JP2008525457A - 注射可能な非水性懸濁液 - Google Patents

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Abstract

本発明は一般に、生物学的に活性な作用物質を投与するための組成物および方法、そしてより詳細には注射可能な非水性懸濁液に関する。

Description

関連文献
本出願は２００４年１２月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／６３８，４８６号明細書、および２００５年１２月１９日に出願された米国特許出願第 号明細書の利益を主張し、その開示は引用により全部、本明細書に編入する。
分野
本発明は一般に生物学的に活性な作用物質を投与するための組成物および方法に関し、そしてより詳細には注射可能な非水性懸濁液に関する。
背景
ペプチドまたはヌクレオチドに基づく治療薬のようなある種の治療薬は、一般に比較的高い濃度でのみ効果的である。例えばモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む治療薬は一般に投与あたり１００ｍｇから１ｇの間のタンパク質の送達を必要とする。しかし既知の送達系は、最高約５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ濃度に限定されることが多いので、そのような処置は通常、有効量を投与するために２〜２０ｍＬの投与を必要とする。典型的にはそのような大容量は静脈内注入を介して与えられなければならず、これは通常、臨床的に行われる必要がある。これは経費がかかり、非効率的で、しかも不便であるということが容易に考えられる。すなわちこれらの比較的大量のタンパク質用量を皮下または筋肉内注射のような、より望ましい手段に適するような、より少ない容量で送達することが当該技術分野での目標である。
１つの概念的取り組みは、より高濃度の可溶性ｍＡｂの調製物を調製することになるだろうが、そのようなさらに高濃度の溶液はしばしば溶液を注射できなくする望ましくない高粘度を生じる。同様にそのような高濃度溶液は、全体的な安定性が悪いことが多い。
別の取り組みには、凍結乾燥した製剤またはタンパク質結晶が関与するが、これらには注射により送達される前に再構成される必要があり、不便である。比較的高濃度の結晶化タンパク質の注射可能な水性懸濁液は、インスリンのタンパク質結晶を使用して報告されて来たが、他のタンパク質を用いてタンパク質結晶を形成する能力は示されたことがなく、そして実際に日常的ではない。
したがって少容量で種々の治療用タンパク質を送達できるようにするために、注射の準備がなされた高濃度のタンパク質製剤を開発する必要がある。さらに生じた非水性懸濁液の射出力（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）を下げるために、剪断減粘性（ｓｈｅａｒ−ｔｈｉｎｎｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を有する非水性懸濁液ビヒクルを開発する必要がある。本発明はこれらの、ならびに他の重要な目標を対象とする。
要約
本発明は、生物学的に活性な作用物質、および疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤を含んでなるビヒクルを含んでなる懸濁液組成物を記載する。
また本発明は、生物学的に活性な作用物質を投与する方法を記載し、この方法は生物学的に活性な作用物質を、疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤を含んでなるビヒクルに懸濁することを含んでなる。
また本発明は少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度の生物学的に活性な作用物質の注射可能な製剤の作成法を記載し、この方法は生物学的に活性な作用物質を、疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤を含んでなるビヒクルに懸濁することを含んでなる。
詳細な説明
１つの態様では、本発明は生物学的に活性な作用物質、および疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤を含んでなるビヒクルを含んでなる懸濁液組成物を含む。
１つの態様では、生物学的に活性な作用物質が治療薬であり、小分子、タンパク質、抗体、ミメティボディ（ｍｉｍｅｔｉｂｏｄｙ）、モノクローナル抗体、抗体フラグメント（ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）またはテトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）を含む）、ペプチド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド、またはヌクレオチドフラグメントを含む。
１つの態様では、生物学的に活性な作用物質が５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲で存在する。
本発明で記載する非水性の懸濁液は、種々の生物製剤に応用することができる。懸濁液の状態ならば、長い保存期限の安定性（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）が期待される。好ましい剪断減粘性により、最少量の増粘剤が安定な懸濁液を支持するために十分高い粘度を持つビヒクルを作成するために必要となる。１つの態様では、ビヒクル中に使用するポリマーは生分解性であるので、タンパク質を送達した後、残存ポリマーが長期間、注射部位に留まることは大変少ないことが期待される。
１つの態様では、生物学的に活性な作用物質が粒子に配合されている。他の賦形剤（１つもしくは複数）を含むか、または含まない粒子サイズが約０．１〜約２５０μｍの生物学的に活性な作用物質は、機械的な微粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）または噴霧乾燥のような通例の方法、または他の造粒手段により製造することができる。今、図１を参照にすると、生物学的に活性な物質を含む粒子を作成する多数の経路がある。例えば生物学的に活性な物質を含んでなる溶液、そしてタンパク質の場合は、安定化剤そして場合によりバッファーまたはｐＨ安定化剤を凍結乾燥し、次いで挽き、そして所望のサイズの粒子に篩分ける。あるいは溶液を噴霧乾燥または噴霧凍結乾燥して、所望のサイズの粒子を得ることができる。
１つの態様では、生物学的に活性な作用物質が組成物の約５重量％〜約６０重量％の範囲で存在する。１つの態様では生物学的に活性な作用物質が組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲で存在する。
１つの態様では、疎水性増粘剤がロウまたは生分解性ポリマーである。１つの態様では疎水性増粘剤が８〜２４個の炭素を有する脂肪酸である。１つの態様では疎水性増粘剤が生分解性ポリマーであり、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物を含む。
１つの態様では、疎水性増粘剤が乳酸含有ポリマーである生分解性ポリマーである。１つの態様では乳酸がポリマーの約１重量％〜約１００重量％の範囲で存在する。１つの態様では乳酸がポリマーの約２５重量％〜約７５重量％の範囲で存在する。
１つの態様では、疎水性増粘剤が、さらにポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲で存在するグリコール酸を含んでなる乳酸含有ポリマーである生分解性ポリマーである。
１つの態様では、生分解性ポリマーが乳酸とグリコール酸とのコポリマーである。１つの態様では乳酸がポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲で存在する。
１つの態様では、疎水性増粘剤が、乳酸、グリコール酸およびポリε−カプロラクトンのターポリマーである生分解性ポリマーである。１つの態様では、生分解性ポリマーが５重量％の乳酸、５５重量％のグリコール酸および４０重量％のポリε−カプロラクトンのターポリマーである。
１つの態様では、疎水性増粘剤が、組成物の約２重量％〜約１５重量％の範囲で存在する生分解性ポリマーである。
１つの態様では、溶媒には芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、およびクエン酸の低級アルキルエステルおよびそれらの組み合わせを含む。
１つの態様では、溶媒はオレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、酢酸ラウリル、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、プロピレンカーボネートまたはその混合物である。
１つの態様では、溶媒は安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミルまたは安息香酸ベンジルである。
１つの態様では、溶媒は安息香酸ベンジルである。１つの態様では、溶媒はベンジルアルコールである。１つの態様では、溶媒は安息香酸ベンジルおよびべンジルアルコールである。
１つの態様では、溶媒は組成物の約２０重量％〜約８５重量％の範囲で存在する。
１つの態様では、界面活性剤はイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、またはポリマー性界面活性剤である。界面活性剤の例には、ＡＬＫＡＮＯＬ（商標）１８９−Ｓ、ＡＬＫＡＮＯＬ（商標）ＸＣ、アリルアルコール１，２−ブトキシレート−ブロック−エトキシレート、硫酸アンモニウム末端−キャップ化溶液、プロピレングリコール中の８０重量％、１−デカンスルホン酸ナトリウム塩、９８％、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）２−（２−メチレン−４，４−ジメチルペンチル）コハク酸カリウム塩溶液、水中の４０重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（スルホオキシ）プロピル］−１−デカンアミニウムヒドロキシド分子内塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（スルホオキシ）プロピル］−１−ノナンアミニウムヒドロキシド分子内塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、９６％、Ｎ−エチル−Ｎ−［（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル］グリシンカリウム塩溶液、水／２−ブトキシエタノール中の４２重量％、グリコール酸エトキシレート４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエーテル、平均ＭＮ〜３８０、グリコール酸エト
キシレートラウリルエーテル、平均ＭＮ〜３６０、グリコール酸エトキシレートラウリルエーテル、平均ＭＮ〜４６０、グリコール酸エトキシレートラウリルエーテル、平均ＭＮ〜６９０、グリコール酸エトキシレート４−ノニルフェニルエーテル、平均ＭＮ〜６００、グリコール酸エトキシレートオレイルエーテル、平均ＭＮ〜４１０、グリコール酸エトキシレートオレイルエーテル、平均ＭＮ〜５４０、グリコール酸エトキシレートオレイルエーテル、平均ＭＮ〜７００、［３−（（（（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル）アミノ）プロピル）］トリメチルアルモニウムヨージド溶液、２−プロパノール／水中の４２重量％、ポリ（エチレングリコール）４−ノニルフェニル３−スルホプロピルエーテルカリウム塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テクニカルグレード、ドデシル硫酸ナトリウム、７０％、ドデシル硫酸ナトリウム、９８％、ＺＯＮＹＬ（商標）７９５０、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＡフロオロ界面活性剤、水中の２５重量％Ｌｉカルボン酸塩：イソプロパノール（３７．５：３７．５）、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＥフロオロ界面活性剤、水：エチレングリコール’６２：２４）中の１４重量％、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＰフルオロ界面活性剤、ＺＯＮＹＬ（商標）ＵＲフルオロ界面活性剤、ＡＤＯＧＥＮ（商標）４６４、ＡＬＫＡＮＯＬ（商標）６１１２、アリルアルコール１，２−ブトキシレート−ブロック−エトキシレート、アリルアルコール１，２−ブトキシレート−ブロック−エトキシレート、ＢＲＩＪ（商標）３０、平均ＭＮ〜３６２、ＢＲＩＪ（商標）３５、平均ＭＮ〜１，１９８、ＢＲＩＪ（商標）５２、平均ＭＮ〜３３０、ＢＲＩＪ（商標）５６、平均ＭＮ〜６８３、ＢＲＩＪ（商標）５８、平均ＭＮ〜１，１２４、ＢＲＩＪ（商標）７２、平均ＭＮ〜３５９、ＢＲＩＪ（商標）７６、平均ＭＮ〜７１１、ＢＲＩＪ（商標）７８、平均ＭＮ〜１，１５２、ＢＲＩＪ（商標）９２、平均ＭＮ〜３５７、ＢＲＩＪ（商標）９７、平均ＭＮ〜７０９、ＢＲＩＪ（商標）９８、平均ＭＮ〜１，１５０、ＢＲＩＪ（商標）７００、平均ＭＮ〜４，６７０、２，５−ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール、９８％、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート−ブロック−プロポキシレート）テトロール、平均ＭＮ〜７，２００、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート−ブロック−プロポキシレート）テトロール、平均ＭＮ〜８，０００、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロール、平均ＭＮ〜３，６００、エチレンジアミンテトラキス（プロポキシレート−ブロック−エトキシレート）テトロール、平均ＭＮ〜１５，０００、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ−２１０、平均ＭＮ〜２９４、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ−５２０、平均ＭＮ〜４２７、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ−７２０、平均ＭＮ〜７３５、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−２１０、平均ＭＮ〜３０８，ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−５２０、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−６３０、平均ＭＮ〜６１７、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−７２０、平均ＭＮ〜７４９、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−８９０、平均ＭＮ〜１，９８２、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＯ−９９０、平均ＭＮ〜４，６２６、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＤＭ−９７０、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＤＡ界面活性剤、水／イソブタノール（約５０：５０）中の６０重量％、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＨＣＳ界面活性剤、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＬＦＨ界面活性剤、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＯＪ界面活性剤、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＳＥ界面活性剤、ＭＥＲＰＯＬ（商標）ＳＨ界面活性剤、ＭＥＲＰＯＬ（商標）Ａ界面活性剤、８−メチル−１−ノナノールプロポキシレート−ブロック−エトキシレート、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩、粒子サイズ１０００μｍ（９９％）、ポリ（アクリル酸）部分ナトリウム塩溶液、ＧＰＣによる平均ＭＷ〜２，０００、水中の６０重量％、ポリ［ジメチルシロキサン−コ−メチル（３−ヒドロキシプロピル）シロキサン］−グラフト−ポリ（エチレン／プロピレングリコール）、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜１，４００、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜９２０、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜８７５、ポリエチレン−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜５７５、ポリ（エチレングリコール）ｎ−アルキル３−スルホプロピルエーテルカリウム塩、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜１，１００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜１，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜２，０００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜２，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜２，９００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜４，４００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜５，８００、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、平均ＭＮ〜８，４００、ポリ（エチレングリコール）２−［エチル［（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル］アミノ］エチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）２−［エチル［（ヘプタデカフルオロオクチル）スルホニル］アミノ］エチルメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ミリスチルタローエーテル、平均ＭＮ〜３，０００、ポリ（ヘキサフロオロプロピレンオキシド）モノカルボン酸、クロロ末端化、平均ＭＮ〜５００、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレート、ポリオキシエチレン（６）トリデシルエーテル、Ｃ１１〜Ｃ１４イソ−アルキルエーテルとＣ１３イソ−アルキル優勢との混合物、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、Ｃ１１〜Ｃ１４イソ−アルキルエーテルとＣ１３イソ−アルキル優勢との混合物、ポリオキシエチレン（１８）トリデシルエーテル、Ｃ１１〜Ｃ１４イソ−アルキルエーテルとＣ１３イソ−アルキル優勢との混合物、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ〜２，０００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ〜２，７００、ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）、平均ＭＮ〜３，３００、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレート、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＯ−９，２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオールエトキシレート、平均ＭＮ〜３８０、平均ＭＷ〜３９５、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオールエトキシレート、平均ＭＮ〜６７０、平均ＭＷ〜７００、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオールエトキシレート、平均ＭＮ〜１，２００、平均ＭＷ〜１，２５０、２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−４，７−ジオール、（±）およびメソの混合物、９８％、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００、還元型、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ−１０１、還元型、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１１４、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１１４、還元型、９９＋％、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１１４、還元型、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−４０５、還元型、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−４０５溶液、水中の７０重量％、ＴＲＩＴＯＮ（商標）ＳＰ−１３５、ＴＲＩＴＯＮ（商標）ＳＰ−１９０、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、平均ＭＮ〜１，２２８、ＴＷＥＥＮ（商標）２０溶液、水中の７２重量％、ＴＷＥＥＮ（商標）４０、平均ＭＮ〜１，２８４、ＴＷＥＥＮ（商標）６０、平均ＭＮ〜１，３１２、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、平均ＭＮ〜１，３１０、ＴＷＥＥＮ（商標）８５、平均ＭＮ〜１，８３９、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ１２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｌ６１、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｌ８１、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｌ９２、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｌ１２１等、ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ３５、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ４０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ６０、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＮ、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＮ−１００、ＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＯおよびＺＯＮＹＬ（商標）ＦＳＯ−１００がある。
１つの態様では、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン含有組成物、またはプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのエチレンジアミン、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドへの付加から誘導されるブロックコポリマーである。１つの態様では、界面活性剤はＴＷＥＥＮ２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、またはＴＷＥＥＮ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）である。
１つの態様では、界面活性剤は式がＨＯ−（エチレンジオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈであるプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーである。１つの態様ではｘが約２〜約１５０の範囲であり、ｙが約２０〜約７０の範囲であり、ｘ’が約２〜約１５０の範囲である。１つの態様では、界面活性剤はＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８界面活性剤である。
１つの態様では、界面活性剤が組成物の約０．１重量％〜約５重量％の範囲で存在する。
図２に示すように、増粘剤、希釈剤（上記溶媒）および場合により界面活性剤を混合して、非水性ビヒクルを形成することができる。
図３に変わり、１つの態様では、粒子および非水性ビヒクルを合わせて非水性懸濁液を形成する。
非水性懸濁液は、生物学的に活性な作用物質を非水性のポリマー溶液（ビヒクル）中で混合することにより調製され、生物学的に活性な作用物質の配合量は約１０〜５０重量パーセントである。
本非水性懸濁液は、大変高いタンパク質配合量（約５０ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬ以上）を達成する。これは射出可能性および／または安定性の損失無しに水性製剤では不可能である。１つの態様では、懸濁液はシリンジに前装填され、そしてこれは混合または再構成なしに注射の準備ができている。製剤は皮下または筋肉内に投与することができる。１つの態様では、懸濁液ビヒクルは疎水性の生分解性ポリマー、およびＢＢのような疎水性溶媒の両方を利用し、すなわちビヒクル中でタンパク質の最少の溶解性が存在する。タンパク質はその固体状態を維持され、すなわち長い保存期間の安定性が期待される。疎水性の生分解性ポリマー溶液の剪断減粘性により、製剤を射出するために必要な力は低い。
１つの態様では、本発明は上記の懸濁液組成物および製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を含む。賦形剤の例にはすべての既知の賦形剤を含み、糖、ｐＨ調整剤、還元剤および酸化防止剤を含む。本発明の態様は、１つの賦形剤または賦形剤の組み合わせを使用することができる。
糖賦形剤にはシュクロース、トレハロース等がある。
ｐＨ調整賦形剤には、炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、蓚酸カルシウム、リン酸カルシウム、酢酸マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、蓚酸マグネシウム、酢酸亜鉛、リン酸水素亜鉛、リン酸亜鉛、乳酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、蓚酸亜鉛およびその組み合わせのような無機塩を含む。
還元剤の賦形剤にはシステインまたはメチオニンを含む。
酸化防止剤の賦形剤には、ｄ−アルファトコフェロール酢酸塩、ｄｌ−アルファトコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニドール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシコマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム（ｃｅｐｈａｌｍ）、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、プロピルヒドロキシベンゾエート、トリヒドロキシブチルロフェノン（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｒｏｐｈｅｎｏｎｅ）、ジメチルフェノール、ジテルルブリルフェノール（ｄｉｔｅｒｌｂｕｌｙｌｐｈｅｎｏｌ）、ビタミンＥ、レシチン、エタノールアミンおよびそれらの混合物を含む。
組成物の作成法には：１）ビヒクルへの混合前に、賦形剤を有益な作用物質と前混合し、２）有益な作用物質と混合する前に、賦形剤をビヒクルと前混合するか、あるい３）賦形剤および有益な作用物質を別個にビヒクルに添加することを含む。
１つの態様では、製薬学的組成物はさらにバッファーを含んでなる。バッファーには、クエン酸塩、コハク酸塩、冷リン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ）等を含むすべての既知のバッファーを含む。
１つの態様では、製薬学的組成物は即時放出製剤である。
１つの態様では、製薬学的組成物は２４時間内に実質的にすべてを放出する。
１つの態様では、製薬学的組成物は２５℃で流動的に注射可能である。
１つの態様では、製薬学的組成物は皮下または筋肉内に投与される。
１つの態様では、本発明は上記の懸濁液組成物およびシリンジを含んでなる投薬キットを含む。１つの態様では、シリンジは自動注射シリンジである。１つの態様では、シリンジは生物学的に活性な作用物質およびビヒクルが注入前、混合されるまで分かれているように分割されている。１つの態様では、キットには２つのシリンジが提供され、生物学的に活性な作用物質が第１シリンジに保存され、そしてビヒクルが注入前に混合される第２シリンジに保存される。
１つの態様では、キットは投与が必要な患者により自分で投与するように適合されている。
本発明のさらに別の態様では、ビヒクルが生物学的に活性な作用物質と合わせるために提供されて懸濁液組成物を形成し、ビヒクルはすべての上記のような疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤含んでなる。
本発明のさらに別の態様では、生物学的に活性な作用物質の投与法が提供され、この方法は生物学的に活性な作用物質を前に記載したビヒクル組成物に懸濁し、そして生じた組成物をそれが必要な患者に注射することを含んでなる。１つの態様では、生物学的に活性な作用物質はモノクローナル抗体である。
本発明のさらに別の態様では、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度の生物学的に活性な作用物質の注射可能な製剤の作成法が提供され、この方法は生物学的に活性な作成物質を上記ビヒクル組成物に懸濁することを含んでなる。
本組成物はさらに以下の実施例で説明される。
実施例１
凍結乾燥法による生物学的に活性な作用物質の粒子調製
リゾチーム（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州、米国）を、６５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で６．５ｍＭのリン酸バッファー、ｐＨ６．０に溶解する。この溶液に、シュクロース（シグマ、セントルイス、ミズーリ州、米国）および界面活性剤であるＴＷＥＥＮ８０またはポリソルベート８０を、シュクロースおよびＴＷＥＥＮ８０の最終溶液中の濃度がそれぞれ５．５％および０．００６５重量／容量％となるように加える。この溶液を表１の条件に従い凍結乾燥する。
Figure 2008525457
制御可能な粒子サイズ範囲を有するリゾチーム粒子は、上記の凍結乾燥した製剤をＷａｒｉｎｇブレンダーで挽き、そして定めたメッシュサイズの一連の篩を通して篩分けることにより調製する。＜約３８μｍ、約３８〜約６３μｍの間、＜約１２５μｍ、または＜約２５０μｍ等のサイズを有する粒子を、このように生産する（図１）。
上記と同様な方法で、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマ、セントルイス、ミズーリ州、米国）の粒子を調製する。同様にモノクローナル抗体、例えば抗−ＩＬ−１２ｐ４０
に対するＣＮＴＯ１２７５ヒトｍＡｂ、ＣＮＴＯ１４８ムマン（ｍｕｍａｎ）抗−ＴＮＦα等（セントコール社（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ Ｉｎｃ．）、米国から）を上記のように調製することができる（実施例製剤の詳細は表２にまとめる）。
Figure 2008525457
実施例２
噴霧乾燥法による生物学的に活性な作用物質の粒子調製
同様に実施例１に記載したように配合したリゾチームまたはＢＳＡの溶液を、噴霧乾燥により希釈することができる（図１）。溶液は場合により約２０ｍｇ／ｍＬにＤＩ水で希釈してよい。噴霧乾燥した粒子は、表３のパラメーターに従い設定したヤマト ミニ スプレー（Ｙａｍａｔｏ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ）乾燥機を使用して製造した。
Figure 2008525457
１〜１０ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た（実施例製剤の詳細は、表４にまとめる）。
Figure 2008525457
実施例３
非水性懸濁液ビヒクルの調製
分子量範囲３，０００〜２５０，０００のポリ（カプロラクトン−グリコール酸−乳酸）（ＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ，４０−５５−５）、疎水性の生分解性ポリマー（この型のコポリマーの合成および組成は、国際公開第２００４１０８１１１Ａ１号パンフレットに記載されている）を、安息香酸ベンジル（ＢＢ）に２〜１５重量％のポリマー濃度で溶解する。ＢＡＳＦからの界面活性剤ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８またはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（商標）１８８をこの溶液に、約０．１〜８重量％のＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ／ＢＢ溶液の量で加える（図２）。
同様にＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ／ＢＢのビヒクル製剤（２〜１５重量％のポリマー濃度を有する）を、ＴＷＥＥＮ８０、またはポリソルベート８０の界面活性剤を用いて０．１〜４重量％のＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ／ＢＢ溶液の量で調製することができる。
さらなる非水性ビヒクルは、以下の溶媒または混合物を用いて調製される：
安息香酸ベンジル（“ＢＢ”）、ベンジルアルコール（“ＢＡ”）、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびプロピレングリコール（“ＰＧ”）、および以下のポリマー：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ１０４、コードｎｏ．３３００７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ５０２、コードｎｏ．００００３６６、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ５０２Ｈ、ＰＬＧＡ−５０２Ｈ、コードｎｏ．２６０１８７、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ５０３、ＰＬＧＡ−５０３、コードｎｏ．００８０７６５、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ７５５、ＰＬＧＡ−７５５、コードｎｏ．９５０３７、ポリＬ−ラクチドＭＷ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｌ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｌ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｌ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ１０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−コ−Ｄ．Ｌ−ラクチド９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＬＲ２０９）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（商標）Ｘ２１０）（ベーリンガーインゲルハイムケミカルズ社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ピーターズバーグ、バージニア州）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド１００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー１００ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー１００ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー８５１５ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー８５１５ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー７５２５ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー７５２５ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー６５３５ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー６５３５ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー５０５０ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー５０５０ＤＬ Ｌｏｗ）；およびＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー５０５０ＤＬ ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー５０５０ＤＬ ＤＬ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（商標）ポリマー５０５０ＤＬ ４Ａ（３））（メディソルブ テクノロジーズ インターナショナル（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）Ｌ．Ｐ．、シンシナティ、オハイオ州）；およびポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド８５：１５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド、ポリグリコリド；ポリ−ε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン２５：７５；およびポリＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン７５：２５（バーミンガムポリマー社（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，）、バーミンガム、アラバマ州）。典型的なポリマーの分子量は１４，０００〜３９，７００（Ｍｗ）［６，４００〜１２．２００（Ｍｎ）］の範囲であった。
（代表的な実施例製剤を表５にまとめる）。
Figure 2008525457
Figure 2008525457
実施例４
生物学的に活性な作用物質と非水性懸濁液ビヒクルとの適合性
種々の溶媒または油、ならびに本発明の代表的な懸濁液ビヒクル中のモノクローナル抗体のような生物学的に活性な作用物質の適合性を試験する。Ｍａｂの２種類の凍結乾燥調製物、ＣＮＴＯ１２７５およびＣＮＴＯ１４８を評価した（表２の製剤７および８）。
ビヒクルとの混合物中からのｍＡＢを分析するために、ｍＡＢは以下の抽出手順を使用して混合物から抽出する：過剰な前冷却抽出溶媒（ジクロロメタン／アセトンの混合物、１：１）を各サンプルに加える。混合後、サンプルを遠心し、そして上清を除去する。次いで残るペレットを前冷却した抽出溶媒で２回洗浄し、そしてスピードバック（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）を通して乾燥する。サンプルをＰＢＳバッファー、ｐＨ６．５中で再構成し、そしてＳＥＣ−ＨＰＬＣでモノマー含量を分析する。
表６および７は、本発明の種々の溶媒／ビヒクル中に懸濁し、３７℃で最高８日間インキュベーションした後の凍結乾燥ＣＮＴＯ１２７５およびＣＮＴＯ１４８の安定性をまとめる。ベンジルアルコール（ＢＡ）を含んでなる懸濁液を除き、ＣＮＴＯ１２７５およびＣＮＴＯ１４８の両方が、調査した懸濁液溶媒、油、ビヒクル中で３７℃で最高８日間インキュベーションした後にタンパク質のモノマー含量における顕著な損失無しに安定であることが分かった。
Figure 2008525457
Figure 2008525457
実施例５
生物学的に活性な作用物質を含む非水性懸濁液の調製
上記実施例１および２で調製したもののような生物学的に活性な作用物質の粒子を、オーバーヘッドミキサーを使用して上記実施例３に記載したＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ／ＢＢ／ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８またはＰＣＬ−ＧＡ−ＬＡ／ＢＢ／ＴＷＥＥＮ８０のような非水性懸濁液ビヒクルと混合する。混合はドライボックス内で室温にて行う。最初に粒子およびビヒクルの重量を計り、そして２５ｃｃのガラスシリンジに移す。粒子の添加は約１０〜１５重量％であり、最終製剤に約５０〜５００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を導く。ステンレス鋼製の匙刃を備えた電気撹拌機を使用して粒子をビヒクルに５０〜３００ｒｐｍで５分間ブレンドする。懸濁液製剤をガラス製の注射シリンジに充填し、シリンジの準備ができた（ｓｙｒｉｎｇｅ−ｒｅａｄｙ）剤形を得る（図３）。製剤は注射前に冷蔵庫の温度に保存する（実施例製剤の詳細は表８にまとめる）。
Figure 2008525457
実施例６
貯蔵ゲルビヒクルに関する粘度測定
上記実施例３に記載した非水性懸濁液ビヒクルの粘度は、Ｂｏｈｌｉｎ ＣＶＯ１２０レオメーターを使用して試験した。すべての試験は２４℃で２０ｍｍの平行プレートを使
用して行った。
図４および５は、実施例３、表５に記載するような非水性ビヒクル製剤の剪断速度依存的粘度を具体的に説明する。ビヒクルは幾らかの剪断減粘性を示すことが望ましい。すなわち低い剪断で、ビヒクルは比較的高い粘性を現し、懸濁液製剤を安定化することを可能とするが、高い剪断では、粘度が劇的に低下し、これにより製剤が細い針を通って容易に射出するようになる。図４に示すように、大きな剪断減粘性を有するビヒクルは、エタノール（製剤２３対１８）のような共溶媒を使用して、またはバイモデル（ｂｉ−ｍｏｄｅｌ）の分子量分布を有するポリマー（製剤２３対１８）のいずれかを使用して達成することができる。さらにビヒクルの粘度および剪断減粘性は、界面活性剤を加えることにより調整することができる（図５、製剤１９、２４〜３１を参照されたい）。図４および５に示すように、安定な懸濁液を調製するためにはある程度のビヒクルの粘度が望ましいかもしれず、ビヒクルの粘度および剪断減粘性は本発明の製剤の選択により調整することができる。
実施例７
生物学的に活性な作用物質を含む非水性懸濁液の射出性試験
非水性懸濁液の射出性は、細いゲイジ針を通ってシリンジ中の懸濁液製剤の全内容物を押し出すために必要な力を測定することにより評価する。懸濁液製剤をハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）の５００μｌ ＧＡＳＴＩＧＨＴ（商標）シリンジに装填する。非水性懸濁液製剤の射出力は、インストン（Ｉｎｓｔｏｎ）の引張試験装置で試験し、ここでシリンジのプランジャーを移動するために必要な最大の力を測定した。射出力試験の前に、４℃で保存したサンプルについては、すべてのサンプルが室温に平衡化される（約１〜２時間）。射出速度は１ｃｃ／分または２１Ｇ１”針を使用するクロスヘッド速度に設定する。
図６は、２１Ｇ１インチ針を通って懸濁液製剤（４０重量％のリゾチーム粒子、製剤１、種々のビヒクルに添加した）を押し出すために必要な力を具体的に説明する。生物学的に活性な作用物質の高い粒子配合量を含む非水性懸濁液製剤を作成することができる。それらの懸濁液製剤は、細い針を介して注射することができ、そして物理的に安定である（保存中に変化は見られなかった）。
実施例８
非水性懸濁液から生物学的に活性な作用物質のインビトロ放出速度
非水性懸濁液製剤から生物学的に活性な作用物質のインビトロ放出は、３７℃で５０ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７．４中にて行う。特定量の懸濁液製剤を３ｍＬのバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）に入れ、これに約２ｍＬのｐＢＳバッファーを加える。バキュテイナーを自動ローター上に乗せ、そして系を３７℃のオーブン内に配置する。予め決めた時点で、０．５ｍＬの上清を取り出し、そして０．５ｍＬの新しいＰＢＳバッファーを再度入れる。取り出した上清は活性についてＳＥＣにより分析する。
図７、８ａおよび８ｂは非水性懸濁液製剤から活性物質（凍結乾燥リゾチーム、図７；凍結乾燥ＢＳＡ、図８ａおよび噴霧乾燥ＢＳＡ、図８ｂ）の累積的放出を具体的に説明する。驚くべきことに、図７、８ａおよび８ｂから、大変低濃度の疎水性の生分解ポリマーをビヒクル製剤に使用しただけでも、ビヒクル製剤中に界面活性剤を含まずに懸濁液から活性物質の持続的放出が幾分残ることが分かった（図７の製剤５７、５９；図８ａの製剤６７、６９；および図８ｂの製剤７４、７６）。しかし界面活性剤をビヒクル製剤に加えると、懸濁液製剤から活性物質の即座の放出（図７の製剤５８、６０；図８ａの製剤６８、７０；および図８ｂの製剤７５、７７）が達成され、ビヒクル製剤に加えられた界面活性剤が滑らかな懸濁液を生じるだけでなく、活性物質の即時放出もモジュレートすることを示す。
実施例９
非水性製剤に懸濁した後のモノクローナル抗体の特性決定
ＣＮＴＯ１２７５のようなモノクローナル抗体を、非水性製剤（実施例５の表８の製剤８０）に懸濁する。ＣＮＴＯ１２７５は、上記実施例４に記載する手順に従い非水性懸濁液製剤から抽出する。非水性懸濁液製剤から抽出されたＣＮＴＯ１２７５は、一連の比較分析法により特性決定される（以下の表９を参照にされたい）。
Figure 2008525457
比較分析から選択した結果を、図９、図１０および表１０に示す。ＣＮＴＯ１２７５標準と比べて、非水性懸濁液製剤から抽出したＣＮＴＯ１２７５タンパク質は、凍結乾燥対照として同一の１次、２次および３次構造を示し、Ｍａｂの完全性が非水性懸濁液ビヒクル中で安定であることを示唆する。表１０は製剤８０からのＣＮＴＯ１２７５サンプル、およびＣＮＴＯ１２７５参照標準Ｌｏｔ４４９１−１０４に関する沈降係数をまとめる。
Figure 2008525457
実施例１０
非水性懸濁液中での生物学的に活性な作用物質の安定性
図１１は、３つの異なる温度で保存した後の非水性懸濁液製剤中のＣＮＴＯ１２７５のタンパク質安定性を示す。安定性はＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定されるモノマー含量により評価した。３７℃で１カ月、室温で６カ月、および冷蔵温度で１２カ月間それぞれ保存した後に評価した代表的な懸濁液製剤中のＣＮＴＯ１２７５のモノマー含量に有意な変化はない。
実施例１１
非水性懸濁液の物理的安定性
図１２は、室温で２１Ｇ針を通して懸濁液の全内容物を射出するために必要な力の変化により測定される、種々の懸濁液製剤の保存における物理的安定性を具体的に説明する（射出性）。冷蔵温度で最高１２カ月保存した後の懸濁液製剤に関して、本質的に有意な変化はないことが分かり、懸濁液製剤が調査した保存温度下で物理的に安定であることを示す。
実施例１２
非水性懸濁液からの生物学的に活性な作用物質の薬物動態学
インビボのＰＫ実験は、ＣＮＴＯ１２７５の代表的な非水性懸濁液製剤（製剤８０）を用いて、カニクイザルを対象として１０ｍｇのＣＮＴＯ１２７５／ｋｇの標的用量の皮下注射（ＳＣ）により行った。ＣＮＴＯ１２７５の水溶液のＳＣ注射を対象として試験し、そしてＣＮＴＯ１２７５の水溶液のＩＶ注射も絶対的な生物学的利用性（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ＢＡ）を算出するために試験した。以下の図１３は非水性懸濁液製剤ならびに水溶液対照のＰＫプロファイルを具体的に説明する。ＣＮＴＯ１２７５の代表的な非水性懸濁液製剤は、水溶液対照と本質的に類似のＰＫプロファイルを示し、大変類似する最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘへ到達する時間（Ｔｍａｘ）ならびに生物学的利用性（ＢＡ）を有した（表１１を参照にされたい）。
Figure 2008525457
本明細書に引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の開示は、参照により全部、本明細書に編入する。
本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の修飾が前記記載から当業者には明らかである。そのような修飾も添付する特許請求の範囲内にあるものとする。
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、前記の詳細な説明をこれから記載する図面と合わせて読むことによりさらに容易に理解されるであろう。
非水性懸濁液用に製剤される生物学的に活性な作用物質の粒子の該略図である。 非水性懸濁液ビヒクルの概略図である。 生物学的に活性な作用物質の非水性懸濁液製剤の該略図である。 本発明の非水性懸濁液製剤の剪断依存的粘度を具体的に説明するグラフである（製剤１８、２３、３２）。 本発明の異なる種類の界面活性剤を含む非水性懸濁液製剤の剪断依存的粘度を具体的に説明するグラフである（製剤１８、１９、２４〜３１）。 本発明の種々の非水性懸濁液の射出力を具体的に説明するグラフである（製剤５７〜６１）。 本発明の非水性懸濁液製剤からリゾチーム（凍結乾燥、粉砕および篩分けにより形成した粒子）のインビトロ放出速度を具体的に説明するグラフである（製剤５７〜５９、６４）。 図８ａは、本発明の非水性懸濁液製剤からＢＳＡ（凍結乾燥、粉砕および篩分けにより形成した粒子）のインビトロ放出速度を具体的に説明するグラフである（製剤６７〜７０）。
図８ｂは、本発明の非水性懸濁液製剤からＢＳＡ（噴霧乾燥により形成した粒子）のインビトロ放出速度を具体的に説明するグラフである（製剤７４〜７７）。
ＣＮＴＯ１２７５参照標準Ｌｏｔ４４９１−１０４と製剤８０からのＣＮＴＯ１２７５サンプルとの間の同一のトリプシンペプチドマッピングプロファイルを具体的に説明するグラフである。 ＣＮＴＯ１２７５参照標準Ｌｏｔ４４９１−１０４、および製剤８０からのＣＮＴＯ１２７５サンプルのＦａｒ−ＵＶ円偏光二色性スペクトルの重複を具体的に説明するグラフである。データは平均残基分子楕円率（ｄｅｇ・ｃｍ２・ｄｅｃｉｍｏｌｅ−１）対波長としてプロットされる。 保存期限にわたりＣＮＴＯ１２７５の非水性懸濁液製剤の物理的安定性（射出性）を具体的に説明するグラフである（製剤８０）。 保存期限にわたり非水性懸濁液製剤中のＣＮＴＯ１２７５のタンパク質安定性を具体的に説明するグラフである（製剤８０）。 ＣＮＴＯ１２７５の水溶液と比べた、ＣＮＴＯ１２７５の非水性懸濁液製剤（製剤８０）のカニクイザルにおける皮下薬物動態学的プロファイルを具体的に説明するグラフである。

Claims (30)

  1. 生物学的に活性な作用物質；および
    疎水性増粘剤、溶媒および界面活性剤を含んでなるビヒクル
    を含んでなる懸濁液組成物。
  2. 生物学的に活性な作用物質が治療薬である請求項１に記載の組成物。
  3. 治療薬が小分子、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド、ヌクレオチドフラグメント、抗体、モノクローナル抗体、ミメティボディ、抗体フラグメント、ダイアボディ、トリアボディまたはテトラボディである、請求項２に記載の組成物。
  4. 生物学的に活性な作用物質が５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
  5. 生物学的に活性な作用物質が組成物の約５重量％〜約６０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
  6. 生物学的に活性な作用物質が組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
  7. 疎水性の増粘剤がロウまたは生分解性ポリマーである請求項１に記載の組成物。
  8. 疎水性の増粘剤が８〜２４個の炭素を有する脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
  9. 生分解性ポリマーがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）およびポリ（アミノ酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
  10. 生分解性ポリマーが乳酸含有ポリマーである、請求項７に記載の組成物。
  11. 乳酸がポリマーの約１重量％〜約１００重量％の範囲で存在する請求項１０に記載の組成物。
  12. 乳酸がポリマーの約２５重量％〜約７５重量％の範囲で存在する請求項１０に記載の組成物。
  13. さらにグリコール酸がポリマーの約３５重量％〜約６５重量％の範囲で存在する請求項１０に記載の組成物。
  14. 生分解性ポリマーが乳酸とグリコール酸のコポリマーである請求項７に記載の組成物。
  15. 乳酸がポリマーの約４５重量％〜約９９重量％の範囲で存在する請求項１４に記載の組成物。
  16. 生分解性ポリマーが乳酸、グリコール酸およびポリε−カプロラクトンのターポリマー
    である請求項７に記載の組成物。
  17. 生分解性ポリマーが５重量％の乳酸、５５重量％のグリコール酸および４０重量％のポリε−カプロラクトンのターポリマーである、請求項７に記載の組成物。
  18. 生分解性ポリマーが組成物の約２重量％〜約１５重量％の範囲で存在する請求項７に記載の組成物。
  19. 溶媒が芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル、アリール酸の低級アラルキルエステル、アリールケトン、アラルキルケトン、低級アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、オレイン酸エチル、安息香酸ベンジル、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミル、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、グリコフロール、エタノール、トコフェロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリグリセリド、アルキルトリグリセリド、ジグリセリド、ゴマ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、ペルフルオロカーボン、Ｎ−メチル−ピロリドン、ＤＭＳＯ、グリセロール、オレイン酸、グリコフロール、乳酸ラウリル、ペルフルオロカーボン、プロピレンカーボネートまたはそれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
  20. 溶媒が安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、または安息香酸ベンジルおよびべンジルアルコールである、請求項１に記載の組成物。
  21. 溶媒が組成物の約２０重量％〜約８５重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
  22. 界面活性剤がイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤またはポリマー性界面活性剤である、請求項１に記載の組成物。
  23. 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン含有組成物、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのエチレンジアミン、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドへの付加から誘導されるブロックコポリマーである、請求項２２に記載の組成物。
  24. 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、または式がＨＯ−（エチレンジオキシド）ｘ−（プロピレンオキシド）ｙ−（エチレンオキシド）ｘ’−Ｈであるプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーであり、ここでｘが約７９であり、ｙが約２８であり、そしてｘ’が約７９である、請求項２２に記載の組成物。
  25. 界面活性剤が組成物の約０．１重量％〜約５重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
  26. 請求項１に記載の組成物および製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
  27. 請求項１に記載の組成物およびシリンジを含んでなる投薬キット。
  28. 生物学的に活性な作用物質を合わせて懸濁液組成物を形成するためのビヒクルであり、ビヒクルが：
    疎水性増粘剤；
    溶媒；および
    界面活性剤
    を含んでなる上記ビヒクル。
  29. 生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって：
    生物学的に活性な作用物質を請求項２８に記載の組成物に懸濁し；そして
    生じた組成物をそれが必要な患者に注射する、
    ことを含んでなる上記方法。
  30. 少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度の生物学的に活性な作用物質の注射可能な製剤の作成法であって：
    生物学的に活性な作用物質を請求項２８に記載の組成物に懸濁する、
    ことを含んでなる上記方法。
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