CN112074287A - 用于控释治疗剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了新颖的肽、其制备方法及其在药物活性化合物的控释中的用途。

Description

用于控释治疗剂的组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年4月6日提交的美国临时申请序列号62/653,951的权益，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开总体上涉及新型肽及其在药物活性化合物的控释中的用途。
背景技术
肠胃外控释系统具有减少给药或注射次数的优点。使用的贮库和植入物可以工作数月至一年。这些递送系统以受控的速度将药物局部或全身循环递送。具有延长作用的肠胃外剂型具有医学和经济重要性。包括可注射药物制剂在内的药物的递送通常通过使用诸如微囊化、相转化和扩散的机制来使用药物递送基质完成。注射后，药物递送基质通常以缓慢和受控的方式释放药物。药物递送基质还可以减少和/或消除多次注射的需要。这样的基质通常至少包括扩散控制惰性赋形剂，例如聚合物、溶剂和药物。在某些情况下，药物在基质中高度溶解，并且可能太快地离开基质。在其他情况下，药物在基质中不稳定。
根据Higuchi模型，药物在基质或贮库内的运输对于药物释放动力学至关重要，并且与药物在均匀介质中的扩散性和溶解度有关。
传统的贮库方法虽然考虑了药物活性药物在基质中的溶解度，但没有考虑药物在注射它的水性介质(例如，既包含固相又包含液相)中的溶解度。
本公开解决了这些和相关问题，并提供了用于药物活性剂的控释的改进的组合物，以及其制备和使用方法。
发明内容
由于每个官能团中每个原子的偶极矩，不同种类的天然氨基酸可以具有不同的分子特性，包括构成极性、非极性和疏水性或亲脂性官能团。本公开总体上提供了包含新型肽的组合物、其制备方法以及将其用于药物活性剂的控释的方法。包含酸性、中性和碱性氨基酸的独特组合的肽与药物活性化合物非共价键合或结合使用，以允许药物活性化合物的控释。
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式RRRRRLLLLLEEEEE的肽。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种控释制剂，其包含：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸，
其中通过调节药物活性化合物与式I'的肽的重量比来控制药物活性化合物的释放。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种控释制剂，其包含：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸，
其中通过调节药物活性化合物与式I的肽的重量比来控制药物活性化合物的释放。
在另一个实施方案中，本公开提供式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
在另一个实施方案中，本公开提供了式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
本公开的其他特征和优点将在下面的发明描述中阐明，并且部分地从该描述中将变得显而易见，或者可以通过实施本发明而获知。通过在书面说明书及其权利要求书中特别指出的组合物和方法，可以实现和获得本发明。
附图说明
图1显示了利拉鲁肽(liraglutide)从利拉鲁肽-A9的累积释放％。
图2显示了rh-胰岛素从胰岛素-A6、胰岛素-A8和胰岛素-A9的累积释放％。
图3显示了甘精胰岛素从甘精胰岛素-A9的累积释放％。
图4显示了利拉鲁肽和rh-胰岛素从利拉鲁肽/rh-胰岛素-A9的累积释放％。
图5显示了罗哌卡因(ropivacaine)代谢物从罗哌卡因代谢物-A9的累积释放％。
图6显示了来自利拉鲁肽-A6的利拉鲁肽的体内血清水平的结果。
图7显示了来自利拉鲁肽-A9的利拉鲁肽的体内血清水平的结果。
图8显示了来自甘精胰岛素-A6的甘精胰岛素的体内血清水平的结果。
图9显示了来自rh-胰岛素-A9的rh-胰岛素的体内血清水平的结果。
图10显示了来自利拉鲁肽-甘精胰岛素-A9的利拉鲁肽和甘精胰岛素的体内血清水平的结果。
图11显示了来自利拉鲁肽-A9的利拉鲁肽的体内血清水平的结果。
图12显示了来自rh-胰岛素-A9的rh-胰岛素的体内血清水平的结果。
图13显示了来自甘精胰岛素-A9的甘精胰岛素的体内血清水平的结果。
图14显示了来自利拉鲁肽-rh-胰岛素-A9的利拉鲁肽和rh-胰岛素的体内血清水平的结果。
图15示出了与盐酸氯胺酮-A7制剂相比含有盐酸氯胺酮水性单次给药剂量(bolus)的小瓶，表明由于氯胺酮-A7引起的凝胶形成。
图16显示了盐酸氯胺酮从盐酸氯胺酮-A9的累积释放％。
图17显示了盐酸氯胺酮从盐酸氯胺酮-A7的累积释放％。
图18显示了盐酸氯胺酮从盐酸氯胺酮-A7以两种不同的比率(1：0.5和1：1)的释放速率。
图19显示了依那西普(Etanercept)从依那西普-A9的累积释放％。
图20显示了利拉鲁肽从利拉鲁肽-A9、利拉鲁肽-A11、利拉鲁肽-A13、利拉鲁肽-A14、利拉鲁肽-A15、利拉鲁肽-A16、利拉鲁肽-A18和利拉鲁肽-A19的累积释放％。
具体实施方式
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
如本说明书中所使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有以下阐述的含义，除非在使用它们的上下文中另有说明。
应当注意，术语“一个”或“一种”实体是指该实体中的一个或多个；例如，“抗体”应理解为代表一种或多种抗体。这样，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“聚氨基酸”旨在涵盖单数“多肽”以及复数“多肽”，并且是指由通过酰胺键(也称为肽键)线性连接的单体(氨基酸)组成的分子。术语“多肽”是指两个或多个氨基酸的任何一条或多条链，并不指产物的特定长度。因此，在“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指代两个或更多个氨基酸的一个或多个链的任何其他术语，并且术语“多肽”可以代替或与这些术语中的任一个互换使用。术语“多肽”还旨在指多肽的表达后修饰的产物，所述修饰包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解或通过非天然存在氨基酸修饰。多肽可源自天然生物来源或通过重组技术产生，但不一定从指定的核酸序列翻译而来。它可以以任何方式产生，包括通过化学合成。
“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指需要诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人类，家畜，农场动物以及动物园、运动或宠物动物，例如狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛、母牛等。
如本文所用，短语诸如“需要治疗的患者”或“需要治疗的受试者”包括受试者，如哺乳动物受试者，其将从施用例如用于检测、用于诊断程序和/或用于治疗的本公开的抗体或组合物受益。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性处理和预防性或防治性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理变化或病症，例如癌症的进展。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状减轻，疾病程度减轻，疾病状态稳定(即不恶化)，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可意味着生存期延长。需要治疗的那些人包括已经患有疾病或病症的那些以及易于患疾病或病症的那些或要预防疾病或病症的那些。
如本文使用的，术语“约”涉及值或参数，其包括(和描述)了涉及该值或参数本身的实施例。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。例如，当在定量测量的上下文中使用时，术语“约”是指所指示量±10％、±5％或±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。
肽
本公开提供了可用于药物活性化合物的控释的新肽，例如log P值小于4的那些。肽具有酸性、碱性和中性氨基酸的具体模式，其赋予药物活性化合物独特且令人惊讶的控制释放。在一个优选的实施方案中，肽包括主要为酸性的肽片段、主要为碱性的肽片段，以及在它们之间的更中性的肽片段。不受理论的束缚，可以考虑，由于肽包含酸性片段和碱性片段，它们可以彼此相互作用并形成纳米或微米结构。这样的纳米或微米结构可以包封或以其他方式缔合药物分子，该包囊或缔合调节了受试者中药物分子的吸收、释放或清除。
包含酸性、中性和碱性氨基酸的组合的肽可与药物活性化合物非共价键合或结合使用，以允许药物活性化合物的控释递送。
在一个实施方案中，本公开提供了式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
在一个实施方案中，本公开提供了式I'的肽，其中U和U'相同。在另一个实施方案中，W和W'相同。在另一个实施方案中，B和B'相同。在另一个实施方案中，U和U'相同并且W和W'相同。在另一个实施方案中，B和B'相同、U和U'相同并且W和W'相同。在另一个实施方案中，不存在相邻的U'和W'。
在另一个实施方案中，不存在相邻的B'和U'。在另一个实施方案中，所有的B'、U'和W'都不存在。
在另一个实施方案中，本公开提供了式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
在某些实施方案中，酸性氨基酸独立地选自天冬氨酸或谷氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸独立地选自赖氨酸、精氨酸或组氨酸。在某些实施方案中，中性氨基酸独立地选自色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和脯氨酸。在一些实施方案中，B或B'不包括半胱氨酸或蛋氨酸。在一些实施方案中，W或W'不包括半胱氨酸或蛋氨酸。在一些实施方案中，U或U'不包括半胱氨酸或蛋氨酸。在一些实施方案中，肽不包括半胱氨酸或蛋氨酸。
在一些实施方案中，B包含至少75％(或至少80％、85％或90％)酸性氨基酸和其余的中性氨基酸，W包含至少75％(或至少80％、85％或90％)碱性氨基酸和其余的中性氨基酸，反之亦然。在一些实施方案中，B包含100％的酸性氨基酸，并且W包含100％的碱性氨基酸，反之亦然。在一些实施方案中，除一个氨基酸(中性)外，B的所有氨基酸都是酸性氨基酸。在一些实施方案中，除两个氨基酸(中性)外，B的所有氨基酸都是酸性氨基酸。在一些实施方案中，除一个氨基酸(中性)外，W的所有氨基酸都是碱性氨基酸。在一些实施方案中，除两个氨基酸(中性)外，W的所有氨基酸都是碱性氨基酸。
在一些实施方案中，B’包含至少75％(或至少80％、85％或90％)酸性氨基酸和其余的中性氨基酸，W’包含至少75％(或至少80％、85％或90％)碱性氨基酸和其余的中性氨基酸，反之亦然。在一些实施方案中，B’包含100％的酸性氨基酸，并且W包含100％的碱性氨基酸，反之亦然。在一些实施方案中，除一个氨基酸(中性)外，B’的所有氨基酸都是酸性氨基酸。在一些实施方案中，除两个氨基酸(中性)外，B’的所有氨基酸都是酸性氨基酸。在一些实施方案中，除一个氨基酸(中性)外，W’的所有氨基酸都是碱性氨基酸。在一些实施方案中，除两个氨基酸(中性)外，W’的所有氨基酸都是碱性氨基酸。
在一些实施方案中，U或U'的所有氨基酸都是中性的。在一些实施方案中，U或U'包括单个酸性或碱性氨基酸。
在一些实施方案中，所述肽包含至少9个氨基酸。在一些实施方案中，所述肽包含至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。在一些实施方案中，肽包含不超过25、24、23、22、21、20、19、18、17、16或15个氨基酸。在一些实施方案中，肽包含不超过21个氨基酸。
在一些实施方案中，B、B'、U、U'、W和W'中的每一个独立地包含2至9个氨基酸。在一些实施方案中，B、B′、U、U′、W和W′中的每一个独立地包含相等数目的氨基酸。在一些实施方案中，B、B'、U、U'、W和W'中的每一个独立地包含3个氨基酸。在一些实施方案中，不存在相邻的U'和W'。在另一个实施方案中，不存在相邻的B'和U'。在另一个实施方案中，所有的B'、U'和W'都不存在。
在一些实施方案中，式Ⅰ的肽是RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR或RRRRRLLLLLDDDDD。
在一些实施方案中，式I'的肽是RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE。
混合物和组合物
在一些实施方案中，还提供了组合物，其包括本公开的肽和药物活性化合物。肽可以与药物活性化合物非共价键合或结合使用，以允许药物活性化合物的控释递送。
在一些实施方案中，该组合物还包含溶剂。在某些实施方案中，溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
所公开的组合物和方法可用于任何药物活性剂的受控递送。在一些实施方案中，所述组合物和方法特别用于log P(分配系数)值小于4的药物活性化合物。在一些实施方案中，log p值是约1至2或约2至3或约3至小于4。在一些实施方案中，log p值为约-1至-2或约-2至-3或约-3至小于-4。在一些实施方案中，log p值是约-4至4或约-3至3或约-2至2或约-1至小于1。
如本文所用，术语“log P值”被计算为测得的室温下药物活性剂的辛醇-水分配系数的对数。
术语“分配系数”是指化合物在两个不混溶相的混合物中处于平衡时的浓度比。因此，该比率是化合物在这两个相中溶解度差异的量度。通常，其中一相在溶剂中，例如水中，而第二相是疏水的。因此，分配系数测量化学物质的亲水性或疏水性。分配系数可用于估计药物在体内的分布。具有高辛醇/水分配系数的疏水药物主要分布在疏水区域，例如细胞的脂质双层。相反，亲水药物(低的辛醇/水分配系数)主要存在于水性区域，例如血清中。
可以以多种不同方式控制药物活性化合物的释放，包括但不限于，通过改变药物活性化合物与肽的重量比。在一些实施方案中，组合物包含药物活性化合物与肽的重量比为约1:0.1至约1:100或约1:1至约1:80或约1:3至约1:20。在一些实施方案中，重量比为约1:0.5至约1:12。在一些实施方案中，重量比为约1:0.5、约1:0.7、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:20、约1:25、约1:35、约1:45、约1:60、约1:75、约1:90或约1:100。
在一些实施方案中，组合物包含药物活性化合物与肽的摩尔比为约1:0.1至约1:20或约1:0.5至约1:8或约1:0.75至约1:7。在一些实施方案中，摩尔比为约1:1至约1:8。在一些实施方案中，摩尔比为约1:0.5、约1:0.7、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。
在一些实施方案中，通过调节药物活性化合物与式I的肽的重量比来控制药物活性化合物的释放。
在一些实施方案中，本公开提供了本文所述的组合物，其中所述肽自身在所述药物活性化合物周围组织。在一些实施方案中，式I化合物通过分子内和/或分子间堆叠自身在药物活性化合物周围组织。在一些实施方案中，将式I化合物和药物活性化合物通过非共价键结合堆叠。
在一实施方案中，药物活性化合物是镇痛药、麻醉药、抗哮喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中，药物活性化合物是抗糖尿病药。
在一些实施方案中，药物活性化合物为小分子。在一些实施方案中，药物活性化合物为大分子。在一些实施方案中，大分子选自抗体、肽、纳米抗体、抗体片段、FAB片段、亲和体、蛋白质、核苷酸和三连蛋白衍生物。在一些实施方案中，大分子是蛋白质或核苷酸。
可用于公开的复合物和组合物中的蛋白质包括，例如分子，例如细胞因子及其受体，以及包含细胞因子或其受体的嵌合蛋白，包括例如肿瘤坏死因子α和β、其受体及其衍生物；肾素生长激素，包括人生长激素(例如rhGH)、牛生长激素、甲硫酮-人生长激素、去苯丙氨酸人生长激素和猪生长激素；生长激素释放因子(GRF)；奥曲肽、甲状旁腺和垂体激素；甲状腺刺激激素；人胰腺激素释放因子；脂蛋白；秋水仙碱；催乳素；促肾上腺皮质激素；促甲状腺激素；催产素；加压素；生长抑素；赖氨加压素(lypressin)；促胰酶素；亮丙瑞林；α-1-抗胰蛋白酶；胰岛素；胰岛素类似物；胰岛素衍生物；胰岛素前药；甘精氨酸；胰岛素A链；胰岛素B链；胰岛素原卵泡刺激素；降钙素；黄体化激素；黄体化激素释放激素(LHRH)；LHRH激动剂和拮抗剂；胰高血糖素；凝血因子，例如VIIIC因子、IX因子、组织因子和vonWillebrands因子；抗凝血因子，例如蛋白C；心钠素；肺表面活性剂；除组织型纤溶酶原激活物(t-PA)以外的纤溶酶原激活物，例如尿激酶；轰炸蛋白；凝血酶；造血生长因子；脑啡肽酶；RANTES(通常在激活的T细胞表达和分泌后调节)；人巨噬细胞炎性蛋白(MIP-1-α)；血清白蛋白，例如人血清白蛋白；穆勒氏抑制物；松弛素A链；松弛素B链；前松弛素；小鼠促性腺激素相关肽；绒毛膜促性腺激素；促性腺激素释放激素；牛生长激素；猪生长激素；微生物蛋白，例如β-内酰胺酶；脱氧核糖核酸酶；抑制素；激活素；血管内皮生长因子(VEGF)；激素或生长因子的受体；整联蛋白；蛋白质A或D；类风湿因子；神经营养因子，例如骨源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素-3、-4、-5或-6(NT-3、NT-4、NT-5或NT-6)，或神经生长因子诸如NGF-β；血小板源生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子，例如酸性FGF和碱性FGF；表皮生长因子(EGF)；转化生长因子(TGF)，例如TGF-α和TGF-β，包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4或TGF-β5；胰岛素样生长因子-I和-II(IGF-I和IGF-II)；des(1-3)-IGF-I(脑IGF-I)，胰岛素样生长因子结合蛋白；CD蛋白，例如CD-3、CD-4、CD-8和CD-19；促红细胞生成素；骨形成蛋白(BMP)；干扰素，例如干扰素-α(例如干扰素2A或干扰素2B)、-β、-γ、-λ和共有干扰素；菌落刺激因子(CSF)，例如M-CSF、GM-CSF和G-CSF；白介素(IL)，例如IL-1至IL-10；超氧化物歧化酶；T细胞受体；表面膜蛋白；衰变加速因子；病毒抗原，例如一部分HIV-1包膜糖蛋白，gp120，gp160或其片段；转运蛋白；归巢受体；地址素；生育抑制剂，例如前列腺素；生育促进剂；调节蛋白；抗体和嵌合蛋白，例如免疫粘附素；这些化合物的前体、衍生物、前药和类似物，以及这些化合物的药学上可接受的盐，或其前体、衍生物、前药和类似物。
合适的蛋白质或肽是合成的或天然的或重组的，并且包括例如融合蛋白。在一些实施方案中，蛋白质是生长激素，例如重组人生长激素(rhGH；胰岛素，胰岛素A链，胰岛素B链和胰岛素原；或生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)，神经生长因子(NGF)，血小板源生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)，转化生长因子(TGF)以及胰岛素样生长因子I和-II(IGF-I和IGF-II)。
核酸药物活性剂包括核酸及其前体、衍生物、前药和类似物，例如治疗性核苷酸、核苷及其类似物；治疗性寡核苷酸；和治疗性多核苷酸。选自该组的药物活性剂可以特别用作抗癌剂和抗病毒剂。合适的核酸药物活性剂可包括例如核酶、反义寡脱氧核苷酸、适体和siRNA。合适的核苷类似物的实例包括但不限于阿糖胞苷(araCTP)、吉西他滨(dFdCTP)和氟尿苷(FdUTP)。
多种其他药物活性剂可以用于本文公开的组合物中。合适的化合物包括但不限于针对以下药物靶标中的一种或多种的化合物：角蛋白结构域，羧肽酶，羧酸酯水解酶，糖基化酶，视紫红质样多巴胺受体，视紫红质样肾上腺素受体，视紫红质样组胺受体，视紫红质样5-羟色胺受体，视紫红质样短肽受体，视紫红质样乙酰胆碱受体，视紫红质样核苷酸样受体，视紫红质样脂质样配体受体，视紫红质样褪黑激素受体，金属蛋白酶，转运蛋白ATP酶，羧酸酯水解酶，过氧化物酶，脂氧合酶，DOPA脱羧酶，A/G环化酶，甲基转移酶，磺酰脲受体，其他转运蛋白(例如，多巴胺转运蛋白，GABA转运蛋白1、去甲肾上腺素转运蛋白、钾转运ATP酶α链1、钠(钾)-氯化物共转运蛋白2、5-羟色胺转运蛋白、突触囊泡胺转运蛋白和噻嗪敏感的氯化钠共转运蛋白)，电化学核苷转运蛋白，电压门控离子通道，GABA受体(Cys-Loop)，乙酰胆碱受体(Cys-Loop)，NMDA受体，5-HT3受体(Cys-Loop)，配体门控离子通道Glu：kainite，AMPA Glu受体，酸敏感离子通道醛固酮，雷诺定受体，维生素K环氧还原酶，MetGluR类GABAB受体，内向整流K+通道，NPC1L1，MetGluR样钙敏感受体，醛脱氢酶，酪氨酸3-羟化酶，醛糖还原酶，黄嘌呤脱氢酶，核糖核苷还原酶，二氢叶酸还原酶，imp脱氢酶，硫氧还蛋白还原酶，双加氧酶，肌醇单磷酸酶，磷酸二酯酶，腺苷脱氨酶，肽基脯氨酰基异构酶，胸苷酸合酶，氨基转移酶，法呢基焦磷酸合酶，蛋白激酶，碳酸酐酶，微管蛋白，肌钙蛋白，IκB激酶-β，胺氧化酶，环加氧酶，细胞色素P450，甲状腺素5-脱碘酶，类固醇脱氢酶，HMG-CoA还原酶，类固醇还原酶，二氢乳清酸氧化酶，环氧化物水解酶，转运蛋白ATP酶，易位蛋白，糖基转移酶，核受体NR3受体，核受体：NR1受体和拓扑异构酶。
在一些实施方案中，药物活性剂是靶向以下之一的化合物：视紫红质样GPCR，核受体，配体门控离子通道，电压门控离子通道，青霉素结合蛋白，髓过氧化物酶样，钠：神经递质转运体家族，II型DNA拓扑异构酶，III型纤连蛋白和细胞色素P450。
在一些实施方案中，药物活性剂是抗癌剂，其中大多数活性剂具有约2的log P值。合适的抗癌剂包括，但不限于，放线菌素d，阿来组单抗，别嘌醇钠，氨磷汀，安吖啶，阿那曲唑，Ara-CMP，天冬酰胺酶，氮杂胞苷，苯达莫司汀，贝伐单抗，比卡鲁胺(bicalutimide)，博来霉素(例如，博莱霉素A2和B2)，硼替佐米，白消安，喜树碱钠盐，卡培他滨，卡铂，卡马斯汀，西妥昔单抗，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，达西霉素，达柔比星，柔红霉素脂质体，达卡巴嗪，地西他滨，多西紫杉醇，阿霉素，阿霉素脂质体，表阿霉素，雌莫司汀，依托泊苷，依托泊苷磷酸酯，依西美坦，氟尿苷，氟达拉滨，氟达拉滨磷酸酯，5-氟尿嘧啶，福美汀，氟维司群，吉西他滨，戈瑟瑞林，六甲基三聚氰胺，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，伊马替尼，伊立替康，伊沙匹隆，拉帕替尼，来曲唑，醋酸亮丙瑞林，洛莫司汀，氮芥，美法仑，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤，光神霉素，丝裂霉素c，密妥坦(mitotane)，米托蒽醌，尼莫司汀，奥法木单抗，奥沙利铂，紫杉醇，帕尼单抗，培门冬酶，培美曲塞，戊抑素，培妥珠单抗，吡铂，哌泊溴烷，普乐沙福，甲基苄肼，雷替曲塞，利妥昔单抗，链脲佐菌素，替莫唑胺，鬼臼噻吩甙，6-硫鸟嘌呤，硫替太巴，托泊替康，曲妥珠单抗，硫代硫丹，三亚乙基三聚氰胺，曲美曲酯，尿嘧啶氮芥子，缬卢比，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨及其类似物、前体、衍生物和前药。应当注意，两种或更多种上述化合物可以在本公开的组合物中组合使用。
在公开的组合物中使用的感兴趣的药物活性剂还可以包括阿片样物质及其衍生物以及阿片样物质受体激动剂和拮抗剂，例如美沙酮、纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮和药学上可接受的盐及其衍生物。
在一些实施方案中，药物活性剂是主要亲水的，log P值约为1。例子包括肽、蛋白质和核苷酸。用作本文公开的复合物和组合物的合适的肽包括但不限于艾塞那肽和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其前体、衍生物、前药和类似物。一些具体实例包括但不限于利拉鲁肽、利西拉来、阿比鲁肽、杜拉鲁肽和塞马鲁肽。另外，某些药物活性剂是分子量在200-2000Da之间且log P值小于4的‘小分子’。此类‘小分子’包括基于前列环素的药物，例如依泊前列醇。
在一些实施方案中，药物活性化合物为小分子。在一些实施方案中，式I的肽是RRRRRLLLLLEEEEE(A9)。在一些实施方案中，药物活性化合物是利拉鲁肽、胰岛素或罗哌卡因代谢物。在一些实施方案中，药物活性化合物与A9的重量比在约1：0.1至约1:20的范围内。在一些实施方案中，药物活性化合物与A9的重量比在约1：2至约1:20的范围内。
在一些实施方案中，药物活性剂是低分子量化合物，例如分子量小于或等于约800道尔顿，例如小于或等于约500道尔顿的化合物。在一些实施方案中，药物活性剂是分子量为800道尔顿至100道尔顿，例如700道尔顿至200道尔顿，600道尔顿至300道尔顿或500道尔顿至400道尔顿的化合物。
在一些实施方案中，药物活性剂包含选自肽、蛋白质和小分子的至少一种，该小分子的分子量小于500道尔顿。
药物活性剂可以包含一个与式I的肽可相互作用的官能团。药物活性剂可以包含一个以上的能够与式I的肽形成非共价键的官能团。
在一些实施方案中，药物活性剂在水中是稳定的。例如，当将药物活性剂置于25℃的水中1小时、12小时或24小时时，药物活性剂的纯度降低小于5％，例如小于3％或小于2％。
药物活性剂或药物活性剂复合物可以以任何合适的浓度存在于本文公开的组合物中。合适的浓度可以根据药物活性剂的效力、药代动力学半衰期等而变化。例如，药物活性剂的存在量可以为组合物的约1重量％至约50重量％，例如为组合物的约5重量％至约45重量％、约10重量％至约40重量％、约15重量％至约35重量％或约20重量％至约30重量％。包含药物活性剂的复合物可以约10mg/mL至约500mg/mL的浓度存在，例如约50mg/mL至约450mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约150mg/mL至约350mg/mL、或约200mg/mL至约300mg/mL。
在一些实施方案中，组合物为单位剂型。单位剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、喷雾剂、贴剂、小药囊、吸入为散剂、舌下小片、鼻喷雾剂。在注射方面，通过静脉内输注、皮下、肌肉内和皮下注射进行注射。
递送方法
本公开还通过使用本文所述的肽提供了药物活性化合物的控释递送方法。可以通过与本文所述的式I的肽非共价键合或与之组合使用来降低药物活性化合物的溶解速率。此外，可以通过调节肽的适当水平控制药物活性化合物的释放速率。药物活性剂的控制递送和递送持续时间主要取决于式I的肽与活性剂的较高重量或摩尔比。
在一些实施方案中，如实施例中所述，通过将药物活性化合物和式I的肽在溶剂中混合制备控释组合物。在一些实施方案中，可以制备药物活性化合物和式I的肽的分开的溶液，然后在施用之前将其合并，或者同时或在一定的时间内施用给需要其的受试者。
在一实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
在一实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
在一些实施方案中，药物递送方法包含本文所述的组合物。在一些实施方案中，药物递送方法包括通过口服、静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、肌肉内、玻璃体内、颅内、鼻、局部或经皮途径将组合物施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，该方法通过口服途径递送组合物。
在一实施方案中，方法包括施用为以下的药物活性化合物：镇痛药、麻醉药、抗哮喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂。
在一些实施方案中，单位剂型包装在递送装置中。在一些实施方案中，递送装置是注射器或导管。
实施例
实施例1：式I的肽的制备
式I的肽通过以下方法制备。合成是在ABI 431A肽合成仪中在带有Wang连接基的聚苯乙烯树脂上完成的。FastMoc化学使用HBTU/Oxyma作为活化剂；20％哌啶作为Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)脱保护剂。将氨基酸试剂用Fmoc保护在胺上，并用标准保护基保护在侧链上。
在TFA/水/TIS(95:2.5:2.5)中历时2小时同时进行切割和脱保护，然后在乙醚中沉淀3次。
粗制肽沉淀物在Higgins Proto 200 C18色谱柱上通过反相纯化，梯度为20％至40％的乙腈，含0.1％TFA。
使用上面描述的方法制备了肽RRRRRRLLLAAAEEE(A3)、RRRRRRLLLAAAEEE(A4)、KKKKKKLLLAAAEEE(A5)、RRRRRLLLAAAEE(A6)、RRRLLLEEE(A7)、RRRRRLLLEEEEE(A8)、RRRRRLLLLLEEEEE(A9)和RRRRRLLLLLDDDDD(A10)。
也使用上面描述的方法制备了肽(A11)、LLLEEE(A12)、RRRLLL(A13)、RRRRREEEEE(A14)、LLLLLRRRRR(A15)、RRRLLLEEELLLRRR(A16)、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE(A17)、EEEEELLLLLRRRRR(A18)和RRRRRRREEEEEEE(A19)。
实施例2.具有A9的利拉鲁肽的制备及体外分析
将10mg利拉鲁肽置于20mL烧结玻璃小瓶中。加入不同比例的利拉鲁肽和A9，重量比为1：4或重量比为1：8的利拉鲁肽：A9，以及100uL二甲亚砜，将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到变成明显透明的溶液)以提供利拉鲁肽-A9。
稀释剂中的利拉鲁肽(对照)
将10mg利拉鲁肽放入20mL烧结玻璃小瓶中，并加入100uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)。
利拉鲁肽释放的体外分析
如下进行溶解实验，以测定利拉鲁肽从以上制备的利拉鲁肽-A9的体外释放。为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将利拉鲁肽溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的利拉鲁肽(20uL的上述溶液包含2mg利拉鲁肽)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01MPBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点的溶液中利拉鲁肽的量。
结果
利拉鲁肽-A9(重量比为1：4和重量比为1：8)中利拉鲁肽的体外溶出曲线如图1。当利拉鲁肽与A9之比为1：8时，利拉鲁肽的体外释放显示出更多的控制释放，而1：4则显示出更多的初始释放。从利拉鲁肽-A9、利拉鲁肽-A11、利拉鲁肽-A13、利拉鲁肽-A14、利拉鲁肽-A15、利拉鲁肽-A16、利拉鲁肽-A18、利拉鲁肽-A19的利拉鲁肽体外溶出曲线绘制在图20中。
实施例3.A6、A8或A9胰岛素的制备和体外分析
将10mg的rh-胰岛素置于20mL的烧结玻璃小瓶中。加入不同比例的胰岛素和A6，重量比为1：5或重量比为1：10的胰岛素：A6，以及100uL二甲亚砜，将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到变成明显透明的溶液)以提供胰岛素-A6。
使用与上述相同的程序，以1∶4重量比或1∶8重量比的胰岛素∶A8制备具有A8的胰岛素，以提供胰岛素-A8。
使用与上述相同的程序，以1∶4重量比或1∶8重量比的胰岛素∶A9制备具有A9的胰岛素，以提供胰岛素-A9。
稀释剂中的rh-胰岛素(对照)
将10mg胰岛素放入20mL烧结玻璃小瓶中，并加入100uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)。
胰岛素释放的体外分析
如下所述进行溶出实验，以确定胰岛素从以上制备的胰岛素-A6、胰岛素-A8和胰岛素-A9的体外释放。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将胰岛素溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的胰岛素(20uL的上述溶液包含2mg胰岛素)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点溶液中胰岛素的量。
结果
rh-胰岛素从胰岛素-A6(1：5重量比和1:10重量比的胰岛素：A6)、胰岛素-A8(1：4重量比和1：8重量比的胰岛素：A8)和胰岛素-A9(重量比为1：4和重量比为1：8的胰岛素：A9)的体外溶出曲线绘制在图2中。结果表明，随着诸如A6、A8和A9的每种肽的较高重量比，胰岛素的释放％较慢。
实施例4.具有A9的甘精胰岛素的制备及体外分析
将10mg甘精胰岛素放置在20mL烧结玻璃小瓶中。加入不同比例的甘精胰岛素和A9，重量比为1：4或重量比为1：8的甘精胰岛素：A9，以及100uL二甲亚砜，将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到变成明显透明的溶液)以提供甘精胰岛素-A9。
稀释剂中的甘精胰岛素(对照)
将10mg甘精胰岛素放入20mL烧结玻璃小瓶中，以及100uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)。
胰岛素释放的体外分析
如下所述进行溶出实验，以确定甘精胰岛素从以上制备的甘精胰岛素-A9的体外释放。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将甘精胰岛素溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的甘精胰岛素(20uL的上述溶液包含2mg甘精胰岛素)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点溶液中甘精胰岛素的量。
结果
甘精胰岛素-A9的甘精胰岛素的体外溶出曲线(重量比为1：4和重量比为1：8的甘精胰岛素：A9)绘制在图3中。与A9的比例1：4相比于比例1：8，甘精胰岛素释放更少。
实施例5.利拉鲁肽/胰岛素组合A9的制备及体外分析
将胰岛素和利拉鲁肽各10mg放入20mL烧结玻璃小瓶中。向胰岛素和利拉鲁肽中以1：5的重量比添加A9，并添加100uL二甲亚砜，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)，以提供胰岛素/利拉鲁肽-A9。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将利拉鲁肽、胰岛素组合溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的胰岛素和利拉鲁肽(20uL的上述溶液包含2mg胰岛素和利拉鲁肽)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点溶液中胰岛素和利拉鲁肽的量。
结果
利拉鲁肽和胰岛素从胰岛素/利拉鲁肽-A9的体外溶出曲线如图4所示。
实施例6.具有A9的罗哌卡因代谢产物的制备及体外分析
将10mg罗哌卡因代谢物放入20mL烧结玻璃小瓶中。向A9中添加罗哌卡因代谢产物，其与A9的重量比为1：0.5或重量比为1：1，并向其中添加100uL二甲亚砜，并在37℃下将混合物以100rpm搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)，以提供罗哌卡因代谢物-A9。
稀释剂中罗哌卡因代谢物(对照)：
将10mg罗哌卡因代谢物放入20mL烧结玻璃小瓶中，以及100uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显透明的溶液)。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将罗哌卡因代谢物溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的罗哌卡因代谢物(20uL的上述溶液包含2mg罗哌卡因代谢物)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC测定在每个时间点溶液中罗哌卡因代谢物的量。
结果
图5显示了体外溶解曲线，显示罗哌卡因代谢物从罗哌卡因代谢物-A9的累积释放(％)。
实施例7：具有A6或A9的利拉鲁肽、rh-胰岛素和甘精胰岛素的制备和体内分析
利拉鲁肽、rh-胰岛素和甘精胰岛素的每一种与A6或A9的组合物均通过与上述相似的方法制备，并用于大鼠体内研究。具体而言，六个不同的组具有表1所列的不同组成。将组合物注射到大鼠中。第1-5组的药代动力学曲线分别在图6-10中提供。在各测试组之间以及给定测试组内的动物中，给药剂量(mg/kg)不同。
表1
Figure BDA0002719412210000291
以利拉鲁肽、rh-胰岛素和甘精胰岛素与A9的组成，在大鼠体内进行了另一项体内研究。具体而言，四个不同的组具有表2所列的不同组成。图11-14提供了这项研究中药物活性化合物(利拉鲁肽、rh-胰岛素或甘精胰岛素)的血清水平的几何平均值数据。
表2
组编号 利拉鲁肽 胰岛素(mg) 肽(mg)
第1组 2mg - A9,20mg
第2组 - rh-胰岛素，2mg A9,20mg
第3组 - 甘精胰岛素，2mg A9,20mg
第4组 2mg rh-胰岛素，2mg A9,40mg
实施例8：大鼠注射后的局部耐受性
使用标准程序进行实施例7中注射的大鼠皮肤的组织病理学评估。一般而言，在媒介物和活动部位的所有组中，深层真皮中的炎症很少至轻度。这表明存在由本文测试的所有式I的肽以及稀释剂和测试品引起的一些非特异性局部多灶性炎症。在对照组和活动组中，大多数组中，少数动物的真皮深层中也存在少量的小的肉芽肿。这些被认为是对测试和媒介物物品的解决性异物反应或肉芽肿制剂反应。这表明测试物品和单独的或与测试物品一起的各种媒介物都将引起小的局部异物反应或肉芽肿形成，特别是在表2的组2、3和4中，其中药物活性分子是胰岛素。
实施例9.具有A7的氯胺酮的制备及体外分析
将500mg氯胺酮放入20mL烧结玻璃小瓶中。如图15所示，添加了不同比例的盐酸氯胺酮和A7，其中盐酸氯胺酮-A7的重量比为1：0.5或重量比为1：1，以及500uL的二甲亚砜，将混合物在37℃下以100rpm搅拌5分钟(直到变成明显悬浮溶液)以提供盐酸氯胺酮-A7。
稀释剂中的氯胺酮(对照)
将500mg氯胺酮放入20mL烧结玻璃小瓶中，并加入500uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显悬浮溶液)。
氯胺酮释放的体外分析
如下进行溶解实验，以测定氯胺酮从以上制备的氯胺酮-A7的体外释放。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将利拉鲁肽溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的氯胺酮(100uL的上述溶液包含100mg氯胺酮)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点溶液中的氯胺酮的量。
结果
盐酸氯胺酮从盐酸氯胺酮-A9(重量比为1：0.3)的体外溶出曲线绘制在图16中。盐酸氯胺酮从盐酸氯胺酮-A7中的体外溶出曲线(重量比为1：0.5，及重量比为1：1)绘制在图17和图18中。当盐酸氯胺酮与A7的比例为1：1时，盐酸氯胺酮的体外释放显示出更多的控制释放。
实施例10.具有A9的依那西普的制备及体外分析
将50mg依那西普放入20mL烧结玻璃小瓶中。加入不同比例的利拉鲁肽和A7，重量比为1：0.5或重量比为1：1的依那西普：A9，以及500uL二甲亚砜，将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到变成明显悬浮溶液)以提供依那西普-A9。
稀释剂中的依那西普(对照)
将50mg依那西普放入20mL烧结玻璃小瓶中，并加入500uL二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并将混合物在37℃下以100rpm的转速搅拌5分钟(直到它变成明显悬浮溶液)。
依那西普释放的体外分析
如下进行溶解实验，以测定依那西普从以上制备的依那西普-A9的体外释放。图19中绘制了依那西普从依那西普-A9的体外溶出曲线。
为了进行溶解或体外释放测试，将pH约为7.4的PBS(磷酸盐缓冲盐水)用作介质，并将利拉鲁肽溶液分散到溶解介质中。为了进行溶解研究，将已知量的依那西普(100uL的上述溶液包含100mg依那西普)放入2mL锥形聚丙烯小瓶中。将1mL释放介质(在37℃下平衡的pH 7.4的0.01M PBS)缓慢加入每个小瓶中，以使制剂表面不受干扰。将样品以37℃/100rpm放在定轨振荡器中。在每个时间点，基本上所有的释放介质都被除去并用新鲜溶液代替。通过HPLC确定在每个时间点溶液中依那西普的量。
本公开不受限于所描述的具体实施方案的范围，所述具体实施方案旨在作为本公开的各个方面的单个说明，并且功能上等同的任何组合物或方法均在本公开的范围内。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变化。因此，意图是本公开覆盖本公开的修改和变化，只要它们落入所附权利要求及其等同物的范围内。
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，引用的程度如同每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指出通过引用并入一样。

Claims (47)

1.一种组合物，包括：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
2.一种组合物，包括：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，进一步包含溶剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酸性氨基酸独立地选自天冬氨酸或谷氨酸。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述碱性氨基酸独立地选自赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述中性氨基酸独立地选自色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和脯氨酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B包含至少25％酸性氨基酸和其余的中性氨基酸，并且W包含至少75％碱性氨基酸和其余的中性氨基酸，反之亦然。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B包含100％的酸性氨基酸，并且W包含100％的碱性氨基酸，反之亦然。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B和W中的每一个包含相等数目(每个3个)的氨基酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B、U和W中的每一个包含相等数目(每个3个)的氨基酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中式I'或I的肽是RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR、RRRLLLEEELLLRRR或RRRRRLLLLLDDDDD。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是镇痛药、麻醉药、抗哮喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是抗糖尿病药。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是小分子。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是选自抗体、肽、纳米抗体、抗体片段、FAB片段、亲和体、蛋白质、核苷酸和三连蛋白衍生物的大分子。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述大分子是蛋白质或核苷酸。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述药物活性化合物与式I或I'的化合物的重量比为约1：0.1至约1：1。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述药物活性化合物与式I或I'的化合物的重量比为约1：2至约1:20。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述药物活性化合物与式I或I′的化合物的重量比为约1:11至约1：100。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述式I或I'的化合物在所述药物活性化合物周围自组织。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述式I或I'的化合物通过分子内和/或分子间堆叠而在所述药物活性化合物周围自组织。
24.一种组合物，包括：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式RRRRRLLLLLEEEEE的肽。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述药物活性化合物是小分子。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述药物活性化合物是利拉鲁肽、胰岛素或罗哌卡因代谢物。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述药物活性化合物与所述肽的重量比在约1：0.1至约1：1的范围内。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述药物活性化合物与所述肽的重量比在约1：2至约1：20的范围内。
29.一种控释制剂，包括：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸，
其中通过调节所述药物活性化合物与式I'的肽的重量比控制所述药物活性化合物的释放。
30.一种控释制剂，包括：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸，
其中通过调节所述药物活性化合物与式I的肽的重量比控制所述药物活性化合物的释放。
31.式I'的肽：
B-U-W-U’-W’,
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
32.式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
33.根据权利要求31或32所述的肽，其中所述酸性氨基酸独立地选自天冬氨酸或谷氨酸。
34.根据权利要求31-33中一项所述的肽，其中所述碱性氨基酸独立地选自赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
35.根据权利要求31-34中一项所述的肽，其中所述中性氨基酸独立地选自色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和脯氨酸。
36.根据权利要求31-35中一项所述的肽，其中B包含至少75％酸性氨基酸和其余的中性氨基酸，并且W包含至少75％碱性氨基酸和其余的中性氨基酸，反之亦然。
37.根据权利要求31-36中一项所述的肽，其中B包含100％的酸性氨基酸，并且W包含100％的碱性氨基酸，反之亦然。
38.根据权利要求31-37中一项所述的肽，其中B、U和W的每一个独立地包含3至6个氨基酸。
39.根据权利要求31-38中一项所述的肽，其中B和W的每一个包含相等数目的氨基酸。
40.根据权利要求31-39中一项所述的肽，其中B、U和W的每一个包含相等数目的氨基酸。
41.根据权利要求31-40中一项所述的肽，其中所述肽是RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR、RRRLLLEEELLLRRR或RRRRRLLLLLDDDDD。
42.一种药物递送方法，包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。
43.一种药物递送方法，包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：
i)log P值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。
44.根据权利要求42或43所述的药物递送方法，其中所述组合物如权利要求1-28中一项。
45.根据权利要求42-44所述的药物递送方法，包括通过口服、静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、肌肉内、颅内、鼻、局部或经皮途径将所述组合物施用于所述受试者。
46.根据权利要求42-45所述的药物递送方法，包括将所述组合物通过口服途径施用于所述受试者。
47.根据权利要求42-46所述的药物递送方法，其中所述药物活性化合物是镇痛药、麻醉药、抗哮喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂。
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