CN110938035B - 9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用 - Google Patents

9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种9‑苯磺酸‑10‑咪蒽腙及其合成方法和应用。该9‑苯磺酸‑10‑咪蒽腙的合成方法为：取9‑醛基‑10‑咪蒽腙和对氨基苯磺酸钠置于醇类溶剂中，加入或不加催化剂，于加热条件下反应，即得。本发明通过腙键和亚胺键分别在9‑醛基‑10‑咪蒽腙的10‑和9‑引入咪唑啉和苯磺酸，得到了结构新颖的非对称型蒽腙化合物9‑苯磺酸‑10‑咪蒽腙，相对于9‑醛基‑10‑咪蒽腙而言，本发明所述9‑苯磺酸‑10‑咪蒽腙的水溶性及生物活性均得到了显著的提升。

Description

9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
蒽环类抗癌药物通常是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。近年来，新型非蒽醌型的蒽环类抗癌药物被合成并成功开发，如比生群(Bisantrene)就是一个典型的例子。比生群的蒽腙侧链基团为特殊的五元环咪唑啉基团，在蒽环嵌插到DNA碱基对之间时，该侧链基团可以通过氢键和静电作用进一步稳定这种结合。
9-醛基-10-咪蒽腙的结构如下述式(II)所示，本申请发明人团队在之前申请的公开号为CN103086975A的发明专利中报道了由9,10-蒽二甲醛和4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氢进行醛胺缩合反应后再经硅胶纯化获得；
Figure GDA0003659305780000011
本申请发明人在后续的研究中发现，9-醛基-10-咪蒽腙具有一定的生物活性，但其不溶于水，导致其进一步应用受到限制。目前还未见有对9-醛基-10-咪蒽腙用苯磺酸基团进行亲水修饰以提高所得化合物亲水性的同时又提高其活性的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种相对于前体化合物：9-醛基-10-咪蒽腙来说，通过苯磺酸基团的修饰得到能够同时提升其水溶性和生物活性的9-苯磺酸-10-咪蒽腙及其合成方法和应用。
本发明所述的9-苯磺酸-10-咪蒽腙为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003659305780000021
本发明选用苯磺酸基团对9-醛基-10-咪蒽腙的9-进行改造，通过苯磺酸基的引入以提高其生物利用度，即9-通过缩醛反应形成C＝N亚胺键联接的苯磺酸基团，与10-的C＝N-N腙键形成对比，利用亚胺键反应活性较腙键高且呈酸性敏感性的特点，使所得化合物在偏酸性的恶性肿瘤微环境中更容易断裂而释放出活性蒽腙化合物，对恶性肿瘤形成分子水平上的靶向作用。
本发明还提供上述9-苯磺酸-10-咪蒽腙的合成方法，具体为：取9-醛基-10-咪蒽腙和对氨基苯磺酸钠置于醇类溶剂中，加入或不加催化剂，于加热条件下反应，得到目标化合物。
本发明所述合成方法中，原料9-醛基-10-咪蒽腙参照公开号为CN103086975A的发明专利进行制备，在此不再详述。
本发明所述合成方法中，所述9-醛基-10-咪蒽腙和对氨基苯磺酸钠的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，对氨基苯磺酸钠的量可相对过量一些，通常选取对氨基苯磺酸钠：9-醛基-10-咪蒽腙的物质的量之比为1～1.2：1。
本发明所述合成方法中，所述的醇类溶剂为不含水的醇类溶剂，更优选是在使用前先用分子筛脱水。所述的醇类溶剂为选自含1～3个碳原子的醇中的一种或两种以上的组合，具体可以是选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或两种以上的组合。所述醇类溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的9-醛基-10-咪蒽腙为基准计算，全部原料所用醇类溶剂的总用量通常为10～30mL。
本发明所述合成方法中，催化剂的加入可以有效提高反应速率。所述的催化剂为对甲基苯磺酸，催化剂的用量通常为9-醛基-10-咪蒽腙摩尔量的0.5-1.5倍。
本发明所述合成方法中，所述反应优选是在大于或等于40℃的条件下进行，更优选是反应在50～80℃的条件下进行。当反应在40～80℃且有催化剂存在的条件下进行时，反应的时间通常控制在2～10h；而在没有催化剂存在的条件下，反应通常需要控制在5h以上。
本发明还包括上述9-苯磺酸-10-咪蒽腙或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的9-苯磺酸-10-咪蒽腙或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明通过腙键和亚胺键分别在9-醛基-10-咪蒽腙的10-和9-引入咪唑啉和苯磺酸基，得到了结构新颖的非对称型蒽腙化合物9-苯磺酸基-10-咪蒽腙，相对于9-醛基-10-咪蒽腙而言，本发明所述9-苯磺酸-10-咪蒽腙的水溶性及生物活性均得到了显著的提升。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中所述的9-醛基-10-咪蒽腙按下述方法进行制备：
1)取10mmol的9,10-蒽二甲醛和10mmol的4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氢溶于70mL乙醇中，78℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约8h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；
2)将所得混合产物上硅胶柱层析，用由体积比为1：30～80的甲醇和二氯甲烷组成的混合洗脱剂洗脱，薄层层析跟踪检测，收集含目的成分的洗脱液，所得洗脱液浓缩、干燥，得红色固体产物，产率60％。
对所得红色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、1H核磁共振谱和电喷雾质谱鉴定，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3432(νN-H),1661(νC＝N)。
元素分析：Calcd.C,72.13；H,5.10；N,17.71％；Found:C,72.16；H,5.16；N,17.67％。
核磁共振谱(氢谱)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.16(s,1H),9.00(d,J＝8.9Hz,2H),8.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.76–7.70(m,2H),7.67–7.60(m,2H),6.83(d,J＝15.4Hz,2H),3.45(s,4H).
电喷雾质谱的正离子峰:m/z＝317.14[L+H]+(L表示9-醛基-10-咪蒽腙)。
因此，可确定上述红色固体产物为9-醛基-10-咪蒽腙，分子式为C19H16N4O，分子量为316g/mol，其化学结构式如下述式(II)所示：
Figure GDA0003659305780000031
实施例1
取0.15mmol的9-醛基-10-咪蒽腙、0.15mmol的对氨基苯磺酸钠和0.15mmol的对甲基苯磺酸溶于20.0mL甲醇中，所得混合液于65℃(冷凝回流)下反应8h，所得反应物料冷却，有大量橙色固体生成；过滤，收集滤饼，得到橙色粉末状固体产物，将该固体粉末用甲醇重结晶进行纯化，得到橙色微晶状固体，产率50％。
对上述所得橙色微晶状固体产物分别进行红外光谱、1H核磁共振谱、电喷雾质谱和元素分析，其谱图分别如图1、2和3所示，具体的波谱特征数据如下：
红外光谱：(KBr,cm-1)3415(νN-H),1665(νC＝N)；1197、1045(νS＝O).
核磁共振谱(氢谱)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),9.72(s,1H),9.34(s,1H),8.77–8.73(m,2H),8.48–8.43(m,2H),7.77–7.73(m,2H),7.69(qd,J＝6.3,3.3Hz,4H),7.48–7.44(m,2H),3.76(s,4H).
电喷雾质谱的阴离子峰:m/z＝470.12[L-Na]-(L表示9-醛基-10-咪蒽腙)。
元素分析：Calcd.C,60.84；H,4.08；N,14.19％；Found:C,60.80；H,4.12；N,14.17％.
因此，可确定上述橙色产物为9-苯磺酸-10-咪蒽腙，分子式为C25H20N5NaO3S，分子量为493.11g/mol，其化学结构式如下述式(I)所示：
Figure GDA0003659305780000041
实施例2
取0.25mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.25mmol对氨基苯磺酸钠溶于18mL乙醇中，所得混合液于78℃(冷凝回流)下反应6h，反应后溶液冷却，得到橙色悬液，过滤，收集滤饼，得到橙色固体粉末，产率45％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、1H核磁共振谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得橙色固体粉末为目标化合物9-苯磺酸-10-咪蒽腙。
实施例3
取0.20mmol的9-醛基-10-咪蒽腙和0.25mmol对氨基苯磺酸钠溶于10.0mL甲醇和5mL乙醇中，所得混合液于60℃(冷凝回流)下反应6h，反应后溶液冷却，得到橙色悬液，过滤，收集滤饼，得到橙色固体粉末，产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、1H核磁共振谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得橙色固体粉末为目标化合物9-苯磺酸-10-咪蒽腙。
实施例4
重复实施例1，不同的是：用异丙醇替代甲醇，反应改在80℃条件下进行，反应时间改为2h。
结果得到橙色固体粉末。产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、1H核磁共振谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得橙色固体粉末为目标化合物9-苯磺酸-10-咪蒽腙。
实施例5
重复实施例1，不同的是：反应改在40℃条件下进行。
结果得到橙色固体粉末。产率40％。
对本实施例所得产物进行红外光谱、1H核磁共振谱、元素分析和电喷雾质谱分析，确定所得橙色固体粉末为目标化合物9-苯磺酸-10-咪蒽腙。
实施验1：溶解度试验
在25℃条件下，分别取9-醛基-10-咪蒽腙(本发明实施例1所用原料)、9-苯磺酸-10-咪蒽腙(本发明实施例1制得的目标产物)和9-羟甲基-10-咪蒽腙(参照公开号为CN103086975A的发明专利制得)溶于100g水中，测定它们的溶解度。
结果显示：
9-醛基-10-咪蒽腙：25℃下不溶于水；
9-苯磺酸-10-咪蒽腙：25℃下溶解度为0.155g/100g H2O；
9-羟甲基-10-咪蒽腙：25℃下溶解度为0.095g/100g H2O。
实施验2：体外抗肿瘤活性实验
1、细胞株的培养
本实验选用人卵巢癌细胞SK-OV-3、肝癌细胞Hep-G2、胃癌细胞MGC-803、膀胱癌细胞T-24、宫颈癌细胞HeLa-229、人大细胞肺癌细胞NCI-H460以及人正常肝脏细胞HL-7702，所用细胞株均用含有1％青链霉素、10％新生胎牛血清的RPMI-1640或高糖DMEM培养液内放置于37℃、5％CO2培养箱中培养，间断性用倒置显微镜观察细胞生长情况，依据实际情况定期更换培养液，或用0.25％胰蛋白酶进行消化传代。
2.活性初筛
本发明使用的药物9-醛基-10-咪蒽腙(本发明实施例1所用原料)、9-苯磺酸基-10-咪蒽腙配合物的纯度≥95％(按本发明实施例1所述方法制得)、对照药物顺铂。将化合物配制成20μmol/L，助溶剂DMSO终浓度≤1％，测试在该浓度下化合物对肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验
(1)将化合物用DMSO助溶后(DMSO终浓度≤1％)，使用相应培养基稀释至终浓度为20μmol/L的工作液并置于4℃下保存。
(2)随后将处于对数生长期的不同肿瘤细胞株分别均匀地接种于96孔板(孔板边缘孔位用无菌的PBS填充)，待各肿瘤细胞贴壁后，加入受试化合物工作液，每个化合物平行设5个复孔，同时设置相应对照组(培养液中只有肿瘤细胞和等量DMSO，无化合物)，同等条件下继续培养48小时。
(3)待培养结束前4-6小时，每孔加入10μL MTT(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4-6小时.
(4)终止培养后，小心吸去孔内残余培养液，每孔加入100μLDMSO并用平板震荡器振荡10min以充分溶解甲瓒结晶，随后将空白对照组调零，用酶标仪在570nm/630nm双波长下测定各孔的吸光度
Figure GDA0003659305780000063
值，测得抑制率。
(5)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
Figure GDA0003659305780000061
根据初筛抑制率结果，进一步设定不同浓度梯度，测定出不同浓度下的抑制率，进而计算出化合物的半数抑制浓度(IC50值)，结果如下表1所示:
表1：试验药物对不同细胞株IC50(μM)
Figure GDA0003659305780000062
从抗肿瘤活性测试结果来看，9-醛基-10-咪蒽腙、9-苯磺酸-10-咪蒽腙对多数肿瘤细胞株均具有显著的增殖抑制活性，且抑制活性总体上优于对比测试的阳性对照药物-顺铂。
对于9-醛基-10-咪蒽腙，除了对人宫颈癌细胞HeLa-229活性较弱之外，对其他几种肿瘤细胞均表现出良好的生长抑制作用，其中对人膀胱癌细胞T-24抑制作用相对较强，其IC50值为13.88±1.46μM。而本发明所述目标产物9-苯磺酸-10-咪蒽腙，其对所有受测的肿瘤细胞均形成更为显著的增殖抑制活性，其中对人胃癌细胞MGC-803和人宫颈癌细胞HeLa-229抑制作用最强，其IC50值分别为9.48±0.68μM、10.45±1.52μM，与9-醛基-10-咪蒽腙相比，活性均显著提升超过了两倍。
综上所述，本发明所述的9-苯磺酸-10-嘧蒽腙表现出优良的体外抗肿瘤活性，对各种典型的肿瘤细胞株系的增殖抑制活性突出，显示在9-引入苯磺酸后，有效提高了该蒽腙化合物的抗肿瘤活性。可见，该化合物表现出良好的潜在药用价值，值得进行深入开发并有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (8)

1.下式(I)所示化合物：
Figure FDA0003659305770000011
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取9-醛基-10-咪蒽腙和对氨基苯磺酸钠置于醇类溶剂中，加入或不加催化剂，于加热条件下反应，得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为对甲基苯磺酸。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为选自含1～3个碳原子的醇中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应在大于或等于40℃的条件下进行。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：反应在50～80℃的条件下进行。
7.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物。
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