JP2021521270A - 治療剤の制御放出用組成物 - Google Patents
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-
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-
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Abstract
Description
本願は、2018年4月6日に提出された米国仮出願第62/653,951号に対する米国特許法第119条(e)に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む組成物を提供し、式中、
B、B’、W、およびW’のそれぞれは、独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’はそれぞれ独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWは、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、そして
B’、U’、およびW’は、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む組成物を提供し、式中、
BとWはそれぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドが約9〜21個のアミノ酸を含む。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式RRRRRLLLLLEEEEEのペプチドを含む組成物を提供する。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
B、B’、W、およびW’のそれぞれは、独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
B’、U’、およびW’のそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
ここで、薬学的に活性な化合物の放出は、式I’のペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比を調整することにより制御される。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
BとWはそれぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含み、
薬学的に活性な化合物の放出は、式Iのペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比を調整することにより制御される。
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を提供し、式中、
B、B’、W、およびW’のそれぞれは、独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
B’、U’、およびW’のそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
B−U−W
I
を提供し、式中、
BとWはそれぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む組成物を投与することを含み、式中、
B、B’、W、およびW’のそれぞれは、独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれは独立して2〜9個のアミノ酸を含み、そして
B’、U’、およびW’のそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む組成物を投与することを含み、式中、
BとWはそれぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
B、UおよびWのそれぞれは独立して2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
本開示は、4未満のlogP値を有するものなどの薬学的に活性な化合物の制御放出のために有用な新しいペプチドを提供する。ペプチドは、酸性、塩基性、および中性アミノ酸の特定のパターンを有し、これにより、薬学的に活性な化合物の独特で驚くべき制御された放出がもたらされる。好ましい実施形態では、ペプチドは、主に酸性のペプチドフラグメント、主に塩基性のペプチドフラグメント、およびそれらの間により中性のペプチドフラグメントを含む。理論に拘束されることはないが、酸性フラグメントと塩基性フラグメントの両方を含むことにより、ペプチドは互いに相互作用し、ナノまたはマイクロ構造を形成することができると考えられる。そのようなナノまたはマイクロ構造は、薬物分子をカプセル化するか、さもなければ結合することができ、カプセル化または結合は、対象における薬物分子の吸収、放出、またはクリアランスを調節する。
B’−U’−B−U−W−U’−W’,
I’
を提供し、式中、
B、B’、W、およびW’のそれぞれは、独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆である。
UおよびU’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
B、UおよびWは、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、そして
B’、U’、およびW’は、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
B−U−W
I
を提供し、式中、
BとWは、それぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
B、UおよびWは、それぞれは独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドおよび薬学的に活性な化合物を含む組成物も提供される。ペプチドは、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にするために、薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合するか、またはそれと組み合わせて使用することができる。
室温での薬学的に活性な薬剤の測定されたオクタノール−水分配係数のlogとして計算される。
6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンc、ミトタン、ミトキサントロン、ニムスチン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ピコプラチン、ピポブロマン、プレリキサフォー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テモゾロミド、テニポシド、6−チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリエチレンメラミン、トリメトレキサート、ウラシル、ナイトロジェンマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびそれらの類似体、前駆体、誘導体およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。上記の化合物の2つ以上が、本開示の組成物において組み合わせて使用され得ることに留意すべきである。
本開示はまた、本明細書中に記載されるペプチドを使用することによる、薬学的に活性な化合物の制御放出送達方法を提供する。本明細書に記載の式Iのペプチドとの非共有結合的な結合またはそれと組み合わせて使用することにより、薬学的に活性な化合物の溶解速度を低下させることができる。さらに、薬学的に活性な化合物の放出速度は、ペプチドの適切なレベルを調整することによって制御することができる。薬学的に活性な薬剤の制御送達および送達期間は、式Iのペプチドの、活性な薬剤に対するより高い重量またはモル比に主に依存する。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供し、式中、
B、B’、W、およびW’は、それぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆である。
UおよびU’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
B、UおよびWは、それぞれは独立して、2〜9個のアミノ酸を含む。そして
B’、U’、およびW’は、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはすべてのB’、U’およびW’が存在せず、ただし、式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物;そして
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供し、式中、
BとWは、それぞれ独立して、少なくとも75%の酸性アミノ酸または75%の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Bが少なくとも75%の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Wは少なくとも75%の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
B、UおよびWは、それぞれ独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む。
降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、薬学的に活性な化合物を投与することを含む。
式Iのペプチドは、以下の方法により調製された。合成は、ABI 431AペプチドシンセサイザーにおいてWangリンカーを備えたポリスチレン樹脂上で行われた。FastMocケミストリーは、活性化試薬としてのHBTU/Oxyma、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)脱保護試薬としての20%ピペリジンを使用した。
アミノ酸試薬は、Fmocでアミンが保護され、側鎖は標準的な保護基で保護されていた。
10 mgのリラグルチドを20 mLの焼結ガラスバイアルに入れた。1:4の重量比または1:8の重量比のリラグルチド:A9および100uLのジメチルスルホキシドを有する、異なる比率のリラグルチドとA9を加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌して(見た目に透明な溶液になるまで)、リラグルチド−A9を提供した。
10 mgのリラグルチドを20 mLの焼結ガラスバイアルに入れ、100 uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える透明な溶液になるまで)。
上記のように調製したリラングルチド−A9からのリラグルチドのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
リラグルチド−A9(1:4の重量比と1:8の重量比)からのリラグルチドのインビトロ溶解プロファイルを図1にプロットする。リラグルチドのA9比が1:8の場合、リラグルチドのインビトロ放出はより制御された放出を示したのに対し、1:4はより多くの初期放出を示した。リラグルチド−A9、リラグルチド−A11からのリラグルチドのin インビトロ溶解プロファイル、
リラグルチド−A13、リラグルチド−A14、リラグルチド−A15、リラグルチド−A16、リラグルチド−A18、リラグルチド−A19を図20にプロットした。
rh−インスリン10 mgを20 mLの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリンとA6の比率を変えて、インスリンとA6の比率を1:5または1:10にして、100uLのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌して(目に見える透明な溶液になるまで)、インスリン−A6を提供した。
10 mgのインスリンを20 mLの焼結ガラス瓶に入れ、100 uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える透明な溶液になるまで)。
上記のように調製されたインスリン−A6、インスリン−A8、およびインスリン−A9からのインスリンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
インスリン−A6(1:5の重量比と1:10の重量比のインスリン:A6)、インスリン−A8(1:4の重量比と1:8の重量比)からのrhインスリンのインビトロ溶解プロファイルインスリン:A8)およびインスリン−A9(1:4の重量比および1:8のインスリン:A9の重量比)が図2にプロットされている。結果は、A6、A8、およびA9などの各ペプチドの重量比が高いほど、インスリンの放出%が遅くなることを示している。
インスリングラルギン10mgを20mLの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリングラルギンとA9の比率を変えて、インスリングラルギンとA9の比率を1:4または1:8にして、100 uLのジメチルスルホキシドを加え、100 rpmで5分間攪拌した。
37℃(目に見える透明な溶液になるまで)、インスリングラルギンA9を提供した。
10 mgのインスリングラルギンを20 mLの焼結ガラスバイアルと100 uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える透明な溶液になるまで)。
上記で調製したインスリングラルギン−A9からのインスリングラルギンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
インスリングラルギン−A9からのインスリングラルギンのインビトロ溶解プロファイル(1:4の重量比と1:8の重量比のインスリングラルギン:A9)を図3にプロットする。インスリングラルギンは、A9との1:4の比率では、1:8の比率と比較して放出が少なかった。
インスリンとリラグルチドのそれぞれ10mgを20mLの焼結ガラスバイアルに入れた。A9をインスリンおよびリラグルチドに1:5の重量比で、100uLのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を100rpmで5分間37℃で(目に見える透明な溶液になるまで)攪拌し、インスリン/リラングルチド−A9を提供した。
インスリン/リラングルチド−A9からのリラグルチドとインスリンの両方のインビトロ溶解プロファイルを図4にプロットする。
10mgのロピバカイン代謝産物を20mLの焼結ガラスバイアルに入れた。A9を1:0.5重量比または1:1重量比のロピバカイン代謝物とA9を100uLのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を100rpmで5分間37℃で攪拌して(目に見える透明な溶液になるまで)、ロピバカイン代謝物−A9を提供した。
10mgのロピバカイン代謝産物を20mLの焼結ガラスバイアルと100uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を100rpmで37℃で5分間攪拌した(目に見える透明な溶液になるまで)。
ロピバカイン代謝物A9からのロピバカイン代謝物の累積放出(%)を示すインビトロ溶解プロファイルを図5にプロットする。
A6またはA9を含むリラグルチド、rh−インスリンおよびインスリングラルギンのそれぞれの組成物は、上記と同様の方法で調製され、ラットのインビボ試験で使用されました。具体的には、6つの異なるグループに、表1に示す異なる組成を適用した。組成物をラットに注射した。グループ1〜5の薬物動態プロファイルをそれぞれ図6〜10に示す。投与率(mg/kg)は、試験グループ間および所定の試験グループ内の動物間で変動した。
実施例7で注射されたラットからの皮膚の組織病理学的評価は、標準的な手順を使用して行われた。一般に、ビヒクルおよびアクティブサイトの両方で、すべてのグループの真皮深部に存在する炎症は最小限から軽度であった。これは、本明細書で試験された式Iのすべてのペプチドならびに希釈剤および試験物品により誘発されたいくつかの非特異的局所多巣性炎症があることを示している。対照群および活性群の両方のほとんどの群で、数匹の動物の真皮深部に少数の小さな肉芽腫が存在していた。これらは、試験およびビヒクル物品に対する異物反応または肉芽腫製剤反応の解消であると見なされる。これは、試験品およびさまざまなビヒクル単独または試験物品との両方が、特に、薬学的に活性な分子がインスリンである、表2のグループ2、3、および4の小さな局所異物反応または肉芽腫形成を誘発することを示す。
500mgのケタミンを20mLの焼結ガラスバイアルに入れた。図15に示すように、重量比1:0.5または重量比1:1のケタミンHCL−A7と、500uLのジメチルスルホキシドを含む、異なる比率のケタミンHCLとA7を追加し、この混合物を100rpmで5分間撹拌した。37℃(目に見える懸濁溶液になるまで)でケタミンHCL−A7を提供した。
500mgのケタミンを20mLの焼結ガラスバイアルに入れ、500 uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を100rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える懸濁液になるまで)。
上記で調製したケタミン−A7からのケタミンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
ケタミンHCL−A9からのケタミンHCLのインビトロ溶解プロファイル(1:0.3の重量比)を図16にプロットする。ケタミンHCL−A7からのケタミンHCLのインビトロ溶解プロファイル(1:0.5重量比および1:1重量比)を図17および図18にプロットする。ケタミンHCLのインビトロでの放出は、ケタミンHCL対A7の比率が1:1の場合により制御された放出を示した。
50mgのエタネルセプトを20mLの焼結ガラスバイアルに入れた。異なる比率のリラグルチドとA7を、エタネルセプトA9の1:0.5重量比または1:1重量比で、500uLのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える懸濁液溶液)エタネルセプト−A9を提供した。
50 mgのEtanerceptを20 mLの焼結ガラスバイアルに入れ、500 uLのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を100 rpmで5分間37℃で攪拌した(目に見える懸濁液になるまで)。
上記で調製したエタネルセプト−A9からのエタネルセプトのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。Etanercept−A9のエタネルセプトのインビトロ溶解プロファイルを図19にプロットする。
Claims (47)
- i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む組成物であって、
式中、
B、B’、WおよびW’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであるが、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、
B’、U’、およびW’のそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはB’、U’およびW’の全てが存在せず、ただし、前記式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む、組成物。 - i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む組成物であって、
式中、
BおよびWのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%を有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含むが、ただし、前記式Iのペプチドが約9〜21個のアミノ酸を含む、組成物。 - 溶媒をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルである、請求項3に記載の組成物。
- 前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニン、またはヒスチジンから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- Bが酸性アミノ酸を少なくとも25%および残りは中性アミノ酸を含み、Wが塩基性アミノ酸を少なくとも75%および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- Bが酸性アミノ酸を100%含み、Wが塩基性アミノ酸を100%含むか、またはその逆である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- BおよびWのそれぞれが同数(それぞれ3つ)のアミノ酸を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- B、UおよびWのそれぞれが同数(それぞれ3つ)のアミノ酸を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記式I’またはIのペプチドが、RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR、RRRLLLEEELLLRRR、またはRRRRRLLLLLDDDDDである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物が抗糖尿病剤である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物が、抗体、ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、FABフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される大分子である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記大分子がタンパク質またはヌクレオチドである、請求項17に記載の組成物。
- 約1:0.1〜約1:1である前記薬学的に活性な化合物の式IまたはI’の化合物に対する重量比を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物の前記式IまたはI’の化合物に対する前記重量比が約1:2〜約1:20である、請求項19に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物の前記式IまたはI’の化合物に対する前記重量比が約1:11〜約1:100である、請求項20に記載の組成物。
- 前記式IまたはI’の化合物が、前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項21に記載の組成物。
- 前記式IまたはI’の化合物が、分子内および/または分子間スタッキングを介して、前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項22に記載の組成物。
- i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式RRRRRLLLLLEEEEEのペプチドを含む、組成物。 - 前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項24に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物がリラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝物である、請求項25に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約1:0.1〜約1:1の範囲である、請求項26に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約1:2〜約1:20の範囲である、請求項27に記載の組成物。
- i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
B、B’、WおよびW’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、
B’、U’およびW’のそれぞれが独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはB’、U’およびW’の全てが存在せず、ただし、前記式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式I’のペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。 - i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む制御放出製剤であって、
式中、
BおよびWのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Iのペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Iのペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。 - 式I’のペプチド:
B−U−W−U’−W’
I’
であって、式中、
B、B’、WおよびW’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、
B’、U’およびW’のそれぞれが独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはB’、U’およびW’の全てが存在せず、ただし、前記式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む、ペプチド。 - 式Iのペプチド:
B−U−W
I
であって、式中、
BおよびWのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Iのペプチドが約9〜21個のアミノ酸を含む、ペプチド。 - 前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請求項31または32に記載のペプチド。
- 前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニンまたはヒスチジンから選択される、請求項31〜33のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項31〜34のいずれか一項に記載のペプチド。
- Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%および残りは中性アミノ酸を含み、Wが塩基性アミノ酸を少なくとも75%および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請求項31〜35のいずれか一項に記載のペプチド。
- Bが酸性アミノ酸を100%含みWが塩基性アミノ酸を100%含むか、またはその逆である、請求項31〜36のいずれか一項に記載のペプチド。
- B、UおよびWのそれぞれが独立して、3〜6個のアミノ酸を含む、請求項31〜37のいずれか一項に記載のペプチド。
- BおよびWのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項31〜38のいずれか一項に記載のペプチド。
- B、UおよびWのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項31〜39のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR、RRRLLLEEELLLRRRまたはRRRRRLLLLLDDDDDである、請求項31〜40のいずれか一項に記載のペプチド。
- 薬物を必要とする対象に、
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式I’のペプチド:
B’−U’−B−U−W−U’−W’
I’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
B、B’、WおよびW’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
UおよびU’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して2〜9個のアミノ酸を含み、
B’、U’およびW’のそれぞれが独立して、2〜9個のアミノ酸を含むか、または隣接するU’およびW’が存在しないか、または隣接するB’およびU’が存在しないか、またはB’、U’およびW’が全て存在せず、ただし、前記式I’のペプチドは約9〜21個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。 - 薬物を必要とする対象に、
i)log P値が4未満の薬学的に活性な化合物、および
ii)式Iのペプチド:
B−U−W
I
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
BおよびWのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を75%または塩基性アミノ酸を75%含むペプチドであり、ただし、Bが酸性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドである場合、Wは塩基性アミノ酸を少なくとも75%有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Uは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
B、UおよびWのそれぞれが独立して、2〜9個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Iのペプチドが約9〜21個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。 - 前記組成物が請求項1〜28のいずれか一項に記載されるものである、請求項42または43に記載の薬物送達方法。
- 経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、頭蓋内、経鼻、局所または経皮経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
- 経口経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項42〜45のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
- 前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、請求項42〜46のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
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