JP2014510077A - 抗体の非水性高濃度減粘懸濁製剤 - Google Patents

抗体の非水性高濃度減粘懸濁製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗体の非水性高濃度減粘懸濁製剤、並びにその製造及び使用方法に関する。

Description

本発明は、非水性高濃度減粘懸濁製剤、並びにその製造及び使用方法に関する。
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、癌、感染性疾患、炎症、及び自己免疫疾患等の様々なヒトの疾患を治療するための重要なタンパク質に基づく治療法になってきている。現在、２０を超えるモノクローナル抗体製品が、米国食品医薬品局によって承認されており、現在臨床試験で評価されている全ての生物医薬品のうちの約２０％がモノクローナル抗体である（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５８：６８６〜７０６，２００６）。
抗体は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、又は筋肉内（ＩＭ）注射等の非経口経路を介して投与することができる。ＳＣ又はＩＭ経路は、治療コストを低減し、且つ投与中の患者及び医療提供者の利便性を向上させる。有効且つ薬学的に許容可能であるために、非経口製剤は、好ましくは、無菌、安定、注射可能、注入可能、且つ非刺激性であるべきである。これら特徴により、製造、保存、及び使用の要件が生じ、これらが注射可能な製剤、特に高濃度のタンパク質を有する製剤の剤形を開発するのを困難にしている。
任意のタンパク質治療と同様に、抗体は、凝集、変性、架橋、脱アミド化、異性化、酸化、及び切断等の物理的及び化学的不安定性に曝される（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６：１〜２６，２００７）。したがって、抗体の安定性にとって重要な要因を同定するための製剤の開発は、商業的に実現可能な抗体医薬の開発において最も重要である。
高濃度の抗体製剤の投与は、患者において治療的濃度に達するために１用量当たり典型的に１００ｍｇ〜１ｇの間のタンパク質を必要とするので、ＳＣ又はＩＭ注射が少量（典型的に０．５〜２ｍＬ）を必要とすることは、更なる製剤の課題を提起する。高濃度のタンパク質製剤は、多くの場合、タンパク質の凝集を増加させ、安定性を低下させ、粘度を上昇させ、射出性を損なわせ、且つ加工、製造、及び保存中に悪影響を生じさせる（Ｓｈｉｒｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９３：１３９０〜１４０２，２００４）。
ＳＣ又はＩＭ経路により投与される現在市販されているモノクローナル抗体製品は、通常、凝集を防ぎ、安定性を改善するためにマンニトール、スクロース、又はポリソルベート８０等の賦形剤又は界面活性剤と共に、リン酸緩衝剤又はＬ−ヒスチジン緩衝剤等の水性緩衝剤中で製剤化される。報告されている抗体濃度は、水性製剤中最高１００ｍｇ／ｍＬである（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６：１〜２６，２００７）。水性製剤の粘度は、塩（米国特許第７，６６６，４１３号）又は有機酸若しくは無機酸（米国特許第７，７４０，８４２号）の添加により低下する。
非水性抗体又はタンパク質製剤が記載されている。国際公開第２００６／０７１６９３号は、増粘剤（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）及び溶媒（安息香酸ベンジル（ＢＢ）又はＰＥＧ４００）を有する製剤中における最高１００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体の非水性懸濁剤について記載している。国際公開第２００４／０８９３３５号は、ＰＶＰ、グリコフロール（ＧＦ）、ＢＢ、ベンジルアルコール（ＢＡ）、又はＰＥＧ４００を含有する約１００ｍｇ／ｍＬの非水性リゾチーム懸濁製剤について記載している。米国特許出願公開第２００８／０２２６６８９Ａ１号は、１００ｍｇ／ｍＬのヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）単相、３ビヒクル成分（ポリマー、界面活性剤、及び溶媒）の非水性粘性製剤について記載している。米国特許第６，７３０，３２８号は、タンパク質製剤用の低反応性の非水性、疎水性、非極性ビヒクル（ペルフルオロデカリン等）について記載している。これら製剤は、例えば、加工、製造、及び射出を妨げる高粘度、製剤中における複数のビヒクル成分の存在、並びに未だ承認されていないポリマーを使用することに関連する潜在的な規制上の課題のために最適ではない。
したがって、改善された高濃度の非水性製剤を開発する必要がある。
本発明の１つの実施形態は、疎水性剤及び減粘剤を含むビヒクルと、生物活性分子とを含む非水性高濃度懸濁製剤である。
本発明の別の実施形態は、ゴマ油及びオレイン酸エチルを含むビヒクルと、生物活性分子とを含む非水性高濃度懸濁製剤である。
本発明の別の実施形態は、疎水性剤を含むビヒクル中に５０ｍｇ／ｍＬ以上のタンパク質を含有する製剤の射出力を約４５ニュートン（Ｎ）以下に低下させる方法であって、少なくとも２８体積％の減粘剤を、疎水性剤を含むビヒクルに添加すること；又は約２μｍ〜１３μｍの間の粒度を有するタンパク質粒子を利用して製剤を調製することを含み、前記射出力が、射出速度２５０ｍｍ／分で、１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．６４センチメートル（０．２５インチ）の１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器（rigid needle shield glass syringe）を用いて測定される方法である。
本発明の別の実施形態は、生物活性分子の非水性高濃度懸濁製剤を製造する方法であって、生物活性分子を提供する工程と、疎水性剤を提供する工程と、減粘剤を提供する工程と、該疎水性剤と該減粘剤とを混合してビヒクルを形成する工程と、形成されたビヒクルに該生物活性分子を添加する工程とを含む。
＋４０℃で１週間及び４週間保存した抗ＴＮＦα ｍＡｂ懸濁製剤の安定性。抗体濃度は、各製剤中の重量％（％ ｗ／ｗ）として示す。 製剤の射出力（Ｎ）は、製剤中の減粘剤の量が増加するとともに低下する。ＢＳＡの場合。 製剤の射出力（Ｎ）は、製剤中の減粘剤の量が増加するとともに低下する。抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤の場合。 射出力は、製剤中の抗ＴＮＦα ｍＡｂ濃度が上昇するとともに上昇する。 粘度は、製剤中の抗ＴＮＦα ｍＡｂ濃度が上昇するとともに上昇する。 射出力は、製剤中のＢＳＡ濃度が上昇するとともに上昇する。 抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤の射出力と粘度との間の相関。２０％抗ＴＮＦα ｍＡｂを含む製剤の場合。 抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤の射出力と粘度との間の相関。調査した全ての抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤の場合。 製剤中のタンパク質濃度及び粒度に対する射出力の依存性ビヒクル：オレイン酸エチル（ＥＯ）／ゴマ油（ＳＯ）／５０／５０。 Ａ．剪断速度の上昇は、高濃度タンパク質製剤の粘度を低下させることができる。ビヒクルの選択が剪断力に対する粘度の依存性に影響を与える。抗ＴＮＦα ｍＡｂ ＥＯ／ＳＯ／５０／５０製剤。 Ａ．剪断速度の上昇は、高濃度タンパク質製剤の粘度を低下させることができる。タンパク質濃度が剪断速度に対する粘度の依存性に影響を与える。抗ＴＮＦα ｍＡｂ ＥＯ／ＳＯ／５０／５０製剤。 射出力に対する射出速度の効果。製剤中の様々な濃度のＢＳＡ粒子。 射出力に対する射出速度の効果。ＥＯビヒクルにおける様々なサイズのＢＳＡ粒子。 射出力に対する射出速度の効果。ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中の様々な濃度の抗ＴＮＦα ｍＡｂ。 ＳＥ−ＨＰＬＣにより測定された２５℃における、ＣＮＴＯ１４８（噴霧乾燥された製剤及び１００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤）の安定性。Ｎｔ＝酸化アルミニウムで処理されていない懸濁液。形態１、形態５、及び形態７は、表７の実験ＳＤ＿１の噴霧乾燥された製剤である。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。 ＳＥ−ＨＰＬＣにより測定された２５℃における、ＣＮＴＯ１４８（１００ｍｇ／ｍ及び２００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤）の安定性。Ｎｔ＝酸化アルミニウムで処理されていない懸濁液。形態１、形態５、及び形態７は、表７の実験ＳＤ＿１の噴霧乾燥された製剤である。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。 ＳＥ−ＨＰＬＣにより測定された４０℃における、ＣＮＴＯ１４８（噴霧乾燥された製剤及び１００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤）の安定性。Ｎｔ＝酸化アルミニウムで処理されていない懸濁液。形態１、形態５、及び形態７は、表７の実験ＳＤ＿１の噴霧乾燥された製剤である。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。ＳＤ＝噴霧乾燥。 ＳＥ−ＨＰＬＣにより測定された４０℃における、ＣＮＴＯ１４８（１００ｍｇ／ｍ及び２００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤）の安定性。Ｎｔ＝酸化アルミニウムで処理されていない懸濁液。形態１、形態５、及び形態７は、表７の実験ＳＤ＿１の噴霧乾燥された製剤である。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。ＳＤ＝噴霧乾燥。 表７の実験ＳＤ＿１のＣＮＴＯ１４８が噴霧乾燥された形態１の懸濁製剤及び形態１の１００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤の生物活性（％）。ＳＤ＝噴霧乾燥。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。 ２５℃で収集された、表７の実験ＳＤ＿１のＣＮＴＯ１４８が噴霧乾燥された形態１の懸濁製剤及び形態１の１００ｍｇ／ｍＬの懸濁製剤の遠紫外線ＣＤスキャン。ＳＤ＝噴霧乾燥。ＳＯ／ＥＯ＝ＥＯ／ＳＯ／５０／５０。 抗ＴＮＦα抗体の重鎖可変領域配列ＴＶＮ１４（配列番号１）、ＴＶＮ１５（配列番号２）、ＴＶＮ１４８（配列番号３）、ＴＶＮ１４８Ｂ（配列番号４）、及びＴＶＮ１９６（配列番号５）。 抗ＴＮＦα抗体の軽鎖可変領域配列ＴＶＮ１４（配列番号６）、ＴＶＮ１５（配列番号６）、ＴＶＮ１４８（配列番号７）、ＴＶＮ１４８Ｂ（配列番号７）、及びＴＶＮ１９６（配列番号７）。
本明細書に引用される特許及び特許出願を含むがそれらには限定されない全ての刊行文献は、完全に説明されているかのように本願に参照として包含される。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことが理解される。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。
本明細書に記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の試験を実施するために使用できるが、例示となる材料及び方法を本明細書に記載する。本発明の記載及び請求には、以下の用語が使用される。
「疎水性剤」は、本明細書で使用するとき、０〜１３の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する物質を指す。例示的な疎水性剤は、植物油、８〜２４個の炭素を有する脂肪酸、ワックス、生分解性ポリマー、及び両親媒性物質である。例示的な植物油は、アーモンド油、アニス油、杏仁油、ラッカセイ油、アルガン（argan）油、アボカド油、ルリヂサ油、カヤプト油、キャノーラ油、カラウェー油、カッシア油、ヒマシ油、桂皮油、シトロネラ油、丁子油、ココナッツ油、コリアンダー油、コーン油、綿実油、ユーカリ油、月見草油、ウイキョウ油、ゼラニウム油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、ホホバ油、杜松油、ラベンダーオイル、レモン油、マカダミア油、メース油、ラルーカ油、ニーム油、橙花油、ニアウリ油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、パーム油、パーム核油、松根油、ケシ油、プレジューム油、パンプキンシード油、菜種油、米糠油、ローズヒップ油、ローズマリーオイル、ヘンルーダ油、ベニバナ油、ゴマ油（ＳＯ）、スペアミント油、大豆油、ヒマワリ油、タイム油、クルミ油、又は麦芽油である。例示的な脂肪酸は、様々な鎖長を有するカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、及びグリセリド（モノグリセリド；ジグリセリド；トリグリセリド）である。例示的な生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリジオキサノン、ポリ酸無水物、ポリトリメチレンカーボネート、及びポリホスファゼンである。例示的な両親媒性物質は、ポリエトキシレート化ヒマシ油又はその誘導体（総じて「ポリエトキシレート化ヒマシ油」と称される）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）−ＰＥＯのブロックコポリマー、ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯのブロックコポリマー、（ＰＥＯ−ＰＰＯ）2−（ＰＰＯ−ＰＥＯ）2等のＰＥＯ−ＰＰＯの四官能性ブロックコポリマー、又は（ＰＰＯ−ＰＥＯ）2−（ＰＥＯ−ＰＰＯ）2等のＰＰＯ−ＰＥＯの四官能性ブロックコポリマーである。例示的な疎水性剤及びその特徴を表１に示す。粘度は、括弧内に記載しない限り２５℃で測定する。
用語「粘度」は、本明細書で使用するとき、流動に対する流体抵抗の測定値である。粘度は、「運動粘度」であっても「絶対粘度」であってもよい。「運動粘度」は、重力の影響下における流体の抵抗流の測定値である。等体積の２つの流体を同一の毛細管粘度計に入れ、重力により流動させたとき、粘稠な流体は、より粘性の低い流体よりも長い時間をかけて毛細管を流れる。運動粘度の大きさは、Ｌ2／Ｔ（式中、Ｌは長さであり、Ｔは時間である）。一般的に、運動粘度は、センチストークス（ｃＳｔ）で表される。運動粘度の国際単位系（ＳＩ）単位は、ｍｍ2／ｓであり、これは１Ｅ−６ｍ2／ｓ（１ｃＳｔ）である。「絶対粘度」は、時に「動的」又は「単純粘度」とも呼ばれ、運動粘度と流体密度との積である。絶対粘度は、センチポアズ（ｃＰ）の単位で表される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル−秒（ｍＰａ−ｓ）であり、１ｃＰ＝１ｍＰａ−ｓである。粘度は、例えば、所与の剪断速度において粘度計を用いて測定することができる。また、粘度は、図４に示す通り、粘度と正の相関を示す射出力によっても評価することができる。
Figure 2014510077
「剪断速度」は、本明細書で使用するとき、物質が変形する速度を意味する。従来のニュートン流体では、粘度は、剪断速度に依存しない。非ニュートン流体では、剪断速度の上昇とともに粘度が低下又は上昇する、例えば、流体は、それぞれ「ずり減粘」又は「ずり増粘」である。
「射出力」は、本明細書で使用するとき、Ｚｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ（モデル２００５）試験機（Ｚｗｉｃｋ Ｒｏｅｌｌ，Ｋｅｎｎｅｓａｗ，ＧＡ）を用いて、射出速度２５０ｍｍ／分で、１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．６４センチメートル（０．２５インチ）の１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器を通してビヒクル又は製剤を押し出すのに必要なニュートン（Ｎ）で測定される力を意味する。例示的な注射器は、ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＮＪ）注射器１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える１ｍＬの剛性針シールドガラス予充填可能注射器であるＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標）（製品名ＰＩＲ６−００１ ＳＣＦ１ＭＬＬ ２６ＧＡ１／２ ＲＮＳＦＭ２７ ＥＢ ＬＴＰ．８２６８５８９）。
「射出性」は、本明細書で使用するとき、注射中にゲージ針を備える注射器を通る非水性高濃度懸濁製剤の射出性能を指す。射出性は、射出に必要な圧力又は力、流動の均一性、吸引品質、及び目詰まりしないこと等の要因を含む。本発明の製剤の射出性は、減粘剤を含有する製剤の射出力を、減粘剤を含まない同じ製剤と比較することにより評価される。減粘剤を含有する製剤の射出力の低下は、その製剤の射出性の改善を反映している。減粘剤を含有する製剤は、減粘剤を含まない同じ製剤と比較して射出力が少なくとも１０％、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％低下する場合、改善された射出性を有する。
「減粘剤」は、本明細書で使用するとき、ビヒクル又は製剤中に存在するとき、減粘剤を含まないビヒクル又は製剤の粘度又は射出力と比較して、ビヒクル又は製剤の粘度又は射出力を低下させる剤を指す。本発明の減粘ビヒクル又は製剤中に存在する減粘剤の量は、疎水性剤中の約０．２体積％〜９９．９体積％、例えば、１体積％、５体積％、１０体積％、１５体積％、２０体積％、２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、５０体積％、５５体積％、６０体積％、６５体積％、７０体積％、７５体積％、８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、９６体積％、９７体積％、９８体積％、又は９９体積％の減粘剤であり得る。場合によっては、ビヒクルは、１００％の減粘剤からなってもよい。減粘剤は、ビヒクル又は製剤の粘度又は射出力を少なくとも１０％、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％低下させることができる。例示的な減粘剤は、ジエチルセバケート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチルアルコール、オレイン酸エチル（ＥＯ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ミリスチン酸イソプロピル、リノール酸、プロピオン酸、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、ポリペルフルオロエーテル、フルオロカーボン（ハロタンメトキシフルラン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、及びデスフルラン等）、フッ化ケトン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロアクリレート、ペルフルオロメタアクリレート、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、ペルフルオロデカリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロールポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキルケトン、クエン酸の低級アルキルエステル、ベンジルベンゾエート、メチルベンゾエート、エチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、イソプロピルベンゾエート、ブチルベンゾエート、イソブチルベンゾエート、ｓｅｃ−ブチルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート、及びイソアミルベンゾエートである。例示的な減粘剤の特徴を表２に示す。
減粘剤の添加により、減粘剤を含有しない対応するビヒクルと比較してビヒクルの粘度又は射出力が低下する場合、減粘剤を含有するビヒクルは「減粘ビヒクル」である。減粘ビヒクルを含む製剤は、「減粘製剤」である。粘度又は射出力を決定及び測定するために用いる方法にかかわらず、減粘ビヒクル又は製剤における粘度又は射出力の低下率は、減粘剤を含まない同じビヒクル又は製剤と比較したとき、所与の剪断速度においてほぼ同じままである。
用語「化学的安定性」とは、酸化、脱アミド化、又は加水分解等の化学的経路により生成される分解産物の割合が許容可能であることを意味する。製剤は、４℃で１８ヶ月後に５％以下しか分解産物が形成されない場合、化学的に安定であるとみなされる。
用語「物理的安定性」とは、生物活性剤により形成される凝集体（例えば、ダイマー、トリマー、又は他のマルチマー凝集体）の割合が許容可能であることを意味する。製剤は、４℃で１８ヶ月後に約５％以下しか凝集体が形成されない場合、物理的に安定であるとみなされる。
用語「安定的製剤」又は「安定である」とは、本明細書で使用するとき、＋４℃で１８ヶ月間、又は高温における等価条件で保存した後、例えば、＋４０℃で１ヶ月間保存した後、製剤中に少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％物理的に安定である生物活性分子が残っていることを意味する。例示的な安定である製剤は、＋４０℃で１ヶ月間保存した後、抗体の少なくとも９８％がモノマー形態で保持される３０％抗ＴＮＦα ｍＡｂ ＥＯ／ＳＯ／５０／５０製剤である。
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用語「生物活性分子」は、タンパク質、抗体、ペプチド、ヌクレオチド等を含む。合成的に生成される、天然に由来する、又は組換えにより生成される部分も、この用語に含まれる。生物活性分子は、生物活性分子のアナログ、誘導体、アゴニスト、アンタゴニスト、又は薬学的に許容可能な塩であってもよい。
用語「タンパク質」は、ポリペプチドを形成するためにペプチド結合によって結合された少なくとも２つのアミノ酸残基を含む分子を意味する。アミノ酸が５０未満の小タンパク質は「ペプチド」と呼ばれる場合がある。タンパク質はまた、「ポリペプチド」とも呼ばれる場合がある。
用語「抗体」は、抗体全体及びそれらの任意の断片を包含する。抗体断片は、抗体の重鎖又は軽鎖のいずれかに由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変領域（Ｖ）、定常領域（Ｃ）、又はフレームワーク領域（ＦＲ）等の免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む。免疫グロブリンは、重鎖Ｃドメインのアミノ酸配列によって、５つの主なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てることができる。ＩｇＡ及びＩｇＧは、イソ型のＩｇＡ1、ＩｇＡ2、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、ＩｇＧ4へと更に細かく分類される。あらゆる脊椎動物種の抗体の軽鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基づいてカッパ（κ）及びラムダ（λ）の２つの明確に異なるタイプのうちの１つに分類することができる。
抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）2、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又は二重特異性抗体であり得る。抗体は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラ抗体、ヒト化抗体、若しくはヒト抗体、二量体、四量体、又は多量体であってもよい。上述の抗体断片の構造、並びに抗体及びその断片の調製及び使用技術は、当該技術分野において周知である（Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ １９８７〜２００１；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２nd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９；Ｃｏｌｌｉｇａｎら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ １９９４〜２００１；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９７〜２００１；Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５〜７，１９７５；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８６：１００２９〜３３，１９８９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７）。
「高濃度」とは、本明細書で使用するとき、製剤中の生物活性分子の最終濃度が５０ｍｇ／ｍＬ以上であることを意味する。生物活性分子の濃度は、５０〜１０００ｍｇ／ｍＬの間、５０〜５００ｍｇ／ｍＬの間、又は５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの間であり得る。
「非水性」は、本明細書で使用するとき、ビヒクルが、生理学的ｐＨ（約７．４）及び約２５℃で０．１ｍｇ／ｇ未満という低い水溶解性を有することを意味する。
「懸濁製剤」は、本明細書で使用するとき、生物活性分子がビヒクルに対して不溶性であることを意味する。
「粒度」は、本明細書で使用するとき、周知の粒度測定器、例えば、レーザー回折粒度分析器を用いることにより求められる、製剤中の生物活性分子の微粒子の平均直径（Ｄ５０）を意味する。
本発明は、非経口経路により抗体等の生物活性分子を投与するために用いることができる非水性高濃度減粘懸濁製剤について記載する。高タンパク質濃度製剤に特徴的な高粘度により、注射器から患者に必要な用量を注射するのが困難になる場合がある。本発明の製剤は、許容可能な治療的有効性を達成するために必要な用量を提供する高濃度の生物活性分子を維持しながら、製剤の射出力により測定される、改善された射出性を有する。本発明の製剤は、４５ニュートン（Ｎ）以下の射出力を有し、これは、手を傷つけることなく、大部分の医療従事者及び患者が手動注射を用いて注射器に及ぼすことができる最大力である。許容可能な射出力のレベルは、特定の薬物用途及び製品で用いられる送達装置に依存する。幾つかの装置は、他のものよりも大きな射出力を生じさせることができる。
特に指定しない限り、製剤中の生物活性分子の濃度は、重量％（％ ｗ／ｗ）として示され、ビヒクル中の減粘剤の量は、体積％（％ ｖ／ｖ）として示される。ビヒクル組成物は、減粘剤及び疎水性剤の体積比％（％ ｖ／ｖ）として示される。例えば、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０は、５０体積％のオレイン酸エチル（ＥＯ）と５０体積％のゴマ油（ＳＯ）とを有するビヒクルである。
本発明の１つの実施形態は、
ａ．疎水性剤及び減粘剤を含むビヒクルと、
ｂ．生物活性分子と、を含む非水性高濃度懸濁製剤である。
ビヒクルは、液体形態の疎水性剤と減粘剤とを合わせた混合物を加熱して、単相材料を形成することにより作製することができる。示差走査熱量測定等の標準的な方法を用いて、単相材料が形成されるように混合されているビヒクル中に含まれる成分を検証することができる。例示的な疎水性剤及び減粘剤は、上記の通りである。ゴマ油に基づく例示的なビヒクルを表４に示す。減粘剤が、選択された疎水性剤と混和する限り、ゴマ油は、他の例示的な疎水性剤と置換してもよい。
任意の好適な粒子形成法を用いて、本発明の製剤中に含まれる微粒子状生物活性分子を提供することができる。例示的な周知の方法としては、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、凍結乾燥、デシケーション、粉砕、ミリング、沈殿、超臨界流体技術、又は均質化プロセスが挙げられる。これら方法により調製される粒子は、Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で更に粉砕してもよく、所定のメッシュサイズの一連の篩に通してもよい。得られる生物活性分子の粒子のサイズは、例えば、０．２〜２５０μｍ、０．２〜１００μｍ、０．２〜５０μｍ、０．２〜２０μｍ、又は２〜１３μｍの間であってよい。粒度は、周知の粒度測定器、例えば、レーザー回折粒度分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００，Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いることにより求められる製剤中の生物活性分子の微粒子の平均直径（Ｄ５０）として、又は粒子が通過しない篩のメッシュの直径として表すことができる。
生物活性分子は、純粋な形態で提供されてもよく、生物活性分子の治療的有効性に干渉しない賦形剤とともに製剤化されてもよい。例えば、非水性製剤中の生物活性分子の凝集及び酸化を軽減したり、非水性ビヒクルから使用環境への生物活性分子の移動を促進したり、生物活性分子の粒子への成形性を改善したりするために賦形剤を使用することが望ましい場合がある。このような賦形剤は、例えば、炭化水素、非イオン性界面活性剤、緩衝剤、塩、酸化防止剤、及び／又はアミノ酸、保存剤等である。
生物活性分子は、例えば、賦形剤として炭化水素、非イオン性界面活性剤、及び緩衝剤と共に製剤化してもよい。代表的な炭水化物は、スクロース、トレハロース、マンニトール、デキストラン、及びソルビトールである。例示的な非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ−２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ−８０）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、Ｂｒｉｊ−３５、Ｂｒｉｊ−３０、及びプルロニックＦ１２７である。生物活性分子を望ましいｐＨを有する緩衝剤中で製剤化した後、酸化、脱アミド化、加水分解、変性、又は凝集を防ぎ、且つ製剤化プロセス及び保存中の生物活性分子の生物活性を維持するためにタンパク質粒子を作製してもよい。代表的な緩衝剤は、アセテート、シトレート、ホルメート、ヒスチジン、サクシネート、ホスフェート、カーボネート、マレート、ＨＥＰＰＳＯ、ＨＥＰＥＳ、ボレート、グリシン、アスパラギン酸、プロリン、及びトリス緩衝剤である。
製剤中の更なる賦形剤は、アミノ酸を含んでもよい。代表的なアミノ酸は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ−ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ−トレオニン、及び２−フェニルアミンである。
更なる賦形剤は、塩類を含んでもよい。代表的な塩類は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムである。
更なる賦形剤は、ポリマーを含んでもよい。代表的なポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デキストラン、及びポリエチレングリコールである。
製剤中の賦形剤の量は、賦形剤の活性及び所望する製剤の特質、例えば噴霧乾燥中の粒子の安定性、最小限の酸化、及び成形性などを基に実験的に決定することができる。
生物活性分子及び賦形剤は、溶液に溶解させてもよく、これを例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、又は噴霧凍結乾燥させて、生物活性分子の粒子を作製する。
代表的な生物活性分子は、抗体又はその抗体フラグメントである。代表的な抗体は、配列番号１（ＴＮＶ１４）、２（ＴＮＶ１５）、３（ＴＮＶ１４８）、４（ＴＮＶ１４８Ｂ）、及び５（ＴＮＶ１９６）に示される重鎖可変領域配列、並びに配列番号６（ＴＮＶ１４及びＴＮＶ１５）、及び７（ＴＮＶ１４８、ＴＮＶ１４８Ｂ、及びＴＮＶ１９６）に示される軽鎖可変領域配列を含む、図１２に示されるＴＮＶ１４、ＴＮＶ１５、ＴＮＶ１４８、ＴＮＶ１４８Ｂ、及びＴＮＶ１９６などの抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）抗体である。ＴＮＶ１４８ＢはＣＮＴＯ１４８とも名付けられている。別の代表的な抗ＴＮＦα抗体は、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）ブランドの抗ヒトＴＮＦα抗体（アダリムマブ）であり、米国特許第６，２５８，６５２号、ＣＡＳ登録番号３３１７３１−１８−１に記載されている。抗ＴＮＦα抗体の可変領域は、任意の定常領域、例えばそれぞれ定常領域ＩｇＧ１及びκ型に結合されてもよい。代表的なＩｇＧ１定常領域は配列番号８に示されており、代表的なκ定常領域は配列番号９に示されている。
生物活性分子、例えば抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）抗体の代表的な製剤は、以下の賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる：炭水化物：タンパク質の比が約０〜３、０．５〜３、１〜３、又は１〜２の間の炭水化物、アミノ酸：タンパク質の比が約０〜２又は０．３〜１．８の間のアミノ酸、炭水化物とアミノ酸とを組み合わせた重量：タンパク質の比が約０〜３、０．５〜３、１〜３、又は１〜２のアミノ酸、約０〜４０ｍＭ、５〜４０ｍＭ、５〜２０ｍＭ、又は５〜１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約０〜２０ｍＭ、５〜２０ｍＭ、又は５〜１０ｍＭのシトレート緩衝剤（賦形剤：タンパク質の比は、ｗ／ｗ比で示されている）、及び約０〜０．１％（％ｗ／ｖ）、０．０１〜０．１％（％ｗ／ｖ）、又は０．０１〜０．０５％のＰＳ−８０（％ｗ／ｖ）。ｐＨは、約５．５に調整されることができる。代表的な抗ＴＮＦα抗体製剤は、３２．５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；３２．５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、１０ｍＭのヒスチジン、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；３２．５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、５ｍＭのヒスチジン／５ｍＭのシトレート、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；３２．５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、１０ｍＭのヒスチジン、５ｍｇ／ｍＬのスクロース、２２．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；又は３２．５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのトレハロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；又は６５ｍｇ／ｍＬのＣＮＴＯ１４８、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５を含有する、ＣＮＴＯ１４８が噴霧乾燥された製剤である。ＰＳ−８０の濃度は、本出願を通して％ ｗ／ｖとして表されている。噴霧乾燥技術は、当業者には既知である。代表的な技術は、以下の実施例２に記載されている。
生物活性分子の懸濁製剤を作製するために、賦形剤を含む又は含まない固体状態（例えば、粉末、結晶質又は非晶質状態）の生物活性分子の乾燥微粒子材料をビヒクル内で撹拌することにより分散させる。製剤中に含まれる微粒子状生物活性分子の量は、例えば、生物活性分子の効力及び投与経路に依存して変動し得る。例えば、生物活性分子は、製剤の約０．１％〜７０％（％ ｗ／ｗ）の間を占めることができ、ビヒクルは、約３０％〜９９．９％（％ ｗ／ｗ）の間を占める。生物活性分子は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜１０００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でビヒクル中に懸濁し得る。例示的な製剤は、６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα ｍＡｂ、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ ５．５溶液を噴霧乾燥させることにより作製される抗ＴＮＦα ｍＡｂ粒子４０％（％ ｗ／ｗ）と、ゴマ油及びオレイン酸エチル（体積比５０：５０）を有するビヒクル６０％（％ ｗ／ｗ）とからなる。生物活性分子はこのような高濃度で存在するので、非水性懸濁製剤を用いて低効力の生物活性分子を送達することができる。生物活性分子は、固体形態で維持されるので、貯蔵寿命が長いと予測される。
実施例に例示される実施形態はＣＮＴＯ１４８製剤を含むが、他の抗体及び他の抗ＴＮＦα抗体をＣＮＴＯ１４８の替わりに使用して、例示されたＣＮＴＯ１４８製剤に類似した特質を有する製剤、例えば安定性が高く射出性の優れた、水性製剤と同様の生物活性を維持する非水性高濃度減粘懸濁製剤を開発してもよい。
本発明のビヒクル及び製剤の粘度は、レオメータ等の周知のレオロジー測定器を用いて測定することができる。ビヒクル又は製剤の粘度は、ＡＲ２０００レオメータ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、測定された剪断速度間の平均粘度を計算することにより、例えば２５℃において２００〜５００ｓ-1の間の剪断速度の関数として、又は例えば２５０ｓ-1の規定の剪断速度の関数として測定することができる。また、本発明のビヒクル及び製剤の粘度は、粘度と正の相関を示す射出力を測定することにより評価することもできる（図４）。射出力は、例えば、調製した製剤を、１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．６４センチメートル（０．２５インチ）の１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器にロードし、射出速度を例えば２５０ｍｍ／分に設定し、Ｚｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ（モデル２００５）試験機（Ｚｗｉｃｋ Ｒｏｅｌｌ，Ｋｅｎｎｅｓａｗ，ＧＡ）を用いてピストン移動力を記録することにより測定することができる。例示的な注射器は、ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＮＪ）注射器１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える１ｍＬの剛性針シールドガラス予充填可能注射器であるＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標）（製品名ＰＩＲ６−００１ ＳＣＦ１ＭＬＬ ２６ＧＡ１／２ ＲＮＳＦＭ２７ ＥＢ ＬＴＰ．８２６８５８９）。粘度又は射出力の低下率（％）は、本発明の製剤の粘度及び射出性における減粘剤の効果を評価するために測定される。例えば、本発明の非水性高濃度タンパク質製剤は、減粘剤を含まない製剤と比較して、粘度を８１％又は射出力を７６％低下させることができる。
剪断速度を変化させることにより、本発明の非水性高濃度懸濁製剤の粘度を更に低下させ、それによって製剤の射出力を改善することができる。本発明の製剤は、剪断速度に対する粘度の依存性を分析することにより、そのニュートン又は非ニュートン的特徴について分析することができる。製剤の非ニュートン的特徴は、製剤中のタンパク質濃度及び減粘剤の量に依存し得る。本発明の製剤中のタンパク質濃度を上昇させることにより、製剤の特徴を非ニュートン的ずり減粘にシフトさせることができるので、製造中に剪断速度を上昇させると、これら製剤の粘度を低下させ、加工性を改善することができる。製剤中の減粘剤の量を増加させることにより、製剤の特徴をニュートン的にシフトさせることができ、この場合、剪断速度を変更させても、粘度に対して僅かな影響しか与えない又は全く影響を与えない。本発明の製剤の調製は、粘度に対する剪断速度の影響を評価し、剪断速度を例えば１０〜１０００ １／ｓ又は５０〜５００ １／ｓの間に調整して、適切な粘度値の製剤を得ることを含む。
本発明の生物活性分子の製剤化は、水性製剤よりも改善された安定性を示し、＋４０℃で１ヶ月間保存した後も生物活性分子の少なくとも９５％を安定である形態で保持する。製剤の安定性は、周知の方法を用いて測定することができる。例えば、タンパク質の凝集体の量は、濁度の目視観測により、特定の波長における吸光度を測定することにより、サイズ排除クロマトグラフィー（タンパク質の凝集体は、ネイティブな活性状態のタンパク質と比較して異なる画分に溶出する）、ＨＰＬＣ、又は他のクロマトグラフィー法により測定することができる。例えば、変性温度を測定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、又はタンパク質のモル楕円率を測定する円偏光二色性測定（ＣＤ）を含む立体構造の変化を測定する他の方法を用いてもよい。
本発明の別の実施形態は、ゴマ油及びオレイン酸エチルを含むビヒクルと、生物活性分子とを含む非水性高濃度懸濁製剤である。
本発明の別の実施形態は、疎水性剤を含むビヒクル中に５０ｍｇ／ｍＬ以上のタンパク質を含有する製剤の射出力を約４５ニュートン（Ｎ）以下に低下させる方法であって、少なくとも２８体積％の減粘剤を、疎水性剤を含むビヒクルに添加する工程、又は約２μｍ〜１３μｍの間の粒度を有するタンパク質粒子を利用して製剤を調製する工程を含み、該射出力が、射出速度２５０ｍｍ／分で、１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．６４センチメートル（０．２５インチ）の１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器を用いて測定される方法である。
本発明の非水性高濃度懸濁製剤の射出力を４５ニュートン（Ｎ）以下で維持するために、幾つかのパラメータを変化させてもよい。これらパラメータは、例えば、製剤中のタンパク質濃度、粒度、及び減粘剤の量、並びに特定のゲージの針を有する選択された注射器に用いられる射出速度である。４５Ｎ以下の射出力を有する製剤中の減粘剤の量は、例えば、０．２％〜９９．９％の間であってよく、タンパク質の量は、１〜４０％（％ ｗ／ｗ）の間であってよく、粒度は、約２μｍ〜１３μｍであってよい。疎水性剤、減粘剤、及び生物活性分子を含有し、４５Ｎ未満の射出力を有する例示的な非水性製剤は、粒度が約２μｍ〜１３μｍであるタンパク質濃度が少なくとも２０％（％ ｗ／ｗ）であり、ビヒクル中のＥＯが少なくとも２８％である製剤；ＥＯ／ＳＯ／２８／７２、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０又は１００％ ＥＯ中２０％（％ ｗ／ｗ）の２μｍのＢＳＡ粒子懸濁液；ＥＯ／ＳＯ／５０／５０、ＥＯ／ＳＯ／７３／３０、ＥＯ／ＳＯ／８５／１５、又は１００％ ＥＯ中２０％（％ ｗ／ｗ）の抗ＴＮＦα ｍＡｂ懸濁液；ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中３０％及び４０％（％ ｗ／ｗ）の抗ＴＮＦα ｍＡｂ懸濁液；ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中４０％の１３μｍのＢＳＡ粒子懸濁液；射出速度５０ｍｍ／分の１００％ ＥＯ中２μｍのＢＳＡ粒子５０％（％ ｗ／ｗ）；及び射出速度５０〜２５０ｍｍ／分の間の５０％（％ ｗ／ｗ）の１３μｍのＢＳＡ粒子である。
本発明の別の実施形態は、生物活性分子の非水性高濃度懸濁製剤を製造する方法であって、生物活性分子を提供する工程と；疎水性剤を提供する工程と、減粘剤を提供する工程と、該疎水性剤と該減粘剤とを混合してビヒクルを形成する工程と、工程ｄ．で形成されたビヒクルに、５０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で該生物活性分子を添加する工程とを含む。
本発明の製剤は、周知の方法を用いて注射器又は任意の好適な少量容器に予めロードしておいてもよく、したがって、混合、再構成、又は任意の更なる調製を行うことなく射出の準備が整っている。予めロードされている注射器における本発明の製剤は、手で注射してもよく、あるいは、自動注射ペン、自動注射器、パッチポンプを含む様々な自動注射ポンプ、及び無針射出装置等の自動注射器を用いて注射してもよい。本発明の製剤は、皮下（ＳＣ）、又は筋肉内（ＩＭ）注射等の非経口経路によりホストに導入することができる。製剤は、長さ０．５〜５．１ｃｍ（２インチ）、２０〜３１ゲージの間、内径１３３〜６０４マイクロメートルの針を通して投与することができる。注射の準備が整っている本発明の非水性高濃度懸濁製剤は、好ましい局所耐容性（又は生体適合性）、低い射出力、及び製剤の柔軟性を有する。注射の準備が整っている非水性懸濁製剤における生物活性分子の高濃度は、生物活性分子の分子構造及び分子量に関係なく得ることができる。
ここで、以下の具体的及び非限定的な実施例を参照して、本発明を説明する。
（実施例１）
非水性ビヒクルのための減粘剤のスクリーニング
減粘剤を０．２体積％〜５０体積％の濃度でゴマ油に添加する。全ての減粘剤は、ＧＲＡＳ（一般に安全であると認められている）材料であった。２０ｍＬの密閉シンチレーションバイアルに混合物を入れ、３０秒間ボルテックスし、任意の不混和性について目視検査した。減粘剤の幾つかは、ゴマ油と混和しないことが見出されたので、更なるスクリーニングは行わなかった。表３は、例示的な減粘剤とゴマ油との混和性を示す。Ｙ及びＮは、それぞれ、試験した減粘剤が試験した濃度でゴマ油と混和性であった又はなかったことを示す。
Figure 2014510077
オレイン酸エチル、リノール酸、及びプロピオン酸等の幾つかの減粘剤は、濃度の試験をした範囲全体にわたってゴマ油と混和性であったが、プロピレングリコールは全て混和性ではなかった。幾つかの剤は、特定の比の減粘剤及びゴマ油でのみ、ゴマ油と混和性であった。
Figure 2014510077
 *標準偏差
**ＳＯビヒクルとの比較
ビヒクルの粘度の測定については、一旦均質な溶液を形成し、２９０μＬの試験される各ビヒクルを、４０ｍｍ、１°アクリル製円錐形状を備えたＡＲ２０００レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にピペットで置いた。剪断応力は、２５℃で５００ｓ-1以下の剪断速度の関数として記録された。ソフトウェアによって粘度を自動的に計算し、２００〜５００ｓ-1の間の粘度の平均を報告した。
各サンプルは、トリプリケートで分析した。減粘剤を含まないゴマ油を対照として用いた。表４は、生成した例示的なビヒクルについての平均粘度値を示す。
得られたビヒクルの粘度の低下は、添加した減粘剤の体積又は重量の割合に比例していた。ゴマ油（ＳＯ）、オレイン酸エチル（ＥＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）は、市販されている非経口製品であるので、更なる試験のために選択した。
（実施例２）
非水性高濃度低粘度製剤の調製
生物活性分子の粒子の調製
凍結乾燥：
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）及びヒト抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を６．５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ ６．０）に６５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で溶解させた。任意で、スクロース等の薬学的に許容可能な賦形剤及びＴｗｅｅｎ ８０（又はポリソルベート８０、ＰＳ−８０）を、それぞれ最終溶液中のスクロース及びＴｗｅｅｎ ８０濃度が０〜９．０％及び０〜０．０１％（％ ｗ／ｖ）になるようにタンパク質溶液に添加した。標準的なプロトコールを用いてタンパク質溶液を凍結乾燥させた。
凍結乾燥したタンパク質又はｍＡｂ粉末をＷａｒｉｎｇブレンダーで更に粉砕し、所定のメッシュサイズの一連の篩に通した。粉砕／篩プロセスにより、粒度０．２〜２５０μｍのタンパク質又はｍＡｂ粒子が生成された。
噴霧乾燥：
噴霧乾燥プロセスを用いてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）及びヒト抗ＴＮＦαモノクローナル抗体の粒子を調製した。Ｙａｍａｔｏ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙドライヤーを以下のプロセスパラメーターで使用して製剤（表５）を噴霧乾燥させた：噴霧空気：２ｐｓｉ、入口温度：１２０℃、吸引装置ダイヤル：７．５、溶液ポンプ：２〜４、主空気弁：４０〜４５ｐｓｉ。噴霧乾燥された生物活性分子の粒子の平均直径（Ｄ５０）は、レーザー回折粒径分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００，Ｍａｌｖｅｒｎ）によって測定され、得られた粒子は１〜２０μｍのサイズ範囲であった。例示的な調製品を表５に示す。
Figure 2014510077
非水性ビヒクルの調製
ゴマ油を酸化アルミニウム粉末で洗浄して過酸化物濃度を低下させ、次いで、滅菌した０．２μｍのＰＴＦＥフィルタを通して濾過した。０．２〜８５体積％（％ ｖ／ｖ）の濃度で減粘剤をゴマ油に添加した、又は場合によってはゴマ油を用いなかった。幾つかの製剤では、約０．２〜１０体積％でエタノールをビヒクルに添加した。混合物を密閉容器に入れ、室温で１時間混合して、均質な溶液を形成した。表４は、調製した非水性ビヒクルを示す。
製剤の調製
調製された非水性ビヒクルを、凍結乾燥又は噴霧乾燥により調製された生物活性分子の粒子と混合した。ステンレススチールのスパチュラブレードを備える撹拌機を用いて、５０〜１０００ｒｐｍで５〜３０分間室温にて、粒子をビヒクルにブレンドした。約１〜５０重量％の粒子をロードして、最終製剤中のタンパク質濃度を約１０〜５００ｍｇ／ｍＬにした。均質な懸濁液を形成した後、製剤をガラス注射器に充填した。注射前、冷蔵温度（４℃）で製剤を保存した。表６は、調製された製剤を示す。
（実施例３）
非水性ビヒクル中における凍結乾燥した生物活性分子の安定性
オレイン酸エチル（ＥＯ）又は中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ；ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）をゴマ油（ＳＯ）に２〜５０体積％の濃度で添加した。混合物を、密閉した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、３０秒間ボルテックスした。混合が完了した後、凍結乾燥した抗ＴＮＦα抗体粉末を３ｍＬのバキュテイナーチューブに量り入れ、最終タンパク質含量が１０又は２０％（％ ｗ／ｗ）になるように適切な量のビヒクルをチューブに添加したが、これは、それぞれ、５３．６又は１０７．２ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体濃度に相当する。
短時間ボルテックスすることにより懸濁液を均質にし、次いで、チューブを密閉した。懸濁液は３７℃で保管した。１週間及び４週間保管した後、サンプルを取り出した。
Figure 2014510077
 * 懸濁製剤中の最終濃度
簡潔に述べると、−２０℃に予め冷却されたアセトン／ジクロロメタンの１：１混合物１ｍＬをチューブに添加し、内容物を４℃で２０分間混合した。チューブを２９００ｇで４分間スピンさせ、上清を除去した。抽出プロセスを２回繰り返し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いてタンパク質のペレットを２時間乾燥させた。作用濃度が１０ｍｇ／ｍＬになるように、ペレットを移動相（０．２Ｍのリン酸緩衝剤、ｐＨ ６．８）に溶解させた。２０μＬの溶液を流速１ｍＬ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔ ＳＥＣ−ＨＰＬＣシステムに注入した。抗ＴＮＦα抗体のネイティブで、凝集し、断片化した形態をＢｉｏＳｉｌ ＳＥＣ２５０カラム（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）により分離し、サイズ排除クロマトグラフ（ＳＥＣ）において２１４及び２８０ｎｍの波長でモニタした。
抗ＴＮＦα抗体粒子を含有する試験した懸濁製剤の保存安定性を図１に示し、サンプル中に保持されているモノマー含量（例えば、ネイティブなｍＡｂ）の％として測定した。対照として、ＰＢＳ中に抗ＴＮＦα ｍＡｂを含有する水性製剤（ｐＨ ７．４）を調製し、分析した。各非水性懸濁製剤は、水性製剤と比較してより高い安定性を示し、同じ応力条件におけるタンパク質モノマー含量の点で凍結乾燥させたタンパク質粉末と同等であった。減粘剤オレイン酸エチル（ＥＯ）のゴマ油への添加、又はＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）等の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）へのゴマ油の置換は、４週間の保存時間内でタンパク質の安定性に影響を与えなかった。
（実施例４）
高濃度製剤の射出性は、ビヒクルの組成、タンパク質濃度、及び粒度によって影響を受ける。
ピストン移動力（例えば、射出力）の測定は、本発明の非水性高濃度懸濁製剤の射出性に対する様々なパラメータの効果を測定するためのアセスメントとして用いられた。
ビヒクル組成の効果
２０％（％ ｗ／ｗ）ＢＳＡ及び２０％（％ ｗ／ｗ）抗ＴＮＦα抗体製剤の射出性を、Ｚｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ（モデル２００５）試験機を用いて、ゲージ針を通して懸濁液を押し出すのに必要な力を測定することにより評価した。水中１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを噴霧乾燥させることによりＢＳＡ粒子を調製し、６５ｍｇ／ｍＬのタンパク質、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、０．０１％のＰＳ−８０（ｐＨ ５．５）を噴霧乾燥させることにより、抗ＴＮＦα ｍＡｂ粒子を調製した。漸増量（体積による）の減粘剤オレイン酸エチル（０％、３％、９．５％、１７％、２０％、２５％、２８％、３０％、４０％、５０％、７５％、８５％、又は１００％（％ ｖ／ｖ））を含有するゴマ油と上述のタンパク質粒子とを混合することによりタンパク質製剤を調製した。次いで、調製した製剤を、ＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＮＪ）注射器１．３センチメートル（０．５インチ）２６ １／２ゲージの針を備える１ｍＬの剛性針シールドガラス予充填可能注射器であるＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標）（製品名ＰＩＲ６−００１ ＳＣＦ１ＭＬＬ ２６ＧＡ１／２ ＲＮＳＦＭ２７ ＥＢ ＬＴＰ．８２６８５８９）にロードした。約０．５ｃｃの製剤を注射器に充填し、特に指定しない限り、射出速度を約２５０ｍｍ／分に設定し、ピストン移動力を記録した。射出試験は、室温で実施した。
ゴマ油（ＳＯ）中のオレイン酸エチル（ＥＯ）の量を増加させると、射出力が著しく低下し、それによって、２μｍ及び１３μｍの両方の粒度のタンパク質粒子の懸濁製剤の射出性が改善された。ＥＯ／ＳＯ／２８／７２中における２μｍのＢＳＡ粒子の２０％（ｗ／ｗ）（２００ｍｇ／ｍＬ）懸濁液の射出力は３５．３Ｎであり、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中では２１．５Ｎであった。後者は、減粘剤を含まないゴマ油対照（６４．６５Ｎ）と比較して６７％減少していた（図２Ａ）。１００％ ＥＯビヒクルを用いると、射出力は１２．１Ｎに更に低下した。ゴマ油中のオレイン酸エチルの量を増加させた抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤でも、射出力の同様の低下が示された。例えば、ＳＯ中における２０％（ｗ／ｗ）抗ＴＮＦα ｍＡｂの射出力７１．３Ｎから、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中に３．１μｍの抗ＴＮＦα ｍＡｂ粒子を含む２０％（ｗ／ｗ）（１０８．６ｍｇ／ｍＬ）懸濁液の射出力は２９．５Ｎに低下し、ＥＯ／ＳＯ／７０／３０では２１．１Ｎに低下した（図２Ｂ）。結果は、ビヒクルに減粘剤を添加すると、射出力の低下により非水性高濃度懸濁製剤の射出性が著しく改善されることを示した。したがって、約４５Ｎ以下の射出力を有する非水性高濃度懸濁製剤は、ゴマ油ビヒクルを含有する製剤中のオレイン酸エチルの量を２８体積％以上に増加させることにより製造することができる。
タンパク質の濃度の効果
射出力は、非水性懸濁製剤中のタンパク質濃度によって影響を受けた。図３Ａは、製剤の射出力における、８．２μｍの抗ＴＮＦα粒子抗体濃度の増加（２０〜４０％（％ ｗ／ｗ）；１０８．３〜２１６．７ｍｇ／ｍＬ）及び減粘剤の量の増加の複合効果を示す。Ｘ軸は、各実験で用いられた抗ＴＮＦα抗体の濃度を示す。ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中で最大３０％ ｍＡｂの濃度を使用することにより、４２．８Ｎの射出力がもたらされた。この抗体濃度での射出力は、ビヒクルとして１００％のＥＯを利用することにより、２０．５Ｎまで低下し得た。図３Ｂは、射出力及び粘度の両方における、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０製剤中の抗ＴＮＦα ｍＡｂ（０〜４０％（％ ｗ／ｗ；０２１６．７ｍｇ／ｍＬ）の濃度上昇の効果を示す。図３Ｃは、１００％ ＳＯ、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０、及び１００％ ＥＯビヒクル中のＢＳＡ（粒度２μｍ、０〜４０％（％ ｗ／ｗ）；０〜４００ｍｇ／ｍＬ）の濃度上昇の効果を示す。約４５Ｎ以下に射出力を低下させるために、製剤は、ビヒクル中に約２０％（ｗ／ｗ）以下のタンパク質及び少なくとも２８％のＥＯ、ビヒクル中に３０％以下のタンパク質及び少なくとも５０％のＥＯ、又は１００％ ＥＯ中に約４０％以下のタンパク質のタンパク質濃度を含有し得る。また、実施した実験は、非水性高濃度懸濁製剤の射出力及び粘度が相関していることを示した。図４ａは、２０％（％ ｗ／ｗ）抗ＴＮＦα ｍＡｂ懸濁製剤における相関を示す。図４ｂは、試験した全ての抗ＴＮＦα ｍＡｂ懸濁製剤における相関を示す。したがって、射出力は、粘度及び射出性の尺度として用いることができる。非水性高濃度懸濁製剤におけるタンパク質濃度及び減粘剤の量の両方を適切に変化させることにより、製剤の射出性に正の影響を与えられる。
粒度の効果
射出性に対する粒度の効果を、試験した製剤の射出力に対する様々な粒度の効果を測定することにより評価した。１〜５０％（％ ｗ／ｗ）（１０〜５００ｍｇ／ｍＬ）の範囲にわたって２μｍ及び１３μｍのＢＳＡ粒子を含有する製剤をＥＯ／ＳＯ／５０／５０のビヒクル中で調製した。これら製剤では、射出力はタンパク質濃度の上昇とともに上昇し、粒度の増加とともに低下する（図５）。例えば、４５Ｎ以下の射出力を達成するために、ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中における４０％（％ ｗ／ｗ）の粒度１３μｍのタンパク質製剤を用いることができる。固相の粒度を増加させながら懸濁液中の粒子の質量を一定に維持することにより、系における粒子数が減少する。したがって、粒度の高い懸濁液は、粒子−粒子相互作用が少なく、流動に対する抵抗が低下し、射出力が低下する。結果は、４０％（％ ｗ／ｗ）等の高タンパク質濃度では、非水性懸濁製剤における粒度の選択が、射出力、ひいては製剤の射出性に著しい影響を与えることを示す。例えば、４０％（５ｗ／ｗ）の１３μｍのタンパク質粒子を有する製剤は、４０．５Ｎの射出力を有し、一方、２μｍのタンパク質粒子を有する同じ製剤は、５７Ｎの射出力を有する。したがって、本発明の懸濁製剤の射出性は、タンパク質の濃度と粒径の両方、並びに製剤中の減粘剤の量を最適化することにより、改善することができる。
（実施例５）
非水性高濃度懸濁製剤の粘度は、剪断速度を増加させることにより低下し得る。
様々な剪断速度における粘度に対するビヒクルの選択及びタンパク質濃度の効果について調べた。ＥＯ／ＳＯ／５０／５０又はＳＯ中に１〜４０％（％ ｗ／ｗ）の抗ＴＮＦα抗体を含有する製剤２９０μＬを、４０ｍｍ、１°アクリル製円錐形状を備えるＡＲ２０００レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にピペットで入れた。剪断速度を約８ｓ-1から５０００ｓ-1に増加させたときの各製剤についての粘度スキャンを２５℃で測定した。
用いたビヒクルによって、２０％（％ ｗ／ｗ）抗ＴＮＦα ｍＡｂ製剤は、ニュートン（ＥＯ／ＳＯ／５０／５０中抗ＴＮＦα ｍＡｂ）又は非ニュートンずり減粘（ＳＯ中抗ＴＮＦα ｍＡｂ）挙動のいずれかを示した（図６ａ）。３０％（％ ｗ／ｗ）以上のタンパク質濃度において、抗ＴＮＦα ｍＡｂ ＥＯ／ＳＯ／５０／５０製剤は、挙動がニュートンから非ニュートンずり減粘に変化した（図６ｂ）。
本発明の製剤のずり減粘挙動を評価することは、下流の加工及び製造にとって重要である。高度に濃縮されたタンパク質製剤は、多くの場合、加工、製造、及び保存中に重大な課題を提起する粘度増加を生じさせる。図６ａ及び６ｂに示す通り、本発明の製剤の加工及び製造中の粘度及び剪断速度上昇の効果を適切に評価することは、粘度を著しく低下させ、それによって、製剤の加工性を改善することができる。
（実施例６）
射出力を変化させるための射出速度の調整
ＥＯ中４０〜５０％（％ ｗ／ｗ）（４００〜５００ｍｇ／ｍＬ）の２μｍ及び１３μｍのＢＳＡ粒子（図７Ａ、７Ｂ）、並びにＥＯ／ＳＯ／５０／５０中２０〜４０％（％ ｗ／ｗ）（１０８．３３〜２１６．６７ｍｇ／ｍＬ）の抗ＴＮＦα抗体（図７Ｃ）の射出力を様々な射出速度を用いて評価した。射出速度は、タンパク質濃度依存的な方法で射出力に影響を与えた。４０％（％ ｗ／ｗ）ＢＳＡでは、射出力は、射出速度にそれほど依存していなかった。しかし、５０％（％ ｗ／ｗ）のＢＳＡ濃度では、２５０ｍｍ／分から５０ｍｍ／分に射出速度を低下させると、射出力は１１１．４Ｎから３２．４Ｎに著しく低下した（図７Ａ）。また、射出速度による射出力に対する効果は、粒度によっても影響を受けた。より大きな粒度を有する製剤の射出力は、射出速度によりそれほど影響を受けなかったが、より小さな粒度を有する製剤の射出力は、射出速度によって著しく影響を受けた（図７Ｂ）。１３μｍのＢＳＡ粒子を５０〜２５０ｍｍ／分の間の射出速度で利用すると、４５Ｎ以下の射出速度になった。射出速度はまた、抗ＴＮＦα抗体製剤の射出力にも影響し、射出速度が低下すると、射出力が低下した（図７Ｃ）。
（実施例７）
乾燥粒子製剤の最適化
表７に示されるものなどの抗ＴＮＦα抗体ＣＮＴＯ１４８の製剤を、実施例２に記載のように噴霧乾燥又は凍結乾燥することにより調製した。ＣＮＴＯ１４８を噴霧乾燥又は凍結乾燥するための製剤は、以下の賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる：スクロース：タンパク質の比が約０〜３の間のスクロース、（スクロース＋アミノ酸）：タンパク質の比が０〜３の間であるスクロース＋アミノ酸、約０〜４０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約０〜１０ｍＭのシトレート緩衝剤、トレハロース：タンパク質の比が約０〜１．８の間のトレハロース、マンニトール：タンパク質の比が約０〜１．８の間のマンニトール、ソルビトール：タンパク質の比が約０〜１．８の間のソルビトール、（アミノ酸）：タンパク質の比が約０〜１．８のアミノ酸（上記の比は、ｗ／ｗ比で示されている）、及び約０．０１〜０．１％のＰＳ−８０（％ｗ／ｖ）。ｐＨは、約５．５に調整されることができる。
Figure 2014510077
Figure 2014510077
表７に示される特定の製剤は、安定性に関して、５℃、２５℃、又は４０℃で０〜６ヶ月間試験された。実施例８での更なる調査のために、選定した製剤を非水性ビヒクル中で懸濁させた。
（実施例８）
ＣＮＴＯ１４８懸濁製剤
実施例７から選定された製剤は、１００ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬで非水性ビヒクルＳＯ、ＥＯ、又はＥＯ／ＳＯ／５０／５０中で懸濁させた（表８）。噴霧乾燥された製剤と懸濁製剤の両方の安定性を５℃、２５℃、又は４０℃で０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、及び６ヶ月保存した後に、サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ−ＨＰＬＣ）、キャピラリーＳＤＳ−ＰＡＧＥ、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）、円偏光二色性（ＣＤ）、又は質量分析によるペプチドマッピングを用いて試験した。標準的方法を用いて、選定された製剤を酸化アルミニウムで処理して、ペルオキシドを除去した。ＳＥ−ＨＰＬＣでは、経時的な主ＨＰＬＣピークの維持率を、製剤におけるＣＮＴＯ１４８の安定性の指標として評価した。
Figure 2014510077
 *（ペルオキシド除去処理なし）
図８Ａ及び８Ｂ並びに図９Ａ及び９Ｂは、２５℃（図８Ａ及び８Ｂ）及び４０℃（図９Ａ及び９Ｂ）で最高６ヶ月まで保管した後の、選定された噴霧乾燥された製剤、並びにＳＯ、ＥＯ、及びＳＯ／ＥＯ／５０／５０における懸濁液の安定性を、ＳＥ−ＨＰＬＣ主ピークの安定性の指標として示す。製剤は、噴霧乾燥（ＳＤ）された製剤のタイプに基づいて集まるように見える（表７の実験ＳＤ＿１の形態１対形態５対形態７）が、これは、ＳＥ−ＨＰＬＣを使用して評価すると、装填率及びビヒクルの組成が安定性に対してあまり影響がない可能性があることを示唆している。噴霧乾燥（ＳＤ）された製剤及び懸濁製剤はどちらも、対照の水性製剤（１０１ｍｇ／ｍＬのタンパク質、１０ｍＭのヒスチジン、４．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１５％のＰＳ−８０、ｐＨ ５．６）と比較すると、より安定していた。
ＣＮＴＯ１４８生物活性（所定の方法を使用した、細胞に対するＴＮＦαの活性阻害）を、噴霧乾燥された製剤及び１００ｍｇ／ｍＬのＳＯ／ＥＯ／５０／５０懸濁製剤から、２５℃で初めて６ヶ月間まで及び４０℃で４．５ヶ月間まで保管した後に測定した。ＣＮＴＯ１４８生物活性は、噴霧乾燥された後、２５℃で６ヶ月間保管された後の噴霧乾燥された製剤、並びに懸濁製剤で維持された（図１０）。
噴霧乾燥された製剤及び懸濁製剤の両方における二次構造の変化の可能性を、遠紫外線ＣＤスキャンを使用して評価した（図１１）。噴霧乾燥された製剤及び懸濁製剤の両方の噴霧乾燥後又は保管後に、変化は確認されなかった。
（実施例９）
ＣＮＴＯ１４８製剤。
実施例１〜７では、ＣＮＴＯ１４８を抗ＴＮＦα抗体として使用した。実施例７で記載されるＣＮＴＯ１４８の噴霧乾燥された粒子製剤を使用して、表９に示すように、ＣＮＴＯ１４８の追加の懸濁製剤を製造した。得られた懸濁製剤は、本明細書に記載される方法を使用して、その安定性及び射出性に関して評価される。
Figure 2014510077

Claims (24)

  1. ａ．疎水性剤及び減粘剤を含むビヒクルと、
    ｂ．賦形剤と処方された抗体と、
    を含む、非水性高濃度懸濁製剤。
  2. 前記抗体が抗ＴＮＦα抗体である、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記疎水性剤がゴマ油である、請求項１に記載の製剤。
  4. 前記減粘剤がオレイン酸エチルである、請求項１に記載の製剤。
  5. 前記ビヒクル中の前記減粘剤の量が、前記ビヒクルの０．２体積％〜９５体積％（％ ｖ／ｖ）の間である、請求項１に記載の製剤。
  6. 前記抗ＴＮＦα抗体が、前記製剤の約０．５重量％（％ ｗ／ｗ）、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、又は６０重量％で存在する、請求項２に記載の製剤。
  7. 前記抗ＴＮＦα抗体が、噴霧乾燥又は凍結乾燥される、請求項２に記載の製剤。
  8. 前記抗ＴＮＦα抗体が、配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び配列番号１又は２の重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号７のＶＬ及び配列番号３、４、又は５のＶＨを含む、請求項２に記載の製剤。
  9. 前記抗ＴＮＦα抗体が、ＩｇＧ１／κ型のものである、請求項８に記載の製剤。
  10. 前記製剤の射出力が４５ニュートン（Ｎ）以下であり、前記射出力が、射出速度２５０ｍｍ／分で、０．５インチ２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．２５インチの１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器を用いて測定される、請求項１に記載の製剤。
  11. 少なくとも１ヶ月間４０℃で安定している、請求項２に記載の製剤。
  12. 前記賦形剤が、炭水化物、アミノ酸、緩衝剤、又は非イオン性界面活性剤である、請求項２に記載の製剤。
  13. 前記炭水化物が、スクロース、トレハロース、マンニトール又はソルビトールであり、前記アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン又はリシンであり、前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝剤又はシトレート緩衝剤であり、前記非イオン性界面活性剤が、ＰＳ−８０である、請求項１２に記載の製剤。
  14. 前記炭水化物と前記抗ＴＮＦα抗体との重量比（ｗ／ｗ）が約０〜３又は約１〜２の間であり、前記アミノ酸と前記抗ＴＮＦα抗体との重量比が約０〜２又は約０．３〜１．８の間であり、前記ヒスチジン緩衝剤の濃度が約０〜４０ｍＭ又は約５〜１０ｍＭであり、前記シトレート緩衝剤の濃度が約０〜１０ｍＭ又は約５〜１０ｍＭであり、前記非イオン性洗剤が、約０重量／体積％〜０．５重量／体積％（％ｗ／ｖ）又は約０．０１重量／体積％〜０．１重量／体積％（％ｗ／ｖ）で存在する、請求項１２に記載の製剤。
  15. 配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び配列番号１又は２の重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号７のＶＬ及び配列番号３、４、又は５のＶＨを有する抗ＴＮＦα抗体の粒子製剤を含む懸濁製剤であって、
    ａ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｂ．１６．２５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｃ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのシトレート、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｄ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｅ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｆ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、５ｍＭのヒスチジン、５ｍＭのシトレート、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｇ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５ｍｇ／ｍＬのスクロース、２２．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｈ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのトレハロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、又は
    ｉ．６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１％のＰＳ−８０、
    を含み、前記ａ〜ｉに示される製剤が、ゴマ油及びオレイン酸エチルを含む非水性ビヒクル中に分散され、前記ビヒクル中の前記オレイン酸エチルの量が、前記非水性ビヒクルの０．２体積％〜９５体積％（％ ｖ／ｖ）の間である、懸濁製剤。
  16. 前記ビヒクル中の前記オレイン酸エチルの量が、前記非水性ビヒクルの５体積％、１０体積％、１５体積％、３０体積％、又は５０体積％（％ ｖ／ｖ）である、請求項１５に記載の懸濁製剤。
  17. 前記抗ＴＮＦα抗体が、ＩｇＧ１／ｋ型のものである、請求項１５に記載の懸濁製剤。
  18. 配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び配列番号１又は２の重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号７のＶＬ及び配列番号３、４、又は５のＶＨを有する抗ＴＮＦα抗体の粒子製剤を含む懸濁製剤であって、
    ａ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｂ．１６．２５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｃ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのシトレート、２７．５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｄ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｅ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｆ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、５ｍＭのヒスチジン、５ｍＭのシトレート、６５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｇ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５ｍｇ／ｍＬのスクロース、２２．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    ｈ．３２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのトレハロース、１０ｍｇ／ｍＬのイソロイシン、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、又は
    ｉ．６５ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体、１０ｍＭのヒスチジン、５５ｍｇ／ｍＬのスクロース、０．０１重量／体積％（％ｗ／ｖ）のＰＳ−８０、
    を含み、前記ａ〜ｉに示される製剤が、オレイン酸エチルを含む非水性ビヒクル中に分散されている、懸濁製剤。
  19. 前記抗ＴＮＦα抗体が、ＩｇＧ１／ｋ型のものである、請求項１８に記載の懸濁製剤。
  20. 疎水性剤を含むビヒクル中に≧５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＮＦα抗体を含有する製剤の射出力を約４５ニュートン（Ｎ）以下に低下させる方法であって、
    ａ．疎水性剤を含む前記ビヒクルに少なくとも２８体積％の減粘剤を添加する工程、又は
    ｂ．約２μｍ〜１３μｍの間の粒度を有するタンパク質粒子を利用して、製剤を調製する工程、
    を含み、前記射出力が、射出速度２５０ｍｍ／分で、０．５インチ２６ １／２ゲージの針を備える、内径０．２５インチの１ｍＬの剛性針シールドガラス注射器を用いて測定される、方法。
  21. 前記抗ＴＮＦα抗体が、配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び配列番号１又は２の重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号７のＶＬ及び配列番号３、４、又は５のＶＨを有する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記抗ＴＮＦα抗体が、ＩｇＧ１／ｋ型のものである、請求項２１に記載の方法。
  23. 配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）及び配列番号１又は２の重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号７のＶＬ及び配列番号３、４、又は５のＶＨを有する抗ＴＮＦα抗体の非水性高濃度懸濁製剤の製造方法であって、
    ａ．抗ＴＮＦα抗体を提供する工程と、
    ｂ．疎水性剤を提供する工程と、
    ｃ．減粘剤を提供する工程と、
    ｄ．前記疎水性剤と前記減粘剤とを混合して、ビヒクルを形成する工程と、
    ｅ．工程ｄで形成されたビヒクルに５０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で前記抗ＴＮＦα抗体を添加する工程と、
    を含む、方法。
  24. 前記抗ＴＮＦα抗体が、ＩｇＧ１／ｋ型のものである、請求項２３に記載の方法。
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