量減少了至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或99%。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的乙酯的量減少了至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、或99%。在另一個實施方式中，該奧貝膽酸的乙酯的量少於0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%（wt/wt）。在又一個實施方式中，在40°C、75% RH的儲存條件下持續4週，該奧貝膽酸的乙酯的量少於0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%（wt/wt）。在又一個實施方式中，在40°C、75% RH的儲存條件下持續4週，該奧貝膽酸的乙酯的量少於0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%（wt/wt）。
在一個實施方式中，該雜質係奧貝膽酸的甲酯。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的甲酯的量減少了至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。在一個實施方式中，該奧貝膽酸的甲酯的量減少了至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。在另一個實施方式中，該奧貝膽酸的甲酯的量少於0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或0.01%（wt/wt）。
分析奧貝膽酸組成物中的雜質（例如，本揭露的奧貝膽酸組成物）可以用熟習該項技術者已知的方法進行，例如，用使用LTQ-Orbitrap的LC/HRMS。可以藉由本領域中各種可用的技術確認各種雜質的身份。例如，為了確定奧貝膽酸的乙酯是否為一雜質，奧貝膽酸可以溶解於乙醇中、並且用濃酸處理並且加熱以合成乙酯。將雜質的保留時間和質譜分析與合成的奧貝膽酸的乙酯的那些進行比較。針對乙醇含量分析該等賦形劑，並且將包含更高乙醇含量的賦形劑用低乙醇含量賦形劑取代。
可以將如在此所揭露的包括為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物的組成物，或包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，和具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑的組成物摻入適於投予（例如，口服投予）的醫藥組成物中。
因此，在另一方面，本揭露提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方式中，該醫藥組成物具有如在此描述的低醇含量。在另一個實施方式中，該醫藥組成物包括包含少於5%醇的羥乙酸澱粉鈉（例如，乙醇）。
在另一個實施方式中，該醫藥組成物包括治療有效量的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑，其中奧貝膽酸係為顆粒形式。在一個實施方式中，該顆粒具有如在此描述的粒度分佈。
在一個實施方式中，該醫藥組成物進一步包括一種或多種藥物賦形劑。該賦形劑可以是從下列群組選出的一種或多種，該群組由以下組成：稀釋劑、甜味劑、黏度增強劑、分散劑、防腐劑、調味劑等等。一賦形劑可以執行多於一種功能。在一個實施方式中，該一種或多種藥物賦形劑包括滑潤劑及/或稀釋劑。
甜味劑的非限制性實例包括天然甜味劑如糖，例如，果糖、葡萄糖、蔗糖、糖醇（如甘露醇、山梨醇或其混合物）和人造甜味劑如糖精鈉、賽克拉美鈉和阿司巴丹。在一個實施方式中，該甜味劑可以是本領域中已知的任何甜味劑。在另一個實施方式中，該甜味劑選自果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇或其組合。
分散劑包括但不限於：膠態二氧化矽和界面活性劑，其中該界面活性劑單獨使用或作為混合物與一種或多種界面活性劑一起使用。在一個實施方式中，該分散劑可以是本領域中已知的任何分散劑。還可以使用膠態二氧化矽與一種或多種界面活性劑的組合。
在一個實施方式中，該滑潤劑可以是在本領域中已知的任何滑潤劑。滑潤劑的非限制實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二十二酸甘油酯、氫化植物油和富馬酸甘油及/或其組合。在另一個實施方式中，該滑潤劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二十二酸甘油酯、氫化植物油和富馬酸甘油。在另一個實施方式中，該潤滑劑係硬脂酸鈣。在又另一個實施方式中，該潤滑劑係硬脂酸。在又一個實施方式中，該潤滑劑係硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，該稀釋劑可以是在本領域中已知的任何稀釋劑。稀釋劑的非限制性實例包括澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸鈣、乳糖、右旋糖、果糖、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、西甲矽油（simethicone）、氯化鈉、滑石粉、木糖醇、山梨醇、甘露醇、和蔗糖、及/或其組合。在另一個實施方式中，該稀釋劑選自澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、山梨醇、甘露醇、和蔗糖。在另一個實施方式中，該稀釋劑係磷酸鈣。在又另一個實施方式中，該稀釋劑係甘露醇。在又一個實施方式中，該稀釋劑係微晶纖維素。
在一個實施方式中，該醫藥組成物可以進一步包括包衣劑（如糖基包衣劑、水溶性的薄膜包衣劑、腸溶包衣劑和緩慢釋放包衣劑）或包括其任何組合的包衣組成物。在另一個實施方式中，該包衣劑可以是本領域中已知的任何包衣劑。包衣劑的實例包括但不限於：單獨使用的或與任何試劑（如滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯啶酮和支鏈澱粉）或其任何組合一起使用的蔗糖；纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯啶酮；多糖，例如支鏈澱粉；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯；羧甲基乙基纖維素；鄰苯二甲酸乙酸纖維素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；天然物質，例如蟲膠；二氧化鈦；聚乙烯醇（例如，Opadry®）；聚乙二醇；滑石粉；卵磷脂；及/或其組合。在一個實施方式中，該包衣劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇縮乙醛二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、和卵磷脂、或其組合。在另一個實施方式中，該包衣劑係Opadry® II（例如，Opadry® II綠、白、黃等）。
在一個實施方式中，該醫藥組成物包括為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物（按重量計為約1%至約6%），按重量計為約2%至約8%的具有低醇含量的羥乙酸澱粉鈉，按重量計為約0.1%至約2.0%的滑潤劑（例如，硬脂酸鎂），和按重量計為約85%至約95%的稀釋劑（例如，微晶纖維素）。在一個實施方式中，該羥乙酸澱粉鈉包括少於6%（wt/wt）的乙醇。
在一個實施方式中，該醫藥組成物係為固體顆粒形式。常用作載體或稀釋劑的任何惰性賦形劑可以用於本揭露之醫藥組成物中，例如像，樹膠、澱粉、糖、纖維素材料、乙醇酸鹽、丙烯酸鹽、或其混合物。在一個實施方式中，該填充劑/稀釋劑係微晶纖維素。該醫藥組成物可以進一步包括崩解劑（例如，羥乙酸澱粉鈉）及/或滑潤劑（例如，硬脂酸鎂）。此外，該醫藥組成物可以包括選自以下的一種或多種添加劑：緩衝液、界面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、增稠劑、甜味劑、成膜劑、或其任何組合。此外，本揭露之醫藥組成物可以處於控釋或立即釋放型配方的形式。
本揭露之醫藥組成物中的活性成分（即，奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物）和各種賦形劑的百分比可以變化。例如，該組成物可以包括按重量計在約0.1%和約99%之間、在約1%-50%之間、在約1%-25%之間，或約1%-6%的活性成分。此外，該組成物可以包括按重量計在約20%-99%之間、在約45%-97%之間，在約65%-96%之間、或在約85%-95%之間的微晶纖維素作為填充劑或稀釋劑。此外，該組成物可以包括按重量計在約1%-30%之間、在約1%-20%之間、或在約2%-8%之間的羥乙酸澱粉鈉作為崩解劑。此外，該組成物可以包括按重量計在約0.1%-5%或約0.5%-2.0%之間的硬脂酸鎂作為滑潤劑。
在一個實施方式中，本揭露之醫藥組成物係按重量計約0.1%至約10%的活性成分（即，奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物）、按重量計約0.1%至約20%的羥乙酸澱粉鈉、按重量計約0.01%至約8.0%的硬脂酸鎂，和按重量計約65%至約99%的微晶纖維素。在另一個實施方式中，本揭露之醫藥組成物係按重量計約0.5%至約8%的活性成分、按重量計約1%至約10%的羥乙酸澱粉鈉、按重量計約0.05%至約4.0%的硬脂酸鎂、和按重量計約75%至約97%的微晶纖維素。在又另一個實施方式中，本揭露之醫藥組成物係按重量計約1%至約6%的活性成分、按重量計約2%至約8%的羥乙酸澱粉鈉、按重量計約0.1%至約2.0%的硬脂酸鎂、和按重量計約85%至約95%的微晶纖維素。在一個實施方式中，如在此描述的，在醫藥組成物中的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物為顆粒形式。
在另一方面，本揭露提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的、為顆粒形式奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及具有低醇含量的藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方式中，該奧貝膽酸顆粒組成物係在此描述的奧貝膽酸顆粒組成物。在一個實施方式中，該醫藥組成物具有如在此描述的低醇含量。在一個實施方式中，該醫藥組成物包括包含少於6%醇的羥乙酸澱粉鈉（例如，乙醇）。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少90%的顆粒具有小於100 μm的直徑，如小於90 μm、小於50 μm、小於25 μm、小於20 μm、小於15 mm、小於10 mm、小於5 mm或小於1 mm，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少50%的顆粒具有小於10 μm的直徑，即小於5 μm，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少10%的顆粒具有小於5 μm的直徑，即小於1 μm，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少90%的顆粒具有小於100 μm的直徑，較佳的是小於90 μm、小於50 μm、小於25 μm、小於20 mm、小於15 mm、小於10 mm、小於5 mm、小於1 mm；至少50%的顆粒具有小於10 μm、少於5 μm、少於1 mm的直徑；並且至少10%的顆粒具有小於5 μm、或小於1 μm的直徑，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少90%的顆粒具有小於100 μm的直徑，至少50%的顆粒具有小於10 μm的直徑，並且至少10%的顆粒具有小於5 μm的直徑，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含治療有效量的為顆粒形式的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，該方法包括i) 微粒化奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、胺基酸接合物，直到至少90%的顆粒具有小於25 μm的直徑，至少50%的顆粒具有小於5 μm的直徑，並且至少10%的顆粒具有小於1 μm的直徑，並且ii) 將微粒化的奧貝膽酸顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合。在一個實施方式中，使用噴射式研磨機進行微粒化。
在另一方面，本揭露提供了用於治療或預防疾病或病症之方法，該方法包括向有需要的患者投予有效量的本揭露的奧貝膽酸組成物。
在一方面，本揭露提供了藉由向有需要的患者投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療疾病或病症之方法。在此的某些實施方式中，該有效量係指在此列出的滴定期期間中投予的滴定劑量。在其他實施方式中，該有效量係指在此列出的滴定期後所投予的調整的或重新調整的劑量。
應理解的是，在此描述的方法一般是指在此列出的奧貝膽酸組成物。在此描述的方法可以包括任何在此提供的任何具體配方，例如，實例11中提供的那種。在一個實施方式中，在此描述的治療方法中有用的奧貝膽酸組成物係實例11中提供的組成物。在另一個實施方式中，在此描述的治療方法中有用的奧貝膽酸組成物係包括微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉、和硬脂酸鎂作為賦形劑的組成物。這種組成物可以按在此列出的劑型提供，例如，口服劑型，例如片劑或包衣片劑。因此，在某些情況下，在方法中有用的奧貝膽酸組成物係用於口服投予的片劑或包衣片劑。在一個實施方式中，奧貝膽酸組成物的口服劑型包括一薄膜包衣，該薄膜包衣包括一種或多種選自以下的賦形劑：聚乙烯醇（部分水解）、二氧化鈦、聚乙二醇（聚乙二醇3350）、滑石粉和氧化鐵。
在一個實施方式中，該疾病或病症係FXR介導的疾病或病症。FXR介導的疾病或病症的實例包括但不限於：肝病，例如膽汁鬱積性肝病（例如又稱原發性膽汁性膽管炎（PBC）的原發性膽汁性肝硬化（PBC））、原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝疾病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷和肝纖維化。FXR介導的疾病的實例還包括門靜脈高壓、膽汁酸腹瀉、高血脂症、高LDL-膽固醇、高HDL-膽固醇、高三酸甘油脂和心血管疾患。
在另一方面，本揭露提供了藉由投予在此描述之奧貝膽酸組成物（例如，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑）治療或預防在此描述的疾病或病症之方法。
在仍另一方面，本揭露提供了藉由投予在此描述之奧貝膽酸組成物（例如，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑）治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）的方法，視情況在滴定期中投予。在一些實例中，該方法包括在滴定期中投予起始劑量。該起始劑量、調整劑量和滴定期係如以下描述的。
該PBC可能是後期PBC。“後期PBC”係指以下各項中的一種或多種來表徵的PBC：基線總膽紅素 ＞ 正常上限（ULN）；基線總ALP ＞ 5x ULN；基線暫態彈性成像（TE）＞ 10.7 kPa；硬變基於起始或基線生檢結果或具有Ishak計分6（硬變）或Ludwig/Scheuer PBC階段4的患者；或腹水、肝硬化、黃疸、門靜脈高壓、門脈高壓性胃病或食管靜脈曲張的病史。
在此進一步提供了在有需要的患者中藉由投予有效量的以上描述的奧貝膽酸組成物治療原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝疾病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷或肝纖維化之方法。在另一個實施方式中，該方法係藉由投予有效量的以上描述的奧貝膽酸組成物治療NAFLD之方法。在仍另一個實施方式中，該方法係藉由投予有效量的上述奧貝膽酸組成物治療PSC的方法。在又另一個實施方式中，該方法係藉由投予有效量的上述奧貝膽酸組成物治療纖維化（例如，進行性纖維化或肝纖維化）的方法。在又另一個實施方式中，該方法係藉由投予有效量的上述奧貝膽酸組成物治療硬變之方法。
NAFLD係一醫學病症，該醫學病症表徵為肝臟中的脂肪堆積（稱為脂肪浸潤）。NAFLD係慢性肝病的最常見病因之一，並且涵蓋與肝細胞中的脂質沈積相關的一系列病症。它在從脂肪變性（單純性脂肪肝）至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）至後期纖維化和肝硬化的範圍內。該疾病通常係無症狀的並且經常是藉由偶然升高的肝酶位準而發現的。NAFLD與肥胖症和胰島素抵抗性密切相關並且目前被許多人認為是代謝症候群的肝成分。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）係造成肝中的炎症以及脂肪和纖維(瘢痕)組織積聚的病症。血液中的肝酶位準可能比在非酒精性脂肪肝（NAFL）情況下觀察到的輕微升高更高。雖然類似的病症可以在酗酒的人中發生，但NASH在很少喝酒至不喝酒的那些人中發生。NASH影響2%至5%的美國人，並且最頻繁地在具有一種或多種以下病症的人中觀察到：肥胖症、糖尿病、高脂血症、胰島素抵抗性、某些藥劑的使用、以及暴露於毒素。NASH係世界範圍內慢性肝病的日益增長的常見病因，並且與增加的肝相關死亡率和肝細胞癌相關（即使在不存在肝硬化的情況下）。NASH在15%–20%的受影響的個體中進展至肝硬化並且現在是美國的肝移植的主要適應症之一。目前，不存在用於NASH的經核准的療法。
在一個實施方式中，該方法係藉由投予在此描述的奧貝膽酸組成物治療NASH之方法，視情況在如在此描述的滴定方法中。該NASH患者可能是高危險NASH患者。“高危險”NASH患者係指表徵為以下中的一種或多種：NAS ≥ 4；基線纖維化階段2或3；或具有共病的基線纖維化階段1（第二型糖尿病，BMI ≥ 30 kg/m2 或ALT ≥ 60 U/L）。
在一個實施方式中，該疾病或病症係高脂血症。在一個實施方式中，該疾病或病症係膽汁鬱積性肝病。在一個實施方式中，該疾病或病症係PBC。在另一個實施方式中，該疾病或病症係心血管疾病。在另一個實施方式中，該心血管疾病係動脈硬化、血膽固醇過多或高三酸甘油脂血症。
本揭露還提供了用於治療或預防NAFLD或NASH的方法。在一個實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防與高脂血症相關的NAFLD或NASH的方法。在一個實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防NASH的方法。在一個實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防與高脂血症相關的NASH的方法。
在另一方面，本揭露還提供了用於降低肝酶的方法，該方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的本揭露之組成物。在一個實施方式中，該受試者並不患有膽汁鬱積性病症。在另一個實施方式中，該受試者患有膽汁鬱積性病症。在一個實施方式中，該肝酶係鹼性磷酸酶、7-麩胺醯轉化酶（GGT）及/或5’核苷酸酶。
在某些情況下，在此描述的方法還包括評估、監測、測量、或以其他方式檢測肝功能。評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能可以在此描述的滴定期之前、期間、或之後進行，或這在其他情況下，在此描述的任何治療過程中進行。肝功能可以藉由例如評估、監測、測量、或以其他方式檢測一種或多種肝臟生物標記的位準，與對照相比，來確定。在某些情況下，該對照係在開始治療前取自患者的基線。在其他情況下，該對照係被認為是正常值的預先設定的基線。
測量或檢測肝功能生物標記和對照的值可以表示為與正常上限（ULN）的比較。
肝臟生物標記可以用來確定、量化用在此描述之奧貝膽酸組成物的療程之效力。在其他情況下，在此描述的肝臟生物標記可以用來確定、量化在用在此描述之奧貝膽酸組成物的療程期間的肝功能。肝臟生物標記還可以用來預測患者或患者族群將是否對用在此描述之奧貝膽酸組成物治療係敏感的。在一個實施方式中，該肝臟生物標記包括評估、監測、測量或以其他方式檢測以下各項的量或位準：天冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、鹼性磷酸酶（ALP）、膽紅素、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物或膽汁酸牛磺酸接合物。例如，所評估、監測、測量、或檢測的肝臟生物標記可以是ALP。
該ALP位準可以是ULN的度量。在一個實施方式中，在治療前患者可具有以下ALP位準：至少1.1 x ULN到至少20 x ULN；至少1.1 x ULN到至少15 x ULN；至少1.1 x ULN到至少12 x ULN；至少1.1 x ULN到至少10 x ULN；至少1.1 x ULN到至少8 x ULN；至少1.1 x ULN到至少6 x ULN；至少1.1 x ULN到至少5 x ULN；至少1.1 x ULN到至少4 x ULN；至少1.1 x ULN到至少3 x ULN；或至少1.1 x ULN到至少2 x ULN。
在此描述的治療前患者可具有以下ALP位準：約1.5 x ULN至約20 x ULN；約1.5 x ULN到約15 x ULN；約1.5 x ULN到約10 ULN；約1.5 x ULN到約5 x ULN；或約1.5 x ULN到約3 x ULN。在治療前患者可具有在此描述的治療前的約1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x或20x ULN的ALP位準。
在治療前患者可具有在此描述的治療前的大於約1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x或20x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有約1.5 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有約2 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有約5 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有約10 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有約15 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有大於約1.5 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有大於約2 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有大於約5 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有大於約10 x ULN的ALP位準。在一個實施方式中，患者具有大於約15 x ULN的膽紅素位準。
在另一個實例中，所評估、監測、測量或檢測的肝臟生物標記可以是膽紅素。該膽紅素位準可以是ULN的度量。在一個實施方式中，在治療前患者可具有以下膽紅素位準：至少1.1 x ULN到至少20 x ULN；至少1.1 x ULN到至少15 x ULN；至少1.1 x ULN到至少12 x ULN；至少1.1 x ULN到至少10 x ULN；至少1.1 x ULN到至少8 x ULN；至少1.1 x ULN到至少6 x ULN；至少1.1 x ULN到至少5 x ULN；至少1.1 x ULN到至少4 x ULN；至少1.1 x ULN到至少3 x ULN；或至少1.1 x ULN到至少2 x ULN。
在此描述的治療前患者可具有以下膽紅素位準：約1.5 x ULN至約20 x ULN；約1.5 x ULN到約15 x ULN；約1.5 x ULN到約10 ULN；約1.5 x ULN到約5 x ULN；或約1.5 x ULN到約3 x ULN。在另一個實施方式中，在此描述的治療前患者可具有以下膽紅素位準：約2 x ULN至約20 x ULN；約2 x ULN到約15 x ULN；約2 x ULN到約10 ULN；約2 x ULN到約5 x ULN；或約2 x ULN到約3 x ULN。在另一個實施方式中，在此描述的治療前患者可具有以下膽紅素位準：大於約2 x ULN至大於約20 x ULN；大於約2 x ULN到大於約15 x ULN；大於約2 x ULN到大於約10 ULN；大於約2 x ULN到大於約5 x ULN；或大於約2 x ULN到大於約3 x ULN。
在治療前患者可具有在此描述的治療前的約1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x或20x ULN的膽紅素位準。在治療前患者可具有在此描述的治療前的大於約1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x或20x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有大於約2 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有大於約5 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有大於約10 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有大於約15 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有小於約2 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有小於約5 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有小於約10 x ULN的膽紅素位準。在一個實施方式中，患者具有小於約15 x ULN的膽紅素位準。
在一些情況下，在用在此描述之奧貝膽酸組成物治療期間，它可以用於評估、監測、測量或檢測ALP和膽紅素以評估、監測、測量、或以其他方式檢測肝功能或肝功能變化。在某些情況下，患者具有如以上提供的ALP位準（例如，約1.5 x ULN到約10 x ULN）和如以上提供的膽紅素位準（例如，小於約5 x ULN）。在一個實施方式中，該患者具有在約1.5 x ULN至約10 x ULN之間的ALP位準和小於約2 x ULN的膽紅素位準。
用在此描述之奧貝膽酸組成物治療可以降低在此描述的患者中ALP及/或膽紅素的位準。例如，用在此描述之奧貝膽酸組成物治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC）可以將ALP位準減少2%、4%、5%、6%、8%、9%、10%、12%、15%、18%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%、94%、96%、97%、98%、99%、99.2%、99.4%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。在另一個實施方式中，ALP位準可以減少至少100%、至少125%、至少150%、至少175%、至少200%、至少225%、至少250%或至少300%。
在另一個實施方式中，該ALP位準可以減少約5%至約50%；約10%至約55%；約10%至約45%；約10%至約40%；約10%至約33%，約10%至約30%；約15%至約30%；約15%至約25%；約20%至約50%，約20%至約40%；約20%至約35%；約20%至約30%；20%至約27%；或約20%至約27%。在另一個實例中，該ALP位準可以減少至少50%。該ALP位準可以減少至少40%。該ALP位準可以減少至少35%。該ALP位準可以減少至少30%。該ALP位準可以減少至少27%。該ALP位準可以減少至少25%。該ALP位準可以減少至少20%。
ALP位準的減少可以藉由超過ULN的倍數變化來表示。例如，用在此描述的奧貝膽酸治療可以減少在此描述的患者的ALP位準，至小於約5 x ULN；小於約4 x ULN、小於約3 x ULN、小於約2 x ULN、小於約1.7 x ULN、小於約1.5 x ULN、小於約1.25 x ULN、或小於約ULN。
在另一個實例中，與基線值相比，該ALP位準減少了至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40或50倍。例如，與基線值相比，在用在此描述之奧貝膽酸組成物治療後，ALP位準可以減少1、1.2、1.4、1.6、1.8或2倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，ALP位準可以減少2、2.2、2.4、2.6、2.8或3倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，ALP位準可以減少3、4、或5倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，ALP位準可以減少5、7、9或10倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，ALP位準可以減少10、12、15或20倍，包括其中中間值。
用在此描述之奧貝膽酸組成物治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC）可以將膽紅素位準減少2%、4%、5%、6%、8%、9%、10%、12%、15%、18%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、4-%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%、94%、96%、97%、98%、99%、99.2%、99.4%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。在另一個實施方式中，膽紅素位準可以減少至少100%、至少125%、至少150%、至少175%、至少200%、至少225%、至少250%或至少300%。
在另一個實施方式中，該膽紅素位準可以減少約5%至約50%；約10%至約55%；約10%至約45%；約10%至約40%；約10%至約33%，約10%至約30%；約15%至約30%；約15%至約25%；約20%至約50%，約20%至約40%；約20%至約35%；約20%至約30%；20%至約27%；或約20%至約27%。在另一個實例中，該膽紅素位準可以減少至少50%。該膽紅素位準可以減少至少40%。該膽紅素位準可以減少至少35%。該膽紅素位準可以減少至少30%。該膽紅素位準可以減少至少27%。該膽紅素位準可以減少至少25%。該膽紅素位準可以減少至少20%。
膽紅素位準的減少可以藉由超過ULN的倍數變化來表示。例如，用在此描述的奧貝膽酸治療可以減少在此描述的患者的膽紅素位準，至小於約5 x ULN；小於約4 x ULN、小於約3 x ULN、小於約2 x ULN、小於約1.7 x ULN、小於約1.5 x ULN、小於約1.25 x ULN或小於約ULN。
在另一個實例中，與基線值相比，該膽紅素位準減少了至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40或50倍。例如，與基線值相比，在用在此描述之奧貝膽酸組成物治療後，膽紅素位準可以減少1、1.2、1.4、1.6、1.8或2倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，膽紅素位準可以減少2、2.2、2.4、2.6、2.8或3倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，膽紅素位準可以減少3、4或5倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，膽紅素位準可以減少5、7、9或10倍，包括其中中間值。在另一個實例中，與基線值相比，膽紅素位準可以減少10、12、15、或20倍，包括其中中間值。
在另一個實施方式中，一種或多種生物標記可以使正在或將要經歷用在此描述之奧貝膽酸組成物治療的患者族群分層。例如，可以針對肝細胞癌（HCC）的風險將PBC患者分層。
在又另一個實施方式中，用於檢測的肝臟生物標記可以包括代謝物和膽汁酸。例如，評估、監測、測量、或以其他方式檢測奧貝膽酸的甘胺酸和牛磺酸接合物的位準可以用於測量在此描述的治療方案的效力。例如，評估、監測、測量，或以其他方式檢測位準或檢測膽汁酸的血漿位準，該等膽汁酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid），包括其甘胺酸和牛膽鹼接合物，並且視情況將該等位準與對照相比較，可以用於測量在此描述的治療方案的效力。
在仍其他實施方式中，將AST計算為血小板指數（APRI）可以用於評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能（包括其變化）。在此描述之奧貝膽酸組成物可以減少在此描述的患者的APRI。在某些情況下，監測或測量APRI可以用於確定用在此描述之奧貝膽酸組成物治療的效力。在一些實施方式中，在投予在此描述之奧貝膽酸組成物後，在患者（例如，PBC或NASH患者）中觀察到了APRI的減少。例如，相對於在劑量投予前所測量的基線位準，在用奧貝膽酸治療的患者中，該APRI可能減少約5%至約50%。該減少可以高達約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在此進一步提供了在滴定期中藉由投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物用於在有需要的患者中治療PBC之方法。該方法包括在該滴定期之前、期間、和之後藉由計算該患者的APRI分數來評估該患者的肝臟功能；或者藉由測量選自如下的一種或多種肝臟生物標記的位準來評估該患者的肝臟功能：ALP、膽紅素、AST、ALT、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物、或膽汁酸牛膽鹼接合物，其中與對照相比減少的APRI分數或與對照相比減少的一種或多種肝臟生物標記的位準指示出非受損的肝功能。該方法進一步包括藉由分級一種或多種不良作用（如果存在）的嚴重性評估患者對起始劑量的耐受性，並且投予調整劑量的奧貝膽酸組成物，其中該調整劑量包括等於或大於起始劑量的量的量。該起始劑量、調整劑量和滴定期係如以下描述的。例如，起始劑量可以是約5至約50 mg（例如，5 mg）並且該調整劑量可以是約5至約50 mg（例如，5 mg、10 mg或25 mg），並且該滴定期可以是約1到約6個月的時間，例如，1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。
在此還提供了藉由投予有效量的以上描述的奧貝膽酸組成物減少或消除肝臟移植的排斥失敗之方法。在某些情況下，投予在此描述之奧貝膽酸組成物減少ALP及/或膽紅素的表現或位準。在一個實施方式中，投予在此描述之奧貝膽酸組成物減少ALP和膽紅素位準，從而減少移植併發症或排斥。在另一個實施方式中，投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物增加肝移植的移植後存活率。
在一方面，奧貝膽酸可以經由FXR激動主要介導其作用，其中從腸細胞中所釋放的FGF-19（反應於FXR促效劑）進入門脈循環下調肝臟中的內源膽汁酸合成。本揭露包含藉由例如測量釋放到投予OCA的患者的血流或循環中的FGF-19來測量FXR促效劑活性之方法。FGF-19位準可以藉由本領域中已知方法測量，如在此描述的那些。
奧貝膽酸投予可導致FGF-19位準的顯著和劑量依賴性增加，並且在一些實施方式中，可導致內源膽汁酸和C4（膽汁酸先質）位準的減少。在一些實施方式中，FGF-19位準的顯著增加可在劑量投予後的從基線到第3月、第6月和第12月觀察到。在一些實例中，該FGF-19位準可以從約5%增加到約200%。在具體實施方式中，該等位準可增加約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在一些實施方式中，使用用酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法的合格方法和經驗證的方法確定FGF-19的血漿位準，FXR活化的標記。FGF-19的血漿濃度可以在給藥前和投予劑量後進行定量。
在一些實例中，將針對FGF-19特異性的單株抗體預包衣到微量盤上。將標準的、質量對照和樣品移液到孔中，並且存在的任何FGF-19由固定的抗體結合。在洗掉任何未結合的物質後，將針對FGF-19特異性的酶聯多株抗體添加到孔中。在去除任何未結合的抗體酶試劑的洗滌後，將受質溶液添加到孔中，並且與在初始步驟中結合的FGF-19的量成比例地顯色。停止該顯色並且測量色素強度。針對FGF-19，使用標準曲線（質量對照和樣品）的100 μl等分試樣，該方法的校正範圍係15.625 pg/ml至1000 pg/ml。在一些實施方式中，沒有使用最小需要的稀釋量。在其他實施方式中，可以使樣品經受3x最小需要的稀釋量。
在此還提供了藉由投予有效量的以上描述的奧貝膽酸組成物減少或消除肝臟移植的排斥失敗之方法。在某些情況下，投予在此描述之奧貝膽酸組成物減少ALP及/或膽紅素的表現或位準。在一個實施方式中，投予在此描述之奧貝膽酸組成物減少ALP和膽紅素位準，從而減少移植併發症或排斥。在另一個實施方式中，投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物增加肝移植的移植後存活率。
在本揭露的另一方面係藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療實性瘤癌之方法。在另一方面，此類方法包括藉由投予如在此描述之奧貝膽酸組成物治療肝細胞癌（HCC）、結直腸癌、胃癌、肝癌、乳癌、腎癌或胰腺癌。在一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療HCC之方法。在一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療結直腸癌之方法。在另一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療胃癌之方法。在另一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療肝癌之方法。在仍另一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療腎癌之方法。在仍另一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療胰腺癌之方法。應當理解的是，治療在此描述的癌症可以藉由投予與一種或多種抗癌劑（如在此描述的那些）結合的有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物來進行。在一些實施方式中，所投予的有效量係如在此描述的起始劑量。
在此再進一步提供了藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物在有需要的患者中治療自體免疫性疾病之方法。在一種情況下，該自體免疫性疾病選自多發性硬化症、類風濕關節炎和I型糖尿病。在一個實例中是藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療多發性硬化症之方法。在另一個實例中係藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療類風濕關節炎之方法。在仍另一個實例中係藉由投予有效量的如在此描述之奧貝膽酸組成物治療I型糖尿病之方法。在某些情況下，治療自體免疫性疾病包括進一步投予用於治療的另一種活性劑，例如而不限於：非類固醇類的抗炎劑（NSAID）如布洛芬、萘普生，皮質類固醇，病情改善抗風濕藥如胺甲喋呤（methotrexate）（Trexall、Otrexup、Rasuvo）、來氟米特（leflunomide）（Arava）、羥氯奎寧（hydroxychloroquine）（Plaquenil）和柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）（柳氮磺胺嘧啶(Azulfidine)），生物製劑如阿巴西普（abatacept）（Orencia）、阿達木單抗（adalimumab）（修美樂Humira）、阿那白滯素（anakinra）（京那瑞 Kineret）、賽妥珠單抗（certolizumab）（Cimzia）、依那西普（etanercept）（Enbrel）、戈利木單抗（golimumab）（Simponi）、英利昔單抗（infliximab）（Remicade）、利妥昔單抗（rituximab）（Rituxan）、塔西單抗（tocilizumab）（Actemra）和托法替尼（tofacitinib）（Xeljanz），干擾素如干擾素α、干擾素β、干擾素γ、及其聚乙二醇化形式，醋酸格拉默（glatiramer）（在本領域中也稱為克帕松（Copaxone）），富馬酸二甲酯（在本領域中也稱為Tecfidera），芬戈莫德（fingolimod）（在本領域中也稱為Gilenya），特立氟胺（teriflunomide）（在本領域中也稱為Aubagio），那他珠單抗（natalizumab）（在本領域中也稱為Tysabri），阿侖單抗（alemtuzumab）（在本領域中也稱為Lemtrada），和米托蒽醌（mitoxantrone）。例如，可以將在此描述之奧貝膽酸組成物與二甲雙胍、胰島素、類胰島素、或任何其他已知的抗糖尿病或抗血糖劑相組合投予，用於治療糖尿病。在一些實施方式中，所投予的有效量係如在此描述的起始劑量。
在另一方面，本揭露還提供了用於抑制或逆轉纖維化之方法，該方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的本揭露之組成物。在一個實施方式中，該受試者並不患有膽汁鬱積性病症。在另一個實施方式中，該受試者患有膽汁鬱積性病症。
在一個實施方式中，該受試者並不患有與選自下群組的疾病或病症相關的膽汁鬱積性病症，該群組由以下各項組成：癌症，像例如在此描述的癌症，該等癌症包括原發性肝癌和膽癌、轉移性癌症、敗血症、慢性全靜脈營養、囊性纖維病、和肉芽腫性肝病。在實施方式中，待抑制的纖維化發生在表現FXR的器官中。
在一些實施方式中，膽汁鬱積性病症定義為具有鹼性磷酸酶、7-麩胺醯轉化酶（GGT）及/或5’核苷酸酶的血清位準異常升高。在另一個實施方式中，膽汁鬱積性病症被進一步定義為呈現至少一種臨床症狀。在一個實施方式中，該症狀係發癢（搔癢）。在另一個實施方式中，膽汁鬱積性病症選自由以下各項組成之群組：原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PBS）、膽道閉鎖、藥物誘導的膽汁鬱滯、遺傳的膽汁鬱滯和妊娠肝內膽汁鬱滯症。
在一個實施方式中，該纖維化選自由以下各項組成之群組：肝纖維化、腎纖維化和腸纖維化。
在一個實施方式中，該受試者患有與選自下群組的疾病相關的肝纖維化，該群組由以下各項組成：B型肝炎；C型肝炎；寄生蟲肝病；移植後細菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病（ALD）；非酒精性脂肪肝病（NAFLD）；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；由胺甲喋呤、異菸肼、酚丁（oxyphenistatin）、甲基多巴、冬眠靈、甲苯磺丁脲、或胺碘酮（amiodarone）誘導的肝病；自體免疫性肝炎；類肉瘤病；威爾森氏病；血色沈著症；高歇氏病；III、IV、VI、IX和X型肝糖貯積症α1-抗胰蛋白酶缺乏；齊威格症候群；酪胺酸血症；果糖血症（fructosemia）；半乳糖血症；與巴德-吉亞利（Budd-Chiari）症候群、靜脈阻塞病、或門靜脈血栓形成有關的血管紊亂（derangement）；和先天性肝纖維化。
在另一個實施方式中，該受試者具有與選自下群組的疾病相關的腸纖維化，該群組由以下各項組成：克羅恩病、潰瘍性結腸炎、放射療法後結腸炎和微觀結腸炎。
在另一個實施方式中，該患者患有與選自下群組的疾病相關的腎纖維化，該組由以下各項組成：糖尿病腎病變、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植腎小球病、慢性間質性腎炎和多囊腎病。
在另一方面，本揭露還提供了用於治療或預防與提高的脂質位準相關的所有形式的病症。在一個實施方式中，該病症係高血脂症，其中其與選自以下的病症相關：抗性原發性膽汁性肝硬化；存在相關的肝功能測試升高和高脂血症的原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、非酒精誘發性脂肪性肝炎；和與B型肝炎、C型肝炎或酒精性肝炎相關的慢性肝病。在另一個實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防高脂血症之方法，其中該高脂血症係具有或不具有遺傳成分原發性高脂血症，或者與冠狀動脈疾病、腦血管動脈疾病、末梢血管疾病、主動脈瘤、或頸動脈粥樣硬化的高血脂症。
在一方面，針對類似的生化異常、連同由B型肝炎、C型肝炎或由酒精性肝炎引起的慢性肝炎，本揭露提供了用於治療或預防原發性硬化性膽管炎之方法。在一方面，本揭露提供了用於治療或預防與高脂血症相關的其他動脈疾病之方法。在一方面，本揭露提供了用於治療或預防高三酸甘油脂血症之方法。
用FXR促效劑的療法可以產生各種副作用，其中之一係搔癢。搔癢或發癢被定義為引起去抓的強烈欲望的皮膚難受感覺。它係許多皮膚病的特徵，並且係一些全身性疾病的異常病徵。搔癢可能是局部的或全身性的，並且可能作為急性或慢性病症發生。持續超過6週的發癢稱為慢性搔癢。發癢可能是難治的和使人喪失能力的，並且是診斷和治療的挑戰。
本揭露組成物優勢之一包括用該組成物並且根據本揭露方法治療的受試者中搔癢的發病率及/或嚴重性的降低。
在一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，搔癢的發病率降低了至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，搔癢的發病率降低了至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，在開始治療後的第一個一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、或六個月期間，搔癢的發病率降低了至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，在開始治療後的第一個一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、或六個月期間，搔癢的發病率降低了至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，搔癢的嚴重性降低了至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，搔癢的嚴重性降低了至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，在開始治療後的第一個一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、或六個月期間，搔癢的嚴重性降低了至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在又一個實施方式中，在用本揭露組成物治療的受試者中，在開始治療後的第一個一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月期間，搔癢的嚴重性降低了至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
可以向患者以如下量投予在此描述之奧貝膽酸組成物：在約1 mg至約50 mg之間；在約1至約40 mg之間；在約1至約30 mg之間；在約1至約25 mg之間；在約1至約20 mg之間；在約1 mg至約10 mg之間；或在約1 mg至約5 mg之間。在一個實施方式中，可以向患者以如下量投予奧貝膽酸組成物：在約5至約50 mg之間；在約5至約40 mg之間；在約5至約30 mg之間；在約5至約25 mg之間；在約5至約20 mg之間；或在約5至約10 mg之間。在其他情況下，可以按約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45或50 mg的量投予奧貝膽酸組成物。在仍其他情況下，可以按約5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、或50 mg的量投予在此描述之奧貝膽酸組成物。例如，在此描述之奧貝膽酸組成物的有效量可以是約5 mg、10 mg、25 mg、或50 mg。在另一個實例中，在此描述之奧貝膽酸組成物的起始劑量的量可以是約5 mg、10 mg、25 mg、或50 mg。在另一個實例中，在此描述之奧貝膽酸組成物的調整劑量和重新調整劑量的量可以是約5 mg、10 mg、25 mg、或50 mg。應理解的是，在此描述的向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的量係指組成物中奧貝膽酸的量。
如以上提供的奧貝膽酸組成物的量可以是指如在此描述的有效量。在某些實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的有效量可以是5 mg。在另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的有效量可以是10 mg。在仍另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的有效量可以是25 mg。在又另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的有效量可以是50 mg。
如以上提供的奧貝膽酸組成物的量視情況是指在如在此描述的滴定期期間投予的起始劑量。在某些實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的起始量可以是5 mg。在另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的起始量可以是10 mg。在仍另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的起始量可以是25 mg。在又另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的起始量可以是50 mg。
如以上提供的奧貝膽酸組成物的量可以是指在如在此描述的滴定期後投予的調整劑量。在某些實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的調整劑量可以是5 mg。在另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的調整劑量可以是10 mg。在仍另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的調整劑量可以是25 mg。在又另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的調整劑量可以是50 mg。
如以上提供的奧貝膽酸組成物的量可以是指在如在此描述的滴定期後投予的重新調整劑量。在某些實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的重新調整劑量可以是5 mg。在另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的重新調整劑量可以是10 mg。在仍另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的重新調整劑量可以是25 mg。在又另一個實施方式中，向在此描述的患者投予的奧貝膽酸組成物的重新調整劑量可以是50 mg。
雖然可以直接投予奧貝膽酸，不需要任何配方，但是奧貝膽酸通常以包括藥學上可接受的賦形劑和奧貝膽酸的藥物配方的形式投予。該等配方可以用多種途徑投予，包括口服、經頰、直腸、鼻內、經皮膚、皮下、靜脈內、肌內和鼻內途徑。在此奧貝膽酸的口服配方在標題為“口服配方和投予”的部分下進行了進一步的描述。
在一個實施方式中，可以經皮投予奧貝膽酸。為了經皮投予，需要經皮遞送裝置（“貼劑”）。這種透皮貼劑可用於以可控量進行本揭露化合物的連續或間斷輸注。用於藥劑遞送的經皮貼片的構造和使用係本領域中熟知的。參見，例如美國專利案號5,023,252。這類貼片可以被構造用於藥劑的連續、脈衝式或按需遞送。
適合於可注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液（在水溶性的情況下）或分散液以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。對於靜脈內的給藥，適當的載體包括生理鹽水、抑菌水、克列莫佛ELÔ (Cremophor ELÔ)（BASF，Parsippany，N.J.）或磷酸酯緩衝鹽水（PBS）。在所有情況下，該組成物必須是無菌的並且應該具有達到容易注射的程度的流動性。此類藥物形式在製造和儲存條件下必須穩定並且必須被保存以防諸如細菌和真菌的微生物污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇，等等），和其合適的混合物。恰當的流動性可例如藉由使用例如卵磷脂之類的包衣來維持，在分散液的情況下藉由使維持所需的顆粒大小來維持，以及藉由使用界面活性劑來維持。防止微生物的作用可以藉由不同的抗細菌以及抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等等)來實現。在許多情況下，較佳的是在組成物中納入等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇)、山梨醇、氯化鈉。可注射組成物的延長吸收可以藉由在組成物中包含延緩吸收的試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)來實現。
無菌注射溶液可藉由將活性化合物（奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒）以所需的量摻入具有在此列舉的成分中的一種或組合（根據需要）的合適的溶劑中，然後過濾除菌來製備。通常，藉由將奧貝膽酸摻入進含有基本的分散介質和來自以上列舉的那些其他成分的需要的無菌載體中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉劑的情況下，製備方法係真空乾燥和冷凍-乾燥，這產生了奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒的粉末加選自其先前無菌-過濾溶液的任何另外希望的成分。
可以用於口服投予在此描述之奧貝膽酸組成物。口服的組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的藥學上可接受的載體。它們可以被封裝在明膠膠囊中或被壓成片劑。出於口服治療性投予的目的，可以將活性化合物、奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒隨賦形劑一起摻入並且以片劑、錠劑或膠囊劑的形式使用。口服組成物還可以使用流體載體來製備，用作一漱口劑，其中將在流體載體中的奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒口服施用以及漱口和吐出或吞嚥。可以包括藥學上相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以包含以下成分或具有類似性質的化合物中的任一種：黏合劑，如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑(例如，羥乙酸澱粉鈉、澱粉或乳糖)，稀釋劑(例如，微晶纖維素)，崩解劑(例如，藻酸、Primogel或玉米澱粉)；潤滑劑，如硬脂酸鎂或氫化植物油；助流劑，如膠體二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味品。
為了藉由吸入投予，將奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒以氣溶膠噴霧劑的形式來遞送，該氣溶膠噴霧劑來自包含適當的推進劑（如氣體，比如二氧化碳）的壓力容器或分配器或噴霧器。
全身性投予還可以藉由經黏膜的或經皮的方式進行。對於經黏膜的或經皮的投予而言，可以在該配方中使用對欲滲透的屏障適當的滲透劑類。此類滲透劑是本領域中廣泛已知的，且其包括，例如，就穿黏膜給藥而言，洗滌劑、膽鹽、以及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴劑或栓劑來完成。為了經皮投予，將奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒配製成軟膏、油膏劑、凝膠或乳劑（如在本領域中通常已知的）。
可以用藥學上可接受的載體製備奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒，該藥學上可接受的載體將保護該化合物抵抗從體內快速消除，如控釋的配方，包括植入物和微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類配方之方法對熟習該項技術者而言應是顯而易見的。該等材料可以從阿爾紮公司（Alza Corporation）和諾維信生物有限公司（Nova Pharmaceuticals, Inc）購得。脂質體懸浮液（包括用病毒抗原的單株抗體靶向到感染細胞的脂質體）也可以用作藥學上可接受的載體。這些可以根據熟習該項技術者已知的方法而製備，例如，如在美國專利案號4,522,811中所說明的。
特別有利的是以劑量單位形式配製口服或腸胃外組成物以便投予和劑量統一。如在此使用的單位劑型係指作為針對待治療受試者的單一劑量適合的物理上離散的單位；每個單位含有經計算產生與所需藥用載體相關的所希望的治療效果的奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒的預定量。本揭露之單位劑型的規格取決於並且直接取決於奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒的獨特特性和待實現的具體治療效果。
在本揭露的一個實施方式中，提供了在適用於經頰及/或舌下、或鼻腔投予的配方中的藥物配方，該藥物配方包括至少如以上所描述的奧貝膽酸。此實施方式提供了以避免胃併發症（如藉由胃系統及/或經由肝臟的首渡代謝）的方式投予奧貝膽酸。此投予途徑還可以減少吸收時間，使治療益處更快速起效。本揭露之化合物可以提供特別有利的溶解度曲線，以協助舌下/經頰的配方。此類配方典型需要相對高濃度的活性成分，以相對短的持續時間遞送足夠量的活性成分到舌下/口腔黏膜的有限表面區域上，該配方接觸表面區域，以允許活性成分的吸收。因此，奧貝膽酸非常高的活性，結合其高溶解度，有利於其舌下/經頰配方的適合性。
較佳的是以單位劑型配製奧貝膽酸，各劑量包含從約0.05 mg到約1500 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約100 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約1 mg到約100 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約50 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約30 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約20 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.5 mg到約30 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.5 mg到約25 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約1 mg到約25 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約4 mg到約26 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約5 mg到約25 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約2 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約1 mg到約2 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1.2 mg到約1.8 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1.3 mg到約1.7 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1.5 mg。在一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約0.5 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.08 mg到約0.8 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.1 mg到約0.5 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.25 mg。
奧貝膽酸通常在很寬劑量範圍內是有效的。例如，劑量/天通常在約0.0001至約30 mg/kg體重的範圍內。在成人的治療中，約0.1至約15 mg/kg/天的範圍，以單次或分次劑量，是尤其較佳的。在一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約1500 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約100 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約1 mg到約100 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約50 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約30 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約20 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約10 mg。
在一個實施方式中，該配方包括約3 mg到約30 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約25 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約4 mg到約25 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約5 mg到約25 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約5 mg到約10 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1 mg到約2 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1.2 mg到約1.8 mg。在一個實施方式中，該配方包括約1.3 mg到約1.7 mg。在一個實施方式中，該配方包括約0.05 mg到約0.5 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.08 mg到約0.8 mg。在又另一個實施方式中，該配方包括約0.1 mg到約0.5 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約25 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約10 mg。在一個實施方式中，該配方包括約5 mg。在另一個實施方式中，該配方包括約0.25 mg。然而，將理解的是，根據相關情況（該等情況包括待治療的病症、所選擇的投予途徑、所投予的奧貝膽酸的形式、個體患者的年齡、體重以及反應，和患者症狀的嚴重性），將由內科醫師確定實際上投予的奧貝膽酸的量，並且因此，以上劑量範圍並不旨在以任何方式限制本揭露之範圍。在一些情況下，低於上述範圍下限的劑量位準可能是足夠的，而在其他情況下可能使用不引起任何有害副作用的仍然更大的劑量，條件係將這類更大的劑量首先分成數個小劑量以用於全天投予。
本揭露之片劑可以包括顆粒內部分和顆粒外部分。該顆粒內部分可以包含奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物、以及一種或多種藥物賦形劑。該顆粒外部分可以包含奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、以及一種或多種藥物賦形劑。在一個實施方式中，該片劑的顆粒內部分和顆粒外部分包含奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物、以及一種或多種藥物賦形劑。在另一個實施方式中，該顆粒內部分包含奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、及/或該顆粒外部分並不包含奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物。
在片劑的包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的顆粒內部分及/或顆粒外部分中的微晶纖維素的存在可能影響該片劑的性質。在一個實施方式中，當將微晶纖維素僅添加到該片劑的顆粒內部分時，可以產生中等硬度的片劑。在另一個實施方式中，當將微晶纖維素僅添加到該片劑的顆粒內部分時，可以產生可容忍硬度的片劑。在另一個實施方式中，添加微晶纖維素到顆粒內和顆粒外部分中可以提供具有優越片劑硬度和改善的溶離曲線的片劑。在一個實施方式中，將微晶纖維素添加到該片劑的顆粒內部分。在另一個實施方式中，將微晶纖維素添加到該片劑的顆粒內部分和顆粒外部分。
當微晶纖維素存在於顆粒內部分時，它可以按在約20 : 1至約1 : 5之間的微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物的比例存在。在一個實施方式中，微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例可以，例如，在約19 : 1至約1 : 5之間、在約19 : 1至約1 : 4之間、在約19 : 1至約1 : 3之間、在約19 : 1至約1 : 2之間、在約18 : 1至約1 : 5之間、在約18 : 1至約1 : 4之間、在約18 : 1至約1 : 3之間、在約18 : 1至約1 : 2之間、在約17 : 1至約1 : 5之間、在約17 : 1至約1 : 4之間、在約17 : 1至約1 : 3之間、在約17 : 1至約1 : 2之間、在約16 : 1至約1 : 5之間、在約16 : 1至約1 : 4之間、在約16 : 1至約1 : 3之間、在約16 : 1至約1 : 2之間、在約15 : 1至約1 : 5之間、在約15 : 1至約1 : 4之間、在約15 : 1至約1 : 3之間、在約15 : 1至約1 : 2之間、在約14 : 1至約1 : 5之間、在約14 : 1至約1 : 4之間、在約14 : 1至約1 : 3之間、在約14 : 1至約1 : 2之間、在約13 : 1至約1 : 5之間、在約13 : 1至約1 : 4之間、在約13 : 1至約1 : 3之間、在約13 : 1至約1 : 2之間、在約12 : 1至約1 : 5之間、在約12 : 1至約1 : 4之間、在約12 : 1至約1 : 3之間、在約12 : 1至約1 : 2之間、在約11 : 1至約1 : 5之間、在約11 : 1至約1 : 4之間、在約11 : 1至約1 : 3之間、或在約11 : 1至約1 : 2之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例係在約10 : 1至約1 : 5之間、在約10 : 1至約1 : 4之間、在約10 : 1至約1 : 3、或在約10 : 1至約1 : 2之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例係在約9 : 1至約1 : 4之間、在約9 : 1至約1 : 3之間、在約9 : 1至約1 : 2，或在約9 : 1至約1 : 1之間。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約8 : 1至約1 : 3之間、在約8 : 1至約1 : 2、或在約8 : 1至約1 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例係在約7 : 1至約1 : 2、或在約7 : 1至約1 : 1之間。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例係在約6 : 1至約1 : 1之間。在其他實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約20 : 1至約1 : 1之間、在約19 : 1至約1 : 1之間、在約18 : 1至約1 : 1之間、在約17 : 1至約1 : 1之間、在約16 : 1至約1 : 1之間、在約15 : 1至約1 : 1之間、在約14 : 1至約1 : 1之間、在約13 : 1至約1 : 1之間、在約12 : 1至約1 : 1之間、或在約11 : 1至約1 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約20 : 1至約2 : 1之間、在約20 : 1至約3 : 1之間、在約20 : 1至約4 : 1之間、在約20 : 1至約5 : 1之間、在約20 : 1至約6 : 1之間、在約20 : 1至約7 : 1之間、在約20 : 1至約8 : 1之間、在約20 : 1至約9 : 1之間、在約20 : 1至約10 : 1之間、在約20 : 1至約11 : 1之間、在約19 : 1至約2 : 1之間、在約19 : 1至約3 : 1之間、在約19 : 1至約4 : 1之間、在約19 : 1至約5 : 1之間、在約19 : 1至約6 : 1之間、在約19 : 1至約7 : 1之間、在約19 : 1至約8 : 1之間、在約19 : 1至約9 : 1之間、在約19 : 1至約10 : 1之間、在約19 : 1至約11 : 1之間、在約18 : 1至約2 : 1之間、在約18 : 1至約3 : 1之間、在約18 : 1至約4 : 1之間、在約18 : 1至約5 : 1之間、在約18 : 1至約6 : 1之間、在約18 : 1至約7 : 1之間、在約18 : 1至約8 : 1之間、在約18 : 1至約9 : 1之間、在約18 : 1至約10 : 1之間、在約18 : 1至約11 : 1之間、在約17 : 1至約2 : 1之間、在約17 : 1至約3 : 1之間、在約17 : 1至約4 : 1之間、在約17 : 1至約5 : 1之間、在約17 : 1至約6 : 1之間、在約17 : 1至約7 : 1之間、在約17 : 1至約8 : 1之間、在約17 : 1至約9 : 1之間、在約17 : 1至約10 : 1之間、在約17 : 1至約11 : 1之間、在約16 : 1至約2 : 1之間、在約16 : 1至約3 : 1之間、在約16 : 1至約4 : 1之間、在約16 : 1至約5 : 1之間、在約16 : 1至約6 : 1之間、在約16 : 1至約7 : 1之間、在約16 : 1至約8 : 1之間、在約16 : 1至約9 : 1之間、在約16 : 1至約10 : 1之間、在約16 : 1至約11 : 1之間、在約15 : 1至約2 : 1之間、在約15 : 1至約3 : 1之間、在約15 : 1至約4 : 1之間、在約15 : 1至約5 : 1之間、在約15 : 1至約6 : 1之間、在約15 : 1至約7 : 1之間、在約15 : 1至約8 : 1之間、在約15 : 1至約9 : 1之間、在約15 : 1至約10 : 1之間、在約15 : 1至約11 : 1之間、在約14 : 1至約2 : 1之間、在約14 : 1至約3 : 1之間、在約14 : 1至約4 : 1之間、在約14 : 1至約5 : 1之間、在約14 : 1至約6 : 1之間、在約14 : 1至約7 : 1之間、在約14 : 1至約8 : 1之間、在約14 : 1至約9 : 1之間、在約14 : 1至約10 : 1之間、在約14 : 1至約11 : 1之間、在約13 : 1至約2 : 1之間、在約13 : 1至約3 : 1之間、在約13 : 1至約4 : 1之間、在約13 : 1至約5 : 1之間、在約13 : 1至約6 : 1之間、在約13 : 1至約7 : 1之間、在約13 : 1至約8 : 1之間、在約13 : 1至約9 : 1之間、在約13 : 1至約10 : 1之間、在約13 : 1至約11 : 1之間、在約12 : 1至約2 : 1之間、在約12 : 1至約3 : 1之間、在約12 : 1至約4 : 1之間、在約12 : 1至約5 : 1之間、在約12 : 1至約6 : 1之間、在約12 : 1至約7 : 1之間、在約12 : 1至約8 : 1之間、在約12 : 1至約9 : 1之間、在約12 : 1至約10 : 1之間、在約12 : 1至約11 : 1之間、在約11 : 1至約2 : 1之間、在約11 : 1至約3 : 1之間、在約11 : 1至約4 : 1之間、在約11 : 1至約5 : 1之間、在約11 : 1至約6 : 1之間、在約11 : 1至約7 : 1之間、在約11 : 1至約8 : 1之間、或在約11 : 1至約9 : 1之間、或在約11 : 1至約10 : 1之間。較佳的是，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例可以是在約20 : 1至約5 : 1之間、在約16 : 1至約6 : 1之間、或在約16 : 1至約11 : 1、或在約20 : 1至約5 : 1之間的任何上述比例範圍。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約16 : 1。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約11 : 1。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約6 : 1。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約10 : 1至約1 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約5 : 1至約1 : 1之間。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約3 : 1至約1 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯，或胺基酸接合物的比例係在約2 : 1至約1 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約4 : 1至約2 : 1之間。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係在約3 : 1至約2 : 1之間。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約4 : 1。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約3 : 1。在又另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約2 : 1。在另一個實施方式中，該微晶纖維素與奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的比例係約1 : 1。
含奧貝膽酸的片劑的片劑硬度可以在約6千帕斯卡（kP）至約14 kP之間。在一個實施方式中，該片劑硬度係在約7 kP至約12 kP之間。在另一個實施方式中，該片劑硬度係在約8 kP至約12 kP之間。在又另一個中，該片劑硬度係在約8 kP至約11 kP之間。在另一個實施方式中，該片劑硬度係在約9 kP至約11 kP之間。在又另一個實施方式中，該片劑硬度係在約10 kP至約11 kP之間。
在一個實施方式中，本揭露之片劑具有增加的硬度，該等片劑包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、在顆粒內部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑、和在顆粒外部分中的一種或多種藥物賦形劑。在一個實施方式中，本揭露之片劑具有增加的硬度，該等片劑包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、在顆粒內部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑，和在顆粒外部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑。具體而言，例如，與僅在顆粒內部分中包括微晶纖維素的片劑相比，包括在顆粒內部分或顆粒外部分中的微晶纖維素的本揭露之片劑具有增加的硬度。在一個實施方式中，例如，與僅在顆粒內部分中包括微晶纖維素的片劑相比，該硬度增加至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%或至少約70%。在一個實施方式中，例如，與僅在顆粒內部分中包括微晶纖維素的片劑相比，該硬度增加至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在另一個實施方式中，例如，與僅在顆粒內部分中包括微晶纖維素的片劑相比，該硬度增加了在約5%和約45%之間、在約10%和約40%之間、在約15%和約35%之間、在約20%和約30%之間、在約25%和約35%之間、在約25%和約40%之間，在約25%和約50%之間、或在約30%和約50%之間。
在一個實施方式中，本揭露之片劑具有增加的硬度，該等片劑包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物、在顆粒內部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑、和在顆粒外部分中的一種或多種藥物賦形劑。在另一個實施方式中，本揭露之片劑具有奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的改進的溶離，該等片劑包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、在顆粒內部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑、和在顆粒外部分中的微晶纖維素以及視情況一種或多種另外的藥物賦形劑。具體而言，例如，與僅在顆粒內部分包括微晶纖維素的片劑相比，在顆粒內部分和顆粒外部分中包括微晶纖維素的本揭露之片劑具有奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物的改進的溶離。例如，與僅在顆粒內部分中包括微晶纖維素的片劑溶離速率相比，在本揭露之片劑中的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物以快出至少2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、80%或100%的速率溶解（例如，在磷酸氫二鈉緩衝液中）。
例如，在本揭露之片劑中約55%至約95%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約65%至約95%在約30分鐘內溶解，或者約80%至約95%在約45分鐘內溶解，或者約87%至約97%在約60分鐘內溶解，或者約87%至約99%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之片劑中約60%至約84%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約75%至約91%在約30分鐘內溶解，或者約85%至約93%在約45分鐘內溶解，或者約90%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約90%至約97%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之片劑中約62%至約83%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約80%至約90%在約30分鐘內溶解，或者約87%至約94%在約45分鐘內溶解，或者約92%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約91%至約97%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之片劑中約60%至約84%的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者約70%至約90%在約30分鐘內溶解，或者約85%至約92%在約45分鐘內溶解，或者約89%至約96%在約60分鐘內溶解，或者約90%至約96%在約75分鐘內溶解。例如，在本揭露之片劑中至少約60%奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物在約15分鐘內溶解，或者至少約90%在約60分鐘內溶解。例如，在本揭露之片劑中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物具有如下的體外溶離曲線：約51%在約15分鐘內溶解，或者約66%在約30分鐘內溶解，或者約79%在約45分鐘內溶解，或者約85%在約60分鐘內溶解。
可以經由製造過程來製造奧貝膽酸片劑，該製造過程包括藉由碾壓的乾式造粒，以及隨後壓片和包衣。用於製造OCA片劑的過程步驟包括：預摻合、乾式造粒、最終摻合、壓縮、包衣和包裝。
添加奧貝膽酸藥品和一種或多種藥物賦形劑（即，微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉、及/或硬脂酸鎂），並且進一步視情況摻合以產生預混料。在一個實施方式中，摻合OCA和微晶纖維素以產生預混料。在一個實施方式中，摻合該預混料，通過篩，並且然後再次摻合。在另一個實施方式中，以小份添加一種或多種藥物賦形劑，並且在每次添加之間摻合。在一個實施方式中，依序添加該一種或多種藥物賦形劑。在另一個實施方式中，一起添加該一種或多種藥物賦形劑。
然後將該預混料顆粒化，並且視情況研磨以減小粒度。在一個實施方式中，碾壓該預混料。在另一個實施方式中，進一步研磨該預混料。使用各種方法研磨該預混料。在一個實施方式中，使用comil研磨該預混料。在另一個實施方式中，使用comil隨後擺動桿篩磨研磨該預混料。
一旦將該預混料進行顆粒化，進行該奧貝膽酸片劑配方的最終摻合。在最終摻合中，添加一種或多種藥物賦形劑（即，微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉及/或硬脂酸鎂），以提供進一步視情況摻合的最終摻合物。在一個實施方式中，在最終摻合過程中添加微晶纖維素。在一個實施方式中，依序添加該一種或多種藥物賦形劑。在另一個實施方式中，一起添加該一種或多種藥物賦形劑。
然後將最終摻合物壓縮，以形成片劑。可以調整該壓縮參數以產生所希望重量、硬度、厚度、和易碎性的片劑。還可以調節壓片機速度和給料機速度，以説明減少片劑重量差異。然後將奧貝膽酸片劑用包衣材料（即，Opadry® II白、Opadry® II綠或Opadry® II黃）使用包衣溶液進行包衣。
可以根據給藥方案投予在此描述之奧貝膽酸組成物。給藥方案係指以一個或多個在此描述的量連續和間歇的投予在此描述之奧貝膽酸組成物。因此，在某些情況下，給藥方案可以包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物，連續持續如在此列出的任何天數、週數、月數、或年數。在其他情況下，給藥方案可以包括間歇的投予在此描述之奧貝膽酸組成物，其中，例如投予該組成物一段時間，隨後為不投予奧貝膽酸組成物的休息期間或停止期間。
在治療在此描述的方法中使用的奧貝膽酸包括每天（QD）、每隔一天（Q2D）、每週一次（QW）、每週兩次（BID）、每週三次（TIW）、每月一次（QM）或每月兩次（Q2M）。在一個實施方式中，每天（QD）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。因此，可以每天（QD）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每天（QD）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每天（QD）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每隔一天（Q2D）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每隔一天（Q2D）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每隔一天（Q2D）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每隔一天（Q2D）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每週一次（QW）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每週一次（QW）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每週一次（QW）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每週一次（QW）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每週兩次（BID）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每週兩次（BID）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每週兩次（BID）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每週兩次（BID）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每週三次（TIW）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每週三次（TIW）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每週三次（TIW）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每週三次（TIW）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每月一次（QM）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每月一次（QM）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每月一次（QM）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每月一次（QM）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
在另一個實施方式中，每月兩次（Q2M）投予在此描述之奧貝膽酸組成物。可以每月兩次（Q2M）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物，來治療在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期期間中，可以每月兩次（Q2M）投予在此描述的起始劑量，來治療在此描述的疾病或病症。可以每月兩次（Q2M）投予在此描述的調整劑量，來治療在此描述的疾病或病症。
以上描述的實例包括以上述的量投予。例如，可以按5 mg、10 mg、25 mg或50 mg的量，以上文提供的頻率投予在此描述之奧貝膽酸組成物。
在此描述的用於治療在此描述的疾病或病症的奧貝膽酸組成物的給藥方案可以包括滴定期。滴定期典型包括較低劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，持續一段時間。在某些情況下，並且在不受任何具體理論束縛的情況下，使用在此描述的滴定期投予可以減少或消除不良作用的發作。在其他情況下，並且在不受任何具體理論束縛的情況下，使用在此描述的滴定期投予可以允許在治療過程中針對個體增加的在此描述之奧貝膽酸組成物的劑量。
滴定期可以是大約：1個月至約24個月；1個月至約21個月；1個月至約18個月；1個月至約15個月；1個月至約12個月；1個月至約9個月；1個月至約6個月；或1個月至約3個月的一段時間。在另一個實施方式中，該滴定期包括大約：3個月至約24個月；3個月至約21個月；3個月至約18個月；3個月至約15個月；3個月至約12個月；或3個月至約6個月的一段時間。在仍另一個實施方式中，該滴定期包括大約：6個月至約24個月；6個月至約21個月；6個月至約18個月；6個月至約15個月；或6個月至約12個月的一段時間。在又另一個實施方式中，該滴定期包括大約：2個月至約4個月；2個月至約7個月；2個月至約8個月；4個月至約8個月；5個月至約7個月；或5個月至約8個月的一段時間。例如，滴定期可以是約1個月至約6個月。在另一個實例中，滴定期可以是約3個月至約6個月。
滴定期可以包括約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個月的時間。在某些實施方式中，滴定期包括約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間。在另一個實施方式中，該滴定期包括約1、2、3、4、5、6、7、8或9個月的時間。在另一個實施方式中，該滴定期包括約1、2、3、4、5或6個月的時間。在另一個實施方式中，該滴定期包括約1、2、或3個月的時間。例如，滴定期可以是約1個月。在另一個實例中，滴定期可以是約2個月。在另一個實例中，滴定期可以是約3個月。在仍另一個實例中，滴定期可以是約4個月。在又另一個實例中，滴定期可以是約5個月。在另一個實例中，滴定期可以是約6個月。在一個實例中，滴定期係3個月或6個月。在另一個實例中，滴定期可以是約7個月。在另一個實例中，滴定期可以是約8個月。在另一個實例中，滴定期可以是約9個月。
如以上提供的，與如在此描述的調整量相比，可以減少在此描述之奧貝膽酸組成物的量（視情況在滴定期中所投予的）。因此，在此提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量低於在滴定期後所投予的調整劑量的量。在此再進一步提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物，用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量低於在滴定期後所投予的調整劑量的量，並且其中調整劑量的投予頻率（例如，每天（QD）、每隔一天（Q2D）或每週一次（QW））大於起始劑量的投予頻率。在此再進一步提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量低於在滴定期後所投予的調整劑量的量，並且其中調整劑量的投予頻率（例如，每天（QD）、每隔一天（Q2D）或每週一次（QW））小於起始劑量的投予頻率。如在此描述的對患者肝功能進行評估、監測、或測量後，在該肝功能被認為是不受損的情況下，可以進行調整劑量（或任何重新調整劑量）的增加。
在實施方式中，與起始劑量相比，當ALP位準約等於在此描述的對照或與在此描述的對照相比沒有減少時，可以增加該調整劑量。在實施方式中，與起始劑量相比，當膽紅素位準約等於在此描述的對照或與在此描述的對照相比沒有減少時，可以增加該調整劑量。在實施方式中，與起始劑量相比，當ALP和膽紅素位準約等於在此描述的對照或與在此描述的對照相比沒有減少時，可以增加該調整劑量。在某些情況下，在此處描述的患者耐受該起始劑量的情況下，與起始劑量相比，可以增加該調整劑量。在某些實施方式中，該起始劑量可以是5 mg。在某些實施方式中，該起始劑量係10 mg。在某些實施方式中，該起始劑量係5 mg並且該調整劑量大於5 mg（例如，約6 mg至約50 mg）。在一個實施方式中，該起始劑量係5 mg並且該調整劑量係10 mg。
在此還提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量等於在滴定期後所投予的調整劑量的量。在此進一步提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量等於在滴定期後所投予的調整劑量的量，並且其中針對起始劑量的投予頻率（例如，每天（QD）、每隔一天（Q2D）或每週一次（QW））與調整劑量的相同。在此再進一步提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量等於在滴定期後所投予的調整劑量的量，並且其中針對調整劑量的投予頻率（例如，每天（QD）、每隔一天（Q2D）或每週一次（QW））大於起始劑量的投予頻率。在此再進一步提供了治療方案，該等治療方案包括投予在此描述之奧貝膽酸組成物以用於治療在此描述的疾病或病症（例如，PBC），其中在以上描述的滴定期期間所投予的起始劑量等於在滴定期後所投予的調整劑量的量，並且其中針對調整劑量的投予頻率（例如，每天（QD）、每隔一天（Q2D）、或每週一次（QW））小於起始劑量的投予頻率。當如在此描述的對患者的肝功能進行評估、監測、或測量的情況下，在該肝功能被認為是不受損的情況下，調整劑量（或任何重新調整劑量）可以等於起始劑量。
在實施方式中，當與在此描述的對照相比，ALP位準減少時，該調整劑量可以等於起始劑量。在實施方式中，當與在此描述的對照相比，膽紅素位準減少時，該調整劑量可以等於起始劑量。在實施方式中，當與在此描述的對照相比，ALP和膽紅素位準減少時，該調整劑量可以等於起始劑量。在某些情況下，該調整劑量可以等於起始劑量，其中在此描述的患者耐受或對起始劑量耐受不良（例如，具有在此描述的不良作用的發作）。在某些實施方式中，該起始劑量可以是5 mg。在某些實施方式中，該起始劑量係10 mg。在某些實施方式中，該起始劑量係5 mg並且該調整劑量係5 mg。在一個實施方式中，該起始劑量係10 mg並且該調整劑量係10 mg。
在此進一步提供了治療方案，該等治療方案視情況包括如以上方案中提供的起始劑量和調整劑量，其中該調整劑量在療程中進一步減少。在某些情況下，減少該調整劑量至一個新的重新調整劑量，該新的重新調整劑量具有減少的量的在此描述之奧貝膽酸組成物。在其他情況下，該調整劑量減少至一個新的重新調整劑量，該新的重新調整劑量具有相同量的在此描述之奧貝膽酸組成物，但是具有減少的投予頻率（例如，從每天（QD）至每隔一天（Q2D）或每週一次（QW））。在仍其他情況下，修改該調整劑量，使得該重新調整劑量包括減少量的在此描述的奧貝膽酸，並且以與該調整劑量相比減少的頻率投予。
可以投予在此描述之奧貝膽酸組成物，持續任何天數、週數、月數或年數，包括無限期，其條件係針對患者該劑量仍然有效，並且該患者耐受該劑量（例如，如在此描述的調整或重新調整劑量）。在某些情況下，將在此描述之奧貝膽酸組成物向在此描述的患者投予，直到失效，或直到不可接受的毒性或所不希望的不良作用的形成，像例如，在此描述的那些。在此描述之奧貝膽酸組成物的每日劑量可以取決於患者對投予的劑量、組成物、或頻率的耐受。例如，可以向在此描述的患者投予每日劑量，其中該患者耐受每日劑量（例如5 mg、10 mg、25 mg或50 mg）。可替代地或此外，可以修改該每日劑量以增加或減少如以上提供的在此描述之奧貝膽酸組成物的量，其中該患者分別針對該劑量係耐受或不耐受的。在某些實施方式中，如在此描述的對患者肝功能進行評估、監測、或測量後可以進行調整劑量（或任何重新調整劑量）的修改。在某些情況下，在該肝功能係沒有受損的情況下，該調整劑量（或重新調整劑量）係增加的或保持不變的（例如，等於起始劑量）。在其他情況下，該調整劑量（或重新調整劑量）係減少的或保持不變的（例如，等於起始劑量），其中該患者的肝功能係受損的。
由於一種或多種不良作用（如在此描述的那些）的不耐受或發展，可以修改向在此描述的患者投予的在此描述的奧貝膽酸的量。例如，在一種情況下，可以將向患者投予的在此描述的奧貝膽酸的量從每天（QD）劑量變為每隔一天（Q2D）劑量。在某些情況下，當在此描述的不良作用發展時（例如，嚴重的搔癢），將在此描述的奧貝膽酸的劑量從每天（QD）修改為每隔一天（Q2D）劑量。在一個實例中，可以將以每天（QD）5 mg投予在此描述之奧貝膽酸組成物修改為每隔一天（Q2D）5 mg劑量。這種修改可以減少或消除所不希望的不良作用，同時維持所希望的效力。在另一個實例中，可以將以每天（QD）10 mg投予在此描述之奧貝膽酸組成物減少至每天（QD）5 mg。應當理解的是可以組合在此描述的示例性給藥方案。例如，從每天（QD）10 mg至5 mg的在此描述之奧貝膽酸組成物的減少的劑量可以進一步減少至每隔一天（Q2D）5 mg劑量，其中所不希望的不良作用仍存在。在仍另一個實例中，可以暫停奧貝膽酸組成物的給藥（例如，停止期間），持續約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天，或者1、2、3或4個週。
在一個示例性給藥方案中，投予PBC患者在此描述之奧貝膽酸組成物，其中：以5 mg的量向在此描述的患者每天（QD）投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，並且以5 mg的調整劑量向患者每天（QD）投予該奧貝膽酸組成物。示例性給藥方案可以包括約1至約6個月的滴定期。
在另一個示例性給藥方案中，投予PBC患者在此描述之奧貝膽酸組成物，其中：在約3個月至約6個月的滴定期中，以5 mg的量向在此描述的患者每天（QD）投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，並且以5 mg的調整劑量向患者每天（QD）投予該奧貝膽酸組成物。
在仍另一個示例性給藥方案中，投予PBC患者在此描述之奧貝膽酸組成物，其中：在約3個月至約6個月的滴定期中，向患者每天（QD）投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，並且以10 mg的調整劑量向患者每天（QD）投予該奧貝膽酸組成物。
在另一個示例性給藥方案中，投予PBC患者在此描述之奧貝膽酸組成物，其中：在約3個月至約6個月的滴定期中，向患者每天（QD）投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，並且以5 mg的調整劑量向患者每天（QD）投予該奧貝膽酸組成物，其中當不良作用（例如，搔癢或嚴重的搔癢）發展時，將調整劑量修改至5 mg每隔一天（Q2D）的重新調整劑量。
在仍另一個示例性給藥方案中，投予PBC患者在此描述之奧貝膽酸組成物，其中：在約3個月至約6個月的滴定期中，向患者每天（QD）投予起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物，並且以10 mg的調整劑量向患者每天（QD）投予該奧貝膽酸組成物，其中當不良作用（例如，搔癢或嚴重的搔癢）發展時，將調整劑量隨後修改至每天（QD）5 mg的重新調整劑量。
向患者投予的在此描述之奧貝膽酸組成物的量可以藉由該患者中任何預先存在的病症的存在來確定。例如，當在此描述的患者患有或已經患有肝損傷的情況下，可以修改在此描述的奧貝膽酸的劑量。在某些情況下，肝損傷係Child-Pugh B級或C級肝損傷。在一個實施方式中，該肝損傷係Child-Pugh C級。在這種情況下，當與向並不患有肝損傷的患者投予相同奧貝膽酸組成物相比時，在滴定期期間和之後，可以按減少的量投予在此描述的奧貝膽酸的量。
在一個實例給藥方案中，向患有肝損傷的患者以約1 mg至約5 mg的量投予如在此描述之奧貝膽酸組成物，其中該組成物至少每週一次（QW）被投予。在一種情況下，向診斷患有肝損傷（例如，Child-Pugh B或C級）的患者以約5 mg的量每週一次投予在此描述之奧貝膽酸組成物。
例如，該給藥方案可以包括向患有肝損傷的患者投予在此描述之奧貝膽酸組成物，其中將該奧貝膽酸組成物以5 mg的起始劑量每週一次（QW）投予持續3或6個月的滴定期，並且以5 mg的調整劑量每週一次（QW）進行投予。可以如在此描述的對患者的肝功能進行評估、監測或測量。當患者的肝功能沒有受損的情況下，可以將該調整劑量增加至每週兩次（BIW）投予5 mg的或每天（QD）投予5 mg的重新調整劑量。
在某些情況下，在投予過程中，患者可形成肝損傷。將理解的是，使用在此提供的揭露，可以將調整劑量在量或頻率上減少，以避免肝損傷的進展。
在此進一步提供了藉由每天（QD）投予有效量的在此描述之奧貝膽酸組成物在有需要的患者中治療PBC的方法，其中該有效量係5 mg或10 mg劑量。在另一方面係藉由投予每天（QD）5 mg的起始劑量的在此描述之奧貝膽酸組成物持續至少3個月，在有需要的患者中治療PBC的方法；評估患者耐受性、如在此描述的患者肝功能，及/或治療效力的方法，其中患者耐受性、肝功能、及/或降低的效力指示出滴定期的結束和投予每天（QD）10 mg的調整劑量。在一個實施方式中，該患者耐受性、肝功能、及/或降低的效力指示出滴定期的結束和投予每天（QD）5 mg的調整劑量。
在此描述的實例中，在此描述之奧貝膽酸組成物可以代謝為奧貝膽酸接合物，例如像奧貝膽酸的甘胺酸、牛磺酸、或肌胺酸接合物。此類代謝物可以用於治療在此提供的疾病或病症。在某些情況下，接合物的產生可以如在此描述的在治療過程中進行評估、監測、測量或檢測。在一些實施方式中，奧貝膽酸接合物的位準的增加可能導致在此描述之奧貝膽酸組成物的調整劑量。
在此還提供了治療在此描述的疾病或病症之方法，其中該治療進一步包括投予一種或多種活性劑和其組合。例如，通常投予熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）用於治療PBC，然而僅投予UDCA的患者中的大部分對該治療反應不充分或沒有反應。在這種情況下，需要新的藥物或額外的藥物用於治療PBC。可以如在此描述的（例如，根據以上提供的一種或多種給藥方案）與UDCA相組合投予在此描述之奧貝膽酸組成物。在一些情況下，以約10至15 mg/kg/天的量投予該UDCA。在另一種情況下，以約300、600、900或1200 mg/天的量投予該UDCA。投予UDCA可以包括1、2、3或4週的休息期間或停止期間。在一個實例中，可以如在此描述的與UDCA相組合投予在此描述之奧貝膽酸組成物，其中按以上提供的量或根據包裝說明書的量投予該UDCA。術語包裝說明書係指習慣上包括在藥物的商品包裝中的說明書，該等藥物係由FDA或除美國以外其他國家的類似監管機構核准的，其包含關於例如涉及使用此類藥物的用法、劑量、投予、禁忌及/或警告的資訊。
在另一個實例中，該活性劑係過氧化體增殖物活化的受體α（PPARα）促效劑、過氧化體增殖物活化的受體β（PPARd）促效劑、雙重PPARa/d促效劑、雙重PPARa/g促效劑或泛PPAR促效劑、HMG CoA還原酶抑制劑、GLP1促效劑、胰島素、類胰島素、二甲雙胍、GTP4促效劑、HST2抑制劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑或羥化類固醇去氫酶（HSD）抑制劑（如11b-HSD1抑制劑）、ASK1抑制劑、ACC1抑制劑、NOX1及/或NOX4抑制劑、一種或多種趨化介素受體（像例如CCR2和CCR5）的抑制劑或拮抗劑。
在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療在此描述的癌症的情況中，此類組成物可以與一種或多種癌症試劑共同投予。
在此提供的治療實性瘤癌症中使用的抗癌劑可以包括任何已知類的抗癌劑，像例如放射治療、手術、烷基化劑、抗代謝物、蒽環、喜樹鹼、長春花生物鹼、紫杉烷類或鉑，連同本領域中已知的其他抗腫瘤劑。這種抗癌劑和抗腫瘤劑分類係本領域已知的，並且根據其平凡和普通的含義使用。
示例性抗癌物質包括但不限於以下項：ABRAXANE；阿比特龍（abiraterone）；ace-11（ace-11）；阿柔比星（aclarubicin）；阿西維辛（acivicin）；鹽酸阿考達唑（acodazole hydrochloride）；阿克羅寧（acronine）；放線菌素（actinomycin）；醯基夫文（acylfulvene）；腺環戊醇（adecypenol）；阿多來新（adozelesin）；阿黴素（adriamycin）；阿地白介素（aldesleukin）；全反式維甲酸（ATRA）（all trans-retinoic acid (ATRA)）；六甲蜜胺（altretamine）；胺莫司汀（ambamustine）；安波黴素（ambomycin）；醋酸阿美蒽醌（ametantrone acetate）；阿米多克斯（amidox）；胺磷汀（amifostine）；胺基苯乙呱酮（aminoglutethimide）；胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid）；胺柔比星（amrubicin）；安吖啶（amsacrine）；阿那格雷（anagrelide）；阿那曲唑（anastrozole）；穿心蓮內酯（andrographolide）；安雷利克斯（antarelix）；安麯黴素（anthramycin）；阿非迪黴素甘胺酸（aphidicolin glycinate）；脫嘌呤核酸（apurinic acid）；ara-CDP-DL-PTBA（ara-CDP-DL-PTBA）；精胺酸去胺酶（arginine deaminase）；ARRY-162；ARRY-300；ARRY-142266；AS703026；天冬醯胺酶（asparaginase）；曲林菌素（asperlin）；阿蘇吖啶（asulacrine）；阿他美坦（atamestane）；阿莫司汀（atrimustine）；阿瓦斯丁（AVASTIN）；阿西他汀1（axinastatin 1）；阿西他汀2（axinastatin 2）；阿西他汀3（axinastatin 3）；阿紮司瓊（azasetron）；阿紮毒素（azatoxin）；重氮酪胺酸（azatyrosine）；阿紮胞苷（azacitidine）；AZD8330（AZD8330）；阿紮替派（azetepa）；阿佐黴素（azotomycin）；巴藍諾（balanol）；巴馬司他（batimastat）；BAY 11-7082；BAY 43-9006；BAY 869766；苯達莫司汀（bendamustine）；苯並二氫卟酚（benzochlorins）；苯佐替派（benzodepa）；苯甲醯星狀孢菌素（benzoylstaurosporine）；β-alethine；亞阿克拉黴素B（betaclamycin B）；樺木酸（betulinic acid）；b-FGF抑制劑（b-FGF inhibitor）；比卡魯胺（bicalutamide）；比生群（bisantrene）；雙吖丙啶基精胺（bisaziridinylspermine）；雙奈法德（bisnafide）；二甲磺酸雙奈法德（bisnafide dimesylate）；Bistratene A；鹽酸雙蒽生（bisantrene hydrochloride）；博來黴素（bleomycin）；硫酸博來黴素（bleomycin sulfate）；白消安（busulfan）；比折來新（bizelesin）；柏立弗列特（breflate）；硼替佐米（bortezomib）；布喹那鈉（brequinar sodium）；溴匹立明（bropirimine）（bropirimine）；布度鈦（budotitane）；丁胱亞磺醯亞胺（buthionine sulfoximine）；苔蘚抑素（bryostatin）；放線菌素c（cactinomycin）；卡普睾酮（calusterone）；卡泊三醇（calcipotriol）；卡弗他丁C（calphostin C）；喜樹鹼衍生物（camptothecin derivatives）；卡培他濱（capecitabine）；甲醯胺-胺基-三唑（carboxamide-amino-triazole）；羧基醯胺基三唑（carboxyamidotriazole）；CaRest M3；CARN 700；卡醋胺（caracemide）；卡貝替姆（carbetimer）；卡鉑（carboplatin）；卡莫司汀（carmustine）；鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride）；卡折來新（carzelesin）；粟樹精胺（castanospermine）；天蠶素B（cecropin B）；西地芬戈（cedefingol）；塞來昔布（celecoxib）；西曲瑞克（cetrorelix）；二氫卟酚（chlorins）；氯喹喔啉磺醯胺（chloroquinoxaline sulfonamide）；西卡前列素（cicaprost）；苯丁酸氮芥（chlorambucil）；氯融蛋白（Chlorofusin）；西羅黴素（cirolemycin）；順鉑（cisplatin）；CI-1040；順卟啉（cis-porphyrin）；克拉屈濱（cladribine）；氯米芬類似物（clomifene analogues）；克黴唑（clotrimazole）；柯林斯黴菌素A（collismycin A）；柯林斯黴菌素B（collismycin B）；康普瑞汀A4（combretastatin A4）；考布他汀類似物（combretastatin analogue）；conagenin；crambescidin 816；克立那托（crisnatol）；甲橫酸克立那托（crisnatolmesylate）；念珠藻環肽8（cryptophycin 8）；念珠藻環肽A衍生物（cryptophycin A derivatives）；庫拉素A（curacin A）；環戊蒽醌（cyclopentanthraquinones）；cycloplatam；賽普黴素（cypemycin）；環磷醯胺（cyclophosphamide）；阿糖胞苷（cytarabine）；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯（cytarabine ocfosfate）；溶細胞因子（cytolytic factor）；磷酸己烷雌酚（cytostatin）；達卡巴嗪（dacarbazine）；更生黴素（dactinomycin）；道諾黴素（daunorubicin）；鹽酸柔紅黴素（daunorubicin hydrochloride）；胺烯咪胺（decarbazine）；達昔單抗（dacliximab）；達沙替尼（dasatinib）；地西他濱（decitabine）；去氫膜海鞘素B（dehydrodidemnin B）；地洛瑞林（deslorelin）；地塞米松（dexamethasone）；右異環磷醯胺（dexifosfamide）；右雷佐生（dexrazoxane）；右維拉帕米（dexverapamil）；右奧馬鉑（dexormaplatin）；地紮胍寧（dezaguanine）；甲磺酸地紮胍寧（dezaguaninemesylate）；地吖醌（diaziquone）；膜海鞘素B（didemnin B）；didox；二乙基去甲精胺（diethylnorspermine）；二氫5氮雜胞苷（dihydro 5 azacytidine）；二氫紫杉酚（dihydrotaxol）；9-二氧雜黴菌素（9-dioxamycin）；聯苯螺莫司汀（diphenyl spiromustine）；二十二醇（docosanol）；朵拉司瓊（dolasetron）；多西他賽（docetaxel）；多柔比星（doxorubicin）；鹽酸阿黴素（doxorubicin hydrochloride）；去氧氟尿苷（doxifluridine）；屈洛昔芬（droloxifene）；梓樣酸屈洛昔芬梓（droloxifene citrate）；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）；屈大麻酚（dronabinol）；達佐黴素（duazomycin）；多卡米新SA（duocarmycin SA）；依布硒（ebselen）；依考莫司汀（ecomustine）；依地福新（edelfosine）；依決洛單抗（edrecolomab）；依達曲沙（edatrexate）；鹽酸依氟鳥胺酸（eflornithine hydrochloride）；依洛尼塞（eflornithine）；欖香烯（elemene）；乙嘧替氟（emitefur）；依沙蘆星（elsamitrucin）；恩洛鉑（enloplatin）；恩普胺酯（enpromate）；依匹呱啶（epipropidine）；表柔比星（epirubicin）；鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride）；依立雄胺（epristeride）；厄布洛唑（erbulozole）；艾日布林（eribulin）；鹽酸伊索比星（esorubicin hydrochloride）；雌莫司汀（estramustine）；雌莫司汀憐酸酯鈉（estramustine phosphate sodium）；依他硝唑（etanidazole）；依託泊苷（etoposide）；磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）；氯苯乙嘧胺（etoprine）；依西美坦（exemestane）；法屈唑（fadrozole）；鹽酸法倔唑（fadrozole hydrochloride）；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺（fenretinide）；非格司亭（filgrastim）；非那雄胺（finasteride）；黃酮吡多（flavopiridol）；氟卓斯汀（flezelastine）；弗拉斯酮（fluasterone）；氟尿苷（floxuridine）；磷酸氟達拉濱（fludarabine phosphate）；氟達拉濱（fludarabine）；氟鹽酸柔紅黴素（fluorodaunorubicin hydrochloride）；福酚美克（forfenimex）；福美斯坦（formestane）；氟尿嘧啶（fluorouracil）；氟尿苷（floxouridine）；氟西他濱（flurocitabine）；磷喹酮（fosquidone）；福司曲星鈉（fostriecin sodium）；福司曲星（fostriecin）；福莫司汀（fotemustine）；釓替沙林（gadolinium texaphyrin）；硝酸鎵（gallium nitrate）；加洛他濱（galocitabine）；加尼瑞克（ganirelix）；明膠酶抑制劑（gelatinase inhibitors）；吉西他濱（gemcitabine）；格爾德黴素（geldanamycin）；棉子醇（gossyphol）；GDC-0973；GSK1120212/曲美替尼（trametinib）；赫賽汀（herceptin）；羥基脲（hydroxyurea）；hepsulfam；調蛋白（heregulin）；六甲撐二乙醯胺（hexamethylene bisacetamide）；金絲桃素（Hypericin）；伊班膦酸（ibandronic acid）；依魯替尼（ibrutinib）；伊達比星（idarubicin）；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride）；異環磷醯胺（ifosfamide）；坎磷醯胺（canfosfamide）；伊莫福新（ilmofosine）；異丙鉑（iproplatin）；艾多昔芬（idoxifene）；伊決孟酮（idramantone）；伊莫福新（ilmofosine）；伊洛馬司他（ilomastat）；咪唑並吖啶酮（imidazoacridones）；伊馬替尼（imatinib）（例如，格列衛（GLEEVEC））；咪喹莫特（imiquimod）；依尼帕尼（iniparib）（BSI 201）；碘苄胍（iobenguane）；碘阿黴素（iododoxorubicin）；依波米醇（ipomeanol）；伊立替康（irinotecan）；鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride）；伊索拉定（irsogladine）；異本格唑（isobengazole）；異高軟海綿B（isohomohalicondrin B）；伊他司瓊（itasetron）；依莫福辛（iimofosine）；白細胞介素IL-2（包括重組白細胞介素；或rlL.sub.2）；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；潔斯帕拉卡内酯（jasplakinolide）；海蛞蝓萃取物（kahalalide F）；三乙酸層狀素N（lamellarin N triacetate）；蘭瑞肽（lanreotide）；雷那霉素（leinamycin）；來格司亭（lenograstim）；硫酸香菇多糖（lentinan sulfate）；來普托斯它汀（leptolstatin）；來曲唑（letrozole）；亮丙瑞林（leuprorelin）；左旋咪唑（levamisole）；來那度胺（lenalidomide）；樂伐替尼（lenvatinib）；利羅唑（liarozole）；lissoclinamide 7；洛鉑（lobaplatin）；蚯蚓磷脂（lombricine）；洛美曲索（lometrexol）；氯尼達明（lonidamine）；洛索蒽醌（losoxantrone）；洛伐他汀（lovastatin）；洛索立賓（loxoribine）；勒托替康（lurtotecan）；替沙林鑥（lutetium texaphyrin）；利索茶鹼（lysofylline）；醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate）；拉帕替尼（lapatinib）；來曲唑（letrozole）；亞葉酸（leucovorin）；亮丙瑞林乙酸鹽（leuprolide acetate）；鹽酸利阿唑（liarozole hydrochloride）；洛美曲索鈉（lometrexol sodium）；洛莫司汀（lomustine）；鹽酸洛索蒽醌（losoxantrone hydrochloride）；泊馬度胺（pomalidomide）；LY294002；美坦新（maitansine）；制甘糖酶素A（mannostatin A）；馬立馬司他（marimastat）；馬索羅酚（masoprocol）；乳腺絲抑蛋白（maspin）；基質溶解因數抑制劑（matrilysin inhibitors）；美諾立爾（menogaril）；美巴龍（merbarone）；美替瑞林（meterelin）；甲硫胺酸酶（methioninase）；甲氧氯普胺（metoclopramide）；MIF抑制劑；米非司酮（mifepristone）；米替福新（miltefosine）；米立司亭（mirimostim）；米托胍腙（mitoguazone）；二溴衛矛醇（mitolactol）；米托萘胺（mitonafide）；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫法羅汀（mofarotene）；莫拉司亭（molgramostim）；莫呱達醇（mopidamol）；菌絲過氧化物B（mycaperoxide B）；米亞普隆（myriaporone）；美坦辛（maytansine）；鹽酸氮芥（mechlorethamine hydrochloride）；醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）；乙酸甲烯雌醇（melengestrol acetate）；美法侖（melphalan）；巰基嘌呤（mercaptopurine）；胺甲喋呤（methotrexate）；胺甲喋呤鈉（methotrexate sodium）；氯苯胺啶（metoprine）；美妥替呱（meturedepa）；米丁度胺（mitindomide）；米托剋星（mitocarcin）；絲裂紅素（mitocromin）；米托潔林（mitogillin）；米托馬星（mitomalcin）；絲裂黴素（mitomycin）；米托司培（mitosper）；米托坦（mitotane）；鹽酸米托蒽醌（mitoxantrone hydrochloride）；黴酚酸（mycophenolic acid）；那法瑞林（nafarelin）；那瑞替噴（nagrestip）；那巴民（napavin）；那他濱（naphterpin）；那托司亭（nartograstim）；奈達鉑（nedaplatin）；奈莫柔比星（nemorubicin）；奈立膦酸（neridronic acid）；尼魯米特（nilutamide）； 新黴素（nisamycin）；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；瓜胺酸（nitrullyn）；諾考達唑（nocodazole）；諾拉黴素（nogalamycin）；奧利莫森（oblimersen）（根納三思(GENASENSE)）；奧曲肽（octreotide）；奥琪森酮（okicenone）；奧拉帕尼（olaparib）（LYNPARZA）；寡核苷酸（oligonucleotides）；奧那司酮（onapristone）；昂丹司瓊（ondansetron）；阿瑞辛（oracin）；口服細胞介素誘導劑（oral cytokine inducer）；奧馬鉑（ormaplatin）；奧昔舒侖（oxisuran）；草酸鉑（oxaloplatin）；奧沙特隆（osaterone）；奧沙利鉑（oxaliplatin）；奥克斯霉素（oxaunomycin）；帕劳胺（palauamine）；棕櫚酸基根霉素（palmitoylrhizoxin）；帕米膦酸（pamidronic acid）；人參炔三醇（panaxytriol）；帕諾米芬（panomifene）；副球菌素（parabactin）；PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制劑；帕折普汀（pazelliptine）；培門冬酶（pegaspargase）；培得星（peldesine）；木聚硫鈉（pentosan polysulfate sodium）；噴司他丁（pentostatin）；盤托唑（pentrozole）；全氟溴烷（perflubron）；培磷醯胺（perfosfamide）；紫蘇醇（perillyl alcohol）；苯連氮黴素（phenazinomycin）；苯乙酸酯（phenylacetate）；磷酸酯酶抑制劑（phosphatase inhibitors）；沙培林（picibanil）；鹽酸毛果芸香鹼（pilocarpine hydrochloride）；吡柔比星（pirarubicin）；吡曲克辛（piritrexim）；帕斯婷A（placetin A）；帕斯婷B（placetin B）；甲基絲裂黴素（porfiromycin）；潑尼松（prednisone）；前列腺素J2（prostaglandin J2）；吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine）；紫杉醇；PD035901；PD184352；PD318026；PD98059；培利黴素（peliomycin）；戊氮芥（pentamustine）；硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate）；PKC412；呱泊溴烷（pipobroman）；呱泊舒凡（piposulfan）；鹽酸吡羅蒽醌（piroxantrone hydrochloride）；普卡黴素（plicamycin）；普洛美坦（plomestane）；鬼臼毒素（podophyllotoxin）；多酚E（polyphenol E）；卟吩姆鈉（porfimer sodium）；甲基絲裂黴素（porfiromycin）；潑尼莫司汀（prednimustine）；丙卡巴肼（procarbazine）；鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride）；嘌呤黴素（puromycin）；鹽酸嘌呤黴素（puromycin hydrochloride）；吡唑呋林（pyrazofurin）；雷替曲塞（raltitrexed）；雷莫司瓊（ramosetron）；去甲基瑞替普汀（retelliptine demethylated）；根黴素（rhizoxin）；利妥昔單抗（rituximab）；RII維甲醯胺酚胺（RII retinamide）；羅穀亞胺（rogletimide）；羅希吐鹼（rohitukine）；羅莫肽（romurtide）；羅喹美克（roquinimex）；如彼給諾（Rubiginone B1）；魯泊塞（ruboxyl）；利波腺苷（riboprine）；羅米地辛（romidepsin）；魯卡帕尼（rucaparib）；沙芬戈（safingol）；鹽酸沙芬戈（safingol hydrochloride）；塞恩托品（saintopin）；肌肉葉綠醇A（sarcophytol A）；沙格司亭（sargramostim）；司莫司汀（semustine）；西佐喃（sizofiran）；索布佐生（sobuzoxane）；硼卡鈉（sodium borocaptate）；苯乙酸鈉（sodium phenylacetate）；索非洛（solverol）；索納明（sonermin）；索拉非尼（sorafenib）；舒尼替尼（sunitinib）；膦門冬酸（sparfosic acid）；穗黴素D（spicamycin D）；螺莫司汀（spiromustine）；斯耐潘定（splenopentin）；海綿素1（spongistatin 1）；海綿素2（Spongistatin 2）；海綿素3（Spongistatin 3）；海綿素4（Spongistatin 4）；海綿素5（Spongistatin 5）；海綿素6（Spongistatin 6）；海綿素7（Spongistatin 7）；海綿素8（Spongistatin 8）；和海綿素9（Spongistatin 9）；角鯊胺（squalamine）；斯蒂匹醯胺（stipiamide）；間充質溶解素抑制劑（stromelysin inhibitors）；斯菲諾辛（sulfinosine）；素拉迪塔（suradista）；蘇拉明（suramin）；苦馬豆素（swainsonine）；SB239063（SB239063）；司美替尼（selumetinib）/AZD6244；辛曲秦（simtrazene）；SP600125；司泊索非鈉（sparfosate sodium）；司帕黴素（sparsomycin）；鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride）；螺鉑（spiroplatin）；鏈黑黴素（streptonigrin）；鏈脲菌素（streptozocin）；磺氯苯脲（sulofenur）；他莫司汀（tallimustine）；他莫昔芬甲碘化物（tamoxifen methiodide）；塔拉挫帕里泊（talazoparib）（BMN 673）；牛磺莫司汀（tauromustine）；他紮羅汀（tazarotene）；替可加蘭鈉（tecogalan sodium）；替加氟（tegafur）；tellurapyrylium；替莫泊芬（temoporfin）；替莫唑胺（temozolomide）；替尼泊苷（teniposide）；四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide）；四若明（tetrazomine）；沙利布拉司汀（thaliblastine）；噻可拉林（thiocoraline）；血小板生成素（thrombopoietin）；胸腺法新（thymalfasin）；胸腺生成素受體促效劑（thymopoietin receptor agonist）；胸腺曲南（thymotrinan）；替拉紮明（tirapazamine）；二茂基二氯化鈦（titanocene bichloride）；托普散亭（topsentin）；托瑞米芬（toremifene）；維甲酸（tretinoin）；三乙醯尿苷（triacetyluridine）；曲西立濱（triciribine）；三甲曲沙（trimetrexate）；曲普瑞林（triptorelin）；托烷司瓊（tropisetron）；妥羅雄脲（turosteride）；酪胺酸磷酸化抑制劑（tyrphostins）；太利蘇黴素（talisomycin）；TAK-733；多西他賽（taxotere）；替加氟（tegafur）；鹽酸替洛蒽醌（teloxantrone hydrochloride）；替羅昔隆（teroxirone）；睾內酯（testolactone）；硫咪嘌呤（thiamiprine）；硫鳥嘌呤（thioguanine）；噻替派（thiotepa）；噻唑呋林（tiazofurin）；替拉紮明（tirapazamine）；枸櫞酸托瑞米芬（toremifene citrate）；曲妥珠單抗（trastuzumab）；醋酸曲托龍（trestolone acetate）；磷酸曲西立濱（triciribine phosphate）；三甲曲沙（trimetrexate）；葡萄糖醛酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate）；曲普瑞林（triptorelin）；鹽酸妥布氯唑（tubulozole hydrochloride）；腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配位基；UBC抑制劑；烏苯美司（ubenimex）；U0126；烏拉莫司汀（uracil mustard）；烏瑞替派（uredepa）；伐普肽（vapreotide）；瓦立奥林（variolin B）；維拉雷瑣（velaresol）；維利帕尼（veliparib）（ABT-888）；藜蘆胺（veramine）；維替泊芬（verteporfin）；長春瑞賓（vinorelbine）；vinxaltine；vitaxin；長春鹼（vinblastine）；硫酸長春鹼（vinblastine sulfate）；硫酸長春新鹼（vincristine sulfate）；長春地辛（vindesine）；硫酸長春地辛（vindesine sulfate）；硫酸長春匹定（vinepidine sulfate）；硫酸長春甘酯（vinglycinate sulfate）；硫酸長春羅辛（vinleurosine sulfate）；酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate）；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate）；硫酸長春利定（vinzolidine sulfate）；伏氯唑（vorozole）；渥曼青黴素（wortmannin）；XL518；紮諾特隆（zanoterone）；折尼鉑（zeniplatin）；亞苄維C（zilascorb）；淨司他丁斯酯（zinostatin stimalamer）；淨司他丁（zinostatin）和鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride）。
其他示例性抗癌劑包括厄布洛唑（Erbulozole）（例如，R-55104）；朵拉司他汀（Dolastatin）10（例如，DLS-10和NSC-376128）；羥乙磺米伏布林（Mivobulin isethionate）（例如，CI-980）；NSC-639829；圓皮海綿內酯（Discodermolide）（例如，NVP-XX-A-296）；ABT-751（Abbott；Abbott，E-7010）；阿托海汀（Altorhyrtin）A；阿托海汀C；鹽酸西馬多丁（emadotin hydrochloride）（例如，LU-103793和NSC-D-669356）；CEP 9722；埃坡黴素（Epothilone）A；埃坡黴素B；埃坡黴素C；埃坡黴素D；埃坡黴素E；埃坡黴素F；埃坡黴素B N-氧化物；埃坡黴素A N-氧化物；16-氮雜-埃坡黴素B；21-胺基埃坡黴素B；21-羥基埃坡黴素D；26-氟代埃坡黴素；澳瑞他汀（Auristatin）PE（例如，NSC-654663）；索利多汀（Soblidotin）（例如，TZT-1027）；LS-4559-P（法瑪西亞公司（Pharmacia）；例如，LS-4577）；LS-4578（法瑪西亞公司（Pharmacia）；例如，LS-477-P）；LS-4477（法瑪西亞公司）；LS-4559（法瑪西亞公司）；RPR-112378（安內特公司）；DZ-3358（達伊其（Daiichi））；FR-182877（藤澤（Fujisawa）；例如，WS-9265B）；GS-164（武田（Takeda））；GS-198（武田）；KAR-2（匈牙利科學院（Hungarian Academy of Sciences））；BSF-223651（BASF；例如，ILX-651和LU-223651）；SAH-49960（禮來（Lilly）/諾華（Novartis））；SDZ-268970（禮來/諾華）；AM-97（Armad/Kyowa Hakko）；AM-132（Armad）；AM-138（Armad/Kyowa Hakko）；IDN-5005（英第愛納（Indena））；念珠藻環肽（Cryptophycin）52（例如，LY-355703）；AC-7739（味之素（Ajinomoto）；例如，AVE-8063A和CS-39.HCl）；AC-7700（味之素；例如，AVE-8062；AVE-8062A；CS-39-L-Ser.HCl；和RPR-258062A）；Vitilevuamide；微管蛋白抑制劑（Vitilevuamide）A；迦納單索（Tubulysin）；CA-170（庫裡斯（Curis）公司）；矢車菊黃素（Canadensol）（例如，NSC-106969）；T-138067（Tularik；例如，T-67；TL-138067和TI-138067）；COBRA-1（派克休斯研究所（Parker Hughes Institute）；例如，DDE-261和WHI-261）；H10（堪薩斯州立大學）；H16（堪薩斯州立大學）；奥克西丁A1（Oncocidin A1）（例如，BTO-956和DIME）；DDE-313（派克休斯研究所）；非將諾來B （Fijianolide B）；勞馬立德（Laulimalide）；SPA-2（派克休斯研究所）；SPA-1（派克休斯研究所；例如，SPIKET-P）；3-IAABU（細胞骨架公司/西奈山醫學院；例如，MF-569）；那可丁（Narcosine）（例如，NSC-5366）；那斯卡平（Nascapine）；D-24851（愛斯達製藥公司（Asta Medica））；A-105972（雅培公司）；哈米特林（Hemiasterlin）；3-BAABU（細胞骨架公司/西奈山醫學院；例如，MF-191）；TMPN（亞利桑那州立大學）；二茂基乙醯丙酮化釩；T-138026（Tularik）；單星素（Monsatrol）；依那斯納（lnanocine）（例如，NSC-698666）；3-IAABE（細胞骨架公司/西奈山醫學院）；A-204197（雅培公司）；T-607（Tularik；例如，T-900607）；RPR-115781（安內特公司）；艾榴塞洛素（Eleutherobin）（例如，脫甲基艾榴塞洛素；脫乙醯基艾榴塞洛素；異艾榴塞洛素A；和Z-艾榴塞洛素）；卡利貝苷（Caribaeoside）；卡利貝林（Caribaeolin）；軟海綿素B；D-64131（愛斯達製藥公司（Asta Medica））；D-68144（愛斯達製藥公司（Asta Medica））；二氮雜醯胺A（Diazonamide A）；A-293620（雅培公司）；NPI-2350（海神公司（Nereus））；箭根酮內酯（Taccalonolide）A；TUB-245（安內特公司）；A-259754（雅培公司）；戴佐斯他汀（Diozostatin）；(-)-苯丙胺酸（例如，NSCL-96F037）；D-62638（愛斯達製藥公司（Asta Medica））；D-62636（愛斯達製藥公司（Asta Medica））；肌基質蛋白（Myoseverin）B；D-43411（Zentaris；例如，D-81862）；A-289099（雅培公司）；A-318315（雅培公司）；HTI-286（例如，SPA-110；三氟乙酸鹽）（惠氏公司（Wyeth））；D-82317（Zentaris）；D-82318（Zentaris）；SC-12983（NCI）；力司弗拉司達汀（Resverastatin）磷酸鈉；BPR-OY-007（國家衛生研究院）；和SSR-250411（賽諾菲製藥集團（Sanofi））；戈舍瑞林（goserelin）；亮丙瑞林（leuprolide）；雷公藤甲素（triptolide）；高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）；拓撲替康（topotecan）；伊曲康唑（itraconazole）；去氧腺苷（deoxyadenosine）；舍曲林（sertraline）；匹伐他汀（pitavastatin）；氯法齊明（clofazimine）；5-壬氧基色胺；威羅菲尼（vemurafenib）；達拉菲尼（dabrafenib）；吉非替尼（gefitinib）（IRESSA）；埃羅替尼（erlotinib）（TARCEVA）；西妥昔單抗（cetuximab）（ERBITUX）；拉帕替尼（lapatinib）（TYKERB）；帕木單抗（panitumumab）（VECTIBIX）；凡德他尼（vandetanib）（CAPRELSA）；阿法替尼（afatinib）/BIBW2992；CI-1033/卡奈替尼（canertinib）；來那替尼（neratinib）/HKI-272；CP-724714；TAK-285；AST-1306；ARRY334543；ARRY-380；AG-1478；達可替尼（dacomitinib）/PF299804；OSI-420/去甲基厄洛替尼（erlotinib）；AZD8931；AEE726；培利替尼（pelitinib）/EKB-569；CUDC-101；WZ8040；WZ4002；WZ3146；AG-490；XL647；PD153035；5-硫唑嘌呤；5-氮雜-2'-去氧胞苷；17-N-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（Demethoxygeldanamycin）（17-AAG）；20-表-1,25二羥基維生素D3；5乙炔基尿嘧啶和BMS-599626。
在一方面係藉由投予與卡培他濱及/或PLX4032（Plexxikon）相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療患有結直腸癌（視情況難治的）的患者之方法。
在另一方面係藉由投予與卡培他濱、希羅達及/或CPT-11相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療結直腸癌（視情況難治的）之方法。
在另一方面係藉由投予與卡培他濱、希羅達及/或CPT-11相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療結直腸癌（視情況難治的）之方法。
在另一方面係藉由投予與卡培他濱和伊立替康相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療患有結直腸癌（視情況難治的）的患者或患有不能手術切除或轉移性結直腸癌的患者之方法。
在另一方面係藉由投予與干擾素α或卡培他濱相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療患有不能手術切除或轉移性肝細胞癌的患者之方法。
在另一方面係藉由投予與吉西他濱相組合的在此描述之奧貝膽酸組成物用於治療患有胰腺癌的患者之方法。
在此描述的患者包括患有在此描述的疾病或病症的患者。患者可以藉由所治療的病症來描述或提及。例如，患有PBC的患者在此可以稱為PBC患者。在此描述的患者可患有預先存在的病症（例如，除由在此描述之奧貝膽酸組成物所治療的疾病或病症以外的病症，該病症在第一次投予時已經存在）。在一種情況下，在此描述的患者患有肝損傷。在另一種情況下，在此描述的患者患有腎損傷。在又另一種情況下，該患者係老年/老年人患者或懷孕患者。在另一種情況中，該患者係兒童患者。
在一些實施方式中，與某些反活性劑一起投予在此描述之奧貝膽酸組成物可能導致 (1) 奧貝膽酸組成物的效力減少及/或 (2) 在此描述的毒性或不良作用的發展。例如，與血液凝固和抗凝血劑一起投予在此描述之奧貝膽酸組成物可能導致減少的國際標準化比值（INR）。在某些情況下，藉由如本領域所理解的監測患者的INR的起伏現象並且調整劑量，可以將凝血和抗凝血劑與在此描述之奧貝膽酸組成物相組合投予，以維持適合的INR。
在另一個實例中，與膽汁酸結合型樹脂（例如，銷膽胺、考來替泊、或考來維侖）相組合地投予在此描述之奧貝膽酸組成物可以導致在組成物的較低劑量（例如，1至5 mg）時，該奧貝膽酸組成物的效力降低。在某些實施方式中，在奧貝膽酸組成物的劑量之前或之後至少約4到6小時，將膽汁酸結合型樹脂與在此描述之奧貝膽酸組成物相組合投予。
在一個實施方式中，在此描述的組成物減少了與其他配方（例如，較大粒度的奧貝膽酸）相關的不良作用。例如，在此描述之奧貝膽酸組成物，當針對在此描述的病症或疾病投予至在此描述的患者時，可減少選自以下的一種或多種不良作用：肝性腦病、腹水、靜脈曲張破裂出血、皮膚出疹、癢疹、搔癢（包括全身、眼、肛門、外陰陰道的和皮疹）、疲勞、虛弱、腹痛（包括上部和下部疼痛以及壓痛）、腹部不適、胃腸痛、眩暈、蕁麻疹（包括膽鹼能性蕁麻疹）、皮疹（包括黃斑、流行性、斑丘疹和痱子）、關節痛、口咽痛、咳嗽、便秘、外週水腫、心悸、發熱、濕疹和操作痛。在某些情況下，減少的一種或多種不良作用包括搔癢。據發現（尤其）在此描述之奧貝膽酸組成物的滴定可以減少嚴重搔癢的發病率或直到發作的平均時間。
在另一個實例中，在此描述之奧貝膽酸組成物包括在奧貝膽酸合成中常見的雜質位準的降低。6α-乙熊去氧膽酸（6-EUDCA）、3α-羥基-6α-乙基-7-酮基-5β-膽-24-酸、6β-乙基鵝去氧膽酸；3α,7α-二羥基-6β-乙基-5β-膽-24-酸、3α,7α-二羥基-6-亞乙基-5β-膽-24-酸、鵝去氧膽酸（CDCA）；3α,7α-二羥基-5β-膽-24-酸、OCA的二聚體、3α-(3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽-24-基氧基)-7α-羥基-6α-乙基-5β-膽-24-酸或3α-O-乙醯基-6α-乙基鵝去氧膽酸；3α-O-乙醯基-7α-羥基-6α-乙基-5β-膽-24-酸。
在此引用的全部出版物和專利文獻藉由引用結合在此，如同每一份這樣的出版物或者文獻都被具體地和分別地指出已藉由引用結合在此。出版物和專利文件的引用不欲承認任一個為相關先前技術，並且其也不構成關於其內容或日期的任何承認。本揭露現在已經藉由書面描述方式予以描述，熟習該項技術者將認識到，本揭露可以在多種實施方案中實現，並且前面的描述和以下實例用於舉例說明目的，而不限制下述申請專利範圍。 選擇的實施方式：
實施方式1：一種在有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）之方法，該方法包括投予一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式2：一種在有需要的患者中治療如下各項之方法：原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝疾病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷或肝纖維化，該方法包括投予一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式3：如實施方式2所述之方法，其中該方法包括治療NASH。
實施方式4：一種在有需要的患者中治療實性瘤癌之方法，該方法包括投予有效量的組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式5：如實施方式1、2或4所述之方法，其中該有效量包括起始劑量。
實施方式6：如實施方式5所述之方法，其中在滴定期中投予該起始劑量。
實施方式7：如實施方式4至6中任一項所述之方法，其中該癌症包括肝細胞癌（HCC）、結直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌或胰腺癌。
實施方式8：一種在有需要的患者中治療自體免疫性疾病之方法，該方法包括投予有效量的組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式9：如實施方式7所述之方法，其中該有效量包括起始劑量。
實施方式10：如實施方式8所述之方法，其中在滴定期中投予該起始劑量。
實施方式11：如實施方式7或8所述之方法，其中該自體免疫性疾病選自由以下各項組成之群組：PBC、多發性硬化症、類風濕關節炎和I型糖尿病。
實施方式12：如實施方式1-2、6或9中任一項所述之方法，其中該滴定期包括1至6個月。
實施方式13：如實施方式11所述之方法，其中該滴定期係3個月。
實施方式14：如實施方式11所述之方法，其中該滴定期係6個月。
實施方式15：如實施方式12至15中任一項所述之方法，其中向患者每天一次投予該起始劑量。
實施方式16：如實施方式11至14中任一項所述之方法，其中向患者每天一次投予該起始劑量。
實施方式17：如實施方式11至14中任一項所述之方法，其中向患者每週一次投予該起始劑量。
實施方式18：如實施方式11至14中任一項所述之方法，其中向患者每隔一天投予該起始劑量。
實施方式19：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式20：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式21：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式22：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式23：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約5 mg。
實施方式24：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約10 mg。
實施方式25：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約25 mg。
實施方式26：如實施方式11至17中任一項所述之方法，其中該起始劑量包括約50 mg。
實施方式27：如實施方式1至26中任一項所述之方法，該方法進一步包括在滴定期之前、期間，或之後評估或監測肝功能。
實施方式28：如實施方式27所述之方法，其中該評估或監測包括測量與對照相比的一種或多種肝臟生物標記的位準。
實施方式29：如實施方式28所述之方法，其中該肝臟生物標記選自由以下各項組成之群組：AST、ALT、鹼性磷酸酶（ALP）、膽紅素、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物或膽汁酸牛磺酸接合物。
實施方式30：如實施方式29所述之方法，包括檢測該患者中的ALP位準。
實施方式31：如實施方式29或30所述之方法，包括檢測該患者中的膽紅素位準。
實施方式32：如實施方式27至31中任一項所述之方法，進一步包括針對該患者計算AST與血小板比例（APRI）。
實施方式33：如實施方式12至32中任一項所述之方法，其中在該滴定期後將該奧貝膽酸組成物作為調整劑量向該患者投予。
實施方式34：如實施方式33所述之方法，其中該調整劑量等於該滴定劑量。
實施方式35：如實施方式33所述之方法，其中當與對照相比，ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式36：如實施方式33所述之方法，其中該調整劑量大於該滴定劑量。
實施方式37：如實施方式33至36中任一項所述之方法，其中與該滴定劑量相比，將該調整劑量以更高頻率投予。
實施方式38：如實施方式33至36中任一項所述之方法，其中與該滴定劑量相比，將該調整劑量以更小頻率投予。
實施方式39：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每天一次投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式40：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每天一次投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式41：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每天一次投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式42：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每週一次投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式43：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每隔一天投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式44：如實施方式33至38中任一項所述之方法，其中向該患者每週兩次投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式45：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式46：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式47：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式48：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式49：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約5 mg。
實施方式50：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約10 mg。
實施方式51：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約25 mg。
實施方式52：如實施方式33至44中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括約50 mg。
實施方式53：如實施方式1至52中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括投予一種或多種活性劑，或其組合。
實施方式54：如實施方式53所述之方法，其中該活性劑係熊去氧膽酸（UDCA）。
實施方式55：如實施方式53所述之方法，其中該活性劑係過氧化體增殖物活化的受體α（PPARα）促效劑、過氧化體增殖物活化的受體β（PPARd）促效劑、雙重PPARa/d促效劑、雙重PPARa/g促效劑、或泛PPAR促效劑、HMG CoA還原酶抑制劑、GLP1促效劑、胰島素、類胰島素、二甲雙胍、GTP4促效劑、HST2抑制劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑或羥化類固醇去氫酶（HSD）抑制劑（如11b-HSD1抑制劑）、ASK1抑制劑、ACC1抑制劑、NOX1及/或NOX4抑制劑、一種或多種趨化介素受體（像例如CCR2和CCR5）的抑制劑或拮抗劑。
實施方式56：如實施方式1至55中任一項所述之方法，其中投予該奧貝膽酸組成物作為一線治療用於治療PBC。
實施方式57：如實施方式1至56中任一項所述之方法，其中該患者患有腎損傷或肝損傷。
實施方式58：一種在有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）的方法，該方法包括： 在滴定期中，投予起始劑量的組成物，該組成物包括奧貝膽酸，或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑； 在滴定期之前、期間、和之後，藉由下列來評估患者的肝功能： 針對該患者，計算AST與血小板比例（APRI）分數；或者 測量選自以下的一種或多種肝臟生物標記的位準：ALP、膽紅素、AST、ALT、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物或膽汁酸牛磺酸接合物；     其中與對照相比的減少的APRI分數，或與對照相比的一種或多種肝臟生物標記的減少的位準指示出非損害的肝功能；     藉由將一種或多種不良作用（若存在的話）的嚴重性分級來評估該患者對該起始劑量的耐受性；並且     投予調整劑量的奧貝膽酸組成物，其中該調整劑量包括等於或大於起始劑量的量的量。
實施方式59：如實施方式58所述之方法，其中以等於起始劑量的量的量投予該調整劑量。
實施方式60：如實施方式58所述之方法，其中以大於該起始劑量的量的量投予該調整劑量。
實施方式61：如實施方式58所述之方法，其中以與該起始劑量相同的頻率投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式62：如實施方式58所述之方法，其中以比該起始劑量減少的頻率投予該奧貝膽酸組成物的調整劑量。
實施方式63：如實施方式58所述之方法，其中以比起始劑量增加的頻率投予有效量的該奧貝膽酸組成物。
實施方式64：如實施方式58至63中任一項所述之方法，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式65：如實施方式58至64中任一項所述之方法，其中每天（QD）投予該起始劑量。
實施方式66：如實施方式58至64中任一項所述之方法，其中該調整劑量為5 mg。
實施方式67：如實施方式58至64中任一項所述之方法，其中該調整劑量為10 mg。
實施方式68：如實施方式58至67中任一項所述之方法，其中每天（QD）或每隔一天（Q2D）投予該調整劑量。
實施方式69：如實施方式58至68中任一項所述之方法，進一步包括評估該患者對該調整劑量的耐受性。
實施方式70：如實施方式69所述之方法，其中當該患者時，將該調整劑量修改為重新調整劑量。
實施方式71：如實施方式70所述之方法，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比相等的量、以及以減少的頻率投予。
實施方式72：如實施方式71所述之方法，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比減少的量，以及以相等的頻率投予。
實施方式73：如實施方式58所述之方法，其中該患者患有肝損傷。
實施方式74：如實施方式73所述之方法，其中每週一次（QW）投予該起始劑量。
實施方式75：如實施方式74所述之方法，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式75：如實施方式58至75中任一項所述之方法，其中當與對照相比，該ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式76：如實施方式58至75中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括等於起始劑量的量，並且其中與該起始劑量相比以更高頻率投予該調整劑量。
實施方式77：一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）。
實施方式78：一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）。
實施方式79：一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷、或肝纖維化。
實施方式80：如實施方式79所述之組成物，用於治療NASH。
實施方式81：一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療實性瘤癌。
實施方式82：如實施方式77、79或81所述之組成物，其中該組成物進一步包括作為起始劑量的該奧貝膽酸組成物。
實施方式83：如實施方式82所述之組成物，其中將該起始劑量製備為在滴定期中投予。
實施方式84：如實施方式81至83中任一項所述之組成物，用於治療肝細胞癌（HCC）、結直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、或胰腺癌。
實施方式85：一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療自體免疫性疾病。
實施方式86：如實施方式85所述之組成物，其中該組成物進一步包括作為起始劑量的該奧貝膽酸組成物。
實施方式87：如實施方式86所述之組成物，其中將該起始劑量製備為在滴定期中投予。
實施方式88：如實施方式85或86所述之組成物，用於治療多發性硬化症、類風濕關節炎、或I型糖尿病。
實施方式89：如實施方式78-79、83或87中任一項所述之組成物，其中該滴定期包括1至6個月。
實施方式90：如實施方式89所述之組成物，其中該滴定期係3個月。
實施方式91：如實施方式89所述之組成物，其中該滴定期係6個月。
實施方式92：如實施方式89至91中任一項所述之組成物，其中將該起始劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式93：如實施方式89至92中任一項所述之組成物，其中將該起始劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式94：如實施方式89至92中任一項所述之組成物，其中將該起始劑量製備為向該患者每週一次投予。
實施方式95：如實施方式89至92中任一項所述之組成物，其中將該起始劑量製備為向該患者每隔一天投予。
實施方式96：如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式97：如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式98：如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式99：如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式100： 如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約5 mg。
實施方式101： 如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約10 mg。
實施方式102： 如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約25 mg。
實施方式103： 如實施方式89至95中任一項所述之組成物，其中該起始劑量包括約50 mg。
實施方式104： 如實施方式78至103中任一項所述之組成物，其中在該滴定期之前、期間或之後評估或監測該患者的肝功能。
實施方式105：如實施方式104所述之組成物，其中該評估或監測包括測量與對照相比的一種或多種肝臟生物標記的位準。
實施方式106： 如實施方式105所述之組成物，其中該肝臟生物標記選自由以下各項組成之群組：AST、ALT、鹼性磷酸酶（ALP）、膽紅素、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物、或膽汁酸牛磺酸接合物。
實施方式107：如實施方式106所述之組成物，其中該肝臟生物標記係ALP。
實施方式108：如實施方式106或107所述之組成物，其中該肝臟生物標記係膽紅素。
實施方式109：如實施方式104至108中任一項所述之組成物，進一步包括針對該患者計算AST與血小板比例（APRI）。
實施方式110：如實施方式89至109中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物製備為在該滴定期後作為調整劑量向該患者投予。
實施方式111：如實施方式110所述之組成物，其中該調整劑量等於該滴定劑量。
實施方式112：如實施方式110所述之組成物，其中當與對照相比，ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式113：如實施方式110所述之組成物，其中該調整劑量大於該滴定劑量。
實施方式114：如實施方式110至113中任一項所述之組成物，其中將該調整劑量製備為與該滴定劑量相比以更高頻率投予。
實施方式115：如實施方式110至113中任一項所述之組成物，其中將該調整劑量製備為與該滴定劑量相比以更少頻率投予。
實施方式116： 如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式117：如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式118：如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式119：如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每週一次投予。
實施方式120：如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每隔一天投予。
實施方式121：如實施方式110至115中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每週兩次投予。
實施方式122：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式123：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式124：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式125：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式126：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約5 mg。
實施方式127：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約10 mg。
實施方式128：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約25 mg。
實施方式129：如實施方式110至121中任一項所述之組成物，其中該調整劑量包括約50 mg。
實施方式130：如實施方式78至129中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物製備為與一種或多種活性劑、或其組合共同投予。
實施方式131：如實施方式130所述之組成物，其中該活性劑係熊去氧膽酸（UDCA）。
實施方式132：如實施方式130所述之組成物，其中該活性劑係過氧化體增殖物活化的受體α（PPARα）促效劑、過氧化體增殖物活化的受體β（PPARd）促效劑、雙重PPARa/d促效劑、雙重PPARa/g促效劑、或泛PPAR促效劑、HMG CoA還原酶抑制劑、GLP1促效劑、胰島素、類胰島素、二甲雙胍、GTP4促效劑、HST2抑制劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑或羥化類固醇去氫酶（HSD）抑制劑（如11b-HSD1抑制劑）、ASK1抑制劑、ACC1抑制劑、NOX1及/或NOX4抑制劑、一種或多種趨化介素受體（像例如CCR2和CCR5）的抑制劑或拮抗劑。
實施方式133：如實施方式78至132中任一項所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物製備為作為一線治療而投予以用於治療PBC。
實施方式134：如實施方式78至133中任一項所述之組成物，其中該患者患有腎損傷或肝損傷。
實施方式135：一種組成物，該組成物包括起始劑量的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，該組成物用於在對其有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC），其中將該組成物製備為在滴定期中投予，其中 在滴定期之前、期間和之後，藉由下列來評估該患者的肝功能：針對該患者，計算AST與血小板比例（APRI）分數、或者測量選自如下的一種或多種肝臟生物標記的位準：ALP、膽紅素、AST、ALT、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物、或膽汁酸牛膽鹼接合物，其中與對照相比的減少的APRI分數、或與對照相比的該一種或多種肝臟生物標記的減少的位準指示出非受損的肝功能；並且 藉由將一種或多種不良作用（若存在的話）的嚴重性分級來評估該患者對該起始劑量的耐受性；並且將奧貝膽酸組成物製備為作為調整劑量投予，其中該調整劑量包括等於或大於該起始劑量的量的量。
實施方式136：如實施方式135所述之組成物，其中將該調整劑量製備為以等於該起始劑量的量的量投予。
實施方式137：如實施方式135所述之組成物，其中將該調整劑量製備為以大於該起始劑量的量的量投予。
實施方式138：如實施方式135所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為與該起始劑量相比以相同頻率投予。
實施方式139：如實施方式135所述之組成物，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為與該起始劑量相比以減少的頻率投予。
實施方式140：如實施方式135所述之組成物，其中將該有效量的該奧貝膽酸組成物製備為與該起始劑量相比以增加的頻率投予。
實施方式141：如實施方式135至140中任一項所述之組成物，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式142：如實施方式135至141中任一項所述之組成物，其中將該起始劑量製備為每天（QD）投予。
實施方式143：如實施方式135至141中任一項所述之組成物，其中該調整劑量為5 mg。
實施方式144：如實施方式135至141中任一項所述之組成物，其中該調整劑量為10 mg。
實施方式145：如實施方式135至144中任一項所述之組成物，其中將該調整劑量製備為每天（QD）或每隔一天（Q2D）投予。
實施方式146：如實施方式135至145中任一項所述之組成物，其中評估該患者對該調整劑量的耐受性。
實施方式147：如實施方式146所述之組成物，其中將該調整劑量修改為重新調整劑量。
實施方式148：如實施方式147所述之組成物，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比相等的量、並且被製備為以減少的頻率投予。
實施方式149：如實施方式148所述之組成物，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比減少的量、並且被製備為以相等的頻率投予。
實施方式150：如實施方式135所述之組成物，其中該患者患有肝損傷。
實施方式151：如實施方式150所述之組成物，其中將該起始劑量製備為以每週一次（QW）投予。
實施方式152：如實施方式151所述之組成物，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式153：如實施方式135至152中任一項所述之組成物，其中當與對照相比，該ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式154：如實施方式135至152中任一項所述之方法，其中該調整劑量包括等於該起始劑量的量，並且其中將該調整劑量製備為與該起始劑量相比以更高頻率投予。
實施方式155：一種組成物的用於製造在有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）中使用的藥物之用途，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式156：一種組成物的用於製造在有需要的患者中治療原發性硬化性膽管炎（PSC）、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷或肝纖維化中使用的藥物之用途，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式157：如實施方式156所述之用途，用於治療NASH。
實施方式158：一種組成物的用於製造在有需要的患者中治療實性瘤癌中使用的藥物之用途，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式159：如實施方式155、156或158所述之用途，其中該組成物進一步包括作為起始劑量的該奧貝膽酸組成物。
實施方式160：如實施方式159所述之用途，其中將該起始劑量製備為在滴定期中投予。
實施方式161：如實施方式158至160中任一項所述之用途，其中該癌症係肝細胞癌（HCC）、結直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌或胰腺癌。
實施方式162：一種組成物的用於製造在有需要的患者中治療自體免疫性疾病中使用的藥物之用途，該組成物包括奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑。
實施方式163：如實施方式162所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物製備為作為起始劑量投予。
實施方式164：如實施方式163所述之用途，其中將該起始劑量製備為在滴定期中投予。
實施方式165：如實施方式162或163所述之用途，其中該自體免疫性疾病係多發性硬化症、類風濕關節炎或I型糖尿病。
實施方式166：如實施方式155-156、160或164中任一項所述之用途，其中該滴定期包括1至6個月。
實施方式167：如實施方式166所述之用途，其中該滴定期係3個月。
實施方式168：如實施方式166所述之用途，其中該滴定期係6個月。
實施方式169：如實施方式166至168中任一項所述之用途，其中將該起始劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式170：如實施方式166至169中任一項所述之用途，其中將該起始劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式171：如實施方式166至169中任一項所述之用途，其中將該起始劑量製備為向該患者每週一次投予。
實施方式172：如實施方式166至169中任一項所述之用途，其中將該起始劑量製備為向該患者每隔一天投予。
實施方式173：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式174：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式175：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式176：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式177：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約5 mg。
實施方式178：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約10 mg。
實施方式179：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約25 mg。
實施方式180：如實施方式166至172中任一項所述之用途，其中該起始劑量包括約50 mg。
實施方式181：如實施方式155至180中任一項所述之用途，其中在該滴定期之前、期間或之後評估或監測該患者的肝功能。
實施方式182：如實施方式181所述之用途，其中該評估或監測包括測量與對照相比的一種或多種肝臟生物標記的位準。
實施方式183：如實施方式182所述之用途，其中該肝臟生物標記選自由以下各項組成之群組：AST、ALT、鹼性磷酸酶（ALP）、膽紅素、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物或膽汁酸牛磺酸接合物。
實施方式184：如實施方式183所述之用途，其中該肝臟生物標記係ALP。
實施方式185：如實施方式183或184所述之用途，其中該肝臟生物標記係膽紅素。
實施方式186：如實施方式181至185中任一項所述之用途，進一步包括針對該患者計算AST與血小板比例（APRI）。
實施方式187：如實施方式166至186中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物製備為在滴定期後作為調整劑量向該患者投予。
實施方式188：如實施方式187所述之用途，其中該調整劑量等於該滴定劑量。
實施方式189：如實施方式187所述之用途，其中當與對照相比，ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式190：如實施方式187所述之用途，其中該調整劑量大於該滴定劑量。
實施方式191：如實施方式187至190中任一項所述之用途，其中將該調整劑量製備為與該滴定劑量相比以更高頻率投予。
實施方式192：如實施方式187至190中任一項所述之用途，其中將該調整劑量製備為與該滴定劑量相比以更小頻率投予。
實施方式193：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式194：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式195：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每天一次投予。
實施方式196：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每週一次投予。
實施方式197：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每隔一天投予。
實施方式198：如實施方式187至192中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為向該患者每週兩次投予。
實施方式199：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約1 mg至50 mg。
實施方式200：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約1 mg至25 mg。
實施方式201：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約1 mg至10 mg。
實施方式202：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約1 mg至5 mg。
實施方式203：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約5 mg。
實施方式204：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約10 mg。
實施方式205：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約25 mg。
實施方式206：如實施方式187至198中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括約50 mg。
實施方式207：如實施方式155至206中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物製備為與一種或多種活性劑、或其組合相組合而投予。
實施方式208：如實施方式207所述之用途，其中該活性劑係熊去氧膽酸（UDCA）。
實施方式209：如實施方式207所述之用途，其中該活性劑係過氧化體增殖物活化的受體α（PPARα）促效劑、過氧化體增殖物活化的受體β（PPARd）促效劑、雙重PPARa/d促效劑、雙重PPARa/g促效劑、或泛PPAR促效劑、HMG CoA還原酶抑制劑、GLP1促效劑、胰島素、類胰島素、二甲雙胍、GTP4促效劑、HST2抑制劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑或羥化類固醇去氫酶（HSD）抑制劑（如11b-HSD1抑制劑）、ASK1抑制劑、ACC1抑制劑、NOX1及/或NOX4抑制劑、一種或多種趨化介素受體（像例如CCR2和CCR5）的抑制劑或拮抗劑。
實施方式210：如實施方式155至209中任一項所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物製備為作為一線治療而投予以用於治療PBC。
實施方式211：如實施方式155至210中任一項所述之用途，其中該患者患有腎損傷或肝損傷。
實施方式212：一種組成物的用於在對其有需要的患者中治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）之用途，該組成物包括起始劑量的奧貝膽酸、或其藥學上可接受的鹽、酯或胺基酸接合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為顆粒形式，並且其中至少50%的顆粒具有200 μm或更小的直徑，其中將該組成物製備為在滴定期中投予，其中：    在滴定期之前、期間、和之後，藉由下列來評估該患者的肝功能：針對該患者計算AST與血小板比例（APRI）分數、或者藉由測量選自如下的一種或多種肝臟生物標記的位準：ALP、膽紅素、AST、ALT、甘胺酸接合的奧貝膽酸、牛磺酸接合的奧貝膽酸、膽汁酸、膽汁酸甘胺酸接合物、或膽汁酸牛膽鹼接合物，其中與對照相比的減少的APRI分數、或與對照相比的該一種或多種肝臟生物標記的減少的位準指示出非受損的肝功能；並且 藉由將一種或多種不良作用（若存在的話）的嚴重性分級來評估該患者對該起始劑量的耐受性；並且將奧貝膽酸組成物製備為作為調整劑量投予，其中該調整劑量包括等於或大於該起始劑量的量的量。
實施方式213：如實施方式212所述之用途，其中將該調整劑量製備為以等於該起始劑量的量的量投予。
實施方式214：如實施方式212所述之用途，其中將該調整劑量製備為以大於該起始劑量的量的量投予。
實施方式215：如實施方式212所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為與該起始劑量相比以相同頻率投予。
實施方式216：如實施方式212所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該調整劑量製備為與該起始劑量相比以減少的頻率投予。
實施方式217：如實施方式212所述之用途，其中將該奧貝膽酸組成物的該有效量製備為與該起始劑量相比以增加的頻率投予。
實施方式218：如實施方式212至217中任一項所述之用途，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式219：如實施方式212至218中任一項所述之用途，其中將該起始劑量製備為每天（QD）投予。
實施方式220： 如實施方式212至218中任一項所述之用途，其中該調整劑量為5 mg。
實施方式221： 如實施方式212至218中任一項所述之用途，其中該調整劑量為10 mg。
實施方式222：如實施方式212至221中任一項所述之用途，其中將該調整劑量製備為每天（QD）或每隔一天（Q2D）投予。
實施方式223：如實施方式212至222中任一項所述之用途，其中評估該患者對該調整劑量的耐受性。
實施方式224：如實施方式223所述之用途，其中將該調整劑量修改為重新調整劑量。
實施方式225：如實施方式224所述之用途，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比相等的量、並且被製備為以減少的頻率投予。
實施方式226：如實施方式225所述之用途，其中該重新調整劑量包括與該調整劑量相比減少的量、並且被製備為以相等的頻率投予。
實施方式227：如實施方式212所述之用途，其中該患者患有肝損傷。
實施方式228：如實施方式227所述之用途，其中將該起始劑量製備為每週一次（QW）投予。
實施方式229：如實施方式228所述之用途，其中該起始劑量為5 mg。
實施方式230：如實施方式212至229中任一項所述之用途，其中當與對照相比，該ALP位準減少時，該調整劑量等於該起始劑量。
實施方式231：如實施方式212至229中任一項所述之用途，其中該調整劑量包括等於該起始劑量的量，並且其中將該調整劑量製備為與該起始劑量相比以更高頻率投予。 實例
本揭露藉由以下實例進一步說明，這不構成將本揭露限制於在此描述的具體方法的範圍或精神內。將理解的是，該等實例係提供來說明某些實施方式的並且並不旨在限制本揭露的範圍內。應進一步理解的是，可採用多種其他的實施方式、修改及其等效物，熟習該項技術者可以想到該等實施方式、修改及等效物，而不脫離本揭露的精神及/或隨附的申請專利範圍的範圍。
實例 1 ：粒度分析
奧貝膽酸（OCA或INT-747）的5 mg片劑和10 mg片劑配方證實了緩慢的溶離釋放曲線。結塊的粒度被鑒定為在片劑配方的釋放速率和溶離以及摻合均勻度和含量均勻度變化性中發揮主要作用。為了獲得適當的粒度分佈（PSD），研究了奧貝膽酸的研磨。使用共同研磨（comilling）和噴射研磨減小配方的粒度，以改進其溶離釋放曲線。使用乾式分散方法進行粒度分析，並且使用Sympatec設備以藉由雷射繞射進行分析。
使用乾式分散方法評估粒度分佈，並且使用具有Rodos分散單元的Sympatec雷射Helos/KF-Magic F71000以藉由雷射繞射進行分析。將OCA樣品（0.5 g樣品）作為乾粉進行測試。以下描述了針對經驗證的粒度分析方法的參數： 設備：具有Rodos分散單元的Sympatec雷射Helos/KF-Magic F71000、具有Sniffer旋轉的Vibri取樣單元、Nilfisk排空（Nilfisk exhaustion）、或等效物。 去離子設備：賽多利斯（Sartorius）或等效物。 測量範圍：R3: 0.5/0.9至175 μm。 分散原理：乾式。 壓力：1.0巴。 進料速率：80%。 進料高度：2 mm。 Sniffer旋轉：20%。 觸發條件：時基：100 ms；起始：Ka.28 ≥ 1%；終止：1 s c.opt ≤ 1%。 共同研磨。評估具有不同篩號的comil的用途。使用三種comil篩：1.14 mm、0.61 mm和0.46 mm。評估研磨的活性藥物成分（API）的外觀、粒度分佈以及過程產率。過程產率很難準確地確定，但是正如預期的，可以將較大量的研磨的藥物產物從較大的篩號中回收。未研磨的和共同研磨的奧貝膽酸的粒度分佈示於以下表1中。表 1 ： 未研磨和共同研磨的奧貝膽酸的粒度分佈。
Figure 105113063-A0304-0001
在共同研磨後，當與未研磨的（API）相比，該材料在視覺上看起來具有較低的粒度，並且在大小上更均勻。然而，藉由以上描述的乾式分散所測量的材料的粒度分佈並沒有顯示出在共同研磨和未研磨OCA之間的差異。PSD資料證實，需要更穩健的研磨技術來顯著地減小材料的粒度。
使用細川（Hosokawa）AFG 100噴磨機進行噴射研磨
使用細川AFG 100噴磨機進行噴射研磨研究。該等結果顯示出粒度分佈（PSD）的顯著減小。以各種分類器速率進行噴射研磨，以確定噴磨機參數的最佳設定。以下提供了細川AFG 100噴磨機中使用的噴磨機參數：
細川AFG 100噴磨機參數：            磨機中的壓力：-0.2 ~ -0.3 mm Aq。          噴嘴直徑/數：1.9 ɸmm x 3           壓縮空氣消耗量：0.7 Nm3/min
分類參數           轉子轉速：4000 rpm           馬達的額定電流：4.2 Amp           操作電流：2.4 Amp            轉子密封壓：0.1 MPa（1巴）            軸承密封壓：0.1 MPa（1巴）      轉子類型：SUS
集粉器              過濾材料/長度/數目：Gore/2ft/4
未研磨的和噴射研磨的OCA（API）的粒度分佈示於以下表2中。
表 2 ： 未研磨和噴射研磨的奧貝膽酸的粒度分佈。
Figure 105113063-A0304-0002
以上結果顯示出，分類器速率（即，4000 rpm、5000 rpm和10,000 rpm）的噴射研磨示出PSD的顯著減小。
使用螺旋式噴磨機的噴射研磨。使用螺旋式噴磨機進行噴射研磨研究。該等結果顯示出粒度分佈（PSD）的顯著減小。用各種參數範圍進行噴射研磨，以確定最佳設定。以下提供了螺旋式噴磨機中使用的噴磨機參數：
控制最終PSD的螺旋式噴磨機參數為：
進料速率：每單位時間送入到研磨室中的產物量
壓力：藉由噴嘴部分的流體壓力，影響顆粒碰撞的速度
表3：在發展期間在JetPharma處使用的研磨參數
Figure 105113063-A0304-0003
噴射研磨對API粒度和表面面積的作用分別詳細描述於表4-1和表4-2中。每BET（布魯諾爾、厄米特和特勒理論）檢測表面面積。用於分析表面面積的BET方法係基於氣體在表面上的吸收。在給定壓力下所吸附的氣體的量使得可確定表面面積。
如可從表2所見，該API粒度分佈在噴射研磨後經歷了向更小、更均勻尺寸的在更緊湊分佈內的顆粒的顯著變化，同時表面面積增加約3倍。第 1 圖 和第 2 圖 分別說明了未研磨和噴射研磨的API的典型粒度分佈。
表4-1：噴射研磨（微化）對OCA藥品的粒度分佈的影響
Figure 105113063-A0304-0004
表 4-2 ：噴射研磨（微化）對OCA藥品的表面面積的影響
Figure 105113063-A0304-0005
實例 2 ：奧貝膽酸（OCA）片劑的改進的製造過程
5 mg和10 mg奧貝膽酸（OCA）片劑的製造過程藉由碾壓隨後壓片和包衣以使用乾式造粒。用於製造OCA片劑的過程步驟包括：預摻合；乾式造粒、最終摻合、壓縮、包衣和包裝。用於製造OCA片劑的設備示於表5中。
表5：用於製造OCA片劑的設備
Figure 105113063-A0304-0006
將微晶纖維素添加至片劑混合物的顆粒內部分，該片劑混合物產生中等硬度的片劑。對製造過程的修改，針對5 mg和10 mg的片劑兩者向片劑顆粒內和顆粒外部分兩者添加微晶纖維素產生更穩健的片劑（更硬的片劑）。所觀察到的壓縮挑戰藉由在5 mg和10 mg OCA配方摻合物中再分配微晶纖維素的部分來克服。在製造過程中的這種變化影響了OCA片劑的品質屬性，特別是溶離曲線。
在預摻合和最終摻合過程中，以具體量和順序添加OCA藥品和賦形劑。在製造之前，將材料分配於表6中所示的適當部分中。在使用前，用1.0 mm孔徑篩篩分微晶纖維素（MCC）和羥乙酸澱粉鈉（SSG）。在使用前，立即使用0.5 mm孔徑篩篩分硬脂酸鎂。
表6：OCA片劑的材料分配概述
Figure 105113063-A0304-0007
 MCC = 微晶纖維素；SSG = 羥乙酸澱粉鈉；a OCA藥品量假定該藥品含量為100%；基於所使用的藥品批次的效力，調整所添加的實際量；相應地減少微晶纖維素的量。b 基於藉由碾壓的過程產率，調整顆粒外賦形劑的量。所呈現的分配概述假定藉由碾壓的產率為100％。c 在過程中所製備的包衣材料的量係目標的150%。丟棄過量的包衣材料。d 在加工過程中去除水。
預摻合過程。向適當大小的摻合器鼓添加OCA和用於預混合的微晶纖維素（MCC）（用於預混合的MCC：向片劑配方添加的總MCC的部分），以產生OCA預混料。將得到的混合物摻合90至120轉（以約30 rpm的摻合器速度大約持續3分鐘）並且排放。針對5 mg片劑，將OCA與大約3份的MCC（相對於1份OCA）進行預混合。針對10 mg片劑，將OCA與大約2份的MCC（相對於1份OCA）進行預混合。
在從鼓中卸載API/MCC預混料（OCA預混料）後，將該鼓用另一部分MCC（用於沖洗的MCC：與用於預混合的量相同）進行沖洗，以回收在鼓表面上殘留的任何API，以提供MCC沖洗的部分。針對此沖洗過程，即MCC沖洗過程，使用3分鐘的摻合時間（即，約90至120轉）。將API/MCC預混料和MCC鼓沖洗物（MCC沖洗的部分）通過1.0 mm孔徑篩，來添加到較大鼓中，用於預碾壓（碾壓）摻合過程（即，針對5 mg片劑的150公升鼓和針對10 mg片劑的70公升鼓）。該篩分去除OCA的任何軟結塊，並且在碾壓前實現確保的良好摻合均勻度。
然後將適當大小的箱以指定的順序裝入以下成分：大約¼（四分之一）的MCC-1、½（一半）的OCA預混物、MCC鼓沖洗物（MCC沖洗物）、½的OCA預混料和¼的MCC-1。然後在Pharmatech MB400鼓式摻合器或Tumblemix鼓式摻合器或V摻合器中，將得到的混合物摻合300至360轉（針對5 mg片劑約20分鐘，針對10 mg片劑約10分鐘）。將SSG-1和剩餘的½的MCC-1添加至箱中，並且然後將該混合物摻合持續300至360轉（約10至20分鐘）。然後通過0.5 mm孔徑篩將硬脂酸鎂-1添加至箱中，並且將該混合物摻合70至90轉（約3分鐘）。針對25 mg片劑，通過0.5 mm孔徑篩將二氧化矽與SSG-1和剩餘的½的MCC-1一起添加至箱中，並且然後將該混合物摻合持續300至360轉（約10至20分鐘）。各種預摻合步驟的摻合器旋轉提供了預摻合配方的均一性。
乾式造粒。將預摻合物從箱式摻合器轉移至碾壓機進料斗。將該預摻合物碾壓以提供薄片，該等薄片經由串聯雙篩研磨系統來研磨成顆粒。然後在適合的容器中收集該等顆粒。商業生產中使用的碾壓參數示於表7中。此過程提供了碾壓的活性顆粒（顆粒內部分）用於最終摻合步驟。軋製壓力（壓緊力）、軋輥間隙，和篩大小（下研磨）在碾壓過程中是有意義的過程參數。軋製壓力、軋輥間隙，和篩大小提供了具有一致物理特性和顆粒大小分佈的顆粒。
表7：用於商業生產的碾壓機設定
Figure 105113063-A0304-0008
最終摻合。在2個步驟中進行OCA片劑配方的最終摻合。首先，將碾壓的活性顆粒（顆粒內部分）、顆粒外羥乙酸澱粉鈉-2（SSG-2）和顆粒外MCC-2裝入至適當大小的箱，並且將得到的混合物摻合450至540轉。針對25 mg片劑，通過0.5孔徑篩與SSG-2和顆粒外MCC-2一起添加二氧化矽。然後將硬脂酸鎂-2添加至箱中，並且將該混合物摻合70至90轉。在提供具有可接受均一性的最終摻合的最終摻合過程中，摻合器轉數係有意義的過程參數。
壓縮過程。在摻合過程中所製備的最終摻合物用於提供配備有適當OCA片劑工具作業的旋轉式壓片機。OCA片劑工具作業對片劑強度具有特異性。在設備啟動過程中，藉由調整壓縮參數設置壓片機，以產生針對片劑重量、硬度、厚度、和易碎性符合過程中控制目標的片劑。設定壓片機速度（約70 rpm）和進料速度（約30 rpm至約40 rpm），以實現令人滿意的片劑重量差異。設定壓片機的填充深度以實現目標片劑重量。設定主要壓縮壓力（碾壓機）以實現目標硬度和厚度（約8 kN的壓縮力）。在主壓縮以從摻合物中排除空氣以確保令人滿意的片劑易碎性之前，施用少量的預-壓縮力（約0.5 kN）。在整個壓縮操作中完成調節，以不斷滿足過程中控制目標。在該等片劑從壓片機中彈出後，在片劑容器中收集之前，將它們藉由片劑除塵器和金屬檢測器。
在整個片劑壓縮過程中，以特定間隔進行針對外觀、片劑重量、硬度、厚度、易碎性，和崩解時間的過程中控制測試，並且提供於表8中。壓片機速度和壓縮係在片劑壓縮過程中有意義的過程參數。指定的壓片速率提供了具有目標片劑重量的片劑。壓縮（包括預壓縮和主壓縮）提供了符合片劑硬度、厚度和易碎性限制的片劑。此外，所提供的片劑顯示出快速崩解時間。
表8：針對壓縮步驟的過程中測試
Figure 105113063-A0304-0009
 NMT = 不多於
片劑包衣。將5 mg和10 mg OCA片劑用非功能性立即釋放型包衣材料進行包衣。將片劑芯用Opadry® II包衣材料以使用有孔的盤式包衣機和48英吋鍋進行包衣。藉由將Opadry® II與純化水混合以製備20% w/w包衣溶液。製備過量的包衣溶液以確保充足的包衣材料可用於包衣過程。
將片劑芯裝載到有孔的盤式包衣機（即，O’Hara Labcoat MX包衣機和具有1.2 mm噴嘴噴槍的1 x Schlick Model 930/7-1 S35）的鍋中，並且開始包衣過程。監測鍋轉速（約12 rpm），並且保持在適當的範圍，以確保在整個包衣過程中片劑芯連貫流動。鍋速度係有意義的過程參數，因為這可影響片劑的外觀（鍋速度太高可損壞該等片劑）。片劑床層溫度係有意義的過程參數，因為這可能會影響片劑含水量並且保護片劑避免過濕（這會造成片劑外觀缺陷）。排氣溫度與片劑床層溫度相關，並且如果沒有記錄片劑床層溫度，那麼它係有意義的過程參數。
使用約60°C至72°C的送風溫度和約45°C至55°C的排氣溫度，以將片劑床層溫度維持在約45°C至48°C。在整個包衣步驟中，監測送風和排氣溫度以維持約45°C至48°C的床層溫度範圍。在實現所希望的4%增重後，減少鍋速度和送風溫度（至約4 rpm和45°C），以確保乾片劑。然後關閉加熱器，並且將片劑進一步冷卻同時輕搖該鍋。在片劑包衣過程中，週期性檢查片劑增重（目標增加4%）和外觀作為過程中控制。在包衣過程中進行的過程中測試示於以下表9中。
表9：針對包衣過程的過程中測試
Figure 105113063-A0304-0010
包裝。在商業初級包裝配置中使用標準自動化裝瓶操作來包裝片劑。初級包裝配置使用白色高密度-聚乙烯瓶（40 cc）和具有感應密封的兒童保護瓶蓋。商業瓶將包含30 OCA片劑。在整個包裝過程中，以規定的間隔進行片劑數量、感應密封、瓶蓋扭力、列印品質、和外觀控制測試。感應密封在提供完全密封瓶的包裝過程中是有意義的過程參數。包裝過程的過程中測試參數提供於以下表10中。
表10：針對包裝過程的過程中測試
Figure 105113063-A0304-0011
 AQL = 可接受的質量限度
實例 3 ：奧貝膽酸薄膜包衣片劑的溶離測試
觀察到OCA的未研磨的5 mg片劑和10 mg片劑配方緩慢釋放該藥物。5 mg和10 mg片劑的配方示於以下表11中。
表 11 ：5 mg、10 mg和25 mg薄膜包衣片劑配方
Figure 105113063-A0304-0012
 a 所呈現的OCA數量假定藥品係無水的並且是100%純的；基於所使用的藥品批次的效力，調整實際的量，並且相應地減少微晶纖維素的量。
當測試時，包含未研磨的OCA的片劑證實了緩慢的溶離釋放曲線。針對溶離方法，首先評估RI和電暈檢測器對溶離介質的分析。考慮到需要在低至溶離介質（1 μg/mL）中所溶解的5 mg強度片劑的10%的位準量化OCA（INT-747），選擇CoronaCAD檢測器用於溶離測試，因為其比RI檢測器對OCA具有更好的靈敏度。
在900 mL的50 mM磷酸氫二鈉緩衝液中（Na2HPO4）（pH 6.8），在37°C下，使用USP II槳葉設備，以75 rpm的槳速，進行5 mg和10 mg片劑的片劑溶離。藉由經0.2 µm PVDF針筒式濾器過濾，使用梯度RP-HPLC方法，用CAD檢測以測定未稀釋樣品。這種方法使用安捷倫Zorbax SB-C18 4.6 mm x 150 mm，3.5 µm HPLC管柱。藉由20分鐘梯度程序，在40°C的溫度下，以每分鐘1.5 mL的流速分離50 µL樣品。在程序中使用兩種流動相；一由脫氣的酸化水（pH 3.0）/乙腈（45 : 55）混合物和其他脫氣的乙腈組成。OCA藥品用約10分鐘的保留時間溶析。
溶離方法總結於下表12中。
表 12 ：奧貝膽酸5 mg和10 mg片劑溶離方法的參數。
Figure 105113063-A0304-0013
如以上描述的將奧貝膽酸用0.61 mm篩共同研磨或噴射研磨，以減小材料粒度。噴射研磨（即，微化）產生具有較小、更均勻的粒度以及增加的表面面積的材料，導致從包含噴射研磨的OCA的片劑更快的藥物釋放。包含共同研磨和噴射研磨的OCA的片劑的溶離釋放速率示於以下表13中。
表 13 ： 共同研磨和噴射研磨的OCA的溶離釋放速率
Figure 105113063-A0304-0014
表13示出OCA藥物產品的粒度減小改進了溶析特性。
如第 3 圖 和第 4 圖 中所示，OCA的粒度分佈影響藥物溶離速率，甚至在OCA易溶的介質（pH 6.8）中。因此，如果溶離對於吸收是限速的，有可能粒度差異可影響OCA生體可用率。為了這個原因，認為活性物的粒度分佈係關鍵過程參數。
在第 3 圖 中比較了包含未研磨的（一批未研磨的OCA，具有較小的粒度；D50 ＞ 約100 μM）、未研磨的/黏聚的或噴射研磨的OCA的10 mg片劑的溶離曲線。
針對包含未研磨的（黏聚的）和噴射研磨的OCA的5 mg片劑比較藥物釋放。5 mg片劑比10 mg片劑具有更顯著的釋放曲線差異。這可能是由於在500 mL的較小溶離體積中的錐進作用，這可能在測試管中由於不利的流體動力學促成較慢的/不完全的溶解。在 第 4 圖 中比較包含未研磨的/黏聚的、或噴射研磨的OCA的5 mg片劑的溶離曲線。實例 4 ：奧貝膽酸片劑的含量均一性測試
藉由RP-HPLC評估包含共同研磨的OCA和噴射研磨的OCA的5 mg和10 mg片劑的含量均一性。下面將結果示於表14中。
表 14 ： 未研磨的、共同研磨的和噴射研磨的OCA的5 mg和10 mg片劑的含量均一性
Figure 105113063-A0304-0015
表14中的結果示出針對包含共同研磨的和噴射研磨的OCA的片劑的含量均一性資料。包含共同研磨的OCA的片劑示出更高的含量均一性變化性。噴射研磨的材料的較小粒度提供了OCA片劑的更好的含量均一性。
實例 5 ：5 mg和25 mg奧貝膽酸片劑的穩定性研究
在加速穩定性研究中測試5 mg和25 mg片劑的穩定性。在40°C和75相對濕度（RH）下進行穩定性測試，持續6個月。5 mg和25 mg片劑的配方示於以上表11中。
5 mg和25 mg OCA片劑在40°C/75% RH儲存條件下具有穩定性。在加速條件下儲存的樣品在1、2、3和6個月時從儲存中抽出，用於評估穩定性。針對穩定性評估所進行的測試包括外觀、藉由HPLC對OCA的測定，和藉由HPLC Corona對有關物質的測定。
測試奧貝膽酸和奧貝膽酸配方的穩定性。在包含不同批的5 mg和25 mg片劑配方的片劑的穩定性研究過程中，觀察到在相對保留時間（RRT）1.75處的未知雜質。使用未包衣片劑的穩定性測試顯示出，在25°C、60% RH下進行測試持續4週的情況下，新雜質增加約0.05%，並且在40°C、75% RH下進行測試持續4週的情況下，新雜質增加約0.2%。進行研究以鑑別雜質的結構，確認產生雜質的起源，並且採取措施以確定在儲存片劑過程中品質不受損害。以下分別顯示出OCA的結構和所鑑別的雜質結構：
Figure AA101
用LC/HRMS使用LTQ-Orbitrap Discovery進行分析。所使用的LC/HRMS測試條件概述於以下表15中：表 15 ： 在穩定性測試後，用於鑑別在OCA中發現的雜質的LC/HRMS條件
Figure 105113063-A0304-0016
基於該等結果，確定了雜質係奧貝膽酸（OCA）的乙酯。其次，藉由在乙醇中溶解奧貝膽酸、添加濃縮硫酸並且加熱混合物來合成乙酯的可信樣品。可信樣品的保留時間和質譜匹配雜質的那些，並且因此雜質的結構確認為奧貝膽酸的乙酯（第 7A 圖 和第 7B 圖 ）。乙酯雜質和可信樣品的保留時間和質譜的比較示於第 7A 圖 和第 7B 圖 中。
底端行：乙酯的TICC（正模式）
乙酯雜質（以上所示的）的結構係藉由質譜分析結合OCA碎片的分析來確定，並且藉由合成的OCA乙酯（上述可信樣品，具有與乙酯雜質相同的保留時間）的質譜分析來確認。
由於乙酯雜質可以在乙醇的存在下形成，因此檢查該配方以確定任何賦形劑是否可以是乙醇的可能來源。發現使用來自兩個不同製造商的羥乙酸澱粉鈉（包含不超過6%乙醇的來自Roquette Pharma的羥乙酸澱粉鈉（Glycolys®）、和包含不超過3%乙醇的來自JRS Pharma的羥乙酸澱粉鈉（Explotab®））來製備片劑配方。比較多個批次的在40°C/75% RH下的加速穩定性，示於以下表16中。
表 16 ：在加速（40°C/75% RH）穩定性研究中OCA乙酯雜質（RRT 1.75）含量
Figure 105113063-A0304-0017
 ND = 未檢出；NT = 未測試
表16中的結果顯示出，在6個月後，在包含低乙醇羥乙酸澱粉鈉（即，Explotab®）的樣品中沒有觀察到乙酯雜質。然而，早在三個月的穩定性研究中觀察到包含高乙醇羥乙酸澱粉鈉（即，Glycolys®）的樣品中的乙酯雜質。此資料指示出羥乙酸澱粉鈉的乙醇含量係OCA配方的穩定性的關鍵。
薄膜包衣片劑的穩定性測試。此外，在薄膜包衣片劑穩定性測試中，在測試於40°C、75% RH下進行持續4週的情況下，確認了特定雜質以約0.09%的比率增加。鑒於這種雜質的產生僅在薄膜包衣片劑中發生，推測該雜質係與薄膜包衣成分的反應物。此外，基於乙酯雜質的結構，已知OCA的羧酸易與醇反應。可能薄膜包衣成分中的2種成分（聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG）4000）係雜質的原因。
隨後，當摻合組合變化測試進行時，產生特定的雜質，並且發現PEG4000係原因。因此，據估計這種雜質的結構係由在PEG4000羥基和OCA羧酸之間反應產生的酯。以下顯示出OCA和PEG酯雜質的結構：
Figure AA102
進行高分辨質譜法（HRMS）以確定結構。PEG酯雜質的平均分子量預計超過4000。使用micrOTOF-QII（Bruker Daltonics）測量高分子量化合物。當在正模型中用APCI技術測量時，獲得m/z ，其支援以上所示的PEG酯雜質結構。（第 8A 圖 、第 8B 圖和第 8C 圖 ）。包含特定雜質的樣品的質譜的放大示出PEG的峰值間隔特徵（第 9 圖 ）。
所使用的LC/HRMS測試條件概述於以下表17中：表 17 ： 在穩定性測試後，用於鑑別在薄膜包衣的OCA片劑中發現的雜質的LC/HRMS測試條件。
Figure 105113063-A0304-0018
 *2 pH 3.0*3 在氮氣流下，將所製備的500 µl樣品濃縮至乾燥，溶解於50 µl的流動相B中並且用作樣品（OCA濃度：5 mg/mL）。
在正模式中使用APCI技術測量來自薄膜包衣片劑的萃取物。保留時間、質譜，和m/z 值的分析確認了PEG酯雜質（於上並且在第 8A 圖 、第8B 圖 和第8C 圖 中所示的）的結構。
實例 6 ：在各種緩衝液和生物介質中OCA的溶解度研究。
在各種緩衝液中OCA的溶解度。研究進行研究以篩選在1.2 - 10.0 pH範圍內的各種pH的不同介質，該pH範圍結合立即釋放型片劑的生理pH範圍（1.2 - 6.8）。在37°C下，在從pH 1.2至10.0的各種緩衝液中測量OCA溶解度。在下表18中呈現了在各種水性緩衝溶液中OCA的平衡溶解度結果。
表 18 ： 在從pH 1.2至10.0的各種緩衝液中，在37°C下，OCA的平衡溶解度和回收
Figure 105113063-A0304-0019
OCA係弱酸（pKa = 4.82）並且表現出與弱酸一致的pH-溶解度曲線。正如所料，當去質子時，游離酸形式的溶解度係最高的，並且當質子化時，游離酸形式的溶解度係最低的。
觀察到OCA藥品在1.2至3.0的pH範圍內的那些酸性緩衝液中的溶液中沈澱出來。在pH 4.1至6.0下的溶液還具有一些沈澱，產生渾濁溶液。在pH 6.8至10下的溶液產生了透明溶液。在高於8.0的pH下，OCA的回收穩定地減少，指示出藥品的鹼性分解。
在900 mL的典型溶離體積中，所溶解的5 mg和10 mg片劑的標稱濃度分別為大約0.006和0.01 mg/mL。在pH 6.8之上，溶解度遠高於0.01 mg/mL（在900 mL的溶解介質中需要溶解5 mg或10 mg片劑的最小濃度，即漏槽狀態）。
如在第 5 圖 中所證實的，OCA的溶解度隨著增加的pH而增加，正好高於約pH 7時達穩定位準。在約pH 4和pH 7之間觀察到的溶解度的急劇增加指示出，該pH範圍針對用於溶離介質不太理想。然而，鑒於OCA在pH 6.8下易溶，並且該pH與吸收部位在生理學上相關，選擇其用於銳意尋求鑑別及相關溶離方法。
在生物介質中OCA的溶解度研究在生理學相關的溶離介質中，在37°C下以及在1.2、4.5和6.8的pH下，與空腹狀態下模擬胃液（FaSSGF、pH 1.2）、進食狀態下模擬腸液（FeSSIF、pH 5.0）和空腹狀態下模擬腸液（FaSSIF、pH 6.5）一起進行溶解度研究。表19中呈現了在生理學相關的緩衝液中OCA的溶解度結果。
表 19 ：在37°C下，在生理學相關的介質中OCA的溶解度
Figure 105113063-A0304-0020
如表19和第 6 圖 中所示，從生物藥劑學分類系統（BCS）角度來看，在生物學相關的介質中低於pH 4.5時OCA係難溶的，並且在高於pH 5.0時OCA係高度可溶的。這提供了選擇pH 6.8磷酸鹽緩衝液作為溶離介質的進一步支持和理由。在pH 5.0下，在牛磺膽酸膽汁酸和卵磷脂乳化劑與單獨的pH 5.1乙酸鹽緩衝液的存在下，OCA溶解度增加35倍係明顯的。這可能是由於在雙性界面活性劑卵磷脂的存在下，形成高度可溶膠束造成的。人們期望體內類似溶解度增強，因為牛磺膽酸和卵磷脂典型存在於胃和腸環境中。
實例 7
此實例描述了OCA（10 mg和50 mg）的兩個劑量對比安慰劑持續12週時間（85天）的研究。該研究藉由48名患者完成，並且PK資料可用於34名患者。所有患者返回研究位置持續4次訪問（第15天、第29天、第57天和第85天），用於評估效力、安全性、耐受性和對研究產品的依從性。
主要入選標準：         •      年齡 ＞ 18歲，         •      男性和女性必須使用一有效的避孕方法，         •      證實或可能是PBC，該PBC由呈現出具有3種診斷標準中的至少2種的患者所證實         •      ALP增加史         •      AMA陽性         •      與PBC一致的肝生檢         •      篩選在1.5和10 X ULN之間的ALP值。
主要排除標準：         •      1.以下藥物忌用：熊去氧膽酸（UDCA）、秋水仙鹼、胺甲喋呤、硫唑嘌呤或全身皮質類固醇         •      2.接合膽紅素 ＞ 2X ULN；ALT或AST ＞ 5X ULN和血清肌酸酐 ＞ 133 μmol/L（1.5 mg/dL）         •      3.肝代償不全史或存在         •      4.共存肝病的存在史，如B型肝炎或C型肝炎；HIV；原發性硬化性膽管炎、酒精性肝病、明確的自體免疫肝臟疾病或生檢證實的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
監測血清ALP從基線至研究結束（EOS）的變化百分比（%）。基線值係預處理篩選和第0天評估的平均值。該EOS值係治療的第85天/ET或最後觀察到的ALP值。
監測從基線至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和追踪（第99天）的血清ALP位準的絕對變化。在第85天/ET，應用巴黎I、多倫多I、多倫多II、多倫多III、多倫多IV、梅奧II和巴賽隆納疾病預後風險標準，計算符合PBC反應者標準定義的患者的百分比。從基線至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和追踪（第99天），針對血清天冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、γ-麩胺醯轉化酶（GGT）、和接合的（直接）膽紅素值的絕對變化和百分比變化，測試各患者。效力結果示於下表20中。
表20：從基線的ALP變化百分比-ITT族群。
Figure 02_image011
GGT和ALT和AST的減少在OCA 10 mg和OCA 50 mg組中，在從第15天至第85天/ET的所有時間點處，相對於安慰劑，GGT位準減少了。在ITT族群中，在OCA 10 mg組中，平均（SD）GGT位準從在基線時的653 (370) U/L減少至在第85天/ET的184 (203) U/L，並且在OCA 50 mg組中，從在基線時的455 (418) U/L減少至在第85天/ET的202 (300) U/L。安慰劑GGT位準在基線時是466 (321) U/L並且在第85天/ET時是502 (383) U/L。
在OCA 10 mg和OCA 50 mg組中，從基線至第85天/ET，相對於安慰劑，ALT位準減少了。在OCA 10 mg組中，平均（SD）ALT位準從在基線時的86 (44) U/L減少至在第85天/ET的54 (41) U/L，並且在OCA 50 mg組中，從在基線時的71 (38) U/L類似減少至在第85天/ET的49 (29) U/L。在安慰劑組中，從基線至第85天/ET，不存在ALT位準的變化。
在OCA 10 mg和OCA 50 mg組中，與67 (33) U/L和66 (29) U/L的基線位準相比，在第85天/ET時平均（SD）AST位準分別是54 (40) U/L和56 (28) U/L。在安慰劑組中，從基線至第85天/ET，不存在AST位準的變化。
在所有的治療組（包括安慰劑）中觀察到血清脂質的變化，但是在OCA治療組中，HDL-C變化幅度更大。在OCA 10 mg組中，平均HDL-C位準從在基線處的1.73 (0.45) mmol/L減少至在治療結束（ET）時的1.57 (0.46) mmol/L。在OCA 50 mg組中，平均（SD）HDL-C從在基線處的1.95 (0.55) mmol/L減少至在ET時的1.86 (0.56) mmol/L。在安慰劑組中，平均HDL-C從在基線處的1.84 (0.52) mmol/L減少至在ET時的1.70 (0.44) mmol/L。HDL-C下降的效果不如在OCA 50 mg治療組中突出，可能是由於在治療中早期發生的44%退出率（＜ 1個月）。在第85天/ET，在安慰劑組中，與在OCA 10 mg和OCA 50 mg組中的+0.10 (0.58) mmol/L和+0.23 (0.52) mmol/L的平均變化相比，分別觀察到了-0.08 (0.43) mmol/L的LDL-C平均變化。
患有早期階段PBC的患者證實了，用OCA 10 mg和50 mg單一療法的ALP減少大於安慰劑（針對各OCA劑量而言平均約40%，對比安慰劑中的最小變化）。所報導的不良事件與藥物已知安全性曲線一致，其中搔癢和頭痛係所報導的最頻繁的不良事件。很少報導疲勞。
表21：在基線和第85天/ET的ALP位準（U/L）：ITT族群（N = 59）。
Figure 02_image013
實例 8
此實例描述了使用國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量、平行組進行的研究，以確定奧貝膽酸（OCA）與熊去氧膽酸（UDCA）相組合在患有原發性膽汁性肝硬化的受試者中的效力和安全性。
主要入選標準    •      男性或女性年齡18 - 75歲，並且在篩選前持續至少6個月的UDCA穩定劑量         •      篩選1.5x正常上限（ULN）和10x ULN之間的ALP位準         •      證實或可能是PBC，如由呈現出具有以下3種診斷因素中的至少2種的受試者所證實：                 o   在第0天前，持續至少6個月的ALP位準增加的歷史                 o   陽性抗線粒體抗體（AMA）滴定度（在免疫螢光上 ＞ 1 : 40滴定度或藉由酶聯免疫吸附測定為M2陽性）或PBC特異性抗核抗體（抗核點和核緣陽性）                 o   與PBC一致的肝生檢
主要排除標準         •      使用秋水仙鹼、胺甲喋呤、硫唑嘌呤、或全身皮質類固醇         •      篩選接合的（直接）膽紅素 ＞ 2x ULN；ALT或AST ＞ 5 X ULN；血清肌酸酐 ＞ 1.5 mg/dL（133 μmol/L）         •      肝代償不全（例如，靜脈曲張出血、腦病、或控制不良的腹水）史或存在         •      其他共存肝病或人類免疫缺陷病毒（HIV）或其他病毒性肝炎感染史或存在         •      臨床顯著的醫療病症、和影響藥物ADME的胃腸道病症
測試從基線至研究結束（EOS）的血清ALP的變化百分比（%），其中[EOS = 治療的第85天或最後觀察到的ALP值]
還觀查到了從基線至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和追踪（第99天）的血清ALP位準的絕對變化和百分比變化。從基線至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和追踪（第99天），針對血清γ-麩胺醯轉化酶（GGT）、丙胺酸轉胺酶（ALT）和天冬胺酸轉胺酶（AST）值的絕對變化和百分比變化來檢查患者。從基線至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和追踪（第99天），針對血清白蛋白和接合的（直接）膽紅素值的絕對變化和百分比變化來檢查患者。進行從基線至第85天/ET的患者的增強的肝纖維化（ELF）評分和其成分、透明質酸、前膠原III的胺基端肽和基質金屬蛋白酶-1的組織抑制劑位準的變化。取從基線至第85天/ET的C-反應蛋白、非酯化脂肪酸、腫瘤壞死因子α、腫瘤壞死因子β、腫瘤生長因子β、膽汁酸、麩胱甘肽、免疫球蛋白M和骨橋蛋白（osteopontin）位準的絕對變化和百分比變化。
膽汁酸分析：從基線至第85天/ET，總膽汁酸和OCA血漿濃度、及其接合物位準的絕對變化和百分比變化。
取從基線至第85天/ET的成纖維細胞生長因子-19（FGF-19）位準的絕對變化和百分比變化。
總之，165名受試者（100%）接受至少1個劑量的研究產品（ITT和安全性族群）並且136名受試者包括完成者族群。包括一百六十一名受試者（98%），用於分析mITT族群，如藉由從基線至EOS的ALP百分比變化所測量的；用於靈敏度分析主要終點的mITT族群包括163名受試者。應當注意，針對初步分析，將mITT族群定義為所有被隨機分配的患者，該等患者接受至少一個劑量的研究藥物，並且具有至少一個基線後ALP評估，該評估在其最後劑量的研究藥物後最多七天時進行。（參見第10圖）。用於靈敏度分析的mITT族群包括在最後研究產品使用後長達15天（不像針對主要終點的7天）所獲得的ALP評估。除由於較高比例的停止使用OCA 50 mg的完成者族群之外，受試者數量在所有分析族群中的所有組中是平衡的。
表22：在基線至第85天/ET的ALP（U/L）：ITT族群（N = 165）和完成者族群（N = 136）。
Figure 02_image015
實例 9
此實例描述了隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、12個月的試驗，在患有PBC的患者中作為單一療法評估OCA。該研究使用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組，在患有PBC的患者中進行，該等患者：(1) 使用熊去氧膽酸（UDCA）持續至少12個月（並且使用穩定劑量持續 ≥ 3個月），或 (2) 不能耐受UDCA，並且在第0天前未接受UDCA持續 ≥ 3個月。
當符合所有資格標準（見下文）的情況下，參與者被分到四組之一，即，各具有兩個子類別的兩個因素（在括弧中規定）：      •    預治療ALP ≥ 3.0 × ULN及/或天冬胺酸轉胺酶（AST）≥ 2.0 × ULN及/或TB ≥ ULN；（‘否’針對所有三個條件，‘是’對於三個條件中的至少一個）      •    對UDCA的不耐性；（‘否’，因此，在以假設在整個研究中連續穩定使用UDCA開始的研究前，UDCA使用持續至少12個月，並且穩定劑量持續至少3個月；‘是’，因此，在以假設在整個研究中連續不使用UDCA開始的研究前，沒有使用UDCA持續至少3個月）。
主要入選標準   •    明確或可能的PBC診斷，如藉由以下3種診斷因素中存在 ≥ 2種所證實的：                 o   持續至少6個月的ALP位準提升的歷史                 o   陽性抗線粒體抗體（AMA）滴定度或是否AMA陰性或為低滴定度（＜ 1 : 80）PBC特異性抗體（抗-GP210及/或抗-SP100及/或針對主要M2成分[PDC-E2，2-側氧基-戊二酸去氫酶複合物]的抗體）                 o   與PBC一致的肝生檢         •      以下限定的生化值中的至少一種：                 o   ALP ≥ 1.67 x ULN或                 o   總膽紅素 ＞ ULN但 ＜ 2x ULN         •      年齡 ≥ 18歲         •      在第0天之前，服用UDCA持續至少12個月（穩定劑量 ≥ 3個月），或者在第0天之前，不能耐受UDCA（無UDCA持續 ≥ 3個月）。         •      避孕：女性患者必須是停經後的、手術不孕，或者如果是停經前的，那麼必須在實驗過程中並且在EOT訪問後持續30天使用 ≥ 1次有效的（≤ 1%失敗率）避孕方法。
主要排除標準         •      任何肝代償不全                 o   門靜脈高壓、肝硬化、和肝硬化/門靜脈高壓的併發症                 o   肝移植史、目前置於肝臟移植名單上或當前末期肝病模型（MELD）分數 ≥ 15                 o   具有併發症的肝硬化，該併發症包括以下的歷史或存在：自發性細菌性腹膜炎、肝細胞癌、膽紅素 ＞ 2x ULN                 o   肝腎症候群（I或II型）或篩選血清肌酸酐 ＞ 2 mg/dL（178 μmol/L）         •      針對肝病（例如，C型肝炎、活動性B型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、捷倍耳氏症候群（Gilbert’s Syndrome））的競爭病因學         •      在第0天的2個月內需要用膽汁酸螯合劑、利福平治療的嚴重搔癢（強烈或廣泛的並且干擾日常生活活動）或搔癢         •      服用違禁藥物（如非諾貝特、布地奈德、皮質類固醇、丙戊酸、異菸肼等）；請參見方案評述中違禁藥物清單。         •      之前參加過OCA臨床試驗的患者不允許參加         •      延長的QT間期，妊娠或哺乳。         •      如果是女性：已知妊娠，或具有陽性尿妊娠測試（藉由陽性血清妊娠測試確認）或泌乳         •      已知有人免疫缺損病毒感染史         •      干擾藥物吸收、分佈、代謝、或排泄（包括在腸中的膽鹽代謝）的任何其他疾病或病症的存在排除患有炎症性腸病或已經經歷過胃繞道手術的患者（胃束帶術係可以接受的）。         •      能夠引起ALP的非肝增加的醫療病症（例如，佩吉特氏病）
本研究的一個目標係，相對於安慰劑，基於其對ALP和TB的作用，證實OCA的效力。其他目的包括評價安全性、組織學、膽汁酸、和生物標記（即，不包括ALP和TB）參數
測量ALP和TB複合反應標準；如果符合所有三種以下條件，那麼患者指定為反應者：         •      ALP的值 ＜ 1.67×ULN         •      從基線ALP減少 ≥ 15%         •      TB的值 ＜ ULN
測量從基線ALP、γ-麩胺醯轉化酶（GGT）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、AST、總膽紅素、接合的（直接）膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間和國際標準化比率（INR）在所有時間點處的絕對變化和百分比變化。測量在第12月ALP從基線下降 ≥ 10%、≥ 15%、≥ 20%、和 ≥ 40%或 ≤ ULN的患者的百分比。還測量實現以下生化反應標準的患者的百分比：         •      ALP ≤ 3x ULN和AST ≤ 2x ULN和膽紅素 ≤ ULN（（Corpechot 2008）；巴黎I）         •      ALP ≤ 1.5x ULN和AST ≤ 1.5x ULN和膽紅素 ≤ ULN（（Corpechot 2011）；巴黎II）         •      ALP ≤ 1.67x ULN和膽紅素 ≤ ULN（（Momah 2012），梅奧II）         •      ALP ≤ 1.76x ULN（（Kumagi 2010b），多倫多II）         •      正常膽紅素（值 ≤ ULN）及/或正常白蛋白（值 ≥ 正常下限[LLN]；（柯伊伯（Kuiper）2009）[鹿特丹標準]）
對於增強的肝纖維化（ELF）和肝硬度（在所選擇的位點），從基線的絕對變化作為末期肝衰竭的評估。測量從基線關於如下各項的絕對變化和百分比變化：C-反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TGF-β）、成纖維細胞增長因數-19（FGF-19）位準、白介素-6（IL-6）和CK-18。測量從基線關於PBC-40結構域的絕對變化和百分比變化。
測量從基線關於PBC自身抗體（IgA、IgG、IgM）和白介素（IL-12 [p40]、IL-23）的絕對變化和百分比變化。
測量血漿OCA濃度，包括OCA（未接合的）、接合物（糖苷-OCA和牛磺-OCA）和總OCA（未接合的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的和）。
測量從基線的針對總膽汁酸、內源膽汁酸、和個體總的和未接合的膽汁酸（UDCA、去氧膽酸、膽酸和石膽酸）、糖苷-接合物、和牛磺-接合物的絕對變化；各個體膽汁酸與總膽汁酸的比例
膽汁酸螯合劑（BAS）伴發暴露。用於所有效力分析的主要分析集、連同部署與人口統計特徵和基線特徵的概要係‘意向治療’（ITT）分析集。這種分析集包括所有接受至少一個劑量的盲法研究藥物的隨機患者。當利用該分析集時，不論所接受的實際治療，根據他們隨機分配到的治療組分析患者。應當注意除一個外全部隨機患者接受了至少一個劑量的盲法研究藥物。
針對靈敏度分析目的，使用‘完成者’分析集重複所有效力分析。這種分析集由所有的參加直到雙盲階段的結束（即，直到第12個月的訪問）的ITT患者組成。當利用該分析集時，不論所接受的實際治療，根據他們隨機分配到的治療組分析患者。
出於另外的靈敏度分析目的，使用‘效力可評價’（EE）分析集再次重複所有效力分析。這種分析集由‘完成者’患者組成，該等患者並不具有任何重大方案偏差，該等偏差將可能影響研究藥物的效力。這種研究集定義係在資料庫鎖之前以盲法方式最終確定的。
針對族群藥動學（PK）分析目的，使用PK分析集，該分析集由具有至少1個確認的空腹可分析的樣品的並且沒有潛在地影響暴露程度的任何重大方案偏差的所有患者組成。
為了控制整體的研究型（study-wise）I類錯誤率，逐步（step-down）/封閉的連續試驗程序係預定的，以調整用於僅關於主要研究終點對兩個OCA劑量組個體與安慰劑的多重比較。以關於主要終點的10 mg OCA與安慰劑比較開始，當且僅當發現該10 mg OCA與安慰劑的比較係統計學上顯著的（即，小於0.05的p值）時，逐步僅能進行到OCA滴定與安慰劑的比較（關於主要終點）。如果該10 mg OCA與安慰劑的比較沒有統計學顯著性（即，大於或等於0.05的p值），那麼針對關於主要終點的OCA滴定與安慰劑的比較的假設測試將被視為係探索性的。
這種預定多重調整程序在範圍方面是狹窄的，它只適於僅關於主要終點的個體OCA劑量與安慰劑的比較。因此，即使發現兩個OCA劑量比較是統計學上顯著的，任何其他假設測試仍將被視為本質上是探索性的。
使用針對以上描述的隨機分層變數所調整的科克倫-曼特爾-亨塞爾（Cochran-Mantel-Haenszel，CMH）試驗，用於預定分析。在與CMH試驗的串聯中，還進行Breslow-Day試驗，以測試在不同隨機層中治療作用的均一性。
使用PK族群來總結OCA和膽汁酸濃度。在各治療組中，使用配對t-試驗比較從基線濃度的變化。藉由治療組提供OCA血漿濃度的描述統計和BAS伴發暴露的程度。使用相關性分析，進行BAS對OCA、總膽汁酸濃度和ALP的作用的初始評估。
可從表23中看出，兩個OCA治療組都顯示出當使用CMH試驗單獨地與安慰劑比較時，在第12月實現反應的患者的比例/百分比的出眾差異。相應的Breslow-Day試驗結果顯示出，治療作用在不同隨機層中是均一的。使用完成者和EE分析集合重複這種分析，並且結論係一致的。如以上所描述的由FDA統計評論者實施的超更壞情況插補策略並沒有影響研究結論。關於第12月的ALP或TB，沒有被指定為局外人的患者（即，藉由具有大於三的學生化殘值（studentized residual value）），並且對在校正的30個實驗室值（如所呈現的）和原始的（即，未校正的）實驗室值之間的研究結論沒有影響。所有先前呈現的分析係使用作為所有第一劑量測量前的中值的基線值和單獨地傳統基線定義來重新進行（如以上所描述的兩種方法）；用兩者之中任一方法對研究結論都沒有影響。考慮到如之前描述的預定的逐步/封閉的連續試驗程序，正式假設試驗停止在這一點上。以下所報導的任何後續的推理統計應當被認為是探索性的。
表23：實現反應的患者的比例
Figure 02_image017
可從表24種觀察到，相對於安慰劑，兩個OCA治療組減少了ALP。應當注意到，關於從基線12的基線絕對變化和從基線的百分比變化的連續描述性統計只能使用在那些時間點的可用資料（即，沒有輸入丟失的資料）。分類描述性統計（即，頻率和相應比例）使用更壞情況（即，無反應）插補策略。
與1名（1%）安慰劑患者相比，來自OCA滴定和OCA 10 mg組的患者分別實現了從基線ALP減少 ≥ 40%。標準化ALP值（即，女性118 U/L和男性124 U/L）的患者數量如下：來自OCA滴定組的1名（1%）患者，來自OCA 10 mg組的5名（7%）患者，以及零個安慰劑治療的患者。
可見，在前三個月過程中，ALP濃度位準在兩個OCA治療組中是減少的；該等減少的位準在長期安全性和效力（LTSE）期間仍然是穩定的，表明反應的耐久性。
表24：總膽紅素（TB）概述
Figure 02_image019
在完成治療期後，在LTSE期間，216名ITT患者（64名使用10 mg OCA，63名使用OCA滴定，以及66名安慰劑患者）中的193名繼續非盲OCA治療（註：所有安慰劑患者轉換為OCA 5 mg，並且然後所有患者轉換為OCA 10 mg）。第11圖呈現了隨著時間的ALP濃度，由最初隨機治療組來組織。
從以上表可見，兩個OCA治療組中的從基線TB的減少大於安慰劑組。應當注意到，關於基線、從基線的絕對變化和從基線值的百分比變化的連續描述性統計只能使用在那些時間點的可用資料（即，沒有插補丟失的資料）。分類描述性統計（即，頻率和相應比例）使用更壞情況插補策略。第12圖說明了針對繼續非盲OCA治療的193名ITT患者，在LTSE期間由最初隨機治療組來組織的隨著時間的TB濃度。
劑量滴定：來自OCA滴定組的70名ITT患者中的總共69個完成第6個月。該等中的36名（52%）保持在5 mg持續治療期間；並且33名（48%）在第6月不符合主要複合終點，但是因為他們耐受研究產品，被滴定至10 mg。十三名（39%）增加滴定的患者符合複合終點，表明在對5 mg劑量物不反應的那些患者中，可以用從5 mg至10 mg的OCA滴定獲得益處。
因為對於一些患者，可以用OCA 5 mg實現反應，如果需要並且如果耐受的話，起始用OCA 5 mg治療並且隨後滴定至10 mg顯現是一合理的給藥策略。對於用OCA 5 mg的6個月治療中沒有實現最佳反應的患者，可以藉由滴定至OCA 10 mg獲得另外的益處。
膽汁酸螯合劑（BAS）暴露對療效的作用。針對接受BAS的患者，與沒有接受BAS的那些患者相比，OCA 5 mg和10 mg谷底濃度略微較低。減少的谷底濃度導致接受OCA 5 mg的患者中在效力方面適度的減弱（儘管指示與OCA相隔至少4小時來投予BS），而在接受OCA 10 mg的患者中並沒有顯現出影響效力。
相對於基線處年齡、診斷時年齡、和自診斷起的年數，來評估ALP和總膽紅素。OCA的作用始終如一，與診斷時的年齡、PBC的持續時間，或自診斷起的年數相獨立。一般，子群與在整體ITT族群中所觀察到的作用一致。與安慰劑受試者相比，在OCA治療的受試者中觀察到了更大的改進。
可從表25中看出，兩個OCA治療組都顯示出當單獨與安慰劑比較時，實現反應的患者的比例/百分比的差異。使用完成者和EE分析集重複這種分析，並且結論係一致的。如以上所描述的由FDA統計評論者實施的超更壞情況插補策略並沒有影響結果。所有先前呈現的分析係使用作為所有第一劑量測量前的中值的基線值和單獨地傳統基線定義來重新進行（如以上所描述的兩種方法）；用兩者之中任一方法對結果都沒有影響。
表25：實現反應的患者的比例
Figure 02_image021
在一組患有早期PBC、登記的具有對UDCA的不完全生化反應的患者中，相對於安慰劑，針對減少ALP至＜ 1.67 x ULN和15%的預定終點，用OCA（10 mg）治療導致鹼性磷酸酶從基線處統計學上顯著的改進。與安慰劑相比，實現反應的患者的百分比在統計學上顯著不同[在OCA 10 mg組中73分之34（46.6%），在滴定組中70分之32（45.7%）和在安慰劑組中73分之7（9.6%）]。OCA對實現ALP減少的作用獨立於診斷時年齡、PBC的持續時間和基線ALP。
二級分析顯示出，與1名（1%）安慰劑患者相比，來自OCA滴定和OCA 10 mg組的患者實現了從基線ALP減少 ≥ 40%。標準化ALP值（即，女性118 U/L和男性124 U/L）的患者數量如下：來自OCA滴定組的1名（1%）患者，來自OCA 10 mg組的5名（7%）患者，以及零個安慰劑治療的患者。
實例 10 此實例描述了奧貝膽酸（OCA-包括在此描述之奧貝膽酸組成物）的臨床藥理學和給藥。在穩定的UDCA劑量持續足夠續時間未能實現鹼性磷酸酶的充分降低的或對UDCA不耐受的患者中，OCA起始劑量係每天一次口服5 mg。OCA可以提供為一如在此描述的配方中包含奧貝膽酸的口服片劑。
如果在3個月的每天一次OCA 5 mg後還未能實現鹼性磷酸酶充分降低，並且該患者耐受該藥物，那麼OCA的劑量可以增加至每天一次10 mg。
針對由於搔癢而出現不耐受的患者，考慮以下修改之一：         •      減少該劑量至：                 o   每隔一天5 mg，針對不耐受每天一次5 mg的患者或                 o   每天一次5 mg，針對不耐受每天一次10 mg的患者         •      可替代的給藥方案，如每隔一天、每三天、或每七天給藥。         •      中斷給藥長達2週，隨後以減少的劑量或可替代的給藥方案重新開始。         •      肝代償不全。         •      添加抗組胺藥或膽汁酸螯合劑。
OCA可以與或不與食物一起服用。食物對10 mg OCA的PK不具有臨床上相關作用。
在OCA前至少4小時或之後4小時（或以盡可能大的間隔）服用膽汁酸結合型樹脂。膽汁酸結合型樹脂（如銷膽胺、考來替泊或考來維侖）影響膽汁酸吸收並且可以減少OCA的吸收、全身性暴露和效力。
認為當OCA用於具有血清肌酐清除率 ＞ 50 mL/min/1.73 m2 的患者時，不需要劑量調整。關於重度損傷如何影響對OCA及其接合物的全身性暴露，不存在可用資料。
在患有肝損傷的患者中，可需要劑量調整。在患有輕度肝損傷（Child-Pugh A級）的患者中，可不需要劑量調整。在一些實例中，針對患者有中度或重度肝損傷的患者（Child-Pugh B或C級），該起始劑量係每週一次5 mg。如果在3個月的每週一次OCA 5 mg後，沒有實現鹼性磷酸酶充分降低，並且該患者耐受該藥物，那麼取決於反應和耐受性，該OCA劑量應當增加至每週兩次5 mg，並且然後至每天5 mg。
奧貝膽酸被吸收，其中血漿濃度峰（Cmax）發生在約2小時的中值時間（tmax）。與食物共同投予並沒有改變奧貝膽酸吸收的程度。在多劑量投予每天一次5、10、和25 mg持續14天，奧貝膽酸的全身性暴露成比例地增加劑量。在糖苷-奧貝膽酸和牛磺-奧貝膽酸、和總奧貝膽酸中的暴露比隨劑量成比例地增加的更多。
在多次口服給藥每天一次OCA 10 mg後，OCA的血漿濃度峰（Cmax）出現在約1.5小時的中值時間（Tmax）。針對糖苷-OCA和牛磺-OCA的中值Tmax 係10小時。
分佈。奧貝膽酸及其接合物的人血漿蛋白質結合大於99%。OCA分佈容量係613L。已經確定了糖苷-和牛磺-奧貝膽酸的分佈容量。
排除和代謝。將奧貝膽酸與肝臟中的甘胺酸或牛磺酸接合並且分泌到膽汁中。該等奧貝膽酸的甘胺酸和牛磺酸接合物在小腸中吸收，導致肝腸循環。該等接合物可以藉由腸道菌群在回腸和結腸中解接合，導致轉換為奧貝膽酸，該奧貝膽酸可以再吸收或排泄到糞便中（排除的主要途徑）。
在每天投予奧貝膽酸後，存在奧貝膽酸的甘胺酸和牛磺酸接合物的積累，該等接合物具有類似於母體藥物（奧貝膽酸）的體外藥理學活性。在每天投予後，奧貝膽酸的甘胺酸和牛磺酸接合物的代謝產物與母體比例分別為13.8和12.3。形成了另外的第三種奧貝膽酸代謝產物3-葡糖苷酸，但是其被認為具有非常小的藥理學活性。
排泄。在投予放射性標記的奧貝膽酸後，大於85%被排泄到糞便中。尿排泄小於3%。
第13圖中顯示出提出的人類代謝途徑。
在口服投予25 mg [14 C]-OCA後，約87%的劑量藉由膽汁分泌被排泄到糞便中。小於3%的劑量被排泄到尿中，並且沒有檢測到OCA。
OCA有效半衰期係約24小時。
基於族群-PK分析，性別、年齡、和種族對OCA的藥物代謝動力學沒有影響。族群PK分析資料集由301名女性和505名男性受試者組成，年齡範圍從18至71歲，並且具有10名亞洲人、233名黑人、554名白人和9名其他受試者。
體外研究：奧貝膽酸不是CYP2C8的抑制劑，並且不能引起CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、MRP2、MRP3、MRP4、MATE1、和OATP2B1表現的顯著變化。奧貝膽酸顯示出對該等代謝酶和轉運蛋白轉運蛋白沒有作用或作用微弱。
每天一次20 mg奧美拉唑與每天一次10 mg奧貝膽酸的相伴投予導致奧貝膽酸暴露的少於1.2倍的增加。
相對於安慰劑，用奧貝膽酸10 mg或奧貝膽酸滴定（5 mg至10 mg）治療導致在所有研究時間點處實現主要複合終點的患者數量的臨床上有意義的和統計學上顯著的增加（p ＜ 0.0001）（參見表26）。反應早在2週時發生，並且是劑量獨立的（在6個月時，與奧貝膽酸10 mg相比，奧貝膽酸5 mg，p = 0.04）。
表26：實現反應的患者的百分比A
Figure 105113063-A0304-0021
 NA = 不適用A 實現ALP小於1.67x ULN和總膽紅素小於或等於ULN以及ALP減少15%或更大的受試者百分比。缺失值被認為是無反應。B 大部分患者接受了與UDCA組合的治療，並且少量不能耐受UDCA的患者接受作為單一療法的奧貝膽酸。C 隨機分配到奧貝膽酸滴定中的受試者接受奧貝膽酸5 mg持續最初6個月時期。在第6個月時，將並沒有實現複合終點並且沒有耐受性問題跡象的患者從5 mg至10 mg滴定持續雙盲階段的後6個月。D 使用CMH全面相關試驗獲得比較奧貝膽酸與安慰劑的p值，該試驗藉由雙盲基線UDCA使用（是/否）和雙盲基線總膽紅素（小於或等於ULN/大於ULN）分層。
在一個實例中，與使用安慰劑的患者的29%相比，使用滴定和10 mg奧貝膽酸的患者的77%在12月時實現了至少15%的減少（參見第14A圖、第14B圖、第14C圖）。此外，與用滴定奧貝膽酸的5%的患者和用10 mg奧貝膽酸的2%的患者相比，用安慰劑治療的36%的患者經歷了與惡化疾病相關的ALP增加。
相對於安慰劑（p ＜ 0.0001），用奧貝膽酸治療早在2週以及在此後的所有時間點處也導致ALP位準的臨床上有意義的和統計學上顯著的改進（參見第15A圖、第15B圖）。在雙盲、12個月期間，膽紅素位準在安慰劑患者中增加，並且在服用奧貝膽酸的患者中保持穩定。
隨機分配到奧貝膽酸滴定組中的患者接受奧貝膽酸5 mg持續最初6個月時期。在第6個月時，將並還沒有符合複合終點標準並且沒有耐受性問題跡象的患者從奧貝膽酸5 mg至奧貝膽酸10 mg滴定持續雙盲階段的後6個月。SE = 標準誤差。
包括5 mg QD起始劑量，隨後在3個月時增加滴定至10 mg QD的以上給藥方案係基於整個族群的反應和耐受性。基於搔癢發病率的劑量依賴性增加和隨著時間以較低起始劑量的更好的耐受性曲線，5 mg QD（每天一次）係針對一般族群有效的起始劑量。
從5 mg到10 mg QD的劑量增加導致從第6個月至第12個月的另外的反應者。在連續的給藥5 mg QD的情況下，還存在19%患者係反應者（根據主要複合終點標準）（來自使用5 mg QD給藥的患者中）、但是可能由於疾病的進展變成非反應者。該等患者還從增加滴定至10 mg QD中受益。
在用10毫克的單劑量的專門肝損傷研究中，當與正常健康志願者相比時，到總OCA的全身性暴露（AUC 0-9天）分別是患有輕度、中度、和重度肝損傷受試者中的1.1、4.2和17.3倍。第16圖中顯示了本研究中平均總OCA濃度-時間曲線，並且在表27中量化了正常健康志願者和患有各種肝損傷的受試者的血漿中總OCA的平均PK參數（Cmax和AUCt）。
表27：血漿總OCA的平均（SD）PK參數。
Figure 02_image023
OCA和牛磺-OCA的未結合游離片段百分比（%Fu）的變化與肝損傷增加程度沒有明顯關係。糖苷-OCA的平均%Fu在患有重度肝損傷的患者中增加。
實例 11
奧貝膽酸（OCA）係一法尼醇X受體（FXR）促效劑並且如所示，尤其，可用於治療原發性膽汁性膽管炎/肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、和其他肝病。OCA係鵝去氧膽酸（CDCA）的6α-乙基衍生物。患有肝硬化的患者具有高於健康受試者中的那些的全身膽汁酸暴露（x18），同時肝膽汁酸暴露僅高出約2x。因此，全身性OCA暴露可能無法反映肝臟或腸（作用的主要位點）中的OCA濃度。
在健康受試者和患有各種程度肝損傷的肝硬化患者中，測量OCA及其接合物的血漿位準。開發OCA的生理學藥物動力學模型，來定量描述在患有和不患有肝損傷的患者中，OCA的吸收、分佈、代謝、和排泄。該模型係基於CDCA的公佈的多室PK模型，並且由全身、肝膽和腸道系統組成。使用該模型模擬由肝硬化造成的病理生理異常，該等肝硬化包括降低的肝攝取、門體分流、降低的肝體積和胺基酸接合差異。
相對於健康受試者，在患有輕度（x1.4）、中度（x8）、和重度（x13）肝損傷的受試者中，在單次10 mg劑量後，在預測的和觀察的全身性OCA暴露之間存在良好的一致性。相對於健康參與者，針對患有輕度、中度、和重度肝損傷的患者，肝暴露預測的增加僅增加1.1-、1.5-、和1.7-倍。OCA的肝暴露，藥理活性的原發部位，在患有肝硬化的患者中略有增加（約2-倍）。
膽汁酸係法尼醇X受體（FXR）的天然內源性配位基，該法尼醇X受體係在肝臟和腸中具有高表現位準的細胞核受體。細胞核受體構成了一個家族的配位基活化的轉錄因子，其可以活化或抑制靶基因，該等靶基因包括涉及膽汁酸體內恆定的那些。FXR活化顯現導致藉由CYP7A1抑制減少膽汁酸合成、減少接合的膽汁酸攝取、以及藉由誘導轉運蛋白增加從肝細胞的排泄。奧貝膽酸（OCA，6-乙基鵝去氧膽酸）係FXR促效劑。OCA係修飾的鵝去氧膽酸（CDCA），FXR的最有效的內源性促效劑，並且藉由在6碳位置添加乙基來區別CDCA。與CDCA相比，向CDCA添加該乙基以賦予高約100倍的效力。
PBC係一罕見的慢性自體免疫性疾病，特徵在於肝內膽管的T細胞介導的破壞、降低的膽汁分泌、肝臟中的膽汁酸瀦留、炎症、纖維化、肝硬化和肝衰竭，隨後肝移植或死亡。NASH係一慢性肝病，該慢性肝病通常與第二型糖尿病或代謝性症候群有關，由肝性脂肪變性、炎症、和具有最終不同程度的纖維化和可能的肝硬化的細胞學膨脹定義，該等導致肝移植、肝細胞癌或死亡。一般，對肝臟的慢性損傷可能導致肝中再生性結節和纖維帶的形成，其在纖維化擴展進程後形成。肝硬化造成血竇和肝細胞之間的介面，來填充纖維化組織，導致對引起門靜脈高壓及其相關併發症的肝血流阻力增加。之前的報導已經顯示出，患有肝硬化的患者具有明顯高出健康受試者中的那些的全身性膽汁酸暴露（高出18倍），然而肝膽汁酸暴露僅高出2倍。
存在與內源性膽汁酸和OCA的藥代動力學相關的肝損傷的4種主要機制：降低肝臟攝取（部分由血竇的竇壁毛細血管化造成）、門體分流（肝和肝外二者）、降低的功能性肝體積、和增加的牛磺酸接合。輕度肝病可與膽汁酸的肝攝取的很少變化或無變化相關，但是重度肝硬化及/或黃疸引起了類似地影響所有膽汁酸的提取比例的大幅降低。健康對照受試者具有至少70%的膽汁酸的肝臟攝取。相比之下，在硬變的患者中的值在在很寬的值範圍內減少，並且一些少於10%。
門體分流顯現為繼門靜脈高壓發展後發生。在持續的肝損傷的情況下，生成的纖維發生和結節性再生的發生、肝內阻力增加。當加上向肝臟增加的內臟血流量（其由於肝硬化患者中內臟血管擴張而發生）時，門靜脈壓可升高並且血液通過側副管遠離肝臟分流出去。門體分流可藉由新形成的靜脈的血液分流或藉由在現有門脈和肝靜脈之間形成的吻合（“分流道”）來發生，並且與較高的全身性膽汁酸濃度有關。相對於正常對照，針對Child-Pugh分數-A、-B和-C，門脈血流分別是91%、64%和55%。反應於對肝臟的減少的門脈血流，針對於Child Pugh-A、-B和-C，相對於正常對照，肝動脈血流增加41%、63%和92%。這種反應於門脈血流減少的動脈血流增加被稱為肝動脈緩衝反應，並且不論是否門體分流都允許至肝臟的相對恆定血流。基於綜合分析，相對於對照患者，在對應地具有Child-Pugh分數-A、-B和-C的受試者中硬化受試者的SimCYP庫使用的功能性肝臟大小減少89%、71%和61%（SimCYP模擬器版本11；Simcyp有限公司，英國謝菲爾德）。
膽汁酸在肝臟中代謝，主要藉由與胺基酸甘胺酸或牛磺酸接合（N-醯基醯胺化）。在健康人中，甘胺酸與牛磺酸膽汁酸接合的正常成人比例（“G/T比例”）為3 : 1，並且範圍係1 : 1至5 : 1。牛磺酸的膳食攝取增加了與牛磺酸接合的膽汁酸的比例。相反，甘胺酸的口服攝取並沒有改變G/T比例。在健康和疾病狀態下的G/T比例顯現受控於肝臟，而不是腸控制（藉由優先由細菌解接合甘胺酸接合的膽汁酸或優先將接合物吸收到腸上皮細胞中）。已經在文獻中報導G/T比例在患有肝硬化的患者中降低。
存在生理學藥物動力學模型描述了CDCA的代謝和肝腸循環。該CDCA模型包括基於解剖學和生理學考慮因素的9個空間（體循環、門脈循環、血竇循環、肝臟、膽管、膽囊、十二指腸-空腸、回腸、和結腸），並且各空間具有CDCA、甘胺酸-接合的CDCA（糖苷-CDCA）、或牛磺酸-接合的CDCA（牛磺-CDCA）的區室。該模型包括描述以下各項的轉換係數：流體流、化學體的生物轉化和跨膜運輸。
不受任何具體理論束縛，由於CDCA的相似結構，當與CDCA相比時，OCA被認為具有可比較的藥物代謝動力學性質。該實例描述了定量描述OCA吸收、分佈、代謝、和排泄的生理學PK模型的開發。此外，使用該模型定義肝損傷的作用，相對於具有正常肝功能的健康受試者，來預測在患有各種程度肝損傷的患者中對OCA的全身性和肝暴露。該模型係基於在健康志願者中的3個研究和在患有各種程度的肝損傷的患者中的2個研究（N = 399）而開發的。
在各研究中的所有參與者都超過了18歲，並且提供了願意參與的知情同意書。根據赫爾辛基宣言（首爾2008年修訂）進行該等研究，並且堅持優良臨床規範的準則並由所有相關倫理委員會核准。
使用在健康受試者（n = 160）中得到的資料來開發該模型，並且然後使用來自以上實例的資料調整用於肝損傷（n = 32）。在開發後，將該模型用源自健康受試者和肝硬化患者的資料進行校正。
用於模型開發的資料包括受試者鑒定劑、給藥和樣品收集時間、血漿藥物濃度（OCA、糖苷-OCA、牛磺-OCA）、給藥量、疾病狀況（例如，Child-Pugh分數）、和膳食消耗量資訊。在住院觀察期間，研究參與者在規定時間接受了標準化的飲食。假設在開始進食後，膽囊收縮持續90分鐘。低於定量限（BLQ）的藥物濃度歸算到定量下限（LLOQ）的一半。將與在第一次給藥前所抽取的樣品相關的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的觀察到的和BLQ濃度排除在分析之外。因為相對於OCA對FXR，糖苷-和牛磺-接合物係幾乎等效的，所以將總OCA濃度計算為OCA、糖苷-OCA和牛磺-OCA的總和。
使用高效液相層析串聯質譜（LC-MS/MS），從人類血漿樣品中測量OCA（420.6 g/mol）、糖苷-OCA（477.7 g/mol）、和牛磺-OCA（527.8 g/mol）的濃度（島津10AVP HPLC系統，東京，日本；AB MDX Sciex API-4000 LC-MS/MS系統，弗雷明漢，麻塞諸塞州）。針對OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的LLOQ分別是0.594 nM、0.523 nM和0.474 nM。
針對CDCA開發的PK模型使用了27個區室，該等區室由具有解剖學和生理學因素的9個空間組成，每個空間需要三個容納CDCA、糖苷-CDCA、和牛磺-CDCA的區室。將每個空間分成3個區室係必要的，因為當流速（例如，血流）獨立於化學結構時，生物轉化速率（例如，接合和解接合）和運輸速率（例如，肝攝取）基於化學結構是不同的。在模型中使用的生理區室體積和轉移速率的值獲得自文獻中。為了構建OCA的PK模型，結構上修飾CDCA的生理學PK模型，來準確反映人體生理學和OCA的相互作用。
對基礎CDCA模型做出的多個結構修飾，是為了使其適應與OCA一起使用。為了簡化，單一空間用來代表該腸道（小腸和大腸）。由於OCA係一外來的分子，因此假設沒有內源合成，並且包括具有一階轉移係數（Ka ）的吸收區室來表示口服OCA劑量的投予和吸收動力學。基於OCA的6-乙基的位阻，在該模型中不包括細菌7-α去羥基生物轉化活性（即，CDCA到石膽酸）。在該模型中的區室體積固定為來自基礎CDCA模型的生理數值。除從膽管到膽囊的流以及從膽管到腸道的流之外，OCA模型使用來自CDCA的原始生理學PK模型的血液、膽汁和胃腸傳輸的生理學流值。來自基礎模型的生理數值導致預測差，並且可由於腸道系統簡化成統一腸道區室而不適用。藉由將該模型擬合至OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的血漿濃度時間曲線，來估算模型中，取決於化學個體結構的生物轉化和運輸速率。
PK模型首次係使用來自具有健康肝功能的健康志願者的OCA、糖苷-OCA，和牛磺-OCA血漿濃度時間曲線來開發的。然後關於健康生理學的模型參數估值保持不變，同時使用來自患有肝損傷（Child-Pugh分數A、B和C）的患者的OCA、糖苷-OCA，和牛磺-OCA血漿濃度時間曲線來進一步開發。在該過程中，僅估算對肝損傷具有特異性的參數。
在OCA PK模型中摻入四種肝損傷機制，並且包括 (1) 肝攝取的減少、(2) 門體分流、(3) 降低的功能性體積，和 (4) 與牛磺酸的較佳的接合。以允許在患有輕度、中度、和重度肝損傷的受試者中的參數估計方式，將該等參數併入該模型中，來相對於健康志願者中估算的參數值漸進地偏離。門體分流和減少的功能性肝體積機制的該等偏離使用來自肝硬化受試者的Simcyp庫的生理數值（SimCYP模擬器版本11；Simcyp有限公司，謝菲爾德，英國）。基於來自患有肝損傷的受試者的血漿藥物濃度時間曲線的擬合，來評估減少的肝攝取和OCA接合機制變化的偏離。表28列出了與四種肝損傷機制相關的模型參數和編碼修改。
表28：與肝損傷機制相關的模型參數和編碼修改。
Figure 02_image025
對於門體分流機制，門脈到血竇流的係數因肝損傷惡化而逐漸減小，並且由相等幅值的來自門脈到體循環的流量漸增來匹配。後者的流量並不發生在健康個體中。為了補償到到肝臟的血流減少，從體循環到血竇的肝動脈流的係數隨肝損傷惡化而逐漸增加（即，肝動脈緩衝反應）。
允許相對於健康受試者中的係數，針對輕度、中度、和重度肝損傷而言，牛磺酸與OCA接合的生物轉化係數有所變化，同時與甘胺酸接合的係數固定為健康個體的值。
OCA生理學PK模型使用族群PK方法，並且由在血漿藥物濃度和時間之間的關係連同受試者和剩餘可變性之間的分量的描述組成。對受試者之間的可變性（BSV）建模，假設對數常態分佈如下：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
其中θTVn 係第n個PK參數（例如，清除率）的族群典型值並且ηin （ETA）係關於受試者i 的第n個參數的隨機BSV，其共同遵循了平均值為零並且變方為
Figure 02_image031
的多變數常態分佈。BSV模型假設PK參數係對數常態分佈的。由於高等級的模型複雜性，關於Ka 和從膽囊到腸道的流速，僅合併了BSV，分析所顯示的兩種參數對血漿濃度時間曲線具有實質性的影響。假設剩餘可變性具有加性和比例分量：
Figure 02_image033
其中
Figure 02_image037
和
Figure 02_image041
代表所觀察到的第j 個和第i 個受試者的預測的血漿藥物濃度，並且ε係隨機剩餘可變性。各種ε係常態分佈的，並且平均值為零並且變方為σ2。針對OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA估算不同剩餘可變性分量。
藉由來自各種診斷圖的回饋來指導模型開發，該等診斷圖包括：觀察到的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA對比族群預測（PRED）或個體預測（IPRED）（採用統一線和趨勢線），OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的條件加權殘值（CWRES）對比PRED或時間，和預測矯正視覺化預測檢查（pcVPC；200反覆運算）。
基於在1期肝損傷研究中的受試者，使用OCA生理學PK模型，進行200次重複模擬。使用給藥和膳食消耗量史來模擬OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的豐富的0至216小時濃度-時間曲線。針對每個觀測，藉由求和OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的基於莫耳的濃度來計算總OCA。使來自體循環和肝的總OCA濃度經受非隔室分析，來計算Cmax 和AUC(0-216 h )。
使用Phoenix® NLMETM 軟體版本1.3（Certara公司公司，普林斯頓，新澤西州）以用於生理學族群PK分析和用林德斯特羅姆 - 貝茨一階條件估算（FOCE-LB）進行的模擬。使用R軟體3.1版（R基金）和SAS9.4版（SAS軟體研究所公司，卡裡，北卡羅來納州）來創建分析資料集、視覺化、和探索性分析。使用GraphPad Prism軟體6.07版本（Graphpad軟體公司，拉霍亞，加利福尼亞州）以用於一些圖形分析的產生。
在交叉設計中，最初使用來自投予10 mg OCA的160名健康志願者的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的8248個血漿樣品濃度，開發OCA生理學PK模型。每個受試者都貢獻了來自兩個研究期間的PK樣品。健康志願者群具有正常的肝功能，主要是男性（59%），平均（SD）年齡係37.0（9.8）歲，並且平均（SD）重量係76.4（11.8）kg。志願者65.6%係白人，32.5%係黑人，0.6%係亞洲人，並且1.3%係其他。針對OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA，BLQ樣品推算濃度的百分比分別是38.2%、9.4%和24.4%。
健康PK模型包含總計22個參數：7個流動參數、4個生物轉化參數、和11運輸參數（表29）。該等中的許多被預期具有針對外源OCA（例如，肝攝取）的值或者在基礎模型中並不存在（例如，Ka或Kout）並且因此需要估算。除膽管到膽囊和從膽管到腸道之外，大部分的流動參數被固定為來自文獻的生理數值。充分估算所有結構參數（表29）（≤ 5.5% CV）。從膽管到膽囊的流的BSV係78.1%（19.3% CV），並且OCA的口服吸收的BSV係195%（2.21% CV）。剩餘可變性的加性部分係 ≤ 1 nM（15%-50% CV），並且針對OCA及其接合物，比例部分範圍係從72%至88%（30%-70% CV）。在第25A圖、第25B圖、第25C圖和第25D圖中顯示的pcVPC結果和第18圖和第19圖中顯示的擬合曲線的優度指示出可接受的模型性能。
表29：在正常肝功能中的模型參數
Figure 02_image043
針對於肝損傷相關的生理學變化的PK模型的開發使用了來自32名受試者的OCA、糖苷-OCA和牛磺-OCA的928個血漿樣品濃度-8名受試者，各自具有輕度、中度、重度肝損傷和正常肝功能。向受試者投予單次10 mg劑量的OCA。研究受試者主要係男性（72%），具有55.0（5.6）歲的平均（SD）年齡，並且平均（SD）體重為81.7（16.9）kg。參與者90.6%係白人，3.1%係黑人，3.1%係亞洲人，並且3.1%係其他。平均Child-Pugh分數係8.0（2.0）（Child-Pugh分數：A級/輕度5-6分，B級/中度7-9分，C級/重度10-15分）。針對OCA、糖苷-OCA和牛磺-OCA，BLQ樣品推算濃度的百分比分別是16.8%、5.4%和9.6%。
在開發肝損傷模型過程中，將來自健康PK模型的22個PK參數保持固定。將門體分流和減少的功能性肝體積參數固定至來自文獻的生理數值，同時估算與減少的肝攝取和OCA接合變化相關的參數。表30中呈現了獲得自肝損傷PK模型的肝攝取和牛磺酸接合的參數估計。除了在中度肝損傷中OCA及其接合物的肝攝取變化（44% CV）和針對重度肝損傷的OCA接合的變化（109% CV）以外，充分估算結構參數（＜ 25% CV）。從膽管到膽囊的流的BSV係168%（299% CV），並且OCA的口服吸收的BSV係246%（9.87% CV）。剩餘可變性的加性部分係 ≤ 1 nM（＞ 75% CV），並且針對OCA及其接合物，比例部分範圍從112%至123%（＞ 75% CV）。可變性的幅度與經歷廣泛的肝腸循環的膽汁酸類似物一致。在第2圖中顯示的pcVPC結果和擬合曲線的優度指示出可接受的模型性能。
表30。受損肝功能中的修改的模型參數
Figure 02_image045
在具有正常（單劑量的10 mg和多次給藥至5 mg、10 mg或25 mg劑量的穩態）和肝受損（肝硬化和門靜脈高壓）的受試者中，驗證了針對正常和受損肝功能兩者所開發的最終OCA生理學PK模型。第27A圖至第27C圖和第28A圖至第28C圖顯示出基於pcVPC評估模型用以準確預測在該等變化條件下的血漿總OCA濃度時間曲線的能力。模型良好地預測了針對具有正常肝功能的受試者（第20圖、第21圖）和針對患有的中度或重度肝損傷的患者（第22圖）的曲線。針對輕度肝損傷，該模型傾向於低估總OCA濃度。
在單次10 mg劑量後，將在體循環（血漿）和肝臟中總OCA的模擬與從第23圖中的肝損傷臨床研究的所觀察到的總OCA血漿濃度相比。在216小時取樣期間，將總OCA暴露總結為Cmax 或AUC。針對兩種暴露測量值，並在所有位準的肝功能中，顯現存在在臨床試驗中所觀察到的暴露和由PK模型所預測的暴露之間的一致性。在表31中的模擬資料揭示了，相對於具有正常肝功能的受試者，在患有輕度、中度、和重度肝損傷的受試者中總OCA的全身性AUC增加了1.4-、8.0-、和13-倍。然而，在肝臟中，相對於具有正常肝功能的受試者，在患有輕度、中度、和重度肝損傷的受試者中總OCA的預測的AUC僅增加了1.1-、1.5-、和1.7-倍。
表31：在患有輕度、中度、和重度肝損傷的患者中總OCA的全身性AUC。
Figure 02_image047
這種OCA生理學PK模型，衍生自先前的膽汁酸模型，提供了藥物的吸收、分佈、代謝、和排泄的有價值的見解。口服投予的OCA從腸中被吸收，在肝細胞中與甘胺酸和牛磺酸接合，並且接合的OCA進行肝腸循環。接合還導致了大部分的OCA接合物在近端小腸中的不良吸收，並且到達回腸末端，在此處膽汁酸係有活性地保留的。因此，在肝細胞和遠端小腸中，OCA的主要藥效動力學活性係藉由其牛磺酸和甘胺酸醯胺化物來介導的。
PK模型使用了給藥區室和一階速率常數（Ka ）來代表OCA藉由進入腸道的口服攝取的累積過程。針對該過程的總體均值半衰期為0.13小時，但是關於Ka 的高BSV指示出吸收過程在受試者之間差異很大。一旦在腸道中，模型估算OCA腸道吸收程度處於約56%。該值可能是由於小腸和大腸的各區段合併到單腸道區室中而造成的低估，其中OCA從相同的區室被吸收並排泄。對於糖苷-OCA和牛磺-OCA的腸道吸收程度分別是95%和99%。使用PK模型針對健康受試者的模擬顯示出，在穩態下，將約90%的總OCA質量分配到腸道和膽囊中。約8%的總OCA質量剩餘在肝臟中，同時約1%可以在體循環的血漿中發現。與之相反，模擬的OCA質量在患有Child-Pugh C肝損傷的患者中的體循環中增加至約10%，其中該患者的肝臟分佈約等於健康受試者（約10%）。在患有Child-Pugh C肝損傷的患者中，模擬的腸道和膽囊分佈為79%。總OCA的低全身性位準部分地解釋了血漿中觀察到的高可變性。
針對OCA、糖苷-OCA和牛磺-OCA，PK模型估算健康受試者中的肝攝取分別處於79%、73%和78%，與針對CDCA所報導的肝攝取值一致。一旦在肝中，以4.6 : 1的比例將OCA接合至甘胺酸和牛磺酸，與內源膽汁酸的正常範圍一致。來自PK模型的模擬顯示出OCA的半衰期約為4天，指示出到達穩態的時間或約2週的治療後清除期。估算的OCA半衰期與在文獻中所報導的CDCA的半衰期值一致。
使用PK模型的模擬預測了與肝損傷的嚴重程度變化相關的全身性和肝OCA濃度中的變化。模型模擬預測了，針對輕度、中度、和重度肝損傷，相對於具有正常肝功能的受試者，在血漿中的總OCA濃度增加1.4-、8.0-和13-倍，同時在肝臟中的總OCA濃度分別增加1.1-、1.5-和1.7-倍。血漿OCA濃度的預測變化類似於在患有酒精性肝硬化的受試者中所觀察到的總內源性膽汁酸的濃度。針對輕度、中度、和重度肝損傷，相對於正常肝功能，在血漿中所測量的總內源膽汁酸濃度分別增加1.6-、6.4-和13-倍。之前，由費舍爾（Fischer）等人，從後期肝疾病患者的肝臟測量了可溶的和組織結合的肝膽汁酸，並且與從健康肝臟進行的測量進行比較（切除腫瘤，但功能和組織學正常）。顯示出，在肝移植之前，在患有後期肝疾病的患者的血清中的內源膽汁酸位準比健康受試者中的那些高出18倍；然而，在來自患有後期肝疾病的患者的肝中，膽汁酸位準僅相對於健康肝臟高出約2倍。所觀察到的內源膽汁酸的肝臟暴露的2倍增加與患有重度肝損傷（1.7倍；Child-Pugh C）的受試者中的總OCA暴露的預測增加具有良好的一致性。該等結果表示OCA的PK特徵與內源膽汁酸非常一致。
在患有輕度肝損傷的患者中，外部驗證中所觀察到的和預測的值之間有一些差異。Child-Pugh分數係基於總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水、和肝性腦病。雖然所有該等參數都是肝疾病預後的指標，但是它們並不都一定反映肝中/週圍的PK或流體動力學的實質性的變化。不受任何具體理論束縛，在針對輕度損傷的驗證組中門靜脈高壓的存在可以是在患有輕度肝損傷的患者中在預測的和觀察到的值之間的差異的理由。
OCA生理學模型針對OCA濃度預測了肝臟與血漿比例，該比例類似於之前針對內源膽汁酸所觀察到的比例。該等結果指示出，在健康受試者和患有肝損傷的患者之間，肝與血漿比例係不一致的。針對OCA的安全性和效力，肝臟係主要作用位點；因此，當評估有效劑量時，重要的是解釋全身性和肝暴露的差異。用OCA治療的肝損傷患者經歷的血漿OCA暴露比由健康受試者所經歷的那些高出 ＞ 10-倍，然而對該等患者所經歷的總體安全性曲線沒有明顯影響。安全性結果僅和與肝損傷相關的OCA肝暴露的適度增加相一致。總體來說，來自該等分析的結果和來自膽汁酸文獻的那些表明向肝損傷患者所投予的OCA劑量應當是適度低於具有正常肝功能的患者的那些，以實現類似的肝暴露。
實例 12
本實例描述了檢查每天25 mg OCA對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的作用的臨床、雙盲研究。OCA導致生檢證實的肝纖維化的改善。患有NASH的患者具有升高的NAFLD活性分數（NAS），並且纖維化處於進展為肝硬化和肝臟相關死亡的較高風險。
高風險子群定義為具有基線NAS ≥ 4、基線纖維化階段2或3或具有共病（第二型糖尿病、BMI ≥ 30 kg/m2 或ALT ≥ 60 U/L）的基線纖維化階段1的患者（OCA n = 114；安慰劑n = 112）。纖維化-4（FIB-4）、天冬胺酸轉胺酶與血小板比例（APRI）和NAFLD纖維化分數（NFS）所有都是在整個72週的治療和另外24週追踪基線之間進行檢查。
早在第24週觀察到了顯著減少，並且在整個療程中持續。在第72週，在所有三種纖維化的非侵入性的測量中，與安慰劑相比，接受OCA的患者具有顯著的改善（FIB-4 OCA-安慰劑LS平均值變化 = -0.33，95% CI = [-0.47, -0.19]，p ＜ 0.0001；APRI OCA-安慰劑LS平均值變化 = -0.23，95% CI = [-0.32, -0.15]，p ＜ 0.0001；NFS OCA-安慰劑LS平均值變化 = -0.28，95% CI = [-0.45, -0.10]，p ＜ 0.01）。然而，在結束治療後24週，所有三個分數都減少了改進並且趨向基線值。
在處於肝臟相關NASH死亡的較高風險的子群患者中，用OCA的治療導致FIB-4、APRI、和NFS的早期顯著並且持續的改善。然而，在沒有OCA的情況下，纖維化的該等非侵入性測量的改善減少，可能是由於持續的潛在疾病發病機制。
ALP‧‧‧鹼性磷酸酶 API‧‧‧活性藥物成分 BCS‧‧‧生物藥劑學分類系統 FIB‧‧‧纖維化 LS‧‧‧安慰劑 LTSE‧‧‧長期安全性和效力 OCA‧‧‧奧貝膽酸 SD‧‧‧平均 SE‧‧‧標準誤差 TB‧‧‧總膽紅素 UDCA‧‧‧熊去氧膽酸
第1圖係在噴射研磨前奧貝膽酸之粒度分佈曲線。 第2圖係在噴射研磨後奧貝膽酸之粒度分佈曲線。 第3圖係示出10 mg片劑的溶離曲線之圖，該10 mg片劑包含未研磨/非凝集的、未研磨/凝集的或噴射研磨的奧貝膽酸。 第4圖係示出5 mg片劑的溶離曲線之圖，該5 mg片劑包含未研磨或噴射研磨的奧貝膽酸。 第5圖係示出在各種緩衝液中，在37°C下，在約1.2至約12的pH範圍內奧貝膽酸的溶解度之圖。虛線和點線分別代表5 mg和10 mg劑量的生物藥劑學分類系統（BCS）限度（5和10 mg/250 mL）。 第6圖係示出在各種生物相關緩衝液中，在約1.2至約12的pH範圍內奧貝膽酸溶解度之圖。虛線和點線分別代表5 mg和10 mg劑量的生物藥劑學分類系統（BCS）高溶解度限度（5和10 mg/250 mL）。 第7A圖示出在奧貝膽酸OCA和奧貝膽酸OCA的合成乙酯的樣品的正模式中之LC/HRMS譜。第7B圖示出在奧貝膽酸OCA和奧貝膽酸OCA的合成乙酯的樣品的正模式中之質譜。 第8A圖示出在包含PEG雜質的奧貝膽酸OCA樣品的Q-TOF LC/MS上獲得的正離子模式中之總離子計數（TIC）層析圖。第8B圖示出在包含PEG雜質的奧貝膽酸OCA樣品的Q-TOF LC/MS上獲得的正模式中之質譜。第8C圖示出在包含PEG雜質的奧貝膽酸OCA樣品的三重四極（QQQ）質譜儀上獲得的總離子計數（TIC）層析圖。 第9圖示出包含奧貝膽酸OCA和PEG雜質的共同溶析峰之放大譜，該放大譜顯示出PEG的間隔特徵。 第10圖說明了從基線至EOS的ALP位準百分比變化：mITT族群（N = 161）。 第11圖說明了在治療期間的ALP濃度（U/L）。 第12圖說明了在治療期間的TB濃度（μmol/L）。 第13圖說明了所提出的在人類血漿中OCA之代謝途徑。 第14圖說明了治療組的反應者和非反應者在第12月從基線處ALP所觀察到的個體患者位準變化（安慰劑（第14A圖），針對OCA滴定（第14B圖）和針對OCA 10 mg（第14C圖））。 第15A圖說明了隨著時間的平均ALP，並且第15B圖說明了隨著時間的平均總膽紅素（TB）。 第16圖說明了10 mg OCA的單次口服量後總OCA的平均血漿濃度-時間曲線（半對數的）（插圖示出第一個24小時的展開圖）。 基於從研究747-201、研究747-202和研究747-301第3期彙集之資料，第17A圖說明了ALP位準，並且第17B圖說明了用OCA單一療法和與UDCA的聯合療法從基線ALP之變化。 第18圖說明了擬合優度：OCA的觀察到的濃度對比OCA的預測濃度。 第19圖說明了擬合優度：殘值。 第20圖說明了在具有正常肝功能的受試者中模型之外部驗證。 第21圖說明了在具有正常肝功能的受試者中模型之外部驗證。 第22圖說明了在具有受損肝功能的患者中模型之外部驗證。 第23A圖和第23B圖說明了血漿OCA濃度遠遜於肝OCA濃度。 第24A圖、第24B圖和第24C圖分別說明了在使用在第4圖描述的奧貝膽酸組成物治療NASH的過程中APRI分數和NFS之變化。*p ＜ 0.05、**p ＜ 0.01、***p ＜ 0.0001；使用ANCOVA模型計算P值，回歸從各基線後訪問治療組的基線和結果的基線值之變化。 第25圖說明了在具有正常肝功能的受試者中PK模型的視覺化預測檢查，其中第25A圖顯示出6天曲線，第25B圖顯示出了24小時曲線，第25C圖顯示出了第2期內的6天曲線並且第25D圖顯示出了第2期內的24小時曲線。 第26圖顯示出在具有正常和受損肝功能的患者中PK模型之視覺化預測檢查，其中第26A圖顯示了正常功能，第26B圖顯示了輕度受損，第26C圖顯示了中度受損並且第26D圖顯示了重度受損。 第27圖顯示出在具有正常肝功能的受試者中模型之外部驗證，其中第27A圖顯示了OCA 5 mg，第27B圖顯示了OCA 10 mg並且第27C圖顯示了OCA 25 mg。 第28圖顯示出在具有受損肝功能的患者中模型之外部驗證，其中第28A圖顯示了輕度受損，第28B圖顯示出中度受損並且第28C圖顯示了重度受損。

Claims (42)

  1. 一種組成物，該組成物包括奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物及藥學上可接受的賦形劑，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為噴射研磨的顆粒的形式，其中至少90%的該顆粒具有小於100μm的直徑，並且其中D50不超過50μm，並且其中該藥學上可接受的賦形劑具有少於6%wt/wt的總的一級醇含量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中D50不超過20μm。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中D50不超過10μm。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中D10不超過5μm。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之組成物，其中該藥學上可接受的賦形劑係羥乙酸澱粉鈉。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之組成物，其中該組成物係為單位劑型。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中該單位劑型係片劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之組成物，其中該片劑包括一顆粒內部分和一顆粒外部分。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之組成物，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物及藥學上可接受的賦形劑係在該顆粒內部分中，並且其中該顆粒內部分還包括微晶纖維素。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之組成物，其中該微晶纖維素與該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係以從20：1至1：5的比例。
  11. 如申請專利範圍第8-10項中任一項所述之組成物，其中該顆粒外部分包括微晶纖維素。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之組成物，其中該組成物包括5mg的奧貝膽酸。
  13. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之組成物，其中該組成物包括10mg的奧貝膽酸。
  14. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之組成物，其中該組成物包括25mg的奧貝膽酸。
  15. 一種片劑，包括一顆粒內部分和一顆粒外部分，該顆粒內部分包括奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物、微晶纖維素、和至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑，並且該顆粒外部分包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中該奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物係為噴射研磨的顆粒的形式，並且該顆粒內部分的至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑具有少於6%wt/wt的總的一級醇含量。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之片劑，其中至少90%的該顆粒具有小於100μm的直徑，並且其中D50不超過50μm。
  17. 如申請專利範圍第15或16項所述之片劑，其中該至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑係羥乙酸澱粉鈉。
  18. 如申請專利範圍第15-17項中任一項所述之片劑，其中該顆粒的D50不超過20μm。
  19. 如申請專利範圍第15-17項中任一項所述之片劑，其中該顆粒的D50不超過10μm。
  20. 如申請專利範圍第15-17項中任一項所述之片劑，其中該顆粒的D10不超過5μm。
  21. 如申請專利範圍第15-20項中任一項所述之片劑，其中該奧貝膽酸係以1mg至50mg的量。
  22. 如申請專利範圍第15-20項中任一項所述之片劑，其中該奧貝膽酸係以5mg的量。
  23. 如申請專利範圍第15-20項中任一項所述之片劑，其中該奧貝膽酸係以10mg的量。
  24. 如申請專利範圍第15-20項中任一項所述之片劑，其中該奧貝膽酸係以25mg的量。
  25. 一種用於製備一組成物之方法，該組成物包括為一顆粒的形式的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯、或胺基酸接合物，其中至少90%的該顆粒具有小於100μm的直徑，並且其中D50不超過50μm，該方法包括經由噴射研磨形成該顆粒。
  26. 一種如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之組成物或如申請專利範圍第15-24項中任一項所述之片劑用於製造在有需要的一患者中治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)中使用的一藥物之用途。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中以一起始劑量投予該組成物或片劑。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該起始劑量係在一滴定期中投予。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該滴定期係1到6個月。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該滴定期係3個月。
  31. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該滴定期係6個月。
  32. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該起始劑量係每天一次向該患者投予。
  33. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該起始劑量係每週一次向該患者投予。
  34. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該起始劑量係每隔一天一次向該患者投予。
  35. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該起始劑量中的奧貝膽酸的量係5mg。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之用途，其中該起始劑量中的奧貝膽酸的量在1到6個月的一滴定期後調整為10mg。
  37. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中在投予該組成物或片劑之前至少4小時，向該患者投予一膽汁酸結合型樹脂。
  38. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中在投予該組成物或片劑之後至少4小時，向該患者投予一膽汁酸結合型樹脂。
  39. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中向該患者共同投予熊去氧膽酸。
  40. 如申請專利範圍第26項所述之用途，其中該患者對採用熊去氧膽酸的治療沒有反應。
  41. 一種如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之組成物或如申請專利範圍第15-24項中任一項所述之片劑用於製造在有需要的一患者中治療選自由如下組成的組的病症中使用的一藥物之用途：原發性硬化性膽管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化造成的肝損傷和肝纖維化。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該病症係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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