TW201306869A - 生物可降解之藥物遞送組成物 - Google Patents
生物可降解之藥物遞送組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201306869A TW201306869A TW100142917A TW100142917A TW201306869A TW 201306869 A TW201306869 A TW 201306869A TW 100142917 A TW100142917 A TW 100142917A TW 100142917 A TW100142917 A TW 100142917A TW 201306869 A TW201306869 A TW 201306869A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- composition
- beneficial agent
- carrier
- insoluble
- complex
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 409
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 480
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 411
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 22
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 267
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 166
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 133
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 117
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 112
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 105
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 105
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 100
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 96
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 95
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 68
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 68
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 65
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 60
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 57
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 44
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 37
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 37
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 27
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 25
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 22
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 16
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 11
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 10
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims description 10
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 10
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 claims description 9
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 9
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl benzoate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 6
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEXGKGJCZFBPQQ-UHFFFAOYSA-N benzene 2-methylpropyl formate Chemical compound C(=O)OCC(C)C.C1=CC=CC=C1 KEXGKGJCZFBPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 130
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 75
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 75
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 51
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 49
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 49
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 49
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 28
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 27
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 25
- -1 derivatives Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 22
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 22
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 22
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 17
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 12
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 11
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 10
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 10
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 10
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical group CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 8
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 8
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 101710168705 Protamine-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100040435 Sperm protamine P1 Human genes 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 6
- DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=NC(N)=N1 DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N benzoic acid isobutyl ester Natural products CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 5
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 4
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 4
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 2
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000001057 Duncan's new multiple range test Methods 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 108010000947 protamine zinc Proteins 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 2
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZMWWJWTQJDFC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1 PJZMWWJWTQJDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010009575 CD55 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000018344 Ehrlichia sp. 'CGE agent' Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005486 Epoxide hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012276 GABA Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061765 GABA Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000038630 GPCRs class A Human genes 0.000 description 1
- 108091007907 GPCRs class A Proteins 0.000 description 1
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101500024559 Homo sapiens Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000730648 Homo sapiens Phospholipase A-2-activating protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010087227 IMP Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006674 IMP dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710144867 Inositol monophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000009855 Inwardly Rectifying Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010009983 Inwardly Rectifying Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102100032572 Phospholipase A-2-activating protein Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108050007961 Potassium transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000018692 Sulfonylurea Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010091821 Sulfonylurea Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700007696 Tetrahydrofolate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100024373 Thyroxine 5-deiodinase Human genes 0.000 description 1
- 108030000586 Thyroxine 5-deiodinases Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102100039089 Tyrosine 3-monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 102000004210 Vitamin K Epoxide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000779 Vitamin K Epoxide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOCUTDPKPPQGA-RRKCRQDMSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 YQOCUTDPKPPQGA-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003235 allopurinol sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YENFKNKVJDTLGZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YENFKNKVJDTLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940042317 doxorubicin liposome Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 102000006029 inositol monophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930185076 penostatin Natural products 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M sodium;(2r)-2-hydroxy-2-[8-(hydroxymethyl)-9-oxo-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)CO)[C@@](O)(C([O-])=O)CC)C4=NC2=C1 HPSUBMDJBRNXKK-VEIFNGETSA-M 0.000 description 1
- PTJRZVJXXNYNLN-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-id-4-one Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC=NC2=C1C=NN2 PTJRZVJXXNYNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Abstract
本揭露內容提供一種生物可降解之藥物遞送組成物,其包含載劑及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分。通常,該組成物不是乳液但具有低黏度,且進一步提供最小化之初次爆發並隨著時間的推移持續釋出該有益作用劑。本揭露內容亦提供包含該生物可降解之藥物遞送組成物或其組分之套組,以及製造和使用該生物可降解之藥物遞送組成物的方法。
Description
本申請案主張2010年11月24日提交之美國臨時申請案編號61/417,126;及與此篇同時提交之美國臨時申請案編號61/563,469,標題“經放射消毒之生物可降解藥物遞送組成物”(代理人案號DURE-079PRV)之利益並明確表示其全部揭露內容納為本文之參考資料。
本發明是有關生物可降解之藥物遞送組成物,包含該組成物或其組分之套組、以及製造和使用該組成物的方法。
可使用之經設計用於遞送有益作用劑之組成物(諸如貯劑組成物(depot composition))有多種,其採用聚合物、溶劑及其他組分之各種組合。然而,許多這些組成物需要數種使調製過程變得複雜的組分及/或製備步驟。此外,可能需要各種添加劑以提供適合所需之投服模式的組成物,或提供所需之釋出動力學。例如,現有之經設計以使有益作用劑延長釋出之調製劑通常係依賴高黏度載劑,這些高黏度載劑之可灌注性及可注射性不良,因此不適宜使用小號針或無針注射器。另外,現有之可能適合注射的低黏度調製劑常常缺乏所需之釋出動力學,顯示出明顯之
初次爆發,隨後呈現指數下降之釋出略圖。本揭露內容解決這些問題並提供相關優點。
本揭露內容提供生物可降解之藥物遞送組成物,其包含載劑(如:單相載劑)及在載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分。於一些體系中,該組成物不是乳液,但具有可提供良好之可注射性及可灌注性的低黏度,且進一步使該有益作用劑隨著時間的推移持續釋出並提供最小化之初次爆發。本揭露內容亦提供包含該生物可降解之藥物遞送組成物或其組分之套組,以及製造和使用該生物可降解之藥物遞送組成物的方法。
此處揭露之生物可降解之藥物遞送組成物的一種令人吃驚面向為其在注射前在室溫下及在皮下或肌肉注射後通常均保持低黏度,但同時提供理想之活體內藥代動力學(PK)特性。這些有益之PK特性包括最小化之初次爆發及有益作用劑隨著時間的推移持續釋出。
下文中提供本揭露內容之某些非限制性觀點:
1.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及
分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊(centipoise),且其中該組成物不是乳液。
2.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時,至少0.5毫升該組成物在少於10秒內從注射器中排出,且其中該組成物不是乳液。
3.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及
由疏水性溶劑所組成之單一溶劑,其存在量為該載劑重量之約95%至約60%;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該組成物不是乳液。
4.如第3項之組成物,其中該不溶性組分包含不溶性有益作用劑複合物。
5.一種可注射之貯劑組成物,其包含:單相載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約30%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約70%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,其中該有益作用劑複合物中至少99%不溶於25℃該載劑中,其中該可注射之貯劑組成物在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該可注射之貯劑組成物不是乳液。
6.如第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中當將10毫克該不溶性有益作用劑複合物分散並靜置在1毫升之37℃磷酸鹽緩衝鹽水測試溶液(pH 7.4)中24小時後,溶解在該測試溶液中之有益作用劑的量少於在該10毫克
不溶性有益作用劑複合物中之該有益作用劑的60%。
7.如第1至6項中任一項之組成物,其中該組成物不是凝膠。
8.如第1至6項中任一項之組成物,其中該組成物之G”/G’比為大於或等於10。
9.如第1至8項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物之重量平均分子量為1000道耳吞至20,000道耳吞且包含可離子化端基,該可離子化端基包含至少一種選自下列群組之成員:羧基、磺酸化物、磷酸化物、胺基、二級胺基、三級胺基及季銨。
10.如第1至9項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物係選自聚丙交酯(poly-lactide)、聚乙交酯(poly-glycolide)、聚己內酯、聚丁內酯、聚戊內酯、及彼等之共聚物和三元共聚物。
11.如第1至10項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物包含聚乳酸(polylactic acid)及聚(乳酸-共-乙醇酸)中至少一者。
12.如第1至11項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑包含至少一種選自下列群組之成員:苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、及苯甲酸苯甲酯。
13.如第1至11項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯。
14.如第1至13項中任一項之組成物,其進一步包含苯甲醇。
15.如第1至14項中任一項之組成物,其進一步包含乙醇。
16.如第1、2、4至15項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、二價金屬離子及聚合性陽離子複合劑和聚合性陰離子複合劑其中一者。
17.如第1、2、4至16項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含至少一種選自下列群組之成員:魚精蛋白(protamine)、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素、羧甲基纖維素(CMC)、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
18.如第1、2及4至17項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物為電荷中性粒子之形式。
19.如第1、2及4至18項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白。
20.如第1、2及4至19項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及二價金屬或其鹽。
21.如申請專利範圍第20項中任一項之組成物,其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
22.如第1、2及4至21項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物進一步包含魚精蛋白。
23.如第1、2及4至22項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白,
其中該有益作用劑與魚精蛋白之莫耳比為約1:0.1至0.5。
24.如第1、2及4至23項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該有益作用劑、鋅及魚精蛋白之莫耳比為約1:0.4至2:0.1至0.5。
25.如第1、2及4至24項中任一項之組成物,其中該有益作用劑在活體內之平均停留時間(MRT)大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,其中MRT溶劑為有益作用劑在單獨之疏水性溶劑中的MRT,△MRT複合物為無聚合物存在下因不溶性有益作用劑複合物造成之MRT的變化,且△MRT聚合物為未複合該有益作用劑之下因該聚合物造成之MRT的變化。
26.如第25項之組成物,其中該有益作用劑之MRT大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,該MRT為該總和的至多10倍。
27.如第1至26項中任一項之組成物,其中該組成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米。
28.如第1至27項中任一項之組成物,其中該載劑係由單一溶劑所組成(該單一溶劑係由苯甲酸苯甲酯所組成之疏水性溶劑所組成),且該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白。
29.如第28項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物進一步包含鋅。
30.一種投與對象有益作用劑之方法,其包含經由注射投與該對象如第1至29項中任一項之組成物。
31.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊(centipoise),且其中該組成物不是乳液。
32.如第31項之組成物,其中該聚合物之存在量為該載劑重量之約10%至約25%。
33.如第31項之組成物,其中該聚合物之存在量為該載劑重量之約15%至約20%。
34.如第31至33項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑之存在量為該載劑重量之約90%至約75%。
35.如第31至34項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑之存在量為該載劑重量之約85%至約80%。
36.如第31至35項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑為二或多種疏水性溶劑之組合。
37.如第31至36項中任一項之組成物,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1000厘泊。
38.如第31至37項中任一項之組成物,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於500厘泊。
39.如第31至38項中任一項之組成物,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於100厘泊。
40.如第31至39項中任一項之組成物,其中該載劑當被保持在37℃下至少一週時其可在該期間內保持在零剪切黏度,且不會偏離超過一個量級,其中該零剪切黏度係在37℃之溫度下,將1毫升之載劑注射入100毫升之pH 7.4,磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)後測量。
41.如第31至40項中任一項之組成物,其中當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時,至少0.5毫升該組成物在少於25秒內從注射器中排出。
42.如第41項之組成物,其中該期間少於10秒。
43.如第41項之組成物,其中該期間少於5秒。
44.如第31至43項中任一項之組成物,其中該組成物可使用無針注射器注射。
45.如第31至44項中任一項之組成物,其中該組成物不是凝膠。
46.如第31至45項中任一項之組成物,其中該組成物被保持在37℃下7天時不會形成凝膠。
47.如第31至46項中任一項之組成物,其中該組成
物在37℃下與水接觸7天時不會膨脹。
48.如第31至47項中任一項之組成物,其中該生物可降解之聚合物包含至少一種選自下列群組之成員:聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、及彼等之共聚物和三元共聚物。
49.如第31至48項中任一項之組成物,其中該生物可降解之聚合物為三元共聚物。
50.如第31至48項中任一項之組成物,其中該生物可降解之聚合物包含聚乳酸(PLA)。
51.如第50項之組成物,其中該PLA包含可離子化端基。
52.如第51項之組成物,其中該可離子化端基為酸性端基。
53.如第50項之組成物,其中該PLA包含不可離子化端基。
54.如第53項之組成物,其中該不可離子化端基包含至少一種選自羥基和酯之成員。
55.如第31至48項中任一項之組成物,其中該生物可降解之聚合物包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
56.如第55項之組成物,其中該PLGA包含可離子化端基。
57.如第56項之組成物,其中該可離子化端基為酸性端基。
58.如第55項之組成物,其中該PLGA包含不可離子
化端基。
59.如第58項之組成物,其中該不可離子化端基包含至少一種選自羥基和酯之成員。
60.如第48項之組成物,其中該生物可降解之聚合物包含羥基己酸-乙醇酸-乳酸三元共聚物。
61.如第31至60項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑在25℃下於水中之溶解度小於或等於5重量%。
62.如第61項之組成物,其中該疏水性溶劑在25℃下於水中之溶解度小於或等於1重量%。
63.如第31至60項中任一項之組成物,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於10重量%。
64.如第31至60項中任一項之組成物,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於5重量%。
65.如第31至60項中任一項之組成物,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於1重量%。
66.如第31至60項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑包含二或多種疏水性溶劑之組合。
67.如第31至60項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑包含選自下列群組之一或多種溶劑:苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、苯甲酸苯甲酯、及苯甲醇。
68.如第31至60項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑為苯甲醇。
69.如第31至60項中任一項之組成物,其中該組成物不含苯甲醇。
70.如第31至60項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑為苯甲酸苯甲酯。
71.如第31至70項中任一項之組成物,其中該組成物包含至少一種額外的溶劑。
72.如第71項之組成物,其中該至少一種額外的溶劑為苯甲醇。
73.如第71項之組成物,其中該至少一種額外的溶劑為三醋酸甘油酯。
74.如第71項之組成物,其中該至少一種額外的溶劑為乳酸乙酯。
75.如第71項之組成物,其中該至少一種額外的溶劑為乙醇。
76.如第31至65項中任一項之組成物,其中該組成物不包含超過一種之溶劑。
77.如第31至76項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物為電荷中性。
78.如第31至77項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含魚精蛋白。
79.如第31至78項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含該有益作用劑之二價金屬鹽。
80.如第79項之組成物,其中該二價金屬包含至少一種選自下列群組之成員:Zn2+、Mg2+及Ca2+。
81.如第31至80項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含魚精蛋白及該有益作用劑之Zn2+鹽。
82.如第31至78項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及陽離子劑。
83.如第82項之組成物,其中該陽離子劑係選自下列群組:聚離胺酸、聚精胺酸及多黏菌素。
84.如第31至78項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及陰離子劑。
85.如第84項之組成物,其中該陰離子劑包含至少一種選自下列群組之成員:羧甲基纖維素(CMC)、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
86.如第84項之組成物,其中該陰離子劑為至少10mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
87.如第86項之組成物,其中該陰離子劑為至少為20mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
88.如第87項之組成物,其中該陰離子劑為至少150mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
89.如第88項之組成物,其中該陰離子劑為至少1500mer之聚胸腺嘧啶。
90.如第31至89項中任一項之組成物,其中該組成物進一步包含蛋胺酸。
91.如第31至90項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物係以平均大小為約1微米至約400微
米之顆粒形式分散在該載劑中。
92.如第91項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物係以平均大小為約1微米至約10微米之顆粒形式分散在該載劑中。
93.如第91項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物係以平均大小為約10微米至約100微米之顆粒形式分散在該載劑中。
94.如第91項之組成物,其中該載劑之表觀密度係在該顆粒之表觀密度的10%以內。
95.如第31至94項中任一項之組成物,其中當將10毫克該不溶性有益作用劑複合物在37℃下分散並置於1毫升之pH 7.4,磷酸鹽緩衝鹽水的測試溶液中24小時,溶解在該測試溶液中之有益作用劑的量不起過在該10毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的50%。
96.如第31至95項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白,其中該有益作用劑與魚精蛋白之莫耳比為約1:0.1至0.5。
97.如第31至81項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該有益作用劑、鋅及魚精蛋白之莫耳比為約1:0.4至2:0.1至0.5。
98.如第90項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含作為有益作用劑之肽或蛋白質,且該組成物在接觸劑量為25 kGy之γ放射線後保持約90%或更高之純度
至少24小時。
99.如第98項之組成物,其中該期間為至少一個月。
100.如第98項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含作為有益作用劑之肽或蛋白質,且該組成物在接觸劑量為25 kGy之γ放射線後保持約95%或更高之純度至少24小時。
101.如第100項之組成物,其中該期間為至少一個月。
102.如第31至101項中任一項之組成物,其中該載劑進一步包含存在量為該載劑重量之約5%至約20%的醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
103.如第102項之組成物,其中該載劑包含之SAIB量為該載劑重量之約5%至約10%。
104.如第103項之組成物,其中該載劑包含約5%至10%之SAIB、約70%至約75%之疏水性溶劑、及約15%至25%之生物可降解的聚合物,其中各%為該載劑重量之%。
105.如第104項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
106.如第103項之組成物,其中該載劑包含約5%至約10%之SAIB、約65%至約70%之苯甲酸苯甲酯、約3%至約7%之乙醇、及約15%至25%之聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),其中各%為該載劑重量之%。
107.如第102項之組成物,其中該載劑包含約15%至約25%之SAIB、約55%至約65%之苯甲酸苯甲酯、約5%
至約15%之苯甲醇、及約5%至約15%之聚乳酸(PLA),其中各%為該載劑重量之%。
108.如第107項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
109.如第102項之組成物,其中該載劑包含約65%至約75%之苯甲酸苯甲酯、約5%至約15%之苯甲醇、及約15%至約25%之聚乳酸(PLA),其中各%為該載劑重量之%。
110.如第102項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
111.如第110項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物之量為該組成物重量之約1%至約50%。
112.如第31至111項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有至少一種選自下列群組之成員的有益作用劑:蛋白質、肽、核酸、核苷酸、核苷、及其先質、衍生物、先驅藥物、及類似物。
113.如第112項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有蛋白質之有益作用劑。
114.如第113項之組成物,其中該蛋白質為IFN α 2a或重組之人類rhIFN α 2a。
115.如第113項之組成物,其中該蛋白質為生長激素。
116.如第115項之組成物,其中該生長激素為人類生長激素(hGH)或重組之人生長激素(rhGH)。
117.如第112項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有肽之有益作用劑。
118.如第117項之組成物,其中該肽為昇糖素樣肽-1(GLP-1)或其類似物。
119.如第117項之組成物,其中該肽為艾塞那肽(exenatide)。
120.如第31至111項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有抗體或其片段之有益作用劑。
121.如第31至111項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有核苷酸、核苷或其類似物之有益作用劑。
122.如第121項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有核苷類似物之有益作用劑。
123.如第122項之組成物,其中該核苷類似物為氮雜胞苷。
124.如第31至111項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有低分子量化合物之有益作用劑。
125.如第124項之組成物,其中該低分子量化合物包含抗腫瘤劑。
126.如第125項之組成物,其中該抗腫瘤劑為硼替佐米(bortezomib)。
127.如第31至126項中任一項之組成物,其中該組
成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米。
128.一種可注射之貯劑組成物,其包含:單相載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約30%的生物可降解聚合物,及存在量為該載劑重量之約95%至約70%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,其中該有益作用劑複合物中至少99%不溶於25℃之該載劑中,其中該可注射之貯劑組成物在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該可注射之貯劑組成物不是乳液。
129.如第128項之組成物,其中該生物可降解之聚合物包含聚乳酸。
130.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,
其中該有益作用劑在活體內之平均停留時間(MRT)大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,其中MRT溶劑為有益作用劑在單獨之疏水性溶劑中的MRT,△MRT複合物為無聚合物存在下因不溶性有益作用劑複合物造成之MRT的變化,且△MRT聚合物為未複合該有益作用劑之下因該聚合物造成之MRT的變化。
131.如第130項之組成物,其中該有益作用劑之MRT大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,該MRT為該總和的至多10倍。
132.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該生物可降解聚合物包含可離子化端基。
133.如第128至132項中任一項之組成物,其中該組成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米。
134.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可
降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該生物可降解聚合物的重量平均分子量為1000道耳吞至11,000道耳吞。
135.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時,至少0.5毫升該組成物在少於10秒內從注射器中排出,且其中該組成物不是乳液。
136.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可
降解聚合物,其中該生物可降解聚合物包含可離子化端基,及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於500厘泊,且其中該組成物不是凝膠。
137.如第136項之組成物,其中該組成物之G”/G’比大於或等於10。
138.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的由疏水性溶劑所組成的單一溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該組成物不是乳液。
139.如第138項之組成物,其中該組成物之G”/G’比為大於或等於10。
140.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物,及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的由疏水性溶劑所組成的單一溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,該不溶性有益作用劑包含有益作用劑、金屬、及陽離子劑和陰離子劑其中一者,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於500厘泊,且其中該組成物不是凝膠。
141.如第140項之組成物,其中該組成物之G”/G’比為大於或等於10。
142.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物,該生物可降解聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸),及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性苯甲酸酯溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克
/毫升,該不溶性有益作用劑包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該組成物不是凝膠。
143.如第142項之組成物,其中該組成物之G”/G’比為大於或等於10。
144.一種聚合物,其包含至少一種選自下列群組之單體:乳酸、乙醇酸,羥基丁酸,羥基戊酸及羥基己酸,其中該聚合物之重量平均分子量為約1000道耳吞至11,000道耳吞,其中該聚合物包含可離子化端基。
145.如第144項之聚合物,其中該重量平均分子量為1500道耳吞至10,500道耳吞。
146.如第144項之聚合物,其中該重量平均分子量為2000道耳吞至10,000道耳吞。
147.如第144項之聚合物,其中該重量平均分子量為2500道耳吞至9500道耳吞。
148.如第144項之聚合物,其中該可離子化端基包含至少一種選自下列群組之成員:羧基,磺酸化物,磷酸化物,胺基,二級胺基、三級胺基及季銨。
149.如第144項之聚合物,其中該可離子化端基包含羧基。
150.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及
存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊,其中該組成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米,且其中該組成物不是乳液。
151.一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物,該生物可降解聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸),及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,該不溶性有益作用劑包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該組成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米。
152.一種製作組成物之方法,其包含:
將生物可降解之聚合物與疏水性溶劑組合以形成載劑,其中該生物可降解聚合物之含量為該載劑重量之約5%至約40%,且該疏水性溶劑之含量為該載劑重量之約95%至約60%;及將不溶性有益作用劑複合物分散在載劑中(其中該不溶性有益作用劑複合物在25℃之載劑中的溶解度小於1毫克/毫升),從而提供在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊的組成物,該組成物不是乳液。
153.如第152項之方法,其中該聚合物之含量為該載劑重量之約10%至約25%。
154.如第153項之方法,其中該聚合物之含量為該載劑重量之約15%至約20%。
155.如第152至154項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑之含量為載劑重量之約90%至約75%。
156.如第155項之方法,其中該疏水性溶劑之含量為該載劑重量之約85%至約80%。
157.如第152至156項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑為二或多種疏水性溶劑之組合。
158.如第152至157項中任一項之方法,其中該組成物在25℃下之零剪切黏度小於1,000厘泊。
159.如第158項之方法,其中該組成物在25℃下之零剪切黏度小於500厘泊。
160.如第159項之方法,其中該組成物在25℃下之零剪切黏度小於100厘泊。
161.如第152至160項中任一項之方法,其中當將該載劑保持在37℃下一週之期間內的任何時點測量時,其可在該期間內保持零剪切黏度且不會偏離超過一個量級,其中該零剪切黏度係在37℃之溫度下,將約1毫升之載劑注射入100毫升之pH 7.4,磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中後測量。
162.如第152至160項中任一項之方法,其中當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時,至少0.5毫升該組成物在少於25秒內從注射器中排出。
163.如第162項之方法,其中該期間少於10秒。
164.如第163項之方法,其中該期間少於5秒。
165.如第152至164項中任一項之方法,其中該組成物可使用無針注射器注射。
166.如第152至165項中任一項之方法,其中該生物可降解之聚合物包含至少一種選自下列群組之成員:聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、及彼等之共聚物和三元共聚物。
167.如第152至166項中任一項之方法,其中該生物可降解之聚合物為三元共聚物。
168.如第152至166項中任一項之方法,其中該生物可降解之聚合物包含聚乳酸(PLA)。
169.如第168項之方法,其中該PLA包含可離子化端基。
170.如第169項之方法,其中可離子化端基為酸性端基。
171.如第168項之方法,其中該PLA包含不可離子化端基。
172.如第171項之方法,其中該不可離子化端基包含至少一種選自羥基和酯之成員。
173.如第152至166項中任一項之方法,其中該生物可降解聚合物包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
174.如第173項之方法,其中該PLGA包含可離子化端基。
175.如第174項之方法,其中該可離子化端基為酸性端基。
176.如第173項之方法,其中該PLGA包含不可離子化端基。
177.如第176項之方法,其中該不可離子化端基包含至少一種選自羥基和酯之成員。
178.如第152項之方法,其中該生物可降解聚合物包含羥基己酸-乙醇酸-乳酸三元共聚物。
179.如第152至156項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑在25℃下於水中之溶解度小於或等於5重量%。
180.如第179項之方法,其中該疏水性溶劑在25℃下於水中之溶解度小於或等於1重量%。
181.如第152至156項中任一項之方法,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於10重量%。
182.如第181項之方法,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於5重量%。
183.如第182項之方法,其中水在25℃下於該疏水性溶劑中之溶解度小於或等於1重量%。
184.如第152至183項中任一項之方法,其中該組成物不含疏水性溶劑。
185.如第152至184項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑包含至少一種選自下列群組之成員:苯甲酸甲酯苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、苯甲酸苯甲酯、及苯甲醇。
186.如第152至185項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑為苯甲醇。
187.如第152至185項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑為檸檬酸三乙酯。
188.如第152至185項中任一項之方法,其中該疏水性溶劑為苯甲酸苯甲酯。
189.如第152至188項中任一項之方法,其中該組成物包含至少一種額外的溶劑。
190.如第189項之方法,其中該至少一種額外的溶劑為苯甲醇。
191.如第189項之方法,其中該至少一種額外的溶劑為三醋酸甘油酯。
192.如第189項之方法,其中該至少一種額外的溶劑
為乳酸乙酯。
193.如第189項之方法,其中該至少一種額外的溶劑為乙醇。
194.如第152至193項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物為電荷中性。
195.如第152至194項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含魚精蛋白。
196.如第152至195項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含該有益作用劑之二價金屬鹽。
197.如第196項之方法,其中該二價金屬包含至少一種選自下列群組之成員:Zn2+、Mg2+、及Ca2+。
198.如第152至197項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含魚精蛋白及該有益作用劑之Zn2+鹽。
199.如第152至195項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及陽離子劑。
200.如第199項之方法,其中該陽離子劑包含至少一種選自下列群組之成員:聚離胺酸、聚精胺酸、及多黏菌素。
201.如第152至195項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及陰離子劑。
202.如第201項之方法,其中該陰離子劑包含至少一種選自下列群組之成員:羧甲基纖維素(CMC)、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
203.如第201項之方法,其中該陰離子劑為至少10mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
204.如第203項之方法,其中該陰離子劑為至少20mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
205.如第204項之方法,其中該陰離子劑為至少150mer之聚腺苷或聚胸腺嘧啶。
206.如第205項之方法,其中該陰離子劑為至少1500mer之聚胸腺嘧啶。
207.如第152至206項中任一項之方法,其中該組成物包含蛋胺酸。
208.如第152至207項中任一項之方法,其包含將該不溶性有益作用劑複合物以大小為約1微米至約400微米之顆粒形式分散在載劑中。
209.如第208項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物係以大小在約1微米至約10微米之顆粒形式分散在載劑中。
210.如第208項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物係以大小在約10微米至約100微米之顆粒形式分散在載劑中。
211.如第209項之方法,其包含藉由噴霧乾燥形成顆粒。
212.如第208、209或210項之方法,其包含藉由凍乾形成顆粒。
213.如第208項之方法,其中該載劑之表觀密度係在
該顆粒之表觀密度的10%以內。
214.如第152至213項中任一項之方法,其中該載劑進一步包含含量為該載劑重量之約5%至約20%的醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
215.如第214項之方法,其中該載劑進一步包含含量為該載劑重量之約6%至約10%的SAIB。
216.如第215項之方法,其中該載劑包含約5%至約10%之SAIB、約70%至約75%之疏水性溶劑及約15%至約25%之生物可降解聚合物,其中各%為該載劑重量之%。
217.如第216項之方法,其中該有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
218.如第215項之方法,其中該載劑包含約5%至約10%之SAIB、約65%至約70%之苯甲酸苯甲酯,約3%至約7%之乙醇及約15%至約25%之聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),其中各%為該載劑重量之%219.如第218項之方法,其中該有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
220.如第214項之方法,其中該載劑包含約15%至約25%之SAIB、約55%至約65%之苯甲酸苯甲酯、約5%至約15%之苯甲醇及約5%至約15%之聚乳酸(PLA),其中各%為該載劑重量之%。
221.如第220項之方法,其中該有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
222.如第152項之方法,其中該載劑包含約65%至約
75%之苯甲酸苯甲酯、約5%至約15%之苯甲醇、及約15%至約25%之聚乳酸(PLA),其中各%為該載劑重量之%。
223.如第222項之方法,其中該有益作用劑複合物包含魚精蛋白。
224.如第223項之方法,其中該有益作用劑複合物包含該有益作用劑之Zn2+鹽。
225.如第152項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物之含量為該載劑重量之約1%至約50%。
226.如第152至225項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白,其中該有益作用劑與魚精蛋白之莫耳比為約1:0.1至0.5。
227.如第152至198項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該有益作用劑、鋅及魚精蛋白之莫耳比為約1:0.4至2:0.1至0.5。
228.如第152至227項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含至少一種選自下列群組之有益作用劑:蛋白質、肽、核酸、核苷酸、核苷、及其先質、衍生物、先驅藥物和類似物。
229.如第152至228項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有蛋白質之有益作用劑。
230.如第229項之方法,其中該蛋白質為IFN α 2a或重組之人類rhIFN α 2a。
231.如第229項之方法,其中該蛋白質為生長激素。
232.如第231項之方法,其中該生長激素為人類生長激素(hGH)或重組之人生長激素(rhGH)。
233.如第152至227項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有抗體或其片段之有益作用劑。
234.如第233項之方法,其中該抗體為單株抗體或其片段。
235.如第234項之方法,其中該單株抗體為阿達木單抗(adalimumab)。
236.如第234項之方法,其中該單株抗體為貝伐單抗(bevacizumab)。
237.如第234項之方法,其中該單株抗體為英利昔單抗(infliximab)。
238.如第152至228項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有肽之有益作用劑。
239.如第238項之方法,其中該肽為昇糖素樣肽-1(GLP-1)或其類似物。
240.如第238項之方法,其中該肽為艾塞那肽。
241.如第152至228項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有核苷酸、核苷或其類似物之有益作用劑。
242.如第241項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有核苷類似物之有益作用劑。
243.如第242項之方法,其中該核苷類似物為氮雜胞
苷。
244.如第152至227項中任一項之方法,其中該不溶性有益作用劑複合物包含含有低分子量化合物之有益作用劑。
245.如第244項之方法,其中該低分子量化合物包含抗腫瘤劑。
246.如第245項之方法,其中該抗腫瘤劑為硼替佐米(bortezomib)。
247.一種投與對象有益作用劑之方法,其包含:經由注射投與該對象包含下列者之組成物:單相載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物,及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊,且不是乳液。
248.如第247項之方法,相對於投服單獨之藥物或投服在單獨之疏水性溶劑中之藥物,在投服組成物後,該有益作用劑係以可檢測之水準存在於該對象之血漿中一段延長之時間。
249.如第247或248項之方法,其中係使用21號或更小的針將該組成物投與該對象。
250.如第247至249項中任一項之方法,其中係使用21至27號針將該組成物投與該對象。
251.如第247項之方法,其中係使用無針注射器將該組成物投與該對象。
252.如第247至251項中任一項之方法,其中在投服組成物後,該有益作用劑在活體內之平均停留時間(MRT)大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,其中MRT溶劑為有益作用劑在單獨之疏水性溶劑中的MRT,△MRT複合物為無聚合物存在下因不溶性有益作用劑複合物造成之MRT的變化,且△MRT聚合物為未複合該有益作用劑之下因該聚合物造成之MRT的變化。
253.如第252項之方法,其中該有益作用劑之MRT大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,該MRT為該總和的至多10倍。
254.一種可注射之組成物,其包含:-載劑,其包含:-存在量為該載劑重量之5%至30%的生物可降解聚合物及-存在量為該載劑重量之95%至60%的液態疏水性溶劑;及包含有益作用劑之固態複合物,該複合物不溶於該載劑且分散於該載劑中。
255.如第254項之可注射性組成物,其中該有益作用劑複合物包含聚合性陽離子複合劑或聚合性陰離子複合劑。
256.如第255項之可注射性組成物,其中:
-該聚合性陽離子複合劑係選自下列群組:魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、及多黏菌素;或者-該聚合性陰離子複合劑係選自下列群組:羧甲基纖維素、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
257.如第254至256項中任一項之可注射性組成物,其中該生物可降解聚合物係選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、及彼等之共聚物和三元共聚物。
258.如第254至257項中任一項之可注射性組成物,其中該疏水性溶劑係選自下列群組:苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、苯甲酸苯甲酯、及彼等之混合物。
259.如第254至258項中任一項之可注射性組成物,其中該組成物符合下列(A)及(B)中至少一者:(A)該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊;及(B)當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時,至少0.5毫升該組成物在少於25秒內從注射器中排出。
260.如第254至259項中任一項之可注射性組成物,其中該組成物符合下列(C)及(D)中至少一者:(C)該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升;
(D)當將10毫克該不溶性有益作用劑複合物分散並靜置在1毫升之37℃磷酸鹽緩衝鹽水測試溶液(pH 7.4)中24小時後,溶解在該測試溶液中之有益作用劑的量少於在該10毫克該不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的50%。
261.如第254至260項中任一項之注射組成物,其包含:-載劑,其包含-存在量為該載劑重量之5%至40%的生物可降解聚合物,且該生物可降解聚合物係選自聚丙交酯及聚(乳酸-共-乙醇酸),及-存在量為該載劑重量之95%至60%的液態疏水性溶劑,且其包含苯甲酸苯甲酯;及-包含有益作用劑之固態複合物,該複合物不溶於載劑且分散於載劑中,且該複合物包含魚精蛋白。
262.如第254至261項中任一項之可注射性組成物,其中該有益作用劑複合物包含二價金屬或其鹽。
263.如第262項之可注射性組成物,其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+、及Ca2+。
264.如第254至263項中任一項之可注射性組成物,其中該有益作用劑複合物為電荷中性粒子之形式。
265.如第254至264項中任一項之可注射性組成物,其中該生物可降解聚合物包含可離子化端基。
266.如第254至265項中任一項之可注射性組成物,
其中該組成物不是乳液或凝膠。
267.如第254至266項中任一項之可注射性組成物,其中該有益作用劑為一種肽。
268.如第254至266項中任一項之可注射性組成物,其中該有益作用劑為生長激素。
269.如第254至268項中任一項定義之可注射性組成物,其係藉由療法用於人體或動物體之治療方法中。
270.一種製造可注射性組成物之方法,其包含:-結合生物可降解之聚合物及液態疏水性溶劑以形成載劑,該載劑包含存在量為該載劑重量之5%至40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之95%至60%之液態疏水性溶劑;及-分散在該載劑中之固態複合物,該複合物包含有益作用劑且該複合物不溶於該載劑中。
271.一種可注射性組成物,其可藉由第270項中定義之方法取得。
272.一種製造複合物之方法,其包含:將至少一種蛋白質及肽與陽離子性複合劑在pH值大於8下接觸以形成複合物。
273.如第272項之方法,其中該陽離子性複合劑包含至少一種選自下列群組之成員:魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、及多黏菌素。
274.一種製造複合物之方法,其包含:將至少一種蛋白質及肽與陰離子性複合劑在pH值小
於3下接觸以形成複合物。
275.如第274項之方法,其中該陰離子性複合劑包含至少一種選自如下群組之成員:羧甲基纖維素、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
此處所使用之“不溶性組分”一詞係指此處所描述之組成物的組分,其包含如此處所定義之不溶性有益作用劑及/或不溶性有益作用劑複合物。
此處所使用之“不溶性有益作用劑”一詞係指完全或實質上不可溶之有益作用劑。在這種情況下,所使用之‘‘實質上不可溶”一詞意指該有益作用劑中至少90%,例如至少95%、至少98%、至少99%或至少99.5%不溶於25℃之載劑。換句話說,不溶性有益作用劑為可能分散在載劑中且不明顯溶解於該載劑中之有益作用劑。不溶性有益作用劑可能包括,例如實質上不溶於此處所描述之載劑組成物中的分子。不溶性有益作用劑可能包括,例如在25℃之載劑中的溶解度小於1毫克/毫升的有益作用劑。
此處所使用之“不溶性有益作用劑複合物”一詞係指完全或實質上不溶於載劑中之有益作用劑複合物。在這種情況下,所使用之“實質上不可溶”一詞意指該有益作用劑複合物中至少90%,例如至少95%、至少98%、至少99%或至少99.5%不溶於25℃之載劑。例如,不溶性有益作用劑複合物為可能分散在載劑中且不明顯溶解於該載劑
中之複合物。不溶性有益作用劑複合物可能包括,例如電荷中性之複合物。不溶性有益作用劑複合物可能包括,例如在25℃之載劑中的溶解度小於1毫克/毫升的有益作用劑。
此處所使用之“電荷中性複合物”一詞係指有益作用劑與聯結分子、金屬、抗衡離子,等之間基於非共價電荷之交互作用所形成,且不具有淨電荷或實質上沒有淨電荷的複合物。此定義包括電荷中性之有益作用劑,包括該有益作用劑之鹽類。
此處所使用之“載劑”一詞係指無此處所描述之有益作用劑的存在下,包含生物可降解聚合物及疏水性溶劑的組成物。
此處所使用之“零剪切黏度”一詞係指零剪切率之黏度。熟習本技藝之人士將能夠在低剪切率(例如:約1秒-1至7秒-1)下使用板錐式黏度計(例如布氏(Brookfield)型號DV-III+(LV))測量黏度來決定零剪切黏度,然後從黏度對剪切率之標繪圖外推所欲溫度下之零剪切率。
此處所使用之“乳液”一詞係指具有二或多種互不相溶之液體(包括連續相及分散相)之穩定混合物。
此處所使用之“乳化劑”一詞係指當包含在本文所描述之生物可降解的組成物中時傾向形成乳液之作用劑。
此處所使用之“有益作用劑”一詞係指一種作用劑,如蛋白質、多肽、核酸(包括核苷酸、核苷、及其類似物
)或小分子藥物,該作用劑無論是單獨或與其他活性或惰性成分組合於投與對象(例如人類或非人類之動物)時能提供所需之藥理作用。上述定義包括有益作用劑之先質、衍生物、類似物及先驅藥物。
此處所使用之“非水性”一詞係指實質上不含水之物質。非水性組成物之水含量少於約5%,諸如少於約2%、少於約1%、少於約0.5%或少於約0.1%(以重量計)。本組成物為典型之非水性組成物。
此處所使用之“爆發效果”一詞係指投服組成物後從組成物初次、快速釋出有益作用劑,其可與隨後之相對穩定,釋出控制期區分。
此處所使用之“通針性”一詞係描述組成物在注射前從容器轉移時容易通過皮下注射針之能力。通針性可能,例如藉由測量每單位時間內移動已知量之組成物通過注射器及針頭所需的力來定量。
此處所使用之“可注射性”一詞係指該組成物在注射過程中之性能且包括諸如注射所需之壓力或力量、流動均勻性、抽吸品質及不會堵塞等因素。可注射性可能,例如藉由測量每單位時間內移動已知量之組成物通過注射器及針頭所需的力量來定量。
此處“多肽”及“蛋白質”(其可交替使用)係指聚合形式之任意長度的胺基酸,其可包括經編碼及未經編碼之胺基酸,經化學或生化改質或衍生之胺基酸,以及具有修改之肽骨架的多肽。該術語包括融合蛋白,包括但不限
於具有異源胺基酸序列、與異源及天然領導序列融合、具有或不具有N-端蛋胺酸殘基之融合蛋白;免疫標記之蛋白;具可偵測之融合夥伴的融合蛋白,例如包含作為融合夥伴之螢光蛋白,β-半乳糖苷酶、螢光酶等之融合蛋白;等。
“核酸”、“核酸分子”、“寡核苷酸”及“多核苷酸”等詞可交替使用且係指聚合形式之任意長度的核苷酸,無論是脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸,或以合成方式製造之化合物,其可以類似於兩個天然核酸雜交之方式(例如可參與Watson-Crick鹼基配對交互作用)以序列特異方式與天然發生之核酸雜交。多核苷酸可能具有任意之三維結構且可能執行任何已知或未知之功能。多核苷酸之非限制性實例包括基因、基因片段、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、cDNA、重組多核苷酸、質粒、載體、經分離之任何序列的DNA、控制區、經分離之任何序列的RNA、核酸探針及引物。
此文中“速率控制雲狀物”、“速率控制膜”及“速率控制表面層”可交替使用且係指調製劑之速率控制元素,其係在調製劑表面及包圍大體上為液態之核心的水性環境形成且具有控制有益作用劑從該調製劑之大體上為液態之核心釋入水性環境中之速率的作用。不像藉由在水性環境中之相轉變、相分離或凝膠化過程所形成之聚合基質,該速率控制雲狀物或膜不具有明顯之物理力量或機械結構。
此處所使用之“生物可利用率”係指該有益作用劑於投服後確實進入系統循環之部分。
此處所使用之“平均停留時間(MRT)”係指所給予之劑量分子停留在體內之平均總時間,其可以第一時刻曲線下面積(AUMC)/曲線下面積(AUC)來計算,其中
且
且,其中Cp(t)為作為時間函數之血漿(或血清或血液)濃度。
此處所使用之“凝膠”一詞係指具有相當小之G”/G’比(例如小於或等於1)的組成物,其中G”=損耗模量且G’=儲能模量。相反地,“非凝膠”、“不是凝膠”,等詞係指具有相當大之G”/G’比(例如G”/G’比大於或等於10)的組成物。
此處所使用之“膠化”、“形成凝膠”等詞係指具有相當小之G”/G’比的組成物,例如G”/G’比小於或等於1(例如:在37℃下老化14天之後),其中G”=損耗模量且G’=儲能模量。相反地,此處所使用之“非膠化”、“非形成凝膠”等詞係指具有相當大之G”/G’比的組成物,例如,G”/G’比大於或等於10(例如:在37℃下老化14天之後)。
此處所使用之“物理穩定性”係指物質(例如化合物或複合物)抵抗物理變化的能力。
此處所使用之“化學穩定性”係指物質(例如化合物或複合物)抵抗化學變化的能力。
此處所使用之“昇糖素樣肽-1”及“GLP-1”等詞係指具有GLP-1活性之分子。本技藝之一般技術人士可依美國已發表之申請案第2010/0210505號(其納為此處之參考資料)中之揭露內容決定任何指定部分是否有具有GLP-1活性。“GLP-1”一詞包含天然GLP-1(GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)NH2)、GLP-1類似物、GLP-1衍生物、GLP-1生物活性片段、延長之GLP-1(見,例如國際專利刊物編號WO 03/058203,其內容納為此文之參考資料,尤其是關於其中所描述之延長的昇糖素樣肽-1類似物)、艾塞那肽-4、艾塞那肽-4類似物及在特定位置包含一或兩個半胱胺酸殘基之艾塞那肽-4衍生物(如WO 2004/093823中所描述者,其內容納為此處之參考資料)。
當用來表徵如此處所描述之載劑組分時,“%重量/重量”一詞係指載劑重量之%,例如:SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)等同包含8%載劑重量之SAIB、72%載劑重量之BB及20%載劑重量之PLA的載劑。
在進一步說明本發明之前,需了解,本發明不僅限於所描述之特定體系,因此,當然,可能有所變化。亦可理解的是,此處所使用之術語僅為了描述特定體系,而非用於限制。
除非文意另外明確規定,當提供數值之範圍時,據了
解,各介於該範圍之上限和下限之間的居中值係標至下限單位的十分之一,且在該所指範圍內的任何其他所指數值或居中值係包含在本發明內。這些較小範圍之上及下限可獨立地包含在該較小之範圍內且亦包含在本發明中,但視所指定之範圍內的任何具體排除之限制而定。當指定之範圍包括該限值之一方或兩方時,排除限值之一方或兩方的範圍亦包括在本發明內。
除非另有定義,此處所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技藝之一般技術人士所通常理解的相同含義。雖然類似或等同於此處所描述者之任何方法及物質亦可用來執行或測試本發明,較佳之方法及物質為現在所描述者。所有本文中提及之出版物均納為此文之參考資料,以揭露並說明與該被引用之出版物有關的方法和/或物質。
須注意,除非文中明確規定,否則如此處及所附之申請專利範圍中所使用之單數型“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”包括複數指示項。因此,舉例來說,當提及“不溶性有益作用劑複合物”時係包括數種這類複合物且當提及“可注射之貯劑組成物”時係包括一或多個可注射之貯劑組成物及其同等物,等。再者,該草擬之申請專利範圍可能排除任何可選擇之組成部分。因此,此陳述係欲提供當使用與申請專利範圍的組成部分所引用者有關之“唯一”、“僅”,等這類排他性術語,或使用“否定”限制時的前置基礎。
本文所討論之出版物僅提供其於本申請案提交日期前之揭露內容。本文中無任何內容應被解釋為承認由於先前之發明,本發明無權先於這類出版物。再者,所提供之出版日期可能與實際出版日期不同,這些日期可能需要經獨立證實。
如上述,本揭露內容提供生物可降解之藥物遞送組成物,例如:可注射性生物可降解之藥物遞送貯劑組成物,其包含載劑(例如單相載劑)及分散在載劑中之不溶性組分(包含有益作用劑,如不溶性有益作用劑複合物)。於一些體系中,該載劑包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑(或疏水性溶劑之混合物)。除了載劑,該組成物包含分散在載劑中之不溶性組分,該不溶性組分包含有益作用劑(例如不溶性有益作用劑複合物)。於一些體系中,該生物可降解之組成物在25℃之零剪切黏度小於1,200厘泊,且不是乳液或凝膠。
多種不同之聚合物可能適合用於本揭露內容之組成物,其先決條件為這些聚合物同時為生物相容性及生物可降解。例如:合適之聚合物可能包括,但不限於均聚物、嵌
段共聚物及無規共聚物。合適之聚合物包括那些在選定之溶劑或溶劑組合中的溶解度至少為約20重量%、30重量%或40重量%的聚合物或聚合物組合。於一些體系中,合適之聚合物包括具有親水區及疏水區之聚合物,例如:由疏水組分及親水組分所組成之AB型嵌段共聚物。當接觸水性環境時因為該聚合物之兩親特點,這類聚合物可能傾向形成膠束。合適之聚合物可能包括,但不限於聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內酯、包含二或多個參與上述者之單體的任何組合之共聚物(如丙交酯、乙交酯、及ε-己內酯之三元共聚物),以及包含二或多個上述者之任何組合的混合物。換句話說,合適之聚合物亦可能包括,例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯,包含二或多個參與上述者之單體的任何組合之共聚物(如乳酸、乙醇酸及ε-己內酯之三元共聚物),以及包含二或多個上述者之任何組合的混合物。
於一些體系中,該生物可降解之聚合物為聚乳酸(PLA),例如包含可離子化端基之PLA(例如酸性端基,例如在終止於酸之PLA中)。酸性端基PLAs包括,例如:此處所描述之從乳酸化物開始之PLAs。於一些體系中,該PLA包含不可離子化之端基(例如:酯端基,如:在終止於酯之PLA中)。酯端基PLAs包括,但不限於此處所描述之從十二烷醇(dd)開始之PLAs。於一些體系中,該PLA為dl-PLA。於其它體系中,該生物可降解之聚合物為聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),例如d1-PLGA。
於一些體系中,該PLGA包括可離子化之端基,例如酸性端基。酸性端基PLGAs包括,但不限於此處所描述之從乙醇酸化物(ga)開始之PLGAs。於一些體系中,該PLGA包括不可離子化之端基(例如:酯端基)。酯端基PLGAs包括,但不限於此處所描述之從十二烷醇開始之PLGAs。於一體系中,當該聚合物為聚己內酯時,該聚己內酯為聚(ε)己內酯。
該生物相容性,生物可降解之聚合物在載劑中之存在量為該載劑重量之約5%至約40%,例如:約6%至約35%、約7%至約30%、約8%至約27%、約9%至約26%、約10%至約25%、約11%至約24%、約12%至約23%、約13%至約22%、約14%至約21%、約15%至約20%、約16%至約19%、或約17%。於一些體系中,該聚合物之存在量為該載劑重量之約20%。
於一些體系中,該生物相容性、生物可降解之聚合物的重量平均分子量為約2kD至約20kD,例如:約2kD至約5kD、約2kD至約10kD、或約2kD至約15kD。其他體系包括重量平均分子量為約5kD至約15kD,例如約10kD之生物相容性,生物可降解聚合物。
適合用於本揭露內容之組成物的疏水性溶劑為能夠溶解此處所描述之載劑的聚合物組分之疏水性溶劑。疏水性溶劑之特點為不溶於水或大體上不溶於水。例如:合適之
疏水性溶劑為,如:在25℃下測量時在水中之溶解度低於5重量%、低於4重量%、低於3重量%、低於2重量%、或低於1重量%。合適之疏水性溶劑的特點亦可能為在25℃下,在水中之溶解度為約5重量%或更低、約4重量%或更低、約3重量%或更低、約2重量%或更低、或約1重量%或更低。例如,於一些體系中,合適之疏水性溶劑在水中的溶解度為在25℃下約1%至約7%、約1%至約6%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、及約1%至約2%。合適之疏水性溶劑的特點亦可能為在25℃下,水在其中之溶解度有限的溶劑,例如在25℃下,水在該溶劑中之溶解度低於10重量%、低於5重量%、或低於1重量%。於一些體系中,合適之疏水性溶劑為可溶解載劑中之聚合物組分的溶劑且當將其與適量之如此處所描述的聚合物組分組合時可產生具有低黏度之載劑,即,在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊。
於一些體系中,合適之溶劑包括苯甲酸之衍生物,包括,但不限於苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、及苯甲酸苯甲酯。
於一些體系中係選擇苯甲酸苯甲酯作為用於遞送本揭露內容之生物可降解遞送組成物的疏水性溶劑。
合適之溶劑可能為選自下列之單一溶劑或二或多種下列溶劑之組合:苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、苯甲酸乙酯、及
乙醇。
當該溶劑為疏水性溶劑時,其可與一或多種額外溶劑組合使用,例如:與一或多種疏水性溶劑和/或一或多種極性/親水性溶劑組合。
於一些體系中,該組成物包含如此處所描述之單一疏水性溶劑,而無任何額外之溶劑。於一些體系中,該單一疏水性溶劑為苯甲酸苯甲酯,於其化體系中,該單一疏水性溶劑為苯甲醇以外之溶劑。
當該溶劑為極性/親水性溶劑時,其僅與疏水性溶劑組合來用於所揭露之組成物中,且相對於該疏水性溶劑,其存在量相當少,例如低於載劑重量之5%(例如:低於4%、低於3%、低於2%、或低於1%)。例如:極性/親水性溶劑在載劑中之存在量可能為載劑重量之約5%至約1%(例如:約4%至約1%、約3%至約1%、或約2%至約1%)。不欲受限於任何特定的理論,咸信,在載劑組成物中添加非常少量之極性/親水性溶劑(如乙醇)可能擴大聚合物在聚合物類型、分子量及相對疏水/親水性等方面之範圍。
該疏水性溶劑(或疏水性溶劑之組合)在載劑中之存在量為載劑重量之約95%至約60%,例如約94%至約61%、約93%至約62%、約92%至約63%、約91%至約64%、約90%至約65%、約89%至約66%、約88%至約67%、約87%至約68%、約86%至約約69%、約85%至約70%、約84%至約71%、約83%至約72%、約82%至約73%、約
81%至約74%、約80%至約75%、約79%至約76%、約78%至約77%。於一些體系中,該疏水性溶劑(或疏水性溶劑的組合)在載劑中之存在量為該載劑重量之約95%至約90%、約95%至約85%、約95%至約80%、約95%至約75%、約95%至約70%、約95%至約65%、或約95%至約60%。於一些體系中,該疏水性溶劑之存在量為該載劑重量之約80%。於其他體系中,該疏水性性溶劑之存在量為該載劑重量之約72%。
於一些體系中,此處所揭露之生物可降解之藥物遞送組成物不含親水性溶劑。於一些體系中,此處所揭露之生物可降解之遞送組成物不包括觸變劑(例如含2-6個碳原子之較低烷醇)。
可能使用此處所揭露之生物可降解的遞送組成物遞送之有益作用劑有多種。可能遞送之有益作用劑的一般類別包括,例如蛋白質、肽、核酸、核苷酸、核苷、及其類似物、抗原、抗體和疫苗;以及低分子量化合物。
於一些體系中,該有益作用劑至少大體上不溶於載劑中,例如在載劑中之溶解度小於10毫克/毫升、小於5毫克/毫升、小於1毫克/毫升、小於0.5毫克/毫升、小於0.3毫克/毫升、小於0.2毫克/毫升、或小於0.1毫克/毫升。
可能使用此處所揭露之生物可降解的遞送組成物遞送
之有益作用劑包括,但不限於作用在周圍神經、腎上腺素能受體、乙醯膽鹼受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、突觸部位、神經動器連接部位、內分泌及荷爾蒙系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統、自體有效物質系統、消化系統和排泄系統、組織胺系統及中樞神經系統的作用劑。
合適之有益作用劑可以選自,例如化療劑、表觀遺傳作用劑、蛋白酶抑制劑、佐藥、抗催吐劑、食慾刺激劑、抗消耗劑及高效力鴉片類藥物。
合適之有益作用劑可以選自,例如抗腫瘤劑、心血管藥物、腎功能藥物、胃腸道藥物、風濕性藥物及神經藥物,等。
可用於所揭露之調製劑中的蛋白質包括,例如:分子,諸如細胞因子及其受體,以及包含細胞因子或其受體之嵌合蛋白,包括,例如腫瘤壞死因子α和β、彼等之受體及彼等之衍生物;腎素;生長激素,包括人類生長激素、牛生長激素、蛋胺酸-人類生長激素、des-苯丙胺酸的人類生長激素及豬生長激素;生長激素釋出因子(GRF);甲狀旁腺和腦下垂體激素;甲狀腺刺激素,人類胰激素釋出因子;脂蛋白;秋水仙素;催乳素;促腎上腺皮質激素;促甲狀腺激素;催產素;加壓素;生長抑素;離胺加壓素;促胰酶素;醋酸亮丙瑞林;α-1-抗胰蛋白酶;胰島素A
鏈;胰島素B鏈;胰島素原;濾泡刺激激素;降鈣素;黃體生成激素;黃體生成激素釋出激素(LHRH);LHRH激動劑和拮抗劑;昇糖素;凝血因子,諸如凝血因子Ⅷ℃、凝血因子Ⅸ、組織因子及von Willebrands因子;抗凝血因子,諸如蛋白C;心房利尿鈉因子;肺表面活性劑;組織型纖溶酶原激活素(t-PA)以外之纖溶酶原激活素,例如尿激酶;蛙皮素(bombesin);凝血酶;造血生長因子;腦啡肽;RANTES趨化因子(調節表達及分泌之正常T細胞的激活);人類巨噬細胞炎性蛋白(MIP-1-α);血清白蛋白,諸如人血清白蛋白;繆勒(rmullerian)抑制物質;鬆弛素A鏈;鬆弛素B鏈;鬆弛素原;老鼠促性腺激素關聯肽;絨毛膜促性腺激素;促性腺激素釋出激素;牛生長激素;豬生長激素;微生物蛋白質,諸如β-內醯胺酶;DNase;抑制素;激活素;血管內皮生長因子(VEGF);激素或生長因子之受體;整合素;蛋白A或D;類風濕因子;神經素營養因子,諸如骨源性神經營養因子(BDNF)、神經素營養因子-3、-4、-5或-6(NT-3、NT-4、NT-5或NT-6),或神經生長因子,諸如NGF-β;自血小板衍生之生長因子(PDGF);纖維母細胞生長因子,諸如酸性FGF及鹼性FGF;表皮生長因子(EGF);轉形生長因子(TGF),諸如TGF-α和TGF-β,包括TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3、TGF-β 4或TGF-β 5;胰島素樣生長因子-I及II(IGF-I及IGF-Ⅱ);des(1-3)-IGF-I(腦IGF-I)、胰島素樣生長因子結合蛋白;CD蛋白,諸
如CD-3、CD-4、CD-8及CD-19;促紅血球生成素;骨誘導因子;免疫毒素;骨形態發生蛋白(BMP);干擾素,如干擾素-α(例如干擾素α 2A或干擾素α 2B)、-β、-γ、-λ及複合干擾素;菌落刺激因子(CSFs),例如M-CSF、GM-CSF及G-CSF;介白素(ILs),如IL-1至IL-10;超氧化物歧化酶;T-細胞受體;表面膜蛋白;衰變加速因子;病毒抗原,諸如,例如HIV-1外套糖蛋白,gp120、gp 160或彼等之片段的一部分;轉運蛋白;歸巢受體;稟呈素(addressins);生育抑制劑,諸如前列腺素;生育促進劑;調節性蛋白;抗體及嵌合蛋白,諸如免疫黏著素;這些化合物之先質、衍生物、先驅藥物和類似物,以及這些化合物之藥學上可接受之鹽,或其先質、衍生物、先驅藥物和類似物。
合適之蛋白質或肽可能為天然或重組的,包括,例如融合蛋白。
於一些體系中,該蛋白質為生長激素,諸如人類生長激素(hGH)、重組之人類生長激素(rhGH)、牛生長激素、蛋胺酸-人類生長激素、des-苯丙胺酸人類生長激素及豬生長激素;胰島素、胰島素A鏈、胰島素B鏈及胰島素原;或生長因子,諸如血管內皮生長因子(VEGF)、神經生長因子(NGF)、自血小板衍生之生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉形生長因子(TGF)及胰島素樣生長因子-I和II(IGF-I和IGF-Ⅱ)。
適合作為此處所揭露之生物可降解之遞送組成物中的有益作用劑包括,但不限於昇糖素樣肽-1(GLP-1)及其先質、衍生物、先驅藥物和類似物。
此外,合適之蛋白質,多肽,多肽;或其先質、衍生物、先驅藥物或類似物為能夠形成包含有益作用劑之不溶性組分者,如不溶性有益作用劑複合物者,例如:與本文所述之金屬或其他沉澱和/或穩定劑複合形成。
於一些體系中,該有益作用劑包含生長激素且該疏水性溶劑不包含苯甲醇。於一些體系中,該有益作用劑包含生長激素且該疏水性溶劑不包含苯甲酸乙酯。
核酸有益作用劑包括核酸以及其先質、衍生物、先驅藥物或類似物,例如治療性核苷酸、核苷、及其類似物;治療性寡核苷酸;及治療性多核苷酸。選自此群組之有益作用劑可能特別適合作為抗癌劑及抗病毒藥物。合適之核酸有益作用劑可能包括例如:核酶、反義寡去氧核苷酸、核酸適配體及siRNA。合適之核苷類似物的實例包括,但不限於阿糖胞苷(araCTP)、吉西他濱(gemcitabine)(dFdCTP)及氟尿苷(floxuridine)(FdUTP)。
可用於此處所揭露之組成物中的其他有益作用劑化合物有數種。合適之化合物可包括,但不僅限於針對一或多
種下列藥物標靶的化合物:Kringle結構區、羧基肽酶、羧酸酯水解酶、糖基酶、視紫紅質樣多巴胺受體(Rhodopsin-like dopamine receptors)、視紫紅質樣腎上腺素受體、視紫紅質樣組織胺受體、視紫紅質樣血清素受體、視紫紅質樣短肽受體、視紫紅質樣乙醯膽鹼受體、視紫紅質樣核苷酸樣受體、視紫紅質樣脂質樣配體受體、視紫紅質樣褪黑激素受體、金屬蛋白酶、轉運ATP酶、羧酸酯水解酶、過氧化物酶、脂肪氧化酶、DOPA脫羧酶、A/G環化酶、甲基轉移酶酶、磺醯脲受體、其他轉運蛋白(如:多巴胺轉運蛋白、GABA轉運蛋白1、正腎上腺素轉運蛋白、鉀轉運ATP酶α-鏈1、氯化鈉-(鉀)協同轉運蛋白2、血清素轉運蛋白、突觸囊泡胺轉運蛋白及噻嗪類敏感性氯化鈉共同轉運蛋白)、電化學核苷轉運蛋白、電壓門控性離子道、GABA受體(順式環)、乙醯膽鹼受體(順式環)、NMDA受體、5-HT3受體(順式環)、配體門控性離子道麩胺酸:鉀鹽、AMPA麩胺酸受體、酸敏感性離子道醛固酮、利阿諾定(Ryanodine)受體、維生素K環氧化物還原酶、MetGluR樣GABAB受體、內向整流鉀離子道、NPClL1、MetGluR樣鈣敏感性受體、醛脫氫酶、酪胺酸3-羥化酶、醛糖還原酶、黃嘌呤脫氫酶、核糖核苷還原酶、二氫葉酸還原酶、IMP脫氫酶、硫氧還蛋白還原酶、雙加氧酶、肌醇單磷酸酶、磷酸二酯酶、腺苷脫胺酶、肽基脯胺酸異構酶、胸腺苷酸合成酶、胺基轉移酶、二磷酸法尼基合成酶、蛋白激酶、碳酸酐酶、微管蛋白、肌
鈣蛋白、Iκ B激酶β抑制劑、胺氧化酶、環加氧酶、細胞色素P450s、甲狀腺素5-脫碘酶、類固醇脫氫酶、HMG-CoA還原酶、類固醇還原酶、二氫維生素B13氧化酶、環氧化物水解酶、轉運蛋白ATP酶、轉位分子、糖基轉移酶、核受體NR3受體、核受體:NR1受體及拓撲異構酶(Topoisomerase)。
於一些體系中,該有益作用劑為瞄準下列者之一的化合物:視紫紅質樣GPCR、核受體、配體門控離子道、電壓門控離子道、青黴素結合蛋白、髓過氧化酶樣(myeloperoxidase-like),鈉:神經傳導物質協同載體族、第Ⅱ型DNA拓撲異構酶、第Ⅲ型纖維連接蛋白及細胞色素P450。
於一些體系中,該有益作用劑為一種抗癌劑。合適之抗癌藥物包括,但不限於:放線菌素D(Actinomycin D)、阿崙單抗(Alemtuzumab)、別嘌呤醇鈉(Allopurinol sodium)、胺磷汀(Amifostine)、安沙克林(Amsacrine)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷CMP(Ara-CMP)、天門冬醯胺酶、氮雜喜違鎮(Azacytadine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、畢卡路提邁(Bicalutimide)、博萊黴素(如:博萊黴素A2和B2)、硼替佐米(Bortezomib)、馬利蘭(Busulfan)、喜樹鹼鈉鹽(Camptothecin sodium salt)、卡培他濱(Capecitabine)、碳化鉑(Carboplatin)、卡氮芥(Carmustine)、西妥昔單抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(
Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、更生黴素、柔紅黴素、柔紅黴素脂質體、達卡巴嗪(Dacarbazine)、地西他濱(Decitabine)、多西紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、阿黴素脂質體(Doxorubicin liposomal)、表阿黴素(Epirubicin)、伊曲莫司汀(Estramustine)、依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷(Etoposide phosphate)、依西美坦(Exemestane)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、磷酸氟達拉濱(Fluadarabine phosphate)、5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil)、氟替莫司汀(Fotemustine)、氟維司群(Fulvestrant)、吉西他濱(Gemcitabine)、戈舍瑞林(Goserelin)、六甲基三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、羥基脲(Hydroxyurea)、去甲氧柔紅黴素(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊馬替尼(Imatinib)、伊立替康(Irinotecan)、伊沙貝比隆(Ixabepilone)、拉帕替尼(Lapatinib)、來曲唑(Letrozole)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、洛莫司汀(Lomustine)、二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine)、馬法蘭、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、甲胺喋呤(Methotrexate)、光輝黴素(Mithramycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrohe)、尼莫司汀
(Nimustine)、歐法突單抗(Ofatumumab)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、如潘尼突單抗(Panitumumab)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、皮卡鉑(Picoplatin)、哌泊溴烷片(Pipobroman)、普樂沙福(Plerixafor)、甲基苄肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、利妥昔單抗(Rituximab)、鏈脲菌素(Streptozocin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、6-硫鳥嘌呤、塞替派(Thiotepa)、拓撲替康(Topotecan)、赫賽汀(Trastuzumab)、曲奥舒凡(Treosulfan)、三乙烯基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、三甲曲沙(Trimetrexate)、尿嘧啶氮芥(Uracil Nitrogen Mustard)、戊柔比星(Valrubicin)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、及其類似物、先質、衍生物及先驅藥物。需注意,上述之二或多種化合物可與本揭露內容之組成物組合使用。
欲用於所揭露之組成物中的所欲有益作用劑亦可能包括類鴉片藥物(opioid)和其衍生物、以及類鴉片受體激動劑和拮抗劑,如美沙酮(methadone)、納曲酮(naltrexone)、納洛酮(naloxone)、納布啡(nalbuphine)、芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、氫可酮(
hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)及其藥學上可接受之鹽和衍生物。
於一些體系中,該有益作用劑為低分子量化合物,例如分子量小於或等於約800道耳吞之化合物。於一些體系中,其中該有益作用劑為低分子量化合物,該有益作用劑為在水中之溶解度為10至100毫克/毫升或更低(例如低於100毫克/毫升、低於90毫克/毫升、低於80毫克/毫升、低於70毫克/毫升、低於60毫克/毫升、低於50毫克/毫升、低於40毫克/毫升、低於30毫克/毫升、低於20毫克/毫升、低於10毫克/毫升、低於5毫克/毫升、或低於1毫克/毫升)之化合物。
於一些體系中,適合作為有益作用劑之低分子量化合物為至少大體上不溶於載劑中之化合物,例如:在載劑中之溶解度低於10毫克/毫升、低於5毫克/毫升、低於1毫克/毫升、低於0.5毫克/毫升、低於0.3毫克/毫升、低於0.2毫克/毫升、或低於0.1毫克/毫升。
於一些體系中,適合作為有益作用劑之低分子量化合物為當以鹽的形式存在時至少大體上不溶於載劑中之化合物,例如:在載劑中之溶解度低於10毫克/毫升、低於5毫克/毫升、低於1毫克/毫升、低於0.5毫克/毫升、低於0.3毫克/毫升、低於0.2毫克/毫升、或低於0.1毫克/毫升。
該有益作用劑或有益作用劑複合物可能以任何合適之濃度存在於此處所揭露之生物可降解的組成物中。合適之
濃度可能根據該有益作用劑之效力、有益作用劑之藥代動力學半衰期,等而有不同。例如:該包含有益作用劑之不溶性組分(如不溶性有益作用劑複合物)之存在量可能為組成物重量之約1%至約50%,例如組成物重量之約5%至約45%、約10%至約40%、約15%至約35%、或約20%至約30%。該包含有益作用劑之不溶性組分(如不溶性有益作用劑複合物)可能的存在濃度為約10毫克/毫升至約500毫克/毫升,諸如約50毫克/毫升至約450毫克/毫升、約100毫克/毫升至約400毫克/毫升、約150毫克至約350毫克/毫升、或約200毫克/毫升至約300毫克/毫升。
於一些體系中,該有益作用劑為如本文定義之不溶性有益作用劑,即,選擇與此處所描述之生物可降解的藥物遞送組成物一起使用之完全或大體上不溶於載劑中的有益作用劑。換句話說,該有益作用劑中至少90%,例如至少95%,至少98%,至少99%,或至少99.5%不溶於25℃之載劑。該不溶性有益作用劑為可能分散在載劑中且不明顯溶解於載劑中之有益作用劑。不溶性有益作用劑可能包括,例如大體上不溶於此處所描述之載劑組成物中的分子。
該有益作用劑可以分散在載劑中之不溶性有益作用劑複合物(如:靜電複合物)之形式提供。複合作用可用於降低有益作用劑之溶解度。如此文中先前定義者,“不溶性有益作用劑複合物”一詞包括選擇與此處所描述之生物
可降解的藥物遞送組成物一起使用之完全或大體上不溶於載劑中的有益作用劑複合物。在此背景下所使用之“大體上不溶”一詞意指該有益作用劑複合物中至少90%,例如至少95%,至少98%,至少99%,或至少99.5%不溶於25℃之載劑。換句話說,該不溶性有益作用劑複合物為可能分散在載劑中且不明顯溶解於載劑中之複合物。不溶性有益作用劑複合物可能包括,例如電荷中性複合物。此處所使用之“電荷中性複合物”係指由有益作用劑與聯結分子、金屬、抗衡離子,等之間基於非共價電荷交互作用所形成,且不具有淨電荷或大體上沒有淨電荷之複合物。此定義中包括經電荷中和之有益作用劑,包括該有益作用劑之鹽類。
此複合作用有助於如本文所討論之揭露組成物的有益釋出特性,例如經由促進該組成物中之有益作用劑的化學及物理穩定性(例如減少有益作用劑之降解或提供顯示出重力沈降減少之複合物)來提供助益。於一些體系中,該不溶性有益作用劑複合物係經由包含沉澱和/或穩定劑形成,該沉澱和/或穩定劑當與有益作用劑結合時可誘導形成不溶性複合物。該不溶性有益作用劑複合物可能從,例如有益作用劑與一或多種沉澱和/或穩定劑之間發生的靜電交互作用產生。於一些體系中,該不溶性有益作用劑複合物為電荷中性。複合作用亦可能降低無複合作用時有益作用劑與該調製劑之其他組分(例如聚合物)間可能發生的化學共軛結合水準。
根據本揭露內容之不溶性有益作用劑複合物可依下述表徵:當將10毫克之不溶性有益作用劑複合物分散並留置於37℃,1毫升pH 7.4,磷酸鹽緩衝鹽水的測試溶液中24小時,在10毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑溶解在該測試溶液中的量少於該有益作用劑之60%,例如溶解量少於在5毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的50%、少於在5毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的40%、少於在5毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的30%、或者少於在5毫克不溶性有益作用劑複合物中之有益作用劑的20%。
於一些體系中,該沉澱或穩定劑為帶電物種,例如:帶電分子、金屬離子或金屬離子之鹽型。本技藝之一般技術人士將明白,金屬離子之鹽型本身並非帶電物種,而是在解離時提供帶電物種之來源。例如,於一些體系中,該沉澱劑和/或穩定劑為魚精蛋白、或二價金屬離子,諸如Ni2+、Cu2+、Zn2+、Mg2+及/或Ca2+。該二價金屬可以,例如醋酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣等形式存在於組成物中。亦即,該二價金屬鹽可在製備組成物之期間包含在組成物中從而形成有益作用劑之二價金屬鹽。當選擇之有益作用劑為帶負電荷之蛋白質或肽時,這些沉澱劑和/或穩定劑具有特別用途。
應注意,該有益作用劑之淨電荷亦可能經由,例如調整pH值來調整。因此,可根據能被調整之蛋白質或肽的
淨電荷來選擇合適之沉澱劑和/或穩定劑。例如:當該有益作用劑具有淨正電荷時(例如調整pH值之結果),可使用帶負電荷之分子,諸如羧甲基纖維素(CMC)作為沉澱劑和/或穩定劑。
因此,一些體系關於製造複合物之方法,該方法涉及將至少一種蛋白質及肽在pH值大於8下(例如大於8.5,或大於9,諸如8至10、或8至9)與陽離子複合劑接觸以形成複合物。陽離子複合劑之實例包括,但不限於魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素及彼等之組合。
其他體系關於製造複合物之方法,該方法涉及將至少一種蛋白質及肽在pH值小於3下(例如小於2.5,或小於2,諸如1至3、或2至3)與陰離子複合劑接觸以形成複合物。陰離子複合劑之實例包括,但不限於羧甲基纖維素、聚腺苷、聚胸腺嘧啶及彼等之組合。
於一些體系中,在如上文討論之特定pH值(例如大於8或小於3之pH值)下複合後,在將有益作用劑複合物用於此處所揭露之組成物中之前先從由該有益作用劑與複合劑接觸所形成之混合物中移除上清液,以移除未複合者(例如非電荷中性者)可能是有利的。
於一些體系中,陽離子劑係與有益作用劑複合以形成不溶性有益作用劑複合物。合適之陽離子劑可能包括,但不限於魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素、Ca2+及Mg2+。適當時亦可使用陰離子劑以形成不溶性有益作用劑複合物。合適之陰離子劑可能包括,但不限於如上述
之CMC以及聚腺苷和聚胸腺嘧啶。當該陰離子劑為聚腺苷時,該聚腺苷可為,例如10mer至150mer。當該陰離子劑為聚胸腺嘧啶時,該聚胸腺嘧啶可為,例如10mer至1500mer。
可將二或多種沉澱劑和/或穩定劑組合使用以促進形成此處所描述之不溶性有益作用劑複合物,例如用於改善在該複合物中之有益作用劑的化學或物理穩定性及/或改善藥物釋出動力學,例如降低爆發效果及/或持續之遞送略圖。例如:魚精蛋白和二價金屬或其鹽與蛋白質有益作用劑之組合可能形成不溶性複合物,當將此不溶性複合物分散在所揭露之組成物的載劑中時可提供具有所需之有益作用劑活體內釋出略圖的組成物。此外,這類沉澱及/或穩定劑之組合可能改善該有益作用劑複合物之化學和物理穩定性,並使複合物對滅菌條件(例如放射線照射滅菌,包括電子束滅菌及伽瑪射線滅菌)更具抗性。
因此,於一些體系中,該不溶性有益作用劑複合物包括與魚精蛋白和二價金屬或其鹽(如Zn2+或醋酸鋅)組合之有益作用劑。該有益作用劑:二價金屬或鹽:魚精蛋白(例如有益作用劑:鋅:魚精蛋白)之莫耳比可能在1:0.5至2.0:0.3至0.5之範圍內。
魚精蛋白可單獨使用或與如上述之沉澱劑和/或穩定劑之一組合以形成根據本揭露內容之不溶性有益作用劑複合物。於一些體系中,例如,當該組成物係欲投與人類或者非人類動物時,其可能需要包含添加劑(諸如蛋胺酸)
,以提供放射線照射穩定之組成物。當該有益作用劑為蛋白質或肽時,這可能是有用的。蛋胺酸可能在,例如冷凍乾燥或噴霧乾燥前添加入組成物中以形成可在將粉末與此處所描述之載劑組合之前或後被滅菌(如:經由伽馬射線照射滅菌)之不溶性有益作用劑複合物粉末。
於一些體系中,該組成物在暴露於劑量為25 kGy之伽馬射線後維持至少90%或更高(如95%)之純度至少24小時。於一些體系中,係維持至少90%或更高(如95%)之純度至少一個月。
該不溶性有益作用劑複合物係以不溶性微粒之形式存在於組成物中。這些顆粒之大小根據用於製備該有益作用劑複合物之方法可能有所不同。通常,該顆粒小到足以通過小針,諸如25號針。於一些體系中,該不溶性有益作用劑複合物係以平均大小為直徑或最大尺寸在約1微米至約400微米之範圍內的顆粒形式分散在載劑中,例如直徑或最大尺寸為約1微米至約300微米、約1微米至約200微米、約1微米至約100微米、約1微米至約90微米、約1微米至約80微米、約1微米至約70微米、約1微米至約60微米、約1微米至約50微米、約1微米至約40微米、約1微米至約30微米、約1微米至約20微米、或約1微米至約10微米。於一些體系中,該不溶性有益作用劑複合物係以其平均大小為直徑或最大尺寸在約10微米至約100微米之範圍內的顆粒形式分散在載劑中。在此範圍內之顆粒尺寸加上匹配之密度(例如其中該顆粒之密度與
載劑密度相同或類似)有助於改善此處所揭露之組成物的通針性和可注射性。
於一些體系中,該不溶性顆粒的密度大約與其中分散著該顆粒的載劑密度相同。此可增加在該載劑中之顆粒的物理穩定性並改善顆粒在載劑中之分散情形,尤其是在組成物之儲存期間,例如在低溫下(諸如2-8℃)。例如,於一些體系中,該顆粒和載劑兩者之密度均為約0.9至1.2克/立方厘米。於一些體系中,該顆粒之平均密度與載劑之平均密度相差超過0.25克/立方厘米,例如相差超過0.20克/立方厘米、相差超過0.15克/立方厘米、或相差超過0.05克/立方厘米。在某些情況下,該載劑之表觀密度係在該顆粒之表觀密度的10%以內,例如在8%以內、在5%以內、在3%以內。
該揭露之組成物中可添加各種額外組分,其先決條件為這些額外組分不會實質上擾亂此處所討論之組成物的有益特點,例如黏度,等。合適之組分可能包括,但不限於一或多種藥學上可接受之賦形劑,例如穩定劑、染料、填料、防腐劑、緩衝劑、抗氧化劑、潤濕劑、抗發泡劑,等。額外之組分可能包括,例如蔗糖、聚山梨酸酯、蛋胺酸,等。
例如,蛋胺酸可包含在本揭露內容之組成物中作為抗氧化劑,且於一些體系中可包含蔗糖作為穩定劑。如上述
,蛋胺酸可與本文所述之不溶性有益作用劑複合物組合以形成如本文所述之放射線照射穩定之粉末或放射線照射穩定之組成物。
於一些體系中,可在本揭露內容之組成物中包含高黏度載體,諸如醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。例如,SAIB之含量可為載劑重量之約5%至約20%,諸如約5%至約10%。
於一些體系中,該載劑包含約5%至10%之SAIB、約70%至約75%之疏水性溶劑及約15%至25%之生物可降解聚合物,其中各%為載劑重量之%。於一或多種體系中,該載劑包含約5至約10%之SAIB、約65%至約70%之苯甲酸苯甲酯、約3%至約7%之乙醇及約15%至約25%之聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA),其中各%為載劑重量之%。於一些體系中,該載劑包含約15%至約25%之SAIB、約55%至約65%之苯甲酸苯甲酯、約5%至約15%之苯甲醇、及約5%至約15%之聚乳酸(PLA),其中各%為載劑重量之%。於一或多種體系中,該載劑包含約65%至約75%之苯甲酸苯甲酯、約5%至約15%之苯甲醇,約15%至約25%之聚乳酸(PLA),其中各%為載劑重量之%。
於一或多種體系中,包含8%載劑重量之SA1B可容許包含72%之疏水性溶劑及20%之生物相容性,生物可降解的聚合物(以載劑重量計)。於一些體系中,該組成物中之SAIB量可經過調整,其先決條件為該疏水性溶劑的重量%保持在該載劑重量之約60至約95%,且該生物相容性
,生物可降解之聚合物的重量%係保持在該載劑重量之約5至約40%。
例如,可將SAIB之量從0%載劑重量調整至35%(例如1%之區間調整),其先決條件為該疏水性溶劑及該生物相容性,生物可降解聚合物的百分比係據此調整,較佳地,其先決條件為所產生之組成物的零剪切黏度在25℃下不超過1200厘泊。不詳列在於指定範圍內之上述三種組分的各組合,需理解,所有這類組合係在本揭露內容之範圍內,此外,此係旨在提供符合上述範圍及黏度詳列內容之上述三種組分的任意組合之具體詳列內容的前期基礎。
一般而言,本組成物可藉由熟習本技藝之人士所已知及可取得之各種方法及技術的其中任一種製造。
本揭露內容之組成物通常可經由將如此文所描述之生物可降解聚合物與如此文所描述之疏水性溶劑組合來形成組成物之載劑。該生物可降解的聚合物之提供量通常為載劑重量之約5%至約40%,該疏水性溶劑之提供量通常為載劑重量之約95%至約60%。該包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)係分散在載劑中。這類分散可能在一或多次研磨或過篩的步驟後進行,以取得具所需尺寸之顆粒。將該不溶性有益作用劑或不溶性有益作用劑複合物分散在載劑中後可採用一或多次之均化步驟。需注意,可將之生物可降解聚合物及疏水性溶劑的重
量%在上述範圍內加以調整,但同時保持所需之黏度範圍,例如在25℃下零剪切黏度小於1200厘泊(cP),例如小於1000cP、小於500cP、或小於100cP。此外,可在如前文描述之載劑中包含一或多種額外組分。
不溶性有益作用劑複合物顆粒可經由,例如下述方法形成:將該有益作用劑溶解在合適之緩衝劑中,隨後加入適量之穩定/沉澱劑,直至在高於冰點,但低於緩衝劑沸點之溫度下形成沉澱物。然後,將具有分散之沉澱物的合適緩衝劑進行合適之乾燥過程,例如噴霧乾燥或冷凍乾燥,以提供包含該不溶性有益作用劑複合物的粉末。或者,可經由離心,並去除所產生之上清液來回收沉澱物。然後,可將其重新懸浮於水性介質中以直接進行噴霧乾燥或冷凍乾燥。可採用一或多個減小尺寸及過篩步驟以調整該有益作用劑複合物之顆粒大小。將複合之粉末與適量之製備好的載劑混合以將該有益作用劑複合物顆粒分散在載劑中。於一些體系中,其中該有益作用劑為低分子量化合物,該有益作用劑複合物可能僅包含該有益作用劑之鹽型,其先決條件為該有益作用劑之鹽型至少大體上不溶於該載劑中。該調製劑可在使用前先使用任何本技藝已知之合適方法滅菌,例如使用劑量大於或等於10 kGy之伽馬射線進行滅菌消毒。或者,可將該有益作用劑複合物和載劑分別滅菌,再在使用前組合。
如前文所討論者,於一些體系中,本揭露內容之生物可降解組成物包含A)單相載劑,包括i)存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物(例如約6%至約29%、約7%至約28%,約8%至約27%、約9%至約26%、約10%至約25%、約11%至約24%、約12%至約23%、約13%至約22%、約14%至約21%、約15%至約20%、約16%至約19%、或約17%至約18%),及ii)存在量為載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑(例如約94%至約61%、約93%至約62%、約92%至約63%、約91%至約64%、約90%至約65%、約89%至約66%、約88%至約67%、約87%至約68%、約86%至約69%、約85%至約70%、約84%至約71%、約83%至約72%、約82%至約73%、約81%至約74%、約80%至約75%、約79%至約76%、或約78%至約77%);及B)包含有益作用劑之不溶性組分,例如分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,其中該生物可降解組成物在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊(cP)(例如低於1100cP、低於1000cP、低於900cP,低於800cP、低於700cP、低於600cP、低於500cP、低於400cP、低於300cP、低於200cP、或低於100cP),其可通過小針頭注射且不是乳液或凝膠。
於一些體系中,本揭露內容之生物可降解組成物在25℃下之零剪切黏度低於1200厘泊(cP)(例如低於110()cP、低於1000cP、低於900cP,低於800cP、低於
700cP、低於600cP、低於500cP、低於400cP、低於300cP、低於200cP、或低於100cP)。
需注意,該生物可降解之聚合物的量與該疏水性溶劑的量可能,例如加以改變以取得所需黏度,例如按1重量%遞增,其先決條件為他們通常分別維持在該載劑重量之約5%至約40%及該載劑重量之約95%至約60%。因此,不詳述在上述範圍內的每一種可能的組合,此係欲提供這類組合的前期基礎。
於一些體系中,該生物可降解之組成物在25℃下之零剪切黏度為約1000cP至約100cP,例如約900cP至約100cP、約800cP至約100cP、約700cP至約100cP、約600cP至約100cP、約500cP至約100cP、約400cP至約100cP、約300cP至約100cP,或約200cP至約100cP。
於一些體系中,除了在25℃下黏度相當低外,所揭露之生物可降解組成物在37℃下亦顯示出相當低之黏度,例如零剪切黏度低於500cP、低於400cP、低於300cP、低於200cP、或低於100cP。於一些體系中,該生物可降解組成物在37℃下之零剪切黏度為約500cP至約100cP、約400cP至約200cP、或約300cP。這些調製劑之黏度隨著溫度升高而下降;經常係以指數方式下降。
所揭露之生物可降解組成物在37℃下,在活體外暴露於磷酸鹽緩衝鹽水後通常亦顯示出相當低之黏度(例如零剪切黏度低於500cP、低於400cP、低於300cP、低於200cP、或低於100cP),並可在暴露於磷酸鹽緩衝鹽水後
保持這種低黏度一段時間,例如至少5小時、至少24小時、至少48小時、至少72小時、或至少168小時。
令人驚訝地,所揭露之生物可降解的貯劑組成物通常顯示出良好之通針性及注射性且同時使該有益作用劑在活體內爆發最小化並持續釋出。通針性及注射性可藉由讓已知量之生物可降解的貯劑組成物通過大小已知且裝設有一個相當小之針頭的注射器(如裝設有約21至約27號針之1-5毫升注射器)所花費之時間來表徵。於一些體系中,本揭露內容之生物可降解貯劑組成物根據其通過裝設有0.5英寸長之約21至約27號針的1毫升注射器注射的能力而被表徵為具有良好之通針性及注射性,其中在25℃下施用5至10磅力時可在少於25秒內(例如少於20秒、少於15秒、少於10秒或少於5秒)注射0.5毫升之生物可降解的貯劑。於一些體系中,在上述條件下,該生物可降解的貯劑可在約25秒至約1.5秒內注入,例如約20秒至約1.5秒、約15秒至約1.5秒、約10秒至約1.5秒,或約5秒至約1.5秒。
除了如此文所描述之良好的可注射性及通針性外,於一些體系中,本揭露內容之生物可降解組成物顯示出最小爆發且隨著時間推移持續遞送該有益作用劑。“最小爆發”可能以Cmax/Cmin表徵,其中該可接受之Cmax/Cmin上限可能根據欲遞送之有益作用劑而有所不同。於一些體系中,該於前24小時內爆發釋出之有益作用劑的重量%少於在一週內釋出之總量的30%,例如少於在一週內釋出之總
量的20%或少於10%。於一些體系中,該於前24小時內爆發釋出之有益作用劑的重量%少於在一個月內釋出之總量的10%,例如少於在一個月內釋出之總量的8%或少於5%。此處所使用之“持續遞送”係指至少數倍(例如至少5倍到至少10倍)長於從相同有益作用劑之單劑量立即釋出(IR)調製劑取得的持續時間(藉由有益作用劑本身之吸附、分佈、代謝及排泄(ADME)特點測定)。
如上述,所揭露之生物可降解的組成物除了如上述討論之擁有良好之可注射性、通針性及化學穩定性外,其可使有益作用劑在活體內持續釋出且具有最小之爆發效果。這是一個令人意外且驚訝之結果,因為現有可用之調製劑一般係提供控制釋出或可注射性/通針性,但不會同時提供此二者。例如,市售之貯劑調製劑可能倚賴形成非常黏稠之聚合物基質來控制有益作用劑之釋出。然而,這類調製劑由於貯劑之黏稠性質因而可注射性/通針性較差。另外,其他市售調製劑係採用由於高溶劑含量而具有良好之可注射性/通針性,但對該有益作用劑之釋出控制較差的載劑。再者,人們會預期低黏度液態組成物(諸如此文中所揭露者)之釋出動力學不佳,其形式為大量爆發效果及成指數下降之遞送略圖。與此種期望相反地,本組成物顯示出低爆發效果且在一天至一個月或更長的期間內對有益作用劑之之釋出控制良好。
不欲受限於任何特定理論,咸信本揭露內容之組成物之有益釋出特性至少有部分是由於該組成物在活體內於表
面形成的非結構性流體(沒有任何明顯的機械完整性),“速率控制雲狀物”或“速率控制膜”。該速率控制雲狀物或速率控制膜之特點為在水性環境中出現於該組成物之表面。所揭露之組成物之理想的控制遞送特點可能來自於包含分散在組成物之液體核心中的有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性的有益作用劑複合物)及在組成物表面上之聚合物雲狀物或膜二者。此外,於一些體系中,與釋出速率控制有關之協同效應(例如由MRT所證明者)被視為該有益作用劑複合物與該速率控制雲狀物或膜之間的交互作用的表觀結果。雖然該速率控制雲狀物或膜缺乏可估計之機械完整性,其具有小於10微米之可測量的厚度。
於一些體系中,本揭露內容之組成物缺乏形成凝膠或膠化特性。例如,許多先前技藝之載劑組成物顯示出在37℃下老化時形成凝膠,其特點為相對於損耗模量,其儲存模量增加。相反地,本揭露內容之組成物的特點為G”/G’比相當大,例如在37℃下老化14天後G”/G’比大於或等於10(諸如大於或等於15,或大於或等於20),其中G”為損耗模量且G’為儲存模量。
於某些體系中,該組成物為依循牛頓學的。例如,在某些情況下,當在7秒-1至500秒-1的剪切率測量時,該組成物在25℃下之黏度變化小於7%、小於6%、小於5%、小於4%、或小於3%。
不欲受限於任何特定理論,第30圖為包含含有酸性基團之有益作用劑(諸如肽或蛋白質)的電荷中性複合物
之組成物的圖樣。在電荷中性時,終止於肽或蛋白質或任何酸之分子在緩衝劑之存在下,在鹼性pH值(pH值>8)下成為帶負電荷。該在水溶液中之帶電荷的有益分子將被最佳莫耳比之帶正電荷的抗衡離子(諸如之魚精蛋白或Zn2+離子)溶液中和。此魚精蛋白或鋅離子之莫耳濃度係經由將魚精蛋白或鋅離子對帶負電荷之固定濃度的肽或蛋白質進行滴定來取得。魚精蛋白或鋅離子之莫耳濃度亦將取決於該蛋白質或肽之淨電荷及其莫耳濃度。該電荷中性之複合物(肽或蛋白質加抗衡離子)的水溶解度大大降低且其將從溶液中沉澱出。任何帶電之蛋白質或肽及抗衡離子物種均被保留在溶液中。該不溶性有益作用劑-抗衡離子複合物之凍乾粉末可藉由手工或機械混合(如:均化)均勻地分散在聚合物溶液(載劑)中。所產生之調製劑經由溶解度、溶解速率及擴散能力控制該有益作用劑釋出。在電荷中性之有益作用劑的分散顆粒與聚合物之間亦可能發生靜電、氫鍵結及疏水性交互作用,由該聚合物-複合物交互作用對活體內有益作用劑之MRT的驚人貢獻證明靜電、氫鍵結及疏水性交互作用亦可以調節釋出動力學。
於一些體系中,所揭露之組成物為大體上可保持均勻約3個月,更佳為約6個月,再更佳為約1年之懸浮液。於一或多種體系中,該不溶性有益作用劑複合物在懸浮液載劑中保持物理及化學性質穩定約3個月,甚至更佳為約6個月,再更佳為約1年。
如此文先前所討論者,所揭露之生物可降解調製劑具有低黏度及良好之可注射性及通針性,這使它們非常適合經由裝設有窄針頭(如21至27號針)之注射器(如1-5毫升之注射器)遞送。此外,該可注射之貯劑調製劑亦可經由一或多種本技藝已知之無針注射器遞送。
合適之投服途徑包括,但不限於皮下注射及肌肉內注射。合適之投服途徑亦包括,例如用於局部遞送之關節內及眼內(如玻璃體內)投藥。
此處所揭露之調製劑亦可能用於口服調製劑,例如在凝膠帽(軟或硬)中或以漱口水形式遞送之調製劑。
此處所揭露之調製劑亦可能作為醫療裝置(如植入式醫療裝置)之塗覆層。這類塗覆層可經由,例如在植入前將該醫療裝置浸入-塗層來施用。
本揭露內容之調製劑亦可經過配製從而經由定期投服來取得所需之藥理作用。例如:該調製劑可經過配製以供每日、每週或每月投服。
欲投服之有益作用劑或不溶性有益作用劑複合物的實際劑量將根據該有益作用劑、正在接受治療之病況和對象之年齡、體重和一般狀況,以及正在接受治療之病況的嚴重性和健康照護專業人員之判斷而有所不同。治療有效量為熟習本技藝之人士已知及/或描述於相關之參考書籍和文獻中。
例如,在蛋白質及肽類有益作用劑之情況下,該有益
作用劑之通常遞送量為使該有益作用劑之血漿濃度在約5微微莫耳/升至約200微微莫耳/升之範圍內。以重量計,成人之蛋白質或肽之有效治療劑量通常係在約0.01毫克/天至約1000毫克/天之範圍內。例如,肽或蛋白質之劑量可能在約0.1毫克/天至約100毫克/天或約1.0毫克/天至約10毫克/天之範圍內。
於一些體系中,合適之低分子量化合物的特點為其能以小於或等於約30毫克/天之劑量從每週投服一次之貯劑遞送,或以小於或等於約10毫克/天之劑量從每週投服一次之貯劑遞送,以提供所需之治療效果。例如,合適之低分子量化合物可為能以小於或等於約30毫克/天之劑量(如:少於約25毫克/天、少於約20毫克/天、少於約15毫克/天、少於約10毫克/天、少於約5毫克/天或少於約1毫克/天)從每週投服一次之貯劑遞送,以提供所需之治療效果的化合物。於一些體系中,合適之低分子量化合物為能以約30毫克/天至約1毫克/天之劑量(如:約25毫克/天至約5毫克/天、或約20毫克/天至約10毫克/天)從每週投服一次之貯劑遞送,以提供所需之治療效果的化合物。
類似地,合適之低分子量化合物可為能以小於約10毫克/天之劑量(如:少於約9毫克/天、少於約8毫克/天、少於約7毫克/天、少於約6毫克/天、少於約5毫克/天、少於約4毫克/天、少於約3毫克/天、少於約2毫克/天咸少於約1毫克/天)從每月投服一次之貯劑遞送,以提
供所需之治療效果的化合物。於一些體系中,合適之低分子量化合物可為能以約10毫克/天至約1毫克/天之劑量(如:約9毫克/天至約2毫克/天、約8毫克/天至約3毫克/天、、約7毫克/天至約4毫克/天或約6毫克/天至約5毫克/天)從每月投服一次之貯劑遞送,以提供所需之治療效果的化合物。
於一些體系中,例如當調製劑在注射前可能已經儲存一段時間時可將調製劑,例如在投服前經由搖動混合,以確保該包含有益作用劑之不溶性組分(如不溶性有益作用劑複合物)充分分散在載劑載體中。
可能提供之包含一或多種此處所揭露之生物可降解調製劑之組分與用於製備及/或使彼等之指示的套組有多種。例如,於一些體系中,合適之套組可能包括在第一容器中之如此處所描述之載劑及在第二容器中之,例如,粉末狀之如此處所描述的包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)。然後,可能在注射前將這些組分混合在一起,以形成根據本揭露內容之生物可降解調製劑。於一些體系中,該第一容器為可與第二容器(例如帶有魯爾鎖(luer lock)之小瓶)結合之注射器,以提供用於將載劑與該包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)混合的機制。於其他體系中,該第一和第二容器為可能結合(例如經由魯爾鎖)之注射器,
以提供用於將載劑與該包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)混合的機制。
於另一體系中,該生物可降解之調製劑可經預先混合提供於單一容器中,例如單一注射器。
於另一體系中,該生物可降解之調製劑可未經混合地提供於預填充、雙隔室注射器中,該雙隔室注射器包含含有該載劑之第一隔室及含有該包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)的第二隔室。提供注射器予使用者以使該使用者可開始將載劑與包含有益作用劑之不溶性組分(例如不溶性有益作用劑複合物)接觸,再接著混合。
套組和/或套組組分之使用說明可以完整之書面指示(例如以插入卡或印刷在盒包裝上之形式)與該套組一起提供;或儲存在與該套組一起提供之電腦可讀取記憶裝置內。或者,該套組可包括提供給使用者之簡單指示並引導該使用者到更完整之使用說明的備用來源。例如,該套組可能包括到達網站之參考資料,在該網站可取得和/或下載完整之指示。
下列實例係提供本技藝之一般技術人士如何製作和使用本發明的之揭露內容和說明,而非欲限制本發明者所認為之其發明範圍,也不代表下列實驗為全部或僅執行之實驗。已採取努力來確保所使用之數字的準確性(如量、溫
度,等),但一些實驗性錯誤和偏差應在考量內。除非另有說明,份數為以重量計算之份數,分子量為藉由凝膠滲透色層分析法測量之重量平均分子量,溫度為攝氏溫度,壓力係在或接近大氣壓力。可使用之標準縮寫為,例如bp,鹼基對;kb,千鹼基;kd,千道耳吞;pL,微微升;s或sec,秒;min,分鐘;h或hr,小時;aa,胺基酸;nt,核苷酸;im,肌肉內;i.p.,腹腔內;s.c.,皮下;等等。
依下述製備與硫酸魚精蛋白複合之hGH(BresaGen)的噴霧乾燥粉末調製劑。將1.00克BresaGen rhGH粉放置在150毫升之廣口玻璃瓶內。加入55毫升之25mM碳酸氫銨(pH值~7.5)溶液並將該化合物在室溫,400rpm攪拌30分鐘,直到變成透明。然後,添加1.9毫升之290mM蔗糖溶液並一邊在400rpm攪拌。當溶液透明時加入152微升之10%聚山梨酸酯20溶液。然後,慢慢加入12.9毫升之硫酸魚精蛋白溶液(濃度10毫克/毫升)以形成白色沉澱。在進行噴霧乾燥前將混合物攪拌30分鐘以完成複合反應。
在除了魚精蛋白外還包含二價金屬或其鹽(例如醋酸鋅)之調製劑方面,可在添加魚精蛋白前加入所需比例之這類成分。例如,可使用100mM之醋酸鋅貯存溶液以添
加所需比例之醋酸鋅。
噴霧乾燥條件如下:入口溫度設定:140℃,吸出器100%,泵:13%噴嘴清潔器:每分鐘2次脈動。
噴霧乾燥後,該複合之粉末的產量為1.1066克。依下述經由HPLC測定該複合粉末中之rhGH含量。將粉末溶解在2%磷酸中並將透明溶液在HPLC系統上運行。該粉末中之rhGH含量結果為75重量%。隨後將複合之粉末轉移至3毫升玻璃注射器中,密封並儲存在冷藏之鋁箔袋內。
使用凍乾過程提供本揭露內容之不溶性有益作用劑複合物來作為上述之噴霧乾燥過程的替代方法。示範之凍乾過程描述於下。
將1.00克BresaGen rhGH粉放置在150毫升之廣口玻璃瓶內。加入55毫升之25mM碳酸氫銨(pH值~7.5)溶液並將該化合物在室溫,400rpm攪拌30分鐘,直到變成透明。然後,添加1.9毫升之290mM蔗糖溶液並一邊在400rpm攪拌。當溶液變成透明時加入152微升之10%聚山梨酸酯20溶液。然後,慢慢加入12.9毫升之硫酸魚精蛋白溶液(濃度10毫克/毫升)以形成白色沉澱。將所產
生之懸浮液攪拌30分鐘以完成複合反應。
將每份各為3毫升之來自上述步驟之散裝懸浮液轉移入5毫升型Hypak BD玻璃注射器中並使用表1中提供之凍乾週期及程序P90(為hGH之最適者)來配合FTS凍乾機(Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,紐約)提供之步驟進行凍乾。每個注射器中之有益作用劑的最終量為50毫克。將注射器密封,裝入袋中並保存在-20℃冷凍庫中以供進一步研究。
製備並測試5種不同之rhGH-魚精蛋白複合物與載劑之調製劑。依下述使用下列物質製備調製劑:苯甲酸苯甲
酯,Spectrum;SAIB,醫藥級,DURECT;及PLA,聚(DL-丙交酯),分子量15100Da,DURECT公司。該5種調製劑包括:1)懸浮在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之rhGH-魚精蛋白(莫耳比為1:0.5),2)懸浮在苯甲酸苯甲酯(BB)中之rhGH-魚精蛋白,3)懸浮在SAIB/BB 8/92%重量/重量(經由將4.002克之SAIB與46.017克之苯甲酸苯甲酯在100毫升玻璃瓶中混合並在室溫下超聲波處理30分鐘所製備之貯存載劑)中之rhGH-魚精蛋白,4)懸浮在BB/PLA(DURECT)80/20%重量/重量(經由將20.015克之苯甲酸苯甲酯與5.007克之PLA在100毫升玻璃瓶中混合並在室溫下超聲波處理30分鐘所製備之貯存載劑)中之rhGH-魚精蛋白,5)懸浮在SAIB/BB/PLA(DURECT)8/72/20%重量/重量(經由在100毫升玻璃瓶中稱量20.014克重之PLA並將其與72.309克之苯甲酸苯甲酯與8.147克之SAIB混合,接著在室溫下超聲波處理30分鐘所製備之貯存載劑)中之rhGH-魚精蛋白。
依下述製備具有如上述1-5中指示之組分的注射調製劑:A)將具有包含複合粉末之注射器的鋁箔袋從冰箱取出並在打開前放置在室溫下之乾淨、乾燥區至少60分鐘
;B)亦將包含該載劑之小玻璃瓶在打開前放置在室溫下之乾淨、乾燥區至少60分鐘;C)在鋁箔袋達到平衡後,以乾淨的剪刀將每一個鋁箔袋打開,取出注射器,同時小心不要割到鋁箔袋內容之任何部分;D)對於每一項測試物品,以裝設1英寸長之16號針(BD PN305197或同等物)之1毫升注射器(Excel或同等物)從貯存溶液中抽出1毫升載劑;E)自包含該測試物粉末之3毫升玻璃注射器移除塑膠尖頭;F)將無菌雙內螺紋接頭(female-female luer adaptor)之一側固定在步驟E之注射器;G)將包含該載劑(步驟D)之1毫升注射器與無菌雙內螺紋接頭之另一側連接;H)將1毫升注射器中的全部液體內含物通過該雙內螺紋接頭推入該3毫升玻璃注射器的粉末內含物中;I)將注射器保持連接至少10-15分鐘以允許載劑將該粉末濕潤;J)經由將混合物通過兩個注射器之間來將載劑與粉末混合,直到產生均勻之懸浮液(在注射器之間至少通過20次);K)將所需之體積含量(動物劑量+50微升用於死角處之劑量)推入1毫升Excel注射器,再將3毫升玻璃注
射器解開;L)然後,從1毫升Excel注射器移除該雙內螺紋接頭;M)然後,將1英寸長之21號針(泰爾茂(Terumo)公司,UTW或同等物)置入具有體積標記之1毫升注射器的魯爾鎖內並在針頭中填入該測試物懸浮液。然後,準備好注射器以用於投與動物1劑量。
N)為了製備額外之動物劑量,將雙內螺紋接頭與3毫升玻璃注射器連接,再與一個新1毫升Excel注射器連接。然後,將所需體積(第2動物劑量+50微升用於死角處之劑量)推入1毫升Excel注射器,再將3毫升玻璃注射器解開。然後,從1毫升Excel注射器移除該雙內螺紋接頭;O)然後,將1英寸長之21號針(泰爾茂公司,UTW或同等物)置入具有體積標記之1毫升注射器的魯爾鎖內並在針頭中填入該測試物懸浮液。然後,準備好注射器以用於投與動物2劑量。依需要繼續此過程直到全部動物均已劑投服劑量。
依下述進行活體內實驗。經由皮下大丸藥注射投與Sprague-Dawley大鼠劑量並監測一週。使用6個實驗組,每組6隻動物。這些組別採用上述5種調製劑及1種參考調製劑(在PBS中之無魚精蛋白的rhGH(水溶液))。
在PBS中之rhGH及rhGH-魚精蛋白調製劑(水性複合物)二者係經由注射300微升之10毫克/毫升調製劑遞送,以取得3毫克劑量。在苯甲酸苯甲酯(BB)100%重量/重量中之rhGH-魚精蛋白、在SAIB/BB(8/92)%重量/重量中之rhGH-魚精蛋白、在BB/PLA(80/20)%重量/重量中之rhGH-魚精蛋白及在SAIB/BB/PLA(8/72/20)%重量/重量中之rhGH-魚精蛋白各調製劑係經由注射100微升之50毫克/毫升調製劑遞送,以取得5毫克劑量。
在rhGH(PBS)調製劑方面係在給藥0.5、1、2、4、8、12、24和48小時後採取血液樣品,而各rhGH-魚精蛋白調製劑係在給藥1、4、8、12、24、48、72、120和168小時後採取血液樣品。經由酶聯免疫吸附試驗測定血清rhGH略圖。
第1圖顯示在皮下給藥後,參考調製劑及該5種測試調製劑之經劑量標準化的組別平均血清rhGH略圖。第2圖描繪在各測試組中之每一隻動物隨著時間推移之血清rhGH濃度。這些繪圖令個人可輕易地辨別複合作用及載劑之影響,亦顯示動物間之變異。(注意:繪製所有非零濃度)。
相對於水溶液(不含魚精蛋白之在PBS中的rhGH),將來自懸浮在PBS中之複合物的血清水準再額外保持24小時。相對於懸浮在PBS中之複合物,將rhGH複合物
懸浮在BB中使0-24小時血漿水準降低6-8倍,但未延長蛋白質遞送。在BB中加入SAIB將延長遞送約48小時。在BB中添加20%(重量/重量)從酸起始之PLA(分子量~14.5千道耳吞)將延長遞送rhGH達超過168小時,但以8%重量/重量SAIB替代BB:PLA 80:20%重量/重量中之BB時對rhGH之遞送無明顯影響。
這些結果指明相對於在溶液中之rhGH的皮下水性大丸藥,該魚精蛋白複合物降低活體內之初始血清水準並延長遞送。相對於無載劑之魚精蛋白複合物,將複合物分散在BB中將減少初次釋出,但整體遞送期間並未延長。相對於單獨之BB,在BB中加入8%SAIB將中度延長釋出,但在BB中加入20%PLA將大大延長蛋白質遞送。最後,在BB:PLA中加入8%SAIB不會進一步延長遞送。
經由皮下途徑投與大鼠下列調製劑,並監測隨著時間推移的IFN α 2a血清濃度:A)分散在SAIB/BB/PLA(8:72:20%重量/重量)載劑中之具1%蔗糖及魚精蛋白-鋅的2.5毫克/毫升IFN α 2a調製劑(經噴霧乾燥的);及B)分散在SAIB/BB/PLGA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之具1%蔗糖及魚精蛋白-鋅的2.5毫克/毫升IFN α 2a調製劑(經噴霧乾燥的)。
在每一調製劑中,複合物中之IFN α 2a對Zn2+的比率為(1:1:0.3莫耳/莫耳)。每一調製劑中之蛋白質的劑量為0.5毫克。在每一調製劑中添加蛋胺酸以防止蛋白質氧化。以環孢素及甲基強的松龍(methyl-prednisolone)抑制大鼠之免疫反應。經由使用5/8英寸長之23號泰爾茂針的Excel 1毫升注射器進行注射。
如第3及4圖所示,相對於長達96小時之時間分別繪製調製劑A)及B)二組中之每一隻大鼠的血清濃度。調製劑間之略圖類似。如第5圖中之描述,兩種調製劑之平均血清略圖過了11天幾乎相同。兩種調製劑之平均tmax為8小時(在1-24小時之範圍內),而Cmax係在40-60x104皮克/毫升之範圍內。經過11天,血清水準下降~50倍,且Cmax/Clast~500。該二種調製劑研究中之生物可利用率(BA)的略圖相似,至多達28天時,BA在20%至50%之範圍內。
經由皮下大丸藥投與大鼠下列調製劑,並監測隨著時間推移的IFN α 2a血清濃度:C)分散在SAIB/BB/PLA(8:72:20%重量/重量)載劑中之具1%蔗糖及魚精蛋白(IFN α 2a:魚精蛋白1:0.3莫耳/莫耳)之20毫克/毫升IFN α 2a調製劑;及D)分散在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載
劑中之具1%CMC及1%蔗糖的20毫克/毫升IFN α 2a調製劑。
各調製劑中之蛋白質的劑量為1毫克(50微升之20毫克/毫升調製劑)。使用具有5/8英寸長之23號泰爾茂針的Excel 1毫升注射器進行注射。
相對於時間繪製各調製劑組中之每一隻大鼠的血清濃度(藉由ELISA法測定)。調製劑C)及D)之結果分別提供於第6及7圖中。兩種調製劑均顯示出可注射性貯劑調製劑之理想釋出動力學。
使用類似於上述實例4之貯劑組成物,在靈長類動物(食蟹猴-Macaca fascicularis)中進行藥代動力學研究。具體地說,投與第1組2毫克/公斤之分散在SAIB/BB/PLA(8:72:20%重量/重量)載劑中之具1%蔗糖及魚精蛋白(IFN α 2a:魚精蛋白1:0.3莫耳/莫耳)的40毫克/毫升IFN α 2a調製劑。投與另一實驗組2毫克/公斤之第二調製劑,此調製劑為分散在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之具1%CMC及1%蔗糖的40毫克/毫升IFN α 2a調製劑。使用具有5/8英寸長之23號泰爾茂針的Excel 1毫升注射器進行注射。
各組中之個別動物的血清略圖分別顯示於第8及9圖中。如所顯示者,在最初10-12天,使用魚精蛋白-IFN α
2a複合物較使用CMC-IFN α 2a複合物可取得較高之血清水準。
藉由ELISA分析來自各治療組中之個別動物的血清樣本並藉由抗病毒檢測(AVA)分析來自各治療組之匯集的血清樣本。第10圖中提供藉由ELISA及AVA測定之各實驗組的組平均血清略圖之比較,其透露該CMC複合物提供較魚精蛋白複合物長之遞送期。
依下述使用抗癌核苷類似物先驅藥物之魚精蛋白複合物及作為載劑的SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,%重量/重量)製備可注射性貯劑組成物:在500毫升玻璃容器中稱入3.3180克重之核苷類似物先驅藥物。在玻璃容器中加入166毫升水並在400rpm下攪拌1小時,直到所有的粉末均溶解。該核苷類似物在水中之溶解度為約20毫克/毫升。將所產生之透明水溶液加入430毫升之10毫克/毫升硫酸魚精蛋白溶液中。在室溫下將混合物再攪拌1小時,使反應完成,此時會形成白色毛絨狀懸浮液。將白色懸浮液分佈於50毫升塑膠管中。以65毫升水沖洗玻璃容器並將剩餘之混合物轉移至50毫升管中。將含有該懸浮液之管在2500rpm離心12分鐘。離心後,這些管中共產生547毫升之上清液及117毫升之白色沉澱物。
藉由HPLC分析上清液中之游離有益作用劑含量。該
靶的劑量為150毫克之有益作用劑。因此,將該懸浮液分裝在20個10毫升玻璃小瓶中,各含有5.8毫升之白色沉澱物。然後,使用FTS凍乾機將含有沉澱物之小瓶凍乾。
將穩定之有益作用劑複合物粉末從該10毫升小瓶轉移入2毫升之小瓶並稱重。將載劑(SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20))加入稱量好之粉末中以取得120毫克/毫升之有益作用劑的目標濃度。以載劑將混合物濕潤1.5小時,然後在PowerGen 1000(Fisher科技)上以探頭5 x 95毫米將濕潤之混合物均化10分鐘,以取得均勻之乳白色懸浮液。將此懸浮液劑量投予靈長類動物並監測血液樣本中之有益作用劑及其代謝產物達168個小時。使用具有5/8英寸長之23號泰爾茂針的Excel 1毫升注射器進行皮下注射。監測以下劑量:3毫克/公斤之立即釋出調製劑(無SAIB/BB/EtOH/PLGA載劑);及9毫克/公斤、13.5毫克/公斤及18毫克/公斤之先驅藥物-載劑組成物。
第11及12圖中分別提供遞送核苷類似物先驅藥物及其活性代謝產物(該有益作用劑)之藥代動力學曲線。這些曲線顯示出具低爆發效果及持續釋出達168小時之理想遞送略圖。
在迷你豬中進行與鋅和魚精蛋白複合並從SAIB(醋酸異丁酸蔗糖酯):BB(苯甲酸苯甲酯):BA(苯甲醇
):乳酸起始之PLA(聚乳酸)(20/50/10/20,%重量/重量)載劑遞送之昇糖素樣肽-1類似物有益作用劑的藥代動力學分析。
依下列表2和表3中所提出者經由噴霧乾燥製備GLP-1類似物複合物粉末。
在噴霧乾燥後,將GLP-1類似物複合物粉末填入5毫
升玻璃注射器中,塞住並密封在鋁袋內。隨後,在注射器中混入用於活體內迷你豬研究之載劑SAIB/BB/BA/PLA(20/50/10/20),用量為1毫升/注射器。使用具有1/2英寸長之25號針頭的泰爾茂Sursaver注射器經由皮下注射投服60微升在載劑中之40毫克/毫升GLP-1類似物。在投服後監測GLP-l類似物之血清濃度12天。此實驗之結果顯示於第13圖中,其為GLP-1類似物隨著時間推移之平均血清濃度的圖形。從SAIB/BB/BA/PLA遞送之GLP-1類似物被證明在12天內持續釋出。第13圖中提供皮下注射在水溶液中之GLP-1類似物的立即釋出型調製劑所產生之血漿略圖以供比較。
測定下列載劑物質組合之活體外載劑黏度:BB(單獨)、BB:PLA、SAIB:BB:PLA、SAIB:BB。對於每種物質組合而言,物質之%重量/重量係依下列表4中所示變化。表4提供各種組合在25℃和37℃下未接觸水性介質時以厘泊(cP)表示之黏度值。(C)調製劑之結果係用於比較,但根據組分%和/或所產生之黏度不被認為是本揭露內容之可注射貯劑組成物(D)。
表4證明本揭露內容之載劑組成物,例如在25及37℃下黏度值均小於1200厘泊之載劑組成物,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約30%的生物可降解聚合物(此處為聚乳酸-PLA)及存在量為該載劑重量之約95%至約70%的疏水性溶劑(此處為苯甲酸苯甲酯-BB)。
亦進行原位黏度測量,其證明選定之載劑組成物在接觸水性介質期間其黏度隨著時間的推移變化。這些結果提供於下列表5中,包括低及高剪切速率之數值。黏度係在將1.5毫升載劑注射到100毫升之37℃,磷酸緩衝鹽水(PBS),pH7.4中後測量。
咸信,包含LA起始之PLA的載劑中含有一些乙醇是造成某些載劑接觸37℃之PBS緩衝液後被觀察到黏度增加的原因。然而,不管該載劑之組成,與水接觸後個別載劑在良達168小時之測試期間內保持相對穩定,確認在調製劑與PBS緩衝液接觸時在調製劑之表面形成任何速率控制性表面“雲”層且PBS緩衝液在表5中指示之剪切速率範圍內不具有物理力量或明顯之機械結構抵抗施用之剪切壓力。這可能與凝膠形成載劑相反,該凝膠形成載劑顯現出在接觸到水性環境時,黏度隨著時間的推移明顯增加。
下列表6中提供額外之原位黏度測量值。根據觀察到之調製劑黏度,選擇適當之布氏(Brookfield)黏度計模型以符合所需(或最佳)的扭矩範圍。例如,使用布氏黏度計型號DV-Ⅲ+ULTRA(HA)型以在25℃下提供140-320秒-1之低剪切速率及在25℃下提供500秒-1之高剪切速率;使用布氏DV-Ⅲ+ULTRA(LV)型以在25℃下提供7-28秒-1之低剪切率及在25℃下提供40-200秒-1之高剪切速率:使用布氏DV-Ⅲ+(HB)型以在37℃下提供370-500秒-1之低剪切速率及在37℃下提供500秒-1之高剪切速率;使用布氏DV-Ⅲ+(LV)型以在37℃下提供20-46秒-1之低剪切速率及在37℃下提供90-350秒-1之高剪切速率。黏度係在將1.5毫升載劑注射到100毫升磷酸鹽緩衝鹽水(PBS),pH7.4中後測量。
表6中描述之載劑分為兩類:由溶劑乙醇及NMP(此
兩者容易洗提入外部水性介質中)所組成者,及包含疏水性溶劑BB(其洗提極為緩慢)及BA(其洗提速度中等)者。如表6中所示,在包含親水性溶劑之載劑方面,該原位黏度在7天內增加數個對數,大部分係在接觸水溶液後的前5小時。BB/BA載劑之原位黏度未顯現出此黏度水準增加,而是顯現出隨著時間的推移黏度相對穩定。
下列表7中提供額外之原位黏度測量值,其中將僅包含BB作為溶劑之載體與包含BB及第二疏水性溶劑,例如BA(苯甲醇)或TA(三醋酸甘油酯)之載體進行比較。依上述關於表6之描述測量原位黏度。
一般而言,僅包含BB作為溶劑之載劑顯示出在37℃下維持長達120小時相當穩定之黏度。包含BB及BA之載劑顯示出在37℃下經歷120小時之期間黏度增加約2X。最後,該包含BB及TA之載劑顯示出在37℃下經歷120小時之期間黏度略有增加(約50%)。然而,即使那些載劑顯示出黏度增加,黏度仍保持在相當低之程度,例如經歷120小時之期間黏度仍低於500cP。
下列表8中提供SAIB:BB:PLA(8:72:20)載劑和SAIB:BB:PεCGL(8:72:20)載劑在一個溫度範圍內之活體外黏度(cP)測量值。25℃(298°K)及37℃(310°K)之黏度值以粗體顯示。
表8證明上述各載劑均具有相當低之活體外黏度,例如在25℃及37℃二者下均低於500cP。
提供於下文中之表9提供其他載劑在25℃及37℃下之活體外黏度測量值。該載劑如下:BA:dd-PLGA,333-
44-1,6.7kDa,由十二烷醇起始,65:35 L:G;BA:ga-PLGA,11.5kDa,從乙醇酸化物起始,64:36L:G;EB:dd-PLGA(苯甲酸乙酯);EB:ga-PLGA;TA:dd-PeCL(三醋酸甘油酯),14.2kDa,從十二烷醇起始,20:80 C:L;TA:la-PeCL及14.8kDa,從乳酸化物起始,20:80C:L。
所有載劑均為80:20(%重量/重量)溶劑:聚合物。BA=苯甲醇;EB=苯甲酸乙酯;且TA=三醋酸甘油酯;N/A=無法取得。
表9證明上述各載劑均具有相當低之活體外黏度,例如在25℃及37℃二者下均低於500cP。
表10中呈現可注射性數據及試驗條件。製造具有120毫克/毫升之核苷類似物先驅藥物負載量的調製劑,該核苷類似物先驅藥物與魚精蛋白複合,並分散在SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,%重量/重量)載劑中。依先前實例6中之描述製備可注射性貯劑組成物。
經由回填100微升懸浮液入具有永久附針21G或23G x 1/2”之1毫升注射器(泰爾茂REF SS01D2313)中來測試懸浮液之可注射性。在注射器上施加10磅力並監控混合後延遲及不延遲時之注射時間。溫度為25℃。
使用21G及23G x 1英寸長之針時,該核苷類似物複合物調製劑之注射時間(0.21-0.25毫升時少於2秒)被視為為可接受的。
使用GLP-1類似物作為有益作用劑進行額外之可注射性研究,該GLP-1類似物與鋅和魚精蛋白複合並分散在SAIB/BB/PLA載劑中。表11中提供試驗條件及結果。在使用25或27號針之1毫升EXEL注射器上施加10磅力並監控注射時間。
當使用25及27號針在約25℃下注射時,GLP-1類似物調製劑之注射時間被視為是可接受的。
為了進一步表徵本揭露內容之可注射性貯劑組成物,使用rhGH作為有益作用劑進行額外之實驗。該實驗設計包括在Spraque Dawley大鼠中測試10種不同的調製劑。該10種調製劑大致描述於表12中且更詳細描述於下文中。
調製劑#1;特性:rhGH調製劑1;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升苯甲酸苯甲酯(BB)中之hGH;儲存條件2-8℃。
調製劑#2;特性:rhGH調製劑2;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLA1(80:20)中之hGH;儲存條件2-8℃。
調製劑#3;特性:rhGH調製劑3;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLA2(80:20)中之hGH;儲存條件2-8℃。
調製劑#4;特性:rhGH調製劑4;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLGA1(80:20)中之hGH;儲存條件2-8℃。
調製劑#5;特性:rhGH調製劑5;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLGA2(80:20)中之hGH;儲存條件2-8℃。
調製劑#6;特性:rhGH:魚精蛋白調製劑6;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB+蛋胺酸中之hGH+魚精蛋白;儲存條件2-8℃。
調製劑#7;特性:rhGH:魚精蛋白調製劑7;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLA1+蛋胺酸中之hGH+魚精蛋白;儲存條件2-8℃。
調製劑#8;特性:rhGH:魚精蛋白調製劑8;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLA2(80:20)+蛋胺酸中之hGH+魚精蛋白;儲存條件2-8℃。
調製劑#9;特性:rhGH:魚精蛋白調製劑9;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLGA1(80:20)+蛋胺酸中之hGH+魚精蛋白;儲存條件2-8℃。
調製劑#10;特性:rhGH:魚精蛋白調製劑10;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLGA2(80:20)中之hGH+魚精蛋白;儲存條件2-8℃。
縮寫:BB=苯甲酸苯甲酯;PLA1=聚乳酸(從乳酸起始,分子量=15.1Kd);PLA2=聚乳酸(從十二烷醇起始,分子量=13.9Kd);PLGA1=聚丙交酯-共-乙交酯(從乙醇
酸化物起始(64:36),分子量=11.5;PLGA2=聚丙交酯-共-乙交酯(從十二烷醇起始(65:35),分子量=6.5 Kd。Mw為藉由凝膠滲透色層分析法測量之重量平均分子量。
將內含包含乾燥形式之rhGH或rhGH複合物之5毫升玻璃注射器的鋁箔袋放置在室溫下之乾淨、乾燥的地方至少60分鐘,再打開。將含有載劑之稀釋劑小瓶放置在室溫下之乾淨、乾燥的地方,再打開。當鋁箔袋在室溫平衡60分鐘後,以一把乾淨的剪刀打開每個袋子。以裝設1英寸長之16號針(BD PN305197或同等物)的3毫升注射器(BD PN309585或同等物)吸出正確體積(1.0毫升)之各調製劑的稀釋劑。自每個包含該測試物粉末之5毫升玻璃注射器移除塑膠尖頭套。將無菌雙內螺紋接頭之一側固定在各玻璃注射器上。然後,將含有該稀釋劑之3毫升注射器連接至無菌雙內螺紋接頭之另一側。將該3毫升注射器之全部液態內容物通過該雙內紋接頭推入5毫升玻璃注射器之粉末內容物中。然後,將連接之注射器留置至少15分鐘,使液體濕潤該粉末。然後,將混合物通過兩個注射器之間以將液體與粉末混合,直至產生均勻懸浮液(約在注射器之間通過50次)。然後,將兩個注射器之全部內含物推入1毫升塑膠注射器中,為該1毫升塑膠注射器貼上標籤,以辨別該批號和溶液。然後,從該1毫升塑膠注射器移走雙內螺紋接頭。最後,將1英寸長之21
號針置入該1毫升注射器之魯爾鎖中並將測試物懸浮液填入針頭內。
將上述調製劑以5毫克/大鼠之單一劑量形式經由皮下途徑注射,投服體積為100微升。此研究包括10組,每組6隻大鼠。在第1-5組方面,在下列時點從頸靜脈採集血液:給藥前(-24小時)、給藥後0.5、1、2、4、8和12小時;以及1、2、3和5天。在第6-10組方面,在下列時點從頸靜脈採集血液:給藥前(-24小時)、給藥後1、4、8和12小時;以及1、2、3、5和7天。
上述研究之血清略圖提供於第14圖之嵌表A和B中。嵌表A顯示出在5種測試載劑中之游離rhGH在5天內的血清濃度。嵌表B組顯示出在5種測試載劑中之rhGH:魚精蛋白0.5:1(莫耳/莫耳)複合物在7天內之血清濃度。如嵌表A所示,在游離rhGH方面,相對於單獨之BB,該從十二烷醇起始之聚合物顯示出PK特性相差不大。相對於單獨之BB,該從乳酸及乙醇酸起始之聚合物顯示出較低之初次爆發和延長之遞送,該從乙醇酸起始之PLGA在控制釋出方面較從乳酸起始之PLA為佳。
如嵌表B中關於rhGH:魚精蛋白調製劑之顯示,各測試載劑顯示出相對於其中分散著游離rhGH之調製劑,其初次釋出減少且遞送期間延長。尤其是,兩種使用從酸起始之聚合物的調製劑中甚至進一步延長遞送。注意:由
嵌表A中之從十二烷醇起始之聚合物證實使用rhGH:魚精蛋白複合物可大大彌補較差之固有釋出控制。
第15圖,嵌表A-E顯示調製劑中之游離rhGH對複合之rhGH的血清略圖之比較。如所示,在所有情況下,與魚精蛋白複合可降低1小時血清水準~2.5至8倍並延長遞送。
平均停留時間(MRT)為遞送期間之指示。數種過程有助於MRT,包括溶解、運輸、吸收及PK。使用從上述實驗得出之數據,設法取得聚合物及複合物對MRT之分別貢獻,以測定魚精蛋白複合物及聚合物對在單獨BB中之游離rhGH的MRT之個別影響(分別為△MRT複合物及△MRT聚合物)是否能預測其組合效果。MRT之加性模型將如下:△MRT複合物+聚合物=MRTBB+△MRT複合物+△MRT聚合物
如表13所示,該加性模型並不廣泛預測所觀察到之MRTs。因此,聚合物與蛋白複合物之間似乎有一些有助於MRT之交互作用(協同作用)。此交互作用之部分貢獻列於表中之最後一欄。
總之,在遞送懸浮於BB:聚合物載劑中之游離rhGH時酸端基聚合物(例如從酸起始之聚合物)與酯端基聚合物(例如從十二烷醇起始之聚合物)之間可觀察到明顯差異。加入從十二烷醇起始之聚合物對rhGH之遞送控制並不會比單獨之BB好。此為分子量在~6.5-14 kDa之聚合物的情況,且為PLA及65:35 PLGA(65:35係指聚合物中之丙交酯及乙交酯殘基的分別部分或百分比)二者的情況。相對於游離蛋白質之懸浮液,rhGH從在單獨之BB中之rhGH:魚精蛋白複合物的懸浮液中釋出期間延長。該魚精蛋白複合物和聚合物顯然可協同作用來控制蛋白質釋出(延長MRT),且此協同作用佔所觀察之MRT的40-70%。
在含有從乳酸化物起始之PLA,MW=15.1kDa或從十二烷醇起始之PLA,MW=13.9kDa的載劑中測試二種額外之rhGH複合物,並與未複合(游離)之rhGH調製劑相比較。該調製劑及採樣時間大致描述於表14中。
調製劑#1;特性:貯劑rhGH1;說明/物理外觀:懸浮液,50毫克之在1毫升苯甲酸苯甲酯(BB)中之rhGH;儲存條件:2-8℃。
調製劑#2;特性:貯劑rhGH 2;說明/物理外觀:懸
浮液,LA-PLA,50毫克之在1毫升BB:PLA1,(80:20%重量/重量)中之rhGH;儲存條件:2-8℃。
調製劑#3;特性:貯劑rhGH 3;說明/物理外觀:懸浮液,DD-PLA,50毫克之在1毫升BB:PLA2,(80:20%重量/重量)中之rhGH;儲存條件:2-8℃。
調製劑#4;特性:貯劑rhGH 4;說明/物理外觀:懸浮液,50毫克之在1毫升BB中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及蛋胺酸之Zn2+形式);儲存條件:2-8℃。
調製劑#5;特性:貯劑rhGH 5;說明/物理外觀:懸浮液;50毫克之在1毫升BB:PLGA1(80:20%重量/重量)中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及蛋胺酸之Zn2+複合物形式);儲存條件:2-8℃。
調製劑#6;特性:貯劑rhGH劑6;說明/物理外觀:懸浮液,DD-PLA,50毫克之在1毫升BB:PLA2(80:20%重量/重量)中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及蛋胺酸之Zn2+複合物形式);儲存條件:2-8℃。
調製劑#7;特性:貯劑rhGH 7;說明/物理外觀:懸浮液,50毫克之在1毫升BB中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及蛋胺酸之Zn2+/魚精蛋白複合物形式);儲存條件2-8℃。
調製劑#8;特性:貯劑rhGH 8;說明/物理外觀:懸浮液,LA-PLA,50毫克之在1毫升BB:PLA1(80:20%重量/重量)中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及
蛋胺酸之Zn2+/魚精蛋白複合物形式);儲存條件:2-8℃。
調製劑#9;特性:貯劑rhGH 9;說明/物理外觀:懸浮液,DD-PLA,50毫克之在1毫升BB:PLGA2(80:20%重量/重量)中之rhGH(為包含蔗糖、聚山梨酸酯80及蛋胺酸之Zn2+/魚精蛋白複合物形式);儲存條件:2-8℃。
縮寫:BB=苯甲酸苯甲酯;PLA1=聚乳酸(從乳酸化物起始,分子量=15.1kDa);及PLA2=聚乳酸(從十二烷醇起始,分子量=13.9kDa)。
以手將包含測試物#1-#9之小瓶搖動約2分鐘,直到取得均勻之調製劑懸浮液。然後移除鋁塑組合蓋和瓶塞。將1.5”長之16號針裝設在1毫升Excel注射器上。在測試物#1-9方面,抽出約1毫升之測試物,並經由從後端移開柱塞來將0.1毫升測試物回填入1毫升泰爾茂Sursaver注射器:預先連接用於測試物之1/2”英寸的23號針。然後將注射器:裝填好以投遞給每隻動物。為了避免針頭堵塞,該注射器不裝填至0.1毫升,直到投藥前一刻。在注射前及注射後測量注射器之重量並記錄之。
上述實驗結果提供於第16圖,嵌表A至C中,其中
該結果已與實例11之結果組合。在各載劑中的每一種rhGH型之劑量正常化血清略圖(每一投服之毫克/公斤蛋白質劑量之奈克/毫升血清濃度)的繪圖顯示出在這些調製劑中複合作用降低血清水準~10倍且獨立於聚合物含量和類型延長釋出。僅與魚精蛋白複合時(無聚合物,嵌表A)在延長遞送上顯然比Zn2+更有效,但該兩者之組合不比單獨之魚精蛋白有效。單獨加入la-PLA(無複合物)亦延長遞送,但單獨之dd-PLA的效果並不明確(與嵌表A-C中之游離rhGH相比較,注意該圖形係使用不同的時間尺度)。
計算每個調製劑在每個動物中之MRT並平均之。這些結果摘要於第17圖中。沿水平軸檢視時可察知單獨之聚合物及複合物的效果。聚合物與複合物之組合效果中的變化也很明顯。
如實例11中所亦,計算複合物及聚合物對延長MRT的分別貢獻,並使用加性模型來預測組合調製劑之MRT。這些結果提供於下列表15中。
同樣地,該加性模型並未充分預測所觀察到之MRT(除la-PLA中之Zn2+複合物之外),這表示一些調製劑中之聚合物與複合物具有協同效應。
在實例11和12之間,單獨之BB、聚合物及複合物對MRT之部分貢獻類似,但實例12中之協同貢獻稍高。
第18圖提供實例11及12中聚合物-複合物交互作用對MRT的部分貢獻。下列組合未測試,因此未測定該交互作用的貢獻:la-PLGA:Zn2+:魚精蛋白;dd-PLGA:Zn2+:魚精蛋白;la-PLGA:Zn2+;及dd-PLGA:Zn2+。
總之,實例12之結果證實並延伸實例11之結果。亦以rhGH:Zn2+及與Zn2+和魚精蛋白形成之複合物觀察rhGH:魚精蛋白複合物之影響(個別和協同)。不欲受限於任何特定學理,以rhGH複合物調製可在選擇聚合物時提供迴旋空間,補償終止於酸和酯之聚合物在控制蛋白質釋出之能力上的固有差異。
進行其他實驗以測定其他溶劑-聚合物組合的適宜性。該測試之調製劑如下:BA:dd-PLGA(6.7kDa,從十二烷醇起始,65:35 L:G);BA:ga-PLGA(11.5kDa,從乙醇酸化物起始,64:36 L:G);EB:dd-PLGA(苯甲酸乙酯);EB:ga-PLGA。所有載劑包含80:20(%重量/重量)之溶劑:聚合物比。除了另外註明,使用天然rhGH(經凍乾的)作為有益作用劑(游離及與魚精蛋白複合者)。監測PK,為期7天,在0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、120和168小時採取樣本。第24圖(BA:dd-PLGA及BA:ga-PLGA)及25圖(EA:dd-PLGA及EA:ga-PLGA)提供上述調製劑之組別平均經劑量標準化之血清略圖。顯示所有非零值。
令人意料之外,從BA:PLGA載劑遞送之水準非常低,生物可利用率分別為<0.2和2%。從EB:PLGA遞送之水準與此文先前所示之從BB:PLGA遞送的水準相當。dd-聚合物之峰值血清濃度似乎較低,可能係由於檢測飽和。終止於酯和酸之聚合物間的MRT之差異較在BB-PLGA載劑中不明顯。計算上述各調製劑之MRT,結果提供於下列表16中。
從EB:dd-PLGA中之游離rhGH的懸浮液中遞送rhGH的期間長於此文先前測試之從與其相當之以BB為基礎的載劑遞送的期間。從EB:ga-PLGA中之游離rhGH的懸浮液遞送rhGH的期間短於或等於從此文先前測試之從與其相當之以BB為基礎的載劑遞送的期間。鑑於BA之
結構類似於EB和BB,令人意外地,從BA調製劑遞送之rhGH非常低。
在活體外,從BA調製劑釋出之rhGH相當低,在接近11天之期間內<1%。此外,在釋出實驗結束時從這些貯劑回收入PBS萃取介質中的完整蛋白質<1%,但可經由加入6N胍大為提升,此暗示在調製劑中有大量蛋白質聚集。從以EB為基礎之調製劑回收rhGH接近完全且不受在萃取介質中加入6N胍影響。
在活體外和活體內之觀察暗示BA與rhGH之間有些特殊交互作用,雖然具有10%BA之rhGH調製劑在活體內之效能與僅含BB之調製劑相同。從BA:PLGA調製劑遞送rhGH的時間遠長於此處所觀察到者亦有可能。
這些結果暗示BA和EB於設計用於較短遞送期間(幾天到一星期)之可注射性貯劑調製劑中的用途。
如此文先前所述,咸信,本揭露內容之可注射、生物可降解貯劑組成物的有益釋出特性至少有一部分是由於在活體內,該貯劑之表面上形成非常不固定、非結構性(沒有任何明顯之機械完整性)的“速率控制雲狀物”或“速率控制膜”。所揭露之貯劑組成物之理想的控制遞送特性可能來自於分散在該貯劑之液體核心中的不溶性有益作用劑複合物及在該貯劑之表面上的聚合物雲狀物或膜二者之速率控制貢獻。
如第19和20圖中所示,此速率控制雲狀物的物理發展可在原位以肉眼目視。使用23號標準針將約0.5毫升之SAIB/BB/PLA(從LA起始)(8:72:20)載劑注入37℃之PBS緩衝劑,pH 7.4中。在開始注射後約10秒拍攝第一張照片(第19圖),在注射完0.5毫升後約60秒拍攝第二張照片(第20圖)。第19圖顯示載劑中心稍微有混濁逐漸形或,這很可能是由於載劑與PBS初次接觸且被視為該程序之人工製品。如第20圖所示,在60秒的時間點前整個載劑表面上形成幾乎不透明的雲狀物。
下列表17中描述各種疏水溶劑:PLA組合之雲狀物形成動力學,其中指數0-4其中一者係根據載劑透光率之視覺特性選擇,其中0表示約100%之透光率,1表示超過約80%之透光率,2表示超過約50%之透光率,3表示小於約50%之透光率,且4表示約0%之透光率。
在各溶劑之三種PLA濃度水準(10%、20%及30%重量/重量)下經由在旋轉機上混合直到聚合物完全溶解來製備測試樣本。
在具有氟聚合物樹脂襯裡綠色熱固性帽蓋之120毫升(4盎司)Qorpak®法國廣口方瓶中加入體積1毫升之測試樣本及100毫升之10 mM PBS,pH 7.4測試介質。測試
溫度為37℃。在測試方面,將100毫升介質轉移入法國方瓶中。令瓶中之介質在37℃之培育箱中平衡。將1毫升聚合物溶液抽吸入瓶子底部角落,再慢慢釋出。然後,將瓶子放回37℃之培育箱中。在指定之時間點從培育箱中移出瓶子並目視檢查組成物。使用如上述定義之指數1-4記錄不透明(混濁)的程度,再將瓶子放回培育箱中。
如上表所示,在1小時之時間點前在上述各載劑(苯甲醇-10%PLA載劑例外)中發生透光率降低證明顯著形成雲狀物。
本揭露內容之速率控制,雲狀物形成載劑亦可藉由其在37℃老化時缺乏形成凝膠之特性表徵。此可藉由在選定之溫度下監測隨著時間推移的黏度穩定性而得到證明。依下列表18之指示製備載劑組成物。
將4種載劑放置在玻璃小瓶中,並在37℃培育14天。在25℃下,使用安東帕(Anton Paar)MCR301流變儀在10%之恆應變及0.1-100s-1之角頻率範圍內測量動力黏度。其他測試條件為:測試物質數量:100微升及該固定與旋轉錐形盤間之間距:0.05毫米。
第21圖顯示載劑在37℃下老化的結果。第22圖顯示為溫度函數之穩定性。在第3、7和14天測量之黏度測量值提供於下列表19中。
測定G’(儲存模量)和G”(損耗模量)並計算阻尼因子Tan δ(G”/G’)。這些結果顯示於下列表20-27中。
在SAIB之存在下,PLA(15.2KD)載劑在37℃下顯示出中等之黏度降低(2-3cP/週降低)。不欲受限於任何特殊學理,這可能是緩慢之聚合物降解的結果。對無SAIB(屏蔽效應)之載劑而言該聚合物降解顯示出明顯增加(3-5倍)。
另一方面,僅以PLGA 65/35(6.2KD)製備之載劑顯示出黏度隨著時間增加(11cP/週增加)。再者,不欲受限於任何特殊學理,這大概是由於聚合物鏈逐步重排造成
凡得瓦爾(van der walls)交互作用增強。然而,由於彈性(存儲)模量可忽略且不會變得明顯,沒有形成凝膠之指示。因此,測試的載劑缺乏形成凝膠的特性。
在活體外測試其他複合作用劑使rhGH沉澱的能力。此實驗之結果提供於下列表28中。
以適當之比例(如表28中之規定)將人類生長激素(自Hospira公司,Adelaide購得)與聚離胺酸、聚精胺酸、聚腺苷酸(聚-A)或聚胸腺嘧啶(聚-T)複合以形成懸浮液。經由將複合物質之懸浮液離心來將上清液與沉澱物(ppt)分離。藉由逆相液態色層分析法(RPLC)分析上清液中之未複合的hGH。
如表28之指示,上列各複合作用劑(玻尿酸除外)可至少部分沉澱該rhGH有益作用劑。在陽離子劑方面,聚離胺酸在沉澱該rhGH上較聚精胺酸更有效。在測試之陰離子劑方面,1500mer長之聚胸腺嘧啶較20或10mer長者更有效,而10mer長之聚腺苷似乎比150mer長者更有效。
進行另外的實驗以決定與各種複合劑複合之hGH有益作用劑的溶解速率的特性。以下列比率提供hGH與不同複合劑之溶液以產生不溶性有益作用劑複合物:hGH+聚離胺酸(1:1),hGH+聚腺苷酸+魚精蛋白(1:0.2:0.3),hGH+Zn+魚精蛋白(1:2:0.3),hGH+Zn(1:10)。提供
游離hGH作為對照組。然後,藉由逆相液態色層分析法(RPLC)監測溶解速率。這些溶解實驗的結果提供於第26及27圖中。在上述複合物中,Zn/魚精蛋白複合物提供更受控制之溶解速率,這將產生所需的釋出略圖。
製備下列粉末調製劑並分析之以確定各種複合劑對hGH在活體外溶解之影響。
將在緩衝劑中之每份3毫升的散裝hGH溶液(白BresaGen取得)轉移入5毫升型-Hypak BD玻璃注射器並使用表1中提供之凍乾週期及方案P90(最適於hGH)以配合FTS凍乾機(Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,紐約)提供之步驟以進行凍乾。只有40%之最初hGH含量從此粉末釋出。在釋出介質中之蛋白質變性或聚集達平衡。
將100毫克之BresaGen hGH粉末放置在15毫升寬口玻璃罐子內。加入5.5毫升之25mM碳酸氫銨(pH~7.5)溶液並將化合物在室溫、400rpm下攪拌30分鐘,直到變成透明。然後,慢慢加入0.45毫升之100mM醋酸鋅溶液以形成白色沉澱。將所產生之懸浮液攪拌30分鐘以完成
複合反應。然後,一邊在400rpm下攪拌一邊加入0.19毫升之290mM蔗糖溶液。當溶液透明時,加入15.2微升之10%聚山梨酸酯20溶液。將來自上述步驟之每份3毫升的散裝懸浮液轉移到5毫升型-Hypak BD玻璃注射器中,並使用表1中提供之凍乾週期及方案P90(最適於hGH)以配合FTS凍乾機(Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,紐約)提供之步驟來進行凍乾。從此粉末釋出之蛋白質較多(>70%),但所有釋出係在不到48小時內發生。
將100毫克之BresaGen hGH粉末放置在15毫升寬口玻璃罐子內。加入5.5毫升之25mM碳酸氫銨(pH~7.5)溶液並將化合物在室溫、400rpm下攪拌30分鐘,直到變成透明。然後,一邊攪拌,慢慢加入90微升之100mM醋酸鋅溶液,再慢慢加入1.02毫升硫酸魚精蛋白溶液(濃度10毫克/毫升)以形成白色沉澱。將所產生之懸浮液攪拌30分鐘以完成複合反應。然後,一邊在400rpm下攪拌一邊加入0.19毫升之290mM蔗糖溶液。當溶液透明時,加入15.2微升之10%聚山梨酸酯20溶液。將來自上述步驟之每份3毫升的散裝懸浮液轉移到5毫升型-Hypak BD玻璃注射器中,並使用表1中提供之凍乾週期及方案P90(最適於hGH)以配合FTS凍乾機(Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,紐約)提供之步驟
來進行凍乾。從此種魚精蛋白與鋅之複合粉末溶解較僅含游離hGH或鋅之複合粉末慢。
第28圖顯示出各種製劑隨著時間推移之%累計溶解。
在以碳酸氫銨(50mM)緩衝之情況下將艾塞那肽(自巴赫姆(Bachem)公司購得)與為醋酸鋅(莫耳比為1:0.4)形式之鋅,及為硫酸魚精蛋白形式之魚精蛋白(1:0.3)複合。使用步琪(Buchi)329噴霧乾燥機將由此產生之包含沉澱物的懸浮液噴霧乾燥。
在根據本揭露內容之可注射性貯劑組成物中測試該肽有益作用劑(艾塞那肽),以測定該貯劑調製劑對有益作用劑在活體內(大鼠)釋出的影響。測試下列調製劑:在SAIB/BB/la-PLA(8/72/20)中之艾塞那肽:魚精蛋白1:2(莫耳/莫耳),凍乾的,9.5毫克劑量及在SAIB/BB/la-PLA(8/72/20)蛋胺酸和聚山梨酸酯80中之艾塞那肽:魚精蛋白1:2(莫耳/莫耳),噴霧乾燥,9.5毫克劑量。將這些調製劑與2.1微克、21微克及210微克之SC水性劑量相比較。隨著時間的推移監測血清濃度。此實驗之結果提供於第29圖中,其顯示出相對於水性大丸藥,其控制釋出改善。
使用GLP-1類似物作為有益作用劑,與魚精蛋白或鋅
與魚精蛋白之組合複合並分散在如下述之各種載劑中以進行其他注射性研究。該測試調製劑之說明提供於下列表29(此GLP類似物與上述實例7中所述不同)。
在研究中使用Instron 3343儀器與1毫升EXEL注射器(EXEL 1毫升Luer Lock Tip注射器,REF#26050)及尺寸為27G×1/2”之BD針或具有永久附著針25G×5/8”(REF#SSO1D2516)之1毫升泰爾茂SurSaver注射器。遞送體積為約0.2毫升且施力為10磅。在約21.8℃-22.2℃之室溫下進行測試。在調製劑中之目標肽含量為70毫克/毫升。該調製劑之可注射性結果提供於下。
所有8種上述調製劑均順利通過大小為25G×5/8”及
27G×1/2”針頭而被認為具有可接受之可注射性。
使用上述實例19中描述之GLP-1類似物調製劑進行其他活體內實驗。測定各調製劑之持續釋出、初次爆發及生物可利用率特性。
將局部注射部位脫毛後,將上述調製劑經由皮下注射入Spraque Dawley大鼠內。投與每一治療組中之3隻大鼠劑量範圍在7.3至9.5毫克/大鼠,體積約100微升之調製劑。將這些調製劑與單獨投服之劑量為2毫克/大鼠的API相比較。第23圖中顯示各上述治療條件之平均PK略圖。
根據上述數據,測出上述各調製劑之藥物釋出速率AUC(第1天)/AUC(第14天)(最初爆發之測量值)低於10%。有些調製劑(001、004和007)在與API之Tmax的相同時間顯示出少量初次爆發。AUC(第1天)/AUC(第14天)之平均值提供於下列表30中。
根據上述實驗計算生物可利用率,結果提供於下列表31中。
相對於達到14天之API,上述調製劑顯示出18-34%之可接受的生物可利用率。
總之,上述數據顯示出所有測試之調製劑在大鼠中維持適度之GLP-1類似物濃度。此外,各調製劑在0-24小時之間(AUC第1天/AUC第14天)的累計藥物輸入小於10%。除調製劑F和G之外,預測之穩態濃度完全在治療窗口內。最後,上述各調製劑顯示出可接受之生物可利用率。
雖然本發明已參照其特定體系說明,熟習本技藝之人士應該理解可在不悖離本發明之真正精神和範圍下對這些體系進行各種改變,並取代同等物。此外,可做許多修改以將特定情況、物質、物質組成物、流程、流程步驟適應本發明之目的、精神和範圍。所有這類修改均欲在此文所附之申請專利範圍內。
在下列本發明之說明中參考指明之多個非限制性圖形進一步描述本發明,其中:第1圖之圖形顯示使用可注射性貯劑組成物(包括此處所揭露之可注射性、生物可降解之藥物遞送貯劑)進行之活體內實驗(Sprague Dawley大鼠)的劑量標準化組平均rhGH血清略圖。
第2圖之圖形顯示下列6組藥物遞送貯劑測試組每一組中之6隻動物的每一隻之血清rhGH濃度對時間的繪圖:在水溶液中之未複合的rhGH(左上)、懸浮在水性介質中之rhGH-魚精蛋白複合物(上方中間)、在苯甲酸苯甲酯(BB)中之rhGH-魚精蛋白複合物(右上)、在醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB):BB載劑中之rhGH-魚精蛋白複合物(左下)、在BB:聚乳酸(PLA)載劑中之rhGH-魚精蛋白複合物(底部中間)、在SAIB:BB:PLA載劑中之rhGH-魚精蛋白複合物(右下)。
第3圖之圖形顯示個別大鼠經皮下注射2.5毫克/毫升在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之具有1%蔗糖(重量/重量)及魚精蛋白-鋅的IFN α 2a調製劑(噴霧乾燥)後,在96小時之期間內的IFN α 2a血清濃度。該IFN-α 2a有益作用劑係以與鋅和魚精蛋白複合之有益作用劑的形式提供。
第4圖之圖形顯示個別大鼠經皮下注射2.5毫克/毫升在SAIB/BB/PLGA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之具有1%蔗糖(重量/重量)及魚精蛋白-鋅的IFN α 2a調製劑(
噴霧乾燥)後,在96小時之期間內的IFN-α 2a血清濃度。該IFN-α 2a有益作用劑係以與鋅和魚精蛋白複合之有益作用劑複合物的形式提供。
第5圖之圖形顯示第3及4圖中提及之調製劑隨著時間推移的平均血清濃度。
第6圖之圖形顯示個別大鼠經皮下投服50微升大丸藥後之IFN α 2a血清濃度,該大丸藥為20毫克/毫升在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中,具有1%蔗糖之IFN α 2a-魚精蛋白(1:0.3莫耳/莫耳)調製劑。該血清濃度係經由酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定。
第7圖之圖形顯示個別大鼠經皮下投服50微升在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中,具有20毫克/毫升IFN α 2a、1%CMC、1%蔗糖的大丸藥後之IFN α 2a血清濃度。該血清濃度係經由ELISA測定。該IFN-α 2a有益作用劑係以與羧甲基纖維素(CMC)複合之有益作用劑複合物的形式提供。
第8圖之圖形顯示個別靈長類動物在投服2毫克/公斤劑量後,隨著時間推移的IFN α 2a血清濃度,該劑量係使用40毫克/毫升在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之IFN α 2a-魚精蛋白調製劑。
第9圖之圖形顯示個別靈長類動物在投服2毫克/公斤劑量後,隨著時間推移的IFN α 2a血清濃度,該劑量係使用40毫克/毫升在SAIB/BB/PLA(8:72:20,%重量/重量)載劑中之具有蔗糖的IFN α 2a-CMC調製劑。
第10圖之圖形顯示藉由ELISA及抗病毒檢測(AVA)測定第8及9圖中提及之調製劑時隨著時間推移的平均IFN α 2a血清濃度。
第11圖之圖形顯示核苷類似物先驅藥物在靈長類動物中隨著時間推移的平均血清濃度。
第12圖之圖形顯示第11圖之核苷類似物先驅藥物的活性代謝產物隨著時間推移的平均血清濃度。
第13圖之圖形顯示在迷你豬中遞送之相等劑量的昇糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的血漿略圖。
第14圖提供之圖形顯示從包含分散在各種BB:聚合物(80:20)載劑中之游離蛋白質的貯劑(A)遞送,及從包含分散在各種BB:聚合物(80:20)載劑中之rhGH:魚精蛋白複合物的貯劑(B)遞送之rhGH在大鼠中的平均血清略圖。
第15圖(嵌表A-E)提供之圖形顯示第14圖中所示之調製劑中具有游離rhGH之調製劑相對於具有複合之rhGH的調製劑間的血清略圖之比較。
第16圖提供之圖形顯示在含有從乳酸化物起始之PLA,15.1kDa或從十二烷醇起始之PLA,13.9kDa的載劑中測試之三種rhGH複合物的結果並與未複合(游離)之rhGH調製劑相比較。(A)所有在BB中之rhGH的形式,(B)所有在BB:從乳酸化物起始之PLA 80:20中之rhGH的形式,(C)所有在BB:從十二烷醇起始之PLA 80:20中之rhGH的形式。
第17圖提供之圖形顯示第16圖中所描述之各調製劑的平均停留時間平均值(MRTs)。
第18圖顯示實例11和12中聚合物-複合物交互作用對MRT之部分貢獻。
第19圖提供在SAIB/BB/PLA載劑中開始形成雲狀物的照片。使用23號標準針頭將約0.5毫升之SAIB/BB/PLA(從LA-起始)(8:72:20)載劑注入37℃之PBS緩衝劑,pH 7.4中。第一張照片係在開始注入後約10秒拍攝。
第20圖提供第19圖中描述之載劑的第二張照片,其係在注射完0.5毫升後約60秒拍攝。
第21圖提供雲狀物形成載劑調製劑在37℃下隨著時間推移的黏度穩定性之照片。決定下列載劑調製劑之黏度特點:SAIB/BB/PLA(8/72/20)、SAIB/BB/BA/PLA(20/60/10/10)、SAIB/BB/EtOH/PLGA 65:35(8/67/5/20)、BB/BA/PLA(70/10/20)。
第22圖提供之圖形顯示第21圖中描述之載劑調製劑中之作為溫度函數的黏度穩定性。
第23圖提供之圖形顯示在實例19和20中鑑定之各治療條件下隨著時間推移的平均血清濃度。
第24圖提供之圖形顯示BA:dd-PLGA和BA:ga-PLGA載劑之平均劑量標準化rhGH血清略圖。
第25圖提供之圖形顯示EB:dd-PLGA和EB:ga-PLGA載劑之平均劑量標準化rhGH血清略圖。
第26及27圖提供之圖形顯示來自用於控制遞送hGH多達5天之不同複合劑的hGH之溶解速率。
第28圖提供之圖形顯示各種hGH粉末調製劑隨著時間推移之%累計溶解。
第29圖提供之圖形顯示下列調製劑中之肽有益作用劑(艾塞那肽(Exenatide))隨著時間推移之血清濃度:在SAIB/BB/la-PLA(8/72/20)中之艾塞那肽:魚精蛋白1:2(莫耳/莫耳),凍乾的,9.5毫克劑量及在SAIB/BB/la-PLA(8/72/20)蛋胺酸和聚山梨酸酯80中之艾塞那肽:魚精蛋白1:2(莫耳/莫耳),噴霧乾燥,9.5毫克劑量。
第30圖提供一種根據本揭露內容之組成物的體系之描述,該體系包括包含Zn2+及魚精蛋白之電荷中性肽或蛋白質有益作用劑複合物。
Claims (30)
- 一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊(centipoise),且其中該組成物不是乳液。
- 一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及存在量為該載劑重量之約95%至約60%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,該不溶性有益作用劑複合物在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中當在25℃下將0.8毫升該組成物置於裝設有0.5英寸長之21號針的1毫升注射器中並施加10磅力時 ,至少0.5毫升該組成物在少於10秒內從注射器中排出,且其中該組成物不是乳液。
- 一種組成物,其包含:載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約40%的生物可降解聚合物及由疏水性溶劑所組成之單一溶劑,其存在量為該載劑重量之約95%至約60%;及分散在該載劑中之包含有益作用劑的不溶性組分,該不溶性組分在25℃載劑中之溶解度小於1毫克/毫升,其中該組成物在25℃之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該組成物不是乳液。
- 如申請專利範圍第3項之組成物,其中該不溶性組分包含不溶性有益作用劑複合物。
- 一種可注射之貯劑(depot)組成物,其包含:單相載劑,其包含存在量為該載劑重量之約5%至約30%的生物可降解聚合物,及存在量為該載劑重量之約95%至約70%的疏水性溶劑;及分散在該載劑中之不溶性有益作用劑複合物,其中該有益作用劑複合物中至少99%不溶於25℃該載劑中, 其中該可注射之貯劑組成物在25℃下之零剪切黏度小於1200厘泊,且其中該可注射之貯劑組成物不是乳液。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中當將10毫克該不溶性有益作用劑複合物分散並靜置在1毫升之37℃磷酸鹽緩衝鹽水測試溶液(pH 7.4)中24小時後,溶解在該測試溶液中之有益作用劑的量少於在該10毫克該不溶性有益作用劑複合物中之該有益作用劑的60%。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該組成物不是凝膠。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該組成物之G”/G’比為大於或等於10。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物包含可離子化端基且其重量平均分子量在1000道耳吞至20,000道耳吞之範圍。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物係選自聚丙交酯(poly-lactide)、聚乙交酯(poly-glycolide)、聚己內酯、及彼等之共聚物和三元共聚物。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該生物可降解聚合物包含聚乳酸(polylactic acid)及聚(乳酸-共-乙醇酸)中至少一者。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組 成物,其中該疏水性溶劑包含至少一種選自下列群組之成員:苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯、及苯甲酸苯甲酯。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其進一步包含苯甲醇。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其進一步包含乙醇。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、金屬、及聚合性陽離子複合劑和聚合性陰離子複合劑其中一者。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含至少一種選自下列群組之成員:魚精蛋白(protamine)、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素、羧甲基纖維素(CMC)、聚腺苷、及聚胸腺嘧啶。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物為電荷中性粒子之形式。
- 如申請專利範圍第18項之組成物,其中該不溶性 有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及二價金屬或其鹽類。
- 如申請專利範圍第20項之組成物,其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
- 如申請專利範圍第21項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物進一步包含魚精蛋白。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白,其中該有益作用劑與魚精蛋白之莫耳比為約1:0.1至0.5。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑、鋅及魚精蛋白,其中該有益作用劑、鋅及魚精蛋白之莫耳比為約1:0.4至2:0.1至0.5。
- 如申請專利範圍第1、2、4或5項中任一項之組成物,其中該有益作用劑在活體內之平均停留時間(MRT)大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,其中MRT溶劑為有益作用劑在單獨之疏水溶劑中的MRT,△MRT複合物為無聚合物存在下因不溶性有益作用劑複合物造成之MRT的變化,且△MRT聚合物為未複合該有益作用劑之下因該聚合物造成之MRT的變化。
- 如申請專利範圍第25項之組成物,其中該有益作 用劑之MRT大於MRT溶劑+△MRT複合物+△MRT聚合物之總和,該MRT為該總和的至多約10倍。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物,其中該組成物在注射入37℃,pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水後形成包圍液體核心之表面層,該表面層之厚度小於10微米。
- 如申請專利範圍第1、2或5項中任一項之組成物,其中該載劑係由單一溶劑所組成(該單一溶劑係由苯甲酸苯甲酯所組成之疏水性溶劑所組成),且該不溶性有益作用劑複合物包含有益作用劑及魚精蛋白。
- 如申請專利範圍第28項之組成物,其中該不溶性有益作用劑複合物進一步包含鋅。
- 如申請專利範圍第1、2、3或5項中任一項之組成物之用途,係用於製造一種用來對一對象提供有益作用劑之醫藥。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41712610P | 2010-11-24 | 2010-11-24 | |
US201161563469P | 2011-11-23 | 2011-11-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201306869A true TW201306869A (zh) | 2013-02-16 |
TWI538687B TWI538687B (zh) | 2016-06-21 |
Family
ID=46172227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW100142917A TWI538687B (zh) | 2010-11-24 | 2011-11-23 | 生物可降解之藥物遞送組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20120225033A1 (zh) |
EP (1) | EP2643009A4 (zh) |
JP (4) | JP2013543898A (zh) |
KR (1) | KR20140015266A (zh) |
CN (2) | CN103384528B (zh) |
AU (3) | AU2011336896B2 (zh) |
BR (1) | BR112013011967A2 (zh) |
CA (1) | CA2812102A1 (zh) |
EA (1) | EA026964B1 (zh) |
MX (1) | MX347014B (zh) |
TW (1) | TWI538687B (zh) |
WO (1) | WO2012074883A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201302120B (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
CN101801415B (zh) | 2007-05-25 | 2015-09-23 | Rb医药品有限公司 | 利培酮化合物的持续递送制剂 |
JP5510908B2 (ja) * | 2010-02-26 | 2014-06-04 | 株式会社ピーアイ技術研究所 | 半導体装置用ポリイミド樹脂組成物並びにそれを用いた半導体装置中の膜形成方法及び半導体装置 |
ES2390439B1 (es) | 2012-08-03 | 2013-09-27 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Composición inyectable |
US20140294977A1 (en) * | 2011-11-23 | 2014-10-02 | Durect Corporation | Radiation-Sterilized Biodegradable Drug Delivery Composition |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
CN105163719B (zh) * | 2013-03-11 | 2019-03-08 | 度瑞公司 | 包含高粘度液体载体的可注射控制释放组合物 |
KR101513812B1 (ko) * | 2013-11-22 | 2015-04-20 | 가천대학교 산학협력단 | 소수성 약물 전달용 마이크로 구조체의 제조방법 |
JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
JP7051721B2 (ja) * | 2016-06-30 | 2022-04-11 | デュレクト コーポレーション | デポー製剤 |
EA201990127A1 (ru) * | 2016-12-30 | 2020-08-18 | Дьюрект Корпорейшн | Депо-препарат |
PE20210047A1 (es) | 2018-06-12 | 2021-01-08 | Farm Rovi Lab Sa | Composicion inyectable |
US20230372317A1 (en) * | 2020-10-27 | 2023-11-23 | Pts Consulting, Llc | A liquid injectable composition of donepezil |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4853218A (en) * | 1987-02-24 | 1989-08-01 | Schering Corporation | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
JPH07116160B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1995-12-13 | 浜理薬品工業株式会社 | 結晶性l−カルノシン亜鉛錯体およびその製造法 |
IT1244647B (it) * | 1991-02-05 | 1994-08-08 | Salvatore Mancuso | Prodotto farmaceutico per la terapia dei tumori, in particolare di quelli ovarici e del sistema emopoietico, contenente quercitina come principio attivo. |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
CN100370967C (zh) * | 1999-06-04 | 2008-02-27 | 阿尔萨公司 | 埋植凝胶组合物及其制备方法 |
IL152360A0 (en) * | 2000-04-19 | 2003-05-29 | Genentech Inc | Sustained release formulations |
EP1372729B1 (en) * | 2001-02-23 | 2009-04-08 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
AU2003200839B2 (en) | 2002-01-08 | 2008-12-11 | Eli Lilly And Company | Extended glucagon-like peptide-1 analogs |
EP1585771A4 (en) * | 2002-12-31 | 2006-11-29 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPLEXES OF PROTEIN CRYSTALS AND IONIC POLYMERS |
PL1605897T3 (pl) | 2003-03-19 | 2012-12-31 | Lilly Co Eli | Związki będące połączeniem GLP-1 z poli(glikolem etylenowym) |
CN101862455A (zh) * | 2003-06-26 | 2010-10-20 | 普西维达公司 | 原位胶凝的药物递送系统 |
CA2540586A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of a condition in a mammal with administration of aminosugar and uses thereof |
US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
KR101351771B1 (ko) * | 2004-09-17 | 2014-02-17 | 듀렉트 코퍼레이션 | 바람직하게 saib와 같은 당 에스테르를 포함하는지속적인 국소 마취제 조성물 |
RS53890B1 (en) * | 2004-11-10 | 2015-08-31 | Tolmar Therapeutics, Inc. | STABILIZED POLYMER DELIVERY SYSTEM |
JP4874989B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2012-02-15 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 可溶性で安定なインスリン含有調合物 |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Glp−1のポリマ複合体 |
WO2007139589A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
CN101678125A (zh) * | 2007-04-03 | 2010-03-24 | 特里梅里斯公司 | 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂 |
HUE030789T2 (en) * | 2007-05-18 | 2017-06-28 | Durect Corp | Improved depot formulation |
CN101801415B (zh) * | 2007-05-25 | 2015-09-23 | Rb医药品有限公司 | 利培酮化合物的持续递送制剂 |
US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
-
2011
- 2011-11-23 KR KR1020137010522A patent/KR20140015266A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-23 CN CN201180051945.0A patent/CN103384528B/zh active Active
- 2011-11-23 WO PCT/US2011/062139 patent/WO2012074883A1/en active Application Filing
- 2011-11-23 TW TW100142917A patent/TWI538687B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-11-23 MX MX2013005621A patent/MX347014B/es active IP Right Grant
- 2011-11-23 US US13/304,174 patent/US20120225033A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-23 AU AU2011336896A patent/AU2011336896B2/en not_active Ceased
- 2011-11-23 JP JP2013541064A patent/JP2013543898A/ja not_active Revoked
- 2011-11-23 CA CA2812102A patent/CA2812102A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-23 EP EP11846033.6A patent/EP2643009A4/en active Pending
- 2011-11-23 CN CN201610159859.6A patent/CN105748402B/zh active Active
- 2011-11-23 EA EA201390612A patent/EA026964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-23 BR BR112013011967A patent/BR112013011967A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-03-07 US US13/789,580 patent/US20130259907A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-20 ZA ZA2013/02120A patent/ZA201302120B/en unknown
- 2013-12-10 US US14/102,453 patent/US20140193365A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-23 AU AU2016201819A patent/AU2016201819B2/en not_active Ceased
- 2016-11-18 US US15/356,488 patent/US20170189547A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-06 JP JP2017019820A patent/JP2017114877A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-02 AU AU2018201533A patent/AU2018201533A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-12 JP JP2018132025A patent/JP6837457B2/ja active Active
- 2018-11-02 US US16/179,704 patent/US20190209654A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-08 JP JP2021017896A patent/JP2021073295A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021073295A (ja) | 2021-05-13 |
US20130259907A1 (en) | 2013-10-03 |
EA201390612A1 (ru) | 2014-08-29 |
BR112013011967A2 (pt) | 2016-08-30 |
MX347014B (es) | 2017-04-07 |
JP2017114877A (ja) | 2017-06-29 |
US20190209654A1 (en) | 2019-07-11 |
AU2011336896A1 (en) | 2013-04-11 |
KR20140015266A (ko) | 2014-02-06 |
WO2012074883A1 (en) | 2012-06-07 |
EP2643009A1 (en) | 2013-10-02 |
CN105748402A (zh) | 2016-07-13 |
TWI538687B (zh) | 2016-06-21 |
US20140193365A1 (en) | 2014-07-10 |
EP2643009A4 (en) | 2015-04-01 |
CN103384528A (zh) | 2013-11-06 |
JP6837457B2 (ja) | 2021-03-03 |
JP2018188457A (ja) | 2018-11-29 |
EA026964B1 (ru) | 2017-06-30 |
CA2812102A1 (en) | 2012-06-07 |
MX2013005621A (es) | 2013-12-06 |
JP2013543898A (ja) | 2013-12-09 |
AU2016201819B2 (en) | 2017-12-14 |
CN103384528B (zh) | 2016-04-13 |
AU2018201533A1 (en) | 2018-03-22 |
AU2016201819A1 (en) | 2016-04-14 |
US20170189547A1 (en) | 2017-07-06 |
CN105748402B (zh) | 2022-06-03 |
ZA201302120B (en) | 2014-05-28 |
US20120225033A1 (en) | 2012-09-06 |
AU2011336896B2 (en) | 2015-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI538687B (zh) | 生物可降解之藥物遞送組成物 | |
US20210322517A1 (en) | Biodegradable drug delivery composition | |
CN110475545B (zh) | 用于控制释放生物活性剂的可注射和可生物降解的聚合物制剂 | |
WO2016059587A1 (en) | Stable injectable composition of pharmaceutically active agents and process for its preparation | |
CN102688198A (zh) | 多肽药物缓释微球制剂及其制备方法 | |
JP2019196399A (ja) | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 | |
KR20100017904A (ko) | 마이크로입자 중에 소마토스타틴 유도체를 포함하는 연장-방출 조성물 | |
WO2016059593A1 (en) | Stable injectable composition of protein drugs and process for its preparation | |
Sekar et al. | Controlled delivery depots of liraglutide, a GLP-1 analogue, via subcutaneous injection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |