KR20220050925A - 효소 저해제 - Google Patents

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KR20220050925A
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레베카 루이스 데비
한나 조이 에드워즈
데이비드 마이클 에반스
사이먼 틴비 호지슨
알레산드로 마자카니
데이비드 에드워드 클라크
폴 스튜어트 힌클리프
토마스 매튜 베이커
스미스 콜린 피터 샘브룩
앨런 존 스미스
조셉 윌리엄 리글스워스
쉐정 양
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칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 A, B, n, R2, R3, R4, R5, 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같이 정의되는 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물:
Figure pct00410

Figure pct00411

상기한 화합물을 포함하는 조성물; 요법에서의 상기한 화합물의 용도; 상기한 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

효소 저해제
본 발명은 팩터 XIIa (FXIIa)의 저해제로서 효소 저해제 및 약학적 조성물, 및 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 팩터 XIIa (FXIIa)의 저해제로서, 따라서 특히 팩터 XIIa 저해와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어 다양한 잠재적인 치료학적 용도를 가진다.
FXIIa는 F12 유전자에 의해 발현되는 이의 자이모겐 전구체인 팩터 XII (FXII)로부터 유래하는 세린 프로테아제 (EC 3.4.21.38)이다. 단일 사슬 FXII은 음으로 하전된 표면과의 상호작용시 증가되며 이의 활성화와 관련있는 낮은 수준의 아미도분해 활성을 가진다 (Invanov et al., Blood. 2017 Mar 16;129(11):1527-1537. doi: 10.1182/blood-2016-10-744110). FXII이 FXIIa의 중쇄 및 경쇄로 단백질 분해에 의해 절단되면 촉매 활성이 급격하게 증가한다. 중쇄 전체를 가진 FXIIa가 αFXIIa이다. 이 중쇄의 소형 단편을 가진 FXIIa는 βFXIIa이다. αFXIIa 및 βFXIIa의 각각의 촉매 활성은 FXIIa의 활성화와 생화학적 기능에 기여한다. F12 유전자에서의 돌연변이 및 다형성은 FXII 및 FXIIa의 절단을 변형할 수 있다.
FXIIa는 다수의 다른 세린 프로테아제와는 다른 독특하고 특이적인 구조를 가진다. 예를 들어, FXIIa의 Tyr99는 활성 부위 방향으로 향하고, 부분적으로 S2 포켓을 차단해, 이의 닫힌 특징을 제공한다. Tyr99 잔기를 가진 다른 세린 프로테아제 (예, FXa, tPA 및 FIXa)는 더 개방된 S2 포켓을 가진다. 아울러, 수종의 트립신-유사 세린 프로테아제에서, P4 포켓은 P4-구동되는 활성과 대응되는 저해제의 선택성을 담당하는 "방향족 박스"에 의해 둘러싸인다. 그러나, FXIIa는 불완전한 "방향족 박스"이므로, P4 포켓이 좀더 개방되어 있다. 예를 들어 "Crystal structures of the recombinant β-factor XIIa protease with bound Thr - Arg and Pro-Arg substrate mimetics " M. Pathak et al., Acta. Cryst.2019, D75, 1-14; "Structures of human plasma β-factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors" A Dementiev et al., Blood Advances 2018, 2(5), 549-558; "Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs" P. M. Fischer, J. Med. Chem., 2018, 61(9), 3799-3822; "Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation" B. K. Hamad et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1818-1828을 참조한다.
FXIIa는 혈장 프리칼리크레인 (PK)을 혈장 칼리크레인 (PKa)으로 변환하며, 혈장 칼리크레인은 FXII에서 FXIIa로의 양의 피드백 활성화를 제공한다. FXII, PK, 및 고 분자량 키니노겐 (HK)이 함께 접촉 시스템 (contact system)을 구성한다. 접촉 시스템은 음으로 하전된 표면, 음으로 하전된 분자, 접히지 않은 단백질, 인공 표면, 외래 조직 (예, 생체-보형 심장 판막을 비롯한 생물학적 이식편, 및 기관/조직 이식편), 박테리아, 및 접촉 시스템 성분들의 조립을 매개하는 생물학적 표면 (내피 및 세포외 매트릭스 등)과의 상호작용을 비롯하여, 다수의 기전들을 통해 활성화된다. 아울러, 접촉 시스템은 플라스민에 의해 활성화되며, 이의 활성화는 다른 효소에 의한 FXII의 절단으로 촉진될 수 있다.
접촉 시스템의 활성화는 칼라크레인 키닌 시스템 (KKS), 보체 시스템 및 고유한 응고 경로의 활성화로 이어진다 (https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04610 참조). 또한, FXIIa는 직접적으로, 그리고 프로테이나제-활성화된 수용체 (PAR), 플라스미노겐 및 뉴로펩타이드 Y (NPY) 등의 PKa를 통해 간접적으로 부가적인 기질을 가지며, 이들 기질은 FXIIa의 생물학적 활성에 기여할 수 있다. FXIIa의 저해는 이러한 시스템, 경로, 수용체 및 호르몬과 관련있는 질환 및 병태를 치료함으로써 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
PAR2의 PKa 활성화가 신경 염증을 매개하고, 다발성 경화증 등의 신경염증성 장애에 기여할 수 있다 (Gobel et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jan 2;116(1):271-276. doi: 10.1073/pnas.1810020116 참조). 혈관 평활근 세포 상에서 PAR1 및 PAR2의 PKa 활성화는 혈관 비대증 및 죽상동맥경화증과 관련 있다 (Abdallah et al., J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):35206-15. doi: 10.1074/jbc.M110.171769). 플라스미노겐에서 플라스민으로의 FXIIa 활성화는 섬유소용해에 기여한다 (Konings et al., Thromb Res. 2015 Aug;136(2):474-80. doi: 10.1016/j.thromres.2015.06.028 참조). PKa는 단백질 분해를 통해 NPY를 절단하며, 그래서 이의 NPY 수용체에의 결합을 변형시킨다 (Abid et al., J Biol Chem. 2009 Sep 11;284(37):24715-24. doi: 10.1074/jbc.M109.035253). FXIIa의 저해는 PAR 신호전달, NPY 대사 및 플라스미노겐 활성화에 의해 유발되는 질환 및 병태를 치료함으로써 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa-매개 KKS의 활성화로 브래디키닌 (BK)이 만들어지며, 이는 예를 들어, 혈관부종, 통증, 염증, 혈관 과투과성 및 혈관확장을 매개할 수 있다 (Kaplan et al., Adv Immunol. 2014;121:41-89. doi: 10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7; 및 Hopp et al., J Neuroinflammation. 2017 Feb 20;14(1):39. doi: 10.1186/s12974-017-0815-8). CSL-312는 FXIIa에 대한 저해성 항체로서, 현재 C1 저해제 결핍증과, 얼굴, 손, 목, 위장관 및 생식기에 간헐적으로 종창을 야기하는 정상 C1 저해제 유전성 혈관부종 (HAE)을 모두 예방학적으로 예방 및 치료하는 것에 대해 현재 임상 실험 중에 있다 (https ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228 참조). FXIIa로의 활성화를 촉진하는 FXII에서의 돌연변이가 HAE의 원인으로 파악되었다 (Bjorkqvist et al., J Clin Invest. 2015 Aug 3;125(8):3132-46. doi: 10.1172/JCI77139; 및 de Maat et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1414-1423.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2016.02.021 참조). FXIIa가 PK에서 PKa로의 생성을 매개하므로, FXIIa의 저해제는 HAE 및 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종 (BK-AEnH) 등의 모든 BK-매개 혈관부종 형태들에 대해 예방 효과를 제공할 수 있다.
"유전성 혈관부종"은 선천적인 유전자 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되는 브래디키닌-매개의 혈관부종 (예, 중증 종창)의 재발성 에피소드를 특징으로 하는 임의 장애로서 정의할 수 있다. 현재 3가지 범주의 HAE가 알려져 있다: (i) HAE 타입 1, (ii) HAE 타입 2, 및 (iii) 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE). 그러나, HAE의 병인을 규명하는 연구가 진행 중에 있어, 향후 더 많은 유형의 HAE가 정의될 수 있을 것으로 예상된다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, HAE 타입 1은 혈중 C1 저해제의 수준 저하를 유도하는 SERPING1 유전자의 돌연변이에 의해 생기는 것으로 여겨진다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, HAE 타입 2는 혈중 C1 저해제의 기능부전을 유도하는 SERPING1 유전자의 돌연변이가 원인인 것으로 보인다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 정상 C1-Inh HAE의 요인은 거의 잘 규명되어 있지 않으며, 기저 유전자 기능부전/결함/돌연변이가 때때로 미확인된 상태로 남아있을 수 있다. 정상 C1-Inh HAE의 요인은 (HAE 타입 1 및 2와는 대조적으로) C1 저해제의 수준 저하 또는 기능부전과는 관련없는 것으로 알려져 있다. 정상 C1-Inh HAE는 가족력을 검토하여, 혈관부종이 이전 세대로부터 유전된 것임 (따라서 유전성 혈관부종임)을 확인함으로써 진단할 수 있다. 정상 C1-Inh HAE는 또한 C1 저해제와 관련있는 유전자 이외의 다른 유전자에 기능부전/결함/돌연변이가 존재함을 확인함으로써 진단할 수도 있다. 예를 들어, 플라스미노겐의 기능부전/결함/돌연변이가 정상 C1-Inh HAE를 유발할 수 있는 것으로 발표된 바 있다 (예, Veronez et al., Front Med (Lausanne). 2019 Feb 21;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028; 또는 Recke et al., Clin Transl Allergy. 2019 Feb 14;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x 참조). 또한, 팩터 XII의 기능부전/결함/돌연변이도 정상 C1-Inh HAE를 유발할 수 있는 것으로 발표된 바 있다 (예, Mansi et al. 2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593; 및 Maat et al. J Thromb Haemost. 2019 Jan;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325).
그러나, 혈관부종이 반드시 유전되는 것은 아니다. 실제, 혈관부종의 다른 유형은 브래디키닌-매개의 비-유전성 혈관부종 (BK-AEnH)으로, 이는 선천적인 유전자 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되지 않는다. 흔히 BK-AEnH의 기저 요인은 파악 및/또는 정의되어 있지 않다. 그러나, BK-AEnH의 징후 및 증상은 HAE와 비슷한데, 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이는 HAE와 BK-AEnH 간에 공유된 브래드키닌-매개 경로 때문인 것으로 보인다. 구체적으로, BK-AEnH는, 체액이 혈관 외부에 축적되어 혈액과 림프액의 정상적인 흐름을 차단하고 손, 발, 사지, 얼굴, 장관, 기도 또는 생식기와 같은 조직에 빠르게 종창을 유발하는, 재발성 급성 발병을 특징으로 한다.
BK-AEnH의 구체적인 유형으로는 환경성, 호르몬성 또는 약물-유발성일 수 있는 정상 C1 저해제를 동반한 비-유전성 혈관부종 (non-hereditary angioedema with normal C1 Inhibitor, AE-nC1 Inh); 후천성 혈관부종; 아나필락시스 관련 혈관부종; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제-유발성 혈관부종; 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제-유발성 혈관부종; 및 tPA-유발성 혈관부종 (조직 플라스미노겐 활성인자-유발성 혈관부종)을 포함한다. 그러나, 이러한 인자 및 조건이 비교적 적은 개체 비율에서만 혈관부종을 유발하는 이유는 알려져 있지 않다.
AE-nC1 Inh를 유발할 수 있는 환경 요인으로는 공기 오염 (Kedarisetty et al, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Apr 30:194599819846446. doi: 10.1177/0194599819846446) 및 건강관리, 생의학 및 소비재에서 항세균제 성분으로 사용되는 것과 같은 은 나노입자 (Long et al., Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589) 등이 있다.
다양한 간행물들이 브래디키닌 및 접촉 시스템 경로와 BK-AEnH 간의 연관성을 시사하고 있으며, 또한 잠재적인 치료 효능도 제시하고 있다 (예: Bas et al. (N Engl J Med 2015; Leibfried and Kovary. J Pharm Pract 2017); van den Elzen et al. (Clinic Rev Allerg Immunol 2018); Han et al (JCI 2002)).
예를 들어, BK-매개 AE는 혈전용해 요법으로 유발될 수 있다. 예를 들어, tPA-유발성 혈관부종이 급성 뇌졸중 환자에서 혈전용해 요법 이후의 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증인 것으로 다양한 간행물들에 언급되어 있다 (예를 들어, Simao et al., Blood. 2017 Apr 20;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670; Frohlich et al., Stroke. 2019 Jun 11:STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025260; Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019 Jan 24;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112; Lekoubou et al., Neurol Res. 2014 Jul;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302; Hill et al., Neurology. 2003 May 13;60(9):1525-7 참조).
Stone 등 (Immunol Allergy Clin North Am. 2017 Aug;37(3):483-495)은 특정 약물이 혈관부종을 유발할 수 있는 것으로 발표하였다.
Scott 등 (Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/1573399813666170214113856)은 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제 유발성 혈관부종의 사례를 발표하였다.
Hermanrud 등 (BMJ Case Rep. 2017 Jan 10;2017. pii: bcr2016217802)은 다이펩티딜 펩티다제 IV의 약리학적 저해와 관련있는 재발성 혈관부종을 발표하였으며, 또한 안지오텐신-변환 효소 저해제 (ACEI-AAE)와 관련한 후천성 혈관부종도 다루고 있다. Kim 등 (Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Jan;124(1):115-122. doi: 10.1111/bcpt.13097)은 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)-관련 혈관부종을 발표하였다. Reichman 등 (Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017 Oct;26(10):1190-1196. doi: 10.1002/pds.4260) 역시 ACE 저해제, ARB 저해제 및 베타 차단제를 복용하는 환자에서 혈관부종 위험을 발표하였다. Diestro 등 (J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 May;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)은 특정 혈관부종과 ARB 간의 가능성 있는 연관성을 발표하였다.
Giard 등 (Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029)은 브래디키닌-매개 혈관부종이 소위 "오에스트로겐 관련 혈관부종"으로 지칭되는 에스트로겐 피임에 의해 촉발될 수 있다고 발표하였다.
접촉 시스템 매개의 KKS 활성화는 또한 망막 부종 및 당뇨병성 망막증과도 연관되어 있다 (Liu et al., Biol Chem. 2013 Mar;394(3):319-28. doi: 10.1515/hsz-2012-0316 참조). 진행성 당뇨병성 망막증을 가진 환자의 유리질액 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 FXIIa 농도가 증가한다 (Gao et al., Nat Med. 2007 Feb;13(2):181-8. Epub 2007 Jan 28 and Gao et al., J Proteome Res. 2008 Jun;7(6):2516-25. doi: 10.1021/pr800112g 참조). FXIIa는 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 비-의존적인 DME (Kita et al., Diabetes. 2015 Oct;64(10):3588-99. doi: 10.2337/db15-0317 참조) 및 VEGF 매개 DME (Clermont et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 May 1;57(6):2390-9. doi: 10.1167/iovs.15-18272 참조)의 매개와 관련 있다. FXII 결핍 (deficiency)은 마우스에서 VEGF 유발성 망막 부종을 방지한다 (Clermont et al., ARVO talk 2019). 따라서, FXIIa 저해가 DME, 망막 정맥 폐쇄, 노인성 황반 변성 (AMD) 등의 망막 혈관 투과에 의해 유발되는 망막 부종 및 당뇨병성 망막증에 대해 치료학적 효과를 제공할 것으로, 제안되었다.
전술한 바와 같이, 접촉 시스템은 박테리아와의 상호작용에 의해 활성화될 수 있으며, 즉 FXIIa는 패혈증 및 세균성 패혈증의 치료와 관련 있다 (Morrison et al., J Exp Med . 1974 Sep 1;140(3):797-811 참조). 따라서, FXIIa 저해제는 패혈증, 세균성 패혈증 및 파종성 혈관내 응고 (DIC)를 치료하는데 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa 매개의 KKS 활성화 및 BK 생성은 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 간질 및 편두통 등의 신경퇴행성 질환에도 연루되어 있다 (Zamolodchikov et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 31;112(13):4068-73. doi: 10.1073/pnas.1423764112; Simoes et al., J Neurochem. 2019 Aug;150(3):296-311. doi: 10.1111/jnc.14793; Gobel et al., Nat Commun. 2016 May 18;7:11626. doi: 10.1038/ncomms11626; 및 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108469 참조). 그래서, FXIIa 저해제는 이러한 신경퇴행성 질환의 진행 및 임상 증상을 줄이는 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa는 또한 아나필락시스에도 연루되어 있다 (Bender et al., Front Immunol. 2017 Sep 15;8:1115. doi: 10.3389/fimmu.2017.01115; 및 Sala-Cunill et al., J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):1031-43.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.057 참조). 따라서, FXIIa 저해제는 과민성 반응의 임상적인 심각성 및 발병을 낮추는데 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
응고에서 FXIIa의 역할은 50년 이상 전에 파악되었으며, 생화학, 약학, 유전학 및 분자 연구를 이용하여 간행물들에서 광범위하게 기록되어 있다 (Davie et al., Science. 1964 Sep 18;145(3638):1310-2). FXIIa 매개 팩터 XI (FXI)의 활성화는 내인성 응고 경로를 촉발한다. 아울러, FXIIa는 FXI 독립적인 방식으로 응고를 강화할 수 있다 (Radcliffe et al., Blood. 1977 Oct;50(4):611-7; 및 Puy et al., J Thromb Haemost. 2013 Jul;11(7):1341-52. doi: 10.1111/jth.12295 참조). 인간 및 실험 동물 모델 연구에서, FXII 결핍은 항상성에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 활성화된 부분 프로트롬빈 시간 (activated partial prothrombin time, APTT)을 연장하는 것으로 입증되었다 (Renne et al., J Exp Med. 2005 Jul 18;202(2):271-81; 및 Simao et al., Front Med (Lausanne). 2017 Jul 31;4:121. doi: 10.3389/fmed.2017.00121 참조). FXIIa의 약제학적 저해는 또한 출혈을 증가시키지 않으면서 APTT를 연장한다 (Worm et al., Ann Transl Med. 2015 Oct;3(17):247. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07 참조). 이들 데이터는, FXIIa의 저해가 출혈을 억제하지 않으면서 혈전증에 대해 치료학적 효과를 제공할 수 있음을 시사해준다. 따라서, FXIIa 저해제는 정맥 혈전색전증 (VTE) 등의 광범위한 전혈전성 병태 (prothrombotic condition); 암 관련 혈전증; 기계 및 생체보형 심장 판막, 카테터, 체외막 산호 공급 (ECMO), 좌심실 보조 장치 (LVAD), 투석, 심폐 바이패스 (CPB)에 의해 유발되는 합병증; 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 및 버드-카리 (Budd-Chari) 증후군을 치료하기 위해 이용할 수 있다. FXIIa 저해제는 이러한 병태와 관련있는 혈전증, 부종 및 염증의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 표면이 혈전증을 유발할 수 있다. FXIIa 저해제는 혈액과 접촉하게 되는 기구가 혈액을 응고시키는 경향을 낮춤으로써 혈전색전증을 치료 또는 예방하는데에도 유용할 수 있다. 혈액과 접촉하게 되는 기구에 대한 예로는 혈관 그래프트, 스텐트, 체내 카테터 (in-dwelling catheter), 체외 카테터, 정형외과 보형물, 심장 보형물 및 체외 순환 시스템 등이 있다.
전임상 연구에서, FXIIa는 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 사건 이후의 이의 합병증에 기여하는 것으로 입증되었다 (Barbieri et al., J Pharmacol Exp Ther. 2017 Mar;360(3):466-475. doi: 10.1124/jpet.116.238493; Krupka et al., PLoS One. 2016 Jan 27;11(1):e0146783. doi: 10.1371/journal.pone.0146783; Leung et al., Transl Stroke Res. 2012 Sep;3(3):381-9. doi: 10.1007/s12975-012-0186-5; Simao et al., Blood. 2017 Apr 20;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670; 및 Liu et al., Nat Med. 2011 Feb;17(2):206-10. doi: 10.1038/nm.2295 참조). 따라서, FXIIa 저해는 뇌졸중 환자의 치료에서 신경학적 임상 결과를 개선할 수 있다.
FXII 결핍이 Apoe -/- 마우스에서 죽상경화성 병변의 형성을 줄이는 것으로 입증되었다 (Didiasova et al., Cell Signal. 2018 Nov;51:257-265. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.08.006). 이에, FXIIa 저해제는 죽상동맥경화증의 치료에 이용할 수 있다.
FXIIa는 직접적으로 또는 PKa를 통해 간접적으로 보체 시스템을 활성화하는 것으로 입증되었다 (Ghebrehiwet et al., Immunol Rev. 2016 Nov;274(1):281-289. doi: 10.1111/imr.12469). BK는 망막내 보체 C3를 증가시키며, 유리질내 보체 C3 증가는 DME와 관련있다 (Murugesan et al., Exp Eye Res. 2019 Jul 24;186:107744. doi: 10.1016/j.exer.2019.107744). FXIIa 및 PKa 둘다 보체 시스템을 활성화한다 (Irmscher et al., J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. doi: 10.1159/000484257; 및 Ghebrehiwet et al., J Exp Med. 1981 Mar 1;153(3):665-76).
FXIIa 저해제로 지칭되는 화합물은 Rao et al. ("Factor XIIa Inhibitors" WO2018/093695), Hicks et al. ("Factor XIIa Inhibitors" WO2018/093716), Breslow et al. ("Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases" WO2017/123518) 및 Ponda et al. ("Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases" WO2017/205296 및 "Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases" WO2019/108565)에 의해 기술된 바 있다. FXII/FXIIa 저해제는 Nolte et al. ("Factor XII inhibitors or the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces" WO2012/120128)에 의해 기술된 것으로 일컬어진다.
그러나, 매우 다양한 장애, 특히 혈관부종; (i) HAE 타입 1, (ii) HAE 타입 2 및 (iii) 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE) 등의 HAE; AE-nC1 Inh, ACE 및 tPA 유도성 혈관부종 등의 BK-AEnH; 혈관 과투과성; 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 사건 등의 뇌졸중; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; AMD; 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 아나필락시스; 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구가 혈액을 응고시키는 경향으로 인한 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA 유도성 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증을 치료하는데 유용성을 가질 새로운 FXIIa 저해제의 개발 필요성이 남아있다. 특히, 새로운 FXIIa 저해제를 개발할 필요성이 남아있다.
본 발명은 팩터 XIIa (FXIIa)의 헤테로사이클릭 유도체 시리즈에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 팩터 XIIa 저해와 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 저해제의 약학적 조성물, 치료학적 물질로서 조성물의 용도, 및 이러한 조성물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 (i) 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고:
Figure pct00002
상기 식 (II)에서, W는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
X 및 Y는 C이고;
R1은 생략되고;
R4는 생략되거나 또는 H이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
R2 또는 R3 중 하나는 H가 아니거나;
또는
W는 S이고;
X, Y 및 Z는 C이고;
R1은 생략되고;
R3는 할로 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
또는
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W는 C이고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
또는
Y 및 Z는 N이고;
W 및 X는 C이고;
R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되거나;
또는
Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W 및 X는 C이고;
R1은 H이고;
R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되거나;
R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
R3는 (CH2)0-3(헤테로사이클릴)이거나;
또는
Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
W 및 Z는 C이고;
R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 중 하나는 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나는
Figure pct00003
이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택되고;
A는 (ii) 식 (III)의 9원성 헤테로방향족 바이사이클이고:
Figure pct00004
상기 식 (III)에서, X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2, R3, R4, R5 중 하나 이상은 생략되지 않거나 또는 H임,
Figure pct00005
상기 식 (Ia)에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택됨,
B는:
(i) N 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리이고;
여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있거나; 또는
(ii) -(CH2)1-3 NH2 및 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐; 또는
(iii) NH2 및 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 피리딘;
(iv) N 및 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리이고;
여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
여기서, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있으며;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 사이클로프로판, -O(아릴b), 아릴b 및 헤테로사이클릴b으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, -COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나; 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하고;
아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하고;
헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나; 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리이며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, -COCH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 첨부된 번호를 매겨 기술한 구현예를 들어 설명된다.
본 발명의 화합물은 FXIIa의 저해제로서 개발되었다. 전술한 바와 같이, FXIIa는 독특하고 특이적인 결합부를 가지고 있어, 소형 분자 FXIIa 저해제가 필요하다.
본 발명은 본원에 정의된 화합물의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 화합물의 N-옥사이드, 또는 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화물 형태로, 예를 들어 수화물뿐 아니라 비-용매화물 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 이러한 용매화물 형태를 모두 망라하는 것으로 이해하여야 한다.
"이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물"은 "이의 약제학적으로 허용가능한 염", "이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물", 및 "이의 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물"을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
치환기는 이의 자유 비-결합된 구조 (예, 피페리딘)로서 또는 이의 결합된 구조 (예, 피페리디닐)로 지칭될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 차이가 있는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 수개의 치환기를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이들 치환기들 중 임의의 것이 본원에서 보다 구체적으로 정의되는 경우, 전술한 기에 대한 치환기/선택 치환기도 달리 언급되지 않은 한 적용된다. 예를 들어, R2는 -(CH2)0-3 헤테로사이클릴일 수 있으며, 보다 구체적으로는 피페리디닐일 수 있다. 이 경우, 피페리디닐은 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 자유 원자가가 2인, 즉 2가이며, 2번 결합가능하다는 의미로 이해될 것이다. 예를 들어, A˝에서 인접한 고리 원자 2개가 알킬렌에 의해 연결되어 사이클로펜탄을 형성할 경우, 알킬렌은 -CH2CH2CH2--일 것이다.
임의의 변수 (예, 알킬)가 2개 이상 존재할 경우, 각 경우에 대한 정의는 서로 독립적인 것으로 이해될 것이다.
치환기 및 변수들의 조합은 임의의 조합이 안정적인 화합물을 형성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해될 것이다.
상기한 정의에서 명확해지는 바와 같이, 의심의 여지를 방지하기 위해, "B" 및 "Y"는 상기에서와 같이 닫힌 기를 정의하며, 각각 붕소 및 이트륨을 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다.
전술한 바와 같이 "헤테로알킬렌"은 탄소 원자 2-5개 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소이다. 예를 들어, -CH2O는 탄소 원자 2개 중 하나가 O로 치환된 탄소수 2의 "헤테로알킬렌"이다.
본원에서, 용어 "브래디키닌-매개 혈관부종"은 유전성 혈관부종, 및 임의의 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종을 의미한다. 예를 들어, "브래디키닌-매개 혈관부종"은 유전성 혈관부종 및 불특정 기원의 급성 브래디키닌-매개 혈관부종을 포괄한다.
본원에서, 용어 "유전성 혈관부종"은 선천적인 유전자 기능부전, 결함 또는 돌연변이에 의해 유발되는 임의의 브래디키닌-매개 혈관부종을 의미한다. 그래서, 용어 "HAE"는 적어도 HAE 타입 1, HAE 타입 2 및 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE)을 포함한다.
전술한 바와 같이, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00006
상기 식에서,
W는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
X 및 Y는 C이고;
R1은 생략되고;
R4는 생략되거나 또는 H이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택되고; 및
R2 또는 R3 중 하나는 H가 아니다.
Z는 C일 수 있다. Z는 N일 수 있다.
Z가 N이면, R4는 생략된다. Z가 C이면, R4는 H이다.
R2 및 R3 중 적어도 하나는 (i) 할로이거나, 또는 (ii) -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택될 수 있다. R2 및 R3 중 하나는 (i) 할로이거나, 또는 (ii) -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택될 수 있다. R2 및 R3는 (i) 할로이거나, 또는 (ii) -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3 중 하나는 할로이고, R2 및 R3 중 나머지는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0-3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택될 수 있다.
R2 및 R3 중 하나는 알킬 (예, 메틸)이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 알킬이고, R3는 할로일 수 있다. R2는 메틸이고, R3는 클로로일 수 있다. 대안적으로, R2는 메틸이고, R3는 브로모일 수 있다.
R2 및 R3 중 하나는 H이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 H일 수 있으며, R3는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. R2는 H일 수 있으며, R3는 -(CH2)0-3(피페리디닐), 예를 들어 -(CH2)2(피페리디닐)일 수 있다.
Z는 C이고, R3는 할로일 수 있다. Z는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R2는 알킬일 수 있다. Z는 C일 수 있으며, R3는 클로로일 수 있으며, R2는 메틸일 수 있다.
Z는 N일 수 있으며, R3는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. Z는 N일 수 있으며, R3는 -(CH2)0-3(피페리디닐)일 수 있다. Z는 N일 수 있으며, R3는 -(CH2)2(피페리디닐)일 수 있다. Z는 N일 수 있으며, R3는 -(CH2)2(피페리디닐)일 수 있으며, R2는 H일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은, 바람직하게는, "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있는, 피페리디닐이다. "헤테로사이클릴"이 NR8 기를 가지는 경우, R8은 H 또는 알킬b일 수 있다. 보다 구체적으로, R8은 H 또는 메틸일 수 있다.
"할로"는 클로로 또는 브로모일 수 있다. 바람직하게는, 할로는 클로로일 수 있다.
"아릴"은, 바람직하게는, "아릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐이다. "아릴"은 -OH 및/또는 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
B는 바람직하게는 N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리이며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리에 대한 예는 5-아자티아나프텐, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸 및 벤조티아졸로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 인돌일 수 있다. 인돌은 할로 (예, 클로로)로 치환될 수 있다. 아울러, 또는 대안적으로, 인돌은 알킬 (예, 메틸)로 1회 또는 알킬로 2회 (예, 메틸로 2회) 치환될 수 있다.
B는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
B는 또한 -(CH2)1- 3NH2와, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된, 페닐일 수 있다. 보다 구체적으로, B는 -(CH2)1- 3NH2와 메틸 기 2개로 치환된 페닐일 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00007
상기 식에서,
W는 S이고;
X, Y 및 Z는 C이고;
R1은 생략되고;
R3는 할로 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택된다.
R3는 바람직하게는 할로일 수 있다. R3가 할로이면, 이는 바람직하게는 클로로이다.
R3는 알킬일 수 있다. R3가 알킬이면, 이는 바람직하게는 메틸이다.
R4는 H일 수 있다. R4는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, -NR13R14은 -CH2NR13R14일 수 있다. 예를 들어, -NR13R14은 -N(알킬b)2, 예를 들어 -N(CH3)2일 수 있다. -NR13R14은 또한 -NH(알킬b), 예를 들어 -NHCH2CH2N(R12)2일 수 있으며, 여기서 R12은 메틸일 수 있다.
R2는 -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2-O-(CH2)1-4NR13R14일 수 있다. 예를 들어, -NR13R14은 -N(알킬b)2, 예를 들어 -N(CH3)2일 수 있다. -NR13R14은 또한 -NH(알킬b), 예를 들어 -NHCH2CH2N(R12)2일 수 있으며, 여기서 R12은 메틸일 수 있다.
대안적으로, R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있다. 예를 들어, R13 및 R14은 이들이 부착된 N과 함께, 선택적으로 R13 및 R14에서와 같이 치환될 수 있는, 모르폴린, 피페라진, 아제판, 피롤리딘, 아제티딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 및 피페리딘을 형성할 수 있다.
R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 보다 구체적으로, R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, R8은 헤테로아릴b이다. 보다 구체적으로, R3는 클로로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R8은 피리딘이다.
R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R8은 헤테로아릴b이다. 보다 구체적으로, R3는 메틸일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R8은 피리딘이다.
R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R3는 할로일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 보다 구체적으로, R3는 알킬일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R8은 헤테로아릴b이다. 보다 구체적으로, R3는 메틸일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부가적인 이종원자, 즉 NR8을 함유한 탄소-함유 6원성 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R8은 피리미딘이다.
대안적으로, R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 아릴b는 페닐일 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴b는 피리딘일수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2NR12(CH2)0-3(아릴), 예를 들어 -CH2NH(CH2)0-3(아릴)일 수 있다.
R2는 -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2O -(CH2)0-3(아릴)일 수 있다.
"아릴"은 바람직하게는, 전술한 바와 같이 "아릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이다.
R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), 예를 들어 -CH2NH(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R2는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은, "헤테로사이클릴"에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있는, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 아제판, 모르폴린 및 아제티딘으로부터 선택될 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, B는 N을 함유하며 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리일 수 있으며; 여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
보다 구체적으로, B는 N을 함유하며 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리를 함유한, 융합된 6,5-이환식 고리일 수 있다. 보다 구체적으로, 6,5-이환식 고리는 5원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 구체적으로, 5원성 고리는 사이클로펜탄이고, 6원성 고리는 피리딘일 수 있다. 보다 구체적으로, 5원성 고리는 사이클로펜탄이고, 6원성 고리는 -NR13R14, 예를 들어 -NH2로 치환된 피리딘일 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W는 C이고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택된다.
Y 및 Z는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있다.
X는 S일 수 있으며. Z는 N일 수 있다.
Z는 S일 수 있으며, X 및 Y는 C일 수 있다.
X 및 Z는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있다.
R3는 H일 수 있다. R3는 알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다. R3는 할로, 예를 들어 클로로일 수 있다.
R4는 H일 수 있다. R4는 알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다. R4는 할로, 예를 들어 클로로일 수 있다.
R2는 H일 수 있다. R2는 할로, 예를 들어 클로로일 수 있다. R2는 알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다. R2는 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로판일 수 있다.
R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 구체적으로, R1은 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NH(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -N(COCH3-)(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 -NR12CH2(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NHCH2(헤테로사이클릴) 또는 -N(COCH3-)CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R1은 -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 구체적으로, R1은 -NHCO(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 -NHCO(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R1은 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 구체적으로, R1은 -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 -O-CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R1은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 -(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
Z는 S이고, Y 및 X는 C이고, R3는 알킬이고, R2는 H이고, R1은 -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y 및 X는 C이고, R3는 알킬이고, R2는 H이고, R1은 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y 및 X는 C이고, R3는 알킬이고, R2는 H이고, R1은 -NHCH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y 및 X는 C이고, R3는 메틸이고, R2는 H이고, R1은 -NHCH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
Z는 S이고, Y는 C이고, X는 N이고, R3는 H이고, R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 - 3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y는 C이고, X는 N이고, R3는 알킬이고, R2는 H이고, R1은 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y는 C이고, X는 N이고, R3는 알킬이고, R2는 H이고, R1은 -NHCH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Z는 S이고, Y는 C이고, X는 N이고, R3는 메틸이고, R2는 H이고, R1은 -NHCH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 바람직하게는 피페리디닐일 수 있다. 존재할 경우, NR8은 바람직하게는 NCH3이다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택할 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서,
Y 및 Z는 N이고;
W 및 X는 C이고;
R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택되고; 및
R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택된다.
R1 및 R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택할 수 있다.
R1은 H일 수 있다. R1은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R1은 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R1은 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다.
R2는 H일 수 있다. R2는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R2는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R2는 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다.
R3는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택될 수 있다.
R3는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 구체적으로, R3는 헤테로사이클릴일 수 있다. 대안적으로, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 대안적으로, R3는 -(CH2)2헤테로사이클릴일 수 있다. 대안적으로, R3는 -(CH2)3헤테로사이클릴일 수 있다.
R3는 -(CH2)0- 3아릴일 수 있다. 구체적으로, R3는 아릴일 수 있다. 대안적으로, R3는 -CH2(아릴)일 수 있다. 대안적으로, R3는 -(CH2)2아릴일 수 있다. 대안적으로, R3는 -(CH2)3(아릴)일 수 있다.
R4는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택할 수 있다.
R4는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 구체적으로, R4는 헤테로사이클릴일 수 있다. 대안적으로, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 대안적으로, R4는 -(CH2)2헤테로사이클릴일 수 있다. 대안적으로, R4는 -(CH2)3헤테로사이클릴일 수 있다.
R4는 -(CH2)0- 3아릴일 수 있다. 구체적으로, R4는 아릴일 수 있다. 대안적으로, R4는 -CH2(아릴)일 수 있다. 대안적으로, R4는 -(CH2)2아릴일 수 있다. 대안적으로, R4는 -(CH2)3(아릴)일 수 있다.
구체적으로, R1은 H이고, R2는 할로이고, R3는 생략되고, R4는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 H이고, R2는 할로이고, R3는 생략되고, R4는 -(CH2)2헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 H이고, R2는 클로로이고, R3는 생략되고, R4는 -(CH2)2헤테로사이클릴일 수 있다.
구체적으로, R1은 H이고, R2는 H이고, R3는 생략되고, R4는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 H이고, R2는 H이고, R3는 생략되고, R4는 -(CH2)2헤테로사이클릴일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 바람직하게는 피페리디닐일 수 있다. 존재할 경우, 피페리딘은 바람직하게는 NR8일 수 있으며, 바람직하게는 NCH3이다.
B는 바람직하게는 N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며; 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 예시적인 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-아자티아나프텐, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸 및 벤조티아졸로부터 선택할 수 있다, 이들 모두 "융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-아자티아나프테닐일 수 있다. 5-아자티아나프테닐은 -NR13R14 (예, -NH2)으로 치환될 수 있다.
B는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택할 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서.
Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W 및 X는 C이고;
R1은 H이고;
R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되거나;
R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
R3는 -(CH2)0-3(헤테로사이클릴)이다.
Y는 N일 수 있으며, Z는 C일 수 있다.
Z는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있다.
Z는 S일 수 있으며, Y는 C일 수 있다.
Y 및 Z는 N일 수 있다.
R2는 H일 수 있다. R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)일 수 있다. R2는 아릴 (예, 페닐)일 수 있다. R2는 할로 (예, 클로로)일 수 있다.
Z는 N일 수 있으며, R4는 생략될 수 있다.
Z는 S일 수 있으며. R4는 생략될 수 있다.
R4는 H일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)일 수 있다.
R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R3는 -(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R3는 -(CH2)3(헤테로사이클릴)일 수 있다. "헤테로사이클릴" 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택될 수 있다. 존재할 경우, NR8은 NCH3, NCOCH3 또는 N(헤테로아릴b) (예, N(피리디닐))일 수 있다.
Y 및 Z는 N이고, R2는 H이고, R4는 생략되고, R3는 -(CH2)0- 3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y 및 Z는 N이고, R2는 H이고, R4는 생략되고, R3는 -(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y 및 Z는 N이고, R2는 H이고, R4는 생략되고, R3는 -(CH2)0-3(피페리딘)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y 및 Z는 N이고, R2는 H이고, R4는 생략되고, R3는 -(CH2)0-3(피페리딘)일 수 있으며, NR8이 존재하고 NCH3이다.
Y는 C이고, Z는 N이고, R2는 알킬이고, R1은 H이고, R4는 알킬이고, R3는 -(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 N이고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R4는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 N이고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R4는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서, 헤테로사이클릴은 피페라진이다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 N이고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R4는 에틸이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 피페라진이되, 피페라진은 NR8을 함유하며 R8은 헤테로아릴b이다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 N이고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸), R1은 H이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 피페라진이되, 피페라진은 NR8을 함유하며 R8은 피리딘이다.
Y는 C이고, Z는 S이고, R4는 생략되고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 S이고, R4는 생략되고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 피페라진이다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 S이고, R4는 생략되고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 피페라진이되, 피페라진은 NR8을 함유하며 R8은 헤테로아릴b이다. 보다 구체적으로, Y는 C이고, Z는 S이고, R4는 생략되고, R2는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이고, R1은 H이고, R3는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴은 피페라진이되, 피페라진은 NR8을 함유하며 R8은 피리딘이다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며; 여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
W 및 Z는 C이고;
R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 중 하나는 생략되고 R2 및 R3 중 다른 하나는
Figure pct00012
이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택된다.
Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있다. X는 N이고, Y는 C일 수 있다. Y 및 X는 둘다 N일 수 있다.
R1은 H일 수 있다. R1은 알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3)일 수 있다. R1은 할로 (예, 클로로)일 수 있다.
R4는 H일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3)일 수 있다. R4는 할로 (예, 클로로)일 수 있다.
Y가 N이며, R3는 생략될 수 있으며, R4는
Figure pct00013
일 수 있다.
X가 N이면, R2는 생략될 수 있으며, R4는
Figure pct00014
일 수 있다.
바람직한 R2 또는 R3 기는
Figure pct00015
이다.
m은 0일 수 있다. m은 1일 수 있다. m은 2일 수 있다. m은 3일 수 있다.
R9은 H일 수 있다. R9은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
각각의 R10은 독립적으로 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. 각각의 R10은 독립적으로 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, 각각의 R10은 독립적으로 F일 수 있다. 보다 구체적으로, 각각의 R10은 독립적으로 Cl일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며; 여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (III)의 9원성 헤테로방향족 바이사이클일 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 H가 아니다.
X는 N일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있다.
Y는 N일 수 있다. Y는 N일 수 있으며, C는 C일 수 있다.
X 및 Y는 둘다 N일 수 있다.
Y는 S일 수 있다. Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있다.
전술한 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 H가 아니다. 보다 구체적으로, (i) R2, R3, R4 또는 R5 중 하나 이상은 할로일 수 있거나, 또는 (ii) R1 또는 R2 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 또는 -(CH2)0-3헤테로사이클릴일 수 있다.
R1은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. X는 N일 수 있으며, R1은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -NR12(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 S이고, X는 C이고, R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S이고, X는 C이고, R2는 -NR12(헤테로사이클릴)일 수 있다. 대안적으로, Y는 S이고, X는 C이고, R2는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다.
대안적으로, X 및 Y는 N일 수 있으며, R6는 생략될 수 있으며. R2는 -(CH2)0-3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, X 및 Y는 N일 수 있으며, R6는 생략될 수 있으며. R2는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
대안적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴일 수 있다. 보다 구체적으로, X 및 Y는 N일 수 있으며, R6는 생략될 수 있으며. R2는 -CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 바람직하게는 피페리딘일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 NR8 기를 함유하며, 특히, N(알킬b), 예를 들어 NCH3 또는 NCH2CH3를 함유한다.
R2는 H일 수 있다.
R2는 할로일 수 있다. R2는 플루오로일 수 있다. R2는 클로로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R2는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R2는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R2는 플루오로일 수 있다. 아울러, R1, R3, R4, 및 R5는 H일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R2는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R2는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R2는 플루오로일 수 있다. 아울러, R1, R3, R4, 및 R5는 H일 수 있다.
R3는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R3는 할로일 수 있다. R3는 플루오로일 수 있다. R3는 클로로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R3는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R3는 플루오로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R3는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R3는 플루오로일 수 있다.
R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R4는 할로일 수 있다. R4는 플루오로일 수 있다. R4는 클로로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R4는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R4는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R4는 플루오로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R4는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R4는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R4는 플루오로일 수 있다.
R5는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R5는 할로일 수 있다. R5는 플루오로일 수 있다. R5는 클로로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R5는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R5는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 S일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R5는 플루오로일 수 있다.
보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R5는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R5는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, Y는 N일 수 있으며, X는 C일 수 있으며, R6는 H일 수 있으며, R5는 플루오로일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며; 여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
대안적으로, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물을 제공한다:,
Figure pct00017
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택된다.
Z는 N일 수 있다. Z는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있다.
Y는 N일 수 있다. Y는 N일 수 있으며, Z는 C일 수 있다.
Z 및 Y 둘다 N일 수 있다.
Z 및 Y 둘다 C일 수 있다.
Z가 N이면, R4는 생략된다.
Y가 N이면, R3는 생략된다.
R6는 H일 수 있다. R6는 알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -NR12CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 피페리딘일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 NR8 기, 특히, N(알킬b), 예를 들어 NCH3 또는 NCH2CH3를 함유할 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며; 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 표 1-12의 화합물, 및 이들의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
표 1
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00018

C18H19ClN4OS		 2.01
Figure pct00019

C23H21ClN4OS		 2.02
Figure pct00020

C22H19ClN4OS		 2.03
Figure pct00021

C23H28ClN5OS		 2.04
Figure pct00022

C24H23ClN4O2S		 2.05
Figure pct00023

C24H23ClN4O2S		 2.06
Figure pct00024

C24H23ClN4O2S		 2.07
Figure pct00025

C25H26ClN5OS		 2.08
Figure pct00026

C19H21ClN4O2S		 2.09
Figure pct00027

C22H25ClN4O2S		 2.10
Figure pct00028

C24H23ClN4O3S2 		2.11
Figure pct00029

C24H23ClN4O3S2 		2.12
Figure pct00030

C24H23ClN4O3S2 		2.13
Figure pct00031

C25H26ClN5OS		 2.14
Figure pct00032

C24H20ClN5OS		 2.15
Figure pct00033

C20H24ClN5OS		 2.16
Figure pct00034

C21H23ClN4O2S		 2.17
Figure pct00035

C22H26ClN5O2S		 2.18
Figure pct00036

C23H29ClN6OS		 2.19
Figure pct00037

C23H28ClN5OS		 2.20
Figure pct00038

C24H23ClN4O2S		 2.21
Figure pct00039

C25H25ClN4O2S		 2.22
Figure pct00040

C21H21ClN6OS		 2.23
Figure pct00041

C24H29ClN6O2S		 2.24
Figure pct00042

C22H26ClN5O3S2 		2.25
Figure pct00043

C21H25ClN4OS		 2.26
Figure pct00044

C20H22ClN5O2S		 2.27
Figure pct00045

C24H21ClN4O3S		 2.28
Figure pct00046

C27H28ClN5OS		 2.29
Figure pct00047

C22H20ClN5OS		 2.30
Figure pct00048

C22H20ClN5OS		 2.31
Figure pct00049

C22H20ClN5OS		 2.32
Figure pct00050

C21H26ClN5OS		 2.33
Figure pct00051

C26H35ClN6OS		 2.34
Figure pct00052

C27H30ClN5O2S		 2.35
Figure pct00053

C27H29ClN6OS		 2.36
Figure pct00054

C24H31ClN6OS		 2.37
Figure pct00055

C22H24ClN5O2S		 2.38
Figure pct00056

C28H31ClN6OS		 2.39
Figure pct00057

C29H32ClN5OS		 2.40
Figure pct00058

C28H28ClN5O2S		 2.41
Figure pct00059

C27H26ClN5O2S		 2.42
Figure pct00060

C23H26ClN5O2S		 2.43
Figure pct00061

C28H31ClN6OS		 2.44
Figure pct00062

C29H34ClN5O2S		 2.45
Figure pct00063

C22H25ClN4O2S		 2.46
Figure pct00064

C23H28ClN5OS		 2.47
Figure pct00065

C23H21ClN4O2S		 2.48
Figure pct00066

C23H21ClN4O3S2 		2.49
Figure pct00067

C24H20ClN5OS		 2.50
Figure pct00068

C21H24ClN5O2S		 2.51
Figure pct00069

C28H32ClN5O2S		 2.52
Figure pct00070

C26H34ClN5OS		 2.53
Figure pct00071

C20H20ClN7OS		 2.54
Figure pct00072

C24H22ClN5O2S		 2.55
Figure pct00073

C24H32ClN5OS		 2.56
Figure pct00074

C28H28ClN5O2S		 2.57
Figure pct00075

C27H26ClN5O2S		 2.58
표 2
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00076

C26H27ClN6OS		 5.01
Figure pct00077

C22H26ClN5OS		 5.02
Figure pct00078

C20H21ClN4O2S		 5.03
Figure pct00079

C21H24ClN5OS		 5.04
Figure pct00080

C22H24ClN5O2S		 5.05
Figure pct00081

C23H28ClN5OS		 5.06
Figure pct00082

C21H24ClN5O3S2 		5.07
Figure pct00083

C20H19ClF2N4OS		 5.08
Figure pct00084

C24H21ClN4OS		 5.09
Figure pct00085

C24H22ClN5OS		 5.10
Figure pct00086

C19H19ClN4O2S		 5.11
Figure pct00087

C25H25ClN6OS		 5.12
Figure pct00088

C27H32ClN5O2S		 5.13
Figure pct00089

C23H25ClN4O3S		 5.14
Figure pct00090

C24H24ClN7OS		 5.15
Figure pct00091

C25H25ClN6OS		 5.16
Figure pct00092

C25H25ClN6OS		 5.17
Figure pct00093

C25H25ClN6OS		 5.18
Figure pct00094

C23H20ClN5OS		 5.19
Figure pct00095

C26H28N6OS		 5.20
Figure pct00096

C25H25ClN6OS		 5.21
Figure pct00097

C24H22ClN5OS		 5.22
Figure pct00098

C23H25ClN6OS		 5.23
Figure pct00099

C27H30N6OS		 5.24
Figure pct00100

C25H25N5O2S		 5.25
Figure pct00101

C25H27N7OS		 5.26
Figure pct00102

C27H30N6O2S		 5.27
Figure pct00103

C25H29N7OS		 5.28
Figure pct00104

C26H28N6O2S		 5.29
표 3
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00105

C23H20ClN3O4S2 		7.01
Figure pct00106

C24H20ClN5O2S		 7.02
Figure pct00107

C26H26ClN5O2S		 7.03
Figure pct00108

C27H28ClN5O3S		 7.04
Figure pct00109

C26H26ClN5O2S		 7.05
Figure pct00110

C22H25ClN4O3S		 7.06
Figure pct00111

C23H27ClN4O2S		 7.07
Figure pct00112

C23H27ClN4O2S		 7.08
Figure pct00113

C22H25ClN4O4S2 		7.09
Figure pct00114

C22H19ClN4O2S		 7.10
Figure pct00115

C24H22ClN3O4S2 		7.11
Figure pct00116

C23H26ClN3O3S		 7.12
Figure pct00117

C22H24ClN3O3S		 7.13
Figure pct00118

C22H25ClN4O2S		 7.14
Figure pct00119

C20H23ClN4O2S		 7.15
Figure pct00120

C21H20ClN5O2S		 7.16
Figure pct00121

C26H27ClN4O2S		 7.17
Figure pct00122

C29H31ClN4O2S		 7.18
Figure pct00123

C22H19ClN4O2S		 7.19
Figure pct00124

C22H19ClN4O2S		 7.20
Figure pct00125

C21H18ClN5O2S		 7.21
Figure pct00126

C23H29ClN4O2S		 7.22
Figure pct00127

C24H29ClN4O2S		 7.23
Figure pct00128

C24H23ClN4O2S		 7.24
Figure pct00129

C23H27ClN4O3S		 7.25
Figure pct00130

C22H27ClN4O2S		 7.26
Figure pct00131

C23H24ClN5O2S		 7.27
Figure pct00132

C22H22ClN5O2S		 7.28
Figure pct00133

C24H23ClN4O2S		 7.29
Figure pct00134

C25H25ClN4O2S		 7.30
Figure pct00135

C21H25ClN4O2S		 7.31
표 4
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00136

C15H12ClN3OS		 25.01
Figure pct00137

C16H14BrN3OS		 25.02
Figure pct00138

C15H12ClN3OS		 25.03
Figure pct00139

C16H14ClN3OS		 25.04
Figure pct00140

C22H18ClN3O2S		 25.05
Figure pct00141

C23H20ClN3O3S		 25.06
Figure pct00142

C16H15BrN4O3S2 		25.07
Figure pct00143

C22H18ClN3OS		 25.08
Figure pct00144

C21H24N4OS		 25.09
Figure pct00145

C22H25ClN4OS		 25.10
Figure pct00146

C23H27ClN4OS		 25.11
Figure pct00147

C23H28N4OS		 25.12
Figure pct00148

C15H12BrN3OS		 25.13
Figure pct00149

C21H25N5OS		 25.14
Figure pct00150

C22H27N5OS		 25.15
Figure pct00151

C21H25N5OS		 25.16
Figure pct00152

C22H27N5OS		 25.17
표 5
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00153

C16H16ClN3OS		 25.101
Figure pct00154

C16H19ClN2OS		 25.102
Figure pct00155

C14H12ClN3OS2 		25.103
Figure pct00156

C16H13ClFN3OS		 25.104
Figure pct00157

C14H16ClN3OS		 25.105
표 6
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00158

C26H29N5O		 25.201
Figure pct00159

C26H30N6O		 25.202
Figure pct00160

C19H14ClN3OS		 25.203
Figure pct00161

C19H14ClN3OS		 25.204
Figure pct00162

C19H14FN3OS		 25.205
Figure pct00163

C19H14FN3OS		 25.206
Figure pct00164

C19H15ClN4O		 25.207
Figure pct00165

C25H27N5OS		 25.208
Figure pct00166

C26H29N5OS		 25.209
Figure pct00167

C19H14BrN3OS		 25.210
표 7
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00168

C22H29N7O		 26.01
Figure pct00169

C22H29N7O		 26.02
Figure pct00170

C25H31N5O2S		 26.03
Figure pct00171

C23H28N4O2S		 26.04
Figure pct00172

C23H29N5OS		 26.05
Figure pct00173

C25H31N5O2S		 26.06
Figure pct00174

C23H27N5O2S		 26.07
Figure pct00175

C25H30ClN5O2S		 26.08
Figure pct00176

C23H28ClN5OS		 26.09
Figure pct00177

C23H28ClN5OS		 26.10
Figure pct00178

C24H31N5OS		 26.11
Figure pct00179

C24H30N4OS		 26.12
Figure pct00180

C22H27N5OS		 26.13
Figure pct00181

C21H26N6OS		 26.14
Figure pct00182

C22H28N6OS		 26.15
Figure pct00183

C21H26N6OS		 26.16
표 8
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00184

C25H31ClN6O3 		35.01
Figure pct00185

C20H23ClN6O		 35.02
Figure pct00186

C22H27ClN6O		 35.03
Figure pct00187

C22H27ClN6O		 35.04
Figure pct00188

C28H31N7O		 35.05
Figure pct00189

C26H29N7O		 35.06
Figure pct00190

C22H28N6O		 35.07
Figure pct00191

C23H30N6O		 35.08
Figure pct00192

C23H23N5O2 		35.09
표 9
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00193

C20H26N6OS		 46.01
표 10
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00194

C29H33N5O2 		51.01
Figure pct00195

C28H33N7O		 51.02
Figure pct00196

C27H30N6OS		 51.03
Figure pct00197

C26H29N7O		 51.04
Figure pct00198

C22H27ClN6O		 51.05
Figure pct00199

C22H28N6O		 51.06
Figure pct00200

C23H30N6O		 51.07
Figure pct00201

C23H28N6O2 		51.08
표 11
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00202

C25H26ClFN6O2 		69.01
표 12
구조
분자식 		실시예 번호
Figure pct00203

C24H28N6O		 82.01
본 발명의 화합물은 바람직하게는 실시예 25.15, 25.21, 35.04, 51.05, 2.36, 7.03, 7.05, 7.08, 7.22, 7.23, 7.26, 7.31, 25.07, 25.11, 25.14, 25.202, 25.203, 25.207, 26.05, 26.09, 26.1, 26.16, 35.07, 35.08, 51.06, 51.07, 69.01; 및 이들의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 실시예 25.15, 25.21, 35.04, 51.05; 및 이들의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 1, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 2, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 3, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 4, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 5, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 6, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 7, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 8, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 9, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 10, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 11, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 12, 및 이의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
치료학적 용도
전술한 바와 같이, 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 및 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 약학적 조성물은 FXIIa의 저해제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 FXIIA가 원인 인자인 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
이에, 본 발명은 의약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어, 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 필요한 개체에 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물) 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, FXIIa는 혈장 프리칼리크레인에서 혈장 칼리크레인으로의 변환을 매개할 수 있다. 혈장 칼리크레인은 이후 고 분자량의 키나노겐을 절단하여, 강력한 염증성 호르몬인 브래디키닌을 생성할 수 있다. FXIIa 저해는 혈장 칼리크레인의 생성을 저해 (또는 심지어 방지)할 가능성이 있다. 따라서, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 브래디키닌-매개 혈관부종일 있다.
브래디키닌-매개 혈관부종은 비-유전성일 수 있다. 예를 들어, 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종은 환경, 호르몬 또는 약물-유발성일 수 있는 정상 C1 저해제를 동반한 비-유전성 혈관부종 (AE-nC1 Inh); 후천성 혈관부종; 아나필락시스 관련 혈관부종; 안지오텐신 변환 효소 (ACE 또는 ace) 저해제-유발성 혈관부종; 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제-유발성 혈관부종; 및 tPA-유발성 혈관부종 (조직 플라스미노겐 활성인자-유발성 혈관부종)으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 바람직하게는, 브래디키닌-매개 혈관부종은 유전성 혈관부종 (HAE), 즉 선천적인 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되는 혈관부종일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료가능한 HAE 타입으로는 HAE 타입 1, HAE 타입 2, 및 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1 Inh HAE)를 포함한다.
FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 혈관 과투과성, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택할 수 있다. 이러한 병태는 또한 브래디키닌-매개일 수 있다.
전술한 바와 같이, FXIIa는 FXIa를 활성화하여 응고 캐스케이드를 발생시킬 수 있다. 혈전성 장애는 이러한 캐스케이드와 연관되어 있다. 따라서, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 혈전성 장애일 수 있다. 보다 구체적으로, 혈전성 장애는 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증일 수 있다.
혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 표면이 혈전증을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물) 및 약학적 조성물은 혈액과 접촉하게 되는 기구의 표면에 코팅하여, 기구의 혈전증 유발 위험을 낮출 수 있다. 예를 들어, 이는 이들 기구가 혈액을 응고하여 혈전증을 유발하는 경향을 낮츨 수 있다. 혈액과 접촉하게 되는 기구에 대한 예로는 혈관 그래프트, 스텐트, 체내 카테터, 체외 카테터, 정형외과 보형물, 심장 보형물 및 체외 순환 시스템 등이 있다.
FXIIA가 원인 인자인 기타 질환 병태로는 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스 등이 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)은 다른 치료학적 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 적절한 조합 요법으로는 임의의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, 혈소판-유래 성장인자 (PDGF) 저해제, 내피 성장인자 (VEGF) 저해제, 인테그린 α5β1, 스테로이드, FXIIa를 저해하는 기타 물질 및 기타 염증 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합할 수 있는 치료학적 물질에 대한 구체적인 예는 EP2281885A 및 S. Patel in Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8에 기술된 것을 포함한다.
기타 적절한 조합 요법은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, (본원에서 일반적으로 정의되는) HAE를 치료하는 물질, 예를 들어 브래디키닌 B2 길항제, 예컨대 icatibant (Firazyr®); 혈장 칼리크레인 저해제, 예로 ecallantide (Kalbitor®) 및 lanadelumab (Takhzyro®); 또는 C1 에스테라제 저해제, 예로 Cinryze® 및 Haegarda® 및 Berinert® 및 Ruconest®로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
다른 적절한 조합 요법은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, (상기와 같은)항-혈전성 물질, 예를 들어 다른 팩터 XIIa 저해제, 트롬빈 수용체 길항제, 트롬빈 저해제, 팩터 VIIa 저해제, 팩터 Xa 저해제, 팩터 XIa 저해제, 팩터 IXa 저해제, 아데노신 다이포스페이트 항-혈소판 물질 (예를 들어, P2Y12 길항제), 피브리노겐 수용체 길항제 (예, 불안정 협심증을 치료 또는 예방하거나, 또는 혈관성형술 및 재협착증 후 재폐색을 예방하기 위함) 및 혈소판 응집 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
조합 요법을 채택할 경우, 본 발명의 화합물과 상기한 조합 물질은 동일한 약학적 조성물에 또는 서로 다른 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 망막 레이저 치료와 조합하여 투여할 수 있다. 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 VEGF 저해제의 유리체강내 주사와 레이저 치료의 조합이 공지되어 있다 (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology. 27 April 2010).
정의
전술한 바와 같이, n은 0, 1 또는 2일 수 있다. n은 바람직하게는 1이다.
전술한 바와 같이, "알콕시"는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시에 대한 예로는, 비-제한적으로, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 선형 알콕시의 경우 C1 - 메톡시, C2 - 에톡시, C3 - n-프로폭시 및 C4 - n-부톡시, 분지형 알콕시의 경우 이소프로폭시, 및 C4 - sec-부톡시 및 tert-부톡시 등이 있다. 보다 구체적으로, 알콕시는 탄소수 1-4 (C1-C4), 특히 탄소수 1-3 (C1-C3)의 선형 기일 수 있다. 보다 구체적으로, 알콕시는 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는 탄소수 3-4 (C3-C4)의 분지형 기일 수 있다.
전술한 바와 같이, "알킬"은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3 , -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 전술한 바와 같이, "알킬b"는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 사이클로프로판, -O(아릴b), 아릴b 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 알킬 또는 알킬b 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, C1 - 메틸, C2 - 에틸, C3 - 프로필 및 C4-n-부틸, C3 -이소프로필, C4 - sec-부틸, C4 - 이소부틸, C4 - tert-부틸 및 C5 - neo-펜틸 등이 있다. 보다 구체적으로, "알킬" 또는 "알킬b"는 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 최대 6 (C1-C6)의 선형 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형 포화 탄화수소일 수 있다. 보다 더 구체적으로, "알킬" 또는 "알킬b"는, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 최대 4 (C1-C4)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-4 (C3-C4)의 분지형의 포화 탄화수소일 수 있으며, 이는 각각 "소형 알킬" 또는 "소형 알킬b"로 지칭된다. 바람직하게는, "알킬" 또는 "알킬b"는 "소형 알킬" 또는 "소형 알킬b"로 정의된다.
전술한 바와 같이, "알킬렌"은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 알킬렌은, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 2-4 (C2-C4), 특히 탄소수 2-3 (C2-C3)의 2가 선형 포화 탄화수소일 수 있다.
"아릴" 및 "아릴b"는 상기와 같이 정의된다. 전형적으로, 아릴 또는 아릴b는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 것이다. 선택적인 치환기는 상기 언급된 것으로부터 선택된다. 적합한 아릴 또는 아릴b 기에 대한 예로는 페닐 및 나프틸 (각각 전술한 바와 같이 선택적으로 치환됨) 등이 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐 및 치환된 페닐 (치환기는 전술한 것들로부터 선택됨)로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, "사이클로알킬"은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 단환식 사이클로알킬 기에 대한 예로는, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다. 보다 구체적으로, 사이클로알킬은, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 3-5, 특히 탄소수 3-4의 포화된 단환식 탄화수소 고리일 수 있다.
할로는 Cl, F, Br 및 I로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 할로는 Cl 및 F로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 할로는 Cl이다.
전술한 바와 같이, 용어 "헤테로알킬렌"은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로알킬렌은 탄소수 2-4 (C2-C4)이되 탄소 원자 2-4 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된, 또는 탄소수 2-3 (C2-C3)이되 탄소 원자 2-3 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된, 원자가의 선형 포화 탄화수소일 수 있으며, 이는 각각 선택적으로 전술한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴b"는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다. 전형적으로, "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴b"는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 것이다. 선택적인 치환기는 전술한 바와 같이 선택될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴b 기에 대한 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조yl, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 (선택적으로 전술한 바와 같이 치환됨) 등이 있다.
전술한 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개가 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성한다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"은 N, NR8 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 함유한 4-7원성 탄소-함유 비-방향족 고리 (선택적으로 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 치환됨)일 수 있다.
전술한 바와 같이, "헤테로사이클릴b"는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴b"는 N, NR12 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 함유한 4-7원성 탄소-함유 비-방향족 고리 (선택적으로 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 치환됨)일 수 있다.
용어 "O-연결된"은, 예를 들어 "O-연결된 탄화수소 잔기"에서와 같이, 탄화수소 잔기가 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
용어 "N-연결된"은, 예를 들어 "N-연결된 피롤리디닐"에서와 같이, 헤테로사이클로알킬 기가 고리의 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
-(CH2)1-3-아릴 등의 기에서, "-"은 치환기가 분자의 나머지 부분과 결합되는 것을 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 적절한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예컨대 카르복시 기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 암모늄 염, 또는 다이에틸아민, N-메틸-글루카민, 다이에탄올아민 또는 아미노산 (예, 라이신) 등의 유기 아민과의 염 등이 있으며; (ii) 본 발명의 화합물이 아미노 기 등의 염기성 기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 에실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌다이설포네이트, 말리에이트, 아디페이트, 푸마레이트, 히푸레이트 (hippurate), 캄포레이트, 크시나포에이트 (xinafoate), p-아세트아미도벤조에이트, 다이하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올리에이트, 바이설페이트 등이 있다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
적절한 염에 대한 리뷰로서, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조한다.
"프로드럭"은 대사적인 수단 (예, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 변환가능한 화합물을 지칭한다. 프로드럭 형성에 적합한 기는 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) 및 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379'에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 비-용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물과, 화학량론적 함량의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재하는 경우, cis- 및 trans-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 meso-형태, 케토- 및 에놀-형태를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 달리 언급되지 않은 한, 구체적인 화합물에 대한 언급은, 이의 라세믹 혼합물 및 그외 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 형태를 포괄한다. 적절한 경우, 상기한 이성질체는 공지된 방법 (예, 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법)을 적용하거나 또는 조정하여 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예, 비대칭 합성)을 적용 또는 조정하여 제조할 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 농화된 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들을 포괄한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환된 화합물 또는 탄소가 13C 또는 14C로 치환된 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물들은, 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로서 이용가능하다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유적 치료, 고식적 치료 및 예방학적 치료에 대한 언급을 포괄한다.
일반적인 방법
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물 (또는 이의 임의의 조합으로서)과 조합하여 투여할 수 있다. 일반적으로, 이는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 용어 '부형제'는 제형에 기능성 (즉, 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능성 (즉, 가공 보조제 또는 희석제)을 부여할 수 있는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제의 선정은 구체적인 투여 방식, 부형제가 용해성 및 안정성에 미치는 효과 및 투약 형태의 특성 등의 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
약제학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 또는 용액제 등의 고체 또는 액체로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 당업자라면 자명할 것이다. 이러한 조성물과 제조 방법은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 확인할 수 있다.
이에, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성 및 당뇨병성 황반 부종 등의 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 환자의 눈 부위에 주사하기 적합한 형태로, 특히 유리체강내 (intravitreal) 주사에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 제형은 적합한 수성 비히클 중의 본 발명의 화합물의 무균성 용액 형태를 취할 것으로 예상된다. 조성물은 주치의의 관리 하에 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈류로, 피하 조직으로, 근육으로 또는 내부 장기로 직접 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개강내, 근육내, 활액내 (intrasynovial) 및 피하를 포함한다. 적합한 비경구 투여용 기구로는 바늘 (마이크로바늘 포함) 주사기, 바늘 없는 주사기 (needle-free injector) 및 주입 기법 등이 있다.
비경구 제형은 전형적으로 수성 또는 오일성 용액이다. 용액이 수성일 경우, 당 (비-제한적인 예로 글루코스, 만니톨, 소르비톨 등) 등의 부형제, 염, 탄수화물 및 완충화제 (바람직하게는, pH 3-9)가 사용되며, 일부 경우에는, 무균성 비-수성 용액으로서, 또는 무균성의, 발열원 제거된 물 등의 적정 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적절하게 제형화할 수 있다.
비경구 제형은 폴리에스테르 (즉, 폴리락트산, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로-락톤, 폴리하이드록시부티레이트), 폴리오르토에스테르 및 폴리무수물 등의 분해성 폴리머로부터 유래하는 임플란트일 수 있다. 이들 제형은 외과적 절개를 통해 피하 조직, 근육 조직으로 투여하거나, 또는 직접 특정 장기에 투여할 수 있다.
무균 조건 하에, 예컨대 동결 건조에 의한, 비경구 제형의 제조는, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 약학 기법을 이용하여 쉽게 달성할 수 있다.
비경구 용액제의 제조시 사용되는 본 발명의 화합물의 용해성은, 공용매, 및/또는 계면활성제, 마이셀 구조체 및 또는 사이클로덱스트린 등의 용해성-강화제의 투입 등의, 적절한 제형화 기법을 이용함으로써, 높일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여할 수도 있다. 경구 투여는 연하 작용 (swallowing)을 수반할 수 있으며, 그래서 화합물이 위장관으로 들어가거나, 및/또는 화합물이 입에서 직접 혈류로 유입되는 볼, 혀 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 플러그 (solid plug), 고체 미세입자, 반고체 및 액체 (다중상 (multiple phases) 또는 분산된 시스템 등)를 포함한다. 경구 투여에 적합한 제형에 대한 예로는 정제; 멀티- 또는 나노-입자, 액체, 에멀젼 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠제 (액체-충전형 포함); 츄잉제; 겔제; 신속 분산형 투약 형태; 필름제; 질좌약제 (ovules); 스프레이제 및 볼/점막점착성 패치 등이 있다.
액체 (다중상 및 분산된 시스템 포함) 제형으로는 에멀젼, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제 등이 있다. 이러한 제형은 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐제에 대한 충진제로서 제공될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적정 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 또한, 액체 제형은 예를 들어 사셰 (sachet)로부터 고체의 재구성을 통해 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986에 기술된 바와 같이 신속-용해, 신속-붕해형 투약 형태로도 사용할 수도 있다.
정제 제형은 H. Lieberman and L. Lachman의 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)에 기술되어 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량 (total daily dose)은 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.1 mg - 10,000 mg, 또는 1 mg - 5000 mg, 또는 10 mg - 1000 mg의 범위이다.
총 투여량은 1회 투여로 또는 분할된 투여로 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다. 이러한 투여량은 체중 약 60 kg - 70 kg인 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는 유아 또는 노인 등의 이러한 범위를 벗어난 개체에 대해서도 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 아래 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적정 물질을 이용하여 제조할 수 있으며, 후술한 구체적인 실시예들에 의해 추가로 예시된다. 또한, 본원에 기재된 공정을 활용함으로써, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 청구된 본 발명의 범위에 포함되는 추가적인 화합물들을 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예들에 예시된 화합물들이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종인 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상세 내용을 추가로 예시한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 아래 제조 공정에서 수행되는 합성 단계의 조건, 공정 및 순서에 대해 공지된 수정을 적용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간산물은 본원에서 상기에 기술된 바와 같이 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로도 분리할 수 있다. 유리 형태와 염 형태 간의 상호 변환은 당해 기술 분야의 당업자들에게 쉽게 알려져 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응에서 반응성 관능기가 원치않게 반응에 참여하지 않도록 방지하기 위해, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간산물에서 반응성 관능기 (예, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006에 기재된 기들을 이용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 이용하기 적합한 일반적인 아미노 보호기는 tert-부톡시 카르보닐 (Boc)이며, 이는 다이클로로메탄 등의 유기 용매 중에 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 등의 산으로 처리함으로써 쉽게 제거한다. 대안적으로, 아미노 보호기는 수소 분위기에서 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응에 의해 제거할 수 있는 벤질옥시카르보닐 (Z) 기, 또는 유기 용매 중의 다이에틸아민 또는 피페리딘 등의 2차 유기 아민 용액에 의해 제거할 수 있는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기일 수 있다. 카르복시 기는, 전형적으로, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하에 가수분해에 의해 모두 제거할 수 있는, 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 등의 에스테르로서 보호된다. 또한, 벤질 보호기는 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응에 의해 제거할 수 있으며, tert-부틸기는 또한 트리플루오로아세트산에 의해서도 제거할 수 있다. 대안적으로, 트리클로로에틸 에스테르 보호기는 아세트산 중에 아연을 이용하여 제거한다. 본원에서 사용하기 적합한 통상적인 하이드록시기 보호기는 메틸 에테르이며, 탈보호 조건은 48% Hbr 수용액에서의 환류 또는 DCM과 같은 유기 용매 중에서 보란 트리브로마이드와의 교반을 포함한다. 대안적으로, 하이드록시 기가 벤질 에테르로서 보호되는 경우, 탈보호 조건은 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응을 포함한다.
일반식 I에 따른 화합물은 통상적인 합성 방법, 예를 들어, 비-제한적으로, 반응식 1 - 8에 대략적으로 기술된 경로로 제조할 수 있다.
Figure pct00204
LG가 Cl 또는 Br일 경우, 산 클로라이드 1을 아민 2에 표준 커플링 조건을 이용해, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 커플링한다 (단계 A). 알킬 할라이드 3를 예를 들어, 촉매 2-tert-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린 (BEMP)을 DMF와 같은 용매의 존재 하에 이용하여 4와 같은 페놀과 반응시키거나, 또는 예를 들어, 포타슘 tert-부톡사이드를 NMP와 같은 용매 존재 하에 이용하여 4와 같은 알코올과 반응시킬 수 있다 (단계 B). 대안적으로, 알킬 할라이드 3를 표준 알킬화 조건 (단계 C)을 이용해, 예를 들어 DMF와 같은 용매의 존재 하에 N,N-다이이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 6과 같은 아민과 반응시킬 수 있다. 에테르 5 및 아민 7 둘다 트리플루오로아세트산 또는 HCl과 같은 산성 조건을 이용해 탈보호하여 (단계 D), 아민 8 및 9을 각각 수득한다. 이러한 산물은 산 염기의 형태, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 HCl 또는 유리 염기 형태로 단리할 수 있다.
대안적으로, 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 바와 같이 다른 순서로 조립할 수 있다.
Figure pct00205
할라이드 10을, 표준 알킬화 조건을 이용해, 예를 들어 DMF, 다이옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에 N,N-다이이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 1차 및 2차 아민 (예, 6)과 반응시킬 수 있다 (단계 C). 에스테르 11은 NaOH, KOH, LiOH 또는 TMSOK와 같은 문헌의 표준 조건을 이용하여 가수분해한다 (단계 E). 산 (또는 염) 12를 아민 (또는 염) 13과 커플링하여 (단계 A), 화합물 14를 수득한다. 커플링은 전형적으로 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)과 같은 표준 커플링 조건을 수용성 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드를 유기 염기의 존재 하에 이용하여 수행한다. 다른 표준 커플링 방법으로는 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재 하에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 브로모-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 또는 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (HATU) 존재 하에, 산을 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 아미드 형성은 유기 염기의 존재 하에 산 클로라이드를 통해 이루어질 수 있다. 이러한 산 클로라이드는 문헌에 잘 알려진 방법으로, 예를 들어 산과 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드의 반응에 의해 형성할 수 있다. 대안적으로, 카르복시산을 1,1′-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 이용해 활성화한 다음 아민을 첨가할 수 있다. 아민 13은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조하거나 또는 본원에서 구체적인 실시예에 상세히 기술된 방법을 이용해 제조할 수 있다. B에 따라서는 최종 화합물에서 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 보호기를 제거하여야 할 수도 있다.
아울러, 아민 6의 첨가는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 환원성 알킬화를 통해 달성할 수 있으며, 이러한 변환에 대한 표준 조건을 적용해 수행할 수 있다 (단계 F).
Figure pct00206
단계 F에서, 알데하이드 15에 아민 6를 처리한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하여, 화합물 12을 수득한다. 대안적인 환원제로는 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다.
치환기가 이종원자를 통해 중심 헤테로아릴 고리에 부착된다면, 실시예는 통상적인 합성 방법, 예를 들어, 비-제한적으로, 반응식 4-6에 개략적으로 기술된 경로를 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00207
알코올 또는 보호된 아민 16 (아민 보호기로서 아세틸을 이용하여 반응식 4에서 예시됨)을 화합물 17과 같은 알킬 브로마이드와 표준 알킬화 조건 하에 포르말 탈보호를 통해 반응시킨다. 이러한 변환 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 전형적으로 다이메틸포름아미드와 같은 용매 중에 소듐 하이드라이드의 존재 하에 이루어진다 (단계 G). Boc 보호기를 트리플루오로아세트산과 같은 표준 산성 조건을 이용해 제거하여 (단계 D), 아민 19을 제조한다. 전형적으로, 이 중간산물은 산 염, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 형태로 단리될 것이다. 아민의 메틸화 (단계 F)는 이러한 변환에 대한 표준 조건을 이용해 수행할 수 있다. 예를 들어, 아민 19에 포름알데하이드 (37% 수용액)를 처리한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가해, 화합물 20를 제조한다. 대안적인 알킬화를 적절한 알카논을 사용해 수행할 수 있으며, 예를 들어 아민 19에 알카논, 예를 들어 아세톤을 DCM과 같은 유기 용매 중에 처리한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가해 화합물 20를 제조할 수 있다. 대안적인 환원제로는 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드 등이 있다. 에스테르는 NaOH, KOH 또는 LiOH와 같은 문헌의 표준 조건을 이용해 가수분해한다 (단계 E). 산 (또는 염) 21을 아민 (또는 염) 13에 커플링하여 (단계 A), 화합물 22를 제조한다. 이러한 커플링은 전형적으로 기존에 개시된 표준 커플링 조건을 이용해 수행한다.
Y를 아세틸과 같은 보호기를 사용해 보호할 경우, 보호기는 반응식 5에 나타낸 바와 같은 합성 순서로 제거한다. 보호된 아민 20-a는 메탄 설폰산을 이용해 탈보호하고, 100℃로 가열해 화합물 20-b를 제조한다(단계 H).
Figure pct00208
반응식 4에 대한 변형으로, Y가 NH2일 경우, 중간산물 18은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 적절한 알카논을 사용해 수행되는 환원성 알킬화를 통해 제조할 수 있다 (단계 F).
Figure pct00209
아민 16-NH에 DCM과 같은 유기 용매 중에 알카논 23를 처리한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 첨가하여 화합물 18-NH를 제조한다. 전술한 바와 같이, 대안적인 환원제 및 공정을 이용할 수 있으며, 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
반응식 4에 대한 다른 변형으로, 치환된 헤테로방향족 고리를 통상적인 합성 방법을 이용해, 예를 들어, 비-제한적으로, 반응식 7 및 8에 대략적으로 기술된 경로를 이용해 알킬화할 수 있다.
Figure pct00210
24와 같은 헤테로방향족 고리를 미츠노부 조건 하에 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응식 7에 나타낸 바와 같이 알코올 25 (LG = 하이드록시)를 이용해 알킬화할 수 있다. 이 경우, 알킬화가 이루어질 수 있는 질소가 2개 존재하며, 따라서 위치이성질체 2가지가 생성될 가능성이 있다. 위치이성질체는 이 단계에서 또는 후속 단계에서 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 이용해 합성 중에 분리할 수 있으며, 1H NMR 분석으로 이의 정체를 검증할 수 있다. 대안적으로, LG가 할라이드 또는 설포네이트일 경우, 알킬화는 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재 중에 수행할 수도 있다.
대안적으로, 알킬화는 반응식 8 (단계 J)에 나타낸 바와 같이 인 시추 설포닐 전달을 통해 이루어질 수 있다 (Jane Panteleev et al., "Alkylation of Nitrogen-Containing Heterocycles via In Situ Sulfonyl Transfer", Synlett 26(08)).
Figure pct00211
피라졸 메실레이트 24A는, 피라졸 24에 메탄설파닐 클로라이드 (MsCl)를 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 다이클로로메탄과 같은 용매 중에 처리하여 제조한다. 대안적으로, 톨루엔설포닐 (Ts) 또는 벤젠설포닐과 같은 다른 설포닐 기를 이용할 수 있다. 피라졸 메실레이트 24a를 알코올 25a에 아세토니트릴과 같은 용매 중 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 커플링할 수 있다. 위치이성질체 26 및 27은 이 단계에서 또는 후속 단계에서, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 이용해 합성 중에 분리할 수 있으며, 1H NMR 분석으로 이의 정체를 검증할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 약어들과 정의들이 사용된 아래 비-제한적인 실시예를 들어 예시된다:
Aq 수용액
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
BEMP 2-tert-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메티퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린
tBu Tert-부틸
CDI 1,1′-카르보닐다이미다졸
COMU [[(E)-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소-에틸리덴)아미노]옥시-모르폴리노-메틸렌]-다이메틸-암모늄 헥사-플루오로포스페이트
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
Eq 당량
Et2O 다이에틸 에테르
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
hrs 시간
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광 측정
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
MeOH 메탄올
Min 분
MS 질량 스펙트럼
Ms 메탄설포닐
NMR 핵 자기 공명 스펙트럼
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pet. Ether 끓는 점 60-80℃의 페트롤륨 에테르 분획
Ph 페닐
iPr 이소프로필
nPr n-프로필
SWFI 멸균 주사용수
rt 실온
T3P 무수 프로필포스폰산
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TBME tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
모든 반응은 달리 언급되지 않은 한 질소 분위기에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker (500MHz 또는 400MHz) 분광기에서 화학적 쉬프트 (ppm)로서 기록하였다.
분자 이온을 하기로부터 선택되는 적정 조건을 적용해 LCMS로 입수하였다
- Chromolith Speedrod RP-18e 컬럼, 50 x 4.6 mm, 선형 농도구배 10% -> 90% 0.1% HCO2H/MeCN -> 0.1% HCO2H/H2O, 13분간, 유속 1.5 mL/min;
- Agilent, X-Select, 산성, 5-95% MeCN/물, 4분간. 데이터는 Thermofinnigan Surveyor LC 시스템과 연계된 전자분무 이온화가 구비된 Thermofinnigan Surveyor MSQ 질량 분광기를 사용해 수집한다;
- LCMS (Waters Acquity UPLC, C18, Waters X-Bridge UPLC C18, 1.7 ㎛, 2.1x30mm, 염기성 (0.1% 암모늄 바이카보네이트) 3분 방법;
- LCMS (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm, 산성 4분 방법, 95-5 MeCN/물);
- LCMS (Agilent, Basic, Waters X-Bridge C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm, 염기성 4분 방법, 5-95 MeCN/물;
- Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 컬럼, 50 x 2.1 mm, 선형 농도구배 10% -> 90% 0.1% HCO2H/MeCN -> 0.1% HCO2H/H2O, 3분간, 유속 1 mL/min. 데이터는 사중극자 달톤 (quadropole dalton), 포토다이오드 어레이 및 전기분무 이온화 검출기를 함께 사용하여 Waters Acquity UPLC 질량 분광기에서 수집하였다.
플래시 크로마토그래피는 전형적으로 '실리카' (크로마토그래피용 실리카 겔, 0.035 x 0.070 mm (220 x 440 mesh)(예, Merck silica gel 60)) 상에서 수행하였으며, 최대 10 p.s.i로 질소를 가압 적용하여 컬럼 용출을 가속화하였다. 대안적으로, 사전-준비된 실리카 겔 카트리지를 사용하였다. 역상 분취용 HPLC 정제는 Waters 2525 바이너리 농도구배 펌핑 시스템에서 전형적으로 유속 20 mL/min으로 적용하여 Waters 2996 포토다이오드 어레이 검출기를 이용해 수행하였다.
모든 용매 및 시판 시약들은 제공받은 그대로 사용하였다.
화합물의 명칭은 ChemDraw (PerkinElmer)와 같은 자동 소프트웨어 또는 MDL Information Systems 사의 ISIS 드로우 패키지의 일부로 제공되는 Autonom 소프트웨어 또는 MarvinSketch의 일부로서 또는 IDBS E-WorkBook의 일부로서 제공되는 Chemaxon 소프트웨어를 사용해 생성하였다.
중간산물 합성
일반 방법 A: 아미드 형성
(i) 커플링 시약, 예, HATU
실시예 5.23 N-[(5R)-1-아미노-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -5-일]-4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일] 메틸]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00212
N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.86 mmol)을 NMP (1 mL) 중의 [4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르보닐]옥시리튬 (60 mg, 0.18 mmol), (5R)-6,7-다이하이드로-5H사이클로펜타[c]피리딘-1,5-다이아민 다이하이드로클로라이드 (43 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol) 용액에 첨가하여, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (10 mL)로 희석하여 SCX에 흡착시켜 MeOH (30 mL)로 헹군 다음 0.7M NH3/MeOH로 산물을 용출시켰다. MeOH는 진공 증발시키고, 잔사 검에 Et2O를 처리하고, 수득된 고체를 여과 추출하여 건조시켜, 표제 화합물 (73 mg, 88% 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다.
[M+H]+ = 469.2/471.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.55 - 2.61 (5H, m), 2.76 - 2.82 (1H, m), 3.32 - 3.43 (4H, m), 3.76 (2H, s), 5.35 - 5.41 (1H, m), 5.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.80 - 6.85 (2H, m), 7.74 - 7.80 (2H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz).
일반 방법 A: 아미드 형성
(ii) 산 클로라이드
tert -부틸 ( tert - 부톡시카르보닐 ) (6-((4- 클로로 -5-( 클로로메틸 )티오펜-2-카르복사미도)메틸) 이소퀴놀린-1-일)카바메이트
Figure pct00213
0℃에서 무수 DCM (80 mL) 중의 4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (6.57 g, 28.6 mmol) 용액에, 무수 DCM (50 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트 (11.9 g, 28.6 mmol) 및 피리딘 (2.78 mL, 34.4 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 다음 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50 EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (10.6 g, 63%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 566.2
일반 방법 B (i): 페놀 알킬화
Figure pct00214
친전자체 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (395.5 mg, 무수 DMF 중의 최대 2.8 mL) 및 BEMP (406 ㎕, 무수 DMF 중의 최대 2.8 mL) 스톡 용액들을 제조하였다.
페놀 시약 (0.2 mmol)을 96웰 플레이트에 넣었다. 친전자체 용액 0.4 mL을 각 웰에 넣은 후, BEMP 용액 0.4 mL을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (Thermo Scientific, 880 rpm). 조산물을 여과하고, prep HPLC에 의해 정제하였다.
일반 방법 B (ii): 알코올 알킬화
실시예 7.26
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5-((4-( 다이메틸아미노 ) 부톡 시)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00215
알코올 4-(다이메틸아미노)부탄-1-올 (0.3 mmol, 35.16 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드의 1M THF 용액 (0,5 mL, 0.5 mmol)을 처리하고, 혼합물을 플레이트 교반기 상에서 30분간 상하 뒤집어 교반하였다. 무수 NMP (0.5 mL) 중의 N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (40.3 mg, 0.1 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 플레이트 교반기에서 2시간 동안 상하 뒤집어 왕성하게 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 아세트산 (0.03 mL) 및 물 (0.2 mL)로 퀀칭하였다. 산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.4 mg, 17% 수율).
[M+H]+ = 447.5
일반 방법 C: N-알킬화
(i) DIPEA
Figure pct00216
DMF (2 mL) 중에 교반한 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[[4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노]메틸]-1-이소퀴놀릴]카바메이트 (120 mg, 0.21 mmol) 용액에 rt에서 N,N 다이이소프로필에틸아민 (150 ㎕, 0.86 mmol)과 필요한 아민 (0.42 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음 물 (5 x 10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 후, 여과 및 진공 증발을 수행하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% MeOH / EtOAc), 원하는 산물을 수득하였다.
tert -부틸 (R)-( tert - 부톡시카르보닐 )(6-((4- 클로로 -5-((3-(피리딘-3- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일)메틸) 티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트
Figure pct00217
N-[(3R)-피롤리딘-3-일]피리딘-3-아민 다이하이드로클로라이드 (100 mg, 0.42 mmol)를 상기 일반 조건 하에 반응시켰다. 표제 화합물 (62 mg, 42%의 수율)을 무색 오일로서 단리하였다.
[M+H]+ = 693.2
일반 방법 C: N-알킬화
(ii) K2CO3
에틸 4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00218
1-(4-피리딜)피페라진 (968 mg, 5.93 mmol), 에틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트 (840 mg, 2.96 mmol) 및 K2CO3 (1.23 g, 8.9 mmol)를 DMF (10 mL)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 30 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹궈 건조 (MgSO4)한 후, 여과 및 진공 증발을 수행하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 10% MeOH (1% NH3)/DCM), 표제 화합물 (800 mg, 69%의 수율)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 366.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 - 2.63 (4H, m), 3.30 - 3.36 (4H, m), 3.80 (2H,s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 - 6.84 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.14 - 8.19 (2H, m).
일반 방법 D: Boc 탈보호
(i) TFA
Figure pct00219
Boc 보호된 시약 (0.1 mmol)을 무수 DCM (1 mL)에 용해하고, TFA (1 mL)를 처리한 다음, 5시간 동안 교반시킨 후 농축하였다. 조산물을 prep HPLC에 의해 정제하였다.
일반 방법 D: Boc 탈보호
(ii) HCl
실시예 5.24 N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 메틸 -5-((4- (피리딘-4-일)-1,4-다이아제판-1-일) 메틸 ) 티오펜-2- 카르복사미드
Figure pct00220
4M HCl / 다이옥산 (3 mL, 12 mmol)을 MeOH (1 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[[4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)-1,4-다이아제판-1-일] 메틸] 티오펜-2-카르보닐] 아미노] 메틸]-1-이소퀴놀릴]카바메이트 (58 mg, 0.084 mmol) 용액에 첨가하여, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류 고형물에 에테르를 처리한 다음, 여과 추출 및 건조 (MgSO4)하여, 표제 화합물 (49 mg, 94%의 수율)을 크림 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 485.3
일반 방법 E: 에스테르 가수분해
[4- 클로로 -5-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]티오펜-2-카르보닐] 옥시리튬
Figure pct00221
물 (6 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 (63 mg, 2.63 mmol) 용액을, THF (6 mL)/MeOH (12 mL) 중의 에틸 4-클로로-5 -[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.19 mmol) 용액에 첨가하여, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물에 1,4-다이옥산 (10 mL)을 처리하였다. 수득한 고체를 여과 추출하고, 1,4-다이옥산 (10 mL) 및 Et2O (10 mL)로 헹궈, 표제 화합물 (753 mg, 정량적 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 2.51 - 2.56 (4H, m), 3.29 - 3.35 (4H, m), 3.65 (2H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 7.00 (1H, s), 8.12 - 8.17 (2H, m).
[M+H]+ = 338.1
일반 방법 F: 환원성 아민화
(i) 포름알데하이드를 이용한 경우
메틸 5-메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00222
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.5 g, 21.23 mmol)를 DCM (12.5 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중의 메틸 5-메틸-3-(피페리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실레이트 (715 mg, 2.65 mmol), 파라포름알데하이드 (638 mg, 21.23 mmol) 및 아세트산 (0.15 mL, 2.62 mmol) 용액에 첨가하였다. rt에서 5분간 교반한 후, 용액을 40℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 용액을 rt로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 퀀칭한 다음 EtOAc (50 mL)로 희석하여 HCl (1M, aq., 30 mL)로 헹구었다. 이후, 수성 상을 pH 10로 Na2CO3를 첨가하여 염기성화한 다음 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 상 분리기를 통과시켜 진공 농축하였다. 조산물을 DCM (10 mL)에 용해하여 SCX (6 g)에 흡착시킨 후 MeOH (80 mL)로 헹구었다. 7M 암모니아/MeOH (100 mL)로 헹궈 SCX로부터 산물을 해리시켰다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (0.64 g, 77%의 수율)을 노란색 점성 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 284.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 -1.35 (m, 2H), 1.60 -1.69 (m, 1H), 1.68 -1.77 (m, 2H), 1.79 -1.90 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.72 -2.81 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
메틸 3-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00223
폴리머 담지된 시아노보로하이드라이드 2 mmol/g (3.32 g, 6.64 mmol)을 MeOH (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (451 mg, 1.66 mmol), 포름알데하이드 (수용액, 37%) 및 아세트산 (47 ㎕, 0.83 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (390 mg, 82%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 286.4/288.0
일반 방법 F: 환원성 아민화
(ii) 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 코어 알데하이드
에틸 1-에틸-4- 메틸 -5-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일) 메틸 )-1H-피롤-2- 카르복실레이트
Figure pct00224
무수 DCM (6 mL) 중의 에틸 1-에틸-5-포르밀-4-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.526 mmol) 및 Et3N (0.183 mL, 1.31 mmol) 용액에 1-(4-피리딜)피페라진 (103 mg, 0.631 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분간 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (245 mg, 1.16 mmol)를 첨가해 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (15 mL) 용액과 DCM (15 mL)으로 분할하였다. 수성 상을 추가의 DCM (2 x 8 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 NaHCO3 용액 (15 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹궈 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-6% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (49 mg, 24%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 357.3
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.31 (6H, m), 2.00 (3H, s), 2.41-2.49 (4H, m), 3.22-3.30 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.68 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.14 (2H, d, J = 6.6 Hz)
일반 방법 G: NaH를 이용한 알킬화
(i) NaH를 이용한 N-알킬화
tert -부틸 4-((N-(2-( 메톡시카르보닐 )-4- 메틸티오펜 -3-일) 아세트아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00225
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60 wt%)(94 mg, 2.35 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중의 메틸 3-아세트아미도-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.500 g, 2.35 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하여, 10분간 교반하였다. 용액을 rt까지 승온시킨 다음 30분간 교반한 후 DMF (1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.652 g, 2.35 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 60℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물 (30 mL)로 퀀칭한 다음, NaHCO3 (포화 수용액, 10 mL)를 첨가하였으며, 수상을 조합해 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (600 mg, 62%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+Na]+ = 433.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 - 1.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.53 - 1.59 (m, 1H), 1.60 - 1.64 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.08 - 2.11 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39 - 3.43 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H).
일반 방법 G: NaH를 이용한 알킬화
(ii) NaH를 이용한 O-알킬화
tert -부틸 4-(((2-( 메톡시카르보닐 )-5- 메틸티오펜 -3-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00226
메틸 3-하이드록시-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (1 g, 5.81 mmol)를 DMF (20 mL)에 질소 분위기 하에 용해하였다. 미네랄 오일 중의 60% 소듐 하이드라이드 (0.24 g, 6.10 mmol)를 첨가한 다음 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 6.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켜 NH4Cl (포화 수용액., 40 mL)로 퀀칭하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가해, 수성 상을 분리하였다. 유기층을 브린 (5 x 10 mL)으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (1.13 g, 49%의 수율)을 옅은 백색 분말로 수득하였다.
[M+H]+ = 270.2
일반 방법 H: 아미노티아졸 및 아미오노티오펜의 N-아실 탈보호
메틸 4,5- 다이메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00227
메틸 4,5-다이메틸-3-(N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.295 mmol) 및 메탄설폰산 (181 ㎕, 2.79 mmol) 용액을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 pH 10으로 Na2CO3 (포화 수용액, 30 mL)를 첨가하여 염기성화한 다음 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4), 여과한 후 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-15% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (20 mg, 17%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 297.1
일반 방법 I: 코어 알킬화
(i) 미츠노부 조건
메틸 1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 및 메틸 1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00228
DIAD (1.1 mL, 5.66 mmol)를, THF (10 mL) 중의 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄-1-올 (500 mg, 3.49 mmol), 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (294 mg, 2.327 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.6 g, 6.10 mmol) 용액에 5분간에 걸쳐 0℃에서 점적 첨가하였다. 용액을 rt로 승온시킨 후 40℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켜 바로 SCX를 통해 투입하고 MeOH (20 mL)로 헹구었다. 원하는 화합물을 7M NH3 / MeOH (50 mL)로 용출시켜 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 10% (0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 위치이성질체 혼합물을 무색 유리로서 수득하였다. 이를 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 -> 50% MeCN / 10 mM 암모늄 바이카보네이트), 피라졸-3-카르복실레이트 유사체 (77 mg, 13%의 수율) 및 피라졸-5-카르복실레이트 유사체 (352 mg, 54%의 수율)를 모두 무색 검으로서 수득하였다. 구조를 1H NMR 분석으로 검증하였다.
메틸 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
[M+H]+ = 252.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.23 (m, 3H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.17 - 4.25 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
메틸 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
[M+H]+ = 252.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.28 (m, 3H), 1.53 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.46 - 4.54 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
일반 방법 I: 코어 알킬화
(ii) K2CO3
tert -부틸 4-(2-(5- 클로로 -3-( 메톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 4-(2-(3- 클로로 -5-( 메톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00229
MeCN (30 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (450 mg, 2.80 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (368 mg, 2.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 처음 부피의 절반으로 진공 농축한 다음 물 (5 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x 30 mL)로 추출하였다, 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 50% EtOAc / 사이클로헥산), tert-부틸 4-(2-(5-클로로-3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (296 mg, 28%의 수율) 및 tert-부틸 4-(2-(3-클로로-5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (675 mg, 65%의 수율)를 둘다 무색 검으로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ = 272.1
일반 방법 J: 설포닐 이동을 통한 피라졸 알킬화
tert -부틸 4-(2-(3-( 메톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00230
메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.75 mmol), N-boc-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘 (172 mg, 0.75 mmol) 및 세슘 카보네이트 (520 mg, 1.596 mmol)를 MeCN (8 mL)에 용해하여, rt에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수 (30 mL) 중에 취하여 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0-100% EtOAc / Pet. Ether). 위치이성질체 2종을 수득하였으며, 이의 정체를 1H NMR 분석으로 검증하였다. 표제 화합물 (120 mg, 47%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ =238.1
1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 1.10 - 1.20 (2H, m), 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.65 (2H, d, J = 15.0 Hz), 1.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.66 (2H, t, J = 13.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.02 - 4.15 (2H, m), 4.19 - 4.29 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz)
중간산물
tert-부틸 N-[[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00231
4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (CAS 167833-93-4, 260 mg, 1.4 mmol)을 무수 MeOH (15 mL)에 용해하고, 여기에 다이클로로니켈 (36.2 mg, 0.28 mmol)과 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (609 mg, 2.79 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이를 얼음-염 조에서 -5℃로 냉각시킨 다음 0℃ 미만으로 온도를 유지하면서 소듐 보로하이드라이드 (370 mg, 9.77 mmol)를 나누어 첨가하였다. 완료한 후, 얼음-조를 제거한 다음, 혼합물을 60분 동안 rt로 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 DCM (20 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 분할하였다. 수성 상을 추가의 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합해 물 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (222 mg, 53%의 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
[M+H]+ = 313.3
NMR (DMSO) δ: 1.39 (9H, s), 2.05 (2H, p, J = 7.6 Hz), 2.44-2.49 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz)
1-[4-( 아미노메틸 )페닐] 피롤리딘 -2-온
Figure pct00232
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 N-[[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]메틸]카바메이트 (218 mg, 0.75 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물 (143 mg, 100%의 수율)을 왁스형 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 191.3
NMR (DMSO) δ: 1.99-2.10 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.70 (2H, s), 3.77-3.85 (2H, m), 7.31 (2H, d, J =8.6Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz)
tert-부틸 (3S)-3-(3-피리딜아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00233
DMSO (1.5 mL) 중에서 3-브로모피리딘 (120 ㎕, 1.25 mmol), tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎕, 1.77 mmol), 세슘 아세테이트 (480 mg, 2.5 mmol) 및 구리 분말 (8 mg, 0.13 mmol)을 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석한 다음 및 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 물 (30 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 소수성 프릿을 통해 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50-100% EtOAc / 헥산), 표제 화합물 (100 mg, 30%의 수율)을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 264.1
(S)-N-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-아민
Figure pct00234
일반적인 방법 D에 따라, tert-부틸 (3S)-3-(3-피리딜아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.38 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 (정량적 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 164.1
에틸 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00235
5-메틸티오펜-2-카르복시산 (58 g, 408 mmol)을 에탄올 (1.5 L)에 용해하고, 황산 (13 mL, 245 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 135℃에서 72시간 환류 가열하였다. 용액을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해한 다음 물 (2 x 200 mL), 2M NaOH (2 x 100 mL), 물 (1 x 200 mL) 및 브린 (1 x 200 mL)으로 헹구었다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물 (69.3 g, 91%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 171.2
에틸 4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00236
N2 하에 무수 MeCN (400 mL) 중의 빙랭한 에틸 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (40 g, 235 mmol) 용액에 1M DCM/설푸릴 클로라이드 (799 mL, 799 mmol) 용액을 캐뉼러를 이용해 처리하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 진공 농축하여 MeCN을 제거하였다. 남아있는 오일을 DCM (500 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (500 mL)으로 분할하였다. 유기층을 추가의 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% DCM / 이소헥산), 표제 화합물 (16.2 g, 34%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
에틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00237
에틸 4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카르복실레이트 (795 mg, 3.88 mmol) 및 NBS (691 mg, 3.88 mmol)의 순 혼합물 (neat mixture)을 조합하여, rt에서 1주일간 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응물을 여과한 다음 진공 농축하였다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-25% DCM / 이소헥산), 표제 화합물 (655 mg, 57%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 정치시켜 결정화되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.63 (2H, s), 7.56 (1H, s).
에틸 5-(아세톡시메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00238
빙초산 (115 mL) 중의 에틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트 (13.2 g, 46.6 mmol) 및 소듐 아세테이트 (7.64 g, 93.2 mmol) 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열한 다음 rt에서 4시간 동안 두었다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (500 mL) 및 NaHCO3 분말 혼합물에 pH 8이 될 때까지 조심스럽게 부은 후, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 표제 화합물 (11.52 g, 91%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 7.58 (1H, s)
4-클로로-5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카르복시산
Figure pct00239
일반 공정 E에 따라, 에틸 5-(아세톡시메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트 (11.5 g, 43.9 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (7.57 g, 85%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
[M-H]- = 191
1HNMR (DMSO) δ: 4.55 - 4.69 (2H, brs), 5.92 (1H, brs), 7.60 (1H, s), 13.38 (1H, s)
4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure pct00240
티오닐클로라이드 (52.9 mL, 724 mmol) 중의 4-클로로-5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카르복시산 (5.58 g, 29 mmol) 현탁물을 80℃까지 10시간 동안 가열한 다음 rt로 냉각시켜 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축한 다음 1,2-다이클로로에탄 (3 x 50 mL)으로부터 진공 농축하여, 표제 화합물 (6.57 g, 99%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5-( 클로로메틸 )티오펜-2- 카르복사미드
Figure pct00241
일반적인 방법 D에 따라 (ii), tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (5.1 g, 9.0 mmol)에 4M HCl / 다이옥산 (22.5 mL, 90 mmol)을 처리하여, 표제 화합물 (3.44 g, 93%)을 백색 분말로서 수득하였다.
[M+H]+ = 364.1/366.1
1H NMR (DMSO) δ: 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.00 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.12 (2H, s), 9.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 13.28 (1H, s)
에틸 4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00242
일반 공정 C에 따라 (ii), 1-(4-피리딜)피페라진 (968 mg, 5.93 mmol)을 에틸 5-(브로모메틸)-4-클로로-티오펜-2-카르복실레이트 (840mg, 2.96 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (800 mg, 69%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 366.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 - 2.63 (4H, m), 3.30 - 3.36 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 - 6.84 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.14 - 8.19 (2H, m)
[4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르보닐]옥시리튬
Figure pct00243
일반 조건 E에 따라, 에틸 4-클로로-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.19 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (790 mg, 정량적 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 338.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.51 - 2.56 (4H, m), 3.29 - 3.35 (4H, m), 3.65 (2H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 7.00 (1H, s), 8.12 - 8.17 (2H, m)
2-(3- 에틸티오펜 -2-일)-1,3- 다이메틸이미다졸리딘
Figure pct00244
3-에틸티오펜-2-카르브알데하이드 (1.35 g, 9.63 mmol) 및 N,N′-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (1.1 mL, 10.2 mmol)을 톨루엔 (30 mL)에 용해하고, 딘-스타크 장착 후 반응물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공 증발시켜, 표제 화합물 (1.85 g, 82%의 수율)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 211.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.10 - 1.21 (3H, m), 2.12 (6H, s), 2.44 - 2.56 (2H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.14 - 3.23 (2H, m), 3.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4-에틸-5-포르밀티오펜-2-카르복시산
Figure pct00245
2-(3-에틸티오펜-2-일)-1,3-다이메틸이미다졸리딘 (1.8 g, 8.56 mmol) 및 N,N,N′,N′-테트라메틸에탄-1,2-다이아민 (1.4 mL, 9.34 mmol)을 THF (60 mL) 중에서 교반하고, -78℃까지 질소 분위기 하에 냉각시켰다. n-부틸리튬 (3.8 mL, 9.5 mmol)을 5분간에 걸쳐 점적 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응물을 분쇄한 드라이-아이스에 부은 후 2시간 동안 교반하면서 rt까지 승온시켰다. THF를 진공 증발시키고, 잔사를 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 분할한 다음 수성 층을 진한 HCl을 첨가하여 산성화하였다. 그런 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 브린 (50 mL)으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 진공 증발시켜, 표제 화합물 (1.33 g, 82% 수율)을 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, s), 10.11 (1H, s), 13.69 (1H, s).
[M+H]+ = 185.0
4-에틸-5-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일) 메틸 )티오펜-2-카르복시산
Figure pct00246
4-에틸-5-포르밀티오펜-2-카르복시산 (240 mg, 1.30 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진 (224 mg, 1.37 mmol) 및 아세트산 (0.23 mL, 4.02 mmol)을 THF (10 mL)에서 부분적으로 용해시키고, 15분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (690 mg, 3.26 mmol)를 첨가하여 반응물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (20 mL)로 희석해, SCX에 흡착시켜 MeOH (50 mL)로 헹구었으며, 산물을 1M NH3 / MeOH (50 mL)로 용출시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 고체 잔사에 TBME (20 mL)를 처리한 다음 여과 추출하고 건조하였다. 그런 후, 고체를 EtOAc (10 mL)와 함께 20시간 동안 교반하고, 여과 및 건조시켜, 표제 화합물 (340 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.52 - 2.60 (6H, m), 3.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.68 (2H, s), 6.81 - 6.87 (2H, m), 7.48 (1H, s), 8.14 - 8.21 (2H, m), 산성 양성자는 관찰할 수 없음.
[M+H]+ = 332.2
1,3-다이메틸-2-(4-메틸-2-티에닐)이미다졸리딘
Figure pct00247
3-메틸티오펜-2-카르브알데하이드 (3.0 g, 23.8 mmol) 및 N,N′-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (2.7 mL, 25.1 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에 용해하고, 딘 스타크에 장착하여 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 표제 화합물 (4.9 g, 89%의 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 197.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.12 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.49 - 2.51 (2H, m), 3.17 - 3.21 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz).
5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-카르복시산
Figure pct00248
1,3-다이메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다졸리딘 (4.8 g, 24.5 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민 (4.1 mL, 27.3 mmol)을 THF (100 mL) 중에 교반하여, -78℃까지 질소 분위기 하에 냉각시켰다. n-부틸리튬 (10.8 mL, 27 mmol)을 5분간에 걸쳐 점적 첨가한 다음 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응물을 분쇄한 드라이-아이스에 부은 후 2시간 동안 교반하면서 rt로 승온시켰다. THF를 진공 증발시키고, 잔사를 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 분할하고, 수성 층을 진한 HCl을 첨가하여 산성화하였다. 수상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하여, 브린 (50 mL)으로 헹군 후 건조 (Na2SO4)하였다. 유기 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (2.5 g, 58%의 수율)을 크림 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 170.9
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.57 (3H, s), 7.67 (1H, s), 10.09 (1H, s), 13.69 (1H, s)
N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00249
일반 공정 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복시산 (1 g, 5.88 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (1.45 g, 5.88 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (100 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 326
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.56 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.99 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.74 - 7.77 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.40 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.08 (1H, s)
5-벤질-4-클로로티오펜-2-카르복시산
Figure pct00250
DMF (0.5 mL) 중의 5-벤질티오펜-2-카르복시산 (50 mg, 0.23 mmol)에 NCS (35 mg, 0.26 mmol)를 처리한 다음 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 중에 취하여 물 (2 x 10 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-100% EtOAc / 이소헥산)를 통해 표제 화합물 (10 mg, 14%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
메틸 3- 아세트아미도 -5- 메틸티오펜 -2- 카르복실레이트
Figure pct00251
무수 아세트산 (3 mL, 31.8 mmol)을 피리딘 (1.5 mL, 18.55 mmol) 중의 메틸 3-아미노-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 5.84 mmol) 용액에 첨가하여, rt에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 1 M HCl (2 x 20 mL)로 헹구었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여 오일성의 오렌지색 고형물을 수득하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (1.04 g, 4.69 mmol, 80%의 수율)을 왁스형 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 213.7
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.23 (s, 3H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
tert -부틸 4-((N-(2-( 메톡시카르보닐 )-5- 메틸티오펜 -3-일) 아세트아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60 wt%) (143 mg, 3.59 mmol)를 DMF (7 mL) 중의 메틸 3-아세트아미도-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (765 mg, 3.59 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하여, 10분간 교반하였다. 용액을 rt로 승온시킨 후 30분간 교반하고, tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.59 mmol)를 한번에 첨가하였다. 용액을 60℃까지 가열하여 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 부어 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 상을 분리하여, 유기 상을 1:1 브린:물 (50 mL) 및 브린 (50 mL)으로 순차적으로 헹구었다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-50% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (650 mg, 35%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+Na]+ = 433.1
메틸 5-메틸-3-(N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00253
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 4-((N-(2-(메톡시카르보닐)-5-메틸티오펜-3-일)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 1.51 mmol)에 TFA를 처리하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SCX, 7M NH3 / MeOH), 표제 화합물의 유리 염기 (235 mg, 48%의 수율)를 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 311.1
메틸 5- 메틸 -3-(N-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 아세트아미도 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00254
일반 공정 F (i)에 따라, 메틸 5-메틸-3-(N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (235 mg, 0.72 mmol)로부터 표제 화합물 (138 mg, 53%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 325.1
메틸 4- 메틸 -3-(1- 메틸피페리딘 -4- 카르복사미도 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00255
무수 프로필포스폰산 (T3P) (50% / DMF) (1.6 mL, 2.69 mmol)을, rt에서 DMF (2 mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-카르복시산 (100 mg, 0.698 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL, 2.290 mmol) 용액에 첨가한 다음 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.698 mmol)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, EtOAc (25 mL)로 희석하고, Na2CO3 (포화 수용액, 30 mL)로 헹구었다. 염기성 수성 층을 다시 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 H2O (2 x 20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% MeOH (0.7 M NH3)/DCM), 표제 화합물 (110 mg, 53%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 297.1
메틸 3-아세트아미도-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00256
무수 아세트산 (10 mL, 106 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중의 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.8 g, 16.35 mmol) 용액에 첨가하여, rt에서 65시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, HCl (1 M, 3 x 30 mL)로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-60% 이소헥산/EtOAc), 표제 화합물 (2.3 g, 65%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 214.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 -2.03 (m, 3H)
tert -부틸 4-((N-(5- 클로로 -2-( 메톡시카르보닐 )-4- 메틸티오펜 -3-일) 아세트아미도 )메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00257
DMF (25 mL) 중의 tert-부틸 4-((N-(2-(메톡시카르보닐)-4-메틸티오펜-3-일)아세트아미도)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 4.14 mmol) 및 NCS (0.66 g, 4.94 mmol) 용액을 N2 분위기 하에 7시간 동안 40℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시켜 DCM (30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (포화 수용액, 30 mL), H2O (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 후, 상 분리기를 통해 여과한 다음 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-55% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (950 mg, 46%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+Na]+ = 467.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 -1.06 (m, 2H), 1.35 -1.42 (m, 9H), 1.44 -1.66 (m, 3H), 1.68 -1.73 (m, 3H), 1.97 -2.00 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.34 -3.50 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 -3.91 (m, 2H)
메틸 4,5- 다이메틸 -3-(N-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 아세트아미도 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00258
1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 메틸 5-클로로-4-메틸-3-(N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (134 mg, 0.37 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.1 mL, 0.71 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.04 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (155 mg, 1.12 mmol) 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, DCM (30 mL)으로 잘 헹구었다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, H2O (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 상 분리기를 통과시켜 감압 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (57 mg, 43%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 339.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 -1.61 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.67 -1.76 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.63 -2.76 (m, 2H), 3.14 -3.21 (m, 1H), 3.36 -3.42 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
tert -부틸 4-( 하이드록시(5-(메톡시카르보닐)티오펜 -2-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00259
-78℃에서 THF (20 mL, 7.03 mmol) 중의 다이이소프로필아민 (2.16 mL, 15.8 mmol) 용액에 n-BuLi / 헥산 (6.19 mL, 15.5 mmol)을 1분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 10분간 rt로 승온시킨 후 다시 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.820 mL, 7.03 mmol)를 나누어 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 15분간 -78℃에서 교반한 다음 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (1.88 g, 8.79 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 승온시켜 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)으로 퀀칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (995 mg, 38%의 수율)을 옅은 갈색 유리로서 수득하였다.
[M+H-Boc]+ = 256.6
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.18 - 1.36 (m, 2H), 1.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.81 (tdt, J = 11.3, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.95 (dt, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (dtd, J = 20.0, 12.9, 2.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 30.8, 13.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
메틸 5-(피페리딘-4- 일메틸 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00260
2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.3 mL, 30.1 mmol)을, DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (444 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸실란 (1.2 mL, 7.51 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (306 mg, 97%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 240.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (qd, J = 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 3H), 2.39 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 12.4, 3.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 7.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H). NH는 관찰되지 않음
메틸 5-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)티펜-2-카르복실레이트
Figure pct00261
일반 공정 F에 따라, 메틸 5-(피페리딘-4-일메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (306 mg, 1.28 mmol)로부터 표제 화합물 (180 mg, 52%의 수율)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 254.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (qd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 1.47 (ttt, J = 11.0, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 1.55 - 1.61 (m, 2H), 1.78 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.68 - 2.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H)
메틸 4- 클로로 -5-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00262
클로로포름 (1 mL) 중의 설푸릴 클로라이드 (0.046 mL, 0.568 mmol)를, 클로로포름 (1 mL) 중의 메틸 5-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.36 mmol) 용액에 점적 첨가한 다음 혼합물을 40℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, Na2CO3 포화 수용액 (15 mL)에 부어 1분간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-7% (0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (56 mg, 49%의 수율)을 옅은 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 288.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (ddt, J = 11.3, 8.6, 3.5 Hz, 3H), 1.53 - 1.57 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.81 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71 (s, 1H)
4-클로로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)티오펜-2-카르복시산
Figure pct00263
일반 공정 E에 따라, 메틸 4-클로로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (56 mg, 0.195 mmol)로부터 표제 화합물 (83 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 274.1
메틸 5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00264
THF (20 mL) 중의 메틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.82 mL, 7.03 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각한 다음 LDA (2M / THF, 헥산, 에틸벤젠)(3.6 mL, 7.20 mmol)를 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 점적 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응물을 30분간 교반한 다음 THF (2 mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-온 (0.95 mL, 7.72 mmol) 용액을 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 점적 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음 rt로 승온시켰다. rt에 도달하면 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 산물을 TFA (6 mL)에 용해하여 18시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-6% ((0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (1.12 g, 54%의 수율)을 보라색 검으로 수득하였다.
[M+H]+ = 238.1
메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00265
MeOH (10 mL) 중의 메틸 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (1.12 g, 4.72 mmol) 용액을 H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, Full hydrogen, 40℃, 1 mL/min)에서 4시간 동안 수소화 반응하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-6% ((0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (265 mg, 23%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 240.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.71 (m, 2H), 1.87 - 2.05 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.76 - 2.88 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
메틸 4-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00266
CHCl3 (2 mL) 중의 설푸릴 클로라이드 (180 ㎕, 2.22 mmol)를, CHCl3 (2 mL) 중의 메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.67 mmol) 용액에 점적 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (20 mL) 및 DCM (20 mL)으로 분할하였다. 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추가로 추출한 다음 유기 상들을 조합해 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% ((0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (36 mg, 19%의 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 274.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.67 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 2.06 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.72 (s, 1H).
5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복시산
Figure pct00267
일반적인 방법 (E)에 따라, 메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (31 mg, 0.13 mmol)로부터 표제 화합물 (27 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 226.1
4- 클로로 -5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)티오펜-2-카르복시산
Figure pct00268
일반적인 방법 (E)에 따라, 메틸 4-클로로-5-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-카르복실레이트 (35 mg, 0.13 mmol)로부터 표제 화합물 (30 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 260.0
tert -부틸 4-(2-(2-( 메톡시카르보닐 )-5- 메틸티오펜 -3-일)비닐)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00269
DMF (1 mL) 중의 메틸 3-브로모-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.425 mmol), tert-부틸 4-비닐피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.851 mmol) 및 DIPEA (180 ㎕, 1.03 mmol) 용액을 탈기 처리하고, 40℃에서 질소로 퍼징한 다음 cataCXium Pd G2 (25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)에서 취하여, 1M HCl (30 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-20% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (67 mg, 42%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ = 266.1
tert -부틸 4-(2-(2-( 메톡시카르보닐 )-5- 메틸티오펜 -3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00270
MeOH (40 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(2-(메톡시카르보닐)-5-메틸티오펜-3-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.766 mmol) 용액을 H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, 50 bar, 40℃, 1 mL/min)에서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-15% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (163 mg, 55%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ = 268.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 -1.04 (m, 2H), 1.33 -1.52 (m, 12H), 1.62 -1.71 (m, 2H), 2.39 -2.45 (m, 3H), 2.56 -2.76 (m, 2H), 2.85 -2.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.87 -3.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
tert -부틸 4-((5-( 메톡시카르보닐 )티오펜-3-일) 에티닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00271
DMF (50 mL) 중의 메틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.26 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.39 mmol) 용액에 Et3N (500 ㎕, 3.59 mmol)을 처리한 다음, 구리 (I) 아이오다이드 (100 mg, 0.53 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.29 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열한 다음 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에서 취하여 물 (100 mL), 1:1 브린:물 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (455 mg, 52%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ = 250.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.43 - 1.55 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.81 - 2.88 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 2H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
메틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00272
DMF (50 mL) 중의 메틸 4-브로모티아졸-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.25 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.39 mmol) 용액에 Et3N (500 ㎕, 3.59 mmol)을 처리한 다음, 구리 (I) 아이오다이드 (100 mg, 0.53 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.29 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열한 다음 5시간 동안 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에서 취하여 물 (100 mL), 1:1 브린:물 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4)하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (556 mg, 67%의 수율)을 오렌지색 검으로서 수득하였다.
[M-tBu+H]+ = 295.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.48 - 1.56 (m, 2H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 8.27 (s, 1H).
tert -부틸 4-((5-( 메톡시카르보닐 )티오펜-2-일) 에티닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00273
DMF (20 mL) 중의 메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (1g, 4.52 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.78 mmol) 용액에 Et3N (0.85 mL, 6.10 mmol)을 처리한 다음, 구리 (I) 아이오다이드 (200 mg, 1.05 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg, 0.57 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열한 다음 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에서 취하여 물 (100 ml), 1:1 브린:물 (100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (1.23 g, 70%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M-Boc+H]+ = 250.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.44 - 1.57 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.93 (tt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
메틸 4-(피페리딘-4-일에티닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00274
일반 조건 (D)에 따라, tert-부틸 4-((5-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (455 mg, 1.30 mmol)로부터 표제 화합물 (233 mg, 65%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 250.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.51 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 2.52 - 2.57 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.84 - 2.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), N-H는 관찰되지 않음.
4-(피페리딘-4- 일에티닐 )티아졸-2- 카르복사미드
Figure pct00275
일반 조건 (D)에 따라, 메틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)티아졸-2-카르복실레이트 (554 mg, 1.581 mmol)로부터 Boc 탈보호화된 산물을 수득하고, 이를 SCX 컬럼에 MeOH (20 mL)와 함께 로딩하였다. 이를 7M NH3 / MeOH (50 mL)로 용출시켜 농축하여, 표제 화합물 (233 mg, 60%의 수율)을 분홍색 고체로 수득하였다.
[M+H]+ = 236.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.55 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.87 - 2.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), N-H는 관찰되지 않음.
메틸 5-(피페리딘-4-일에티닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00276
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 4-((5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.29 g, 3.69 mmol)로부터 표제 화합물 (900 mg, 88%의 수율)을 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 250.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.56 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.53 - 2.61 (2H, m), 2.75 - 2.82 (1H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 1 x N-H는 관찰되지 않음.
메틸 4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 에티닐 )티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00277
일반 조건 (F)에 따라, 메틸 4-(피페리딘-4-일에티닐)티오펜-2-카르복실레이트 (233 mg, 0.94 mmol)로부터 표제 화합물 (103 mg, 41%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 264.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.66 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.56 - 2.67 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H)
4-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)티아졸-2-카르복사미드
Figure pct00278
일반 조건 (F)에 따라, 4-(피페리딘-4-일에티닐)티아졸-2-카르복사미드 (233 mg, 0.99 mmol)에 대해 환원성 아민화를 수행한 후, 이를 SCX에 의해 정제하여 (용리제 7M NH3 / MeOH), 표제 화합물 (199 mg, 79%의 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 250.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.66 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.58 - 2.67 (m, 3H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)
메틸 5-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00279
일반 공정 F에 따라, 메틸 5-(피페리딘-4-일에티닐)티오펜-2-카르복실레이트 (900 mg, 3.61 mmol)로부터 표제 화합물 (350 mg, 36%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 264.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.67 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H)
메틸 4-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00280
MeOH (10 mL) 중의 메틸 4-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)티오펜-2-카르복실레이트 (103 mg, 0.39 mmol) 용액을 H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, 30 bar, 45℃, 1.5 mL/min)에서 수소화 반응을 수행하였으며, 1.5시간 동안 재순환시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (74 mg, 69%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 268.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.20 (m, 3H), 1.47 - 1.54 (m, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 2H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
메틸 5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00281
MeOH (10 mL) 중의 메틸 5-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)티오펜-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.14 mmol) 용액을 H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, Full hydrogen, 40℃, 1.5 mL/min)에서 수소화 반응을 수행하였으며 5시간 동안 재순환시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (264 mg, 85%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 268.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.23 (m, 3H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.67 (m, 2H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.83 - 2.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
메틸 4-클로로-5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00282
설푸릴 클로라이드 (120 ㎕, 1.48 mmol)를, CHCl3 (4 mL) 중의 메틸 5-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)티오펜-2-카르복실레이트 (264 mg, 0.99 mmol) 용액에 점적 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (20 mL)에서 취하고, DCM (20 mL)을 첨가하였다. 상 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4), 여과 및 농축한 다음, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% (0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (100 mg, 30%의 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 302.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.49 - 1.58 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 3H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71 (s, 1H).
tert -부틸 4-((2-(((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-4-일) 에티닐 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
DMF (50 mL) 중의 N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-4-브로모티아졸-2-카르복사미드 (200 mg, 0.55 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (115 mg, 0.55 mmol) 용액에, Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol)을 첨가한 다음 구리 (I) 아이오다이드 (20 mg, 0.11 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (40 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 80℃까지 가열한 다음 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에서 취하고, 물 (50 mL), 1:1 브린:물 (50 mL) 및 브린 (50 mL)으로 헹구었다. 유기 상을 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (122 mg, 41%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 492.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.84 - 2.93 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 3.65 - 3.71 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H)
tert -부틸 4-(2-(2-(((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-4-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00284
MeOH (10 mL) 중의 tert-부틸 4-((2-(((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)카바모일)티아졸-4-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (122 mg, 0.25 mmol) 용액을 H-Cube (10% Pd/C, 30x4 mm, 30 bar, 45℃, 1.5 mL/min)에서 수소화 반응을 수행하였으며, 5시간 동안 재순환시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (45 mg, 36%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 496.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.06 (m, 2H), 1.37-1.47, (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.59 - 1.73 (m, 4H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 3.87 - 3.98 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
메틸 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00285
일반적인 방법 I (i)에 따라, 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-올 (500 mg, 3.18 mmol)을 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (308 mg, 2.45 mmol)와 반응시켰다. 메틸 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (41 mg, 6%의 수율) 및 메틸 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (365 mg, 55%)를 둘다 무색 오일로서 단리하였다. 위치이성질체는 1H NMR 실험으로 식별하였다.
메틸 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
[M+H]+ = 266.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.20 (m, 5H), 1.48 - 1.62 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
메틸 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
[M+H]+ = 266.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.22 (m, 5H), 1.52 - 1.62 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.43 - 4.49 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
메틸 1-(4-에톡시벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00286
일반적인 방법 I (i)에 따라, (4-에톡시페닐)메탄올 (272 mg, 1.78 mmol)을 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (150 mg, 1.19 mmol)와 반응시켰다. 표제 화합물 (181 mg, 59%)을 투명한 무색 오일로서 단리하였다. 원하는 위치이성질체는 1H NMR 실험으로 식별하였다.
[M+H]+ = 261.0
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.97 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, m), 7.62 (1H, d, J= 2.0 Hz)
tert -부틸 4-((3- 클로로 -5-( 에톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00287
일반적인 방법 G에 따라, 에틸 5-클로로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.573 mmol)를 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (207 mg, 0.745 mmol)와 반응시켜, 표제 산물을 수득하였다 (128 mg, 60% 수율).
메틸 1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00288
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 4-(2-(3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (992 mg, 2.94 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이를 200 mg PL-HCO3 MP 수지로 헹궈 화합물을 유리시켰다. 수지를 여과 추출하고, MeOH (50 mL)로 헹군 후, 용매를 진공 제거하였으며, 백색 오일성 잔기를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (300 mg, 43%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ =238.1
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.19 - 1.31 (1H, m), 1.61 (2H, d, J=12.2 Hz), 1.71 (2H, q, J=6.9 Hz), 2.39 - 2.48 (2H, m), 2.94 (2H, d, J=12.1 Hz), 3.78 (3H, s), 4.17 - 4.24 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.3 Hz) (NH 프로톤은 관찰가능하지 않음)
메틸 1-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00289
무수 DCM (5 mL) 중의 메틸 1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (264 ㎕, 1.90 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 아실 클로라이드 (49.4 ㎕, 0.70 mmol)를 점적 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 rt에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 순차적으로 헹군 후 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여, 표제 화합물 (120 mg, 68%의 수율)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
[M+H]+ = 280.0
리튬 1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00290
일반적인 방법 (E)에 따라, 메틸 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.20 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (47 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
메틸 3-(메톡시메틸)-1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00291
0℃에서 DCM (60 mL) 중에 교반한 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g, 17.6 mmol) 용액에 TEA (3.3 mL, 23.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 mL, 19.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 10분간 교반한 다음 rt까지 승온시켜 다시 30분간 교반하였다. 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, NH4Cl 용액 (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-100% EtOAc / 헥산), 표제 화합물 (4.39 g, 97%의 수율)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (위치이성질체 5:3 혼합물).
주 이성질체: 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.33 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.63 (2H, s), 8.69 (1H, s).
소수 이성질체: 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.31 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.93 (2H, s), 8.25 (1H, s)
메틸 1-(페닐설포닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00292
MeCN (10 mL) 중의 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 3.965 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 벤젠설포네이트 클로라이드 (0.531 mL, 4.163 mmol)를 점적 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 냉각조를 제거하고, 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였으며, 백색 석출물이 형성되었다. 혼합물을 DCM (70 mL)에서 취하여, 물 (50 mL)로 헹구었다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 조산물 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / Pet. Ether), 표제 산물 (997 mg, 94%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 266.9
에틸 3- 사이클로프로필 -1-( 메틸설포닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00293
0℃에서 DCM (20 mL) 중에 교반한 에틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1 g, 5.55 mmol) 용액에 TEA (1 mL, 7.17 mmol)와 메탄설포닐 클로라이드 (0.48 mL, 6.16 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 10분간 교반한 다음 rt까지 승온시켜 다시 30분간 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 퀀칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출한 다음, 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹궈 진공 농축하였다. 잔사 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-100% EtOAc / 헥산), 위치이성질체 6:1 혼합물 (1.4 g, 96%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
주 이성질체: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 0.82 - 0.92 (2H, m), 1.02 - 1.07 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.28 - 2.37 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1), 6.65 (1H, s).
소수 이성질체: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 0.75 - 0.83 (2H, m), 0.96 - 1.01 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96 - 2.04 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1), 6.85 (1H, s).
[M+H]+ = 259.1
메틸 5-메틸-1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00294
일반적인 방법 J에 따라, 메틸 5-메틸-1-메틸설포닐-피라졸-3-카르복실레이트 (0.93 g, 4.26 mmol)를 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄올 (650 mg, 3.38 mmol)과 반응시켜, 위치이성질체 2종을 수득하였다. 위치이성질체를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-8% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 메틸 5-메틸-1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (258 mg, 19%의 수율) 및 메틸 5-메틸-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (348 mg, 0.88 mmol, 26%의 수율)를 둘다 무색 검으로서 수득하였다. 위치이성질체는 1H NMR 실험으로 식별하였다.
메틸 5-메틸-1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
[M+H]+ = 315.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.19 - 1.31 (2H, m), 1.46 - 1.57 (2H, m), 2.08 - 2.15 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 (2H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 13.5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.77 - 6.80 (2H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m).
메틸 5-메틸-1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
[M+H]+ = 315.2
메틸 3-메틸-1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00295
일반적인 방법 J에 따라, (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄올 (CAS 130658-67-2, 650 mg, 3.38 mmol)을 메틸 3-메틸-1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (930 mg, 4.26 mmol)와 반응시켰다. 표제 화합물을 위치이성질체 2종 중 하나로서 (314 mg, 26%의 수율) 무색 검으로서 수득하였다. 원하는 위치이성질체를 1H NMR 실험으로 식별하였다.
[M+H]+ = 315.2
에틸 3- 사이클로프로필 -1-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -5-카르복실레이트
Figure pct00296
일반적인 방법 J에 따라, (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄올 ( CAS 130658-67-2, 650 mg, 3.38 mmol)을 에틸 3-사이클로프로필-1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.1 mg, 4.26 mmol)와 반응시켰다. 표제 화합물을 위치이성질체 2종 중 하나로서 (420 mg, 43%의 수율) 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 원하는 위치이성질체를 1H NMR 실험으로 식별하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 0.63 - 0.70 (2H, m), 0.82 - 0.92 (2H, m), 1.20 (2H, tt, J = 12.3, 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 13.7, 3.6 Hz), 1.90 (1H, tt, J = 8.4, 5.0 Hz), 2.02 - 2.08 (1H, m), 2.76 (2H, td, J = 12.8, 2.6 Hz), 3.90 (2H, dt, J = 13.5, 3.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H, s), 6.74 - 6.80 (2H, m), 8.09 - 8.14 (2H, m)
[M+H]+ = 355.1
에틸 1-(( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 카르복실레이트
Figure pct00297
일반적인 방법 G (i)에 따라, 에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 1.14 mmol)를 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (379 mg, 1.36 mmol)와 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물을 수득하였다 (290 mg, 66% 수율).
[M+H]+ = 388.4
에틸 1-((1- 에틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 카르복실레이트
Figure pct00298
일반적인 방법 D (ii) 및 이후 F (ii)에 따라, 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (296 mg, 0.76 mmol)를 표제 화합물로 변환하였다 (139 mg, 59% 수율).
[M+H]+ = 316.3
에틸 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00299
일반적인 방법 G (i)에 따라, 에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (250mg, 1.14 mmol)를 4-(클로로메틸)-1-메틸피페리딘피페리딘 (293 mg, 1.98 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (148 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
메틸 4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00300
1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 메틸 4-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol) 용액에 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.14 mL, 1.11 mmol), BrettPhos Pd G3 (100 mg, 0.11 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (213 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 두어 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 퀀칭하고, 물 (50 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 1N HCl (50 mL)로 헹구었다. 산성화된 수성 층을 DCM (1 x 50 mL)로 헹군 다음 K2CO3를 첨가하여 pH 10으로 염기성화하였다. 그런 후, 산물을 염기성 수성 층으로부터 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출한 다음 Na2SO4 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (0.7 M NH3 / MeOH) / DCM)), 표제 화합물 (61 mg, 17%의 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 305.3
메틸 7-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00301
1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 메틸 4-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol) 용액에, (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (0.14 mL, 1.11 mmol), BrettPhos Pd G3 (100 mg, 0.11 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (213 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 두어, 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 퀀칭하여 물 (50 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 1N HCl (50 mL)로 헹구었다. 산성화된 수성 층을 DCM (1 x 50 mL)으로 헹군 다음 K2CO3로 pH 10로 염기성화하였다. 그런 후, 산물을 염기성 수성 층에서 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출해, Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 조산물 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (0.7 M NH3 / MeOH) / DCM)), 표제 화합물 (44 mg, 8%의 수율)을 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 361.5
2- (아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민의 합성
Figure pct00302
4- 페녹시티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00303
4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (10 g, 59.0 mmol) 및 페놀 (36.6 g, 389 mmol) 혼합물을 45℃까지 승온시켜, 균질한 용액을 제조하였다. 여기에 KOH (5.6 g, 100 mmol)를 첨가한 다음 반응물을 18시간 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고, 2N NaOH (250 mL)로 희석한 후 다시 rt로 냉각시켜 DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하여, 표제 화합물 (13.25 g, 92%의 수율)을 어두운 갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 228.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H).
티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00304
4-페녹시티에노[3,2-c]피리딘 (13.2 g, 58.1 mmol)과 암모늄 아세테이트 (105 g, 1362 mmol)를 혼합하여, 150℃까지 가열하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고, 2M NaOH (200 mL)로 퀀칭하였다. 그런 후, 수성 상을 실온으로 냉각시켜 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (200 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 2M NaOH (100 mL)와 함께 초음파 처리하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가해 유기층을 분리하였다. 수성 상을 다시 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (5.6 g, 63%의 수율)을 어두운 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (s, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
N-( 티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)벤즈아미드
Figure pct00305
피리딘 (60 mL) 중의 티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (5.6 g, 37.3 mmol) 용액에 벤조 무수물 (9.28 g, 41.0 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 125℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 rt로 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔사를 물 (200 mL) 및 DCM (200 mL)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% 내지 100% EtOAc / 이소헥산), 끈적한 노란색 고체를 수득하였다. 산물을 DCM (100 mL) 및 Na2CO3 용액 (포화 수용액, 100 mL)으로 분할하였다. 혼합물에 5분간 초음파 처리하고, 층 분리하였다. 수성 상을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4) 여과하고, 진공 농축하여, 표제 화합물 (6.62 g, 69%의 수율)을 노란색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 255.2
N-(2-포르밀티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00306
-78℃에서 THF (120 mL) 중의 N-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (6.6 g, 26.0 mmol) 용액에 LDA, 2M / THF/헵탄/에틸벤젠 (28.5 mL, 57.1 mmol)을 점적 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하였다. DMF (7 mL, 90 mmol)를 점적 첨가한 다음 반응물을 rt로 승온시켜 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (포화 수용액, 100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 상을 EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-100% THF / 이소헥산), 표제 화합물 (4.62 g, 61%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 283.2
N-(2- (((2,4-다이메톡시벤질)아미노)메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)벤즈아미드)
Figure pct00307
N-(2-포르밀티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (4.6 g, 16.29 mmol)와 (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민 (3.27 g, 19.55 mmol)을 AcOH (0.94 mL) 및 THF (110 mL)와 혼합하였다. 3시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.18 g, 24.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반한 다음 밤새 40℃로 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 (포화 수용액, 100 mL)로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (3.9 g, 49%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
2- (아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00308
AcOH (6 mL) 중의 N-(2-(((2,4-다이메톡시벤질)아미노)메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (650 mg, 1.5 mmol) 용액에 HCl (37wt%, aq., 9 mL)을 첨가하였다. 용액을 밀봉된 시험관에서 100℃까지 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시켰다. 용매 및 과량의 산을 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 NaOH 용액 (aq., 2M, 150 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 분할하였다. 수성 상을 THF (200 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하여, 어두운 적색 고체를 수득하였다. 조산물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% MeCN / 10 mM 암모늄 바이카보네이트), 표제 화합물 (770 mg, 47%의 수율)을 옅은 적색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 180.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
tert -부틸 (6-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-1-일)( tert - 부톡시카르보닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00309
2-트리메틸실릴에틸 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]카바메이트
Figure pct00310
6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (WO2016083816에 기술된 합성, CAS 215454-95-8)(85 g, 345 mmol)을, 물 (0.446 L) 및 DMF (1.36 L) 혼합물에서 교반하였다. 반응 용기를 얼음조에서 냉각한 다음 트리에틸아민 (87.4 g, 863 mmol)과 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트 (98.5 g, 380 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (450 mL), 물 (75 mL) 및 2N NaOH (500 mL)에서 분할하였다. 수성 상을 추가의 EtOAc (4 x 125 mL)로 추출하고, 유기상을 조합해 브린 (100 mL)으로 헹구었으며, 이를 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 2:1 Et2O/이소헥산 (375 mL)과 함께 트리투레이션하여, 표제 화합물 (93.2 g, 82%의 수율)을 옅은 노란색 분말로서 수득하였다.
[M+H]+ = 318.4
tert -부틸 N- tert - 부톡시카르보닐 -N-[6-[(2- 트리메틸실릴에톡시카르보닐아미노 )메틸]-1-이소퀴놀릴]카바메이트
Figure pct00311
무수 tert-부탄올 (283 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (215 g, 986 mmol) 및 2-트리메틸실릴에틸 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]카바메이트 (31.3 g, 98.6 mmol) 혼합물을 66℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (33.9 g, 60%의 수율)을 끈적한 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 518.3
tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트
Figure pct00312
THF (358 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐아미노)메틸]-1-이소퀴놀릴]카바메이트 (31.9 g, 55.5 mmol) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (185 mL, 185 mmol)를 처리한 다음 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 잔사를 EtOAc (1 L) 및 브린 (100 mL) 함유 물 (500 mL)에서 분할하였다. 유기층을 브린 (50 mL) 함유 물 (150 mL)로 헹구었다. 수성 층은 추가의 EtOAc (8 x 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0 -> 6% (1% NH3 / MeOH) / DCM). 단리한 고체를 물 (75 mL)과 함께 3시간 동안 미세 분말이 형성될 때까지 트리투레이션한 다음 여과하여 CaCl2의 존재 하에 진공 건조하여, 표제 화합물 (12.9 g, 59%의 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 374.2
본 발명의 특정한 실시예들
실시예 2.11
N-[(1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 ]-4- 클로로 -5-({[(4- 메탄설포닐페닐 ) 메틸 ]아미노} 메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00313
일반적인 방법 C (i) 및 이후 D에 따라, tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐) (6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (57 mg, 0.1 mmol)를 (4-메탄설포닐페닐)메탄아민 (0.4 mmol)과 반응시켜, 보호된 표제 화합물을 수득하였으며, 여기에 TFA를 처리한 다음 질량 LCMS로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (41 mg, 55%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 515.4
실시예 2.36
N-[(1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 ]-4- 클로로 -5-[({[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸}아미노) 메틸]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00314
일반적인 방법 C (i) 및 이후 D에 따라, tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐) (6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (57 mg, 0.1 mmol)를 [1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메탄아민 (0.4 mmol)과 반응시켜, Boc 보호된 화합물을 수득하였으며, 여기에 TFA를 처리한 다음 질량 LCMS에 의해 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염 (43 mg, 49%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 521.6
실시예 5.18
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-4- 클로로 -5-[[(3R)-3-(3- 피리딜아미노 ) 피롤리딘 -1-일]메틸]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00315
tert -부틸 (3R)-3-(3- 피리딜아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00316
DMSO (1.5 mL) 중에 교반한 3-브로모피리딘 (120 ㎕, 1.25 mmol) 용액에 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎕, 1.77 mmol), 세슘 아세테이트 (480 mg, 2.5 mmol) 및 구리 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가한 다음 N2 하에 탈기 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 100℃까지 가열한 다음 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 다음 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 물 (30 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 소수성 프릿을 통해 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50-100% EtOAc / 헥산), 표제 화합물 (112 mg, 34%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 264.1
N-[(3R)-피롤리딘-3-일]피리딘-3-아민
Figure pct00317
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 (3R)-3-(3-피리딜아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (112 mg, 0.43 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물 (정량적 수율)을 옅은 갈색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 164.1
tert -부틸 (R)-( tert - 부톡시카르보닐 )(6-((4- 클로로 -5-((3-(피리딘-3- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일)메틸) 티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트
Figure pct00318
일반 공정 C (i)에 따라, N-[(3R)-피롤리딘-3-일]피리딘-3-아민 다이하이드로클로라이드 (100 mg, 0.423 mmol)를 알킬화하여, 표제 화합물 (62 mg, 42%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 693.2
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-4- 클로로 -5-[[(3R)-3-(3- 피리딜아미노 ) 피롤리딘 -1-일]메틸]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00319
일반 공정 D에 따라, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[[4-클로로-5-[[(3R)-3-(3-피리딜아미노)피롤리딘-1-일]메틸]티오펜-2-카르보닐]아미노]메틸]-1-이소퀴놀릴]카바메이트 (62 mg, 0.089 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물 (75 mg, 정량적 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 493.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 2.20 (1H, s), 2.70 (1H, d, J = 20.8 Hz), 3.37 - 3.64 (2H, m), 3.70 - 3.99 (2H, m), 4.50 (1H, s), 4.81 (4H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.77 - 7.86 (4H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
실시예 5.19
N-[1-아미노-6- 이소퀴놀리닐 ) 메틸 ]-4- 클로로 -5-(1,3- 다이하이드로피롤로[3,4 -c]피리딘-2-일메틸)티오펜-2-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
Figure pct00320
tert -부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[[4-클로로-5-(1,3-다이하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-2-일메틸)티오펜-2-카르보닐]아미노]메틸-1-이소퀴놀릴]카바메이트
Figure pct00321
일반적인 방법 C (i)에 따라, tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐) (6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트를 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 산물을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 41% 수율).
[M+H]+ = 650.2
N-[1-아미노-6- 이소퀴놀리닐 ) 메틸 ]-4- 클로로 -5-(1,3- 다이하이드로피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일메틸)티오펜-2-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
Figure pct00322
Boc 기의 탈보호를 일반적인 방법 D (ii)에 따라 4M HCl / 다이옥산을 이용해 수행하여, 표제 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 100% 수율).
[M+H]+ = 450.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz): 4.79 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 - 7.82 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.92 (1H, s).
실시예 5.20
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-4- 메틸 -5-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00323
4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복시산
Figure pct00324
일반 공정 F에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복시산 (480 mg, 2.82 mmol)을 1-(4-피리딜)피페라진 (486 mg, 2.98 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (795 mg, 85%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 318.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.16 (3H, s), 2.52 - 2.58 (4H, m), 3.31 - 3.37 (4H, m), 3.66 (2H, s), 6.80 - 6.85 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.14 - 8.19 (2H, m)
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-4- 메틸 -5-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00325
일반 공정 A에 따라, 4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]티오펜-2-카르복시산 (170 mg, 0.54 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (133 mg, 0.54 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (190 mg, 73%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H+] = 473.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (DMSO): 2.17 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.66 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.72 (2H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.99 (1H, t, J = 6.0 Hz).
실시예 5.25
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-4- 메틸 -5-[[3-(4- 피리딜옥시 ) 아제티딘 -1-일] 메틸 ]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00326
일반 공정 F에 따라, 4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 (16.3 mg, 0.11 mmol)을 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (17 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 460.0
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.14 (3H, s), 3.11 - 3.14 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (2H, td, J = 6.2, 1.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.71 (2H, s), 6.84 - 6.89 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 - 8.39 (2H, m), 8.96 (1H, t, J = 6.0 Hz)
실시예 5.26
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 메틸 -5-((4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸) 티오펜-2- 카르복사미드
Figure pct00327
일반 공정 F에 따라 (ii), 4-(피페라진-1-일)피리미딘 (17.8 mg, 0.11 mmol) 및 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol)로부터 표제 화합물 (17 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 474.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.16 (3H, s), 2.51 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.3, 1.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.46 - 8.50 (1H, m), 8.98 (1H, t, J = 6.1 Hz)
실시예 7.03
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5-((4-(피페라진-1-일) 페녹시 )메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00328
일반 공정 B 및 D (i)에 따라, 4-(피페라진-1-일)페놀 (35.6 mg, 0.2 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((4-클로로-5-(클로로메틸)티오펜-2-카르복사미도)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (56.7 mg, 0.1 mmol)로부터 boc 보호된 표제 화합물을 수득하고, 여기에 TFA를 처리하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (62.8 mg, 85% 수율).
[M+H]+ = 508.6
실시예 25.15
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)티아졸-2-카르복사미드
Figure pct00329
일반적인 방법 F에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-4-(2-(피페리딘-4-일)에틸)티아졸-2-카르복사미드 (24 mg, 0.06 mmol)를 파라포름알데하이드 (4 mg, 0.13 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (9 mg, 34%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 410.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 - 1.28 (3H, m), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.66 - 1.73 (2H, m), 1.92 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.76 - 2.87 (4H, m), 4.56 - 4.60 (2H, m), 6.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.4 Hz).
실시예 25.101
4- 클로로 -N-((4,6- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 메틸 )-5- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드
Figure pct00330
일반적인 방법 A (i)에 따라, (4,6-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 (WO2014188211에 기술된 합성)(50 mg, 0.29 mmol)을 4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복시산 (50 mg, 0.28 mmol)과 반응시킨 후, 분취용 HPLC (Waters, Basic (0.1% 암모늄 바이카보네이트), 35-65% MeCN / 물)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (7 mg, 7%의 수율)을 베이지색 고체로 수득하였다.
[M+H]+ = 334.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.55 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.5, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H). DMSO 하에 CH3 누락.
실시예 25.102
N-(4-(아미노메틸)-2,6-다이메틸벤질)-4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00331
tert -부틸 4-((4- 클로로 -5- 메틸티오펜 -2- 카르복사미도 ) 메틸 )-3,5- 다이메틸벤질 카바메이트
Figure pct00332
일반적인 방법 A (i)에 따라, tert-부틸 4-(아미노메틸)-3,5-다이메틸벤질카바메이트 (WO2014108679에 기술된 합성, CAS 1618647-97-4) (75 mg, 0.28 mmol)을 4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복시산 (50 mg, 0.28 mmol)과 반응시킨 후, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc/이소헥산), 표제 화합물 (49 mg, 39%의 수율)을 옅은 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 421.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 2.31 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.43 (t, J = 4.6 Hz, 1H).
N-(4-(아미노메틸)-2,6-다이메틸벤질)-4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00333
일반적인 방법 D에 따라 (ii), tert-부틸 4-((4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복사미도)메틸)-3,5-다이메틸벤질카바메이트 (45 mg, 0.106 mmol)를 탈보호한 후 분취용 HPLC (Waters, Basic (0.1% 암모늄 바이카보네이트), 20-50% MeCN / 물)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (22 mg, 62%의 수율)을 옅은 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 323.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.98 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 4.8 Hz), NH2는 관찰되지 않음.
실시예 25.103
N-((4- 아미노티에노[3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 )-4- 클로로 -5- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드
Figure pct00334
일반적인 방법 A (i)에 따라, 2-(아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (26 mg, 0.145 mmol)을 4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복시산 (25 mg, 0.142 mmol)과 반응시킨 후, prep HPLC에 의해 정제하여 (Waters, Basic (0.1% 암모늄 바이카보네이트), 20-50% MeCN / 물), 표제 화합물 (10.1 mg, 21%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 338.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.49 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.69 - 7.75 (2H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.9 Hz).
실시예 25.104
N-((1-아미노-5- 플루오로이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드
Figure pct00335
일반적인 방법 A (i)에 따라, 6-(아미노메틸)-5-플루오로이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (선행 특허 WO2016083816에 기술된 합성)(67 mg, 0.254 mmol)를 4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복시산 (45 mg, 0.254 mmol)과 반응시킨 후, prep HPLC에 의해 정제하여 (Waters, Basic (0.1% 암모늄 바이카보네이트), 35-65% MeCN / 물), 표제 화합물 (6.84 mg, 8%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 350.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.95 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 0.9 Hz), 7.37 - 7.44 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.12 (1H, t, J = 5.8 Hz).
실시예 25.105
N-[(6-아미노-2,4- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 ]-4- 클로로 -5- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드
Figure pct00336
4-클로로-5-메틸티오펜-2-카르복시산 (50 mg, 0.28 mmol) 및 5-(아미노메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드 (CAS 199296-47-4)(70 mg, 0.31 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해하고, HOBt (52 mg, 0.34 mmol), 트리에틸아민 (198 ㎕, 1.42 mmol) 및 EDC (76 mg, 0.40 mmol)를 첨가하여, rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹구었다. 유기 추출물을 조합해 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 prep HPLC에 의해 정제하여 (2-60% MeCN / (0.1% 포름산 / 물)), 표제 화합물 (52 mg, 52%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 310.0
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.69 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 4.5 Hz)
실시예 25.203
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로벤조[b]티오펜 -2- 카르복사미드
Figure pct00337
4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복시산 (86 mg, 0.4 mmol) 및 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (70.3 mg, 0.41 mmol)을 일반 조건 A(i)에 따라 이용하여, 표제 화합물 (68 mg, 44%의 수율)을 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 368.3
1H NMR (DMSO - d6, 500 MHz) δ: 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 - 7.52 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 9.60 (1H, t, J = 6.0 Hz)
실시예 26.05
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00338
일반 공정 A(i)에 따라, 5-메틸-3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)티오펜-2-카르복시산 (60 mg, 0.07 mmol) 및 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민, 2HCl (80 mg, 0.33 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 (5 mg, 14%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 424.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.12 - 1.22 (1H, m), 1.32 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 2.12 (2H, s), 2.39 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.67 - 6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.07 - 8.17 (1H, m).
실시예 26.10
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5- 메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00339
메틸 메틸 4- 클로로 -5- 메틸 -3-(N-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 아세트아미도 )티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00340
일반 공정 F (i)에 따라, 메틸 4-클로로-5-메틸-3-(N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (190 mg, 0.55 mmol)를 SCX에 의해 정제하여 (7M 암모니아 / MeOH로 용출), 표제 화합물 (150 mg, 68%의 수율)을 옅은 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 359.6
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.27 (m, 3H), 1.54 - 1.67 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.71 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.33 (m, 3H), 3.57 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.76 (s, 1H).
메틸 4- 클로로 -5- 메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
Figure pct00341
일반 공정 H에 따라, 메틸 메틸 4-클로로-5-메틸-3-(N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아세트아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.42 mmol)로부터 표제 화합물 (52 mg, 37%의 수율)을 옅은 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 317.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (ddp, J = 10.9, 6.9, 3.6, 3.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.79 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (dt, J = 11.9, 3.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.86 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
4- 클로로 -5- 메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)티오펜-2-카르복시산 리튬 염
Figure pct00342
일반 공정 E에 따라, 메틸 4-클로로-5-메틸-3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (52 mg, 0.16 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (57 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 303.1 / 305.1
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4- 클로로 -5- 메틸 -3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00343
일반 공정 A (i)에 따라, 4-클로로-5-메틸-3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)티오펜-2-카르복시산 리튬 염 (57 mg, 0.16 mmol) 및 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (41 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (34 mg, 44%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 458.3 / 460.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 - 1.17 (2H, m), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.54 - 1.60 (2H, m), 1.67 - 1.75 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.63 - 2.69 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.71 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, t, J = 6.0 Hz).
실시예 26.16
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00344
메틸 4-(((1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )아미노)티아졸-5- 카르복실레이트
Figure pct00345
일반적인 방법 F (ii)에 따라, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (539 mg, 2.53 mmol)를 메틸 4-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 1.264 mmol)와 반응시킨 후, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-80% MeCN/10 mM 암모늄 바이카보네이트), 표제 화합물 (183 mg, 40%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M(-t-Bu)+H]+ = 300.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 -1.08 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.59 -1.64 (m, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 2.58 -2.74 (m, 2H), 3.40 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.72 -3.76 (m, 3H), 3.86 -3.98 (m, 2H), 7.08 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
메틸 4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00346
일반 공정 D에 따라, 메틸 4-(((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (183 mg, 0.52 mmol)로부터 표제 화합물 (130 mg, 94%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 256.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.09 (m, 2H), 1.50 - 1.69 (m, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.19 (m, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 8.99 - 9.07 (m, 1H).
메틸 4-(((1-메틸피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00347
일반 공정 F (i)에 따라, 메틸 4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (130 mg, 0.51 mmol)로부터 표제 화합물 (108 mg, 75%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 270.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.24 (m, 2H), 1.44 - 1.53 (m, 1H), 1.56 - 1.64 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
4-(((1-메틸피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복시산 리튬 염
Figure pct00348
일반적인 방법 E에 따라, 메틸 4-(((1-메틸피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (108 mg, 0.40 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (105 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 256.1
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00349
일반적인 방법 A에 따라, 4-(((1-메틸피페리딘-4-일메틸)아미노)티아졸-5-카르복시산 리튬 염 (105 mg, 0.40 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민, 2HCl (100 mg, 0.406 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (43 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 411.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13 - 1.26 (2H, m), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.33 - 3.36 (2H, m), 4.48 - 4.53 (2H, m), 6.67 - 6.73 (2H, m), 6.83 - 6.87 (1H, m), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.50 - 7.55 (2H, m), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.11 - 8.15 (1H, m), 8.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, s).
실시예 35.04
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00350
메틸 3-클로로-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00351
일반적인 방법 D에 따라, tert-부틸 4-(2-(3-클로로-5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (617 mg, 1.66 mmol)를 4M HCl / 다이옥산과 반응시켜, 표제 화합물 (451 mg, 100%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 272.1/274.1
메틸 3-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00352
폴리머 담지된 시아노보로하이드라이드 2 mmol/g (3.32 g, 6.64 mmol)를, MeOH (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (451 mg, 1.66 mmol), 포름알데하이드 수용액 37% 및 아세트산 (47 ㎕, 0.830 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (390 mg, 82%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 286.4/288.0
3-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복시산
Figure pct00353
일반적인 방법 (E)에 따라, 메틸 3-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (180 mg, 0.63 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (273 mg, 정량적 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 272.1
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00354
일반적인 방법 A (i)에 따라, 3-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복시산 (120 mg, 0.27 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (65 mg, 0.27 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (83 mg, 73%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 427.1
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.16 - 1.02 (3H, m), 1.72 - 1.51 (6H, m), 2.06 - 2.05 (3H, m), 2.66 - 2.60 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 - 6.71 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 - 8.13 (1H, m), 9.22 (1H, t, J = 5.9 Hz).
실시예 46.01
N-((4- 아미노티에노[3,2-c]피리딘 -2-일) 메틸 )-1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00355
일반적인 방법 A (i)에 따라, 리튬 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (47 mg, 0.20 mmol)를 2-(아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (36 mg, 0.20 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (25 mg, 31%의 수율)을 베이지색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 399.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 - 1.17 (3H, m), 1.54 - 1.60 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.61 - 2.67 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.49 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.6, 0.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.20 (1H, t, J = 6.0 Hz).
실시예 51.02
에틸 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00356
무수 DCM (20 mL) 중의 빙랭한 DMF (0.51 mL, 6.59 mmol) 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (0.61 mL, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시킨 후 30분간 교반한 다음 다시 얼음조에서 냉각시켜 에틸 4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.5 g, 3.26 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후 혼합물을 4시간 동안 40℃까지 승온시킨 후 2M NaOH (10 mL)를 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 30분간 교반 (여전히 산성 pH)한 다음 유기층을 수집하였다. 수상을 추가의 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 브린 (20 mL)으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공 농축을 실시하여, 표제 산물 (539 mg, 82%의 수율)을 분홍색 오일로서 수득하였으며, 이를 세워 결정화하였다.
[M+H]+ = 182.1
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.70 (1H, s), 9.79 (1H, s), 12.70 (1H, s)
에틸 1-에틸-5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00357
무수 DMF (6 mL) 중의 에틸 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (535 mg, 2.95 mmol) 및 요오도에탄 (0.47 mL, 5.90 mmol) 용액을 얼음조에서 질소 분위기 하에 냉각시킨 후, 60% 소듐 하이드라이드 (236 mg, 5.9 mmol)를 나누어 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 rt까지 승온시킨 다음 3일간 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 퀀칭하고, 1M HCl을 첨가하여 pH 4로 산성화하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린 (2 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축을 실시하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 30% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (113 mg, 18%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 210.2
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.20-1.33 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.74 (1H, s), 9.89 (1H, s).
에틸 1-에틸-4- 메틸 -5-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일) 메틸 )-1H-피롤-2- 카르복실레이트
Figure pct00358
일반적인 방법 F에 따라, 에틸 1-에틸-5-포르밀-4-메틸-피롤-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.526 mmol)를 1-(4-피리딜)피페라진 (103 mg, 0.631 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (49 mg, 24%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 357.3
1-에틸-4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]피롤-2-카르복시산
Figure pct00359
일반적인 방법 (E)에 따라, 에틸 1-에틸-4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]피롤-2-카르복실레이트 (45 mg, 0.13 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (32 mg, 71%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 329.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.99 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (4H, t, J =5.1 Hz), 3.45 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 6.74 - 6.83 (2H, m), 8.06 - 8.19 (2H, m). 산 프로톤은 관찰가능하지만, ~11.5 ppm에서 매우 퍼져있음.
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-1-에틸-4- 메틸 -5-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일]메틸]피롤-2-카르복사미드
Figure pct00360
일반적인 방법 (A (i))에 따라, 1-에틸-4-메틸-5-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]피롤-2-카르복시산 (30 mg, 0.09 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (25 mg, 0.10 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (28 mg, 62%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 484.4
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.00 (3H, s), 2.42 - 2.49 (4H, m), 3.24 - 3.31 (4H, m), 3.44 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.67 (1H, s), 6.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.76 - 6.82 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 - 8.21 (3H, m), 8.52 (1H, t, J = 6.1 Hz)
실시예 51.05
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00361
메틸 5-클로로-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00362
일반적인 방법 D에 따라, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (617 mg, 1.66 mmol)를 TFA와 반응시켜, 표제 화합물 (234 mg 41% 수율)을 수득하였다.
[M+H]+ = 272.1
메틸 5-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00363
일반적인 방법 (F)에 따라, 메틸 5-클로로-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (234 mg, 0.39 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (68 mg, 22%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 286.0
리튬 5- 클로로 -1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure pct00364
일반적인 방법 (E)에 따라, 메틸 5-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (68 mg, 0.21 mmol)를 가수분해하여, 표제 화합물 (58 mg, 정량적)을 수득하였다.
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -1-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00365
일반적인 방법 (A (i))에 따라, 리튬 5-클로로-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (58 mg, 0.21 mmol)를 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (55 mg, 0.22 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (13 mg, 13%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
[M+H]+ = 427.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13 - 1.26 (3H, m), 1.59 - 1.84 (6H, m), 2.12 (3H, s), 2.69 - 2.76 (2H, m), 4.16 - 4.24 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.71 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, t, J = 6.2 Hz)
실시예 69.01
N-((3- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 메틸 )-1-((6- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00366
tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00367
Et3N (227 ㎕, 1.63 mmol)을, THF (8 mL) 중의 7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (335 mg, 1.46 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (0.637 g, 2.92 mmol) 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합해 브린 (10 mL)으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 20% EtOAc / 헥산), 표제 화합물로서 식별되는 백색 고체를 수득하였다 (520 mg, 97% 수율).
[M-tBu+H]+ = 273.8/275.8
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.42 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.47 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.1 Hz)
tert -부틸 6- 플루오로 -7-( 하이드록시메틸 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
Figure pct00368
-78℃에서 THF (3 mL) 중의 tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (260 mg, 0.79 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (455 ㎕, 1.14 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N,N-다이메틸포름아미드 (156 ㎕, 2.01 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 아세트산 (13 ㎕, 0.065 mmol)을 첨가하여, 반응물을 20분간 rt로 승온시켰다. 혼합물을 1M HCl (5 mL) 및 DCM (3 x 5 mL)으로 분할하였다. 유기 층을 조합해 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하여, 알데하이드 중간산물 190 mg을 수득하였으며, 이를 THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)에 용해한 다음 NaBH4 (32.5 mg, 0.859 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DCM (5 mL) 및 1M HCl (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 30% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (100 mg, 38%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.42 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49 - 3.54 (2H, m), 4.41 - 4.47 (2H, m), 4.47 - 4.52 (2H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz)
[M-tBu+H]+ = 209.1
tert -부틸 6- 플루오로 -7-((4-( 메톡시카르보닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00369
일반적인 방법 J에 따라, tert-부틸 6-플루오로-7-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (295 mg, 0.95 mmol)를 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (296 mg, 1.19 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (89 mg, 24%의 수율)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 434.4
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.70 - 2.78 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.47 - 3.55 (2H, m), 3.74 - 3.77 (3H, m), 4.37 - 4.41 (2H, m), 4.43 - 4.51 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.88 (1H, s).
6- 플루오로 -7-((4-( 메톡시카르보닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-이움 클로라이드
Figure pct00370
일반적인 방법 D에 따라, tert-부틸 6-플루오로-7-((4-(메톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (84 mg, 0.16 mmol)를 탈보호하여, 표제 화합물 (105 mg, 87%의 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 334.3
메틸 1-((6- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일) 메틸 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00371
DCM (3 mL) 중에 교반한 6-플루오로-7-((4-(메톡시카르보닐)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-이움 클로라이드 (105 mg, 0.18 mmol) 용액에 TEA (104 ㎕, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였다. 포름알데하이드 용액 (37% 수용액)(64 ㎕, 2.13 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 추가로 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (83.2 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 형성된 용액을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 헹구었다. 수성 상을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 NaHCO3 용액 (5 mL) 및 브린 (5 mL)으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 진공 건조한 후 진공 농축하여, 표제 화합물 (84 mg, 91%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 348.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.91 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 - 2.62 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.99 - 3.06 (2H, m), 3.25 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.35 - 5.37 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.88 (1H, s).
리튬 1-((6- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일) 메틸 )-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00372
일반적인 방법 F에 따라, 메틸 1-((6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (84 mg, 0.16 mmol)에 리튬 하이드록사이드 (7 mg, 0.29 mmol)를 처리하여, 표제 산물 (82 mg, 정량적 수율)을 오렌지색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 334.3
N-((3- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 메틸 )-1-((6- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00373
일반적인 방법 A에 따라, 리튬 1-((6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (41 mg, 0.08 mmol)를 (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (WO2016083816에 기술된 합성 방법, CAS 754173-67-6) (23 mg, 0.09 mmol), [[(E)-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소-에틸리덴)아미노]옥시-모르폴리노-메틸렌]-다이메틸-암모늄 헥사-플루오로포스페이트 (COMU, 40mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)와 반응시켰다. 표제 산물을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 42% 수율).
[M+H]+ = 497.3/499.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, m), 2.75 - 2.80 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.85 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.68 - 8.72 (1H, m), 11.93 (1H, br. s)
실시예 82.01
2-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-1,2-다이하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
Figure pct00374
2- 플루오로 - N,N - 다이이소프로필니코틴아미드
Figure pct00375
DCM (70 mL) 중의 2-플루오로-3-피리딘카르복시산 (1 g, 7.09 mmol)에, 옥살릴 클로라이드 (1.2 mL, 14.2 mmol) 및 촉매량의 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 반응물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 신선한 DCM을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, DIPEA (3.1 mL, 17.7 mmol) 및 다이이소프로필아민 (1.2 mL, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 승온시킨 후 48시간 동안 교반하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 - 100% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물 (1.43 g, 90%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 225.0
2-플루오로-4-포르밀-N,N-다이이소프로필니코틴아미드
Figure pct00376
-70℃에서 THF (50 mL) 중의 다이이소프로필아민 (0.89 mL, 6.38 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (2.6 mL, 6.38 mmol)을 첨가하여 20분간 교반하였다. THF (15 mL) 중의 2-플루오로-N,N-다이이소프로필니코틴아미드 (1.43 g, 6.38 mmol) 용액을, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, 첨가하였다. 혼합물을 60분간 교반한 다음 드라이 DMF (1.5 mL, 19.13 mmol)를 첨가하여 반응물을 -70℃에서 5분간 두었다. 그런 후, 반응물을 rt로 승온시켜 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL)로 퀀칭한 다음 EtOAc (35 mL)로 추출하고, 브린 (25 mL)으로 헹궈 건조 (Na2SO4)한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물 (1.27 g, 79%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 253.0
4-((((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )아미노) 메틸 )-2- 플루오로 - N,N - 다이이소프로필니코틴아미드
Figure pct00377
일반적인 방법 F에 따라, 2-플루오로-4-포르밀-N,N-다이이소프로필니코틴아미드 (1.27 g, 3.22 mmol)를 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (610 mg, 3.54 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (980 mg, 74%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 410.2
2-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-4-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-1,2-다이하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
Figure pct00378
NMP (4 mL) 중의 4-((((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-N,N-다이이소프로필니코틴아미드 (200 mg, 0.49 mmol), (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민 (69 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (170 ㎕, 0.98 mmol) 혼합물을 밀봉하여, 250℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하여 진공 농축하였다. prep HPLC에 의해 정제하여 (10-98% A -> B, A = 0.1% NH4OH / 물, B = 0.1% NH4OH / MeCN), 표제 화합물 (20 mg, 10%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 417.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.59 - 1.49 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.80 (2H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.13 (3H, s), 2.78 - 2.71 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.35 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.75 (2H, s), 6.92 - 6.86 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz).
표 13: 실시예들의 1 H NMR 데이터 (달리 언급되지 않은 한 용매는 d6 DMSO임 )
실시예 번호 NMR 데이터
2.01 2.22 (6H, s), 3.62 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.82 (2H, br.s), 6.69 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.75-7.78 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.17 (1H, t, J = 5.7 Hz)
2.58 2.00 -2.10 (2H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 3.12 (1H, br.s), 3.72 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 6.1Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.56 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.14 (1H, t, J = 6.0 Hz)
5.12 2.56 - 2.63 (4H, m), 3.28 - 3.38 (4H, m), 3.77 (2H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.73 (2H, s), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.9, 0.7Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.79 (1H, s), 8.13 - 8.18 (3H, m), 9.19 (1H, t, J = 6.0, 6.0Hz)
5.16 1H NMR, 90℃ 2.98 (4H, br.s), 3.56 (4H, br.s), 4.13 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.64 - 7.71 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.85 - 7.89 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 5.1, 1.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.02 (2H, s), 9.25 (1H, t, J = 5.9 Hz), 13.34 (1H, s).
5.17 1H NMR, 90℃ 3.07 (4H, s), 3.38 - 4.20 (4H, m), 4.27 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.0, 5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.68 - 7.73 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.01 (2H, s), 9.27 (1H, d, J = 7.1 Hz).
5.18 (MeOD) 2.20 (1H, s), 2.70 (1H, d, J = 20.8 Hz), 3.37 - 3.64 (2H, m), 3.70 - 3.99 (2H, m), 4.50 (1H, s), 4.81 (4H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.77 - 7.86 (4H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
5.19 (MeOD) 4.79 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 - 7.82 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.92 (1H, s).
5.20 2.17 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.66 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.72 (2H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.99 (1H, t, J = 6.0 Hz).
5.21 (MeOD) 2.18 (1H, s), 2.54 - 2.79 (1H, br.s), 3.45 - 3.64 (2H, m), 3.71 - 3.93 (2H, m), 4.48 (1H, s), 4.71 - 4.83 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 -7.84 (4H, m), 7.89 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
5.22 1H NMR, 90℃: 3.1 - 3.17 (4H, m), 4.06 (2H, s), 4.18 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.56 - 8.61 (2H, m), 9.05 (2H, s), 9.27 (1H, t, J =5.9 Hz).
5.23 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.55 - 2.61 (5H, m), 2.76 - 2.82 (1H, m), 3.32 - 3.43 (4H, m), 3.76 (2H, s), 5.35 - 5.41 (1H, m), 5.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.80 - 6.85 (2H, m), 7.74 - 7.80 (2H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz).
5.24 2.16 - 2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.57 - 2.67 (1H, m), 3.15 - 3.29 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.63 - 3.71 (2H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 4.12 - 4.21 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.64 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (2H, s), 9.48 (1H, s), 11.71 (1H, s), 13.41 (1H, s), 13.96 (1H, s).
5.25 2.14 (3H, s), 3.11 - 3.14 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (2H, td, J = 6.2, 1.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.71 (2H, s), 6.84 - 6.89 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 - 8.39 (2H, m), 8.96 (1H, t, J = 6.0 Hz)
5.26 2.16 (3H, s), 2.51 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.3, 1.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.46 - 8.50 (1H, m), 8.98 (1H, t, J = 6.1 Hz)
5.27 2.16 (3H, s), 2.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 7.7, 2.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.37 - 7.42 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, t, J = 6.0 Hz)
5.28 2.16 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.83 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.63 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.0 Hz)
5.29 2.16 (3H, s), 3.23 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.64 (2H, s), 4.54 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.00 (1H, dd, J=7.6, 2.6 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.98 (1H, t, J=6.0 Hz), 10.59 (1H, s)
25.01 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 - 7.85 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.23 (1H, t, J = 5.9 Hz).
25.02 2.40 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.76 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.80 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.17 (1H, t, J = 5.9 Hz).
25.03 4.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.14 (2H, br.s), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.60 (1H, br.s), 7.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.01 (1H, t, J = 5.7 Hz)
25.04 2.40 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (2H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.75-7.77 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.13 (1H, t, J = 5.6 Hz)
25.07 2.59 (3H, d, J = 4.7 Hz), 4.68 ( 2H, d, J = 5.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.4, 8.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 4.7, 9.6 Hz), 8.51 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 8.91 (2H, s), 9.57 (1H, t, J = 5.9 Hz)
25.08 4.15 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.19 - 7.42 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.80 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.17 (1H, s).
25.09 1.56 - 1.68 (2H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.19 (2H, s), 2.73 - 2.88 (3H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.03 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.10 1.18 - 1.29 (2H, m), 1.48 - 1.52 (1H, m), 1.56 - 1.62 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.69 - 2.76 (4H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 - 7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.11 1.12 - 1.23 (3H, m), 1.50 - 1.57 (2H, m), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.68 - 2.77 (2H, m), 2.77 - 2.84 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 - 7.78 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.15 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.12 1.14 - 1.21 (3H, m), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.04 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.13 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.14 0.96 - 1.11 (2H, m), 1.29 - 1.38 (1H, m), 1.54 - 1.68 (4H, m), 2.39 - 2.47 (2H, m), 2.73 - 2.84 (2H, m), 2.88 - 2.96 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), N-H는 관찰되지 않음.
25.15 1.17 - 1.28 (3H, m), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.66 - 1.73 (2H, m), 1.92 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.76 - 2.87 (4H, m), 4.56 - 4.60 (2H, m), 6.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.4 Hz).
25.16 1.28 - 1.45 (2H, m), 1.84 - 1.92 (2H, m), 1.97 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.15 (3H, s), 2.63 - 2.78 (2H, m), 2.93 - 3.04 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.1 Hz).
25.17 1.18 (2H, qd, J = 12.1, 4.0 Hz), 1.43 - 1.54 (1H, m), 1.67 - 1.74 (2H, m), 1.82 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.14 (2H, s), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.59 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.101 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.4, 1.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.45 (1H, t, J = 4.7 Hz), 11.35 (1H, s).
25.102 2.31 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.98 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 4.8 Hz), NH2는 관찰되지 않음
25.103 2.40 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.49 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.69 - 7.75 (2H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.9 Hz).
25.104 2.40 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.95 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 0.9 Hz), 7.37 - 7.44 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.12 (1H, t, J = 5.8 Hz).
25.105 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.29 (2H, d, J= 4.7 Hz), 5.69 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.36 (1H, t, J= 4.5 Hz)
25.201 1.54 - 1.42 (2H, m), 1.63 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.14 - 2.03 (1H, m), 2.72 - 2.68 (3H, m), 2.86 - 2.80 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 12.3 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.72 - 4.68 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 - 7.24 (3H, m), 7.78 - 7.61 (4H, m), 7.86 (1H, s), 8.57 - 8.53 (1H, m), 9.06 (1H, s), 9.20 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 13.24 - 13.20 (1H, m).
25.202 0.96 - 0.91 (3H, m), 1.39 - 1.21 (4H, m), 1.66 (2H, dd, J=9.3, 11.4 Hz), 1.86 - 1.77 (1H, m), 2.26 - 2.19 (2H, m), 2.81 - 2.72 (2H, m), 4.65 - 4.58 (4H, m), 6.73 (2H, s), 6.87 - 6.84 (1H, m), 7.48 - 7.31 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.78 - 7.74 (3H, m), 8.18 - 8.14 (1H, m), 9.67 (1H, t, J=6.3 Hz)
25.203 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 - 7.52 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 9.60 (1H, t, J=6.0 Hz)
25.204 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, s), 9.52 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.205 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.33 - 7.41 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.7, 2.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 8.13 - 8.20 (2H, m), 9.48 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.206 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 - 7.55 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.51 (1H, t, J = 6.0 Hz).
25.207 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 - 7.15 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, s), 12.03 (1H, s)
25.208 1.53 (2H, d, J = 11.3 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.03 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.18 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 11.1 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.59 (1H, s, 1H), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 6.0 Hz)
25.209 1.31 - 1.18 (2H, m), 1.65 - 1.59 (1H, m), 1.86 - 1.73 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.81 - 2.72 (2H, m), 3.07 - 3.00 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.09 - 6.05 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.45 - 7.42 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.07 (1H, s)
25.210 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.63 (1H, t, J = 5.9 Hz).
26.01 1.13 - 1.01 (2H, m), 1.37 - 1.25 (1H, m), 1.55 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.70 - 1.61 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.61 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.80 - 2.75 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.62 - 4.52 (3H, m), 6.74 - 6.71 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.70 (1H, t, J = 5.7 Hz).
26.02 (d4-MeOH) 1.29 - 1.51 (2H, m), 1.58 - 1.64 (2H, m), 1.84 - 1.96 (1H, m, 1H), 2.20 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.06 - 3.17 (2H, m), 4.35 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 6.99 - 7.02 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz).
26.03 (d4-MeOH) 1.08 - 1.25 (2H, m), 1.26 - 1.54 (3H, m), 1.62 - 1.79 (2H, m), 1.88 (2H, s), 2.00 (3H, s), 2.13 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.52 - 2.66 (2H, m), 2.98 - 3.07 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 13.7, 7.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz).
26.04 1.12 - 1.27 (2H, m), 1.46 - 1.73 (3H, m), 2.06 - 2.26 (3H, m), 2.42 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.60 - 2.80 (2H, m), 2.85 - 2.97 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.76 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz).
26.05 1.12 - 1.22 (1H, m), 1.32 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 2.12 (2H, s), 2.39 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.67 - 6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.07 - 8.17 (1H, m).
26.06 0.96 - 1.09 (2H, m),1.19 - 1.31 (1H, m), 1.45 - 1.69 (4H, m), 1.79 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.64 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, t, J = 6.1 Hz).
26.07 1.49 - 1.57 (2H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.71 - 1.81 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 - 2.26 (1H, m), 2.62 - 2.70 (2H, m), 4.52 - 4.61 (2H, m), 6.73 (2H, s), 6.81 - 6.88 (1H, m), 7.34 - 7.41 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.74 - 7.81 (1H, m), 8.11 - 8.17 (1H, m), 8.23 (1H, s), 9.45 (1H, s).
26.08 1.01 - 1.09 (1H, m), 1.12 - 1.22 (1H, m), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.51 - 1.57 (1H, m), 1.60 (2H, s), 1.77 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.01 - 3.10 (1H, m), 3.51 - 3.62 (1H, m), 4.45 - 4.57 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.75 - 7.79 (1H, m), 8.11 - 8.18 (1H, m), 8.92 (1H, t, J = 5.9 Hz).
26.09 1.05 - 1.16 (2H, m), 1.21 - 1.32 (1H, m), 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.64 - 1.73 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 3.03 - 3.07 (2H, m), 4.44 - 4.51 (2H, m), 6.67 - 6.73 (2H, m), 6.82 - 6.86 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.33 - 7.40 (1H, m), 7.47 - 7.52 (1H, m), 7.72 - 7.79 (1H, m), 8.09 - 8.17 (1H, m), 8.46 (1H, t, J = 6.0 Hz).
26.10 1.05 - 1.17 (2H, m), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.54 - 1.60 (2H, m), 1.67 - 1.75 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.63 - 2.69 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.71 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, t, J = 6.0 Hz).
26.11 (d4-MeOH) 1.23 - 1.12 (2H, m), 1.38 - 1.24 (3H, m), 1.73 - 1.63 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.75 - 2.68 (2H, m), 3.00 - 2.95 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz) 4 x N-H는 관찰되지 않음.
26.12 1.01 - 1.12 (3H, m), 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.52 - 1.59 (2H, m), 1.64 - 1.75 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.81 (2H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.67 - 6.76 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, t, J = 6.1 Hz).
26.13 1.12 - 1.27 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.72 - 1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.05 - 3.14 (3H, m), 4.45 - 4.54 (2H, m), 6.63 - 6.76 (2H, m), 6.80 - 6.88 (2H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 8.07 - 8.13 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 6.0 Hz).
26.14 0.96 - 1.11 (2H, m), 1.42 - 1.52 (1H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 2.34 - 2.47 (6H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.03 - 3.12 (2H, m), 4.43 - 4.58 (2H, m), 6.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.68 - 6.76 (2H, m), 6.81 - 6.93 (1H, m), 7.35 - 7.43 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.74 - 7.80 (1H, m), 8.08 - 8.20 (1H, m), 8.90 (1H, t, J = 5.9 Hz).
26.15 (d4-MeOH) 1.12 - 1.23 (2H, m), 1.28 - 1.38 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70 - 2.75 (2H, m), 3.03 - 3.08 (2H, m), 4.65 - 4.67 (2H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.72 - 7.75 (1H, m), 8.08 - 8.12 (1H, m).
26.16 1.13 - 1.26 (2H, m), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.33 - 3.36 (2H, m), 4.48 - 4.53 (2H, m), 6.67 - 6.73 (2H, m), 6.83 - 6.87 (1H, m), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.50 - 7.55 (2H, m), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.11 - 8.15 (1H, m), 8.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, s).
35.01 1.08 - 0.97 (2H, m), 1.39 - 1.38 (11H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m), 2.72 - 2.57 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.39 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 - 7.66 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.54 - 8.45 (3H, m), 9.32 (1H, t, J = 6.0 Hz).
35.02 1.41 - 1.29 (2H, m), 1.61 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.11 - 2.04 (1H, m), 2.77 (2H, dd, J = 10.7, 12.7 Hz), 3.21 (2H, d, J = 12.7 Hz), 4.36 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.63 - 4.61 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.71 - 7.66 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.44 - 8.40 (1H, m).
35.03 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (2H, q, J = 11.4 Hz), 1.59 - 1.48 (2H, m), 1.92 - 1.92 (1H, m), 2.35 - 2.28 (1H, m), 2.72 - 2.58 (1H, m), 2.96 - 2.89 (1H, m), 3.19 - 3.07 (2H, m), 4.45 - 4.40 (2H, m), 4.60 - 4.57 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.80 - 7.77 (1H, m), 8.19 - 8.15 (1H, m), 9.26 (1H, t, J = 6.0 Hz).
35.04 1.16 - 1.02 (3H, m), 1.72 - 1.51 (6H, m), 2.06 - 2.05 (3H, m), 2.66 - 2.60 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 - 6.71 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 - 8.13 (1H, m), 9.22 (1H, t, J = 5.9 Hz).
35.05 0.60 - 0.66 (2H, m), 0.84 - 0.94 (2H, m), 1.04 - 1.18 (2H, m), 1.45 (2H, dd, J = 13.4, 3.6 Hz), 1.89 (1H, tt, J = 8.4, 5.0 Hz), 2.01 (1H, ddt, J = 11.3, 7.8, 3.8 Hz), 2.73 (2H, td, J = 12.8, 2.6 Hz), 3.78 - 3.85 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.65 - 6.70 (2H, m), 6.75 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 0.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.05 - 8.10 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.04 (1H, t, J = 6.1 Hz).
35.06 1.03 - 1.18 (2H, m), 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.66 - 2.80 (2H, m), 3.74 - 3.89 (2H, m), 4.35 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.61 - 6.68 (2H, m), 6.69 (1H, s), 6.74 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.01 - 8.09 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.07 (1H, t, J = 6.1 Hz)
35.07 0.99 - 1.17 (3H, m), 1.54 - 1.67 (4H, m), 1.71 - 1.82 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.65 - 2.72 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.11 (1H, t, J = 6.1 Hz)
35.08 0.92 - 1.14 (5H, m), 1.49 - 1.56 (2H, m), 1.65 - 1.85 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.65 - 2.73 (2H, m), 4.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.73 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.11 (1H, t, J = 6.1 Hz).
35.09 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.65 (2H, s), 6.75 - 6.83 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.14 (1H, t, J = 6.1 Hz)
46.01 1.02 - 1.17 (3H, m), 1.54 - 1.60 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.61 - 2.67 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.49 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.6, 0.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.20 (1H, t, J = 6.0 Hz).
51.01 1.52-1.57 (2H, m), 2.09 (6H, br.s), 2.57 (4H, br.s), 3.42 (3H, br.s), 3.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.81 (2H, br.s), 6.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, t, J = 5.7 Hz)
51.02 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.00 (3H, s), 2.42 - 2.49 (4H, m), 3.24 - 3.31 (4H, m), 3.44 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.67 (1H, s), 6.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.76 - 6.82 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 - 8.21 (3H, m), 8.52 (1H, t, J = 6.1 Hz)
51.03 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.52 - 2.60 (6H, m), 3.28 - 3.34 (4H, m), 3.67 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.73 (2H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.99 (1H, t, J = 6.0 Hz)
51.04 1.20 - 1.34 (2H, m), 1.50 - 1.60 (2H, m), 2.10 - 2.20 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.73 - 2.85 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 13.1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, s), 6.71 (2H, s), 6.75 - 6.81 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.06 - 8.16 (3H, m), 8.61 (1H, t, J = 6.3 Hz)
51.05 1.13 - 1.26 (3H, m), 1.59 - 1.84 (6H, m), 2.12 (3H, s), 2.69 - 2.76 (2H, m), 4.16 - 4.24 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.71 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, t, J = 6.2 Hz)
51.06 1.09 - 1.22 (3H, m), 1.59 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.80 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.67 - 2.74 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.70 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t, J = 6.3 Hz)
51.07 1.02 - 1.19 (5H, m), 1.54 - 1.62 (2H, m), 1.74 - 1.86 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.67 - 2.74 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.70 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t, J = 6.3 Hz)
51.08 0.89 - 1.02 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.36 - 1.48 (1H, m), 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.39 - 2.48 (1H, m), 2.89 - 2.99 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.76 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.50 - 7.54 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.71 (1H, t, J = 6.3 Hz)
69.01 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, m), 2.75 - 2.80 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.85 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.68 - 8.72 (1H, m), 11.93 (1H, br. s)
82.01 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.59 - 1.49 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.80 (2H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.13 (3H, s), 2.78 - 2.71 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.35 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.75 (2H, s), 6.92 - 6.86 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz).
생물학적 방법
FXIIa에 대한 저해 % 결정
시험관내 팩터 XIIa 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용해 확인하였다 (예, Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992,43, 1209; Baeriswyl et al., ACS Chem. Biol., 2015, 10 (8) 1861; Bouckaert et al., European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181). 인간 팩터 XIIa (Enzyme Research Laboratories)를 25℃에서 형광 기질 H-DPro-Phe-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50을 결정하였다.
이러한 분석으로부터 수득한 데이터를 아래 척도에 따라 표 14에 나타낸다:
카테고리 IC 50 (nM)
A <1,000
B 1,000 - 3,000
C 3,000 - 10,000
D 10,000 - 40,000
E 40,000 - 70,000
표 14: 인간 FXIIa 데이터, 분자량 및 LCMS 데이터
실시예 번호 인간 FXIIa IC50 (nM) 분자량 LCMS 질량 이온
2.01 D 374.1 375.2
2.02 D 436.1 437.3
2.03 D 422.1 423.3
2.04 C 457.2 458.1
2.05 D 466.1 467.4
2.06 D 466.1 467.4
2.07 D 466.1 467.4
2.08 D 479.2 480.5
2.09 D 404.1 405.4
2.10 D 444.1 445.4
2.11 C 514.1 515.4
2.12 C 514.1 515.4
2.13 D 514.1 515.4
2.14 D 479.2 480.5
2.15 D 461.1 462.4
2.16 C 417.1 418.4
2.17 D 430.1 431.4
2.18 D 459.1 460.4
2.19 C 472.2 473.5
2.20 C 457.2 458.4
2.21 D 466.1 467.4
2.22 D 480.1 481.4
2.23 D 440.1 441.4
2.24 D 500.2 501.5
2.25 D 507.1 508.5
2.26 D 416.1 417.5
2.27 D 431.1 432.4
2.28 D 480.1 481.4
2.29 D 505.2 506.1
2.30 D 437.1 438.4
2.31 C 437.1 438.4
2.32 C 437.1 438.4
2.33 C 431.2 432.5
2.34 C 514.2 515.6
2.35 C 523.2 524.5
2.36 B 520.2 521.6
2.37 C 486.2 487.6
2.38 D 457.1 458.4
2.39 D 534.2 535.5
2.40 C 533.2 534.6
2.41 D 533.2 534.5
2.42 D 519.1 520.5
2.43 D 471.1 472.5
2.44 C 534.2 535.6
2.45 C 551.2 552.6
2.46 D 444.1 445.5
2.47 D 457.2 458.5
2.48 D 452.1 453.5
2.49 C 500.1 501.5
2.50 D 461.1 462.0
2.51 D 445.1 446.0
2.52 C 537.2 538.2
2.53 C 499.2 500.1
2.54 C 441.1 442.1
2.55 D 479.1 480.4
2.56 C 473.2 474.5
2.57 C 533.2 534.4
2.58 C 519.1 520.3
5.01 D 506.2 507.3
5.02 C 443.2 444.5
5.03 D 416.1 417.4
5.04 D 429.1 430.5
5.05 D 457.1 458.4
5.06 D 457.2 458.5
5.07 D 493.1 494.5
5.08 D 436.1 437.4
5.09 D 448.1 449.5
5.10 C 463.1 464.5
5.11 D 402.1 403.4
5.12 C 492.1 492.7
5.13 D 525.2 526.6
5.14 D 472.1 473.1
5.15 D 493.1 494.4
5.16 C 492.1 493.3
5.17 D 492.1 493.3
5.18 D 492.1 493.1
5.19 C 449.1 450.1
5.20 D 472.2 473.3
5.21 D 492.1 493.1
5.22 C 463.1 464.2
5.23 D 468.1 469.2
5.24 C 486.2 487.3
5.25 D 459.2 460.0
5.26 D 473.2 474.1
5.27 D 502.2 503.2
5.28 D 475.2 476.2
5.29 D 488.2 489.4
7.01 D 501.1 502.4
7.02 D 477.1 478.4
7.03 B 507.1 508.6
7.04 D 537.2 538.6
7.05 B 507.1 508.6
7.06 C 460.1 461.3
7.07 C 458.2 459.4
7.08 B 458.2 459.3
7.09 C 508.1 509.2
7.10 D 438.1 439.3
7.11 D 515.1 516.5
7.12 D 459.1 460.5
7.13 C 445.1 446.4
7.14 C 444.1 445.5
7.15 C 418.1 419.5
7.16 C 441.1 442.4
7.17 D 494.2 495.5
7.18 D 534.2 535.6
7.19 C 438.1 439.4
7.20 C 438.1 439.4
7.21 C 439.1 440.4
7.22 B 460.2 461.5
7.23 B 472.2 473.5
7.24 D 466.1 467.5
7.25 C 474.1 475.5
7.26 B 446.2 447.5
7.27 C 469.1 470.5
7.28 D 455.1 456.4
7.29 D 466.1 467.5
7.30 D 480.1 481.4
7.31 B 432.1 433.5
25.01 D 317.0 317.7
25.02 C 375.0 375.7/ 377.7
25.03 D 317.0 318.2
25.04 C 331.1 332.2
25.05 D 423.1 424.0
25.06 D 453.1 454.0
25.07 B 454.0 455.1/457.1
25.08 D 407.1 408.0
25.09 D 380.2 381.3
25.10 C 428.1 429.4
25.11 B 442.2 443.1
25.12 C 408.2 409.2
25.13 C 361.0 362.0
25.14 B 395.2 396.1
25.15 A 409.2 410.2
25.16 D 395.2 396.5
25.17 D 409.2 410.4
25.101 D 333.1 334.0
25.102 C 322.1 323.3
25.103 D 337.0 338.2
25.104 D 349.1 350.3
25.105 E 309.1 310.0
25.201 C 427.2 428.4
25.202 B 442.2 443.3
25.203 B 367.1 368.3
25.204 D 367.1 368.0
25.205 C 351.1 352.0
25.206 D 351.1 352.0
25.207 B 350.1 351.0
25.208 C 445.2 446.4
25.209 C 459.2 460.4
25.210 A 412.3 412.2/414.2
26.01 C 407.2 408.1
26.02 D 407.2 408.5
26.03 D 465.2 466.2
26.04 D 424.2 425.4
26.05 B 423.2 424.1
26.06 D 465.2 466.2
26.07 D 437.2 438.1
26.08 D 499.2 500.1
26.09 B 457.2 458.3
26.10 B 457.2 458.3
26.11 C 437.2 438.0
26.12 C 422.2 423.0
26.13 C 409.2 410.4
26.14 D 410.2 411.1
26.15 C 424.2 425.2
26.16 B 410.2 411.1
35.01 D 498.2 499.4
35.02 C 398.2 399.3
35.03 C 426.2 427.4
35.04 A 426.2 427.1
35.05 C 481.3 482.3
35.06 D 455.2 456.4
35.07 B 392.2 393.2
35.08 B 406.2 407.2
35.09 D 401.2 402.1
46.01 D 398.2 399.4
51.01 D 483.3 484.0
51.02 D 483.3 484.4
51.03 C 486.2 487.3
51.04 C 455.2 456.4
51.05 A 426.2 427.2
51.06 B 392.2 393.2
51.07 B 406.2 407.2
51.08 D 420.2 421.2
69.01 B 496.2 497.3
82.01 D 416.2 417.1
FXIa에 대한 저해 % 결정
시험관내 FXIa 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용해 확인하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 FXIa (Enzyme Research Laboratories)를 25℃에서 형광 기질 Z-Gly-Pro-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50을 결정하였다.
표 15: 선택성; FXIa 데이터
실시예 번호 인간 FXIa IC50 (nM)
2.36 76,400
2.58 >40,000
5.12 >40,000
5.16 >40,000
5.17 >40,000
5.18 37,700
5.19 29,300
5.20 >40,000
5.21 >40,000
5.22 >40,000
5.23 8,350
5.24 >40,000
5.25 >40,000
5.26 >40,000
5.27 >40,000
5.28 >40,000
5.29 38,500
25.07 >40,000
25.08 >40,000
25.09 >40,000
25.10 >40,000
25.102 >40,000
25.201 >40,000
25.202 >40,000
25.203 >40,000
25.207 >40,000
26.01 >40,000
26.02 >40,000
26.03 >40,000
26.04 >40,000
26.05 >40,000
26.06 >40,000
26.07 >40,000
26.08 >40,000
26.09 >40,000
26.10 >40,000
35.01 >40,000
35.02 >40,000
35.03 >40,000
35.04 >40,000
35.05 31,700
35.06 >40,000
35.07 >40,000
51.02 12,400
51.03 20,500
51.04 >40,000
51.05 >40,000
69.01 >40,000
82.01 >40,000
번호를 매겨 기술한 구현예들
1. 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물,
Figure pct00379
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 (i) 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00380
W는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
X 및 Y는 C이고;
R1은 생략되고;
R4는 생략되거나 또는 H이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
R2 또는 R3 중 하나는 H가 아니거나;
또는
W는 S이고;
X, Y 및 Z는 C이고;
R1은 생략되고;
R3는 할로 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
또는
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W는 C이고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
또는
Y 및 Z는 N이고;
W 및 X는 C이고;
R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되거나;
또는
Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W 및 X는 C이고;
R1은 H이고;
R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되거나;
R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
R3는 (CH2)0-3(헤테로사이클릴)이거나;
또는
Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
W 및 Z는 C이고;
R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 중 하나는 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나는
Figure pct00381
이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택되거나;
또는
A는 (ii) 식 (III)의 9원성 헤테로방향족 바이사이클이고:
Figure pct00382
X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2, R3, R4, R5 중 하나 이상은 생략되지 않거나 또는 H임,
또는
Figure pct00383
상기 식 (Ia)에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고,
B는 하기 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)이다:
(i) N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리이고;
여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
여기서, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있음; 또는
(ii) -(CH2)1- 3NH2와 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐; 또는
(iii) NH2와 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 피리딘; 또는
(iv) N 및 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리;
여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
여기서, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음,
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 사이클로프로판, -O(아릴b), 아릴b 및 헤테로사이클릴b으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, -COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개가 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나; 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하며;
아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하고;
헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나; 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로서, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, -COCH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
2. n이 0인,
구현예 1에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
3. n이 1인,
구현예 1에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
4. n이 2인,
구현예 1에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
5. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00384
W는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
X 및 Y는 C이고;
R1은 생략되고;
R4는 생략되거나 또는 H이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택되고; 및
R2 또는 R3 중 하나는 H가 아닌,
전술한 임의의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
6. Z가 C인,
구현예 5에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
7. Z가 N인,
구현예 5에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
8. R4가 생략되는,
구현예 7에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
9. R4가 H인,
구현예 6에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
10. R2 또는 R3 중 하나 이상이 (i) 할로이거나, 또는 (ii) -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 - 3(헤테로사이클릴)로부터 선택되는,
구현예 5-9 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
11. R2 또는 R3 중 하나 이상이 할로인,
구현예 10에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
12. R2 또는 R3 중 하나 이상이 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)로부터 선택되는,
구현예 10에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
13. R2 또는 R3 중 하나 이상이 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인,
구현예 12에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
14. R2 또는 R3 중 하나 이상이 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)인,
구현예 12에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
15. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00385
W는 S이고;
X, Y 및 Z는 C이고;
R1은 생략되고;
R3는 할로 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되는,
구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
16. R3가 할로인,
구현예 15에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
17. R3가 알킬인,
구현예 15에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
18. R4가 H인,
구현예 15-17 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
19. R4가 할로인,
구현예 15-17 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
20. R4가 알킬인,
구현예 15-17 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
21. R2가 -(CH2)0- 3NR13R14인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
22. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴)인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
23. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
24. R2가 -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴)인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
25. R2가 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
26. R2가 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴)인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
27. R2가 -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
28. R2가 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인,
구현예 15-20 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
29. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00386
X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W는 C이고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되는,
구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
30. Z 및 Y가 둘다 N이고, X가 C인,
구현예 29에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
31. Z가 S이고, X 및 Y가 둘다 C인,
구현예 29에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
32. Y가 N이고, Z가 S이고, X가 C인,
구현예 29에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
33. Z가 S이고, X가 N이고, Y가 C인,
구현예 29에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
34. R4가 H 또는 알킬인,
구현예 29-30 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
35. R4가 H인,
구현예 34에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
36. R4가 알킬인,
구현예 34에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
37. R2 또는 R3 중 하나가 할로 또는 알킬인,
구현예 29 또는 31에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
38. R2 및 R3가 독립적으로 알킬 또는 할로인,
구현예 37에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
39. R3가 할로, 바람직하게는 Cl인,
구현예 37-38 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
40. R2가 할로, 바람직하게는 Cl인,
구현예 37-39 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
41. R2가 H 또는 알킬인,
구현예 29 또는 32에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
42. R2가 H인,
구현예 41에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
43. R2가 알킬인,
구현예 41에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
44. R2가 사이클로알킬인,
구현예 29 또는 32에 따른 식 (I)의 화합물29 or 32, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
45. R3가 H 또는 알킬인,
구현예 29 또는 33에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
46. R3가 H인,
구현예 44에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
47. R3가 알킬인,
구현예 44에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
48. R3가 할로, 바람직하게는 Cl인,
구현예 29 또는 33에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
49. R1이 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0-3헤테로사이클릴로부터 선택되는,
구현예 29-48 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
50. R1이 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), 바람직하게는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 29-48 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
51. 존재할 경우 R12이 H 또는 -COCH3인,
구현예 29-50 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
52. R1이 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), 바람직하게는 -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 29-50 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
53. R1이 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인,
구현예 29-50 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
54. R1 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 29-53 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
55. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00387
Y 및 Z는 N이고;
W 및 X는 C이고;
R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되는,
구현예 1-4 중 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
56. R1이 H인,
구현예 55에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
57. R1이 할로인,
구현예 55에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
58. R1이 알킬인,
구현예 55에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
59. R1이 사이클로알킬인,
구현예 55에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
60. R1이 -(CH2)0- 3아릴인,
구현예 55에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
61. R2가 H인,
구현예 55-60 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
62. R2가 할로인,
구현예 55-60 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
63. R2가 알킬인,
구현예 55-60 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
64. R2가 사이클로알킬인,
구현예 55-60 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
65. R2가 -(CH2)0- 3아릴인,
구현예 55-60 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
66. R3가 생략되고, R4는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인,
구현예 55-65 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
67. R3가 생략되고, R4는 -(CH2)0- 3아릴인,
구현예 55-65 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
68. R4가 생략되고, R3는 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인,
구현예 55-65 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
69. R4가 생략되고, R3는 -(CH2)0- 3아릴인,
구현예 55-65 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
70. 존재할 경우 R3 또는 R4 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 55-69 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
71. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00388
Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
W 및 X는 C이고;
R1은 H이고;
R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되고;
R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
R3는 (CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
72. Z가 C이고, Y가 N인,
구현예 71에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
73. Z가 S이고, Y가 C인,
구현예 72에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
74. Y 및 Z가 둘다 N인,
구현예 72에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
75. R4가 H인,
구현예 71 또는 72에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
76. R4가 알킬인,
구현예 71-72 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
77. R3 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐인,
구현예 71-76 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물.
78. R2가 H인,
구현예 71-77 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
79. R2가 알킬인,
구현예 71-77 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
80. R2가 아릴인,
구현예 71-77 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
81. R2가 할로, 바람직하게는 Cl인,
구현예 71-77 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
82. A는 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
Figure pct00389
Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
W 및 Z는 C이고;
R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 중 하나는 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나는
Figure pct00390
및
Figure pct00391
로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택되는,
구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
83. X가 N인,
구현예 82에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
84. Y가 N인,
구현예 82-83 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
85. X가 N인,
구현예 82에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
86. R1이 H인,
구현예 82-85 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
87. R1이 알킬인,
구현예 82-85 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
88. R1이 할로인,
구현예 82-85 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
89. R4가 H인,
구현예 82-88 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
90. R4가 알킬인,
구현예 82-88 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
91. R4가 할로인,
구현예 82-88 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
92. R2 및 R3 중 하나가 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나가
Figure pct00392
인,
구현예 86-91 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
93. A는 (ii) 5원성 고리에 융합된 방향족 6원성 고리를 포함하는 식 (III)의 0원성 바이사이클이고:
Figure pct00393
X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 H가 아닌,
구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
94. X가 N인,
구현예 93에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
95. Y가 N인,
구현예 93-94 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
96. X가 C인,
구현예 93 및 95 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
97. Y가 C인,
구현예 93-94 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
98. Y가 S인,
구현예 93, 94 및 96 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
99. X가 S인,
구현예 93, 95 및 97 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
100. R1이 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 R1 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 93-98 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
101. R1이 H인,
구현예 93-98 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
102. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), 바람직하게는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 93-101 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
103. R2가 H인,
구현예 93-102 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
104. R3가 H인,
구현예 93-103 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
105. R3가 알킬인,
구현예 93-103 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
106. R3가 할로인,
구현예 93-103 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
107. R4가 H인,
구현예 93-106 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
108. R4가 알킬인,
구현예 93-106 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
109. R4가 할로인,
구현예 93-106 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
110. R5가 H인,
구현예 93-109 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
111. R5가 알킬인,
구현예 93-109 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
112. R5가 할로인,
구현예 93-109 중 어느 하나에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
113. 구현예 1-4 중 어느 하나에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00394
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택된다.
114. Z가 C인,
구현예 113에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
115. Z가 N인,
구현예 113에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
116. Y가 C인,
구현예 113 및 115 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
117. Y가 N인,
구현예 113-115 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
118. R6가 H인,
구현예 113-117 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
119. R6가 알킬인,
구현예 113-117 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
120. R4가 H인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
121. R4가 알킬인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
122. R4가 할로인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
123. R5가 H인,
구현예 113-122 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
124. R5가 알킬인,
구현예 113-122 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
125. R5가 할로인,
구현예 113-122 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
126. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R5가 H인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
127. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R5가 알킬인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
128. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R5가 할로인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
129. R5가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2가 H인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
130. R5가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2가 알킬인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
131. R5가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2가 할로인,
구현예 113-119 중 임의 구현예에 따른 식 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
132. B가, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리이고;
융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리가 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, -CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
6,5-헤테로방향족 이환식 고리가 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있는,
전술한 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
133. B가 이소퀴놀린인,
전술한 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
134. B가 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환된 이소퀴놀린인,
전술한 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
135. B가 할로로 치환된,
전술한 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
136. B가 인돌인,
구현예 132에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
137. B가 할로, 바람직하게는 Cl로 치환된 인돌인,
구현예 136에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
138. B가 알킬, 바람직하게는 메틸로 2회 치환된 인돌인,
구현예 136에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
139. B가 5-아자티아나프테닐인,
구현예 132에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
140. B가 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환된 5-아자티아나프테닐인,
구현예 139에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
141. B가 -(CH2)1- 3NH2와 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 페닐인,
구현예 1-131 중 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
142. B가 -CH2NH2와 메틸 기 2개로 치환된 페닐인,
구현예 141에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
143. B가 NH2와 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된 피리딘인,
구현예 1-131 중 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
144. B가 NH2와 메틸 기 2개로 치환된 피리딘인,
구현예 143에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
145. B가, N을 함유하고 비-“‡향족 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하며, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리이고; 여기서, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리가 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있는,
구현예 1-131 중 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
146. 6,5-이환식 고리가 5원성 고리를 통해 부착된,
구현예 145에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
147. 6,5-이환식 고리가 6원성 고리를 통해 부착된,
구현예 145에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
148. 5원성 고리가 사이클로프로판인,
구현예 145-147 중 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
149. 5원성 고리가 피리딘인,
구현예 145-148 중 임의 구현예에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
150. 피리딘이 -NR13R14으로 치환된,
구현예 149에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
151. 피리딘이 -NH2로 치환된,
구현예 150에 따른 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
152. 표 1 내지 표 12로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
153. 실시예 25.15, 25.21, 35.04, 51.05, 2.36, 7.03, 7.05, 7.08, 7.22, 7.23, 7.26, 7.31, 25.07, 25.11, 25.14, 25.202, 25.203, 25.207, 26.05, 26.09, 26.1, 26.16, 35.07, 35.08, 51.06, 51.07, 69.01; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로부터 선택되는, 임의의 전술한 구현예에 따른 화합물
154. 실시예 25.15, 25.21, 35.04, 51.05; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로부터 선택되는, 임의의 전술한 구현예에 따른 화합물.
155. 전술한 구현예에 따른 화합물.
156. 구현예 1-155 중 임의 구현예에 따른 약제학적으로 허용가능한 염.
157. 구현예 1-155 중 임의 구현예에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물.
158. 구현예 1-155 중 임의 구현예에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물.
159. 하기를 포함하는, 약학적 조성물:
(i) 구현예 155에 따른 화합물, 구현예 156에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 157에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 158에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물; 및
(ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
160. 의약제로서 사용하기 위한, 구현예 155에 따른 화합물, 구현예 156에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 157에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 158에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 159에 따른 약학적 조성물.
161. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어, 구현예 155에 따른 화합물, 구현예 156에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 157에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 158에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 159에 따른 약학적 조성물의 용도.
162. 필요한 개체에 구현예 155에 따른 화합물, 구현예 156에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 157에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 158에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 구현예 159에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
163. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 구현예 155에 따른 화합물, 구현예 156에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 157에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 158에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 159에 따른 약학적 조성물.
164. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 브래디키닌-매개 혈관부종인, 구현예 161-163에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
165. 브래디키닌-매개 혈관부종이 유전성 혈관부종인, 구현예 164에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
166. 브래디키닌-매개 혈관부종이 비-유전성인, 구현예 164에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
167. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관 과투과성, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택되는, 구현예 161-163에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
168. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈전성 장애인, 구현예 161-163에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
169. 혈전성 장애가 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트 슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증인, 구현예 168에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
170. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스로부터 선택되는, 구현예 161-163에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
171. 화합물이 FXIIa를 표적화하는, 구현예 161 또는 164-170에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.

Claims (44)

  1. 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00395

    상기 식 (I)에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    A는 (i) 식 (II)의 5원성 헤테로아릴이고,
    Figure pct00396

    W는 S이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    X 및 Y는 C이고;
    R1은 생략되고;
    R4는 생략되거나 또는 H이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
    R2 또는 R3 중 하나는 H가 아니거나;
    또는
    W는 S이고;
    X, Y 및 Z는 C이고;
    R1은 생략되고;
    R3는 할로 또는 알킬이고;
    R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
    R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O -(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
    또는
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
    X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    W는 C이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
    R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
    또는
    Y 및 Z는 N이고;
    W 및 X는 C이고;
    R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고; 및
    R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되거나;
    또는
    Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
    Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    W 및 X는 C이고;
    R1은 H이고;
    R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되거나;
    R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
    R3는 (CH2)0-3(헤테로사이클릴)이고;
    또는
    Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
    W 및 Z는 C이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R2 및 R3 중 하나는 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나는
    Figure pct00397
    이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택됨,
    또는
    A는 (ii) 식 (III)의 9원성 헤테로방향족 바이사이클이고:
    Figure pct00398

    상기 식 (III)에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R2, R3, R4, R5 중 하나 이상은 생략되지 않거나 또는 H임,
    또는
    Figure pct00399

    상기 식 (Ia)에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
    R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고,
    B는:
    (i) N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리로서, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있는, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리; 또는
    (ii) -(CH2)1- 3NH2와, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된, 페닐; 또는
    (iii) NH2와, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 2개의 기로 치환된, 피리딘; 또는
    (iv) N을 함유하고, 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하며 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리로서, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있는, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리이고,
    알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 사이클로프로판, -O(아릴b), 아릴b 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, -COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하고;
    아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
    사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하며;
    헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나, 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로서, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
    R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, -COCH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 사이클로알킬로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00400

    상기 식에서,
    W는 S이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    X 및 Y는 C이고;
    R1은 생략되고;
    R4는 생략되거나 또는 H이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알킬, -SO2NR13R14, -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0-3NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택되고; 및
    R2 또는 R3 중 하나는 H가 아님.
  3. 제2항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나 이상이 (i) 할로이거나, 또는 (ii) -(CH2)0- 3헤테로사이클릴, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 알킬이고, R3가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H이고, R3가 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00401

    상기 식에서,
    W는 S이고;
    X, Y 및 Z는 C이고;
    R1은 생략되고;
    R3는 할로 또는 알킬이고;
    R4는 H, 할로, 또는 알킬이고; 및
    R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(아릴), -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3O-(CH2)0-3(아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로아릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택됨.
  7. 제6항에 있어서,
    R3가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  8. 제6항에 있어서,
    R3가 알킬인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    R4가 H이고, R2가 -(CH2)0- 3NR13R14인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00402

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N, C 또는 S이고;
    X, Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    W는 C이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
    R1은 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0- 3NR12CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택됨.
  11. 제10항에 있어서,
    Z가 S이고, Y 및 X가 C인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  12. 제10항에 있어서,
    Z가 S이고, Y는 C이고, X는 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  13. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00403

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 N이고;
    W 및 X는 C이고;
    R1 및 R2는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0-3아릴로부터 선택되고; 및
    R3 또는 R4 중 하나 이상은 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴 및 -(CH2)0- 3아릴로부터 선택됨.
  15. 제14항에 있어서,
    R2가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  16. 제14항에 있어서,
    R2가 H인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  18. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00404

    상기 식에서,
    Y 또는 Z는 독립적으로 C, N 또는 S이고;
    Y 및 Z 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    W 및 X는 C이고;
    R1은 H이고;
    R2는 H, 알킬, 아릴 및 할로로부터 선택되거나;
    R4는 생략되거나, 또는 H 및 알킬로부터 선택되고; 및
    R3는 -(CH2)0-3(헤테로사이클릴)임.
  19. 제18항에 있어서,
    Z가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    Y가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 5원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00405

    상기 식에서.
    Y 및 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    Y 또는 X 중 하나 이상은 N이고;
    W 및 Z는 C이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R2 및 R3 중 하나는 생략되고 R2 및 R3 중 다른 하나는
    Figure pct00406
    이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R9은 H 및 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택됨.
  23. 제22항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 생략되고, R2 및 R3 중 다른 하나는
    Figure pct00407
    인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    R1이 알킬, 바람직하게는 -CH2OCH3인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  25. 제1항에 있어서,
    A가 식 (III)의 9원성 헤테로방향족 바이사이클인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00408

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C, N 또는 S로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 하나 이상은 N 또는 S이고;
    R1 및 R6는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴) 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 H가 아님.
  26. 제25항에 있어서,
    Y가 S인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  27. 제25항에 있어서,
    Y가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 클로로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  29. 제1항에 있어서,
    A가 식 (Ia)의 화합물인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00409

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Z 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
    R6는 H 및 알킬로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 알킬 및 할로로부터 선택되고; 및
    R2 및 R5 중 하나는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R2 및 R5 중 다른 하나는 H, 알킬 및 할로로부터 선택됨.
  30. 제29항에 있어서,
    R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  31. 표 1 내지 표 12로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  33. 의약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제32항에 따른 약학적 조성물.
  34. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 또는 제32항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  35. 필요한 개체에, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제32항에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  36. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제32항에 따른 약학적 조성물.
  37. 제34항 또는 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 브래디키닌-매개 혈관부종인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 브래디키닌-매개 혈관부종이 유전성 혈관부종인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서,
    상기 브래디키닌-매개 혈관부종이 비-유전성인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  40. 제34항 또는 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관 과투과성; 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택되는, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  41. 제34항 또는 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈전성 장애인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 혈전성 장애가 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트 슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  43. 제34항 또는 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환과 같은 기타 신경퇴행성 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스로부터 선택되는, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  44. 제34항 또는 제37항 내지 제43항, 제35항 또는 제37항 내지 제43항, 또는 제36항 또는 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 FXIIa를 표적화하는,
    용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
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