BR112019021810A2 - Sistemas de liberação prolongada que compreendem ligantes não vestigiais - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a sistemas de distribuição de fármaco para distribuir agentes biologicamente ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, reagentes de distribuição de fármaco relacionados aos mesmos, composições farmacêuticas que compreendem os sistemas de distribuição de fármaco e o uso de sistemas de distribuição de fármaco como agentes terapêuticos de liberação prolongada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMAS DE LIBERAÇÃO PROLONGADA QUE COMPREENDEM LIGANTES NÃO VESTIGIAIS.
CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção refere-se a sistemas de distribuição de fármaco para distribuir agentes biologicamente ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, reagentes de distribuição de fármaco relacionados aos mesmos, composições farmacêuticas que compreendem os sistemas de distribuição de fármaco e o uso de sistemas de distribuição de fármaco como agentes terapêuticos de liberação prolongada.
ANTECEDENTES
[0002] A modulação das propriedades físico-químicas ou farmacocinéticas de um fármaco in vivo pode ser afetada por conjugação do fármaco com um carreador. Em particular, a conjugação de um fármaco com um carreador é frequentemente usada como um meio para aumentar a duração terapêutica de ação, reduzir a concentração máxima do fármaco após a administração ou localizar a distribuição do fármaco a um tecido ou compartimento desejado ou uma combinação desses propósitos. Tipicamente, os carreadores nos sistemas de distribuição de fármaco são (a) usados de uma forma não covalente com o fármaco fisioquimicamente formulado em uma mistura de solvente-carreador ou (b) ligado por ligação covalente de um reagente carreador a um grupo funcional presente no fármaco.
[0003] As abordagens não covalentes exigem uma encapsulação de fármaco altamente eficiente para impedir a liberação abrupta descontrolada do fármaco que pode ocorrer na administração inicial do sistema carreador-fármaco ou durante a degradação do carreador após administração a um indivíduo. Restringir a difusão de uma molécula de
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2/303 fármaco solúvel em água não ligada exige fortes ligações de van der Waals, frequentemente mediadas através de porções químicas hidrofóbicas, ligação de hidrogênio ou ligação eletrostática mediada através de porções químicas carregadas. Muitos fármacos conformacionalmente sensíveis, tais como proteínas, peptídeos ou anticorpos tornam-se disfuncionais durante o processo de encapsulação e/ou durante o armazenamento subsequente do fármaco encapsulado.
[0004] Alternativamente, um fármaco pode ser conjugado covalentemente a um carreador por meio de um ligante estável ou por meio de uma porção química de ligante reversível da qual o fármaco é liberado. Se o fármaco for estavelmente conectado ao carreador, tal conjugado precisa exibir atividade residual suficiente para ter um efeito farmacêutico e o conjugado está constantemente em uma forma ativa.
[0005] Se o fármaco for conjugado ao carreador através de um ligante clivável, tais conjugados são tipicamente denominados fármacos ligados a carreador. Essa abordagem pode ser aplicada a várias classes e tamanhos de moléculas biologicamente ativas, de moléculas orgânicas de baixo peso molecular, produtos naturais, anticorpos e análogos dos mesmos a proteínas, peptídeos e similares. Uma consideração importante para fármacos ligados a carreador é o mecanismo para liberar o fármaco do carreador. O mecanismo de liberação pode ser enzimático, dependente de pH ou por meio de hidrólise autônoma. Tipicamente, a liberação de fármaco não é facilmente controlável e difícil de prolongar durante longos períodos de tempo.
[0006] Continua a haver uma necessidade de novos sistemas de distribuição de fármaco adequados para a liberação prolongada de porções químicas biologicamente ativas em aplicações terapêuticas. São descritos no presente documento sistemas de distribuição de fármaco que proporcionam liberação prolongada de porções químicas biologicamente ativas para aplicações terapeuticamente relevantes.
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SUMÁRIO
[0007] São descritos no presente documento sistemas de distribuição de fármaco que compreendem moléculas biologicamente ativas, carreadores e ligantes não vestigiais que fornecem um meio para conectar a molécula biologicamente ativa a um carreador, composições farmacêuticas que compreendem os sistemas de distribuição de fármaco e o uso dos sistemas de distribuição de fármaco como agentes terapêuticos de liberação prolongada.
[0008] Uma modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1Ria, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combi
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4/303 nação, formam um grupo Ca-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)N R5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
Ri2a θ hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-I,1 -di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquiia ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por CrC4alc0xi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-CLalquHa e Cs-Cecicloalquila;
R7 é Ci-Csalquila, Cs-C-cicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)Ci
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Csalquíla, C(O)OCi-Csalquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0009] Em um aspecto, D compreende uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, um oligonucleotídeo ou um polinucleotídeo, um carboidrato, um oligossacarídeo ou um polissacarídeo, ou molécula pequena, em que cada um dos quais compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, e a molécula pequena tem um peso molecular entre 100 g/mol e cerca de 2.000 g/mol.
[0010] Em outro aspecto, D compreende uma proteína, um peptídeo, um ácido nucleico, Fab, scFv, anticorpo monoclonal ou molécula pequena. Em outro aspecto, D compreende brolucizumabe (D1) (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6), D4 (SEQ ID NO:7), abciximabe, adalimumabe, aflibercepte, alemtuzumabe, basiliximabe, be~ limumabe, bevacizumabe, brentuximabe, canaquinumabe, certolizumabe, cetuximabe, daclizumabe, daratumumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe, infliximabe, ipilimumabe, lampalizumabe, muromonabe-CD3, natalizumabe, nivolumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumumabe, pegpleranibe, pembrolizumabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe, trastuzumabe, ustequinumabe ou vedolizumabe, ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, D compreende um ou mais peptídeos biologicamente ativos, incluindo, porém sem limitação, peptídeo natriurético do tipo C (CNF), peptídeo natriurético atrial (ANP), exendina-4, insulina, hormônio adrenocorticotrópico, adrenomedulina, adropina, ω-agatoxina, proteína relacionada a agouti, angiotensina (o angi
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6/303 otensinas), apelina 12, apelina 13, apelina 36 ou derivados dos mesmos, bradiquinina, calcitonina, transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), fator de libração de corticotropina (CRF), α-defensinas, βdefensinas, peptídeo indutor de sono delta (DSIP), inibidor específico para elastase (Elafin), endoquininas, endomorfinas, endorfinas, endotelinas, exendina, fragmento ativo de fibronectina, galanina, peptídeo similar a galanina, gastrina grande, gastrina I, peptídeo relacionado a gastrina, polipeptídeo inibidor gástrico, peptídeo de liberação de gastrina, grelina, des-acil grelina, glucagon, peptídeo similar a glucagon, fator de liberação de hormônio de crescimento, GsMTx-4 de Grammostola spatulata, guangxitoxina-1E, guanilina, hepcidina 1, hepcidina / LEAP-1, histatina 5, hormônio de crescimento humano, humanina, huwentoxina, iberiotoxina, imperatoxina A, fatores de crescimento similares à insulina, intermedina, IRL 1620, peptídeo de junção, caliotoxina, kisspeptinas, curtoxina, lipotropina, lipotropina, fator de crescimento de célula hepática, peptídeo antimicrobiano expresso no fígado 2, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, lisenina, LL-37, margatoxina, mastoparano, peptídeo de desgranulação de mastócitos, hormônio de concentração de melanina, hormônio de estimulação de melanócito, fator de inibição de liberação de MSN, midquina, neuropeptídeo cardioexcitatório de molusco, peptídeo de tolerância à morfina, motilina, toxinas muscarínicas, peptídeo regulador neuroendócrino 2, neuroquinina A, neuroquinina B, neuromedinas, neuronostatina-13, neuropeptídeos, neurotensina, neurotoxina NSTX-3, nocistatina, nociceptina, obestatina, peptídeos opioides (encefalinas, endorfinas, BAM-12P, casomorfina, dinorfinas, endomorfinas, neoendorfinas, nociceptina), orexina-A/-B, orfanina, osteocalci, oxitocina, pancreastatina, hormônio da paratireoide, proteína relacionada ao hormônio da paratireoide, peptídeo 234, peptídeo histidina-metionina, peptídeo T, peptídeo YY, Fisalaemina, polipeptídeos ativadores de adenilato ciclase, fator de piaquetas 4, plectasina,
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7/303 pleiotrofina, proadrenomedulina, peptídeo de liberação de prolactina, psalmotoxina 1, purotoxina-1, peptídeo RFamida piroglutamilado, renina, peptídeo relacionado a RFamida 1, peptídeo relacionado a RFamida 3, salusina-α/β, sarafotoxinas, peptídeo relacionado à esquizofrenia, escilatoxina, secretina, serelaxina, fator tímico sérico, inibidor de ATPase sódio-potássio 1, somatostatina, toxina de Stichodactyla, substância K, estresscopina, peptídeo relacionado a estresscopina, substância P, tachiquininas, SNX-482 de tarântula, ProTx-í de tarântula, ProTxII de tarântula, tertiapina, titiustoxina Ka, hormônio de liberação de tirotropina, tuftsina, uroguanilina, isômero de uroguanilina A ou B, urocortina, urocortina II, urotensina II, peptídeo relacionado a urotensina II, peptídeo intestinal vasoativo, vasopressina, vasotocina, peptídeo de inibição de replicaçâo viral, xenina ou combinações dos mesmos.
[0011] Em outro aspecto, D é uma molécula pequena que tem um peso molecular entre cerca de 100 g/mol a cerca de 2.000 g/mol ou menos, que é conectada a R através de uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-hetero~ arila.
[0012] Em outro aspecto, a molécula pequena compreende [5-(1metil-ciclopropil)~2H~pirazol~3~il]-amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro~ pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1 -metil-ciclopropil)2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin ~4~i lóxi)-i ndol-1 -carboxí I ico; N-( 1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)~ 5-((6-((metilamino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5”(1-metil· ciclopropiI)-1 H-pirazol-3-il)-1 H-indol-1 -carboxamida ou combinações dos mesmos.
[0013] Em outro aspecto, R1 é hidrogênio ou metila, R1a é hidrogênio ou metila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma um grupo ci
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8/303 clopropan-1,1 -di-ila. Em outro aspecto, R3 e R3a são, cada um, hidrogênio. Em outro aspecto, X é O. Em outro aspecto, Y é C(O)R4 ,e R4 é CiCealquila, Cs-Cecicloalquila ou Ci-CzalcoxiCrCzalquila. Em outro aspecto, R4 é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila. Em outro aspecto, Y é SiR5R6R7; R5 e R6 são, cada um, metila, etila, propila ou isopropila; e R7 é Ci~C4 alquila, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, 2-etoxietóxi, 2-isopropóxi-etóxi, tetrahidropiranilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que b é 2, 3 ou 4. [0014] Em outro aspecto, Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[SpQ]h-Q;
Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N (CiC4alquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4 alquila)C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquiia), N(H)C(O)N(H), N(CiC4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C (O)N(Ci-C4a!quila), C(O)O, OC(O), OC(O)O, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(CiC4alquila)S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), Ci-C2alquilC(O)N(H), N(H)C(O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci-C2alquila, 1,2,3-triazol, OP(O)2, P(O)2O, CrC4alquil-P(O)2-O ou O-P(O)2-Ci4alquila;
Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci~C2oalquila opcionalmente substituída, Cz-Csoalquenila, C2-C2oalquinila, [W-O]g, CrCsalquiHO-Wjg, [O-Wjg-O-Ci-Csalquila, Ci-Ce Calquil-[O-W]g-O-Ci”C8alquila, oligopeptídeo;
h é um número inteiro entre 1 e 20;
g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidroPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 44/436
9/303 gênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)OCi~C8 alquila, C(O)N(H)Ci-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0015] Em outro aspecto, Z é NR9; R9 é C(O)-(CH2)n-Q-A ou C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A; n é um número inteiro de 1 a 8; e A é R10 ou R11. Em outro aspecto, R10 é azidila, alquinila, C7C12 cicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 heterocicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila substituída ou não substituída, norbornila, vinil carboxila substituída ou não substituída, vinil sulfonila substituída ou não substituída, C2-C8 alquenila substituída ou não substituída, amino, tiol, Ci-Ce carboxila substituída ou não substituída, Ci-Cs carbonila substituída ou não substituída, -O~NH2, hi~ drazidila, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina ou adamantanila. Em outro aspecto, R10 compreende um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador. Em outro aspecto, R11 é biodegradável. Em outro aspecto, R11 compreende um polímero ou polímero reticulado. Em outro aspecto, R11 compreende um hidrogel que compreende um ou mais polímeros reticulados. Em outro aspecto, R11 compreende um polímero, polímero reticulado ou hidrogel que compreende um ou mais dentre ácido hialurônico, polietileno glicol, polipropileno glicol, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, poliglutamato, polilisina, ácido polissiálico, álcool polivinílico, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, polimetacrilamida, polivinil pirrolidona, polioxazo
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10/303 lina, poli-iminocarbonato, poliaminoácido, poliéster hidrofílico, poliamida, poliuretano, poliureia, dextrano, agarose, xilano, manano, carragena, alginato, gelatina, colágeno, albumina, celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil amino, quitosano, ácidos nucleicos, derivados dos mesmos, copolímeros dos mesmos, ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, R11 compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, a hidrogel reticulado de ácido hialurônico, um hidrogel reticulado de polietileno glicol ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, R11 compreende ácido hialurônico ou polietileno glicol. Em outro aspecto, R11 compreende um hidrogel que compreende ácido hialurônico reticulado ou polietileno glicol reticulado. Em outro aspecto, o ácido hialurônico ou polietileno glicol é funcionalizado com pelo menos um grupo funcional que compreende azidila, alquinila, C7-C12 cicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 heterocicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila, norbornila, vinil carboxila, vinil sulfonila, C2-C8 alquenila, amino, tiol, Ci-Cs carboxila, C1Cs carbonila, -O-NH2, carbo-hidrazida, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina, adamantanila ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, R11 compreende um hidrogel que compreende ácido hialurônico reticulado, em que 0 ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral selecionada dentre -NH(W1) (O(W1))d-V, em que W1 é C2C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente no átomo de cadeia principal; d é uma média numérica de 0 a 500; e V é um grupo funcional adequado que compreende azidila, alquinila, C7-C12 cicloalquinila substituída ou não substituída, C?C12 heterocicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila, norbornila, vinil carboxila, vinil sulfonila, C2-C8 alquenila, amino, tiol, Ci-Cs carboxila, Ci-Cs carbonila, -O-NH2, carbo-hidrazida, malei
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11/303 mida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina ou adamantanila. Em um aspecto, V é azida.
[0016] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para produzir uma formulação carreadora reticulada, em que o processo compreende: (a) funcionalizar uma molécula carreadora, R11; (b) preparar um reticulador reativo; e (c) reagir a molécula carreadora funcionalizada com o reticulador reativo para formar um carreador reticulado por incubação por cerca de 0,5 hora a cerca de 48 horas a uma temperatura de cerca de 4°C a cerca de 60°C. Em um aspecto, a molécula carreadora R11 compreende um polímero ou polímero reticulado. Em outro aspecto, R11 compreende um hidrogel que compreende um ou mais polímeros reticulados. Em um aspecto, a molécula carreadora compreende ácido hialurônico ou polietileno glicol. Em outro aspecto, a molécula carreadora é funcionalizada com porções químicas azida, sulfidrila, amina, aminóxi (O-NH2) ou aldeído para fornecer grupos funcionais reativos para reticulação. Em outro aspecto, a preparação do reticulador reativo compreende reagir um polietileno glicol com ácido 1((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropano-1-carboxílico, ácido 3-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico, ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico, ácido 2-(1-(((terc-butoxicarbonil)amino)rnetil)ciclopropil)acético, ácido 2metil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico ou ácido 7-((terc~butoxicarbonil)amino)heptanoico e desproteger 0 éster de polietileno glicol funcionalizado. Em outro aspecto, a preparação do reticulador reativo compreende, ainda, a introdução de pelo menos dois grupos biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metila após desproteção do éster de polietileno glicol funcionalizado. Em outro aspecto, a preparação do reticulador reativo compreende, ainda, a reação do éster de polietileno glicol funcionalizado desprotegido com um reagente ou reagentes ade
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12/303 quados para introduzir grupos reativos terminais, tais como porções químicas alquinila, cicloalquinila, heterocicloalquinila, ácido carboxílico ou ácido carboxílico ativado, aideído ou cetona, amino ou aminóxi para fornecer grupos funcionais reativos para reticulação às moléculas carreadoras.
[0017] Outra modalidade descrita no presente documento é um hidrogel reticulado obtenível com o uso dos métodos descritos no presente documento. Em um aspecto, a molécula carreadora é funcionalizada com azida.
[0018] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para preparar um aduto de fármaco que compreende um ligante não vestigial, R, acoplado a um agente biologicamente ativo, D, em que o processo compreende: (a) fornecer um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; (b) reagir o agente biologicamente ativo com um ligante não vestigial, R, que tem um grupo funcional carbonila ativado; e (c) purificar o aduto de fármaco dos reagentes. Em um aspecto, R é, conforme definido acima, na fórmula (I).
[0019] Outra modalidade descrita no presente documento é um aduto de fármaco obtenível com o uso do processo descrito no presente documento.
[0020] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para produzir um sistema de distribuição de fármaco, em que o processo compreende: (a) preparar uma molécula carreadora, R11, em que R11 é um hidrogel reticulado, então, essa etapa compreende o processo usado para preparar esse hidrogel; a molécula carreadora pode ser, opcionalmente, purificada nesse estágio; (b) conjugar separadamente o ligante não vestigial, R, a um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, uma amina secundária ou um
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13/303 átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarlla, formando, assim, o aduto ligante não vestigial-D; o aduto ligante não vestigial-D pode ser opcionalmente purificado nesse estágio, (c) conjugar a molécula carreadora, R11, com o aduto ligante não vestigial-D; e (d) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes.
[0021] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco obtenível com o uso dos métodos descritos no presente documento.
[0022] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar um distúrbio ocular, tal como degeneração macular (isto é, degeneração macular relacionada à idade do tipo úmida), que compreende um conjugado D--R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, que compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4), aflibercepte, pegpleranibe, ranibizumabe, [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]~amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra~hidro-pi~ rido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; [5~( 1 -metí l-ciclopropi l)~
2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d] pirimidin-4~ilóxi)-indol~1 -carboxílico; N-(1 -metil~5-(trifluorometil)~1 H-pirazol~3~ il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimldin-4-il)óxi)-1H-indol-1-carboxamida; (S)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropindo[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1metilciclopropil)-1 H-pirazol~3~il)-1 H-indol~1~carboxamida ou combinações dos mesmos; R é um ligante adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D:
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em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1Ria, considerados em combinação, formam uma Cs-CecicloalquM, 1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Cr-C^alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Ca-CscicloalquMJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aQR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci~C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Cealquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila
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15/303 é opcionalmente substituída por 0,1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por CrCdalcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é CrCgalquila, Cs-Cycicloalquila, CrCsalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, CrCs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é 1,2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H) C1Cealquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; e
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R11 é um carreador.
[0023] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar distúrbios musculoesqueléticos que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila que compreende D2 (SEQ ID NO:4), D3 (SEQ ID NO:5), outros fatores de crescimento similares a insulina ou uma combinação dos mesmos; R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1Ria, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-I,1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
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17/303
R3a é hidrogênio, CrC4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-I,1 -di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12OR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Ca-Cscicloalqui-1,1 “dkila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ct-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é CrCgalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcoxi, Ca-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Zé CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é 1,2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento
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18/303 médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2-C4aiqui!-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci~C4alquila);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)CiCealquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0024] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar distúrbios cardíacos que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila que compreende serelaxina ou SEQ ID NO:7; R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
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R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquiia ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Ca-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12OR13;
R12 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-IJ-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Ca-Cecicloalquila;
R7 é CrCsalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é
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20/303 opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci~C8 alquila ou ~C(O)(CHz)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]pQ“A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é 1,2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C/ialquiia);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-Csalquila, C(O)N(H)Ci~ Csalquila, C(O)OCrC8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0025] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar uma doença ou distúrbio que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; R é um ligante adequado para liberação de
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21/303 porção química biologicamente ativa D:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Ca-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci~C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Cs cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1-di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila:
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-1,1-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é CrCealquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila
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22/303 é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4aiquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-Cdalcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é Ci-Csalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opdonalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-Czalquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, CrCs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O--W]p-Q-A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é 1,2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)CiCealquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
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23/303
R11 é um carreador.
[0026] Outra modalidade descrita no presente documento é um meio para estender a meia-vida de uma porção química biologicamente ativa, D, que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, em que o meio compreende ligar D a R, que é representado pela Fórmula (I), em que R é um ligante adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CRsR1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I, 1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
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24/303
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di~ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquiia ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é CrCsalquila, Ca-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, Ca-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO~Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci~C4alquila independentemente selecionados:
b é um número inteiro de 1 a 10;
Zé CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q~A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é 1,2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidro
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25/303 gênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci~C4alquila);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)CiCsalquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0027] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco que compreende a Fórmula (III):
A 1 H
VA'1 : I I .,ίΟ X bratez^mabe (Hl).
em que brolucizumabe compreende D1, SEQ ID NO:4; R4 é CH3-, CH3O-CH2-, CH3CH2 ou (CHaJzCH-; e 0 carreador compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, urn hidrogel do mesmo, urn hidrogel reticulado do mesmo ou combinações dos mesmos.
[0028] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco que compreende a Fórmula (IV):
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26/303 em que D2 compreende a SEQ ID NO:5, D3 compreende a SEQ ID NO:6; R4 é CH3-, CH3-O-CH2-, CH3CH2- ou (CH3)2CH-; e 0 carreador compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, um hidrogel do mesmo, um hidrogel reticulado do mesmo ou combinações dos mesmos.
[0029] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco que compreende D-R-R11, em que R compreende um ligante não vestigial, acoplado a um agente biologicamente ativo, D; D compreende uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R11 compreende uma pluralidade de monômeros de ácido hialurônico, cada um dos quais compreende uma série aleatória de monômeros de ácido hialurônico não funcionalizados, monômeros de ácido hialurônico funcionalizados com um ou mais monômeros de ácido hialurônico reticulados e um ou mais adutos de fármaco, D-R. Em um aspecto, D compreende brolucizumabe e(SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6), D4 (SEQ ID NO:7), serelaxina, aflibercepte, pegpleranibe, ranibizumabe, [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; [5(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(6,7~όί-Νόπ>-5Η~ pirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indoM-carboxílico; N-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pírazol-3-il)”5”((6-((metilamino)metil)pirímidin-4”íl)óxi)-1H-indol~1~carboxamida; (S)~5~(6-metil~5,6,7,8~tetra-hidropirido[3,4~d]pirimi~ din-4-ilóxi)-N-(5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-1-carboxamida ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, 0 ligante não vestigial R é conforme descrito no presente documento.
[0030] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D™R, que é representado pela Fórmula (XXIV), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende
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27/303 pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
(XXIV).
[0031] Outra modalidade descrita no presente documento é um sis tema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXV), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila: e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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28/303
[0032] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVI), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila: e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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29/303
[0033] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVII), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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30/303
(XXVII).
[0034] Outra modalidade descrita no presente documento é um sis tema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVIII), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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31/303
[0035] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXIX), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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32/303
[0036] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXX), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:
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33/303
[0037] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXXI), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e
R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
D (XXXI), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
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34/303
Y é C(O)R4;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxl;
Z é N-L-A;
L é C(O)CH2CH2NH;
AéR11;
R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reti~ culador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[3(((((1 R,8S,9s)-biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metóxi)carbonil)amino)propanoato]. Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
[0038] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXII), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4 é metila, etila, propila, isopropila, 1 -metíl-ciclopropila ou metoximetila:
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35/303
(XXXII).
[0039] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em ou tro aspecto, D é brolucizumabe, eR4é CH(CH3)CH3.
[0040] Outra modalidade descrita no presente documento é um sis tema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXIII, em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e
R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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36/303
Ο (XXXII i), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
Y é C(O)R4;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
Z é N-L-A;
L é C(O)CH2CH2NH;
AéR11;
R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reticulador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[éster de ácido 1 --((((TR,8’S,9’s)~biciclo[6.1.0]non-4'-in-9'-il)metóxi)carbonil) amino-ciclopropano-1-carboxílico],
[0041] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
[0042] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXIV), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um
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37/303 anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:
[0043] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, eR4é CH(CH3)CH3.
[0044] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXV, em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e
R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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2.
/°\ s' lvD % %
Ο (XXXV), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
Y é C(O)R4;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
Z é N-L-A;
L é C(O)CH2CH2NH;
AéR11;
R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que o reticulador usado para formar o hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[éster de ácido 1-((((TR,8'S,9's)-biciclo[6.1.0]non-4Mn-9MI)metóxi)carbonil)pl· peridina-4-carboxílico].
[0045] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
[0046] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXVI), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um
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39/303 anel aza-heteroarila; e R4 é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:
[0047] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, eR4é CH(CH3)CH3.
[0048] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXVII, em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila: e
R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:
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40/303
Ο (XXXVII), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
Y é C(O)R4;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionaimente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
Z é N-L-A;
L é C(O)CH2CH2NH;
AéR11;
R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reticulador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[7(((((1 !R,8'S,9's)-bicíclo[6.1.0]non-4'“in-9'-il)metóxi)carbonil)amino)heptanoatoj.
[0049] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
[0050] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXVIII), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um
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41/303 anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, ísopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:
[0051] Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, eR4é CH(CH3)CH3.
[0052] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXXIX), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e
R é um ligante adequado para liberação de porção química biologica mente ativa D:
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42/303 /Ζχ l\vD % %
Ο (XXXIX), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
Y é C(O)R4;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
Z é N-L-A;
L é C(O)CH2CH2NH;
AéR11;
R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reticulador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[2metil-3-((((( 1 'R,8'S,9's)-biciclo[6.1O]non-4Mn-9'-H)metóxi)carbonil)amino) propanoato]. Em um aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3. Em outro aspecto, D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
[0053] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema carreador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo re presentado pela fórmula:
Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 78/436
43/303
em que
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[SpQ]h-Q;
Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N(CiC4aiquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4alquila)C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(CiC4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C(O)N(Ci-C4aiquila), C(O)O, OC(O), 00(0)0, S, S(O)2, N(H)S(0)2, N(Ci-C4alquila)S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), CiC2alquil-C(O)N(H), N(H)C(O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, 0C(0)Ci-C2alquiia, 1,2,3-triazol, OP(O)2, P(O)2O, Ci-C4alquii-P(O)2-O ou OP(O)2Ci”4alquila;
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Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci-C2oalquila opcionalmente substituída, C2-C2oalquenila, Cz-Czoalquinila, [W-O]g, Ci-C8alquil~[O-W]g, [O-Wjg-O-Ci-Csalquila, CiC8Calquil4OW]g--O--CiC8alquila ou oligopeptídeo;
h é um número inteiro entre 1 e 20;
g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
W é C2-C4alquil”1,2-di-ila, em que uma cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal; e
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0054] A Figura 1 mostra um desenho de um sistema de distribuição de fármaco que compreende um fármaco conjugado a um carreador por um ligante não vestigial e o fármaco após liberação. A reação do gatilho gera um grupo funcional nucleofílico que diva a ligação de amida que liga o fármaco ao sistema de distribuição de fármaco. Nesse exemplo não limitante, o fármaco está ligado por meio de um grupo amina primária.
[0055] A Figura 2 mostra a representação química parcial de um conjugado de hidrogel-fármaco, em que o hidrogel é compreendido por ácido hialurônico reticulado com um PEG e fármaco é conjugado ao hidrogel por um ligante não vestigial com o gatilho Y. Na Figura 2 e por todo o relatório descritivo, moléculas poliméricas, tal como ácido hialurônico, são representadas como [P]n, em que P representa a unidade monomérica, e n representa um número médio de unidade de repetição do monômero. O número de unidades de repetição é uma distribuição
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45/303 aleatória para qualquer dada população de polímeros. Adicionalmente, a conectividade relativa das moléculas independentes para hidrogéis ou sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento é aleatória dentro de uma população. As representações estruturais de hidrogéis ou sistemas de distribuição de fármaco representam uma única unidade estrutural potencial em duas dimensões, enquanto esses complexos são tridimensionais com muitas subunidades estruturais.
[0056] A Figura 3A mostra uma reação exemplificativa de um ligante não vestigial com polímero de ácido hialurônico funcionalizado com azida.
[0057] A Figura 3B mostra uma reação exemplificativa de um ligante não vestigial com um hidrogel funcionalizado com azida.
[0058] A Figura 4A (que ilustra o Exemplo 8.1) mostra um exemplo da liberação in vitro de brolucizumabe de um conjugado de hidrogel.
[0059] A Figura 4B mostra a liberação comparativa in vitro de brolucizumabe de conjugados de hidrogel C1a, C2a, C3a e C4a.
[0060] A Figura 5A (que ilustra o Exemplo 8.2) mostra a liberação in vitro de D2 de um conjugado de hidrogel, que compara a liberação de ligantes não vestigiais L1, L2 e L5 em tampão PBS.
[0061] A Figura 5B mostra a liberação in vitro de D2 de um conjugado de hidrogel, que compara a liberação de ligantes não vestigiais L1, L2 e L5 em fluido sinovial bovino (BSF).
[0062] A Figura 6 (que ilustra o exemplo 8.3) mostra a liberação in vitro de D4 de um ligante não vestigial, que ilustra a perda de precursor, aparência e desaparecimento subsequente de intermediário e liberação de D4.
[0063] A Figura 7 (que ilustra o Exemplo 9.1) mostra dados do teste in vivo de um brolucizumabe-hidrogel em dois níveis de dose diferentes. A Figura 7A mostra dados de vazamento de fluoresceína do modelo de
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46/303 desafio com VEGF de coelho. A Figura 7B mostra os níveis de brolucizumabe, D1, medidos em humor vítreo líquido dos mesmos coelhos na Figura 7A.
[0064] A Figura 8 (que ilustra o Exemplo 9.3) mostra a liberação in vivo de D4 de um conjugado de hidrogel.
[0065] A Figura 9 (que ilustra o Exemplo 8.2) mostra a atividade de D2 liberado in vitro a partir de um hidrogel em fluido sinovial bovino (amostragem diária).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0066] Sâo descritos no presente documento sistemas de distribuição de fármaco para distribuir agentes biologicamente ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, reagentes de distribuição de fármaco relacionados aos mesmos, composições farmacêuticas que compreendem os sistemas de distribuição de fármaco e o uso de sistemas de distribuição de fármaco como agentes terapêuticos de liberação prolongada.
[0067] Conforme usado no presente documento, o termo alquila” refere-se a uma cadeia carbônica reta, ramificada ou cíclica. A não ser que especificado de outro modo, um ou mais átomos de hidrogênio de um alquil carbono podem ser substituídos por um substituinte. Os exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n~ pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares. Quando duas porções químicas de uma molécula estão ligadas pelo grupo alquila, as mesmas sâo também denominadas alquileno. Alquila inferior, conforme usado no presente documento, é um subconjunto de alquila, em algumas modalidades preferenciais, e refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos
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47/303 de carbono. Os exemplos representativos de alquila inferior incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-proplla, n-butila, iso-butila, terc-butila e similares. O termo alquila ou alquila inferior destina-se a incluir alquila ou alquila inferior tanto substituída quanto não substituída a não ser que indicado de outro modo, e esses grupos podem ser substituídos por grupos orgânicos e/ou inorgânicos adicionais, incluindo, porém sem limitação, grupos selecionados dentre halo (por exemplo, para formar haloalquila), alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilaiquiia, ariia, ariialquila, heterocícloco, heterocicloalquila, hidroxila, alcóxi (criando, assim, um poiialcóxl, tal como polietileno glicol), alquenilóxi, alquinilaóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, ariialquilóxi, heterociclo-óxi, heterociclolalquiióxi, mercapto, amino, alqullamino, aiquenilamino, alquinilamino, haloalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, arilamino, arilalquilamino, heterocicloamino, heterocicloalquilamino, amino distribuído, aciiamino, aciióxi, éster, amida, sulfonamida, urela, alcoxlaciiamino, aminoaciióxi, nitro, clanoalquil-S(O)m, haloalquil-S(O)m, alquenil~S(O)n, alquinila-S(O)m, cicloalquilS(0)m, cicloalquiialquil-S(O)m, aril-S(O)m, arilalquil-S(O)m, heterocicioS(O)m ou heterocicloalqull-S(O)m, em que m = 0, 1,2 ou 3.
[0068] Conforme usado no presente documento, o termo alquenila, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 10, 20 ou 30 ou mais átomos de carbono (ou em alquenila inferior 1 a 4 átomos de carbono), que incluem 1 a 4, 5 ou 6 ou mais ligações duplas na cadeia normal. Os exemplos representativos de alquenila incluem, porém sem limitação, viniia, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2,4-heptadieno e similares. O termo alquenila ou alquenila Inferior destina-se a Incluir alquenila ou alquenila inferior tanto substituída quanto não substituída a não ser que indicado de outro
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48/303 modo, e esses grupos podem ser substituídos por grupos conforme descrito em conexão com alquila e alquila inferior acima.
[0069] Conforme usado no presente documento, o termo alquinila, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 10, 20, 30 ou 40 ou mais átomos de carbono (ou em alquinila inferior 1 a 4 átomos de carbono), que incluem 1, 2 ou 3 ou mais ligações triplas na cadeia normal. Os exemplos representativos de alquinila incluem, porém sem limitação, 2propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila e similares. O termo alquinila ou alquinila inferior destina-se a incluir alquinila ou alquinila inferior tanto substituída quanto não substituída a não ser que indicado de outro modo, e esses grupos podem ser substituídos pelos mesmos grupos conforme apresentado em conexão com alquila e alquila inferior acima.
[0070] Conforme usado no presente documento, o termo cicloalquinila refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto cíclico que tem entre 6 e 16 átomos de carbono e 1,2 ou 3 anéis que são fundidos ou ligados em ponte, incluindo pelo menos 1 ou mais ligações triplas na estrutura de anel.
[0071] Conforme usado no presente documento, o termo heterocicloalquinila refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto cíclico que tem entre 6 e 16 átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, e 1, 2 ou 3 anéis que são fundidos ou ligados em ponte, incluindo pelo menos 1 ou mais ligações triplas na estrutura de anel.
[0072] Conforme usado no presente documento, o termo cicloalquila, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 carbonos (em que os carbonos podem ser substituídos
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49/303 em um grupo heterocíclico conforme discutido abaixo). Os exemplos representativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Esses anéis podem ser opcionalmente substituídos por substituintes adicionais, conforme descrito no presente documento, tal como halo ou alquila inferior. O termo cicloalquila’' é genérico e destina-se a incluir grupos heterocíclicos, conforme discutido abaixo, a nâo ser que especificado de outro modo.
[0073] Conforme usado no presente documento, o termo heterocíclico ou heterociclila, sozinho ou como parte de outro grupo, referese a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico alifático (por exemplo, heterocíclico completa ou parcialmente saturado) ou aromático (por exemplo, heteroarila). Os sistemas de anel monocíclicos são exemplificados por qualquer anel com 3 a 8 membros contendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre. O anel com 5 membros tem de 0 a 2 ligações duplas e o anel com 6 membros tem de 0 a 3 ligações duplas. Os exemplos representativos de sistemas de anel monocíclicos incluem, porém sem limitação, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano e similares. Sistemas de anel bicíclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anel monocíclicos acima fundidos a um grupo arila, conforme definido no presente documento, um grupo cicloalquila, conforme definido no presente documento, ou outro sistema de anel monocíclico, conforme definido no
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50/303 presente documento. Os exemplos representativos de sistemas de anel bicíclicos incluem, porém sem limitação, por exemplo, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, clnolina, indazol, indol, Indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinollna, ftalazina, purina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, tiopiranopiridina e similares. Esses anéis incluem derivados quaternizados dos mesmos e podem ser opcionalmente substituídos por grupos orgânicos e/ou inorgânicos adicionais, incluindo, porém sem limitação, grupos selecionados dentre halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heterocíclico, heterocicloalquila, hidroxila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heterociclo-óxi, heterociclolalquilóxi, mercapto, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, haloalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, arilamino, arilalquilamino, heterocicloamino, heterocicloalquilamino, amino dissubstituído, acilamino, acilóxi, éster, amida, sulfonamida, ureia, alcoxiacilamino, aminoacilóxi, nitro, ciano, alquil~S(O)m haloalquil-S(O)m, alquenil-S(O)m, alquinila-S(O)m, ci~ cloalquil-S(O)m, cicloalquilalquil-S(O)m, aril-S(O)m, arilalquil-S(O)m, heterociclo-S(O)m, heterocicloalquil-S(O)m, em que m = 0, 1, 2 ou 3.
[0074] Conforme usado no presente documento, o termo heteroarila é conforme descrito em conexão com o heterocíclico acima.
[0075] Conforme usado no presente documento, o termo cicloalquilalquila, cicloalquilalquenila e cicloalquilalquinila, conforme usado no presente documento, sozinho ou como parte de outro grupo, referese a um grupo cicloalquila, conforme definido no presente documento, ligado à porção química molecular original através de um grupo alquila, alquenila ou alquinila, respectivamente, conforme definido no presente
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51/303 documento.
[0076] Conforme usado no presente documento, o termo alcóxi, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquila ou alquila inferior, conforme definido no presente documento (e, assim, incluindo versões substituídas, tal como polialcóxi), ligado à porção química molecular original através de um grupo óxi, -O~. Os exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metoxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares. Em alguns aspectos, os grupos alcóxi, quando parte de uma molécula mais complexa, compreendem um substituinte alcóxi ligado a uma alquila ou alquila inferior por meio de uma ligação de éter.
[0077] Conforme usado no presente documento, o termo halo ou halogênio refere-se a qualquer halogênio adequado, incluindo -F, -Cl, -Br ou -I.
[0078] Conforme usado no presente documento, o termo acila, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical -C(O)R', em que R' é qualquer substituinte adequado, tal como arila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou outro substituinte adequado, conforme descrito no presente documento.
[0079] Conforme usado no presente documento, o termo alquiltio, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, ligado à porção química molecular original através de uma porção química tiol, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de alquiltio incluem, porém sem limitação, metiltio, etiltio, terc-butiltio, hexiltio e similares.
[0080] Conforme usado no presente documento, o termo amida, amido ou amidila, conforme usado no presente documento, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical -C(O)NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente qualquer substituinte adequado, tal como alquila, hidrogênio, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
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[0081] Conforme usado no presente documento, o termo éster, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical --C(O)OR', em que Rs é qualquer substituinte adequado, tal como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0082] Conforme usado no presente documento, o termo éter, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical -CORS, em que R' é qualquer substituinte adequado, tal como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0083] Conforme usado no presente documento, o termo sulfona”, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical S(O)(O)R’, em que Rs é qualquer substituinte adequado, tal como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0084] Conforme usado no presente documento, o termo sulfonamida, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical S(O)2NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente qualquer substituinte adequado, tal como H, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0085] Conforme usado no presente documento, o termo carboxila refere-se ao radical -C(O)OH.
[0086] Conforme usado no presente documento, o termo hidroxila refere-se ao radical -OH.
[0087] Conforme usado no presente documento, o termo amino refere-se ao radical -NH2.
[0088] Conforme usado no presente documento, vinila refere-se ao radical --CH2CH2.
[0089] Conforme usado no presente documento, 0 termo sulfonato refere-se ao radical -S(O)(O)OR', em que R' é qualquer substituinte adequado, tal como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0090] Conforme usado no presente documento, 0 termo sulfonila
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53/303 refere-se ao radical -S(O)(O)R’, em que R' é qualquer substitute adequado, tal como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila ou arila.
[0091] Conforme usado no presente documento, tiol refere-se ao radical -SH.
[0092] Conforme usado no presente documento, oxiamina ou aminóxi refere-se ao radical -ONH2.
[0093] Conforme usado no presente documento, hidrazida ou hidrazidila refere-se ao radical -C(O)-NH-NH2.
[0094] Conforme usado no presente documento, maleimida ou maleimidila refere-se a um composto cíclico com a fórmula molecular C2H2(C(O))2NH ou o radical ™N(C(O))2C2H2 que tem pelo menos uma ligação dupla C-C.
[0095] Conforme usado no presente documento, furano refere-se a um anel aromático com cinco membros com quatro átomos de carbono e um oxigênio.
[0096] Conforme usado no presente documento, tetrazina ou tetrazinila refere-se a um anel aromático com seis membros contendo quatro átomos de nitrogênio com a fórmula molecular C2H2N4 ou 0 radical -C2HN4.
[0097] Conforme usado no presente documento, 0 termo azida, azidila ou azido refere-se a um grupo -N3.
[0098] Conforme usado no presente documento, 0 termo BCN refere-se a um radical biciclo[6.1.0]non-4~in-9-il)metila, em que 0 metileno exocíclico pode ter uma orientação exo ou endo em relação ao biciclo conforme mostrado:
exo BCN endo BCN
[0099] Conforme usado no presente documento, por todo 0 relatório descritivo, por questão de conveniência, a maioria das estruturas não
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54/303 representam estereoquímica e, assim, representam todos os estereoisômeros possíveis.
[0100] Especificamente em relação à estrutura dos produtos de triazol da reação entre um composto de BCN e azido, conforme usado no presente documento, por todo o relatório descritivo, o substituinte N-ligado no anel triazol é mostrado em uma posição regioquímica única por questão de conveniência. Um versado na técnica reconhecerá que a reação de um BCN alcino com um composto de azido resultará em uma mistura estereoisomérica de produtos com o substituinte N-ligado na posição 1 e 3 do triazol conforme mostrado:
ProdtãBS óe teaçâo de est&toisôm»» de «as BCN
CO-fTs azída
Produtos de reação de esierots&nero <fe endo BCN cem áiqüji: Bzitía
[0101] Conforme usado no presente documento, grupo funcional reativo refere-se a um grupo funcional, que é adequado para reações de acoplamento ortogonais. Os grupos funcionais reativos são aqueles que prontamente sofrem reações ortogonais. As reações químicas ortogonais exemplificativas e não limitantes incluem os grupos funcionais mostrados na Tabela 1.
[0102] Conforme usado no presente documento, gatilho refere-se a um grupo funcional presente no aduto fármaco-ligante não D-R, que tem capacidade para passar por uma reação química que resulta em um novo grupo funcional. A presença do novo grupo funcional diminui substancialmente a estabilidade da ligação entre o fármaco e o ligante não vestigial relativo e resulta em uma probabilidade aumentada de liberação de fármaco.
[0103] O termo peso molecular numérico médio ou Mn refere-se ao peso molecular estatístico médio de todas as moléculas na amostra
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55/303 expresso em unidades de g/mol. O peso molecular numérico médio pode ser determinado por técnicas conhecidas na técnica, tal como cromatografia de permeação em gel (em que Mn pode ser calculado com base em padrões conhecidos com base em um sistema de detecção online, tal como um índice de retração, ultravioleta ou outro detector), viscometria, espectrometria de massa ou métodos coligativos (por exemplo, osmometria de pressão de vapor, determinação de grupo final ou RMN de prótons). O peso molecular numérico médio é definido pela equação abaixo, ' n Σ«( em que é o peso molecular de uma molécula e /Vi é o número de moléculas desse peso molecular.
[0104] O termo peso molecular ponderai médio ou refere-se ao peso molecular estatístico médio de todas as moléculas, considerandose o peso de cada molécula na determinação de sua contribuição para a média de peso molecular, expressam em unidades de g/mol. Quanto mais alto o peso molecular de uma dada molécula, mais essa molécula contribuirá para o valor de Pm. O peso molecular ponderai médio pode ser calculado por técnicas conhecidas na técnica que são sensíveis ao tamanho molecular, tal como dispersão de luz estática, dispersão de nêutrons em ângulo pequeno, dispersão de raios X e velocidade de sedimentação. O peso molecular ponderai médio é definido pela equação abaixo, ,, ΣΜΜ?
w, =
ΣΝ.Μί em que M é o peso molecular de uma molécula e Λ/i é o número de moléculas desse peso molecular.
[0105] O termo peso molecular viscosimétrico médio ou M refere-se ao peso molecular médio estatístico de todas as moléculas, considerando-se o peso de cada molécula na determinação de sua contribuição para a média de peso molecular, expressam em unidades de g/mol. Moléculas ou polímeros grandes têm viscosidades mais altas que
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56/303 moléculas menores. O peso molecular viscosimétrico médio é definido pela equação abaixo, em que M é o peso molecular de uma molécula e Λ/i é o número de moléculas desse peso molecular, e a é a constante determinada pela molécula, solvente e temperatura. Moléculas poliméricas flexíveis têm valores de a de 0,5 < a < 0,8. Moléculas poliméricas semiflexíveis têm a > 0.8. O peso molecular viscosimétrico médio pode ser determinado a partir de experimentos de viscosidade intrínseca ou cromatografia de exclusão de tamanho.
[0106] Conforme usado no presente documento, um fármaco compreende uma ou mais porções químicas biologicamente ativas que compreendem pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. As porções químicas biologicamente ativas podem ser moléculas pequenas, macromoléculas, tais como proteínas, peptídeos ou ácidos nucleicos, ou combinações dos mesmos. Em relação específica a um ligante não vestigial, R, o fármaco ou porção química biologicamente ativa compreende D na representação D-R. Os termos ou sintagmas fármaco, molécula biologicamente ativa, porção química biologicamente ativa, agente biologicamente ativo, agente ativo referem-se a qualquer substância que pode afetar quaisquer propriedades físicas ou bioquímicas de um organismo biológico, incluindo, porém sem limitação, vírus, bactérias, fungos, plantas, animais e seres humanos. Em particular, fármacos ou moléculas biologicamente ativas incluem qualquer substância destinada a diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doença em seres humanos ou outros animais ou a aumentar o bem-estar físico ou mental de seres humanos ou animais. Conforme usado no presente documento, diversos fármacos são denominados por todo o presente
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57/303 como D1 a D4. D1 compreende brolucizumabe (SEQ ID NO: 4). D2 compreende (SEQ ID NO: 5). D3 compreende (SEQ ID NO: 6). D4 compreende (SEQ ID NO: 7).
[0107] Conforme usado no presente documento, uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila refere-se tanto à porção química biologicamente ativa livre antes da ligação a um ligante não vestigial quanto à porção química biologicamente ativa livre D-H, que resulta após a divagem do aduto de ligante não vestigial D-R. Em alguns aspectos, o aduto de fármaco, D-R, pode ter atividade biológica.
[0108] Conforme usado no presente documento, forma livre” de um fármaco ou porção química biologicamente ativa refere-se ao fármaco em sua forma farmacologicamente ativa não modificada, tal como antes de ser ligado a um ligante não vestigial ou após ser liberado de um ligante não vestigial em um sistema de distribuição de fármaco.
[0109] Conforme usado no presente documento, um ligante não vestigial, R, é um ligante que é representado pela Fórmula (I) adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Ca-Cscicloalqui-1,1 -di-iia;
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R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Ca-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1, 1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R3a hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12OR13;
R12 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma C3-C6Cicloalqui-1,1-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Ca-Cecicloalquila;
R7 é CrCgalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcoxi, Ca-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
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L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)CiCsalquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0110] Em outra modalidade, R é um ligante que é representado pela Fórmula (I) adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CRsR1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou
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CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R13 é C1-C4 aiquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que aiquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é CrCgalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcoxi, Ca-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[SpQ]h-Q;
Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N(Ci-C4 aiquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4alquiía) C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(Ci-C4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C(O)N(Ci-C4 aiquila), C(O)O, OC(O), 00(0)0, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(Ci-C4alquila) S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), Ci-C2alquil-C(O)N(H), N(H)C
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61/303 (O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci-C2alquila, 1,2,3-triazol, OP(O)2, P(O)2O, Ci-C4alquil-P(O)2-O ou O-P(O)2-Ci-4alquila;
Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci-C2oalquila opcionalmente substituída, C2-C2oalquenila, C2-C2oalquinila, [W-O]g, Ci-C8alquil-[O-W]g, [O-Wjg-O-Ci-Csalquila, Ci-Cs Calquil~[OW]gOCi~C8alquila, oligopeptídeo;
h é um número inteiro entre 1 e 20;
g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
W é C2C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)OCi-Cs alquila, C(O)N(H)Ci-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador,
[0111] Em outra modalidade, R é um ligante que é representado pela Fórmula (I) adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R1a é hidrogênio ou CrC4alquila ou CR1R1a, considerados
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62/303 em combinação, formam uma Ca-Cscicloalqui-I, 1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci~C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Cs cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SIR5R6R7 ou CR12R12OR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-IJ-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Cealquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquíla independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, índependentemente selecionados dentre Ci-Cdalquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é Ci-Csalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
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Zé CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-Cg alquila ou -C(O)(CH2)q[O-W]g (NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
W é C2C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C/ialquiia);
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci~C8alquila, C(O)N(H)Ci-Cs alquila, C(O)OCi-Cealquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0112] Em um aspecto, o ligante não vestigial é um ligante adequado para liberação prolongada de uma porção química biologicamente ativa. Em um aspecto, R é um ligante não vestigial na representação D-R, em que D refere-se a um fármaco que compreende uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila.
[0113] Conforme usado no presente documento, um aduto de fármaco é um fármaco, D, ligado a um ligante não vestigial, R. Em relação específica a um ligante não vestigial, R, o aduto de fármaco compreende D-R.
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[0114] Conforme usado no presente documento, m carreador é um polímero ou biopolímero solúvel, ou polímero ou biopolímero reticulado. Os carreadores compreendem proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos ou polietileno glicóis. Em um aspecto, o carreador ou múltiplos carreadores são reticulados Intermolecular, intramolecularmente ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o carreador reticulado compreende um hidrogel. Em relação específica a um ligante nâo vestigial, R, o carreador compreende R11. Em um aspecto, Z é ligado a um carreador, tipicamente um polímero ou um hidrogel. O carreador é ligado ao ligante não vestigial, R, diretamente ou por meio de um espaçador não clivável. Como exemplos não limitantes, os carreadores podem compreender polietileno glicóis, polímeros de ácido hialurônico ou ácido hialurônico reticulado ou polietileno glicol com capacidade para formar hidrogéis.
[0115] Conforme usado no presente documento, um polímero refere-se a uma molécula compreendida por unidades estruturais de repetição (monômeros) conectadas por ligações químicas de uma forma linear, circular, ramificada ou dendrimérica ou uma combinação dos mesmos, que pode ser de origem sintética ou biológica ou uma combinação de ambas. Tipicamente, um polímero tem um peso molecular médio de pelo menos 1 kDa. Um copolímero é um polímero compreendido por pelo menos dois monômeros quimicamente distintos. Tipicamente, um polímero é compreendido por moléculas que têm uma distribuição de pesos moleculares. Uma forma de descrever a distribuição de peso molecular de um polímero é o peso molecular médio. Tipicamente, um polímero é compreendido por moléculas que têm uma distribuição de grau de polimerização. Uma forma de descrever o grau de distribuição de polimerização de um polímero é o grau médio de polimerização.
[0116] Conforme descrito no presente documento e representado nas estruturas no presente documento, moléculas poliméricas, tal como
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65/303 polietileno glicol ou ácido hialurônico, são representadas como [PJn, em que P representa a unidade de repetição monomérica, e n representa o grau médio de polimerização do monômero no polímero. Um versado na técnica entenderá que duas moléculas poliméricas representadas com unidade de repetição idêntica P , mas n diferente, são consideradas equivalentes se a diferença for cerca de 10% ou menos de n. Para os copolímeros de ácido hialurônico descritos e representados nas estruturas no presente documento, a distribuição de monômeros no polímero é indefinida e se assume que seja aleatória. Adicionalmente, a conectividade relativa das moléculas independentes para hidrogéis ou sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento é aleatória dentro de uma população. As representações estruturais de hidrogéis ou sistemas de distribuição de fármaco representam uma única unidade estrutural potencial em duas dimensões, enquanto esses complexos são tridimensionais com muitas subunidades estruturais.
[0117] Conforme descrito no presente documento, a posição exata da formação de ligação de amida não é precisamente conhecida para um aduto ligante não vestigial-fármaco, R-D. Isso pode ocorrer quando D contém mais de uma amina primária ou secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila com capacidade para formar uma ligação de amida com um ligante R (por exemplo, uma proteína). Por questão de conveniência, os adutos em que a posição de formação de ligação de amida não é precisamente conhecida são representados no presente documento conforme segue:
[0118] Conforme usado no presente documento, um hidrogel re~ fere-se a uma rede polimérica tridimensional, hidrofílica ou anfifílica com
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66/303 capacidade para absorver grandes quantidades de água. As redes são compostas por homopolímeros ou copolímeros e são insolúveis devido à presença de reticulações químicas ou físicas covaientes (tônicas, interações hidrofóbicas, entrelaçamentos). As reticulações fornecem a estrutura de rede e integridade física. Os hidrogéis exibem uma compatibilidade termodinâmica com água que permite que os mesmos expandam em meios aquosos. As cadeias da rede são conectadas de tal forma que os haja poros e solutos solúveis em água com dimensões menores que os poros possam difundir-se para dentro e fora da rede.
[0119] Conforme usado no presente documento, um ligante ou ligante não biologicamente ativo refere-se a um ligante que não produz quaisquer efeitos farmacológicos. Em algumas modalidades, o ligante compreende um ligante orgânico bivalente ou multivalente que é compatível com sistemas biológicos. Bivalente refere-se a ter um grupo reativo adequado para ligação a um ligante não vestigial ou fármaco, D, em cada terminação do polímero. Multivalente refere-se a ter um grupo reativo adequado para ligação a um ligante não vestigial ou fármaco, D, em cada terminação do polímero com porções químicas reativas adicionais intercaladas ao longo da molécula ligante.
[0120] Conforme usado no presente documento, um sistema de distribuição de fármaco compreende um carreador ligado a um aduto de fármaco, D™R-R11, em que o carreador compreende R11. O sistema de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento, é o conjugado molecular que compreende um ou mais fármacos, D; um ou mais ligantes não vestigiais, R; e um ou mais carreadores, R11. Em algumas modalidades, pode haver múltiplas espécies de fármaco distintas conjugadas a um sistema de distribuição de fármaco. Por exemplo, dois fármacos diferentes, tal como D1 e D2, podem ser conjugados em um único sistema de distribuição de fármaco.
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[0121] Conforme usado no presente documento, o sintagma insolúvel em água refere-se a uma rede molecular reticulada tridimensionalmente expansível que forma o hidrogel. O hidrogel, se suspenso em um grande excedente de água ou tampão aquoso de osmolalidade fisiológica, pode absorver uma quantidade substancial de água, por exemplo, até 10 vezes em uma base de peso por peso, e é, portanto, expansível, porém, após remover a água em excesso, continua a manter a capacidade física de um gel e um formato. Tal formato pode ser de qualquer geometria e é entendido que tal objeto de hidrogel individual deve ser considerado como uma molécula única que consiste em componentes, em que cada componente é conectado a cada outro componente através de ligações químicas.
[0122] Conforme usado no presente documento, liberação prolongada ou taxa de liberação prolongada refere-se à situação em que os intervalos entre doses subsequentes do respectivo sistema de distribuição de fármaco necessários para atingir um efeito terapêutico desejado são expandidos. Fármacos com uma dosagem diária podem ser, por exemplo, transformados em uma forma de liberação prolongada com um intervalo de uma semana ou mais longo entre duas administrações. [0123] Conforme usado no presente documento, um grupo funcional refere-se a um grupo de átomos dentro das moléculas que exibem uma atividade química específica. Os exemplos são amidas, aminas, álcoois, carbonilas, ácidos carboxílicos, tióis.
[0124] Conforme usado no presente documento, um grupo protetor refere-se a uma porção química que protege temporariamente um grupo funcional de uma molécula durante a síntese para obter quimiosseletividade em reações químicas subsequentes. Os grupos protetores para álcoois são, por exemplo, benzila e tritila, os grupos protetores para aminas são, por exemplo, terc-butiloxicarbonila, 9-fiuorenilmetiloxicarbonila e benzila e para tióis os exemplos de grupos protetores são 2,4,6
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68/303 trimetoxibenzila, feniltiometila, acetamidometila, p-metoxibenziloxicarbonila, terc-butiltio, trifenilmetila, 3-nitro-2-piridiltio, 4-metiltritila.
[0125] Conforme usado no presente documento, um grupo funcional protegido significa um grupo funcional protegido por um ou mais grupos protetores.
[0126] Conforme usado no presente documento, PBS refere-se a solução salina tamponada com fosfato.
[0127] Conforme usado no presente documento, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que mantêm a efetividade biológicas e as propriedades do agente biologicamente ativo e que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, o agente biologicamente ativo tem capacidade para formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
[0128] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfornato, cloreto/cloridrato, clorteofilinato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptate, gluconate, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malate, maleato, malonato, mandelate, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalate, palmitate, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionate, estearato, succinato, subsalicilato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.
[0129] Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.
[0130] Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido
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69/303 glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido suifossalicíiico e similares.
[0131] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[0132] As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0133] As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e similares. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina ou trometamina.
[0134] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir de um composto original, uma porção química básica ou ácida, por métodos químicos convencionais.
[0135] De modo geral, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas ácidas livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base adequada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonate de Na, Ca, Mg ou K ou similares) ou reagindo-se as formas básicas livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido adequado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de dos dois. Em geral, uso de meios não aquosos como éter, acetato etílico, etanol, isopropanol ou
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70/303 acetonitrila é desejável, quando praticável. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1990); e em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0136] Conforme usado no presente documento, o termo carreador farmaceuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e similares e combinações dos mesmos, conforme seria conhecido pelos versados na técnica (consultar, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição Mack Printing Company, 1990, páginas 1.289 a 1.329). Exceto na medida em que qualquer carreador convencionai seja incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplada.
[0137] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente ativo refere-se a uma quantidade do agente biologicamente ativo que produzirá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, melhora de um sintoma, alívio de uma afecção, progressão da doença lenta ou retardada ou prevenção de uma doença, etc.
[0138] Em outra modalidade não limitante, o termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade do agente biologicamente ativo que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para tratar pelo
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71/303 menos parcialmente a doença ou distúrbio. Conforme será entendido por aqueles versados na técnica, a quantidade absoluta de um agente particular que é eficaz pode variar dependendo de tais fatores como o ponto final biológico desejado, o agente a ser distribuído, o tecido alvo, etc. Aqueles versados na técnica entenderão que uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma dose única ou pode ser atingida por administração de múltiplas doses. Por exemplo, no caso de um agente para tratar insuficiência cardíaca, uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para resultar em melhora clínica do paciente, por exemplo, tolerância/capacidade de exercício aumentada, pressão sanguínea aumentada, retenção de fluido diminuída e/ou resultados melhorados em um teste quantitativo de funcionamento cardíaco, por exemplo, fração de ejeção, capacidade de exercício (tempo até exaustão), etc.
[0139] Conforme usado no presente documento, o termo sujeito” refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere, por exemplo, a primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similares. Em determinadas modalidades, o sujeito é um primata. Em ainda outras modalidades, o sujeito é um ser humano.
[0140] Conforme usado no presente documento, o termo inibir, inibição ou que inibe se refere à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. [0141] Conforme usado no presente documento, o termo tratar, que trata ou tratamento de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Em outra modalidade, tratar, que trata
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72/303 ou tratamento refere-se a aliviar ou aliviar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, tratar, que trata ou tratamento se refere à modulação da doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, tratar, tratando ou tratamento refere-se a prevenir ou retardar o aparecimento ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio. Conforme usado no presente documento, os termos prevenir, que previne e prevenção referem-se à prevenção da recaída, início ou desenvolvimento de um ou mais sintomas de um distúrbio em um indivíduo que resulta da administração de uma terapia (por exemplo, um agente terapêutico) ou a administração de uma combinação de terapias (por exemplo, uma combinação de agentes terapêuticos).
[0142] Conforme usado no presente documento, um indivíduo precisa de ou precisa do mesmo um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biológica, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento. [0143] Conforme usado no presente documento, o termo um”, uma, o, a e termos similares usados no presente documento (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados abrangendo o singular e o plural a não ser que de outro modo indicado no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.
[0144] Conforme usado no presente documento, o termo cerca de refere-se a quaisquer valores, incluindo tanto números inteiros quanto componentes fracionários, que estão dentro de uma variação de até ± 10% do valor modificado pelo termo cerca de”.
[0145] O termo ou pode ser conjuntivo ou disjuntivo, de modo que ou abranja e/ou.
[0146] Uma modalidade descrita no presente documento é um
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73/303 aduto de fármaco que compreende um fármaco e um ligante não vestigial, D-R, em que R é um ligante que é representado pela Fórmula (I), adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Ca-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SIR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma C3-C6Cicloalqui-1,1-di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
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CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por CrC4alc0xi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é Ci-Csalquila, Cs-C-cicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)Ci-C8 alquila, C(O)OCi-C8alquila, R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0147] Outra modalidade descrita no presente documento é um aduto de fármaco que compreende um fármaco e um ligante não vestigial, D-R, em que R é um ligante que é representado pela Fórmula (I) adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
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em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou CrC4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Cs-CecicloalquM, 1 -di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre CiC4aiquiia ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cscicloalqui-IJdi-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C^alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;
Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é CrCsalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0,1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por C1C4alcóxi;
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R5 e Rs são, cada um, independentemente selecionados dentre Cr C4alquila e Cs-Cscicloalquila;
R7 é CrCsalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcoxi, Cs-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que o heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído porO, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[Sp-Q]h-Q;
Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N(Ci-C4 alquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4alquila) C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(Ci-C4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C(O)N(Ci-C4 alquila), C(O)O, OC(O), OC(O)O, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(Ci-C4alquila)S (O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), Ci-C2alquil-C(O)N(H), N(H)C(O) Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci-C2alquila, 1,2,3-triazol, OP (O)2, P(O)2O, Ci-C4alquil-P(O)2-O ou O-P(O)2-Ci-4alquila;
Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma CrC2oalquila opcionalmente substituída, C2-C2oalquenila, C2-C2oalquinila, [W-O]g, Ci~Csalquil-[O-W]g, [O-Wjg-O-CrCsalquila, CrCsCalquil-[O-W]g-O-Ci-C8alquila, oligopeptídeo;
h é um número inteiro entre 1 e 20;
g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)OCi-C8alquila,
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C(O)N(H)Ci-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0148] Outra modalidade descrita no presente documento é um aduto de fármaco que compreende um fármaco e um ligante não vestigial, D-R, em que R é um ligante que é representado pela Fórmula (I) adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila:
em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;
R1 é hidrogênio ou CrC4alquila;
R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR1R1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-1,1-di-ila;
R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre CiC4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-I.ldi-ila;
a é 0, 1,2, 3 ou 4;
R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;
R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cscicloalqui-1,1-di-ila;
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Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;
R12 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;
R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila ou CR12R12a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di-ila;
R13 é C1-C4 alquila; ou
CHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;
R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0,1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Cr C4alcóxi;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre C1C4alquila e Cs-Cecicloalquila;
R7 é Ci-Csalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, Cs-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído porO, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;
b é um número inteiro de 1 a 10;
Zé CHR8 ou NR9;
R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;
q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;
g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
m é 1 ou 0;
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W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);
A é hidrogênio, CrCsalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)Ci-C8 alquila, C(O)OCrC8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0149] Em alguns aspectos, R1 a R8 da Fórmula (I) têm os significados a seguir. Em um aspecto, R1 é hidrogênio ou metila. Em outro aspecto, R1a é hidrogênio ou metila. Em outro aspecto, R1 e R1a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di~ila. Em outro aspecto, R2 é metila. Em outro aspecto, dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo C3-C6 cicloalquila fundido ou espiro. Em outro aspecto, R3 é hidrogênio ou metila. Em outro aspecto, R3a é hidrogênio ou metila. Em outro aspecto, R3 e R3a, considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila. Em outro aspecto, Y é C(O)R4, e R4 é Ci-Cealquila, Ci-Czalcóxi, Ci-Csalquila ou Ci-Cealcóxi. Em outro aspecto, R4 é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila. Em outro aspecto, Y é SiR5R6OR7; e R5 e R6 são, cada um, metila, etila, propila ou isopropila; e R7 é etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, etoxietila, etóxi-isopropila, tetra-hidropiranila ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que b é 2, 3 ou 4.
[0150] Em alguns aspectos, R8 e R9 da Fórmula (I) têm os significados a seguir. Em um aspecto, R9 é, C(O)C2 carbamoíla. Em outro aspecto, R9 é C(O)C2amidila. Em outro aspecto, R9é C(O)Cs alquila. Em outro aspecto, R9 é C(O)C2 alquila. Em outro aspecto, R9 é C(O)Ci alquila. Em outro aspecto, R9é C(O)CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2CH2. Em
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80/303 outro aspecto, R9é C(O)(CH2CH2O)bCH2CH2, em que b é 1, 2, 3 ou 4. Em outro aspecto, R9 é amídila. Em outro aspecto, R9 é carbamoíla. Em outro aspecto, R9 é Ci alquil amídila. Em outro aspecto, R9 é C2 alquil amídila.
[0151] Em alguns aspectos, Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;
A é hidrogênio, Ci-Cealquila, C(O)Ci“C8alquila, C(O)N(H)Ci-C8 alquila, C(O)OCi“Cealquila, R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0152] Em alguns aspectos, Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q~[Sp-Q]hQ;
Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N(Ci-C4 alquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(CrC4alquila) C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(Ci-C4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(CrC4alquila)C(O)N(Ci-C4 alquila), C(O)O, OC(O), 00(0)0, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(Ci-C4alquila) S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(C1-C4alquila), Ci-C2alquil-C(O)N(H), N(H)C (O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci”C2alquila, 1,2,3-triazol, OP(O)2, P(O)2O, Ci-C4alqu!l-P(O)2O ou O-P(O)2-Ci~4alquila;
Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci-C2oalquila opcionalmente substituída, C2~C2oalquenila, C2-C2oal· quinila, [W-O]g, Ci-C8alquil-[0-W]g, [O-Wjg-O-CrCealquila, CrCsCalquil-[O-W]g“O-Ci“C8alquila, ollgopeptídeo;
h é um número inteiro entre 1 e 20;
g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;
W é C2-C4alquII-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila
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81/303 ou etHa pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;
A é hidrogênio, CrCgalquila, C(O)Ci~C8alquila, C(O)OCi~Cs alquila, C(O)N(H)Ci-C8alquila, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;
R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula I a um carreador; e
R11 é um carreador.
[0153] Em determinados aspectos, g e h são 1 a cerca de 25 ou de 1 a cerca de 10.
[0154] Em alguns aspectos, Z da Fórmula (I) é NR9. Em um aspecto, R9 é, ainda, substituído por R10. Em outro aspecto, R9 é, ainda, substituído por R11.
[0155] De acordo com a Fórmula (I), R10é um grupo funcional reativo que é adequado para reações de acoplamento octogonais. Os grupos funcionais reativos são aqueles que prontamente sofrem reações octogonais. As reações químicas octogonais exemplificativas e não limitantes incluem os grupos funcionais mostrados na Tabela 1. Para uma dada linha na Tabela 1, um grupo funcional X (coluna esquerda) é adequado para uma reação de acoplamento com um grupo funcional Y (coluna direita). As reações de acoplamento podem ser ligações covalentes ou complexos intermoleculares. Na maioria das modalidades, a reação de acoplamento resulta em uma ligação covalente. Em outras reações, tal como adamantano com ciclodextrano, o acoplamento é uma associação molecular não covalente. Em um aspecto, o grupo funcional é selecionado dentre azidila, aiquinila, Ce-Ciz cicloalquinila substituída ou não substituída, Ce-Ci2 heterocicloalquinila, Ce-Ci2 cicloalquenila, norbornila, vinil carboxila, vinil sulfonila, C2-C8 alquenila, Ci-Cs alcóxi substituído ou não substituído, tioi, Ci-Cs carboxila, Ci-Cs carbonila, oxiamina, carbo-hidrazida, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila
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82/303 substituída ou não substituída, lisina, glutamina, dclodextrino e adamantanila. Em outro aspecto, o grupo funcional é uma C6-Ci2 cicloalquinila substituída, em que a substituição inclui um grupo ciclopropila fundido. Em outro aspecto, o grupo funcional é biciclo[6.1.0]non-4-in“9“ ila. Em outro aspecto, o grupo funcional é azidila.
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Tabela 1. Química Ortogonal Exemplificative | |
Composto (ou polímero) 1-X X: | Composto (ou polímero) 2-Y Y: |
->-SH | 0 : K —N ' y;; 0 o Ü-.O ' x Λ ξς- Η χ'Ύ Õ X = haíogêntc |
O y·'' d O ^.Α,νΛ x Ύ ó X = hafegente | J„SH |
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Tabela 1. Química Ortogonal Exemplificative | |
Composto (ou polímero) 1-X X: | Composto (ou polímero) 2-Y Y: |
O | O ( P~~\ -f-NH NEt2 |
-<-nh2 | . · θ 0 R s H ou ester ativado |
Rç -· H ou | ~Lnh2 |
éster ateado | |
H | -!-onh2 |
X -z ^>=0 | Π >Y'n'nh2 0 |
--onh2 | v '^=0 H |
H V N Ύ nh2 0 | 2=o |
N^N II ί | Γ~”“~· 1 |
Ne T | z |
xl N^N | |
ΝγΝ | |
O | |
^^n4~ | |
0 | |
0 | |
C^N-t- | |
0 |
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Tabela 1. Química Ortogonal Exemplificative | |
Composto (ou polímero) 1-X X: | Composto (ou polímero) 2-Y Y: |
Ry Rz | |
Ry Rz | |
___Lys | ____Gin |
_—Gin | __I___Lys |
—oidodextrâra ou outra raoíéouia hospedei? | X—radamantano cj outra radécura hospedeín |
X—; adamantane ou outra mdécuía hospedei?: | —cicfodextrâra ou outra molécufe hespedeü |
[0156] Em algumas modalidades, o ligante não vestigial, R, compreende a Fórmula (II):
0 (H) em que R9 e D são ambos conforme definido para a Fórmula (I) acima e Ti compreende um C2-C10 éster substituído ou não substituído, um éter C3-C10 silílico substituído ou não substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio ou oxigênio.
[0157] Em alguns aspectos, T1 é -CR1R1aOY, que contém uma porção química de gatilho e compreende uma das estruturas a seguir na Tabela 2.
[0158]
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Tabela 2. Porções Químicas de Gatilho | |||
Y = Ύ ó | lí | y = ^'ΊΓ o | Y = 'ΧΌ·ΧΧχ[ΐ' Ó |
R1 R1A = μ | R1 = H; R1A = CH3 | Ri = R1A = H | Ri = R1A = H |
ó R1 = R1A = H | , Λ o R1 = H: R’a = CH3 | v= X 0 RÍ rr R1A = H | ZJ -< Γ !i * \ > o z: O:=::i( |
Y= l J R1 = R1A = H | Y ::: O R1 = R1A = H | / \5sr' Y= ó / R1 = R1A = H | (, \_-Si Y =. Ó-x \_Q \___ o— R' = R'a=H |
X X-Si y= ó R1 = R1A = H | ^-Si Ô y = Χχ Ri = ria = H | Y... X—Si Y= Ri = RiA = H | / . '·'—Si I v:: O °x R1 = R1A = H |
/ X. V' Y = X^-Ss όχ__ | / \ | < II YY O-Í5 | |
R1 = R1A = H | R1 = R'A = H | Ri = RiA = H |
Ό159] Em algumas modalidades, o ligante não vestigial, R, de acordo com a Fórmula I ou II compreende qualquer uma das estruturas a seguir na Tabela 3.
Tabela 3. Ligantes não Vestigiais Exemplificativos | |
<4 I k o i /-z^z-Y I \\ | j i 4 I | 0 H*j j ογΧΝΗ θ'''' Η Λ χΛχΥχΥ ° k 0 |
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[0160] Em outra modalidade, o ligante não vestigial, R, da Fórmula (I) ou da Fórmula (II) é conjugado a uma porção química de fármaco ou bioativa. Em um aspecto, o ligante não vestigial de fármaco conjugado compreende qualquer uma das estruturas a seguir na Tabela 4.
[0161]
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Síntese de um Ligante Não Vestigial, R
[0162] Outra modalidade é um método para fabricar um ligante não vestigial, R, de Fórmula (I) que compreende qualquer uma das etapas: (A) reagir o nitrogênio N4 de um composto de piperazina contendo um grupo nucleofílico na posição C2 com um composto de ligante acima funcionalizado para formar uma N4-acilpiperazina; (B) carboximetilar o nitrogênio N1 de um anel piperazina da N4-acllpiperazina, em que o grupo carboxila é ligado covalentemente a um grupo protetor adequado; (C) reagir o grupo nucleofílico da N4-acilpiperazina com um composto gatilho descrito no presente documento; (D) se necessário, elaborar o ligante acila funcionalizado em N4 para conter um grupo funcional adequado para ligar o ligante não vestigial a um composto carreador. Em um aspecto, o grupo nucleofílico na posição C2 do composto de piperazina compreende uma hidroxila. Em outro aspecto, o grupo nucleofílico na posição C2 do composto de piperazina é um álcool primário. Em outro aspecto, o álcool primário presente no composto de piperazina da etapa (A) ou (D) é conjugado a um grupo protetor adequado ou grupo de gatilho. Em outro aspecto, o grupo protetor ou grupo de gatilho compreende um éster, éter silílico, acetal, carbamato, carbonato ou um composto contendo dissiloxano. Em um aspecto, o grupo protetor éster carboximetílico N4 é desprotegido para formar um ácido carboxílico, que é adequado para formar uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarlla. Em outro aspecto, na etapa de carboximetilaçâo, o grupo carboxila do reagente de carboximetilaçâo é ligado covalentemente por meio de uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. Em um aspecto, o grupo funcional da etapa A é adequado para ligar o ligante não vestigial a um
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92/303 composto carreador.
[0163] Outra modalidade é um método para fabricar um ligante não vestigial, R, de Fórmula (I) que compreende qualquer uma das etapas: (A) carboximetilar o nitrogênio N1 de um composto de piperazina contendo um grupo nucleofílico na posição C2, em que o grupo carboxila é ligado covalentemente a um grupo protetor adequado; (B) reagir o nitrogênio N4 do composto de piperazina com um ligante alquila funcionalizado para formar uma N4-alquilpiperazina; (C) reagir o grupo nucleofílico da N4-alquilpiperazina com um composto gatilho descrito no presente documento; (D) se necessário, elaborar o ligante alquila funcionalizado em N4 para conter o grupo funcional adequado para ligar o ligante não vestigial a um composto carreador. Em um aspecto, o grupo reativo no composto de piperazina compreende uma hidroxila. Em outro aspecto, o grupo nucleofílico na posição C2 do composto de piperazina é um álcool primário. Em outro aspecto, o álcool primário presente no composto de piperazina da etapa (A) ou (D) é conjugado a um grupo protetor adequado ou grupo de gatilho. Em outro aspecto, o composto gatilho compreende um éster, éter silílico, acetal, carbamato, carbonato ou um composto contendo dissiloxano. Em um aspecto, o grupo protetor éster carboximetílico N4 é desprotegido para formar um ácido carboxílico, que é adequado para formar uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. Em outro aspecto, na etapa de carboximetilação, o grupo carboxila do reagente de carboximetilação é ligado covalentemente por meio de uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. Em um aspecto, o grupo funcional da etapa A é adequado para ligar o ligante não vestigial a um composto carreador.
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[0164] Outra modalidade é um método para fabricar um ligante não vestigial, R, de Fórmula (I) que compreende qualquer uma das etapas: (A) introduzir um ligante funcionalizado na posição C4 de um composto de piridina contendo um grupo nucleofílico na posição C2 por meio de uma reação de acoplamento cruzado substituição; (B) hidrogenar o composto de piridina 4-substituído para formar um composto de piperidina 4-substituído; (C) carboximetilar o nitrogênio N1 do composto de piperidina 4-substituído, em que o grupo carboxila é covalentemente ligado a um grupo protetor adequado; (D) reagir o grupo nucleofílico do composto de piperidina 4-substituído com um composto gatilho descrito no presente documento; (E) se necessário, elaborar o ligante alquila funcionalizado em 04 para conter um grupo funcional adequado para ligar o ligante não vestigial a um composto carreador. Em um aspecto, o grupo nucleofílico nos compostos de piridina ou piperidina compreende uma hidroxila. Em outro aspecto, o grupo nucleofílico na posição C2 dos compostos de piridina ou piperidina é um álcool primário. Em outro aspecto, o composto gatilho compreende um éster, éter silílico, acetal, carbamato, carbonato ou um composto contendo dissiloxano. Em um aspecto, o grupo protetor éster carboximetílico N4 é desprotegido para formar um ácido carboxílico, que é adequado para formar uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. Em outro aspecto, na etapa de carboximetilação, o grupo carboxila do reagente de carboximetilação é ligado covalentemente por meio de uma ligação de amida a um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila. Em um aspecto, o grupo funcional da etapa A é adequado para ligar o ligante não vestigial a um composto carreador.
[0165] Os grupos protetores adequados são porções químicas que
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94/303 são conectadas reversivelmente a grupos funcionais reativos ou grupos funcionais químicos para tornar os mesmos incapazes de reagir com, por exemplo, outros grupos funcionais químicos. Os grupos protetores amino exemplificativos e não limitantes incluem um grupo fluorenilmetilonóxi (FMOC), terc-butiloxicarbonila (BOC), carboxibenzila (Cbz) e similares. Os grupos protetores álcool exemplificativos e não limitantes incluem éter t-butílico, éter alílico, éter benzílico, éteres terc-butildimetil·silílicos (TBDMS) e similares. Os grupos desprotetores podem ser adicionados ou removidos conforme necessário por toda a síntese para bloquear e expor porções químicas particulares.
[0166] Em uma modalidade, o método para fabricar um ligante não vestigial está de acordo com os Esquemas 1 a 3 de reação. Os esquemas a seguir são esquemas gerais e não limitantes para fabricar ligam tes não vestigiais. Conforme mostrado nos Exemplos no presente documento, algumas rotas de síntese não se conformam especificamente a esses esquemas gerais. Em outro aspecto, o método para fabricar um ligante não vestigial de acordo com os esquemas de reação é fornecido no Exemplo 1.
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Es q Sie m a 1
H (X..L—IM reagif com composto | h': contendo gaSho --------------------------------: 0 v
,.., ..0, ..-1 >;2 Ιο remover P, e Pj otl--nh2
Là a·’·
HOV>
reagir corn composto contends grope fancionat
-—.,--------------------
em que uma ou mais das etapas mostradas acima podem ser realizadas em uma ordem sequencial diferente ou omitidas dependendo dos reagentes utilizados;
X é um grupo ativador que compreende Cl, O-NHS, 0(0=0)R2a ou X-OH e a reação inclui reagentes de acoplamento de peptídeo padrão, tal como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU);
R2a é Ci-Cs alquila ou arila;
P4 é um grupo protetor adequado ou H;
L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;
Pi e Pzsão grupos protetores que podem ser idênticos;
Y é um gatilho adequado fornecido na Tabela 2; e
FG compreende um grupo (ou grupos) funcional adequado com capacidade para conjugação a um carreador descrito no presente
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96/303 documento.
Esquetna 2
1. Grupo prctetof opcional P4
Desproteger P, e aicufer cam reagir cam compasto H < contendo gatilho
O
L--MHj remover P2 § P3 [ reagir com composto contesdc grupo funcional
.................................
em que uma ou mais das etapas mostradas acima podem ser realizadas em uma ordem sequencial diferente ou omitidas dependendo dos reagentes utilizados;
em que X2 é um grupo ativador, tal como Cl, Br, I ou triflato;
Y, L, Pi, P2, P4 e FG são conforme descrito no Esquema 1; P3 é um grupo protetor que pode ser idêntico a P1 e P2.
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Esq uema 3 ,x L- ΝΗΛ'
P rHN' 'SaBihs
Br ’Ax
ÃΊ a ί hídrogeasçao 'Ν' Condições <fe reação tíe acoplamento catalisada por paládio
Gfupo protetor
Br-- C!,.f { ...NHP,
remover P< e Px
1. Dgspfsteçso de P,
2. Reagir com composto· contendia gatilho
reagir com composto contendo grupe· foncional -------------------------------------j*.
em que uma ou mais das etapas mostradas acima podem ser realizadas em uma ordem sequencial diferente ou omitidas dependendo dos reagentes utilizados; e
L, Pi, Pz, Ps, Y e FG são conforme descrito no Esquema 2.
[0167] Conforme descrito no presente documento, o aduto D-R de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é preparado reagindo-se a forma de ácido carboxílico do ligante não vestigial R com um grupo amino de um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila para formar uma ligação de amida. Esse processo é descrito no Esquema 4. Um agente ativador de ácido carboxílico adequado é usado para promover a reação de formação de ligação de amida. Como um exemplo, o ácido carboxílico pode ser convertido em uma forma aminoreativa pela ação de carbonato de disuccinimidila para formar um éster
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98/303 de NHS; o éster de NHS de ligante não vestigial R é, então, reagido com fármaco D contendo amido para formar o aduto D-R.
[0168] No Esquema 4, L, Y e FG são conforme descrito nos Esquemas 1 a 3; D é um agente biologicamente ativo que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila.
Esq t*e m a 4
. .. ,,Α V 1 reagente de ativação E JA ? n ' A La o-y ................aX -°'v HO. J O. ,J J i Ss 1 reaqetáe de ativação A 2 D ~ Λ ** ΧΛ,-0'Υ HO.J 1) ¥ 1 O ò L 1 reagents de ativaçan L A, 2C ' A Α·Χ.Α·Υ .................A-ÀAA HO.. J 0. J ã ê (G t, r&agente de ativação (G A-OY ................* HO., A D... O 0 |
[0169] Uma modalidade descrita no presente documento é um ligante não vestigial, R, de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ligado a uma composição carreadora através de um ligante que tem um ou mais grupos funcionais. Em um aspecto, a composição carreadora compreende R11 de um ligante não vestigial conforme descrito no presente documento. Em um aspecto, R11 compreende um polímero, um biopolímero ou polietileno glicol conectado a R8 ou R9 através de um ligante. Em um as
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99/303 pecto, a composição carreadora é um hidrogel· Em um aspecto, a composição de hidrogel compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, polipropileno glicol, óxido de polietileno, poliglutamato, polilisina, ácido polissiálico, álcool polivinílico, poliacrilato, polimetacrilato, copolímeros de poliacrilato/polimetacrilato, poliacrilamida, polimetacrilamida, polivinilpirrolidona, polioxazolina, poli-iminocarbonato, poliaminoácido, poliéster hidrofílico, poliamida, poliuretano, poliureia, dextrano, agarose, xilano, manana, carragena, alginato, gelatina, colágeno, albumina, celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilceluiose, hidroxietil amido, quitosano, ácidos nucleicos, derivados dos mesmos, copolímeros dos mesmos, ou combinações dos mesmos. Em outro aspecto, R11 compreende uma nanopartícuia ou uma superfície molecular. Em um aspecto, o hidrogel compreende ácido hialurônico ou polietileno glicol. Em outro aspecto, R11 compreende um hidrogel reticulado de ácido hialurônico ou polietileno glicol. Em um aspecto, em que o sistema de distribuição de fármaco é utilizado nos olhos ou nas articulações sinoviais, R11 compreende ácido hialurônico ou ácido hialurônico reticulado.
[0170] Conforme descrito no presente documento, as composições carreadoras de R11 podem ser reticuladas para unir múltiplas moléculas juntas e facilitar a formação de hidrogel. A reticulação pode ser realizada com o uso de quaisquer meios conhecidos na técnica (consultar, por exemplo, Liu et al., Chem. Commun. 51, (2015). Em uma modalidade descrita no presente documento, ácido hialurônico ou polietileno glicol são funcionalizados com um ou mais grupos funcionais mostrados na Tabela 1 para fornecer grupos funcionais reativos para reticulação. Em outro aspecto, o ácido hialurônico ou polietileno glicol é funcionalizado com um grupo funcional selecionado dentre azidila, alquinila, C7-C12 cl· cloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila, C7-C12 heterocicloalquinila substituída ou não substituída, vinil carboxila, vinil sulfonila, C2-C8 alquenila, amino, tiol, Ci-Cs carboxila, Ci-Cs carbonila,
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100/303 oxiamina, carbo-hidrazida, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina e adamantanila. Em outro aspecto, o ácido hialurônico é funcionalizado com um grupo azidila.
[0171] O grau de funcionalização pode determinar a porosidade do hidrogel. Em um aspecto, cerca de 5% a cerca de 50% do polímero carreador é funcionalizado, incluindo todos os números inteiros dentro da faixa especificada. Em um aspecto, o polímero carreador é funcionalizado cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou ainda mais.
[0172] Em um aspecto, o carreador é ácido hialurônico. Em outro aspecto, ácido hialurônico é reagido com cloreto de 4-(4,6-dimetóxi1,3,5-triazin-2-il)~4~metilmorfolin-4-io (número CAS 3945-69-5) e 2-(2(2-(2-azidoetóxi)etóxi)etóxi)etanamina (número CAS 134179-38-7) para formar um ácido hialurônico funcionalizado com azida ([HA-N3]). Em um aspecto, a reação é:
Ον F ·, wn-· \ \ x···''--. ,N hU {>H Xx
Ackte htafarôntcs. s aí de sédio i'HAJ
tasTspãc MES 50 sTsiVi. pH 5.5
[0173] As condições experimentais são descritas no Exemplo 3. Em
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101/303 um aspecto, cerca de 5% a cerca de 50% do ácido hialurônico é funcionalizado, incluindo todos os números inteiros dentro da faixa especificada. Em um aspecto, o ácido hialurônico é funcionalizado cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou ainda mais.
[0174] Em outra modalidade, polietileno glicol é funcionalizado com reagentes para formar reticuladores para ligar os monômeros de ácido hialurônico funcionalizados conforme discutido acima.
Síntese de reticulador PEG-BCN com 2 braços de 2 kPa
[0175] Em um aspecto, cloridrato de polietileno glicol diamina com Mn ~ 2 kDa é reagido conforme mostrado. As condições de reação são descritas no Exemplo 4.
Síntese de reticulador PEG-BCN com 4 braços de 10 kDa
[0176] Em outro aspecto, cloridrato de polietileno glicol diamina com 4 braços de ~ 10 kDa (núcleo de pentaeritritol, JenKem Technology) é reagido conforme mostrado. As condições de reação são descritas no Exemplo 4.
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saí HCL vv ~ 58..
núci-eo de pantaeíàriid
JanKem
Síntese de Reticulador PEG-BCN de Beta-alanina com 2 braços de 2 kDa
[0177] Em outro aspecto, ácido 3((terc-butoxicarbonil)amino)pro~ panoico e polietileno glicol de Mn ~ 2 kDa são reagidos conforme mostrado. As condições de reação são descritas no Exemplo 4.
EDC.HCI, DMAP,
NEt3, CH2Cí2
Η H
TFA, CH2CI2 -
CH3CN. NEt3
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Síntese de reticulador PEG-BCN de ácido aminociclopropanocarboxi lico com 2 braços de 2 kPa
[0178] Em outro aspecto, ácido 1~((terc~butoxicarbonil)amino)ciclO propano-1-carboxílico e polietileno glicol de Mn ~ 2 kPa são reagidos conforme mostrado. As condições de reação são descritas no Exemplo 4.
EDC.HCI, DMAP, NEt3, ch2ci2
TFA, CH2CI2
TFA TFA
CH3CN, NEt3
[0179] Outra modalidade descrita no presente documento é um ou mais agentes de reticulação. Em um aspecto, o agente de reticulação compreende a Fórmula V:
o
[0180] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a Fórmula V:
o
[0181] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
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Fórmula Via:
[0182] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
Fórmula Vlb:
[0183] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
Fórmula Vlc:
[0184] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
Fórmula VII:
[0185] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
Fórmula VIII:
[0186] Em outro aspecto, o agente de reticulação compreende a
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Fórmula IX:
[0187] Em outra modalidade descrita no presente documento, R11 compreende um carreador funcionalizado que foi reagido com um ou mais agentes de reticulação para formar um carreador reticulado. Em uma modalidade, o carreador reticulado forma um hidrogel. Em um aspecto, o carreador reticulado é ácido hialurônico que foi funcionalizado e reticulado com um ou mais reticuladores de polietileno glicol conforme descrito no presente documento para formar um hidrogel.
[0188] Em uma modalidade, um carreador reticulado que compreende ácido hialurônico pode ser preparado reagindo-se polímeros adequadamente funcionalizados conforme mostrado:
,N“
N+
Ο. Η
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106/303
[0189] Sem se ater a qualquer exemplo particular e a título de ilustração, em uma modalidade, sal sódico de ácido hialurônico identificado pelo fornecedor, Lifecore Biomedical (HA200K, Chaska, MN) como tendo um peso molecular médio a nominal que varia de lote a lote na faixa de 151 a 300 kDa, conforme determinado por viscosímetro. Para os propósitos desta ilustração, uma molécula de sal sódico de ácido hiaiurônico com um peso molecular médio nominal assumido de 200 kDa poderia consistir em uma média de aproximadamente 500 unidades monoméricas. Nessas estruturas e nas seguintes, a unidade monomérica não modificada é definida como m, a unidade monomérica modificada com um grupo azido como n, a unidade monomérica azido conjugada à molécula de reticuiação como p e a unidade monomérica azido conjugada ao aduto ligante não vestigíal-fármaco como q. Para uma cadeia polimérica que compreende -500 unidades monoméricas, (n + m + p + q ~ 500). Se a modificação percentual da molécula de sal sódico de
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107/303 ácido hialurônico for 25%, então, m 75% e (n + p + q) = 25 %,
[0190] Similarmente, a unidade PEG presente em uma modalidade do reticulador é derivada de um PEG de partida descrito como tendo um peso molecular médio nominal de 2 kDa e podería consistir em aproximadamente 44 unidades monoméricas PEG de repetição, descritas nessas estruturas representadas como w.
[0191] Nas Fórmulas a seguir, em uma modalidade, a soma da unidade dissacarídeo não modificada de ácido hialurônico (m) mais a unidade de repetição dissacarídeo modificada de ácido hialurônico (n + p + q) em uma distribuição aleatória (= m + n + p + q) pode compreender cerca de 500 unidades para um peso molecular médio nominal conforme determinado por viscosímetro de aproximadamente 200 kDa. O mesmo se aplica às Fórmulas X a XXII.
[0192] Em um aspecto, o carreador retlculado compreende a Fórmula X:
NH
HQ
OHU >---O
HO
HN
OHU >---O
OH
Loj-O
O-* (n-p) (n
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[0193] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula XI:
[0194] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula XII:
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NH
(XI!).
[0195] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula Xlla:
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(Xlla).
[0196] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula Xllb:
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[0197] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula Xllc:
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[0198] Em outro aspecto, o carreador reticulado compreende a Fórmula XIII:
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[0199] Outra modalidade descrita no presente documento é um aduto de fármaco, D-R, em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de uma porção química biologicamente ativa. Em um aspecto, D compreende uma proteína, um ácido nucleico, um carboidrato, um peptídeo, um nucleotídeo, um oligossacarídeo ou uma molécula pequena, cada um dos quais tem pelo menos uma amina primária ou secundária e a molécula pequena tem um peso molecular entre cerca de 100 g/mol e cerca de 2.000 g/mol.
[0200] Em uma modalidade descrita no presente documento, D compreende uma molécula biologicamente ativa de baixo peso molecular. Em um aspecto, D compreende uma molécula biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila e um peso molecular de cerca de 100 g/mol a cerca de 2.000 g/mol, incluindo todos os números inteiros dentro da faixa especificada. Em um aspecto, D compreende uma molécula biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila e um peso molecular de cerca de 100 g/mol, cerca de 150 g/mol, cerca de 200 g/mol, cerca de 250 g/mol, cerca de 300 g/mol, cerca de 350 g/mol, cerca de 400 g/mol, cerca de 450 g/mol, cerca de 500 g/mol, cerca de 550 g/mol, cerca de 600 g/mol, cerca de 650 g/mol, cerca de 700 g/mol, cerca de 750 g/mol, cerca de 800 g/mol, cerca de 850 g/mol, cerca de 900 g/mol, cerca de 950 g/mol, cerca de 1.000 g/mol, cerca de 1.050 g/mol, cerca de 1.100 g/mol, cerca de 1.150 g/mol, cerca de 1.200 g/mol, cerca de 1.250 g/mol, cerca de
1.300 g/mol, cerca de 1.350 g/mol, cerca de 1.400 g/mol, cerca de 1.450 g/mol, cerca de 1.500 g/mol, cerca de 1.550 g/mol, cerca de 1.600 g/mol, cerca de 1.650 g/mol, cerca de 1.700 g/mol, cerca de 1.750 g/mol, cerca
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114/303 de 1.800 g/mol, cerca de 1.850 g/mol, cerca de 1.900 g/mol, cerca de 1.950 g/mol ou cerca de 2.000 g/mol.
[0201] Em outra modalidade, D compreende uma molécula biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila e um peso molecular de cerca de 100 g/mol a cerca de 2.000 g/mol que modula pelo menos um alvo biologicamente relevante de uma maneira terapeuticamente benéfica. Em um aspecto, D compreende agentes ativos no sistema nervoso central, anti-infecciosos, antialérgicos, agentes de imunomodulaçâo, agentes antiobesidade, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, antineoplásicos, antibacterianos, antifúngicos, analgésicos, contraceptives, anti-inflamatórios, antiangiogênicos, antiglaucoma, agentes regenerativos, esteroides, agentes vasodilatadores, agentes vasoconstritores ou agentes cardiovasculares. Em um aspecto, D compreende acarbose, alaproclato, alendronato, amantadina, amicacina, amineptina, aminoglutetimida, amisulprida, amlodipina, amotosaleno, amoxapina, amoxicilina, anfetamina, anfotericina B, ampicilina, amprenavir, aminona, anileridina, apraclonidina, apramicina, articaína, atenolol, atomoxetina, avizafona, baclofeno, benazepril, benserazida, benzocaina, betaxolol, bleomicina, bromfenaco, brofaromina, carvedilol, catina, catinona, carbutamid, cefalexina, clinafloxacina, ciprofloxacina, deferoxamina, delavirdina, desipramina, daunorubicina, dexmetilfenidato, dexmetilfenidato, diafenilsulfona, dizoeilpina, dopamina, dobutamina, dorzolamida, doxorubicina, duloxetina, eflornitina, enalapril, epinefrina, epirubicina, ergolina, ertapenem, esmolol, enoxacina, etambutol, fenfluramina, fenoldopam, fenoterol, fingolimod, flecamida, fluvoxamina, fosamprenavir, frovatriptano, furosemida, fluoexetina, gabapentina, gatlfloxacina, gemiflocacina, gentamicina, grepafloxacina, hexilcaína, hidralazina, hidroclorotiazida, icofungipeno, idarubicina, imiquimod, inver
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115/303 sina, isoproterenol, isradipina, canamicina A, cetamina, labetalol, lamivudina, levobunolol, levodopa, levotiyroxina, lisinopril, lomefloxacina, loracarbef, maprotilina, mefloquina, melfalano, memantina, meropenem, mesalazina, mescalina, metildopa, metilenedioximetanfetamina, metoprolol, milnaciprano, mitoxantrona, moxifloxacina, norepinefrina, norfloxacina, nortriptilina, neomicina B, nistatina, oseltamivir, ácido pamidrônico, paroxetina, pazufloxacina, pemetrexed, perindopril, fenmetrazina, fenelzina, pregabalina, procaína, pseudoefedrina, protriptilina, re~ boxetina, ritodrina, sabarubicina, salbutamol, serotonina, sertralina, sitagliptina, sotalol, espectinomicina, sulfadiazina, sulfamerazina, sertralina, espectinomicina, sulfaleno, sulfametoxazol, tacrina, tamsulosina, terbutalina, timolol, tirofibano, tobramicina, tocamida, tosufloxacina, trandolapril, ácido tranexâmico, tranilcipromina, trimetrexato, trovafloxacina, valaciclovir, valganciclovir, vancomicina, viomicina, viloxazina e zalcitabina.
[0202] Em outra modalidade, D compreende um ou mais peptídeos biologicamente ativos, incluindo, porém sem limitação, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), peptídeo natriurético atrial (ANP), exendina-4, insulina, hormônio adrenocorticotrópico, adrenomedulina, adropina, ωagatoxina, proteína relacionada a agouti, angiotensina (o angiotensinas), apelina 12, apelina 13, apelina 36 ou derivados dos mesmos, bradiquinina, calcitonina, transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), fator de libração de corticotropina (CRF), a~defensinas, β-defensinas, peptídeo indutor de sono delta (DSIP), inibidor específico para elastase (Elafin), endoquininas, endomorfinas, endorfinas, endotelinas, exendina, fragmento ativo de fibronectina, galanina, peptídeo similar a galanina, gastrina grande, gastrina I, peptídeo relacionado a gastrina, polipeptídeo inibidor gástrico, peptídeo de liberação de gastrina, grelina, des-acil grelina, glucagon, peptídeo similar a glucagon, fator de liberação de hormônio de crescimento, GsMTx-4 de Grammostola spatulata,
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116/303 guangxltoxina-1E, guanilina, hepcidina 1, hepcidina/ LEAP-1, histatina 5, hormônio de crescimento humano, humanina, huwentoxina, iberiotoxina, imperatoxina A, fatores de crescimento similares à insulina, intermedina, IRL 1620, peptídeo de junção, caliotoxina, kisspeptinas, curtoxina, lípotropina, lípotropina, fator de crescimento de célula hepática, peptídeo antimicrobiano expresso no fígado 2, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, lisenina, LL-37, margatoxina, mastoparano, peptídeo de desgranulação de mastócitos, hormônio de concentração de melanina, hormônio de estimulação de meianócito, fator de inibição de liberação de MSH, midquina, neuropeptídeo cardioexcitatório de molusco, peptídeo de tolerância à morfina, motilina, toxinas muscarínicas, peptídeo regulador neuroendócrino 2, neuroquinina A, neuroquinina B, neuromedinas, neuronostatina-13, neuropeptídeos, neurotensina, neurotoxina NSTX-3, nocistatina, nociceptina, obestatina, peptídeos opioides (encefalinas, endorfinas, BAM-12P, casomorfina, dinorfinas, endomorfinas, neoendorfinas, nociceptina), orexina-A/-B, orfanina, osteocalci, oxitocina, pancreastatina, hormônio da paratireoide, proteína relacionada ao hormônio da paratireoide, peptídeo 234, peptídeo hlstidlnametíonína, peptídeo T, peptídeo YY, Fisalaemína, polipeptídeos atívadores de adenilato ciclase, fator de plaquetas 4, plectasina, pleiotrofina, proadrenomedulina, peptídeo de liberação de proiactina, psalmotoxina 1, purotoxina-1, peptídeo RFamida piroglutamilado, renina, peptídeo relacionado a RFamida 1, peptídeo relacionado a RFamida 3, salusinaα/β, sarafotoxinas, peptídeo relacionado à esquizofrenia, escilatoxina, secretina, serelaxina, fator tímico sérico, inibidor de ATPase sódio-potássio 1, somatostatina, toxina de Stichodactyla, substância K, estresscopina, peptídeo relacionado a estresscopina, substância P, tachiquininas, SNX-482 de tarântula, ProTx-l de tarântula, ProTx-ll de tarântula, tertiapina, titiustoxina Ka, hormônio de liberação de tlrotropina, tuftsina, uroguanilina, isômero de uroguanilina A ou B, urocortina, urocortina II,
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117/303 urotensina Ιί, peptídeo relacionado a urotensina II, peptídeo intestinal vasoativo, vasopressina, vasotocina, peptídeo de Inibição de replicação viral, xenina ou combinações dos mesmos.
[0203] Em outro aspecto, D compreende um ou mais dentre ACTH, adenoslna desamlnase, agalsidase, alfa-1 antitripsina (AAT), inibidor de alfa-1 proteinase (API), alteplase, amilinas (amilina, simlina), anistreplase, ancrod serina protease, anticorpos (monoclonal ou policlonal, e fragmentos ou fusões), antitrombina III, antitripsinas, aprotinina, asparaginases, atosibano, bifalina, bivalirudina, proteínas morfogênicas de osso, inibidor de tripsina pancreática bovina (BPTI), fragmentos de caderina, calcitonina (salmão), colagenase, inibidor de esterase de complemento C1, conotoxinas, fragmentos de receptor de citocina, DNase, dinorfinaA, endorfinas, enfuvirtida, encefalinas, eritropoietinas, exendinas, fator VII, fator Vila, fator VIII, fator Villa, fator IX, fibrinolisina, fator de crescimento de fibroblasto (FGF), peptídeo de liberação de hormônio do crescimento 2 (GHRP2), proteínas de fusão, hormônios estimulantes de folículo, gramicidina, grelina, desacil-grelina, fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), galactosidase, glucagon, peptídeos similares a glucagon, glucocerebrosidase, fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), proteínas de choque térmico humanas (HSP), proteína de ativação de fosfo lipase (FLAP), gonadotropina coriônica (hCG), hemoglobinas, vacinas contra hepatite B, hirudina, inibidor de serina protease humano, hialuronidases, iduronidase, globulinas imunes, vacinas contra gripe, interleucinas (1 alfa, 1 beta, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 13, 21), antagonistas do receptor de IL-1 (rhlL-1ra), insulinas, fatores de crescimento similares à insulina, proteína de ligação de fator de crescimento similar à insulina (rhIGFBP), interferons (alfa 2a, alfa 2b, alfa 2c, beta 1a, beta 1b, gama 1a, gama 1b), molécula de adesão intracelular, fator de crescimento de queratinócito (KGF), ligante de glicoproteína P-selectina (PSGL), fatores de crescimento transformante,
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118/303 lactase, leptina, leuprolida, levotiroxina, hormônio luteinizante, vacina contra lyme, peptídeos natriuréticos (ANP, BNP, CNP e fragmentos), neuropeptídeo Y, pancrelipase, polipeptídeo pancreático, papaina, hormônio da paratireoide, PDGF, pepsina, peptídeo YY, fator de ativação de plaquetas acetil-hidrolase (PAF-AH), prolactína, proteína C, timalfasina, octreotida, secretina, sermorelina, receptor de fator de necrose tumoral solúvel (TNFR), superóxido dismutase (SOD), somatropina (hormônio do crescimento), somatostatina, estreptoquinase, sucrase, terlipressina, fragmento de toxina de tétano, tilactase, trombinas, timosina, hormônio estimulante da tireoide, tirotropina, fator de necrose tumoral (TNF), Fc de IgG de receptor de TNF, ativador de plasminogênio de tecido (tPA), TSH, urodilatina, urato oxidase, uroquinase, vacinas, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), peptídeo intestinal vasoativo, vasopressina, ziconotida, lectina, ricina ou combinações dos mesmos. [0204] Em outra modalidade, D compreende abciximabe, adalimumabe, aflibercepte, alemtuzumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, brentuximabe, canaquinumabe, certolizumabe, cetuximabe, daclizumabe, daratumumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe, infliximabe, ipilimumabe, lampalizumabe, muromonabe-CD3, natalizumabe, nivolumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumumabe, pegpleranibe, pembrolizumabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe, trastuzumabe, ustequinumabe, vedolizumabe, ou derivados ou combinações dos mesmos.
[0205] Em outra modalidade, D compreende abatacepte, albumina, alefacepte, inibidor de alfa-1 protease, alfa-galactosidase A, alfa-L-iduronidase, toxina botulínica A, toxina botulínica B, darbepoetina, denileucina, dornase alfa, colagenase, proteínas de complemento, eritropoíetina, etanercepte, Fator VIII, fibrina, fibrinogênio, filgrastim, hormônio estimulante de foiículo, glucocerebrosidase, fator estimulante de colônia
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119/303 de granulócitos (G-CSF), sargramostim, hormônio do crescimento humano, gonadotropina coriônica humana, hialuronidase, insulina, fatores de crescimento similares à insulina, fator de crescimento similar à insulina (IGF-1), interferons (IF), lutropina, oprelvecina, pramlintida, mecasermina, N-acetilgalactosamina-4-sulfatase (galsulfase), ativador de plasminogênio de tecido (TPA), vacinas à base de proteína ou combinações dos mesmos.
[0206] Em outra modalidade, D compreende um ou mais dentre proteínas, peptídeos, anticorpos, anticorpos humanizados, fragmentos de anticorpo, Fabs, scFvs, ácidos nucleicos, carboidratos, moléculas pequenas ou combinações dos mesmos.
[0207] Em outra modalidade, D compreende um ou mais dentre nucleotídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, ácidos nucleicos, incluindo, porém sem limitação, DNAs, RNAs, PNAs, siRNAs, miRNAs, mRNAs, tRNAs, rRNAs ou combinações dos mesmos.
[0208] Em uma modalidade, D compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6) ou D4 (SEQ ID NO:7), ranibizumabe, bevacizumabe, [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol1~carboxílico; [5~(1-metil~ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; N-(1 metil-5”(tnfluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin4~il)óxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5-(6~metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-il)-1 H-indol -1-carboxamida ou combinações dos mesmos.
[0209] Outra modalidade descrita no presente documento é um sistema de distribuição de fármaco que compreende um conjugado de carreador-ligante não vestigial-agente biologicamente ativo, D-R-R11, em que D compreende uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um
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120/303 átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, conforme descrito no presente documento, R compreende uma ligante não vestigial, conforme descrito no presente documento, ligado a R11, que compreende um polímero carreador ou hidrogel, conforme descrito no presente documento. Em um aspecto, R11 compreende ácido hialurônico, ácido hialurônico reticulado, polietileno glicol, polietileno glicol reticulado ou outro polímero adequado, conforme descrito no presente documento. Em outro aspecto, R compreende um ligante não vestigial conforme descrito no presente documento. Em outro aspecto, D compreende um ou mais dentre proteínas, peptídeos, anticorpos, Fabs, Fcs, scFvs, ácidos nucleicos, siRNAs, miRNAs, mRNAs, carboidratos, ácidos nucleicos peptídicos (PNAs), moléculas orgânicas pequenas que compreendem pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, D compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6) ou D4 (SEQ ID NO:7), ranibizumabe, bevacizumabe, [5-(1-metil~ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; [5(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3”il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5Hpirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol~1 -carboxílico; N~(1 -metil-5~(trifluoro~ metil)-1 H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-1 H-indol-1-carboxamida; (S)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropindo[3,4-d]pirimidin~4~ilóxi)-N-(5-(1~metilciclopropil)~1H~pirazol~3~il)-1H-indol~1~carboxamida ou combinações dos mesmos.
[0210] Em uma modalidade, D-R-R11 compreende a Fórmula XIV, em que Fármaco pode ser um ou mais dentre brolucizumabe (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6) ou D4 (SEQ ID NO:7), ranibizumabe, bevacizumabe, [5-( 1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol1-carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5
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121/303 (6,7“dihídro-5H-pirrolo[354 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1-carboxílico; N-(1metil-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin4-il)óxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5-(6-metil~5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-p irazol-3-il)-1Hindol-1-carboxamida ou combinações dos mesmos.
[0211] Em algumas modalidades, D-R--R11 compreende qualquer uma das espécies mostradas nas Fórmulas XIV a XXIII.
[0212] Em uma modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo D compreende polipeptídeos D2 (SEQ ID NO:5) ou uma versão peguilada dos mesmos, tal como, por exemplo, D3 (SEQ ID NO:6). Os polipeptídeos D2 e D3, assim como derivados dos mesmos, podem ser preparados conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional n-ç- WO 2007/146689, que está incorporado a título de referência ao presente documento para tais ensinamentos.
[0213] Em outra modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo, D, compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4). Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única (scFv) que compreende uma região VH (SEQ ID NO:1), uma região VL (SEQ ID NO:2) e uma região ligante (SEQ ID NO:3). Brolucizumabe, assim como derivados dos mesmos, pode ser preparado conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional n·5 WO 2009/155724, que está incorporado a título de referência ao presente documento para tais ensinamentos. Uma metionina derivada do códon inicial está presente na VL de brolucizumabe. Em alguns casos, a metionina pode ser clivada pós-traducionalmente antes de ser montada em um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento.
[0214] Em outra modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo, D, compreende D4 (SEQ ID NO:7). D4 é um peptídeo de 13 aminoácidos que compreende a sequência pE-R-P-R-L-C-H-K-G-P-Nle-CF-OH (SEQ ID NO:7), que compreende uma ligação de dissulfeto entre
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Cs e C12 e em que pE indica piroglutamato e Nle indica nodeucina. D4, assim como derivados dos mesmos, pode ser preparado conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente internacional ri- WO 2013/111110, que está incorporado a título de referência ao presente documento para tais ensinamentos.
[0215] Em outra modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo D compreende apelina 12, apelina 13, apelina 36 ou um derivado da mesma. Apelina e derivados são revelados nos documentos n^ WO2013/111110, WO 2014/081702, WO 2015/013168, WO 2015/ 013165, ou WO 2015/013167, que estão, cada um, incorporados a título de referência ao presente documento para tais ensinamentos.
[0216] Em outra modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo D compreende um ou mais fármacos de antifator de crescimento endotelial vascular, tal como bevacizumabe ou ranibizumabe. Bevacizumabe é um anticorpo lgG1 monoclonal humanizado recombinante que se liga a e Inibe a atividade biológica de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) humano em sistemas de ensaio in vitro e in vivo. Bevacizumabe contém região de framework humanas e as regiões determinantes de complementaridade de um anticorpo murino que se liga a VEGF. O anticorpo tem um peso molecular aproximado de 149 kDa. Bevacizumabe é produzido em sistema de expressão de Ovário de Hamster Chinês em um meio nutritivo. Ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal de isotipo kappa lgG1 humanizado recombinante projetado para uso intraocular. Ranibizumabe se liga a e inibe a atividade biológica de fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). Ranibizumabe, que carece de uma região Fc, tem um peso molecular de aproximadamente 48 kDa e é produzido por um sistema de expressão de E. coii em um meio nutritivo. Bevacizumabe e ranibizumabe são descritos nas Publicações de Pedido de Patente Internacional n-· WO 1994/004679 e WO 1998/45331, respectivamente, que estão incorporadas a título de
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123/303 referência ao presente documento para tais ensinamentos.
[0217] Em outra modalidade, o fármaco ou agente biologicamente ativo D compreende [5-(1-metil~ciclopropil)-2H-pirazol~3~il]~amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1-carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin-4~ilóxi)-indol-1 -carboxílico; N-(1 -metil-5(trifluorometil)-l H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin-4-il)óxi) -1 H-indol-1-carboxamida; ou (S)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-il)-1 H-indol-1 carboxamida. A síntese dessas moléculas é descrita na Publicação de Pedido de Patente Internacional nsW0 2010/066684, que está incorporada ao presente documento para tais ensinamentos.
[0218] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para montar um sistema de distribuição de fármaco; em que o processo pode compreender a seguinte sequência de etapas:
(a) preparar uma molécula carreadora, R11, em que R11 é um hidrogel reticulado, então, essa etapa compreende o processo usado para preparar esse hidrogel; a molécula carreadora pode ser opcionalmente purificada nesse estágio;
(b) conjugar separadamente o ligante não vestigial, R, a um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, formando, assim, o aduto ligante não vestigial~D; em que o aduto ligante não vestigial-D pode ser opcionalmente purificado nesse estágio, (c) conjugar a molécula carreadora, R11, com o aduto ligante não vestigial-D; e (d) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes. Esse processo é mostrado no Esquema 5A abaixo.
[0219] Outra modalidade descrita no presente documento é um pro
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124/303 cesso para montar um sistema de distribuição de fármaco que compreende as seguintes etapas:
(a) preparar uma molécula carreadora, R11, em que R11 é um hidrogel reticulado, então, essa etapa compreende o processo usado para preparar esse hidrogel; a molécula carreadora pode ser opcionalmente purificada nesse estágio;
(b) conjugar o ligante não vestigial, R, à molécula carreadora, R11, formando, assim, o aduto molécula carreadora-ligante não vestigial, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio;
(c) conjugar o agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, ao aduto molécula carreadora-ligante não vestigial; e (d) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes. Esse processo é mostrado no Esquema 5B abaixo.
[0220] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para montar um sistema de distribuição de fármaco que compreende as seguintes etapas:
(a) preparar uma molécula carreadora não reticulada, R11, em que a molécula carreadora pode ser opcionalmente purificada nesse estágio;
(b) conjugar separadamente o ligante não vestigial, R, a um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel azaheteroarila, formando, assim, o aduto ligante não vestigial-D; em que o aduto ligante não vestigial-D pode ser opcionalmente purificado nesse estágio;
(c) conjugar a molécula carreadora, R11, com o aduto ligante não vestigial-D, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio;
(d) preparar o hidrogel reticulado incubando-se a molécula
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125/303 carreadora não reticulada-ligante não vestigial-agente biologicamente ativo, R11-R-d, com o reagente de reticulação adequado para formar o hidrogel; e (e) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagem tes. Esse processo é mostrado no Esquema 5C abaixo.
[0221] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para montar um sistema de distribuição de fármaco que compreende as seguintes etapas:
(a) preparar uma molécula carreadora não reticulada, R11, em que a molécula carreadora pode ser opcionalmente purificada nesse estágio;
(b) conjugar o ligante não vestigial, R, à molécula carreadora, R11, formando, assim, o aduto molécula carreadora-ligante não vestigial, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio; e (c) conjugar o agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, ao aduto molécula carreadora-ll~ gante não vestigial;
(d) preparar o hidrogel reticulado incubando-se a molécula carreadora não reticulada-ligante não vestigial-agente biologicamente ativo, R11-R-d, com o reagente de reticulação adequado para formar o hidrogel; e (e) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes. Esse processo é mostrado no Esquema 5D abaixo.
[0222] Outra modalidade descrita no presente documento é um processo para montar um sistema de distribuição de fármaco que compreende as seguintes etapas:
(a) preparar uma molécula carreadora não reticulada, R11, em que a molécula carreadora pode ser opcionalmente purificada nesse estágio;
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126/303 (b) conjugar o iigante não vestigial, R, à molécula carreadora, R11, formando, assim, o aduto molécula carreadora-ligante não vestigial, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio;
(c) preparar o hidrogel reticulado incubando-se o aduto molécula carreadora não reticulada-ligante não vestigial, R11-R, com o reagente de reticulação adequado para formar o hidrogel, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio;
(d) conjugar o agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, ao aduto molécula carreadora reticulada-ligante não vestigial, que pode ser opcionalmente purificado nesse estágio; e (e) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes. Esse processo é mostrado no Esquema 5E abaixo.
[0223] Esquemas 5A a E. O Esquema 5 mostra cinco processos, A a E, para montar sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento.
Legenda:
b ? - V) ξ Molécula case ad ora, R A, não re&utada s
U:Ií;í:í|! fg&tííadW | Molécula carreadora, hidrogel reticulado βββ·»— Iigante não vestigial, R ) agente biologicamente ativo, D
Esquema 5A
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127/303
Esquema 5B
Esquema 5D
[0224] Em uma modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XIV):
em que Lz representa um grupo espaçador, que pode ser específico
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128/303 para urn reticuiador particular, e FÁRMACO representa uma molécula biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila que modula pelo menos um alvo biologicamente relevante de uma maneira terapeuticamente benéfica.
[0225] Em uma modalidade, os espaçadores, L2, compreendem qualquer espécie mostrada na Tabela 5.
Tabela 5. Espaçadores Ls Exemplificai!vos | |
Na íabeta abaixv, L? representa; e espaçadc-r entre O e C(C>)0. Pc-r exemp:<r O A^. ’ UN 0 0 ··· ·ν· -A :. • t: V \ O ' \ U i.> ί f· k· | |
j? H n = 1-10 | 9 H ...A/ R' R;i Me:. Eí Pr: IPr. C1-CS alquila,. C1-C§ cicloalqufe |
At 1 ’ n n = 1-6 | O At* R’ r R’ s Ms. Et, Pf, iP;r, C1-C6 alquila. Cl-CS ddoaíqwíla ti ::: l í; |
O r 1 m n=0-2 m=0-2 | O Ύβ· n = 1-5 |
Ato-' H n = 1-6 m = 1-6 | -Atou-- H n 1-6 m = 1-6 |
[0226] Em outra modalidade, 0 sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XV) com 0 fármaco sendo brolucizumabe:
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129/303
[0227] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVI) com o fármaco sendo brolucizumabe:
[0228] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco
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130/303 pode compreender a Fórmula (XVII) com o fármaco sendo brolucizumabe:
[0229] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreendera Fórmula (XVIII) com ofármaco sendo brolucizumabe:
(XVIII).
[0230] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco
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131/303 pode compreender a Fórmula (XVIIIa) com o fármaco sendo brolucizumabe:
[0231] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVIIIb) com o fármaco sendo brolucizumabe:
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132/303
(XV! I lb).
[0232] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVIIIc) com o fármaco sendo brolucizumabe:
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133/303
[0233] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVII Id) com o fármaco sendo brolucizumabe:
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134/303
[0234] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVIlie) com o fármaco sendo brolucizumabe:
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135/303
(XVI He).
[0235] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XVIllf) com o fármaco sendo brolucizumabe:
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136/303
(XVII If).
[0236] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XIX) com o fármaco sendo D2:
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137/303
[0237] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XX) com o fármaco sendo D2:
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138/303
[0238] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XXI) com o fármaco sendo D2:
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139/303
[0239] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XXII) com o fármaco sendo D2:
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140/303
[0240] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco pode compreender a Fórmula (XXIII) com o fármaco sendo D4:
[ccnjugad-o de hídnigeí-fâmiacoíl (XXIII).
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141/303
[0241 ] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar doenças e distúrbios com o uso dos sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento. Outra modalidade descrita no presente documento refere-se ao sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R representado pela Fórmula (!) para uso como um medicamento. Outra modalidade é o uso do sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D™ R representado pela Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cardíaco, um distúrbio musculoesquelético, um distúrbio ocular, incluindo, porém sem limitação, degeneração macular relacionada à idade do tipo úmido, edema macular, oclusão venosa retinal ramificada, oclusão venosa retinal central, glaucoma, Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT), retinopatia diabética proliferativa, uveíte, Hemoglobinuria Noturna Paroxismal (PNH), atrofia geográfica, degeneração macular relacionada à idade do tipo seco, neovascularização, edema macular diabético ou degeneração macular relacionada à idade intermediária. Em um aspecto, as composições farmacêuticas dos sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento podem ser administradas a um indivíduo que precisa do mesmo por injeção. Em um aspecto, a administração pode ser realizada por injeção ou implantação cirúrgica.
[0242] Uma modalidade descrita no presente documento é um método para tratar distúrbios dos olhos, incluindo, porém sem limitação, degeneração macular relacionada à idade do tipo úmido, edema macular, oclusão venosa retinal ramificada, oclusão venosa retinal central, glaucoma, Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT), retinopatia diabética proliferativa, uveíte, Hemoglobinuria Noturna Paroxismal (PNH), atrofia geográfica, degeneração macular relacionada à idade do tipo seco, neovascularização, edema macular diabético ou degeneração
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142/303 macular relacionada à idade intermediária, em que o método compreende administrar um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento, D-R, em que D compreende ranibizumabe, bevacizumabe, brolucizumabe (SEQ ID NO:4), [5-(1-metil-ciclopropil)”2H”pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4o0pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol3-il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; N-(1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin-4-il)óxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5-(6-metil5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1 -metilciclopropil)1H-pirazol~3~il)-1H-indol~1-carboxamida ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, a composição é uma solução ou suspensão que é injetada nos olhos. Em um aspecto, a injeção é uma injeção intraocular (por exemplo, uma injeção intravítrea). Em outro aspecto, a composição é uma composição semissólida ou gel que é implantada no olho com o uso de meios cirúrgicos ou por injeção.
[0243] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar distúrbios musculoesqueléticos, incluindo, porém sem limitação, regeneração de cartilagem, cicatrização de tendão, cicatrização de ferimento ou atrofia muscular bulboespinhal, que compreende administrar um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento, D-R, em que D compreende D2 (SEQ ID NO:5), uma versão peguilada de D2, por exemplo, D3 (SEQ ID NO:6) ou uma combinação dos mesmos.
[0244] Outra modalidade descrita no presente documento refere-se ao sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R representado pela Fórmula (I), em que D compreende D2 (SEQ ID NO:5), uma versão peguilada de D2, por exemplo, D3 (SEQ ID NO:6) ou uma combinação dos mesmos
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143/303 para uso no tratamento de um distúrbio cardíaco, um distúrbio musculoesquelético ou um distúrbio ocular, incluindo, porém sem limitação, degeneração macular relacionada à idade do tipo úmido, edema macular, oclusâo venosa retinal ramificada, oclusâo venosa retinal central, glaucoma, Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT), retinopatia diabética proliferativa, uveíte, Hemoglobinuria Noturna Paroxismal (PNH), atrofia geográfica, degeneração macular relacionada à idade do tipo seco, neovascularização, edema macular diabético ou degeneração macular relacionada à idade intermediária.. Em um aspecto, a composição é uma solução ou suspensão que é injetada na articulação. Em outro aspecto, a composição é uma composição semissólida ou gel que é implantada na articulação com o uso de meios cirúrgicos ou por injeção de calibre grosso. Em outro aspecto, a composição está na forma de partículas que são injetadas em uma articulação ou na proximidade de uma articulação. Em outro aspecto, a composição é implantada em ou em tomo da articulação como uma malha ou gaze biodegradável que é eventualmente absorvida ou processada in situ. Em outro aspecto, a composição é impregnada em suturas, grampos, placas, malhas ou artigos similares que são utilizados durante cirurgia para reconectar ou reparar tendões, ligamentos, cartilagem, osso ou outros componentes de articulação após trauma ou doença.
[0245] Outra modalidade descrita no presente documento é um método para tratar um distúrbio cardíaco, tal como insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca aguda descompensada (ADHF), insuficiência cardíaca crônica, hipertensão pulmonar, fibrilação atrial, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular, aterosclerose, hipertensão, restenose, doenças cardiovasculares isquêmicas, cardiomiopatia, fibrose cardíaca, arritmia, retenção de água, diabetes (incluindo diabetes gestacional), obesidade, doença arterial periférica, acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos temporários, lesões cerebrais traumáticas, esclerose
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144/303 lateral amiotrófica, lesões por queimadura (incluindo queimadura solar) ou pré-eclâmpsia, que compreende administrar um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento, D-R, em que D compreende D4 (SEQ ID NO:7). Em um aspecto, a composição é uma solução ou suspensão que é distribuída por via intravenosa, por via intra-arterial, por via subcutânea, por via intramuscular ou por via intraperitoneal. Em outro aspecto, a composição é uma composição semissólida ou gel que é implantada com o uso de meios cirúrgicos ou injeção de calibre grosso. Em outro aspecto, a composição é uma composição semissólida ou gel que é aplicada por via tópica ou diretamente aos ferimentos cutâneos.
[0246] Em uma modalidade, o sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento libera o agente biologicamente ativo a uma taxa de liberação particular. Em um aspecto, a taxa de liberação pode ser ajustada ou modulada pelo componente de gatilho do ligante não vestigial, R. Sem se ater a qualquer teoria, acreditase que a reação do gatilho sob condições fisiológicas gera um grupo funcional nucleofílico, por exemplo, um grupo hidroxlla funcional que, de uma forma intramolecular, cliva a ligação de amida que liga o fármaco ao sistema de distribuição de fármaco. Em uma modalidade, a reação do gatilho é uma reação de hidrólise que resulta na formação de um grupo funcional hidroxlla. Sem se ater a qualquer teoria, acredita-se que o impedimento esférico da porção de gatilho está correlacionado à reação mais lenta do gatilho, e a presença e proximidade de grupos removedores de elétrons estão correlacionadas à reação mais rápida do gatilho.
[0247] Em uma modalidade, a meia-vida para a liberação da porção química biologicamente ativa é cerca de 0,5 hora, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 14 horas, cerca de 16 horas,
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145/303 cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 22 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 12 meses, cerca de 1 ano, cerca de 1,5 ano, cerca de 2 anos, cerca de 2,5 anos, cerca de 3 anos, cerca de 3,5 anos, cerca de 4 ou maior que 4 anos. Em um aspecto, a meia-vida de liberação de porção química biologicamente ativa é cerca de 2,5 dias, cerca de 4,5 dias, cerca de 7 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 21 dias, cerca de 28 dias, cerca de 30dias, cerca de 31 dias, cerca de 32 dias, cerca de 40 dias, cerca de 58dias, cerca de 60 dias, cerca de 65 dias, cerca de 70 dias, cerca de 80dias, cerca de 125 dias, cerca de 165 dias, cerca de 380 dias, cerca de 940 dias ou ainda maior.
[0248] Em uma modalidade, a meia-vida para a hidrólise de éster de gatilho de ligante não vestigial é cerca de 0,5 horas, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 14 horas, cerca de 16 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 22 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 12 meses, cerca de 1 ano, cerca de 1,5 anos, cerca de 2 anos, cerca de 2,5 anos, cerca de 3 anos, cerca de 3,5 anos, cerca de 4 ou
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146/303 maior que 4 anos. Em um aspecto, a meia-vida de hidrólise de éster de gatilho de ligante nâo vestigial é cerca de 1 dia, cerca de 1,5 dias, cerca de 2 dias, cerca de 2,5 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 10 dias, cerca de 12 dias, cerca de 15 dias, cerca de 20 dias, cerca de 30 dias, cerca de 32 dias, cerca de 35 dias, cerca de 40 dias, cerca de 55 dias, cerca de 60 dias, cerca de 90 dias, cerca de 120 dias, cerca de 150 dias, cerca de 180 dias, cerca de 200 dias, cerca de 300 dias, cerca de 400 dias ou ainda mais longa.
[0249] Em outra modalidade, a meia-vida para a eliminação do sistema de distribuição de fármaco, R-R11, após liberação do fármaco, D (por exemplo, D™R-R11 R-R11 + D), do tecido, órgão ou compartimento em que o sistema de distribuição de fármaco foi dosado é cerca de 0,5 hora, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 14 horas, cerca de 16 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 22 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, cerca de 12 meses, cerca de 1 ano, cerca de 1,5 anos, cerca de 2 anos, cerca de 2,5 anos, cerca de 3 anos, cerca de 3,5 anos, cerca de 4 ou maior que 4 anos.
[0250] Outras modalidades descritas no presente documento são composições farmacêuticas que compreendem o sistema de distribuição de fármaco, D-R-R11, conforme descrito no presente documento. Em um aspecto, as composições farmacêuticas são adequadas para injeção ou implantação em um indivíduo que precisa do mesmo.
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147/303
[0251] As composições farmacêuticas adequadas para administração por injeção ou implantação incluem soluções, suspensões ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis ou liofilatos para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
[0252] Para administração intravenosa, os carreadores adequados incluem solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina fisiológica, solução de Ringer ou água para injeção. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista fácil seringabilidade. As formulações farmacêuticas preferenciais são estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e precisam ser protegidas contra a ação contaminant© de micro-organismos tais como bactérias e fungos. Em geral, o carreador relevante pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, tampões, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partículas exigido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tal como manitol, aminoácidos, sorbitol, cloreto de sódio ou combinações dos mesmos na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada incluindo-se na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. [0253] Determinadas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As referidas compo
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148/303 sições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50% do ingrediente ativo.
[0254] Soluções ou suspensões injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o sistema de distribuição de fármaco na quantidade necessária em um solvente adequado com um ou uma combinação de ingredientes, conforme necessário, seguida por esterilização por filtração. De modo geral, soluções e suspensões são preparadas incorporando~se o composto ativo em um veículo estéril, tal como PBS estéril e quaisquer excipientes. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferenciais são secagem a vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo.
[0255] Meios de administração transmucosal ou transdérmica também são possíveis. As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo com um carreador adequado. Os carreadores adequados para administração transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de reforço, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para administrar o composto da pele
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149/303 do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada em um período de tempo prolongado e meios para prender o dispositivo à pele.
[0256] As composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele, olhos ou articulações, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações aspergíveis, por exemplo, para administração por meio de aerossol ou similares. Tais sistemas de distribuição tópica serão, em particular, adequados para aplicação dérmica. São, portanto, particularmente apropriadas para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Essas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes intensificadores de tonicidade, tampões ou conservantes.
[0257] Conforme usado no presente documento, uma aplicação tópica pode estar relacionada a uma inalação ou uma aplicação intranasal. Podem ser convenientemente administradas na forma de um pó seco (sozinho, ou como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose ou uma partícula de componente misto, por exemplo, com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de aspersão de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente apropriado.
[0258] São também descritas no presente documento composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual as composições descritas no presente documento como ingredientes ativos serão decompostas. Tais agentes, que são denominados no presente documento como estabilizantes, incluem, porém sem limitação, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal, etc.
[0259] A quantidade eficaz de uma composição farmacêutica a ser empregada terapeuticamente dependerá, por exemplo, do contexto te
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150/303 rapêutico e dos objetivos, Um versado na técnica perceberá que os níveis de dosagem adequados para tratamento, assim, variarão dependendo, em parte, do agente terapêutico incorporado no sistema de distribuição de fármaco, da indicação para a qual o sistema de distribuição de fármaco está sendo usado, da via de administração e do tamanho (peso corporal, superfície do corpo ou tamanho do órgão) e condição (a idade e a saúde geral) do paciente. Consequentemente, o médico pode titular a dosagem e modificar a via de administração para obter o efeito terapêutico ideal.
[0260] A frequência de dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos do agente terapêutico incorporado no sistema de distribuição de fármaco que é usado. Tipicamente, um clínico administrará a composição até ser alcançada uma dosagem que atinja o efeito desejado. A composição pode ser, portanto, administrada como uma dose única, como duas ou mais doses (que podem ou não conter a mesma quantidade da molécula desejada) ao longo do tempo ou como uma infusão contínua por meio de um dispositivo de implantação ou cateter. Refino adicional da dosagem adequada é rotineiramente realizado por aqueles de habilidade comum na técnica e está dentro do âmbito de tarefas rotineiramente realizadas pelos mesmos. As dosagens adequadas podem ser verificadas através do uso de dados adequados de resposta à dose.
[0261] O sistema de distribuição de fármaco pode ser preparado como soluções ou suspensões de micropartículas. Em um aspecto, o carreador é formado em microparticulado que pode ser administrado por uma seringa padrão ao tecido alvo, por exemplo, administração por via subcutânea, por via intravítrea, por via intra-articular, intra tendão ou por via intramuscular. Tais partículas podem ter uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 1 pm e 5.000 pm. Outros aspectos com
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151/303 preendem gaze, malha ou suturas biodegradáveis que foram impregnadas com sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento.
[0262] Em algumas modalidades, as micropartículas dos sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento podem ser produzidas por polimerização com emulsão, litografia, fiação, moldagem, secagem por aspersão, moagem, extrusão, fragmentação mecânica ou procedimentos similares conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os sistemas de distribuição de fármaco, os carreadores polímeros ou os hidrogéis, conforme descrito no presente documento, podem ser divididos em micropartículas por extrusão através de malhas e teias. Em um aspecto, a extrusão pode ser repetida múltiplas vezes e/ou através de malhas sucessivamente menores para atingir o tamanho de distribuição de partícula desejado.
[0263] Em uma modalidade, com base em difração de laser para medir o tamanho de partícula, o sistema de distribuição de fármaco tem uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 1 pm e 5.000 pm quando suspenso em um tampão de formulação aquoso isotônico. Em alguns aspectos, o sistema de distribuição de fármaco tem uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 10 pm e 1.000 pm quando suspenso em tampão isotônico. Em outro aspecto, o sistema de distribuição de fármaco tem uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 50 pm e 500 pm quando suspenso em um tampão aquoso isotônico. Em outro aspecto, o sistema de distribuição de fármaco tem uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 100 pm e 300 pm quando suspenso em um tampão aquoso isotônico. Em outro aspecto, o sistema de distribuição de fármaco tem uma distribuição de tamanho médio de partícula entre 200 pm e 300 pm quando suspenso em um tampão aquoso isotônico. Em algumas modalidades, a distribuição de tamanho médio de partícula compreende cerca de 10 pm, cerca de 50
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152/303 pm, cerca de 100 pm, cerca de 150 pm, cerca de 200 pm, cerca de 250 pm, cerca de 300 pm, cerca de 350 pm, cerca de 400 pm, cerca de 450 pm, cerca de 500 pm, cerca de 750 pm, cerca de 1.000 pm, cerca de
1.500 pm, cerca de 2.000 pm, cerca de 2.500 pm ou cerca de 5.000 pm. [0264] Os tamanhos de partícula podem ser determinados com ο uso de técnicas padrão conhecidas por aquele de habilidade comum na técnica. As técnicas exemplificativas que podem ser usadas para medir as distribuições de tamanho de partícula de partículas do sistema de distribuição de fármaco podem incluir análise de difração de laser, dispersão de luz (por exemplo, dispersão dinâmica de luz), análise de imagem de partícula microscópica, elutriação ou espectrometria de massa de aerossol. A amostra das partículas de sistema de distribuição de fármaco pode ser medida como uma amostra seca ou uma amostra molhada. Qualquer instrumento comercialmente disponível para medir tamanhos de partícula pode ser usado, incluindo instrumentos da Cilas; Brookhaven Instruments Corporation; Malvern Instruments; Horiba Scientific; ou Wyatt após os procedimentos operacionais recomendados de acordo com as instruções do fabricante.
[0265] Os tamanhos de partícula medidos com o uso das técnicas descritas no presente documento podem ser expressos como um diâmetro derivado com uma distribuição normal ou uma distribuição não normal com uma média, mediana (por exemplo, diâmetro mediano de massa) e modo de tamanhos de diâmetro da partícula. A distribuição de tamanho de partícula pode ser expressa como uma distribuição de número de diâmetro, uma distribuição de área de superfície ou uma distribuição de volume de partícula. A média da distribuição de tamanho de partícula pode ser calculada e expressa de várias formas, tal como o diâmetro médio de volume (D[4,3] ou c/43), diâmetro médio de área superficial (D[3,2] ou c/32) ou 0 diâmetro médio numérico de partícula (D[1,0] ou dw). Devido ao fato de que os valores de distribuições de
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153/303 tamanho de partícula variam dependendo da metodologia de medição e como a distribuição é expressa, a comparação entre diferentes distribuições de tamanho de partícula médio precisa ser calculada pela mesma metodologia a fim de produzir uma comparação precisa. Por exemplo, uma amostra com um diâmetro médio numérico medido e calculado precisa ser comparada com uma segunda amostra que tem um diâmetro médio de volume medido e calculado, idealmente medido com o uso do mesmo instrumento de medição sob as mesmas condições. Assim, as distribuições de tamanho de partícula específicas descritas no presente documento não devem ser limitadas a qualquer tipo de método para medir ou calcular uma distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, uma distribuição de número de diâmetro, uma distribuição de área superficial ou uma distribuição de volume de partícula), mas, em vez disso, indicam valores e distribuições de tamanho de partícula dos mesmos para cada método para medir tamanhos de partícula descritos no presente documento.
[0266] Em uma modalidade, os sistemas de distribuição de fármaco podem ser administrados por injeção através de uma agulha com menos de 0,6 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 20), de preferência, através de uma agulha com menos de 0,3 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 25), mais preferencialmente, através de uma agulha com menos de 0,25 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 27), ainda mais preferencialmente, através de uma agulha com menos de 0,2 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 28) e, com máxima preferência, através de uma agulha com menos de 0,16 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 30). Em uma modalidade, quando sistemas de distribuição de fármaco são administrados por via intraocular ou por via intravítrea, uma agulha com menos de 0,16 mm de diâmetro interno (por exemplo, calibre 30 a 34) é preferencial. Por exemplo, quando uma distribuição de tamanho de partícula de 100 pm a 300 pm de um sistema
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154/303 de distribuição de fármaco é injetada, uma agulha de calibre 20 pode ser ideal para distribuição. Devido ao fato de que a morfologia da partícula é flexível, entretanto, tamanhos de agulha mais estreitos que o tamanho de partícula do sistema de distribuição de fármaco podem ser usados com sucesso.
[0267] Os sintagmas e termos pode ser administrado por injeção, injetável ou injetabilidade referem-se a uma combinação de fatores, tal como uma certa força aplicada a um êmbolo de uma seringa contendo os sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento dilatados em um líquido a uma certa concentração (p/v) e a uma certa temperatura, uma agulha de um dado diâmetro interno conectado à saída de tal seringa, e o tempo necessário para extrudar um certo volume dos sistemas de distribuição de fármaco da seringa através da agulha.
[0268] Em uma modalidade, uma medição de injetabilidade é executada para o sistema de distribuição de fármaco suspenso em PBS ou solução salina fisiológica a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 20% (p/v), incluindo todos os números inteiros dentro da faixa de porcentagem especificada.
[0269] Consequentemente, os sistemas de distribuição de fármaco mostram o efeito benéfico de uma taxa de liberação controlada em relação ao fármaco liberado D-H. De preferência, uma taxa de liberação prolongada é obtida. Liberação prolongada significa que os intervalos de administração dos respectivos sistemas de distribuição de fármaco descritos presente documento são expandidos em comparação com a administração do fármaco na ausência do sistema de distribuição de fármaco. Por exemplo, os sistemas de distribuição de fármaco que são baseados em fármacos comumente administrados uma vez ou diversas vezes ao dia fornecem níveis terapeuticamente eficazes por pelo menos
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155/303 três dias, pelo menos uma semana, por pelo menos um mês, por diversos meses ou por anos.
[0270] Outra modalidade descrita no presente documento é uma composição farmacêutica dos sistemas de distribuição de fármaco descritos no presente documento. As composições farmacêuticas podem compreender um ou mais excipientes, tal como:
(i) Agentes de tamponamento: tampões fisiologicamente tolerados para manter o pH em uma faixa desejada, tal como fosfato de sódio, bicarbonate, succinato, histidina, citrato e acetato, sulfato, nitrato, cloreto, piruvato. Antiácidos, tal como Mg(OH)2 ou ZnCOs, podem ser também usados. A capacidade de tamponamento pode ser ajustada para corresponder às condições mais sensíveis à estabilidade de pH.
(ii) Modificadores de isotonicidade: para minimizar dor que pode resultar de dano celular devido às diferenças de pressão osmótlca no depósito de injeção. Glicerina e cloreto de sódio são exemplos. As concentrações eficazes podem ser determinadas por osmometria com o uso de uma osmolalidade de 285 a 315 mOsmol/kg para soro.
(iii) Conservantes e/ou antimicrobianos: preparações parenterais multidose podem exigir a adição de conservantes a uma concentração suficiente para minimizar o risco de indivíduos serem infectados mediante injeção e requisitos reguladores correspondentes foram estabelecidos. Os conservantes típicos incluem m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbíco, sorbato de potássio, ácido benzoico, clorocresol e cloreto de benzalcônio.
(iv) Estabilizantes: A estabilização é atingida por reforço das forças de estabilização de proteína, por desestabilização do estado desnaturado ou por ligação direta de excipientes à proteína. Os estabilizantes podem ser aminoácidos, tal como alanina, arginina, ácido aspártico, glicinina, histidina, Usina, prolina, açúcares, tal como glicose, sacarose,
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156/303 trealose, polióis, tal como glicerol, manitol, sorbitol, sais, tal como fosfato de potássio, sulfato de sódio, agentes quelantes, tal como EDTA, hexafosfato, ligantes, tais como íons metálicos bivalentes (zinco, cálcio, etc.), outros sais ou moléculas orgânicas, tais como derivados fenólicos. Adicionalmente, oligômeros ou polímeros, tais como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, protamina ou albumina sérica humana, podem ser usados.
(v) Agentes antiabsorção: Principalmente tensoativos iônicos ou de íon ou outras proteínas ou polímeros solúveis são usados para revestir ou adsorver competitivamente à superfície interna do recipiente da composição, por exemplo, poloxâmero (Plurônico F~68), éter PEG dodecílico (Brij 35), polissorbato 20 e 80, dextrano, polietileno glicol, PEG-poli-histidina, BSA e HSA e gelatinas. A concentração e o tipo escolhidos de excipiente dependem do efeito a ser evitado, mas, tipicamente, uma monocamada de tensoativo é formada na interface logo acima do valor de CMC.
(vi) Liofilização ou crioprotetores: Durante a secagem por congelamento ou aspersão, excipientes podem neutralizar os efeitos de desestabilização causados por quebra de ligação de hidrogênio e remoção de água. Para esse propósito, açúcares e polióis podem ser usados, mas efeitos positivos correspondentes também foram observados para tensoativos, aminoácidos, solventes não aquosos e outros peptídeos. Trealose é particularmente eficiente na redução de agregação induzida por hidrataçâo e também melhora a estabilidade térmica potencialmente causada por exposição de grupos proteicos hidrofóbicos a água. Manitol e sacarose podem ser também usados, como lloprotetor/crioprotetor sozinhos ou em combinação um com outro, em que rações mais altas de manitol ou sacarose são conhecidos por aumentar a estabilidade física de uma torta liofilizada. Manitol pode ser também combinado com trealose. Trealose pode também ser combinada com sorbitol, ou sorbitol
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157/303 pode ser usado como o protetor único. Amido e derivados de amido podem ser também usados.
(vii) Agente de proteção de oxidação: antioxidantes, tal como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutationa, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), gaiato de propila, vitamina E, agentes quelantes, tal como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico.
(viii) Viscosificadores ou intensificadores de viscosidade: decantação retardada das partículas no frasco e seringa e são usados a fim de facilitar a mistura ou ressuspensão das partículas e para tornar a suspensão mais fácil de injetar (isto é, baixa força no êmbolo da seringa). Os viscosificadores ou intesificadores de viscosidade adequados são, por exemplo, viscosificadores de carbômero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose, HPMC) ou dietilaminoetil celulose (DEAE ou DEAEC), silicato de magnésio coloidal (Veegum) ou silicato de sódio, gel de hidroxiapatita, gel de fosfato de tricálcio, xantanas, carragenas como Satiagum UTC 30, poli(ácidos hidróxi) alifáticos, tal como poli(ácido D,Ιου L-láctico) (PLA) e poli(ácido glicólico) (PGA) e seus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D,L-lactídeo, glicolídeo e caprolactona, poloxâmeros, blocos de poli(oxietileno) hidrofílicos e blocos de poli(oxipropl· leno) hidrofóbicos para constituir um tribloco de poli(oxietileno)-poli(oxl· propileno)-poli(oxietileno) (por exemplo, Pluronic.™), copolímero de polieteréster, tal como um copolímero de tereftalato de polietileno glicol/tereftalato de polibutileno, acetato isobutirato de sacarose (SAIB), dextrano ou derivados dos mesmos, combinações de dextranos e PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosano, álcool polivinílico (PVA) e derivados, polialquilimidas, poli (acrilamida-co-dialildimetil amônio (DADMA)), polivlnilpirrolidona (PVP), glicosaminoglicanos (GAGs), tal como sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, heparina, sulfato de heparano, hialuronano, tribloco de ABA ou copolímeros em
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158/303 bloco de AB composto por blocos A hidrofóbicos, tal como polilactídeo (PLA) ou poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) e blocos B hidrofílicos, tal como polietileno glicol (PEG) ou polivinil pirrolidona. Tais copolímeros em bloco, assim como os poloxâmeros mencionados acima, podem exibir comportamento de gelificação térmica reversa (estado fluido à temperatura ambiente para facilitar a administração e estado de gel acima de temperatura de transição de sol-gel à temperatura corporal após a injeção).
(ix) Agentes de difusão: modificam a permeabilidade de tecido conjuntivo através da hidrólise de componentes da matriz extraceluiar no espaço intersticial, tal como, porém sem limitação, ácido hialurônico, um polissacarídeo encontrado no espaço intercelular de tecido conjuntivo. Um agente difusor, tal como, porém sem limitação, hialuronidase, diminui temporariamente a viscosidade da matriz extracelular e promove a difusão de fármacos injetados.
(x) Outros agentes auxiliares: tais como agentes umectantes, modificadores de viscosidade, antibióticos, hialuronidase. Ácidos e bases, tal como ácido clorídrico e hidróxido de sódio, são agentes auxiliares necessários para ajuste de pH durante a fabricação.
[0271] O sistema de distribuição de fármaco pode ser fornecido como um líquido, uma suspensão ou como uma composição seca.
[0272] Em uma modalidade, o sistema de distribuição de fármaco é uma composição seca. Os métodos adequados para secagem são, por exemplo, secagem por aspersão e liofilização (secagem por congelamento). Em um aspecto, o sistema de distribuição de fármaco é seco por liofilização.
[0273] Em uma modalidade, o sistema de distribuição de fármaco é suficientemente dosado na composição para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes de agente biologicamente ativo por pelo menos 12 horas em uma aplicação. Em um aspecto, uma aplicação de sistema
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159/303 de distribuição de fármaco é suficiente por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 1 semente, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, um mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 9 meses, um ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos ou ainda mais.
[0274] Em uma modalidade, o sistema de distribuição de fármaco é fornecido como uma dose única, o que significa que o recipiente em que é fornecido contém uma dose farmacêutica.
[0275] Em outra modalidade, a composição é fornecida como uma composição de múltiplas doses, o que significa que contém mais de uma dose terapêutica. De preferência, uma composição de múltiplas doses contém pelo menos 2 doses. Tais sistemas de distribuição de fármaco de múltiplas doses podem ser usados para diferentes indivíduos que precisam do mesmo ou destinam-se ao uso em um indivíduo, em que as doses restantes são armazenadas após a aplicação da primeira dose até o necessário.
[0276] Em outra modalidade, o sistema de distribuição de fármaco é compreendido por um ou mais recipientes. Para composições líquidas ou em suspensão, o recipiente é, de preferência, uma seringa de câmara única. Para composições secas, de preferência, o recipiente é uma seringa de câmara dupla. A composição seca é fornecida em uma primeira câmara da seringa de câmara dupla, e a solução de reconstituição é fornecida em uma segunda câmara da seringa de câmara dupla.
[0277] Antes de aplicar o sistema de distribuição de fármaco seco a um indivíduo que precisa do mesmo, a composição seca é reconstituída. A reconstituição pode ocorrer no recipiente em que o sistema de distribuição de fármaco seco é fornecido, tal como em um frasco, uma seringa, uma seringa de câmara dupla, uma ampola e um cartucho. A reconstituição é realizada adicionando-se uma quantidade pré-definida de
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160/303 solução de reconstituição à composição seca. As soluções de reconstituição são líquidos estéreis, tal como solução salina tamponada com fosfato, solução salina isotônica, água para injeção ou outros tampões, que podem conter excipientes adicionais, tais como conservantes e/ou antimicrobianos, tal como, por exemplo, álcool benzílico e cresol. De preferência, a solução de reconstituição é solução salina tamponada com fosfato estéril (PBS) ou solução salina fisiológica. Alternativamente, a solução de reconstituição é água estéril para injeção.
[0278] Outra modalidade é um método para preparar uma composição reconstituída que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de distribuição de fármaco e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o método compreende a etapa de colocar a composição em contato com um volume de veículo de reconstituição. O sistema de distribuição de fármaco reconstituído pode, então, ser administrado por injeção ou outras vias.
[0279] Outra modalidade é uma composição reconstituída que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de distribuição de fármaco, um veículo de reconstituição e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0280] Outra modalidade é uma seringa pré-carregada que compreende uma solução ou uma suspensão que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de distribuição de fármaco e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a seringa é carregada com entre cerca de 0,01 ml e cerca de 5 ml de um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento. Em um aspecto, a seringa é carregada com entre cerca de 0,05 ml e cerca de 5 ml, entre cerca de 1 ml e cerca de 2 ml, entre cerca de 0,1 ml e cerca de 0,15 ml, entre cerca de 0,1 ml, cerca de 0,5 ml, entre cerca de 0,15 ml e cerca de 0,175 ml ou cerca de 0,5 a cerca de 5 ml. Em uma modalidade, a seringa é carregada com 0,165
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161/303 ml de um sistema de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento. Em alguns aspectos, uma seringa é carregada com cerca de 0,01 ml, cerca de 0,02 ml, cerca de 0,03 ml, cerca de 0,04 ml, cerca de 0,05 ml, cerca de 0,06 ml, cerca de 0,07 ml, cerca de 0,08 ml, cerca de 0,09 ml, cerca de 0,1 ml, cerca de 0,2 ml, cerca de 0,3 ml, cerca de 0,4 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de 1 ml, cerca de 1,2 ml, cerca de 1,5 ml, cerca de 1,75 ml, cerca de 2 ml, cerca de 2,5 ml, cerca de 3 ml, cerca de 4 ml ou cerca de 5 ml de um sistema de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento. Uma seringa é frequentemente carregada com mais do que a dose desejada a ser administrada ao paciente, considerando o desperdício devido ao espaço morto dentro da seringa e da agulha. Pode haver também uma quantidade predeterminada de desperdício quando a seringa é preparada pelo médico, de modo que está pronta para injeção no paciente.
[0281 ] Em uma modalidade, uma seringa é carregada com um volume de dosagem (isto é, o volume de medicamento destinado à distribuição ao paciente) entre cerca de 0,01 ml e cerca de 5 ml dependendo da via de injeção (por exemplo, entre cerca de 0,01 ml e cerca de 0,1 ml, entre cerca de 0,1 mie cerca de 0,5 ml, entre cerca de 0,2 ml e cerca de 2 ml, entre cerca de 0,5 ml e cerca de 5 ml, ou entre cerca de 1 ml e cerca de 5 ml) de um sistema de distribuição de fármaco conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade destinada à injeção intravítrea, uma seringa é carregada com um volume de dosagem entre cerca de 0,01 ml e cerca de 0,1 ml de uma solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco com uma concentração de fármaco de 1 mg/ml a 40 mg/ml, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade destinada à injeção intra-articular, uma seringa é carregada com um volume de dosagem entre cerca de 0,05 ml e cerca de
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5,0 ml de uma solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco com uma concentração de fármaco de 1 mg/ml a 40 mg/ml, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade destinada à injeção subcutânea, uma seringa é carregada com um volume de dosagem entre cerca de 0,1 ml e cerca de 5,0 ml de uma solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco com uma concentração de fármaco de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml, conforme descrito no presente documento. Em outras modalidades destinadas à injeção por outras vias, uma seringa é carregada com um volume de dosagem entre cerca de 0,01 ml e cerca de 5,0 ml de uma solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco com uma concentração de fármaco de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml, conforme descrito no presente documento. Em alguns aspectos, uma seringa é carregada com cerca de 0,01 ml, cerca de 0,02 ml, cerca de 0,03 ml, cerca de 0,04 ml, cerca de 0,05 ml, cerca de 0,06 ml, cerca de 0,07 ml, cerca de 0,08 ml, cerca de 0,09 ml, cerca de 0,1 ml, cerca de 0,2 ml, cerca de 0,3 ml, cerca de 0,4 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de 1 ml, cerca de 1,2 ml, cerca de 1,5 ml, cerca de 1,75 ml, cerca de 2 ml, cerca de 2,5 ml, cerca de 3 ml, cerca de 4 ml ou cerca de 5 ml de um sistema de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento para entrega a um paciente que precisa do mesmo. [0282] Como a seringa contém uma solução de medicamento, a saída pode ser reversivelmente vedada para manter a esterilidade do medicamento. Essa vedação pode ser atingida por um dispositivo de vedação conforme é conhecido na técnica, tal como uma vedação do tipo luer lock ou uma vedação resistente à violação.
[0283] Outra modalidade é um kit que compreende uma ou mais seringas pré-carregadas que compreendem uma solução ou suspensão de um ou mais sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, tal kit compreende uma
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163/303 seringa pré-carregada que compreende sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento, em uma embalagem blister ou uma manga vedada. A embalagem blister ou manga pode ser estéril no interior. Em um aspecto, as seringas pré-carregadas, conforme descrito no presente documento, podem ser colocadas dentro de tais embalagens blister ou mangas antes de passar por esterilização, por exemplo, esterilização térmica.
[0284] Tal kit pode compreender, ainda, uma ou mais agulhas para administração de sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento. Quando o sistema de distribuição de fármaco deve ser administrado por via intravítrea, o mesmo é típico para usar uma agulha de calibre 30 *1,27 cm (½ polegada), embora agulhas de calibre 31 ou calibre 32 possam ser usadas. Para administração intravítrea, agulhas de calibre 33 ou calibre 34 podem ser alternativamente usadas. Tais kits podem compreender, ainda, instruções para uso, um rótulo de fármaco, contralndicações, avisos ou outras informações relevantes. Uma modalidade descrita no presente documento é uma caixa ou pacote que compreende uma ou mais seringas pré-carregadas que compreendem um ou mais sistemas de distribuição de fármaco, conforme descrito no presente documento, contidos dentro de uma embalagem blister, uma agulha e opcionalmente instruções para administração, um rótulo de fármaco, contraindicações, avisos ou outras informações relevantes.
[0285] Um processo de esterilização terminal pode ser usado para esterilizar a seringa e tal processo pode usar um processo conhecido, tal como um processo de esterilização de óxido de etileno ou um peróxido de hidrogênio (H2O2). As agulhas a serem usadas com a seringa podem ser esterilizadas pelo mesmo método, assim como kits descritos no presente documento. Em um aspecto, uma embalagem é exposta ao
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164/303 gás de esterilização até o exterior da seringa estar estéril. Após tal processo, a superfície externa da seringa pode permanecer estéril (enquanto em sua embalagem blister) por até 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses ou mais tempo. Assim, em uma modalidade, uma seringa pré-carregada, conforme descrito no presente documento (em sua embalagem blister), pode ter uma vida útil de até 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses ou ainda mais longa. Em uma modalidade, menos de uma seringa em um milhão tem presença microbiana detectável no exterior da seringa após 18 meses de armazenamento. Em um aspecto, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de oxido de etileno com um Nível de Garantia de Esterilidade de pelo menos 10~6. Em outro aspecto, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de peróxido de hidrogênio com um Nível de Garantia de Esterilidade de pelo menos 10~6. Quantidades significativas do gás de esterilização não devem entrar na câmara de volume variável da seringa. O termo quantidades significativas, conforme usado no presente documento, refere-se a uma quantidade de gás que podería causar modificação inaceitável da solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco dentro da câmara de volume variável. Em uma modalidade, o processo de esterilização causa <10% (de preferência, <5%, <3%, <1%) de alquilação do sistema de distribuição de fármaco. Em uma modalidade, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de oxido de etileno, mas a superfície externa da seringa tem <1 ppm, de preferência, <0,2 ppm de resíduo de óxido de etileno. Em uma modalidade, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de peróxido de hidrogênio, mas a superfície externa da seringa tem <1 ppm, de preferência, <0,2 ppm de resíduo de peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de óxido de etileno, e o resíduo de óxido de etileno total encontrado no exterior da seringa e no interior da embalagem blister é <0,1 mg. Em outra
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165/303 modalidade, a seringa pré-carregada foi esterilizada com o uso de peroxide de hidrogênio, e o resíduo de peróxido de hidrogênio total encontrado no exterior da seringa e no interior da embalagem blister é <0,1 mg.
[0286] Outro aspecto é um kit de partes. Para composições líquidas e em suspensão, e quando o dispositivo de administração é simplesmente uma seringa hipodérmica, o kit pode compreender uma seringa, uma agulha e um recipiente que compreende a composição de sistema de distribuição de fármaco para uso com a seringa. No caso de uma composição seca, o recipiente pode ter uma câmara contendo a composição seca de sistema de distribuição de fármaco, e uma segunda câmara contendo uma solução de reconstituição. Em uma modalidade, o dispositivo de injeção é uma agulha hipotérmica adaptada de modo que o recipiente separado com a composição de sistema de distribuição de fármaco possa engatar-se ao dispositivo de injeção de modo que, em uso, o líquido ou suspensão ou composição seca reconstituída no recipiente esteja em conexão fluida com a saída do dispositivo de injeção. Os exemplos de dispositivos de administração incluem, porém sem limitação, seringas hipodérmicas e dispositivos injetores do tipo caneta. São dispositivos de injeção particularmente preferenciais os injetores do tipo caneta, em cujo caso o recipiente é um cartucho, de preferência, um cartucho descartável.
[0287] Outra modalidade compreende um kit que compreende uma agulha e um recipiente contendo a composição de sistema de distribuição de fármaco e opcionalmente outro contendo uma solução de reconstituição, em que o recipiente é adaptado para uso com a agulha. Em um aspecto, o recipiente é uma seringa pré-carregada. Em outro aspecto, o recipiente é uma seringa com duas câmaras.
[0288] Outra modalidade é um cartucho contendo uma composição de sistema de distribuição de fármaco conforme descrito adiante no presente documento descrito para uso com um dispositivo injetor do tipo
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166/303 caneta. O cartucho pode conter uma dose única ou uma pluralidade de doses de sistema de distribuição de fármaco.
[0289] Em outra modalidade, a solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco compreende um sistema de distribuição de fármaco e um ou mais excipientes e também outros agentes biologicamente ativos, em sua forma livre ou como fármacos ou combinados com outros sistemas de distribuição de fármaco, tais como fármacos peguilados ou fármacos ligados a hidrogel. Em um aspecto, tal um ou mais agentes biologicamente ativos adicionais são um fármaco de forma livre ou um segundo sistema de distribuição de fármaco.
[0290] Em outra modalidade, um ou mais sistemas de distribuição de fármaco são simultaneamente administrados, com cada sistema de distribuição de fármaco tendo atividades biológicas separadas e relacionadas.
[0291 ] Em uma modalidade alternativa, o sistema de distribuição de fármaco é combinado com um segundo composto biologicamente ativo de tal forma que o sistema de distribuição de fármaco seja administrado a um indivíduo que precisa do mesmo primeiramente, seguido pela administração do segundo composto. Alternativamente, o sistema de distribuição de fármaco composição é administrado a um indivíduo que precisa do mesmo após outro composto ter sido administrado ao mesmo indivíduo.
[0292] Outra modalidade é um sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende DR representado pela Fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0293] Outra modalidade é um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R representado pela Fórmula (I) para uso no tratamento de um distúrbio musculoesquelético.
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[0294] Outra modalidade é o uso do sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R representado pela Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios musculoesqueléticos.
[0295] Outra modalidade é um sistema de distribuição de fármaco ou uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios que podem ser tratados pela porção química biologicamente ativa liberada a partir do sistema de distribuição de fármaco.
[0296] Outra modalidade é um método para fabricar uma composição em solução ou suspensão de sistema de distribuição de fármaco. Em uma modalidade, tal composição é produzida por:
(i) misturar por adição o sistema de distribuição de fármaco com um ou mais excipientes;
(ii) transferir quantidades da composição líquida ou em suspensão equivalentes a uma dose única ou múltipla para recipientes adequados; e (iii) vedar os recipientes.
[0297] Outra modalidade é o método para fabricar uma composição seca de um sistema de distribuição de fármaco. Em uma modalidade, tal composição é produzida por:
(i) misturar por adição o sistema de distribuição de fármaco com um ou mais excipientes;
(ii) transferir quantidades equivalentes a doses únicas ou múltiplas para recipientes adequados;
(iii) secar a composição nos ditos recipientes; e (iv) vedar os recipientes.
[0298] Os recipientes adequados são frascos, seringas, seringas de câmara dupla, ampolas e cartuchos.
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[0299] Outra modalidade é um método para a síntese de um sistema de distribuição de fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido acima. Os sistemas de distribuição de fármaco ou precursores de sistemas de distribuição de fármaco podem ser preparados por métodos conhecidos ou em conformidade com as sequências de reação conforme descrito abaixo. Os materiais de partida usados na preparação (síntese) de sistemas de distribuição de fármaco ou precursores dos mesmos são conhecidos ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos ou conforme descrito abaixo.
[0300] Será prontamente evidente para aquele de habilidade comum nas técnicas relevantes que modificações e adaptações adequadas às composições, métodos e aplicações descritos no presente docu mento podem ser realizadas sem afastamento do escopo de quaisquer modalidades ou aspectos dos mesmos. As composições e métodos fornecidos são exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo de qualquer uma das modalidades especificadas. Todas as várias modalidades, aspectos e opções revelados no presente documento podem ser combinados em quaisquer e todas as variações ou iterações. O escopo das composições, formulações, métodos e processos descritos no presente documento incluem todas as combinações reais ou potenciais de modalidades, aspectos, opções, exemplos e preferências descritos no presente documento.
EXEMPLOS
Abreviações
Ac Acetil
ACN | Acetonitrila |
AcOH | ácido acético |
AC2O | anidrido acético |
aq. | Aquoso |
atm | Atmosfera |
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Boc, BOC | butil carboxi terciário |
Boc-anidrido | dicarbonato de di-terc-butila |
(Boc)2O, (BOC)2O | dicarbonato de di-terc-butila |
br. | Amplo |
BSA | album ina sérica bovina |
BuOH | Butanol |
CAD | detector de aerossol carregado |
ca led. | Calculado |
Cat, cat | Catalítico |
CBZ, Cbz | Carbobenzilóxi |
Cu(OTf)2 d | trifluorometano sulfonato de cobre(ll) Dupleto |
dd | dupleto de dupletos |
DCM | Diclorometano |
DIAD | azodicarboxilato de di-isopropila |
DIPEA, DIEA | A/,A/-di-isopropiletilam ina |
DMAP | 4,4-dimetilaminopiridina |
DMF | A/,A/-dimetilformamida |
DMSO | Dimetilsulfóxido |
DOSY-NMR | RMN ordenada por difusão unidimensional |
ECL | Eletroquimioluminescência |
Elem. Anal. | Análise elementar |
ELSD | detector evaporativo de dispersão de luz |
EDCHCI | cloridrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-A/‘~etilcarbodii~ mida |
ESI | ionização por eletroaspersão |
EtOAc, AcOEt | acetato de etila |
Et | Etila |
EtOH | Etanol |
FCC | cromatografia de coluna rápida |
FITC | isotiocianato de fluoresceína |
g G | Gramas Calibre |
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170/303
h | hora(s) |
HATU | 2-(1 H-7-azabenzotrlazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio |
HC | Condição de HPLC |
HPLC | cromatografia líquida de alto desempenho |
IPA | 2-propanol |
IR | espectroscopia por infravermelho |
i ou iso | Iso |
IVT, ivt K2CO3 | Intravitreo carbonato de potássio |
kD, kDa | Quilodalton litro (ou litros) |
LCMS | cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa |
M | Molar |
MHz | mega Hertz |
m | Multipleto |
Me | Metila |
MeCN | Acetonitrila |
MeOH | Metanol |
MES | ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico |
mg | miligrama (ou miligramas) |
pg mM | Micrograma Milimolar |
mm | milímetro (ou milímetros) |
min | Minutos |
ml | mililitro (ou mililitros) |
mmol | Milimoles |
μΙ | Mlcrolitro |
prnol MOPS | Micromols ácido 3-(/V-morfolino)propanossulfônico |
EM | espectrometria de massa |
MsCI | cloreto de metanossulfonila |
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MsOH | ácido metanossulfônico |
PMCO | peso molecular de corte |
m/z | razão entre massa e carga |
N | normal |
NA | não disponível |
NaBH4 | boroidreto de sódio |
NaBHhCN | cianoboro-hidrato de sódio |
Na(AcO)3BH | triacetoxiboroidreto de sódio |
ng NH4CI | nanograma cloreto de amônio |
NHS | N-hidroxissuccinimida |
nM | nanomolar |
RMN | ressonância magnética nuclear |
OMe | metóxi |
PBS | solução salina tamponada com fosfato |
1x PBS | solução salina tamponada com fosfato, tipicamente PO4 3 cerca de 10 mM |
Pd/C | paládio em carbono |
Pd(dppf)Ch aduto | dicloreto de 1,Ttois(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) complexo de diclorometano e dicloreto de 1,1 '~bis(di~ |
Pd(dppf)CÍ2*CH2Cl2 Pd(PPh3)4 Ph | fenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) tetracis(trifenílfosfina)paládío(0) Fenila |
ppm psi | partes por milhão libras por polegada quadrada |
rac | racêmico |
ref | força centrífuga relativa |
RP | fase reversa |
ta, TA | temperatura ambiente |
s | singleto |
sat. | saturado |
SDS-page | eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio |
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172/303
SEC | cromatografia de exclusão de tamanho |
SFC | Cromatografia de Fluido Supercrítico |
t | tripleto |
t-Bu, tBu | butila terciária |
t% | meia-vida |
trou ret. time | tempo de retenção |
TBAF | fluoreto de tetra-n-butilamônio |
TBSCI, TBDMSCI | cloreto de terc-butildimetilsilila |
TEA, Et3N, NEt3 | trietilam ina |
terc- | terciária |
TFA | ácido trifluoroacético |
Tf2o | anidrido trifluorometanossulfônico |
THF | tetra-hidrofurano |
TLC | Cromatografia de Camada Fina |
TMS | trimetilsilíla |
TMSOTf | trifluorometanossulfonato de trimetilsilíla |
Tris | tris(hidroximetil)aminometano |
Triton X-100 | t-octilfenoxipolietoxietanol (CAS 9002-93-1) |
Ts | p-toluenossulfonila |
TsOH | ácido p-toluenossulfônico |
Tween 20 | polissorbato 20, monolaurato de sorbitano de polioxietileno (20) |
UPLC | cromatografia líquida de ultra eficiência |
UV | ultravioleta |
VEGF | fator de crescimento endotelial vascular |
v/v | volume por volume |
p/v p/p | peso por volume peso por peso |
[0301] Os seguintes fármacos que são descritos nesses exemplos são abreviados como:
D1: brolucizumabe (SEQ ID NO:4);
D2: (SEQ ID NO:5);
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173/303
D3: (SEQ ID NO:6); e
D4: (SEQ ID NO:7).
Métodos
[0302] Síntese de w·0!. H (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de ((1 R,8S,9s)-biciclo[6.1,0]non-4-in9-il)metila usado em alguns exemplos a seguir foi descrito por A. M. Jawalekar, eta/; Molecules, 2013, 18, 7.346 a 7.363.
[0303] Síntese de (4-nitrofenil)carbonato de ((1R,8S,9s)-biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metila usado em alguns exemplos a seguir foi descrito por J. Dommerholt, et a/; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9.422 a 9.425.
[0304] Todos os outros intermediários e reagentes não especificamente descritos conforme sintetizado no presente documento estão comercialmente disponíveis e foram usados conforme entregues.
Métodos de LCMS
Método 1
[0305] Coluna SunFire C18 3,5pm 3,0 x 30 mm; Temperatura da Coluna 40°C; Fluxo 2,0 ml/min; Tempo de Parada 2,20 min; pH 2,2; Eluente A1 0,05% de TFA em Água; Eluente B1 Acetonitrila; Tempo de Gradiente (min)/ % de A (Eluente A1): % de B (Eluente B1); 0,00/ 95: 5; 1,70/5: 95; 2,00 /5 :95; 2,10/95: 5.
Método 2
[0306] Coluna AcQuity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 30 mm; Temperatura da Coluna 50°C; Fluxo 1,0 ml/min; Tempo de Parada 2,00 min; pH 2,6; Eluente A1 0,1% Ácido Fórmico em Água; Eluente B1 0,1% de
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Ácido Fórmico em Acetonitrila; Tempo de Gradiente (min) /% de A (Fluente A1): % de B (Eluente B1)
0,00/98: 2; 0,10/ 98:2; 1,50/2: 98; 1,80/2: 98; 1,90/98: 2; 2,00/98:2.
Método 3
[0307] Coluna: Kinetex 2.6 pm C18 100A (100 x 4,6 mm); fase móvel A (0,1 % de ácido fórmico em água), B (acetonitrila); gradiente (tempo (min)/% de B): 0/5, 1/30, 3/95, 4/95, 4,1/5, 6/5.
Método 4
[0308] Coluna: AcQuity UPLC BEH C18 1,7pm 2.1 x 30 mm; temperatura da coluna 50°C; Fluxo 1,0 ml/min; Tempo de parada: 2,00 min; pH 2,6; Eluente A1 0,1% de ácido fórmico em Água; Eluente B1 0,1% de ácido fórmico em Acetonitrila; Tempo de Gradiente (min)/ % de A (Eluente A1): % de B (Eluente B1); 0,00/ 98: 2; 0,10/ 98:2; 1,50/2: 98; 1,80/ 2: 98; 1,90/ 98: 2; 2,00 /98 :2.
Método 5
[0309] Coluna: SunFire C18 3,5 pm 3,0 x 30 mm; Temperatura da Coluna 40°C; Fluxo 2,0 ml/min; Tempo de Parada 2,20 min; pH 2,2; Eluente A1 Hidróxido de Amônio em Água 5 mM ; Eluente B1 Acetonitrila; Tempo de Gradiente (min)/ % de A (Eluente A1): % de B (Eluente B1); 0,00/ 95 :5; 1,70 /5: 95; 2,00/ 5: 95; 2,10/ 95: 5.
Método 6
[0310] Coluna: Kinetex 2,6 pm C18 100A, (100 x 4,60 mm); Gradiente / (Tempo (min)/% de B) 0/5, 1/30, 3/95, 4/95, 4,1/5, 6/5; fase móvel: 0,1% de Ácido fórmico em Água (A)/ acetonitrila (B); Fluxo: 1,4 ml/min; Temperatura da Coluna: 40°C.
Método 7
[0311] Coluna: Synergi 2,5 pm MAX-RP 100A Mercury (100 x 4,6 mm); fase móvel A (0,1% de ácido fórmico em água), B (acetonitrila); gradiente (tempo (min)/% de B): 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 2,5/30, 3,0/30.
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Método 8
[0312] Coluna: Kinetex 2.6 pm C18 100A (100 x 4,6 mm); fase móvel A (0,1 % de ácido fórmico em água), B (acetonitrila); gradiente (tempo (min)/% de B): 0/50, 1/70, 2/100, 4/100, 4,1/50, 6/50. Os dados de ESIEM foram registrados em um Acquity G2 Xevo-QTOF-EIVI. O espectro de massa de íon positivo foi do com o uso do programa MaxEnt 1 no pacote de software MassLynx.
Método 9
[0313] Coluna: Monolito Proswift (4,6x50mm); fase móvel A (0,1% de ácido fórmico em água), B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrila); gradiente (tempo (min)/% de B): 0/2, 0,7/2, 2/98, 2,1/98, 2,3/2, 3,3/2. Os dados de ESI-EM foram registrados em um Acquity G2 Xevo-QTOF-EM. O espectro de massa de íon positivo foi do com o uso do programa MaxEnt 1 no pacote de software MassLynx. O m/z desconvolucionado para (M+H)+ foi relatado.
Exemplo 1
Ligantes não vestigiais
[0314] Esse exemplo descreve a síntese de diversos ligantes não vestigiais, que podem ser conjugados tanto ao fármaco contendo amina quanto a um carreador.
Tabela 6. Ligantes Não Vestigiais L1-L11 e Intermediários de Ligante Não Vestigial L12 a L16 | |
Estrutura | Número |
k0 A7 A ο ò | L1 |
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X 0 J ίΛ Õ ΙγΟΗ 0 | L2 |
X 9. X ) kn ,.A\—' ü·'' Χ^γθ-χΥχ fsj 0 'γθπ 0 | L3 |
X 0 H ί ./-¾—' ΟγχΝΗ υχ''' |!| Μ 0 ΧΟΗ 0 | L4 |
Q·1 1 χ / ί ° 1 çy=k-x. δ ί \ /—\ /=° ί /Γ\ ? 1 Ο '—Ç ί ο γΑ0 | LS |
ί^\ IX ί χ Ζζ ί / ί ° °=k|| 1 ) ο ί < /--\ >θ 1 °ν.....$ ί ° ^=ο | L6 |
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rk 0 η 4 J Ογ-^.ΝΗ'0·' ft A xx<A.. J 0 VH 0 | L7 |
N, Λ k Jx ,-0. /X / Ν '·'’ jf O 0 OH | L8 |
H y-xx y'X'-X - ,N 0 /v-AJ 0 VH 0 | L9 |
ok” o .....o r— z z“\ O=Ç --f / O Ç -1 ΖΖΣ. 1 c? | L10 |
ok1 \— O z-k \~4 °=cv.....' ) ° \ □Σ ' | L11 |
°A vW 0 xJ^x/kJ Ύ 0 L-OtBu 0 | L12 |
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178/303
| l> ^N, 0 Õ L-OtBu O | L13 |
Λ O 'x^Ot-Bu O | L14 |
O k^xOt-Bu Ó | L15 |
.-Cbz 1 H Ó k^,Ot-Bu O | L16 |
Síntese de Liqantes Não Vestigiais
Intermediário Comum: L-INT-1c
ΟΓ” ..................'..............'
Ò ΠΙΓ n:A
SM-1 65Càta,2h
L-INT-ía
L-INT ”1 b. 1 (NCbZbeta»alan!l)3(hidroximetíl)piperazina
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[0315] A uma solução a 0°C de N-Cbz-beta-alanina (SM-1, 2,5 g,
11,2 mmol) comercialmente disponível em tetra-hidrofurano (30 ml), foi adicionada trietilamina (1,13 g, 11,2 mmol) e etilcloroformato (1,21 g,
11,2 mmol). A solução foi agitada por 2 h a 0°C para fornecer formação /n s/fude anidrido etil carbônico de N-Cbz-beta-alanina (L-INT-1a). Essa mistura de reação foi adicionada a uma solução de 2-(hidroximetil)piperazina (SM-2, 1,95 g, 16,8 mmol) e trietilamina (1,13 g, 11,2 mmol) em água (30 ml), e a mistura resultante foi agitada 12 h à temperatura ambiente. A solução foi tornada básica com solução de carbonato de sódio (2 M, 1 ml). Salmoura (2 ml) foi adicionada, e a fase aquosa foi concentrada para gerar um sólido bruto. A purificação por cromatografia em coiuna (alumina básica, eluída com 3 a 15% de metanol: diclorometano) forneceu L-INT-lb. EM (ESI+) m/z 322,2 (M+H).
L-INT-lc. 1-(Boc)-2-(hidroximetil)-4-(N-Cbz-beta-alanil)piperazina
[0316] A uma solução a 0°C de L-INT-lb (1 g, 3,1 mmol) em diclorometano (20 ml), foi adicionada trietilamina (0,504 g, 4,98 mmol) e dícarbonato de di-terc-butlla (611 mg, 2,8 mmol). A solução foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (SiCh, eluída com 2:98 de metanol : diclorometano) forneceu L-INT-lc. EM (ESI+) m/z 422,2 (M+H).
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Intermediário de Ligante L-INT-1.
’ ' V Ό Λ
,.Ν.. 4 ,.%ν ( Ί ____________£________________* r ι
Ei<^,DCM, VV0^ ècc VC ã ΤΑ. 12b Ο 0ξ>(;
!. ;Ν ί 1c L ΙόΠ 1 d
Π Λ 0CM
S ‘C àTA, 3 h
L-INT-1 d. 1-(Boc)-2-(2!-metoxiacetoximetil)-4-(N-Cbz-beta-alanil)piperazina
Η ,,, ,-V -ί-Ο Cbz - Υ
Λ
Ο Boc
[0317] A uma solução a 0°C de L-INT-1c (1 g, 2,37 mmol) em diclorometano (15 ml), foi adicionada trietilamina (0,60 g, 5,93 mmol). Cloreto de metoxiacetila (307 mg, 2,85 mmol) foi, então, adicionado por gotejamento, e a solução foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (S1O2, eluída com 1 a 2% de metanol: diclorometano) forneceu L-INT-1 d. EM (ESI+) m/z 494,2(M+H).
L-INT-1 e. 1-(N-Cbz-beta-alanil)-3-(2!-metoxiacetoximetil)piperazina, sal do ácido trifluoroacético
H
Cbz - y
Λ ο Η
TFA
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181/303
[0318] A uma solução a 0°C de L-INT-1d (1 g, 2,02 mmol) em diclorometano (26 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (7 ml). A solução foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, lavada com pentano e seca sob alto vácuo para fornecer o sal do ácido trifluoroacético L-INT-1 e. EM (ESI+) m/z 394 (M+H).
L-INT-1. éster t-butílico do ácido 2-(2!-metoxiacetoximetil)-4-(N-Cbzbeta-alanil)1-piperazina-acético
CbzN k^xOt-Bu
[0319] A uma mistura a 0°C de L-INT-le (1,0 g, 2,54 mmol) e carbonato de potássio (1,05 g, 7,63 mmol) em acetonitrila (25 ml), foi adicionado por gotejamento bromoacetato de terc-butila (0,744 g, 3,82 mmol). A solução foi agitada por 24 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (S1O2, eluída com 1 a 2% de metanol: diclorometano) forneceu L-INT-1 como um sólido pegajoso incolor. LCMS (método 8): tempo de retenção ·· 3,43 min; EM (ESI+) m/z 508,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,35-7,28 (m, 5H), 5,58-5,52 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,38-4,22 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 3H), 4,003,90(m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,50-3,49 (d, J=4, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,283,20 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,53-2,51 (t, J=4, 2H) ,1,46(s, 9H).
[0320] As espécies mostradas na Tabela 7 foram preparadas com 0 uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L-INT-1.
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Tabela 7. Espécies de Ligante Não Vestigial Exemplificativas | |||
Estrutura, nome | número | LCMS: [M*H]; tempo de retenção; método | 1H RMN (400 MHz, CDCI3) |
H Cbz y Λ γ Ά 0 l^Ot-Bu 0 éster t-butílico do ácido 2-(acetoximetil)-4-(N- Cbz-beta-alanil)-1-piperazina-acético | L-INT-2 | 478,3; 3,46 min; 8 | 7,35-7,31 (m, 5H), 5,56-5,55 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,284,10(m, 2H), 4,10-3,92(m, 2H), 3,68-3,55(m, 1H), 3,48(s, 3H), 3,46-3,42(m, 1H), 3,41-3,40(8, J=4, 1H),3,33-3,28 (m, 2H), 3,28-3,15(m, 1H), 3,10-2,98(m, 2H), 2,88-2,76(m, 2H), 2,53-2,51 (t, J=4, 2H), 2,09-2,07(d, J=8, 3H), 1,45(s, 9H) |
H ...Ns <O Cbz ' lí 7 O éster t-butílico do ácido 2-(propanoiloximetil)-4- (N-Cbz-beta-alanil)-l-piperazina-acético | L-INT-3 | 492,3; 3,61 min; 8 | 7,35-7,26 (m, 5H), 5,56-5,55 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28-3,94 (m, 4H), 3,52-3,39 (m, 4H), 3,34-3,20 (m, 3H), 3,12-2,94 (m, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,38-2,33(m, 2H), 1,45(s, 9H) ,1,17-1,12 (m, 3H). |
H Cbz N O L ^Ot-Bu íl éster t-butílico do ácido 2-(isobutanoiloximetil)- 4-(N-Cbz-beta-alanil)~1-piperazina-acético | L-INT-4 | 506,3; 3,80 min; 8 | 7,35-7,30 (m, 5H), 5,57-5,54 (t, J=4, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,263,93 (m, 3H), 3,64-3,48 (m, 3H), 3,43-3,19 (m, 4H), 3,092,99 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,75-2,51 (m, 3H), 1,45(s, 9H) ,1,18-1,16 (d, J=4, 6H) |
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L-INT-5. éstert-butílico do ácido 2-(T-metilcicloprop!lcarbonilox!metil)-4 (N-Cbz-beta-alaniD-l-piperazina-acético
(.· bz - V
HO. .X, J (W
L-JNMc
iodeto de metd pjridínio
Et5N. tsiueno
WC,24h
TFADCM
Q *C a TA 3 h
L-lbTF-Sb
L-INT-5a. 1-(Boc)-2-(r-metilciclopropilcarbonlloximetil)-4-(N-Cbz-betaalanil)piperazina
[0321] A uma solução de L-INT-lc (1,0 g, 2,37 mmol), ácido 1-metilciclopropano carboxílico (0,475 g, 4,75 mmol) e iodeto de 2-cloro-1metil-piridinio (1,21 g, 4,75 mmol) em tolueno (20 ml), foi adicionada trietilamina (5,0 ml), e a reação resultante foi agitada 24 h a 110°C. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (SlCh, eluída com 1 a 2% de metanol : diclorometano) forneceu L~INT-5a. EM (ESI+) m/z 504,2 (M+H).
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L-INT-5. éstert-butílico do ácido 2-(1!-metilciclopropilcarboniloximetil)-4(N-Cbz-beta-alanil)-l-piperazina-acético
[0322] L-INT-5 fol preparado em duas etapas a partir de L-INT-5a seguindo os métodos gerais descritos para a síntese de L-INT-1e e LINT-1. L-INT-5: LCMS (método 8): tempo de retenção ™ 3,84 min; EM (ESI+) m/z 518,3 1H RMN (400 MHz, CDCb) 7,35-7,30 (m, 5H), 5,5 (s 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28-4,12 (m, 2H), 4,06-3,88(m, 2H), 3,67-3,49(m, 3H), 3,41-3,28 (m, 3H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,12-3,05 (m,1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,78-2,74(m, 2H), 2,53-2,50(t, J=8, 2H), 1,45(s, 9H), 1,29(s, 3H), 1,25-1,20(m, 2H), 0,73-0,68(m, 2H).
L-INT-6 e L-INT-7. Separação quiral de éster t-butílico do ácido 2-(acetoximetil)4-(N-Cbz-beta-alanil)-1-piperazina-acético
J.. ..···-·..<<’
Ctez A·' separação qttiral ]
J· *
-O ϊζ .o.. A. J ϊ
o .ot[; &
Ó
I. INi í 7
Γ
L4MT-7 i in í ·;
[0323] Os enantiômeros individuais de L-INT-2 foram isolados por purificação por HPLC quiral preparatória de L-INT-2 (coluna Phenomenex Lux Amylose~2, 5 pm, 250 mm x 21,2 mm), eluindo com 20 ml/min de fase móvel com a seguinte composição (isocrática): 55% de n-hexano, 45% de etanol: isopropanol a 70:30 com 0,1% de dietilamina. As frações contendo produto foram evaporadas, dissolvidas em clorofórmio, lavadas com água, secas (sulfato de sódio) e evaporadas para fornecer os estereoisômeros L-INT-6 e L-INT-7.
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[0324] L-INT-6: LCMS (método 8): tempo de retenção 1,93 min; EM (ESI+) m/z 478,3(M+H). HPLC quiral (método abaixo): tempo de retenção ·· 8,018 min; 98,3% pureza).
[0325] L-INT-7: LCMS (método 8): tempo de retenção 1,92 min; EM (ESI+) m/z 478,3(M+H). HPLC quiral (método abaixo): tempo de retenção ·· 9,694 min; 94,4% pureza).
[0326] Método de HPLC quiral: Coluna: Phenomenex Lux Amylose2, 5 pm, 250 mm x 4,60 mm; temperatura da coluna 25°C; Fluxo 1,0 ml/min; fase móvel: A hexano, B etanol : metanol 1:1; eluição: isocrático 30:70 A:B.
Liqantes não vestigiais; L1 a L7
h2,
Pd/C (H-cube)
MeOH
TFA, CH2C!2
L-2a
L-2a. éster t-butilico do ácido 2-(acetoximetil)-4-(beta-alanil)-1-piperazina-acético
[0327] L-INT-2 (185,5 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em metanol (12 ml) e submetido a hidrogenólise de fluxo (cartucho de paládio em car
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186/303 bono, 5 atm de Hz, 35°C, 1 h a vazão de 1 ml/min). A solução foi evaporada para fornecer o composto título L“2a. LCMS (método 1): tempo de retenção = 0,72 min; EM (ESI+) m/z 344,1 (M+H).
L-2b: ácido 2-(acetoximetil)-4-(beta-alanil)1-piperaz!na-acético, sal do ácido bis trifluoroacético
TFA
Y°^N o TFA k^OH o
[0328] L-2a (123,2 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, então, evaporada para fornecer material título bruto (L-2b). LCMS (método 1): tempo de retenção ™ 0,10 min; EM (ESI+) m/z 288,0 (M+H).
L2. ácido 2-(acetoximetil)-4-(N~((( 1 R,8S,9s)-biciclo[6.1.0]non-4-in-9il)metoxicarbonil)-beta-alanil)-1-piperazina-acético
O k.xOH
[0329] L-2b bruto (163 mg, 0,57 mmol) foi coletado em diclorometano e acetonitrila para fornecer uma mistura fracamente turva. A adição de trietilamina (0,40 ml, 2,84 mmol) e carbonato de ((1R,8S,9s)-bicl· clo[6,1,0]non-4-in~9~il)metila (2,5~dioxopirrolidin~1 -il) (182 mg, 0,63 mmol) resultou em uma solução, que foi evaporada após 0,5 h. O material bruto foi dissolvido em 6 ml de acetonitrila : água a 3:1 e purificado por HPLC (Coluna: Waters XBridge BEH 5 pm 19 x 150 mm; método:
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187/303 a 30% de gradiente de acetonitrila 10 min (hidróxido de amônio 10 mM) em água 30 ml/min). As frações foram evaporadas, congeladas rapidamente e liofilizadas para fornecer L2. LCMS (método 1): tempo de retenção = 0,97 min; EM (ESI+) m/z 464,1 (M+H). 1H-RMN (CD3OD, ppm) (A amostra contém trietilamina residual vestigial): 4,17 (m, 4H); 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5-3,32 (m, 5H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,05 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,96 (m, 2H).
[0330] As espécies mostradas na Tabela 8 foram preparadas com 0 uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L2.
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Tabela 8. Espécies de Ligante Não Vestigial Exemplificativas | |||
Estrutura | Número (intermediário de partida) | LCMS: [M+HJ; tempo de retenção; método | RMN de 1H-(400 MHz, CD3OD) |
^o^oJyJ Ó ò ácido 2-(2'-metoxiacetoximetil)-4-(N-(((1 R,8S,9s)biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metoxicarbonil)-beta-alanil)-1-piperazina-acético | L1 (L-INT-1) | 494,1; 0,98 min; 1 | 4,25 (m, 2H); 4,14 (m, 4H); 4,0-3,44 (m, 5H), 3,42 (s, 3H), 3,3-3,1 (m,2H), 2,96 (m, 1H),2,83 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 0,93 (m, 2H) |
0 / K-o u·'' ô L^-oh ô ácido 2(propanoiloximetil)”4(N”(((1 R,8S,9s)bici- clo[6.1.0]non-4-in-9-il)metoxicarbonil)-beta-alanil)- 1 -piperazina-acético | L3 (L-INT-3) | 478,2; 1,03 min; 1 | 4,17 (m, 3H); 3,99 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,47 (mj 2H), 3,37 (Μ, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), 0,96 (m, 2H) |
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ΓΛ o hJ / ,N. Á°-U 6 <^0H Ó ácido 2-(isobutanoiloximetil)-4-(N-(((1 R,8S,9s)-bi- ciclo[6.1.0]non-4-in-9-!l)metoxicarbonil)-beta-ala- ni!)-1-piperazina-acético | L4 (L-INT-4) | 492,7; 0,82 min; 2 | 4,17 (m, 3H); 3,99 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,41 (mj 4H), 3,06 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,19 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,16 (d, 6H), 0,96 (t, 2H) |
0 hU j 1 /X—Z NZ Π A Ó k^,OH 0 ácido 2-(T-metilcic!opropilcarboniloximetil)-4-(N(((1 R,8S,9s)-biciclo[6.1,0]non-4-in-9-ii)metoxicarbonil)-beta-alanii)-1-piperazina-acético | LS (L-INT-5) | 504,2; 1,09 min; 1 | 4,16 (m, 4H); 3,99 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3.5-3.35 (m, 5H), 3,06 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,88 (dt, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (d, 2H), 0,93 (t, 2H), 0,73 (dq, 2H) |
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0 1 θ'''' H vA tT ò k^OH ò Isômero 1. ácido 2-(acetoximetil)-4-(N-(((1 R,8S,9s)-bici- clo[6.1.0]non4-in-9-il)metoxicarbonil)-beta~alanii) 1 · p i pe razi n a- acéti co | L6 (L-INT-6) | 464,2; 0,95 min; 1 | Usado como um produto bruto, sem RMN |
0 H«J í K-o 0<^x\^,NH υ'χ β νΆ 0 k^.OH Ô Isômero 2. ácido 2-(acetoxímetil)-4-(N-(((1 R,8S,9s)-bici- clo[6.1.0]non-4-in-9-il)metoxicarbonil)-beta-alanil)- 1 - p i pe razi n a- acéti co | L7 (L-INT-7) | 464,2; 0,96 min; 1 | Usado como um produto bruto, sem RMN |
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Ligante não vestigial L8. ácido 2-(2,--metoxiacetoximetil)-4-(6,-azido-he-
L-8c
L-8a. 1-(Boc)--2--(hidroximetil)--4--(6,-azido--hexanoil)piperazina
[0331 ] Ácido 6-azido-hexanoico (743 mg, 4,73 mmol) e cloridrato de
N“(3-dimetnaminopropil)~N'etilcarbodHmida (1,0 g, 5,22 mmol) foram
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192/303 pesados em um frasco com fundo redondo e dissolvidos em diclorometano (20 ml). Após 5 min, 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butlla sólido (0,98 g, 4,53 mmol) e di-isopropiletilamina (1,0 ml, 5,73 mmol) foi adicionado, e a solução foi armazenada à temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de diclorometano e lavada com MC11 IVI (2 χ 50 ml), NaOH 1 M (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada para fornecer L-8a. EM (ESI+) m/z 356,3 (M+H).
L-8b. 1-(Boc)-2-(2Í-metoxiacetoximetil)-4-(6!,-azido-hexanoil)piperazina
[0332] L-8a (959 mg, 2,70 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 ml) em um frasco com fundo redondo. Uma barra de agitação e diisopropiletilamina (1 ml, 5,73 mmol) foram adicionadas, seguidas por cloreto de 2-metoxiacetila (0,32 ml, 3,51 mmol), e o frasco foi tampado. A reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 h, 100 pl de cloreto de 2-metoxiacetila adicional foram adicionados. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com 90 ml de acetato de etila e lavada com MCI 1 M (2 x 25 ml) e salmoura (1 x 20 ml). A fase orgânica foi concentrada com o uso de um rotoevaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em silica com um gradiente de acetato de etila : heptanos. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para fornecer L~8b. EM (ESI+) m/z = 428,3 (M+H).
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L-8c. 1-(6!-azidohexanoyl)-3-(2-metoxiacetoximetil)piperazina, sal do ácido trifluoroacético
[0333] L-§b (846 mg, 1,979 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (10 ml, 130 mmol) e diclorometano (10 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, os solventes foram removidos com o uso de um rotoevaporador, e o produto seco a vácuo para fornecer L8c. EM (ESI+) m/z 328,2 (M+H).
L-8d. éstert-butílico do ácido 2-(2,-metoxiacetoximetil)-4-(6,-azido-hexanoil)-1 -piperazina-acético
[0334] L~8c (439 mg, 0,994 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) em um frasco de vidro com uma barra de agitação. Bromoacetato de t-butila (0,220 ml, 1,491 mmol) e di-lsopropiletilamina (0,868 ml, 4,97 mmol) foram adicionados, e o frasco foi tampado. A reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro. No dia seguinte, a mistura de reação foi removida da fonte de calor e armazenada a “20oC até purificação no dia seguinte. A mistura de reação foi purificada sem finalização extrativa por cromatografia de coluna rápida em silica com um gradiente de heptano : acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para fornecer L-8d. EM (ESI-) m/z ~ 486,5 (M+formato).
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L8. ácido 2-(2!-metoxiacetoximetil)-4-(6'-azido-hexanoil)-1 -piperazina acétíco
[0335] L~8d (150 mg, 0,317 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. No dia seguinte, a solução foi concentrada com o uso de um rotoevaporador, e o resíduo foi redissolvido em 4 ml de acetonitrila. A solução foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparatória com coleta de fração direcionada por massa (método abaixo). As frações contendo produto foram agrupadas, congeladas e liofilizadas para fornecer L8. EM (ESI+) m/z - 386,5 (M+H). Condições de HPLC preparatória: Waters Sunfire C18; tamanho de partícula: 5 pm; tamanho de coluna: 30 x 50 mm; eluente/gradiente: 10% de CHaCN/HaO/OJ min, 10 a 30% de CH3CN/H2O/3,5 min, 30 a 95% de CH3CN/H2O 0,5 min (CHsCN e H2O contendo 0,1% de TFA); vazão: 75 ml/min; temperatura da coluna: temperatura ambiente; coleção m/z: +385.
Ligantes não vestigiais: L9-L11
o ΰ L ,.OH Anklrido ofostifosiSnicG. 'V
L-9b S ^BOAc Ô
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L-9a. ácido 2-(propanoiloximetil)-4-(N-Cbz-beta-alanil)-1 -piperazina-acético, sal do ácido trifluoroacétíco
[0336] L4NT-3 (250 mg, 0,51 mmol) fol dissolvido em diclorometano (5 ml) a 0°C, então, tratado com ácido trifluoroacétíco (2,5 ml) e agitado à temperatura ambiente 6 h sob argônio. A reação foi evaporada, lavada com pentano e seca para fornecer L-9a bruto como um sal do ácido trifluoroacétíco. LCMS (método 5): tempo de retenção = 0,262 min; EM (ESI+) m/z 436,2 (M+H).
L-9b. ácido 2-(propanoiloximetil)-4-(beta-alanil)-1 -piperazina-acético
VH
[0337] L-9a (250 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml), ao qual foram adicionados 10% de paládio em carbono (25 mg). A solução foi agitada sob um balão de gás hidrogênio por 6 h e, então, filtrada através de Celite®, lavagem com etanol. Os filtrados combinados foram evaporados para fornecer o composto L~9b. LCMS (método 5): tempo de retenção = 0,774 min; EM (ESI+) m/z 302,2 (M+H).
L9.
[0338] L-9b (100 mg, 0,33 mmol) e ácido 5-azidopentanoico (57 mg,
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0,40 mmol) em acetato de etila (5 ml) a 0°C foram tratados com di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e anidrido propilfosfônico (50% de solução em acetato de etila, 158 mg, 0,50 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h sob argônio, então, bruscamente arrefecida com água e evaporada. Cromatografia rápida inicial (SÍO2, 10% de metanol : diclorometano) foi seguida por HPLC preparatória (coluna: zorbax 018 4,6 x 150 mm; Fase móvel A = : metanol (1:1) 0,01% de TFA em água, fase móvel B=acetonitrila : metanol (1:1); tempo - 0 min: 30% de B; 1 min: 70% de B; 6 min: 100% de B; 1 ml/min) para fornecer L9. LCMS (método 5): tempo de retenção = 0,18 min; EM (ESI+) m/z 427,1 (M+H). 1H-RMN (CD3OD, ppm) (todas as atribuições provisórias) 4,23-4,17 (m, 2H), 4,16-3,98 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,46-3,43 (t, J=4, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 3,03-2,76 (m, 2H), 2,64-2,61 (t, J=8,2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,24-2,21 (t, J=8, 2H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,15-1,12 (t, J=8, 3H).
[0339] As espécies mostradas na Tabela 9 foram preparadas com 0 uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L-9:
N
Sr0H
O
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Tabela 9. Espécies de Ligante Não Vestigial Exemplificativas | |||
R4, Nome | Número (intermediário de partida) | LCMS: [M+H]; tempo de retenção: método | RMN de 1H-(300 MHz, CD3OD) | |
R4 = (CH3)2CH- ácido 2-(isobutanoiloximetil)-4- (N-(5'-azidopentanoil)~beta~ala- nil)-1-piperazina-acético | L10 (L-INT-4) | 441,1 0,16 min 5 | 4,21-4,15(m, 2H), 4,04-3,84(t, J=16, 1H), 3,81-3,73(m, 1H),| 3,55(s, 2H), 3,49-3,45(t, J=8, 3H), 3,34(s, 1H), 3,27-3,22(m, 1H), 3,14-3,10(m, 2H), 2,99-2,80(m, 2H), 2,70-2,57(m, 3H), 1,72-1,58 (m,4H), 1,19-1,17(d, J=8, 6H). |
ácido 2-(1'-metilciclopropilcar- boniloximetii)-4-(N-(5-azidopentanoil)-beta-alanil)-1-piperazina-acético | Lí 1 (L-INT-5) | 453,2 0,21 min 5 | 4,21-4,16 (dd, J=16,4, 2H), 4,05-3,99(t, J=12, 1H),3.833,72(m,1H), 3,56(s, 2H), 3,49-3,45(t, J=8, 3H), 3,28-3,20(m, 1H), 3,18-3,04(m,1H),3,02-2,76(m,2H),2,72-2,54(m, 2H), 2,24-2,21 (t, J=8, 2H),1,72-1,56(m, 5H), 1,13(s,3H), 1,26-1,21 (m, 2H),1,070,90(m, 1H), 0,76-0,74(t, J=4, 2H) |
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Ligantes não vestigiais: L12 e L13
HATU. Di PE A CCF is. 12h
O Cl | O... T ·< > | O X- ... | TFA. DCM | |
S X 3 ia. 3 h | 'V 0 | ik; | δ ''C à ia, 3 h |
I -12b
Γ | ||
CX | .--'X-X-.../ | |
0 | $ | |
Sf·. Â | N | O |
Xit-Bsj | 0. I π N | k |
r.,> | ||
KjÇÇx.. AGN δ ~£ â ta„ 12 h | Ü l | . ,aX-Cj lí O |
1.12 |
L-12a. 1 -(Boc)~2~(hidroximetH)~4-(N-maleoil-beta-alanil)piperazina
[0340] 2-(hidroximetil)piperazina~1~carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) a 0°C. Di-isopropiletilamina (359 mg, 2,78 mmol) e HATU (422 mg, 1,11 mmol) foram adicionados, e a solução foi agitada 15 min a 0°C. Ácido 3-maleimidopropiônico (187 mg, 1,11 mmol) foi adicionado, e, então, a reação foi agitada 12 h à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi diluída em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada
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199/303 com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (alumina neutra, 2% de metanol : acetato de etila) forneceu o material titulo L-12a. LCMS (método 6): tempo de retenção = 2,87 min.
L-12b. 1 -(Boc)“2“(acetoximetil)-4-(N-maleoil-beta-alanil)piperazina
[0341] A L-12a (300 mg, 0,82 mmol) e trietilamina (330 mg, 3,27 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C sob argônio, foi adicionado por gotejamento cloreto de acetila (125 mg, 1,64 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, então, tratada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), concentrada e purificada por cromatografia rápida (alumina neutra, 2% de metanol : acetato de etila) para fornecer o material título L-12b. LCMS (método 6): tempo de retenção = 3,2 min.
L-12c. 1-(N-maleoil-beta-alanil)-3-(acetoximetil)piperazina, sal do ácido trifluoroacético
[0342] L-12b (200 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) a 0°C, então, tratado por gotejamento com ácido trifluoroacético (0,4 ml) e agitado à temperatura ambiente 3 h sob argônio. A reação foi evaporada, lavada com pentano e seca para fornecer o material título bruto L-12c. LCMS (método 6): tempo de retenção ··· 1,709 min; EM (ESI+) m/z 310 (M+H).
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L12. éster t-butílico do ácido 2-(acetoximetll)-4-(N-maleoil-beta-alanil)1 -piperazina-acético
Ο,
n. 0
Ó L^Ot-Bu
Ò
[0343] A L~12c (140 mg, 0,45 mmol) e carbonato de potássio (156 mg, 1,13 mmol) em acetonitrila (5 ml) a 0°C, foi adicionado por gotejamento bromoacetato de terc-butila (100 mg, 0,54 mmol). A reação foi amornada a 10 a 15°C, então, deixada em agitação por 12 h à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), concentrada e purificada por HPLC preparatória (coluna: zorbax eclipse XDB C18, 21,2 x 150 mm, 5 pm; fase móvel A água, fase móvel B=acetonitrila; tempo = 0 min: 30% de B; 2 min: 40% de B; 10 min: 60% de B) para fornecer L12. LCMS (método 6): tempo de retenção ··· 3,08 min; EM (ESI+) m/z 424 (M+H). Ή-RMN (CDCh, ppm) 6,69 (s, 2H), 4,25-4,14 (m, 2H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,88-3,83 (t, J=9, 2H), 3,65-3,54 (m, 1H), 3,46-3,33 (m, 2H), 3,31-3,17 (m, 2H), 3,05-2,98 (m ,2H), 2,842,75 (m, 2H), 2,68-2,63 (t, J=9,2H), 2,09-2,07 (d, J=6, 3H), 1,45 (s, 9H). [0344] L13 foi preparado com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L12:
L13. (1-(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-4-(3-(maleimidil)propanoil)piperazin2-il)metil 2-metoxiacetato do éster t-butílico do ácido 2-(2'-metoxiacetoΧίη6ΪΐΙ)~4~(Ν-ΓΠ3ΐ6θΙΙ-061Β-Βΐ3ηΗ)-1-βίρ6Γ3ΖίΠ3-3θέίίθΟ
Ο.
ó Ιγθί-Bu o
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[0345] L13. LCMS (método 6): tempo de retenção = 3,04 min; EM (ESI+) m/z 454,5 (M+H). 1H-RMN (CDCb, ppm) 6,70 (s, 2H), 4,40-4,24 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,07-4,60 (d, J=4, 2H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,87-3,83 (t, J=8, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H),3,58-3,51 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,41-3,39 (d, J=8,1H), 3,36-3,32 (s, 1H), 3,32-3,28 (s, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,04-2,97 (m,1H), 2,83-2,81 (t, J= 4, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,67-2,64 (t, J= 8, 2H), 1,46 (s,9H).
Liqantes não vestigiais L14 a L16.
A ·'’ Ci
Et3N. CL 7’
1S h. TA
TA 20 :!
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L14a. 1 -(Boc)-2-(hidroximetil)-4-(3,-(2!,-(2!,,-(2Í,!!-((N-Cbz)-amino)etóxi) etóxi)etóxi)propanoil)piperazina
i
Boc
[0346] A 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,63 mmol) dissolvido em diclorometano (20 ml) a 0°C, foi adicionada di-isopropiletilamina (1,79 g, 13,9 mmol) e HATU (2,10 g, 5,55 mmol). A solução foi agitada 15 min a 0°C. Ácido 3-(242-(2'-((N-Cbz)-amino) etóxi)etóxi)etóxi)propanoico (1,64 g, 4,63 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada 16 h à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (SiOz, 1 a 4% de metanol: diclorometano) forneceu o material título L-14a. LCMS (método 5): tempo de retenção = 1,27 min; EM (ESI+) m/z 554,3 (M+H).
L-14b. 1 -(Boc)-2-(acetoximetil)-4-(3!-(2,!-(2,,,-(2,!,,-((N-Cbz)-amino)etóxi) etóxi)etóxi)propanoil)piperazina
[0347] A L-14a (500 mg, 0,90 mmol) e trietilamina (228 mg, 2,26 mmol) dissolvido em diclorometano (20 ml) a 0°C, foi adicionado por gotejamento cloreto de acetila (83 mg, 1,08 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob argônio por 16 h. A reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e concentrada, então, purificada por cromatografia rápida (S1O2, 1 a 4% de metanol: diclorometano) para fornecer
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203/303 o material título L-14b. LCMS (método 7): tempo de retenção 1,54 min;
EM (ESI+) m/z 595,8 (M+H).
L-14c. 1-(3'-(2!,-(2!-(2,,!!-((N-Cbz)-amino)et0xi)et0xi)et0xi)propanoyl)-3(acetoximetil)piperazina, sal do ácido trifluoroacético
[0348] L-14b (500 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) a 0°C, então, tratado por gotejamento com ácido trifluoroacético (3 ml) e agitado à temperatura ambiente 3 h sob argônio. A reação foi evaporada, lavada com pentano e seca para fornecer o material título bruto L“14c, que foi transportado para a reação seguinte sem purificação ou análise adicional.
L14. éstert-butílíco do ácido 2-(acetoximetil)-4-(3,-(2!,-(2,!,-(2!,-((N-Cbz)amino)etóxi)etóxi)etóxi)propanoil)1-piperazina-acético
[0349] A L-14c (500 mg, 1,0 mmol) e carbonato de potássio (418 mg, 3,03 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 0°C, foi adicionado por gotejamento bromoacetato de terc-butila (295 mg, 1,51 mmol). A reação foi agitada por 20 h à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), concentrada e purificada por uma cromatografia rápida inicial (SÍO2,1 a 5% de metanol: diclorometano), seguida por HPLC preparatória (coluna: zorbax eclipse XDB 018,4,6*150 mm, 5 pm; fase móvel A - 0,01% de TFA em água, fase móvel B-acetonitrila: metanol
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204/303 (1:1), 1 ml/min; tempo ™ 0 min: 30% de B; 1 min: 70% de B; 6 min: 100% de B) para fornecer L14. LCMS (método 5): tempo de retenção = 3,43 min; EM (ESI+) m/z 610,35 (M+H). 1H-RMN (CDCh, ppm) 7,36-7,31 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,07-3,98(m, 1H), 3,78-3,74(t, J=6, 2H), 3,60-3,53(m, 11H), 3,39-3,32(m, 4H), 2,842,72(m, 2H), 2,61-2,57(1, J=3, 2H), 2,08-2,06(d, J=6, 2H), 1,45(s, 9H). [0350] As espécies mostradas na Tabela 10 foram preparadas com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L14:
Tabela 10. Espécies de Ligante Não Vestigial Exemplificativas | |||
R4, Nome | Número | LCMS: [M+H]; Tempo de Permanência; Método | RMN de 1H (300 MHz, CDCh) |
R4 = CH3CH2- éster t-butílico do ácido 2-(propa- noiioximetil)-4-(3'-(2-(2'-(2- ((N-C bz)-a m i n 0) etóxi) etóxi) etóxi) propanoil)-1-piperazina-acético | L15 | 624,35; 3,60 min; 5 | 7,36-7,30 (m,5H),5,41 (s1H), 5,09 (s, 2H), 4,28-3,96 (m, 3H), 3,78-3,74 (t, J=6, 3H), 3,60-3,53 (m, 12H), 3,43-3,22 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,81-2,74(m, 2H), 2,61-2,56(1, J=9, 2H), 2,39-20 (m, 2H), 1,63 (s,3H), 1,45(s, 9H), 1,161,10(t, J=6, 3H). |
R4 = (CH3)2CH- éster t-butílico do ácido 2-(isobutanoiloximetii)-4-(3'-(2-(2'-(2((N-C bz)-a m i n 0) etóxi) etóxi) etóxi) propanoil)-1-piperazina-acético | L16 | 638,35; 3,60 min; 5 | 7,36-7,30 (m, 5H),4,95(s, 1H), 5,10(8, 2H), 4,26-4,12 (m, 2H), 4,08-3,96(m, 2H), 3,81-3,76(m, 3H), 3,61 (s, 8H), 3,57-3,54 (t, J=4, 3H), 3,41-3,19(m, 6H), 3,11-3,04(m, 1H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,602,57 (m,3H), 1,45(s, 9H), 1,181,16(d, J=8, 6H). |
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Tabela 11, Intermediários Sintéticos de Ligante Não Vestigial Exemplificativos | ||
Estrutura | Número | Compostos análogos |
CM ) O < o o ^=o | L-2b | L-11, L-3I, L-4I, L-5I, L-6I, L-7b |
O-y-\xNH2 O U^Ot-Bu O | L“23 | L~Í3j L~33j L“43j L“53, L“63, L“7s |
H Cbz r Λ Ó <^Ot-Bu Ò | L-INT-1 | L-INT-2, L-INT-3, L-INT-4 |
H γ Cbz Λ H | L-INT-1b | L-INT-2I, L-INT-3I, L-INT-4b |
H Y Cbz A Λθ | L-INT-1C | L-INT-2C, L-INT-3C, L-INT-4C |
I Q >—< o i Λ / X o i y—z: z:~ca A íi >o u < 7 | L-INT-1d | L-INT-2C, L-INT-3C, L-INT-4C |
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Η Cbz A . j: 0 Y Ν ο Η TFA | L-INT-1e | L-INT-2C, L-INT-3C, L-INT-4C |
Η —-.,οθ Cbz γ γγ Αγ,Ο^Α.^ Ο Boc | L-INT-5a | |
Η Cbz ν λ Λ 7γ°Αν Ο k^-Ot-Bu Ο | L-INT-Sb | |
Ν3 ^^γ° Ν. αΧ-οη i Boc | L-8a | |
ν3 *Χ,ο .Ν. C Ν γτ> Boc Ο | L-8b | |
L ί Ο /— 1 y—z: Ζ3Ζ ί / \...../ | L-8c |
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207/303
n3 V ά N y | •^V ) 0 | L-8d | |
O | !—Z- χ ; A '-../ \ O < ί * 1 z-·,___J 1 b | L-9a | L-10a, L-11a |
0 | T i iz -p. ) ° IY£>>O IO '—( | L-9b | L-101, L-11b |
0. Ya 0 hox^AnJ Boc | L-12a | L-13a | |
°Ya Ò v-Q Ò Boc | L-12b | L-13b | |
n. 0 g H TFA | L-12c | L-13c |
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208/303
Y^x, | |||
.A ·<κΑ.ρ Boc | H | L-14a | L“ÍS3s L“16a |
OcyX'x. | |||
A ]! Ó Boc | H | L-14b | L-151, L-16b |
Cxz' A yA | H | L-15c | L~15c, L-16c |
Exemplo 2
Adutos de Liqantes Não Vestigiais com Porções Químicas Biologicamente Ativas
[0351] Esse exemplo descreve a síntese de diversos adutos de li gante não vestigial-fármaco, que podem também ser conjugados a um carreador.
Tabela 12. Adutos de Ligante Não Vestigial-Fármaco Exemplificativos | |||
Número | Estrutura | Lígante não vestigial | fármaco |
L1D1 | θ HS J A. /-A—z 0., 1 T ' H A X X, O I J cr A a Ο V Biotacizumabe T 0 | M | Brolucizumabe = D1 |
L2D1 | o H^J i V: Zk._„ / CK ,.·-χ NH J T H A x O. í. j γ N O % Sroktdzumahe O | L2 | Brolucizumabe = D1 |
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L3D1 | 0 . ..·· r .^L _oj:j ! ς »r_ | - H V 7\ k. „ i—'í—-nh v-?··'·····' I H ^Sfducizumabe | L3 | Brolucizumabe = D1 | |
L4D1 | O iU ay 1 H ... ?<. Ακ O .A- o 'N' □ „. Srducizumabe | L4 | Brolucizumabe = D1 | ||
L5D1 | X | Ο- Υ o i .- | Y~Y 0 ) H Bmkicizu^abe | L5 | Brolucizumabe = D1 |
L1D2 | / O O=^ o )---ç O o < N> \ iy.-o o / z | L1 | D2 |
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210/303
L1D3 | 0 J Ao AA 1 H ,N. A Ó k^,D3 ó | L1 | D3 |
L2D2 | O H^J J JLq --A ] H □ Λ Ύ o A<D2 ò | L2 | D2 |
LSD2 | ο 1 A o | °=C ''—s ) \ σ < ιγ=ο | LS | D2 |
L8D4 | \ O o ) o / \\ O >—( y—Q ........ | L8 | D4 |
Síntese de Adutos
[0352] Acilação de porções químicas biologicamente ativas com um ligante não vestigial:
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L4-NHS. éster N-hidroxissuccinimidílico do ácido 2-(isobutanoiloximetil)4-(N-(((1R!,8!S,9!s)-biciclo[6.1.0]non-4,-in-9!-ll)metoxicarbonil)-beta-alanil)-1 -piperazina-acético
[0353] Uma suspensão de L4 (22 mg, 0,045 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratada com trietilamina (0,0062 ml, 0,045 mmol), dimetilaminopiridina (0,55 mg, 0,0045 mmol) e carbonato de N, N’-dissuccinl· midila (10,9 mg, 0,043 mmol) e foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, evaporada e imediatamente usada como está sem purificação adicional. LCMS (método 1): tempo de retenção ·· 1,33 min; EM (ESI+) m/z 589,6 (M+H).
[0354] As espécies na Tabela 13 foram preparadas com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L4-NHS.
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Tabeia 13. Espécies de Ligante Não Vestigial Ativadas Exemplificativas | |||
Estrutura | Número (intermediário de partida) | Nome | EM (ESH) m/z (M+H) tempo de retenção; método |
Mr ! Ó .----v ί Ύ Lo> 0 1 r | / | L1-NHS (L1) | éster N-hidroxissuccinimidíiico do ácido 2(2'-metoxiacetoxi metil)-4-(N-(((1R,8S>9s)-biciclo[6.1,0]non-4-in-9-il)metoxicarboníi)-beta-alani!)-1-piperazina-acético | 591,4; 0,87 min; 2 |
0 H*J | I UJh Y A 0 0 | L2-NHS (L2) | éster N-hídroxissuccinimidílíco do ácido 2-(acetoximetíl)-4-(N(((1 'R,8'S,9's)-biciclo[6.1 .Qjnon4’4n-9’4f)metoxicarbonil)-betaalanil)-1 -piperazina-acético | 561,4; 0,87 min; 2 |
L /f Ο^^^,ΝΗ h~ A 0 yV 0 S | L3-NHS (L3) | éster N-hidroxissuccinimidíiico do ácido 2-(propanoiloximetil)4-(N~(((1'R,8,S!9's)~biciclo[6.1.0]non-4'-in-9'-il)metoxi- carbonil)-beta-alanil)-1-piperazina-acético | 575,5; 0,91 min; 4 |
k A v OJÔ Y f λ> 0 Υ-Ό-Ν. i | L5-NHS (L5) | éster N-hidroxissuccinimidílico do ácido 2-(1'-metilciclopropiicarboniloximetil)-4(N(((1R,8S,9s)-bici- clo[6.1,0]non-4-in-9-il)metoxicarboníi)-beta-alani!)-1-piperazina-acético | 601,4; 0,99 min; 4 |
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L4-Brolucizumabe (L4D1b)
PBS. ΤΑ
Brolucizurnabe
[0355] Uma solução a 60 mg/ml de brolucizumabe (10 ml, 0,023 mmol) em um tampão que consiste em citrato trissódico di-hidratado 20 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,01 mg/ml de Tween 20, a pH 6,25, foi diluída com 1x PBS (10 ml, pH 7,4) para fornecer uma solução a 30 mg/ml, que foi, então, tratada lentamente com uma solução 38 mlVI de L4-NHS em DMSO (0,65 ml, 0,023 mmol), submetida a vórtice e mantida à temperatura ambiente por 1 h. A purificação por ultracentrifugação (concentradores Vivaspin, PMCO 10 kDa), lavagem com 1x PBS (4 vezes) removeu impurezas de molécula pequena residuais, resultando em uma mistura de L4D1 e brolucizumabe não modificado (D1). EM (método 9) desconvolucionou m/z 26312 (brolucizumabe, M+H); desconvolucionou m/z 26.786 (L4D1, M+H, PM esperado “· PM (brolucizumabe) + 473).
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[0356] Um parâmetro analítico importante é a determinação de ra zão de (brolucizumabe não modificado, n=0): (brolucizumabe monoacilado, n~1):(brolucizumabe poliacilado, n>1). A comparação de pesos de pico relativos para as várias espécies em um espectro de massa permite uma estimativa da razão de produto a ser produzido, mas essa razão pode não ser precisa, visto que os vários produtos podem não ter fatores de resposta molar similares em análise por EM. Nesse exemplo: A análise por EM indicou uma razão de produto de [(n=0): (n=1): (n=2)] - 5 :
: 0 (método 9).
[0357] Um método adicional para estimar a razão de produtos de reação utiliza análise por SEC (cromatografia de exclusão de tamanho) ou SDS-PAGE (eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio) de produtos de reação derivados; a derivação é necessária a fim de atingir separação dos produtos de reação.
Reação de Derivação de L4D1b
Mistura de ρκχΜο de reação aroiucizumsbe
L bfokidzuiysebe í
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Mistura de produto de reação derivada para análise
broíucizLffnabe
produto monoacriado peguilado
produto bis-adiado peguiiado
[0358] Uma alíquota da solução de reação de 30 mg/ml de mistura de reação de L4D1b (0,005 ml, 0,0057 pmol) foi tratada com um Mn ~ 5 kDa de metóxi-PEG-azida (Sigma-Aldrich, 689475, 10 μΙ de uma solução a 100 mg/ml em 1x PBS, 0,20 pmol), submetida a vórtice, então agitada a 37°C por 45 min.
Análise de derivado de L4D1b
[0359] SEC: (Coluna: Agilent AdvanceBioSEC 300A 2,7 pm 4,6 x 150 mm; fase móvel: fosfato de potássio 150 mM em água com 5% de
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216/303 isopropanol (isocrático); Método rápido: 0,2 ml/min por 13 min; Método lento: 0,1 ml/min por 25 min; Detecção: 210 nm). Determinação de derivado de L4D1b de razão de (brolucizumabe não modificado, n™0, tempo de retenção = 12,74 min (método lento)): (brolucizumabe monoacilado, n=1, tempo de retenção ~ 11,26 min (método lento)): (brolucizumabe bis-acilado, n™2, tempo de retenção ™ 10,36 min (método lento)) = [(n=0): (n=1): (n=2)] = 81 : 18 : 1.
[0360] SDS-Page: (tampão contínuo MOPS; NuPage® Novex® 4 a 12% Géis Bis-Tris; mancha de Azul de Coomassie; imageador Bio-Rad ChemiDoc; software para análise Image Lab 5.2.1): Determinação de derivado de L4D1b de razão de (brolucizumabe não modificado, n=0): (brolucizumabe monoacilado, n™1): (brolucizumabe poliacilado, n™2) ™ [(n=0): (n=1): (n=2)] ~ 67 : 33 : traço.
[0361] Os adutos mostrados na Tabela 14 e na Tabela 15 foram preparados com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de L4D1 b. As condições de reação usadas para preparar os adutos são especificadas na Tabela 14; as características dos adutos são descritas na Tabela 15.
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Tabela 14. Adutos D-R Exemplificativos. Condições da reação
Número | Estudo | Usado para preparar comjugado | Concentração de proteína em reação (mg/ml) | Tampão | Equivalentes de ligante ativado adicionado à reação; ligante-NHS usado | Temperatura e tempo de reação |
L.1D1 | Liberação in vitro 8.1 | C1 | 30 | D | 2,0; L1-NHS | TR, 30h |
L2D1a | Liberação in vitro 8.1 | C2a | 30 | D | 2,0; L2-NHS | TR2h |
L2D1b | Liberação in vitro 9.1 | C2b | 30 | D | 2,1; L2-NHS | TR, 2h |
L3D1a | Liberação in vitro 8.1 | C3a | 30 | D | 2,0; L3-NHS | TR, 2h |
L3D1b | C3b | 30 | D | 1,0; L3-NHS | TR, 2h | |
L3D1c | C6 | 30 | D | 1,1; L3-NHS | TR, 1h | |
L4D1a | Liberação in vitro 8.1 | C4a | 30 | D | 2,0; L4-NHS | TR, 1h |
L4D1b | C4b | 30 | D | 1,0; L4-NHS | TR, 1h | |
L4D1c | C7 | 30 | D | 1,1; L4-NHS | TR, 16h | |
L4D1d | C14, C15 | 60 | E | 0,8; L4-NHS | TR, 1,5h | |
L.5D1 | C5 | 30 | D | 1,6; L5-NHS | TR, 16h | |
L1D2a | C8 | 5,1 | A | 2,1; L1-NHS | TR, 2h | |
L1D2b | Liberação in vitro 8.2 | C10 | 9,1 | C | 2,1; L1-NHS | TR, 3h |
L.2D2 | Liberação in vitro 8.2 | C11 | 9,1 | C | 2,1; L2-NHS | TR, 1h |
L.5D2 | Liberação in vitro 8.2 | C12 | 9,1 | C | 2,1; L5-NHS | TR, 2h |
L1D3 | C9 | 5,1 | B | 2,1; L1-NHS | TR, 3h i |
Tampão de reação A: (1 : 2,2) = (fosfato de sódio 20 mM, cloreto de sódio 40 mM, pH 6,5) : (1 x PBS, pH 7,4)
Tampão de reação B: (1 : 2) = (succinato 7 mM, pH 5) : (1X PBS, pH 7,4)
Tampão de reação C: (1,25 : 1) = (fosfato de sódio 20 mM, cloreto de sódio 40 mM, pH 6,5): (1 χ PBS, pH 7,4)
Tampão de reação D: (1 : 1) ~ (citrato trissódico di-hidratado 20 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,01 mg/ml de Tween20, pH 6,25): (1x PBS, pH 7,4)
Tampão de reação E: citrato trissódico di-hidratado 20 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,01 mg/ml de Tween20, pH 6,25
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Tabela 15. Adutos D-R Exemplificativos. Caracterização de aduto. | ||||||
Número | Estado | Usado para preparar conjugado | EM (método 9) m/z (produto monoacdado) | Razão de produto de EM (n~0 : n~1 : n~2) (método 9) | Razão de produto de SEC (n=0 : n=1 : n=2) | Razão de produto de SDS-Page (n=0 : n=1 : n~2) |
L1D1 | Liberação in vitro 8.1 | C1 | 26788,5 | 2 : 1 : traço | NA | NA |
L2D1a | Liberação in vitro 8.1 | C2a | 26758,5 | 3 : 2 : traço | NA | NA |
L3D1a | Liberação in vitro 8,1 | C3a | 26772,5 | 3 : 1 : traço | NA | NA |
L3D1b | C3b | 26773,0 | 5:1:0 | 78 : 20 : 2 | 68 :32 : 0 | |
L3D1c | C6 | NA | ΝΑ | 89: 11 : 0 | NA | |
L4D1a | C4a | 26786,5 | 2 : 1 : traço | NA | NA | |
L4D1b | C4b | 26786,0 | 5:1:0 | 81 :18 : 1 | 67 :33 : 0 | |
L4D1c | C7 | 26786,0 | ΝΑ | 90:10 : 0 | NA | |
L4D1d | C14, C15 | 26787,0 | 5:1:0 | 84:16:traço | NA | |
L5D1 | C5 | NA | ΝΑ | 83:17 : 0 | NA | |
L1D2a | C8 | ND | ND | NA | 48 :42 : 10 | |
L1D2b | Liberação in vitro 8.2 | C10 | ND | ND | NA | 73 :27 : 0 |
L2D2 | Liberação in vitro 8.2 | C11 | ND | ND | NA | 60 :40 : 0 |
L5D2 | Liberação in vitro 8.2 | C12 | ND | ND | NA | 80 :20 : 0 |
NA: não medido. ND: Os produtos de reações D2 com ligantes não ionizam bem e não podem ser detectados com o uso de tecnologia QTOF conforme configurado a não ser que presentes em alfa concentração. |
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h-hiéraxftefeiiia
EDC Ή Ci, ΟΜΕ. tampãs fosfato
[0362] L8 (43,4 mg, 0,113 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2,55 ml), seguida por EDC HCI (21,2 mg, 0,111 mmol) e N-hidroxiftalimida (18,6 mg, 0,114 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (-16 h). A essa solução, foi adicionado D4 (35 mg, 0,02 mmol) dissolvido em 1,5 ml de dimetilformamida e 1,5 ml de tampão fosfato 100 mM (pH 6,5). Após 2 h, a reação foi diluída com 4 ml de acetonitrila, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparatória com coieta de fração direcionada a massa (método abaixo). As frações contendo produto foram agrupadas, congeladas e liofilizadas
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220/303 para fornecer L8D4. EM (ESI+) m/z = 952,5 (M+2H)2+.
[0363] Condições de HPLC preparatória: Waters XSelect CSH OBD; tamanho de partícula: 5 pm; tamanho de coluna: 19 x 150 mm; eluente/gradlente: 24% de CH3CN/H2O/1,65 min, 24 a 34% de CH3CNZ H2O/8,35 min (CH3CN e H2O contendo 0,1% de TEA); vazão: 30 ml/min; temperatura da coluna: temperatura ambiente; coleção m/z: +951,7. Exemplo 3
Funcionalização de ácido hialurônico
[0364] Esse exemplo descreve a síntese de um ácido hialurônico funcionalizado, em que 0 próprio pode ser um carreador ou pode ser também reagido com uma porção química de reticulação para formar um hidrogel.
Síntese de intermediário de ácido hialurônico [HA--N3]:
Atíáo hisiafêíítco ÍHAj. 200 kO
tampão RteS 50 biM, pH 5,5
[0365] O sal de sódio de ácido hialurônico é um polímero linear que consiste em unidades diméricas de repetição de ácido glicurônico e N~ acetilgalactosamina, com um peso molecular de unidade de repetição de 401,3 Da. Nesse exemplo, os moles de ácido hialurônico relatados referem-se aos moles de unidade de repetição e os equivalentes de re~ agentes usados na reação com ácido hialurônico são relatados em relação aos moles de unidade de repetição de ácido hialurônico. O peso
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221/303 molecular médio do polímero determina o número médio de unidades de repetição por filamento de polímero. O sal sódico de ácido hialurônico identificado pelo fornecedor, Lifecore Biomedical (HA200K, Chaska, MN) como tendo um peso molecular médio a nominal de 200 kDa pode variar de lote a lote na faixa de 151 a 300 kDa, conforme determinado por viscosímetro. Nesse exemplo, tal molécula de sal de sódio de ácido hialurônico com um peso molecular médio nominal assumido de 200 kDa podería ter um comprimento médio de aproximadamente 500 unidades monoméricas.
Síntese de [HA-N3]-23%
[0366] Uma solução de ácido hialurônico, sal de sódio (peso molecular médio nominal 200 kD; 250,1 mg, 0,623 mmol; Lifecore Biomedical, LLC; número do produto HA200K) foi completamente dissolvida em 25 ml de tampão MES (50 mM, pH 5,5). A essa solução, foi adicionado cloreto de 4-(4',6,-dimetóxi-1',3’,5'-triazin-2'-il)-4-metilmorfolín-4-io (DMTMM, 295 mg, 1,07 mmol, 1,71 eq), seguido, após 5 min, por adição de 11-azido3,6,9-trioxaundecan~1~amina (N3-PEG3-NH2, 196 mg, 0,90 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, então, diluída com 25 ml de solução de NaCI 0,25 M e purificada por filtração de fluxo tangencial.
[0367] A filtração de fluxo tangencial foi executada com o uso de um cartucho MWCO Vivaflow-50R hydrosart de 30 kDa da Sartorius, eluindo com 400 ml de solução de NaCI 0,25 M, então, 400 ml de água.
[0368] O produto foi rapidamente congelado e liofilizado para fornecer o produto título [HA-N3]-23%.
[0369] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,45 (s I, 2H), 4,0-3,1 (m, 15,5H), 1,95 (s, 3H).
[0370] DOSY-NMR. Espectros de RMN ordenada por difusão unidimensional (DOSY) foram coletados com o uso do eco estimulado com uma sequência de pulso de gradiente incoerente (stegplsld) em um
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222/303 instrumento Bruker AVANCE III 400 MHz (para 1H) com 5 mm de criossonda DCH. O tempo de difusão e o tempo de gradiente de difusão foram estabelecidos em 50 ms e 4 ms, respectivamente. Dois espectros foram coletados com intensidade de gradiente (gpz6) estabelecida em 2% e 95%. A comparação dos dois espectros não mostrou nenhuma diferença além do pico de solvente, indicando nenhuma impureza de molécula pequena presente no polímero.
[0371] Elem. Anal: C: 40,05%: H: 5,67%; N: 5,70%.
[0372] O grau de substituição do [HA-N3] é definido como a % de unidades de repetição em que a porção química carboxilato passou por reação para gerar a amida representada. A análise elementar foi usada para determinar o grau de substituição. A razão [%C/%N] determinada por análise elementar de uma amostra purificada é inserida na fórmula a seguir para fornecer o grau de substituição. Quando y ™ [(%C) / (%N)]), então: [0373] Grau de substituição “·
X 12,01 _ 14,01 XV 1 100 X 8 X 12,01 4 14,01 Xy
[0374] Nesse exemplo, o grau de substituição (DS) de [HA-N3] foi 23%.
[0375] Esse ácido hialurônico de 200 kDa, funcionalizado com 23% do ligante azida é identificado como [HA-N3]-23%.
[0376] No restante dos exemplos, um ácido hialurônico de 200 kDa, funcionalizado com X% do ligante azida é identificado com [HA-N3]~X%. [0377] As espécies na Tabela 16 foram preparadas e caracterizadas com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de [HAN3]”23%. Concluiu-se que o grau de substituição atingido depende do estoque dado de reagente DMTMM usado e pode ser idiossincrático. Em geral, para um dado estoque de DMTMM, o grau de substituição aumenta conforme o número de equivalentes de DMTMM usados au
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223/303 menta, e o grau de substituição diminui conforme o número de equivalentes de DMTMM usados diminui. Alguns dos intermediários de [HANS] foram purificados por diálise em vez de filtração de fluxo tangencial ([H»N3]23%b, [HÂN3]37%). Nesses casos, uma mistura de reação bruta foi carregada em uma membrana de diálise de celulose regenerada (MWCO 1-25 kD) e dializada 1 a 3 dias contra 0,25 Ma 1 M NaCI, com diversas alterações da solução de diálise, seguido por diálise de 1 a 3 dias contra água deionizada, também com múltiplas alterações da solução de diálise. Mediante conclusão, a amostra foi removida da tubulação de diálise, congelada rapidamente e liofilizada.
Tabela 16. Espécies de Ácido Híalurônico Funcionaiízado Exemplificatívas | ||||
Derivado de ácido hialurônico | DS | Equivalentes de DMTMM/N3- PEG3-NH2 usados na reação | Análise elementar | |
[HA-N3]-15% | 15% | 1,66/1,42 | C H N | 39,80 5,52 4,93 |
[HA-N3]-22% | 22% | 1,65/1,42 | C H N | 39,89 5,76 5,53 |
[HA-N3]-23% | 23% | 1,71/1,44 | C H N | 40,05 5,67 5,70 |
[HA-N3]-23%b | 23% | 4,08/3,04 | C H N | 36,93 5,97 5,18 |
[HA-N3]-23%c | 23% | 1,60/1,02 | C H N | 36,85 6,44 5,19 |
[HA-N3]-26% | 26% | 1,90/1,44 | C H N | 39,78 5,72 5,92 |
[HA-N3]-33% | 33% | 1,75/1,43 | C H N | 40,60 5,97 6,63 |
[HA-N3]-37% | 37% | 3,84/2,88 | C H N | 39,87 5,92 6,82 |
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Exemplo 4
Preparação de polímeros PEG, XL-1--XL-10
[0378] Esse exemplo descreve a síntese de reticuladores que podem ser reagidos com outros polímeros funcionaiizados para formar hidrogéis.
Polímeros de reticulacão à base de PEG
[0379] Estrutura geral 1.
[0380] Estrutura geral 2.
Tabela 17. Espécies de Reticulação Exempiificativas | |||||
Número | Estrutura geral | FG | T | V | Mn ~ PEG de partida (Da) |
XL-1 | 1 | A 0 | 0 -«δ—** | NA | 2.000 (w - 45) |
XL-2 | 1 | /GV Mta 0 | 0 | NA | 2.000 (w - 45) |
XL.-3 | 1 | /ΓΥ Vr ί z H O-V A b | O | NA | 2.000 (w ~ 45) |
XL-4 | 1 | G, z H Ò-V 0 | /~~~\ ° -«—N )— | NA | 2.000 (w ~ 45) |
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XL-5 | 1 | H O-V O | ***— | NA | 2.000 (w ~ 45) |
XL-6 | 2 | /Γν V/v z H O-V W O | 4 | 10.000 (w ~ 57) | |
XL-7 (produto comercial) | 2 | n3 | -CH2CH2- | 4 | 10.000 (w - 57) |
XL-9 | 1 | Ό, z 0 | p | NA | 2.000 (w45) |
XL.-10 | 1 | V | O «H-íN-J I-—► | NA | 2,000 (w ~ 45) |
[0381] A estrutura de XL-8:
PM de PEG de partida: Mn ~ 10.000 kDa.
Síntese de Polímeros de Reticulação á base de PEG
[0382] O grau de substituição é um parâmetro importante para reticuladores derivados de PEG e é definido como a porcentagem de grupos finais PEG substituídos com o grupo funcional introduzido desejado. O
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226/303 grau de substituição foi determinado com o uso de RMN de 1H para comparar a integração de um grupo metileno específico para o grupo final PEG à integração de prótons específicos ao grupo funcional introduzido. Para XL-1-XL-6, o grupo metileno específico para a porção química PEG foi o metileno de éster ou carbamato [-(0=0)-0-0H2-], que foi comparado à integração de prótons na porção química biciclo[6,1,0]non-4-ina. Grau de substituição = ((moles de grupo funcional introduzido por RMN de 1H) / (moles de grupo final PEG por RMN de 1H)) x 100.
XL-1. PEG(2000)-bis-[3-(((((1 R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in-9-il)metóxi) carbonil)amino)propanoato]
EDC HCI, DMAP, NEt3i CH2CI2
XL-13
CH3CN. NEtg
XL-1Ó
XL-1 a. PEG(2000)-bis-[3-((terc-butoxicarbonil)amlno)propanoato]
[0383] Ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1,892 g, 10,00 mmol) e PEG de Mn ~ 2 kDa (5 g, 2,500 mmol) foram dissolvidos
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227/303 em 50 ml de diclorometano. Dimetilaminopiridina (0,153 g, 1,250 mmol) e EDCHCI (1,922 g, 10,03 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em silica com um gradiente de diclorometano : metanol de 0 a 15%. As frações contendo produto foram combinadas e reduzidas até secar para fornecer XL-1a. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 4,23 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,63 (s I, 167H), 2,52 (m, 4H), 1,43 (s I, 18H).
XL-1b. PEG(2000)-bis-[3-(amino)propanoata], ácido bis-trifluoroacético tfa Λ. L J 9 TFA
[0384] XL-1a (600 mg, 0,261 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 ml). Ácido trifluoroacético foi adicionado (2 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com Et2O duas vezes, então, seco a vácuo para fornecer XL-1b. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) õ 4,33 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,64 (s I, 183H), 2,80 (m, 4H).
XL-1 -1. PEG(2000)-bis-[3-(((((1 R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in-9-il)metóxi)carbonil)amino)propanoatol
[0385] XL~1b (200 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3 ml). Trietilamina (0,599 ml, 4,30 mmol) foi adicionada, seguida por carbonato de ((1R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in-9-il)metil (2,5-dioxopirrolidin-1-ila) (200 mg, 0,688 mmoi), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa preparatória com coleta de fração acionada por ELSD (método abaixo). As frações contendo produto foram
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228/303 agrupadas, congeladas e liofilizadas para fornecer XL-1-1. Para propósitos de armazenamento, XL-1-1 foi mantido como uma solução de acetonitrila, DMSO ou metanol em um congelador. HPLC-CAD analítica (método abaixo): tempo de retenção = 11,93 min. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) õ 4,23 (m, 4H), 4,14 (m, 4H), 3,63 (s I, 175H), 2,54 (m, 4H), 2,22 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (m, 4H).
[0386] Condições de HPLC preparatória: Waters XBridge C18; tamanho de partícula: 5 pm; tamanho de coluna: 19 x 250 mm; eluente/gradiente: 5% de CH3CN/H2O/0,5 min, 5 a 95% de CH3CN/H2OZ
12.5 min, 95% de CH3CN/H2O/3 min; vazão: 30 ml/min; temperatura da coluna: temperatura ambiente.
[0387] Condições de HPLC-CAD analítica: Waters XBridge BEH300 C18; tamanho de partícula: 3,5 pm; tamanho de coluna: 4,6 x 100 mm; eluente/gradiente: 2% de CH3CN/H2O/0,5 min, 2 a 98% de CH3CN/H2O/
17.5 min (CH3CN contendo 0,05% de TFA e H2O contendo 0,1% de TFA); vazão: 1 ml/min; temperatura da coluna: 50°C.
[0388] Condições de HPLC-CAD analítica (método 10): Waters ACQUITY BEH C18; tamanho de partícula: 1,7 pm; tamanho de poro: 130Á; tamanho da coluna: 2,1 χ 50 mm; eluente/gradiente: 5% de CH3CN/H2O/ 1,2 min, 5 a 95% de CH3CN/H2O/1,8 min (CH3CN contendo 0,1% de TFA e H2O contendo 0,1% de TFA); vazão: 1 ml/min; temperatura da coluna: 45°C.
[0389] Alternativamente, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia rápida (SiO2, 0 a 10% de metanol: dicloroetano) para fornecer 0 lote menos puro XL-1-2.
[0390] As espécies na Tabela 18 foram preparadas com 0 uso de métodos análogos àqueles usados na síntese deXL-1 (exceto por XL-1-2):
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Tabela 18. Polímeros de Reticulação à base de PEG Exemplificativos | ||||
Número | T | Número de grupos finais PEG substituídos por grupo funcional | HPLC Anal (CAD) Tempo de retenção (min) | RMN de Έ (400 MHz, metanol-d4) |
XL.-1-1 | 0 | 2 de 2 100% | 11,93 min | δ 4,23 (m, 4H), 4,14 (m, 4H), 3,63 (s I, 175H), 2,54 (m, 4H), 2,22 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (m, 4H) |
XL-1-2 | O -«-—Η N | (1,5 a 1,8) de 2 75% | NA | δ 4,23 (m, 4H), 4,14 (m, 3,3H), 3,63 (s 1,156H), 2,55 (m, 4H), 2,21 (m, 9,6H), 1,60 (m, 3,6H), 0,94 (m, 3,9H) |
XL-2 | 0 | 2 de 2 100% | 12,20 min | δ 4,23 (m, 8H), 3,63 (s I, 180H), 2,23 (m, 12H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,15 (m, 4H), 0,95 (m, 4H). |
XL.-3 | O | 2 de 2 100% | 12,93 min | δ 4,19 (m, 8H), 3,85-3,43 (m, 192H), 3,36 (s I, 4H), 2,22 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,95 (m, 8H). |
XL-4 | .—O \—H— \__/ | 2 de 2 100% | 13,25 min | δ 4,22 (m, 8H), 4,02 (m, 4H), 3,84-3,43 (m, 194H), 3,00 (s i, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,23 (m, 12H), 1,91 (m, 4H), 1,61 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,97 (m, 4H). |
XL-9 | 0 | 2 de 2 100% | 1,85 min (método 10) | δ 4,29 - 4,19 (m, 4H), 4,14 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 3,87 - 3,41 (m, 179H), 3,28 - 3,18 (m, 3H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,37 2,06 (m, 12H), 1,72 - 1,51 (m, 4H), 1,47 - 1,31 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 6H), 1,04 - 0,87 (m, 4H). |
XL-10 | 0 --HN —* l J g | 2 de 2 100% | 1,96 min (método 10) | δ 4,25 - 4,18 (m, 4H), 4,13 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 3,85 - 3,40 (m, 178H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,31 - 2,09 (m, 11H), 1,72 - 1,54 (m, 8H), 1,54 - 1,44 (m, 4H), 1,44 - 1,25 (m, 11H), 1,03 - 0,85 (m, 4H). |
229/303
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Intermediários usados na síntese de polímeros de reticulação á base de PEG:
OT
Tabela 19. Polímeros de Reticulação à base de PEG Exemplificatívos | |||
Número | T | Número de grupos finais PEG substituídos por grupo funcional | RMN de 1H (400 MHz) |
XL-2a | i O a A 0 '-'X) N—A H /\ X | 2 de 2 100% | (clorofórmio-d) δ 4,23 (m, 4H), 3,64 (s I, 165H), 1,52 (m I, 4H), 1,45 (s I, 1SH), 1,16 (m I, 4H). |
XL-3a | 2 de 2 100% | (metanol-d4) δ 4,23 (m, 4H), 3,83-3,41 (m, 181H), 1,44 (s 1,18H) 1,17 (m, 4H), 0,94 (m, 4H). | |
XL-4a | o/ | 2 de 2 100% | (metanol-d4) δ 4,23 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 3,85-3,41 (m, 180H), 2,92 (s I, 4H), 2,57 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,45 (m, 18H). |
XL-9a | , o 2 π 1 | 2 de 2 100% | (metanol-Λ) δ 4,31 - 4,17 (m, 4H), 3,83 - 3,44 (m, 179H), 3,27 -3,15 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, 2H), 1,50- 1,39 (m, 18H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 6H). |
XL-10a | H . θ | 2 de 2 100% | (metanol-cfc) δ 4,27 - 4,15 (m, 4H), 3,83 - 3,44 (m, 180H), 3,04 - 2,99 (m, 4H), 2,34 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 4H), 1,55 - 1,40 (m, 22H), 1,39-1,27 (m, 9H). |
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Tabela 19. Polímeros de Reticulação à base de PEG Exemplificai Ivos | |||
Número | T | Número de grupos finais PEG substituídos por grupo funcional | RMN de 1H (400 MHz) |
XL-2b | O Sal Bis-TFA | 2 de 2 100% | (clorofórmio-d) δ 4,23 (m, 4H), 3,64 (s I, 165H), 1,55 (m I, 4H), 1,19 (m I, 4H). |
XL-3b | O Sal Bis-TFA | 2 de 2 100% | (metanol-d4) δ 4,33 (m, 4H), 3,88-3,42 (m, 184H), 2,91 (m 1,4H), 3,22 (s 1, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), |
XL-4b | / θ hn / x Sal Bis-TFA | 2 de 2 100% | (metanol-d4) δ 4,30 (m, 4H), 3,85-3,54 (m, 178H), 3,39 (m, 4H), 3,15, (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,95 (m, 4H). |
XL-9b | 0 A Y Saí Bis-TFA : | 2 de 2 100% | (metanol-*) δ 4,56 - 4,43 (m, 2H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,92 - 3,41 (m, 180H), 3,25 - 3,12 (m, 4H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 6H). |
XL-10b | O 1 Sá! Bis-TFA | 2 de 2 100% | (metanol-*) δ 4,25 - 4,19 (m, 4H), 4,10 - 3,41 (m, 180H), 3,04 - 2,90 (m, 4H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 1,77 - 1,55 (m, 8H), 1,54 - 1,33 (m, 8H). |
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XL-5. PEG(2000)- bis-[3-((((( 1 R,8S,9s)-biciclo[6.10lnon-4-in-9-il)metilcarbamoila]
. 2 HCI
CH3CN, NEt3
XL-5
[0391] Cloridrato de PEG diamina de ~ 2 kDa (JenKem Technology, 300 mg, 0,148 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3 ml). Trietilamina (0,413 ml, 2,96 mmol) foi adicionada, seguida por carbonato de ((1 R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in--9-n)metH (2,5-dioxopirrolidin-l -ila) (345 mg, 1,184 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa preparatória com coleta de fração acionada por ELSD (método abaixo). As frações contendo produto foram agrupadas, congeladas e liofilizadas para fornecer XL-5. Para propósitos de armazenamento, XL-5 foi mantido como uma solução de acetonitrila, DIVISO ou metanol em um congelador. HPLC-CAD analítica (método abaixo): tempo de retenção ™ 11,85 min. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) õ 4,14 (m, 4H), 3,63 (s I, 186H), 3,54 (m, 4H), 2,22 (m, 12H), 1,61 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (m, 4H).
[0392] Condições de HPLC preparatória: Waters XBrídge C18; tamanho de partícula: 5 pm; tamanho de coluna: 19 x 250 mm; eluente/gradiente: 5% de ΟΗ3ΟΝ/Η2Ο/0,5 min, 5 a 95% de CH3CN/H2O/
12,5 min, 95% de CH3CN/H2O/3 min; vazão: 30 ml/mín; temperatura da
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233/303 coluna: temperatura ambiente.
[0393] Condições de HPLC-CAD analítica: Waters XBridge BEH300 C18; tamanho de partícula: 3,5 pm; tamanho de coluna: 4,6 * 100 mm; eluente/gradlente: 2% de CH3CN/H2O/0,5 mln, 2 a 98% de CH3CN/H2O/
17,5 min (CH3CN contendo 0,05% de TEA e H2O contendo 0,1% de TFA); vazão: 1 ml/min; temperatura da coluna: 50C.
XL-6. PEG(10000)-tetra-[3-(((((1R,8S,9s)-biciclor6.1.01non-4-in-9-il)metilcarbamoíla]
:sal HCL w ~ 56, nácteo de
CHSQS?
XI -6
[0394] Cloridrato de PEG amina de 4 braços de Mn ~ 10 kDa (núcleo de pentaerltritol, JenKem Technology, 500 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml). Trietilamina (0,554 ml, 4,00 mmol) foi adicionada, seguida por carbonato de ((1R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in-9il)metil (2,5-dioxopirrolidin-1 -ila) (175 mg, 0,600 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura de reação foi diretamente purificada por diálise contra metanol com 0 uso de uma membrana de diálise de celulose regenerada MWCO Spectra/Por 6 de 2 kDa (Spectrum, Inc.). Para análise e utilização em
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234/303 outras reações, XL-6 foi isolado por concentração com o uso de um rotoevaporador. Para propósitos de armazenamento, o composto foi mantido como uma solução de metanol à temperatura ambiente. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 4,14 (m, 8H), 3,63 (s I, 995H), 2,22 (m, 24H), 1,61 (m, 8H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (m, 8H).
XL-8.
[0395] Cloridrato de PEG amina de 8 braços de Mn ~ 10 kDa (núcleo de hexaglicerol, JenKem Technology, 800 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Trietilamina (0,887 ml, 6,40 mmol) foi adicionada, seguida por carbonato de ((1R,8S,9s)-biciclo[6,1,0]non-4-in-9il)metil (2,5-dioxopirrolidin-l-ila) (807 mg, 2,56 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada com o uso de um rotoevaporador, então, dissolvida em metanol e purificada por diálise contra metanol com o uso de uma membrana de diálise de celulose regenerada MWCO Spectra/Por 6 de 2kDa (Spectrum, Inc.). Para análise e utilização em outras reações, XL-8 foi isolado por concentração com o uso de rotoevaporador, entretanto, para propósitos de armazenamento, XL-8 foi mantido como uma solução de metanol à temperatura ambiente.1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 4,14 (m, 16H), 3,63 (s I, 935H), 2,23 (m, 48H), 1,61 (m, 16H), 1,38 (m, 8H), 0,95 (m, 16H).
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Exemplo 5
[0396] Esse exemplo descreve a síntese de hidrogéis preparados re agindo-se polímeros adequadamente funcionalizados com reticuladores.
Síntese de Hidrogel de Ácido Hialurônico: H1a
PBS, 37 °C
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[0397] [HA-N3]-23%b (60 mg, 136 pmol, grau de substituição · 23
%) foi dissolvido em 3,8 ml de tampão 1x PBS estéril, pH 7,4 à temperatura ambiente durante 30 min em um tubo Eppendorf de 5 ml. O peso molecular da unidade dimérica de repetição de sal sódico de carboxilato não substituído é 401,3 Da. O PM da unidade dimérica de repetição azidilada é 579,6 Da. O PM médio de uma unidade dimérica para a forma de sal sódico de [HA-N3]-23%b é 442,3 Da = ((401,3 x 0,77) + (579,6 x 0,23)). Com o uso do PM médio de uma unidade dimérica de sal de sódio, os moles totais de unidade dimérica de repetição são 136 pmol, e o número de moles de unidade dimérica de repetição azidilada é 31 pmol.
[0398] A essa solução, foi adicionada uma solução a 50 mg/ml de XL-1-1 (0,215 ml, 4,30 pmol de reagente, assumindo-se um PM de
2.500 Da, 8,60 pmol de funcionalidade reativa). Isso resultou em uma solução que foi 1,5% em p/v em relação a [HA~N3]-23%b e em que foi previsto que 6,3% das unidades de repetição [HÂ-N3]-22%b fossem reticulados pelo XL-1-1] ((8,60 pmol [funcionalidade reativa XL-1-1 ]/136 pmol [unidades HA) x 100 6,3%).
[0399] A mistura foi submetida a vórtice brevemente para mistura, então, distribuída em duas seringas de 3 ml, que foram tampadas e mantidas a 37°C de um dia para o outro para fornecer H1a. A inspeção visual (teste de inversão) mostrou gelificação bem-sucedida.
Preparação de partículas de hidroqel à base de ácido hialurõnico [0400] H1a, 2 ml, foi forçado através de um disco de tela de aço inoxidável de 100 mesh em uma seringa de 5 ml, produzindo partículas de gel grossas. A essa seringa, 1 ml de 1x PBS foi adicionado, seguido por vortexação para mistura. A seringa foi mantida à temperatura ambiente por 6 h para permitir a expansão do hidrogel. Isso resultou em uma mistura que era 1,0% em relação a [HA-N3]-23%b. As partículas de gel grossas expandidas de H1a foram forçadas 20 vezes através de um
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237/303 disco de tela de aço inoxidável de 200 mesh, produzindo partículas de gel finas como o produto final.
[0401] Os hidrogéis à base de ácido hialurônico (e partículas de hidrogei correspondentes) listados na Tabela 20 foram preparados analogamente a H1a. Um hidrogel é definido pelo componente [HA-N3] usado e sua concentração na reação de reticulação, assim como pelo reticulador de PEG usado e o grau com que se espera formar reticulações ao polímero de cadeia principal (% de reticulação).
Tabela 20. Hidrogéis à base de Ácido Hialurônico Exemplificativos | ||||
Número | [HA-N3]-X% | Concentração de [HANS] em Reação de Hidrogel | XL-m | % de reticuiação em hidrogel |
H1a | [HA-N3]-23%b | 1,5 % | XL-1-1 | 6,3 |
H1b | [HA-N3]-23%b | 1,0 % | XL-1-1 | 4,5 |
H1c | [HA-N3]-37% | 1,0 % | XL-1-1 | 5,3 |
H1e | [HA-N3]-22% | 1,4 % | XL-1-1 | 6,3 |
H1f | [HA-N3]-23%b | 1,0 % | XL-1-1 | 5,9 |
H2 | [HA-N3]-23% | 1,4 % | XL-2 | 6,4 |
H5 | [HA-N3]-26% | 1,4 % | XL-5 | 6,3 |
H6 | [HA-N3]-37% | 1,8 % | XL-6 | 5,6 |
H7 | [HA-N3]-23%c | 1,5 % | XL-9 | 6,1 |
H8 | [HA-N3]-23%c | 1,5 % | XL-10 | 6,2 |
Exemplo 6
Síntese de conjugados de hidrogel-fármaco
[0402] Esse exemplo descreve a síntese de conjugados de hidrogel-fármaco, em que o fármaco é conjugado ao carreador por meio de um ligante não vestigial.
[0403] Ao preparar amostras para dosagem in vivo, todas as manipulações de materiais ou soluções que não foram tampados ocorrem em uma capela de fluxo laminar sob condições assépticas. Todos os produtos consumíveis usados foram anteriormente não abertos e foram identificados como estéreis.
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C4b (H1a-L4D1)
BídüdzifmaÈ®
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239/303
C4b
[0404] A suspensão de partícula de hidrogel de H1a (2,5 ml, 10mg/ml, unidade de repetição dimérica total 23 mM) foi tratada com uma solução de L4D1b (14,5 ml de solução a 42 mg/ml em 1x PBS), submetida a vórtice e mantida a 37°C de um dia para o outro. O tubo de reação foi centrifugado (1.000 ref, 5 min), e o sobrenadante foi removido do tubo com o uso de uma agulha e uma seringa. 1x PBS fresco (10 a 15 ml) foi adicionado ao tubo, que foi agitado para ressuspender o gel. Centrifugação, remoção de sobrenadante e diluição com tampão fresco foram repetidas. A lavagem continuou até nenhum brolucizumabe ser detectado no sobrenadante (espectrofotômetro Nanodrop usado para
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240/303 detecção de absorbância a 280 nm, ~65 ml de lavagem com PBS no total). O pélete de hidrogel remanescente, [C4b], foi transferido para uma seringa para armazenamento e dispensação.
[0405] Um descritor chave de conjugados de hidrogel-fármaco é a quantidade de fármaco carregada por volume de hidrogel (= carregamento de fármaco). Quando o fármaco é uma proteína, há diversos métodos para determinar o carregamento.
[0406] O carregamento de proteína do hidrogel foi determinado por liberação forçada da proteína conjugada de um volume conhecido de hidrogel, seguido por quantificação da proteína liberada. Nesse exemplo, 37,3 pg de [C4b] foram pesados em um tubo de reação (isso corresponde a 37,3 μΙ de amostra, sob a suposição de que a densidade desse hidrogel é aproximadamente 1 g/ml). A amostra foi tratada com tampão Tris-HCI 1 M, pH 9,5 (1 ml), submetida a vórtice e agitada a 37°C por 48 h (ou até a concentração medida ter atingido um estado de equilíbrio). A concentração de fármaco liberado (brolucizumabe) foi medida (espectrofotômetro Nanodrop) como sendo 0,48 mg/ml nessa amostra, correspondendo a 13,35 mg de brolucizumabe/ml de hidrogel em [C4b] ((0,048 mg/ml/0,0373 ml) x (1,0373 ml de volume total) = 13,35 mg/ml). Essa análise foi executada em triplicata. O carregamento de proteína médio determinado para [C4b] antes da diluição foi 13,9 mg de brolucizumabe/ml de hidrogel.
[0407] Um método alternativo para determinar carregamento de proteína baseia-se em cálculos de diferença. Nesse método, o brolucizumabe medido (espectrofotômetro Nanodrop) recuperado nas lavagens de hidrogel é subtraído da proteína adicionada total conhecida (por exemplo: brolucizumabe + L4D1). A diferença gera o carregamento de brolucizumabe com base no volume de hidrogel total.
[0408] Os hidrogéis na Tabela 21 foram preparados com o uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de C4b.
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Tabela 21. Conjugados de Hidrogel-Fármaco Exemplificativos | |||||
Número | Estudo | Aduto ligante-fármaco usado | Hidrogel usado | Carregamento de fármaco (mg/ml) | Método analítico |
C1a | Liberação in vitro Exemplo 8.1 | L1D1 | H1c | 12,0 | Diferença |
C2a | Liberação in vitro Exemplo 8.1 | L2D1a | H1c | 14,1 | Diferença |
C2b | Estudo in vivo Exemplo 9.1 | L2D1b | H1b | 10,2 | Diferença |
C3a | Liberação in vitro Exemplo 8,1 | L3D1a | H1c | 15,0 | Diferença |
C3b | L3D1b | H1a | 11,4 | Liberação forçada | |
C6 | L3D1c | H2 | 21,7 | Liberação forçada | |
C4a | Liberação in vitro Exemplo 8.1 | L4D1a | H1c | 18,5 | Diferença |
C4b | L4D1b | H1a | 13,9 | Liberação forçada | |
C7 | L4D1c | H2 | 17,0 | Liberação forçada | |
C5 | L5D1 | H1e | 11,1 | Liberação forçada | |
C8 | L1D2a | H6 | 17,2 | Liberação forçada | |
C10 | Liberação in vitro Exemplo 8.2 | L1D2b | H5 | 13,2 | Diferença |
C11 | Liberação in vitro Exemplo 8.2 | L2D2 | H5 | 12,5 | Diferença |
C12 | Liberação in vitro Exemplo 8.2 | L5D2 | H5 | 10,6 | Diferença |
C9 | L1D3 | H6 | 3,2 | Liberação forçada | |
C14 | L4D1d | H7 | 14,7 | Liberação forçada | |
C15 | L4D1d | H8 | 15,6 | Liberação forçada |
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[0409] O conjugado de hidrogel-fármaco pode ser diluído com 1x PBS para obter a concentração final de fármaco desejada para dosagem. A quantidade de 1 x PBS a ser adicionada pode ser calculada pela seguinte equação: (diluente PBS (ml)) = [(fármaco total (mg) / carregamento de fármaco desejado (mg/ml)] - (volume inicial de conjugado (ml)).
[0410] O conjugado C4b (2 ml de conjugado de hidrogel, 13,9 mg/ml de brolucizumabe, brolucizumabe total = 27,8 mg) preparado conforme descrito acima foi diluído por adição de 1x PBS (0,8 ml). A seringa foi tampada e agitada vigorosamente para homogeneização. Isso resultou em um volume de amostra total de 2,8 ml com carregamento de proteína - 27,8 mg de brolucizumabe/2,8 ml ™ 9,93 mg/ml de brolucizumabe.
[0411 ] O conjugado C4b foi dispensado para dosagem em seringas de insulina de 0,5 ml com agulhas 30G fixadas, por remoção do êmbolo e preenchimento com o volume desejado de C4b.
[0412] Os conjugados de hidrogel-fármaco foram armazenados a 4°C.
Síntese de conjugado de hidrogel e fármaco: C13
XL8
Cl 3
[0413] O aduto ligante-fármaco L8D4 (sal de tris trifluoroacetato,
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19,9 mg, 8,86 pmol) foi tratado com uma solução de XL-8 (0,157 ml de uma solução a 200 mg/ml em DMSO), agitado e mantido por 80 min, em cujo tempo a análise por HPLC mostrou conjugação completa de L8D4 a XL-8. A essa solução, foi adicionada uma solução de XL-7 (0,154 ml de uma solução a 200 mg/ml em DMSO). A reação foi agitada e mantida à temperatura ambiente por 4 h.
[0414] O gel a granel foi forçado através de um disco de tela de aço inoxidável de 100 mesh em uma seringa de 3 ml, produzindo partículas de gel grossas. A essa seringa, 2 ml de DMSO foi adicionado, seguido por vortexação para mistura. A seringa foi mantida à temperatura ambiente por 1 h para permitir a expansão do gel. As partículas de gel grossas expandidas foram forçadas 20 vezes através de um disco de tela de aço inoxidável de 200 mesh, produzindo partículas de gel finas.
[0415] A suspensão de partícula fina de gel (em uma seringa tampada) foi centrifugada por 5 min a 2.000 rcf para peletilizar o gel. O sobrenadante foi removido com o uso de uma agulha e seringa, e o pélete foi lavado com 1x PBS frio, pH 6,5, como segue para remover espécies não conjugadas do gel. A suspensão foi centrifugada a 2.000 rcf por 5 min para peletizar o gel. O sobrenadante foi removido da seringa com o uso de uma agulha e seringa, 1 x PBS fresco, pH 6,5, foi adicionado para carregar a seringa, e a seringa tampada foi agitada para ressuspender o gel. Centrifugação, remoção de sobrenadante e diluição com tampão fresco foram repetidas quatro vezes adicionais. Após a centrifugação e remoção finais de tampão, o sobrenadante foi testado para endotoxina e o pélete de gel lavado foi diluído com 1 x PBS, pH 6,5, até um volume total final de 1,4 ml. A suspensão de partícula diluída foi submetida a vórtice para mistura e o produto, C13, foi armazenado a 4°C.
[0416] A concentração de D4 em C13 (assumindo-se 100% de conjugação) foi 10,3 mg/ml.
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Exemplo 7
[0417] Esse exemplo descreve a preparação de uma série de conjugados de ligante não vestigial-fármaco modelo, em que o fármaco modelo é um composto contendo amina de baixo peso molecular, mais frequentemente, p-metoxibenzilamina. Os compostos M1 a M27 não são conjugados a um polímero, hidrogel ou outro carreador. Estudos de liberação in vitro do composto contendo amina de baixo peso molecular de compostos M1 a M27 permitiram a avaliação de diversos gatilhos de liberação diferentes.
Tabela 22. Compostos Modelo | |
Estrutura | Número |
H ΟγχΥγΟ -V A ó cy °x | M1 |
H > A £ 0 rV k °\ | M2 |
H °<sY\/Ny0 r'° ó °x | M3 |
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Tabela 22. Compostos Modelo | |
Estrutura | Número |
Λ-Ο.....X...... O=( ,—K p ί <T Ο °0 <po ° b | M4 |
q v o \ ( 0—0 )~~O IZ O t.> <3 \--/ 0=0 | M5 |
Estrutura geral para M1 a M5 H Oyo^NyO n o-...„/kq L 1 /Cl/R4 ρη Y 0 R’ Y O | M1-M5 |
\ o 0 °=q r-\ 9 Z--V <' o o=^ | M6 |
o=( ί /—\ p| /—z. Z.—V o=q \ ^ZE Q O / | M7 |
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Tabela 22. Compostos Modelo | |
Estrutura | Número |
l 1 r o=( — o l‘ o 0==3/ 0 / | M8 |
% 1 P 2^32 I o=P /—x 0 ΡΛ o 0=^ / | M9 |
(γ Λ TI h 1 1 Ί u 0 | M10 |
Ογ· χΝ Λ w k xk ΛΧ ΚΠ N TBDMS 1 H I 0 | M11 |
0=^ 0 \— o oV”\_jA ô | M17 |
/Λ í \=J /— í °L ί >=o | M18 |
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Tabela 22. Compostos Modelo | |
Estrutura | Número |
O 1 oZz......x z O— | M19 |
o=7 /—p z z~x ).....J x........ \ o o=Z / C> b | M20 |
\ zX TC ) z.—' o=7 /—< o \..........λ \ p o=( M /--y O k | M21 |
\ o O-/ O '““Z 2“# \ p o=af ~~ω o b >o | M22 |
ó T__/ 1 o=( / \ o X—~2 ( \ p o===Z '« /—O o -y. | M23 |
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Tabela 22. Compostos Modelo | |
Estrutura | Número |
\ ί p ί H i i °=( /—\ P 1 '—z z—v ).....J Λ.....X ξ p ο=γ O | M24 |
\ o .0 z--y o=/ fK o '—z: ( ZI \ Y O::=< 'ά , o o< b | M25 |
h b π r~Yo^U o.X 0 b-Jb k.,Jx. ΧΚ,,.,0 ! 1 j V Ô | M26 |
Η I H o Uk C A°. -i HNy> — -(y | ò | M27 |
Estrutura geral para M20 a M27: h bb As. J x y xx sx OyJ O .0. X\ .N. Γ Ί *3 bAx 0A/O.Si,o HN^J R·! 2 O | M20-M27 |
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Síntese de compostos modelo:
M1. propionato de (4-(3!-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoil)-1-(2!Í((4'!,-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)piperazin-2-il)metila
1. TFA, CH2CI2
HATU, DIEA, CH2CI2
IVH. propionato de (4-(3M((benzilóxi)carbonil)amino)propanoil)-1-(2,,((4!,!-metoxibenzil)amino)-2!!-oxoetil)piperazin--2--il)metila
H
CK ,χ·\
[0418] Uma solução de L4NT-3 (61,7 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (3 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (1 ml) e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, então, evaporada. O intermediário bruto foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e tratado com diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol), HATU (57,3 mg, 0,15 mmol) e p-metoxibenzilamina (0,017 ml, 0,13 mmol), agitado por 1 h, então, evaporado. A purificação por cromatografia rápida (SÍO2, 0 a 15% de metanol : diclorometano) forneceu M1. LCMS (método 1): tempo de retenção = 1,16 min; MS (ESI+) m/z 555,2 (M+H). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 7,25 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,02 (tdt, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,2 (m, 7H), 3,09 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (dq, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,04 (dt, 3H).
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M2, acetato de (4-(3!-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoil)-1-(2!ί-((4!,,metoxibenzil)amino)-2,!“Oxoetil)piperazin-2-il)metila
Η
[0419] M2 foi preparado a partir do intermediário (L-INT-2) com o uso de métodos análogos àqueles usados para sintetizar M1. LCMS (método 1): tempo de retenção = 1,10 min: MS (ESI+) m/z 541,1 (M+H). RMN (400 MHz, CDCI3) 7,35 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,10 (tdt, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,55-3,2 (m, 7H), 3,17 (dd, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,49 (dq, 3H), 2,0 (m, 3H).
M3, metoxiacetato de (4-(3!-(((benzilóxi)carboníl)amino)propanoil)-1(2-((4,!,-metoxibenzil)amino)-2,,-oxoetil)piperazin-2-il)metila
H
CK^-.G
°x
[0420] M3 foi preparado a partir do intermediário (L-INT-1) com 0 uso de métodos análogos àqueles usados para sintetizar M1. LCMS (método 1): tempo de retenção = 1,11 min MS (ESI+) m/z 571,2 (M+H). RMN (400 MHz, CDCh) 7,37 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,49 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,42 (d, 2H), 4,23 (tdd, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,55-3,2 (m, 9H), 3,20 (dd, 1H), 2,83 (d, 2H), 2,52 (m, 3H).
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M4. 2-metoxiacetato de (4-(3!-(((benzil0xi)carbonil)amino)propanoil)-1(2!,-((4!-metoxibenzil)(metil)amino)-2,!-oxoetil)piperazin-2-il)metila
[0421] M4 foi preparado a partir do intermediário (L-INT-1) com o uso de métodos análogos àqueles usados para sintetizar M1, exceto pelo uso de N-metil-p-metoxibenzilamina no lugar de p-metoxibenzila~ mina. LCMS (método 1): tempo de retenção = 1,04 min MS (ESI+) m/z
585.2 (M+H). RMN (400 MHz, CDCh) 7,35 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,7-3,9 (m, 7H), 3,82 (m, 3H), 3,8-
3.2 (m, 10H), 2,8 (m, 3H), 2,7 (m, 3H), 2,6 (m, 2H).
M5. 2!!,!-metoxiacetato de (4-(3,-(((benzilóxí)carbonil)amino)propanoil)1-(2!,-((4!-metoxifenil)amino)-2,!-oxoetil)piperazin-2-il)metila
[0422] M5 foi preparado a partir do intermediário (L-INT-1) com o uso de métodos análogos àqueles usados para sintetizar M1, exceto pelo uso de 4-metoxianilina no lugar de p-metoxibenzilamina. LCMS (método 1): tempo de retenção = 1,14 min MS (ESI+) m/z 557,1 (M+H). RMN (400 MHz, CDCI3) 8,7 (s I, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,8 (m, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (s, 4H), 3,7-
3,2 (m, 11H), 3,2 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,18 (m, 3H).
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M6. acetato de (4-acetil-1-(2-((4-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)piperazin-2-il)metila
Ac2O. tea
boc2o. | Ύ' | acetíis | |
TEA, SGM | ,.N x | TEA DCI | |
L A ..-OH N | |||
MCa | A M61» s. |
M6a. 1 -N-acetil-3-hidroximetilpiperazina
Ογ%Aoh H
[0423] Uma solução de 2-(hidroximetil)piperazina (2 g, 17,2 mmol) em água (25 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com trietilamina (3,5 ml, 25 mmol), agitada por 10 min, então tratada por gotejamento com uma solução de anidrido acético (1,64 ml, 17,3 mmol) em água (15 ml). A reação foi agitada 2 h à TA, então tratada com carbonato de sódio 2 M (10 ml) e cloreto de sódio saturado (20 ml). O produto aquoso foi evaporado, e o resíduo purificado por cromatografia rápida (alumina básica, 3% de metanol: diclorometano) para fornecer M6a. MS (ESI+) m/z 159,0 (M+H).
M6b. 4-acetil·2(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
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[0424] Uma solução de M6a (1,4 g, 8,84 mmol) em diclorometano (20 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com trietilamina (1,78 g, 17,6 mmol), agitada por 10 min, então tratada por gotejamento com dicarbonato de di-terc-butila (2,12 g, 9,73 mmol). A reação foi agitada 12 h à TA, então diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 3% de metanol: diclorometano) forneceu M6b.
MS (ESI+) m/z 259,0 (M+H).
M6c. 2-(acetoximetil)-4-acetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0425] Uma solução de M6b (0,20 g, 0,77 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com trietilamina (0,20 g, 1,94 mmol), agitada por 10 min, então tratada por gotejamento com cloreto de acetila (0,072 g, 0,93 mmol). A reação foi agitada 4 h à TA, então, diluída com DCM, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 3% de metanol : diclorometano) forneceu M6c. MS (ESI+) m/z 301,1 (M+H).
M6. acetato de ^-acetil-l-^-f^'-metoxibenzinaminoKT-oxoetibpiperazin-2-il)metila
[0426] Uma solução de M6c (0,15 g, 0,49 mmol) em diclorometano
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254/303 (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com ácido trifluoroacético (2,0 ml) e foi agitada 4 h à TA, então evaporada. Esse material foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e mantido a 0°C sob argônio, então, tratado com carbonato de potássio (0,414 g, 2,99 mmol) e 2-bromo-N(4-metoxibenzil)acetamida (0,232 g, 0,89 mmol). A reação foi agitada 12 h à TA, então evaporada. A mistura bruta foi extraída com diclorometano, que foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 5% de metanol : diclorometano), seguida por HPLC preparatória (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5 mm *5 mm); fase móvel: A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 8 min: 20% de B; 8 min até o final: 40% de Β;) forneceu M6. LCMS (método 8): tempo de retenção = 2,67 min; MS (ESI+) m/z 378,2 (M+H).
M7. 4-acetil-1-(2!-((4!,-metoxibenzil)amino)-2'-oxoetil)piperazina-2-oar-
boxilato de metila |
H ' ' ' *· B strvtf» íte-vls |
$ / v a òc v r T * |
-A <-< . 4 ...............4.*' ,.-v í f W 4 |
C ' o <? |
MB |
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õ | |||
MB | MB |
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255/303
M7a. 4-acetilpiperazina-2-carboxilato de metila, sal do ácido trifluoroacético
[0427] Uma solução de 1 (terc-butil) 2-metil piperazina-1,2-dicarbo~ xilato (0,20 g, 0,82 mmol) e trietilamina (0,33 g, 3,27 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com cloreto de acetila (0,125 mg, 25 mmol), então agitada 2 h à TA. A reação foi diluída com água, extraída com diclorometano, e a fase orgânica seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 2% de metanol: acetato de etila) forneceu o produto intermediário: MS (ESI+) m/z 287 (M+H). Esse material foi dissolvido em diclorometano (5 ml) a 0°C e foi tratado por gotejamento com ácido trifluoroacético, então, agitado 3 h à TA. A mistura de reação foi evaporada, lavada com pentano e seca, para fornecer M7a, como o sal do ácido trifluoroacético que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 187 (M+H).
M7b. 4-acetil-1-(2!-(benzil0xi)-2-oxoetil)piperazina-2-carboxilato de metila
[0428] Uma mistura de M7a (0,16 g, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (0,30 mg, 2,15 mmol) em acetonitrila (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com bromoacetato de benzila (0,234 mg, 1,03 mmol), permitida chegar lentamente à TA, então agitada 12 h à TA. A
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256/303 reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina neutra, 1% de metanol: acetato de etila) forneceu M7b. MS (ESI+) m/z 335 (M+H).
M7c. ácido 2-(4,-acetil-2!-(metoxicarbonil)piperazin-T-il)acético
Ck. /
[0429] A uma solução de M7b (0,285 g, 0,85 mmol), foram adicionados 10% de paládio em carbono (0,02 g), então agitados sob pressão de balão de hidrogênio por 12 h à TA. A reação foi filtrada através de Celite, lavada com metanol, seca com sulfato de sódio e evaporada. M7c foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 245 (M+H).
M7. 4-acetil-1-(2,-((4-metoxibenzil)amino)-2!-oxoetil)piperazina-2-carboxilato de metila
[0430] Uma solução de M7c (0,21 g, 0,86 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com di-isopropiletilamina (0,275 g, 2,14 mmol) e HATU (0,39 g, 1,03 mmol), então após 15 min com 4metoxibenzilamina (0,117 g, 0,86 mmol). A reação foi agitada 12 h à TA, então tratada com água e extraída com diclorometano, que foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. Purificação por HPLC preparativa (Coluna: XBridge (150 x 19 mm); fase móvel: A= (0,01% de TFA em água), B-acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 20% de B; 2 a 8 min: 20% de B; 8 min até o final: 80% de B) forneceu M7. LCMS
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257/303 (método 3): tempo de retenção ™ 2,85 min; MS (ESI+) m/z 364 (M+H).
M8. carbonato de (4-acetil-1-(2-((4Í!-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)pipe razin-2-H)metH metila de metfe
TEA, DCM
l· TEA. DCM
K2CO5, OCM
M8a metilcarbonato de (4-acetil -1-(terc-butoxicarboxil)piperazin-2-il) metila
[0431] Uma solução de M6b (0,30 g, 1,16 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com trietilamina (0,20 g, 1,94 mmol), agitada por 10 min, então tratada por gotejamento com cloroformato de metila (0,54 g, 5,8 mmol). A reação foi agitada 72 h à TA, então, diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 3% de metanol : diclorometano) forneceu M8a. MS (ESI+) m/z 317,1 (M+H).
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258/303
Μ8. carbonato de (4-acetil-1-(2-((4-metoxibenzn)arnino)-2-oxoetil)piperazin-2-il)metil metila .ο.
Oy l'ni „k'^'Y0'· V ° o
[0432] Uma solução de M8a (0,09 g, 0,28 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com ácido trifluoroacético (2,0 ml) e foi agitada 4 h à TA, então evaporada. Esse material foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e mantido a 0°C sob argônio, então tratado com carbonato de potássio (0,23 g, 1,66 mmol) e 2-bromo-N-(4metoxibenzil)acetamida (0,128 g, 0,49 mmol). A reação foi agitada 12 h à TA, então evaporada. A mistura bruta foi extraída com diclorometano, que foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 5% de metanol : diclorometano), seguida por HPLC preparatória (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5mm *5 mm); fase móvel: A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 10 min: 20% de B; 10 min até o final: 50% de Β;) forneceu M8. LCMS (método 7): tempo de retenção = 0,24 min; MS (ESI+) m/z 394,2 (M+H).
M9. N-metilcarbamato de 1-(4-306111-1-(2-((4,,-metoxibenzil)amino)-2oxoetil)piperazin-2il)metila oy
A oA
M6b
H o TEA, DCM
1. TFA, DCM
2. K2CO3, AON ,ο.^ H
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259/303
M9a. N-metilcarbamato de 1-(4'-acetil-r-(terc-butoxicarbonil)piperazin
2!-il)metila
[0433] Uma solução de M6b (0,30 g, 1,16 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com trietilamina (0,30 mg, 2,90 mmol) e agitada por 10 min. Cloreto metilcarbâmico (0,11 g, 1,27 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada 72 h à TA. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 3% de metanol: acetato de etila) forneceu M9a.
M9. N-metilcarbamato de 1-(4’--acetil--1-(2-((4-metoxibenzil)amino)-2oxoetiDpiperazin-2-iDmetila
[0434] Uma solução de M9a (0,12 g, 0,38 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com ácido trifluoroacético (2,0 ml) e foi agitada 4 h à TA, então evaporada e usada sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 216,1 (M+H). Esse material foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e mantido a 0°C sob argônio, então tratado com carbonato de potássio (0,385 g, 2,78 mmol) e 2-bromo-N-(4metoxibenzil)acetamida (0,215 g, 0,83 mmol). A reação foi agitada 12 h à TA, então evaporada. A mistura bruta foi extraída com diclorometano, que foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 5% de metanol
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260/303 : diclorometano), seguida por HPLC preparatória (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5 mm *5 mm); fase móvel: A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 8 min: 20% de B; 8 min até o final: 50% de B) forneceu M9. LCMS (método 3): tempo de retenção = 2,61 min; MS (ESI+) m/z 393,2 (M+H).
M10. 2-(4!-acetil-2'-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)piperazin-1 '-iI)N-(4,,,-metoxibenzil)acetamida
pTsOH, DCM
M10a. 2-(4,-acetil-2!-(hidroximetil)piperazin-T-il)-N-(4!!-metoxibenzil) acetamida
[0435] Uma solução de M6a (1,0 g, 6,32 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi mantida a 0°C sob argônio, então tratada com carbonato de potássio (2,62 g, 19,0 mmol) e 2-bromo-N-(4s-metoxibenzil)acetamida (1,4 g, 5,68 mmol). A reação foi agitada 16 h à TA, então, tratada com água, extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (SÍO2, 1 a 2% de metanol : diclorometano) forneceu M10a. LCMS (método 8): tempo de retenção = 2,61 min; MS (ESI+) m/z 336,3 (M+H).
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261/303
Μ10. 2-(4'-acetil-2,-(((tetra-hidro-2,,H-piran-2,,-il)óxi)metil)piperazin-1,-il)N-(4!Í!-metoxíbenzil)acetamida
[0436] Uma solução de M10a (0,10 g, 0,30 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,05 g, 0,60 mmol), então ácido p-toluenossulfônico (0,030 g, 0,89 mmol) foi adicionado em porções, e a reação foi agitada 4 h à TA. A reação foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano, que foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. A purificação por cromatografia rápida (SÍO2, 1 a 2% de metanol : diclorometano) forneceu M10. LCMS (método 8): tempo de retenção = 2,78 mln; MS (ESI+) m/z 420,3 (M+H).
M11. 2-(4,-acetil-2'-(((terc-butildimetilsilil)0xi)metil)piperazin-1MI)-N-(4!metoxibenziDacetamida
À TBOMSCI imkfszol ,O. ..-x A A -OH OCM r η h
A A ..-f 0 M10a
M11. 2-(4!-acetil-2!-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)piperazin-T-il)-N-(4!!ÍmetoxibenziDacetamida
[0437] Uma solução de M10a (0,10 g, 0,30 mmol) em diclorometano
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262/303 (5 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com imidazol (0,061 g, 0,89 mmol), então terc-butildimetilclorossilano (0,054 g, 0,36 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada 2 h à TA. A reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com diclorometano, que foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. Purificação por HPLC preparativa (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5 mm *5 mm); fase móvel: A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 30% de B; 2 a 8 min: 40% de B; 8 min até o final: 90% de Β;) forneceu M11. LCMS (método 8): tempo de retenção ·· 3,48 min; MS (ESI+) m/z 450,3 (M+H).
M17. acetato de 1-(4,-acetil-T-(2!,-oxo-2!,-(piridin-2!,,-ilamino)etil)pipera zin-2!-il)metila
CHâC(O)CL OMAP,
DlEA. DMF
2.TFA.OCM
Y TFA
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Ml 7a bfomoacetato de benzãa, i'k/'-Oj.. í. ri n
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263/303
M 17a acetato de 1-(4,-acetHpiperazin-2!-ibmetila, sal do ácido trifluoroacético
N
N
[0438] A uma solução de 2-(hidroximetil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (0,70 g, 3,23 mmol) em DMF (7 ml) a 0°C sob argônio, foram adicionados di-isopropiletilamina (1,65 ml, 2,76 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,007 g) e cloreto de acetila (0,57 ml, 8,09 mmol), e agitados 16 h à TA. A reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 50% de acetato de etila : hexano) forneceu o composto intermediário que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 323 (M+Na). Esse material foi dissolvido em diclorometano (2 ml) a 0°C e foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) e foi agitado 16 h à TA, então evaporado. O resíduo foi lavado com pentano e seco sob alto vácuo para fornecer M17a, como o sal do ácido trifluoroacético que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 201 (M+H).
M17b. 2-(2!-(acetoximetil)-4Í-acetilpiperazin-T-il)acetato de benzila CK ..ra
N
N k A
[0439] Uma solução de M17a (0,75 g, 3,73 mmol) em acetonitrila (8 ml) sob argônio foi tratada com carbonato de potássio (1,54 g, 11,9 mmol) e 2-bromoacetato de benzila (0,59 ml, 3,73 mmol) e agitada 16 h à TA. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia rápida
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264/303 (alumina básica, 1% de metanol : diclorometano) para fornecer M17b.
MS (ESI+) m/z 349 (M+H).
M17c. ácido 2-(2,-(acetoximetil)-4Í-acetilpiperazin-r-il)acético
[0440] A uma solução de M17b (0,30 g, 0,86 mmol) em etanol (6 ml), foram adicionados 5% de paládio em carbono (0,060 g). e a reação foi agitada sob hidrogênio de pressão de balão por 16 h. A reação foi concentrada e purificada por HPLC preparatória (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5 mm *5 mm); fase móvel: A~água, B™acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 10 min: 20% de B; 10 min até o final: 40% de B) para fornecer M17c. MS (ESI+) m/z 259 (M+H). M17. acetato de 1-(4!-acetil-T-(2,!-oxo-2-(piridin-2,!,-ilamino)etil)piperazin-2!-íl)metila
[0441] A uma solução de M17c (0,070 g, 0,27 mmol) em diclorometano (1 ml) sob argônio, foram adicionados di-isopropiletilamina (0,039 ml, 0,81 mmol), HATU (0,35 g, 0,90 mmol) e 2-aminopiridina (0,028 g, 0,29 mmol) e agitados 16 h à TA. A reação foi tratada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas. Purificação por HPLC preparativa (Coluna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 x 21,5 mm *5 mm); fase móvel: A™água, B-acetonitrila; gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 6 min: 20% de B; 6 min até o final: 70% de B) forneceu M17. LCMS (método 3):
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265/303 tempo de retenção 2,35 min; MS (ESI+) m/z 335,2 (M+H).
M18. acetato de 1-(4’metil-1,(2i!-oxO2il-(piridin2i,’-iiamino)etil)piperazin-2!-H)metHa
bTORwestate <fe betizáa, K2CO3, CH3CN
A 'fcT
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HATU, DiEA, PCM
M18a. 3-(((terC“butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metilpiperazina
A ^N'^Xz'°'TBDIVIS H
[0442] A uma solução de (4-metilpiperazin-2”il)metanol (0,60 g, 4,6 mmol) em diclorometano (7 ml) sob argônio, foram adicionados trietilamina (1,08 ml, 7,82 mmol), 4~dimetilaminopiridina (0,01 g), então, por gotejamento, uma solução de terc-butildimetilclorossilano (1 g, 6,91 mmol) em diclorometano (20 ml) e agitados 16 h à TA. Trietilamina (0,6 eq) e terc-butildimetilclorossilano (0,6 eq) adicionais foram adicionados à solução, que foi agitada 2 h à TA. A reação foi tratada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram
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266/303 secas com sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 1% de metanol: diclorometano) forneceu M18a. MS (ESI+) m/z 245 (M+H).
IV! 18c. 2-(2,-(acetoximetiD-4,metilpiperazin-1,-il)acetato de benzila
[0443] Uma solução de M18a (1,2 g, 4,91 mmol) em acetonitrila (12 ml) sob argônio foi tratada com carbonato de potássio (1,69 g, 12,3 mmol) e 2-bromoacetato de benzila (0,7 ml, 4,42 mmol) e agitada 16 h à TA. A reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação por cromatografia rápida (alumina básica, 1% de metanol: diclorometano) forneceu o intermediário M18b. A uma solução de M18b (0,49 g, 1,25 mmol) em diclorometano (12 ml) desgaseificado (com argônio), foi adicionado sulfonato de trifluorometano de cobre(ll) (0,45 g, 1,25 mmol). Essa mistura foi novamente desgaseificada (10 min), seguida por adição de anidrido acético (0,31 g, 3,0 mmol), uma terceira desgaseificação (10 min) e agitada sob argônio por 48 h à TA. A reação foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação por cromatografia rápida (alumina neutra, 0,25% de metanol: diclorometano) forneceu M18c. MS (ESI+) m/z 321 (M+H) M18d. ácido 2-(2!-(acetoximetil)-4'-metilpiperazin-T“il)acético
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267/303
[0444] A uma solução de M18c (0,225 g, 0,70 mmol) em etanol (5 ml), foram adicionados 5% de paládio em carbono (0,045 g), e a reação foi agitada sob hidrogênio de pressão de balão por 5 h. A reação foi filtrada através de Celite, o filtrado foi seco com sulfato de sódio e concentrado para fornecer M18d, que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 231,2 (M+H)
M18. acetato de 1-(4,-metilr-(2,,-oxo-2,,(piridin-2,,,-ilamino)etil)piperazin-2'-il)metíla
[0445] A uma solução de M18d (0,060 g, 0,26 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio, foi adicionada di-isopropiletilamina (0,10 g, 0,78 mmol) e HATU (0,146 g, 0,39 mmol). A solução foi agitada 10 min, então, 2-amínopiridina (0,029 g, 0,31 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada 16h à TA, então tratada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia rápida (SÍO2, 10 a 12% de metanol : diclorometano), seguida por HPLC preparatória (Coluna: XBridge (150 x 19 mm); fase móvel: A=(0,1% de TFA em água), B=(CAN : metanol); gradiente: 0 a 2 min: 10% de B; 2 a 8 min: 20% de B; 8 min até 0 final: 50% de B) forneceu M18. LCMS (método 8): tempo de retenção = 2,12 min; MS (ESI+) m/z 307,1 (M+H).
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268/303
Μ19. acetato de 1-(4,-etil-1,-(2-oxo-2-(piridin-2,-iiamino)etil)piperidin2'-il)metila
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M19b. 1-(4!-etilpiperidin-2!-il)metanol
[0446] A uma solução de 1-(4'-bromopiridin2'~il)metanol (2 g, 10,6 mmol) em tolueno desgaseificado (20 ml), foi adicionado trlbutllvinil estanho (4,44 g, 16,0 mmol) e PdCbiPPhsja (0,746 g, 1,06 mmol), seguido por uma segunda desgaseificação por 10 min. A reação foi agitada sob
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269/303 argônio por 18 h a 50°C, então tratada com porções adicionais de tributilvinil estanho (0,5 eq) e PdCb(PPh3)2 (0,05 eq), seguido por agitação 18 h a 80°C. A reação foi evaporada. A purificação por cromatografia rápida (SÍO2, 30% de acetato de etila : hexano) forneceu 0 intermediário M19a. Uma mistura de M19a (1,4 g, 10,4 mmol), óxido de platina (0,941 g, 4,15 mmol) e ácido acético (0,622 g, 10,4 mmol) em metanol (54 ml) e água (36 ml) foi mantida em um agitador de Parr por 36 h a 551,58 kPa (80 psi) de pressão de hidrogênio. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi tratado com água e extraído com acetato de etila. A camada aquosa foi concentrada para fornecer M19b, que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 144 (M+H). M19c. 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-etilpiperidina
C\ TBDMS
[0447] A uma solução de M19b (0,4 g, 2,79 mmol) em diclorometano (8 ml), foram adicionados trietilamina (0,85 g, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,01 g), então, por gotejamento, uma solução de tercbutildimetilclorossilano (1,26 g, 8,4 mmol) em diclorometano (4 ml) e agitados 16 h à TA. A reação foi tratada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia rápida (alumina neutra, 10% de acetato de etila : hexano) forneceu M19c. MS (ESI+) m/z 258,6 (M+H).
M19e. 2-(2Í-(acetoximetil)-4!-etilpiperidin-T-il)acetato de benzila
N
O
[0448] Uma solução de M19c (0,50 g, 1,94 mmol) e carbonato de
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270/303 potássio (0,67 g, 4,86 mmol) em acetonitrile (10 ml) a 0°C sob argônio foi tratada por gotejamento com 2-bromoacetato de benzila (0,53 g, 2,33 mmol) e agitada 6 h à TA. A reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação por cromatografia rápida (SiOs, 10% de acetato de etila: hexano) forneceu o intermediário M19d. A uma solução de M19d (0,30 g, 0,74 mmol) em diclorometano (12 ml) desgaseificado (com argônio), foi adicionado sulfonato de trifluorometano de cobre(ll) (0,267 g, 0,74 mmol). Essa mistura foi novamente desgaseificada (10 min), seguida por adição de anidrido acético (0,18 g, 1,78 mmol), uma terceira desgaseificação (10 min) e agitada por 24 h à TA sob argônio. A reação foi tratada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação por cromatografia rápida (SiOz, 15% de acetato de etila : hexano) forneceu M19e. MS (ESI+) m/z 334,0(M+H).
M19f. ácido 2-(2,-(acetoximetil)-4Í-etilpiperazin-T-il)acético
[0449] A uma solução de M19e (0,40 g, 1,2 mmol) em etanol (8 ml), foram adicionados 5% de paládio em carbono (0,08 g). e a reação foi agitada sob hidrogênio de pressão de balão por 5 h. A reação foi filtrada através de Cellte®. O filtrado foi seco com sulfato de sódio e concentrado para fornecer M19f que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 244,1 (M+H).
Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 306/436
271/303
Μ19. acetato de 1-(4,-etil-1,-(2-oxo-2-(piridin-2,-iiamino)etil)piperidin2!-il)metila
[0450] A uma solução de M19f (0,10 g, 0,41 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C sob argônio, foi adicionada di-isopropiletilamina (0,16 g, 1,23 mmol) e HATLJ (0,187 g, 0,39 mmol). A solução foi agitada 15 min, então, 2-amlnopiridina (0,046 g, 0,49 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada 16h à TA, então tratada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. A purificação por cromatografia rápida (S1O2, 25 a 30% de acetato de etila : hexano) forneceu M19. LCMS (método 8): tempo de retenção · 2,58 min; MS (ESI+) m/z 320,5 (M+H).
M20. N-(3-(3,-(((dietil(isopropoxi)silil)0xi)metil)-4,-(2!,-((4!,,-metoxibenzil) amino)-2--oxoetil)piperazin-r-!l)-3-oxopropil)carbamato de benzila
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272/303
M20a. (3-(3“(hidroximetil)“4“(2-((4-metoxíbenzil)amino)-2-oxoetíl)píperazin-1-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila
[0451] L-INT-1 b (342 mg, 1,065 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e resfriado a 0°C. A reação foi tratada com carbonato de potássio (402 mg, 2,91 mmol) e 2~bromo~N~(4-metoxibenzil)acetamida (250 mg, 0,969 mmol) agitada à TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia rápida (SiCh, eluída com 0 a 10% de metanol: diclorometano) forneceu M20a. LCMS (método 1): tempo de retenção = 0,91 min; MS (ESÍ+) m/z 499,4 (M+H).
M20b· N-(3-(3,-(((clorodietilsilil)óxi)metil)-4,-(2,,-((4,,,-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)piperazin-1 '-iD-S-oxopropiDcarbamato de benzila
[0452] M20a (40 mg, 0,080 mmol) e imidazol (273 mg, 4,01 mmol)
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273/303 foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mi) à TA e adicionado por gotejamento durante alguns minutos a uma solução de diclorodietilsilano (0,120 ml, 0,802 mmol) em dimetilformamida (1 ml) e tetra-hidrofurano (1 ml) a ~ ”50°C. A solução resultante foi removida do banho frio e agitada à TA por 1 h para fornecer M20b, que foi usado sem purificação adicional. LCMS (método 5): tempo de retenção = 1,13 min; MS (ESI+) m/z 601,3 (M+H para M20b hidrolisado).
M20. N-(3-(3,-(((dietil(isopropoxi)silil)óxi)metil)-4,-(2!!-((4!-metoxibenzil) amino)-2!,-oxoetil)piperazin-1 -il)-3-oxopropil)carbamato de benzila
N
H
V o
[0453] 2~Propanol (0,061 ml, 0,802 mmol) foi adicionado por gotejamento à TA à solução de M20b bruto em DMF/THF preparado acima. A solução foi agitada à TA por 2 h e então concentrada. A purificação por HPLC preparatória (coluna: Waters XBridge 5 pm 30 x 50 mm; método: 45% a 70% de acetonitrila/H2O com NH4OH 10 mM durante 3,5 min gradiente a 75 ml/min) produziu frações que foram concentradas, congeladas rapidamente e liofilizadas para fornecer M20. LCMS (método 5): tempo de retenção = 1,35 min; MS (ESI+) m/z 643,3 (M+H). 1H-RMN (CD3OD, ppm): õ: 7,25-7,39 (m, 5H), 7,22 (d, J-8,7 Hz, 2H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,06 (d, J=1,3 Hz, 2H), 4,27-4,42 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 1H), 3,70-3,84 (m, 5H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,34-3,43 (m, 4H), 3,03-3,19 (m, 2H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,39-2,66 (m, 4H), 1,15 (d, J-6,0 Hz, 6H), 0,92-0,98 (m, 6H), 0,52-0,63 (m, 4H).
[0454] As espécies na Tabela 23 foram preparadas com 0 uso de métodos análogos àqueles usados na síntese de M20:
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Tabela 23. Compostos Modelo | |||
Rs r7 Nome | Número (intermediários usados) | LCMS: [M+H]; tempo de retenção; (método) | RMN de 1H-(400 MHz, CD3OD) |
0^ r7 = R5= Et N-(3-(3'-(((dietil((tetra-hidro-2H-piran-4!l)óxi)silil)óxi)metil)-4'-(2'-((4-metoxibenzil)amino)-2'-oxoetil)piperazin-T-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila | M21 (M20a, M20b) | 685,5; 1,43 min; (5) | 7,25-7,40 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,85-6,911 (m, 2H), 5,06 (d, J=1,3 Hz, 2H), 4,27-4,41 (m, 2H), 3,93-4,04 (m, 1H), 3,87 (dt, J=11,7, 4,5 Hz, 2H),| 3,71-3,83 (m, 5H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,34-3,52 (m, 7H), 3,02-3,20 (m, 2H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,42-2,69 (m, 4H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,47-1,57 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,9 Hz, 6H), 0,54-0,65 (m, 4H). |
R7= °A Rs ~ Et | M22 (M20a, M20b) | 703,5; 1,41; (5) | 7,26-7,37 (m, 5H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,7| Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,27-4,43 (m, 2H), 3,65-4,11| (m, 7H), 3,45-3,65 (m, 6H), 3,32-3,44 (m, 9H), 3,083,20 (m, 2H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 3H), 2,39-2,49 (m, 1H), 0,87-1,03 (m, 6H), 0,49-0,68 (m, |
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Tabela 23. Compostos Modelo | |||
Rs r7 Nome | Número (intermediários usados) | LCMS: [M+H]; tempo de retenção; (método) | RM N de 1 H-(400 MHz, CD3OD) |
N-(3-(3'-(((dietii(2-(2'-metoxietoxi)etan-1!l)oxisilil)óxi)metil)-4'-(2-((4'-metoxibenzil)amino)-2-oxoeti!)piperazin-T-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila | 4H) | | ||
o·'^· R7 = k^ k Rs = Et N-(3-(3'-(((dietil(1-etoxipropan-2-il)oxisíiil)óxi)metii)-4'-(2'-((4-metoxibenzil)amino)2'-oxoetil)piperazin-1'-il)-3-oxopropíl)carbamato de benzila | M23 (M20a, M20b) | 687,6; 1,55; (5) | 7,25-7,37 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85-6,90| (m, 2H), 5,01-5,15 (m, 2H), 4,29-4,41 (m, 2H), 4,014,10 (m, 1H), 3,58-3,92 (m, 7H), 3,32-3,58 (m, 8H),| 3,05-3,19 (m, 2H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,41-2,66 (m, 4H), 1,31-1,37 (m, 1H), 1,11-1,18 (m, 5H), 0,90-0,99 (m, 6H), 0,54-0,65 (m, 4H) |
r7 = o Rs = Et N-(3-(3'-(((dietii(isobutoxi)silil)óxi)metil)-4'-(2- ((4'-metoxibenzil)amino)-2”-oxoetií)piperazin- 1'-i!)-3-oxopropil)carbamato de benzila | M24 (M20a, M20b) | 657,4; 1,44; (5) | 7,25-7,39 (m, 5H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,84-6,90 (m,| 2H), 5,06 (s, 2H), 4,28-4,41 (m, 2H), 3,68-3,84 (m,| 5H), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,32-3,50 (m, 7H), 3,02-3,19 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,39-2,71 (m, 4H), 1,581,75 (m, 1H), 0,81-1,05 (m, 11H), 0,50-0,64 (m, 4H) |
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Tabela 23. Compostos Modelo | |||
Rs r7 Nome | Número (intermediários usados) | LCMS: [M+H]; tempo de retenção; (método) | RM N de 1 H-(400 MHz, CD3OD) |
r7= V Rs = Et N-(3-(3'-(((sec-butoxidietilsilíl)óxi)metil)-4'-(2- ((4'-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)piperazin- T-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila | M25 (M20a, M20b) | 657,4; 1,42; (5) | 7,25-7,38 (m, 5H), 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H), ©,84-6,90Í (m, 2H), 5,06 (d, J=1,3 Hz, 2H), 4,28-4,41 (m, 2H), 3,69-3,90 (m, 6H), 3,44-3,69 (m, 3H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,41-2,69 (m, 4H), 1,36-1,52 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3H),| 0,93-0,98 (m, 6H), 0,86-0,90 (m, 3H), 0,55-0,61 (m,| 4H). | |
R7 = OiPr Rs = iPr N-(3-(3'-(((isopropoxidi-isopropilsilil)óxi)metil) 4'-(2-((4'-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)pipe- razin-T-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila | M26 (M20a, diclorodi- isopropilsilano) | 671,4; 1,51; (1) | 7,31 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,05 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,43,90 (m, 10H), 3,37 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,78 (m,| 1H), 2,60 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 0,5-1,3 (m, 20H) |
R7 = OEt Rs = iPr N-(3-(3'-(((etoxidi-isopropilsilil)óxi)metil)-4'-(2- ((4'-metoxibenzil)amino)-2-oxoetil)píperazin- T-il)-3-oxopropil)carbamato de benzila | M27 (M20a, diclorodi- isopropilsilano) | 657,4; 1,63; (5) | 7,31 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,05 (s, 2H),| 4,35 (m, 2H), 4,3 (m, 0,5H), 4,13 (m, 2H), 3,4-3,90 (m, 11H), 3,37 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 2,65 (m, 1H),| 2,57 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,09 (m, 18H) |
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Tabela 24. Intermediários Sintéticos de Composto Modelo | |||
Estrutura | Número | Estrutura | Número |
A | M6b | N. AA ^N'>X/°'TBDMS 0 | M18b |
\ 1 o i v P \-/ oA | M6c | ^>=o ί o raz-yo | M18c |
_jo 1 h | M7b | P 1 0=7 /— \——1 ?' p I o=7 | M18d |
ò y2^2>° o —( p=O o \ | M7c | k A. Ap N TBDMS 0 | M19d |
\-o /—K ol A7 o 1 O=ç ο 1 / | M8a | F o=/ ,—. , 1 0=7 | M19e |
V-O /--s. o λ οψΑ o o=^ 2ΞΕ / | M9a | ΣΕ O A.....zp....../ o 0=7^ | M19f |
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O A Já_ 1Z b d \ | M10a | OyJ O Ά, cX« 6 | M20a |
/ | p ί k p r—Z. Z-Y 1 b | M17b | h |*i| Q^J Ò XX Çk%.ci Ϊ | M20b |
v-0 o ^y-OH 0 | M17c | - | - |
Exemplo 8
Estudos de liberação de fármaco in vitro
8-1. Liberação de Brolucizumabe de Conjugados de Hidrogel-Fármaco
em que Y é selecionado dentre a Tabela 2 acima.
[0455] A liberação de brolucizumabe de conjugados de hidrogel
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C1a, C2a, C3a e C4a ocorre conforme representado na Figura 4A. Nesse estudo, uma série de conjugados de hidrogel-brolucizumabe foi mantida em 1 x PBS a 37°C para avaliar a liberação de fármaco após a reação de divagem de ligante não vestigial. Essas reações foram amostradas em vários pontos no tempo e analisadas para determinar a concentração de brolucizumabe liberado no sobrenadante.
[0456] Cada hidrogel (aproximadamente 50 μΙ; quantidade exata determinada por ponderação, densidade assumida de hidrogel = 1 g/ml) foi adicionado em um inserto Transwell® (Corning, Inc; membrana de policarbonato, 10 pm de espessura, 6,5 mm de diâmetro, 0,4 pm de tamanho de poro). Os poços da placa foram preenchidos com 1 ml de 1x PBS e os insertos contendo hidrogel foram colocados nos poços. Três poços foram preparados para cada amostra de hidrogel. A placa foi tampada firmemente e mantida a 37°C em um ambiente úmido.
[0457] As amostras de tampão de coleta foram removidas dos poços em vários pontos no tempo por até 180 dias. Em cada ponto no tempo e para cada poço, o inserto Transwell® foi removido do poço, e o volume inteiro de tampão de coleta foi transferido para um tubo limpo e pesado, então, uma amostra de ponto no tempo foi removida do tampão de coleta 0,10 ml) e armazenada a 4°C até a análise final. O tampão de coleta foi restaurado com 1x PBS para restaurar o volume de tampão de coleta até 1 ml e então o tampão de coleta foi retornado ao poço. O inserto foi, então, colocado de volta em seu poço, e a placa retornou à incubadora.
[0458] Na conclusão do estudo, a concentração de proteína das amostras de ponto no tempo (que representa a concentração de proteína em cada poço no ponto no tempo) foi determinada com o uso de um kit de ensaio de proteína (Kit de Ensaio de Proteína DC™ II, BioRad 5000112) com uma curva padrão gerada de brolucizumabe. Cada amostra de ponto no tempo foi analisada em duplicata, e os resultados
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280/303 tiveram a média calculada. A quantidade total de proteína em um dado poço em um dado ponto no tempo foi calculada multiplicando-se a concentração de proteína no ponto no tempo pelo volume medido (assumindo-se a densidade de 1 g/ml). A quantidade de proteína removida de um dado poço em um dado ponto no tempo foi calculada multiplicando~se a concentração de proteína no ponto no tempo pelo volume removido (0,10 ml). O brolucizumabe cumulativo de cada hídrogel em cada poço até esse ponto no tempo foi calculado adicionando-se a quantidade total de brolucizumabe no poço em cada ponto no tempo até a quantidade cumulativa de brolucizumabe removido desse poço em cada ponto no tempo antes desse ponto no tempo. A porcentagem cumulativa de proteína liberada dos conjugados C1a, C2a, C3a e C4a até um dado ponto no tempo é mostrada na Figura 4B. A porcentagem cumulativa de brolucizumabe liberado é calculada dividindo-se o brolucizumabe cumulativo liberado em um dado ponto no tempo pelo brolucizumabe total presente na amostra de hídrogel inicial e multiplicando-se por 100. Os dados são normalizados ajustando-se a quantidade de fármaco liberado medido que atingiu o valor de platô como 100%. Conforme evidente a partir da Figura 4B, a liberação de brolucizumabe do carreador é prolongada durante um período de meses, e a taxa de liberação é influenciada pela estrutura do ligante não vestigial usada no conjugado.
[0459] A concentração de proteína em um poço no ponto no tempo t:
[P](t)
[0460] Volume total em um poço no ponto no tempo t:
V(t)
[0461] Proteína total em um poço no ponto no tempo t: Ppoço(t) - [P](t) X V(t)
[0462] Proteína removida de um poço no ponto no tempo t:
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R(t) = [P](t) x 0,1 ml
[0463] Proteína cumulativa liberada de hidrogel até o ponto no tempo t:
Pcum(t) Ppoço(t) + Σέ=0 R(0
8-2. Liberação de D2 de conjugados de hidroqel-fármaco
[0464] Ensaios de liberação in vitro foram realizados em insertos Transwell® de 6,5 mm (8 pm de tamanho de poro, Corning). Uma alíquota de 100 pl de hidrogel HA ligado a fármaco foi adicionada a cada inserto Transwell juntamente com 100 μΙ de fluido sinovial bovino (BSF, da Bioreclamation IVT, suplementado com os seguintes agentes antimicrobianos: 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies) e 1% de Fungizona (Life Technologies)) ou 100 μΙ de PBS. O volume inicial total de gel e meio de liberação no inserto foi 200 μΙ. 900 μί de BSF (mais agentes antimicrobianos) ou PBS foram pipetados nos poços de uma placa Transwell, os insertos contendo hidrogel foram colocados nos poços, e a placa foi incubada em uma incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2 (dois insertos foram preparados para cada amostra de hidrogel). Em cada ponto no tempo, os insertos Transwell foram transferidos para um novo poço preenchido com 1.000 μΙ de BSF fresco (mais agentes antimicrobianos) ou PBS e 0 conteúdo do poço anterior foi removido e armazenado a -80°C até 0 ensaio.
[0465] A quantificação do D2 liberado foi determinada por ELISA de sanduíche. O protocolo foi similar àquele descrito no sistema de desenvolvimento DuoSet Elisa de IGF-1 humano (R&D systems) com as seguintes modificações: para a preparação de placa, as placas de formato de 96 cavidades (Costar) foram revestidas com anticorpo de Captura (Novartis) diluído em Pacote de Tampão de Carbonato-Bicarbonato BupH (Thermoscientific) e incubadas de um dia para 0 outro a 4°C. Todos os outros reagentes foram da R&D systems exceto BSA (Sigma), tampão de lavagem KPL (Kirkegaard & Perry) e solução de bloqueio
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KPL diluente de leite/bloqueio (Kirkegaard & Perry). O anticorpo de detecção foi incubado por 1,5 h. A quantidade cumulativa de proteína liberada dos hidrogéis C10, C11 e C12 durante a incubação com PBS ou BSF é mostrada na Figura 5. A quantidade de proteína liberada no poço em um dado ponto no tempo foi calculada multiplícando-se a concentração de proteína nos meios de liberação (BSF ou PBS) no ponto no tempo pelo volume total de meio de liberação (1,1 ml). A proteína cumulativa liberada de cada hidrogel até um dado ponto no tempo foi calculada adicionando-se a quantidade de proteína liberada nesse ponto no tempo (valor médio dos dois poços para cada hidrogel) à quantidade cumulativa de proteína liberada em cada ponto no tempo antes desse ponto no tempo. Conforme evidente a partir da Figura 5, a liberação de D2 do carreador é prolongada durante um período de semanas, e a taxa de liberação é influenciada pela estrutura do ligante não vestigial usada no conjugado.
[0466] D2 é um fármaco que causa fosforilação do receptor de IGF1 em células NIH3T3 que superexpressam o receptor de IGF-1 humano. A atividade biológica do D2 liberado foi avaliada quantificando-se a fosforilação do receptor de IGF1 causada quando células NIH3T3 que superexpressam o receptor de IGF-1 humano foram incubadas com os meios de liberação contendo fármaco dos pontos no tempo individuais (coletados conforme descrito acima). O nível de fosforilação de receptor de IGF-1 foi determinado lisando~se as células e submetendo-se os lisados a ELISA. As células foram inoculadas a 6.000 células/poço (formato de placa com 96 poços) em alta glicose DMEM, 10% de FCS, 1% de piruvato de sódio, L-glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, 100 U/ml de penicilina e 100 pg/ml de estreptomicina e incubadas de um dia para o outro a 37°C em uma incubadora umidíficada com 5% de CO2. As células foram, então, privadas de soro em meios de inanição (DMEM alta glicose, 0,1% de BSA, 1% de piruvato de sódio, L-glutamina 2 mM,
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HEPES 10 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) por 1,5 h a 37°C, 5% de CO2 antes de serem incubadas com padrões de D2 fresco ou os meios de liberação contendo fármaco por 1 h a 37°C, 5% de CO2. Os meios de liberação contendo fármaco foram diluídos com meio de inanição antes da adição às células a fim de atingir uma concentração de D2 na faixa da curva padrão, assumindo-se nenhuma perda de atividade. O fator de diluição adequado para cada amostra foi determinado com base na concentração de D2 nos meios de liberação que foi anteriormente medida por ELISA de sanduíche com 0 uso do método descrito na abordagem acima. As células foram lisadas em solução salina tamponada com 1 x Tris (T ris Ή CI 50 mM, pH 7,5, NaC1150 mM), 1% de Triton X-100, EDTAõmM, 1x inibidor de protease fosfatase (Thermoscientific) por 30 a 45 min em um agitador horizontal a 4°C. As amostras foram armazenadas de um dia para 0 outro a --80oC. Os níveis de fosforilação de IGF-1R foram analisados por ELISA com 0 uso do DuoSet IC human phosphor-IGF-1R (R&D systems) com as seguintes modificações: 0 anticorpo de captura (R&D MAB391) foi diluído até 4 ug/ml em PBS, os poços foram lavados com 300 ul/poço de PBS-Tween (Millipore, 524653), os poços foram bloqueados com 200 ul/poço 1% de BSA em PBS, a fosforilação foi detectada com 0 uso de um anticorpo HRP-antifosfotirosina (R&D, KAMI676) e 0 sinal luminescente foi detectado com um substrato de químioluminescêncía (Pierce, 37069). A concentração equivalente de D2 fresco necessária para atingir 0 nível de fosforilação de IGF-1R medido em células tratadas com D2 liberado foi interpolada a partir de uma curva padrão e, então, corrigida para diluição. Os valores resultantes, mostrados na Figura 9 para D2 liberado do conjugado C8 em meios de liberação de BSF, representam a concentração equivalente de D2 fresco que podería fornecer 0 nível observado de fosforilação de IGF-1R nas células. Conforme evidente a partir da Figura 9, a liberação de D2 biologicamente ativo do conjugado C8 é
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284/303 prolongada ao longo de um período de sete dias.
8-3. Liberação de D4 de Aduto Ligante-Fármaco: L8D4
L8D4
[0467] Uma solução a 1 mg/ml de L8D4 foi preparada em 1x PBS. O pH da solução de aduto foi medido e mostrou ser 6,9. A solução foi colocada em um Termomisturador a 40°C com agitação a 600 rpm. As alíquotas foram removidas para análise por HPLC nos seguintes pontos
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285/303 no tempo após a dissolução: 0 h, 2 h, 4 h, 21,5 h, 28,5 h, 43,5 h, 67,5 h,
100,5 h, 180,5 h e 266,5 h.
[0468] A composição da solução foi avaliada em cada ponto no tempo por HPLC (método abaixo). Os picos de fármaco precursor (L8D4, m/z +952,2 para (M+2H)21·), intermediário (L8D44NT, m/z = +916,4 para (M+2H)2+) e liberado (D4, m/z ~ +1.537,9 para M+H) foram atribuídos por detecção por MS, e as quantidades relativas de cada espécie foram determinadas por integração dos picos do cronograma gerado com o uso de absorbância de UV a 214 nm. A porcentagem de cada espécie presente na solução foi calculada dividindo-se a respectiva área de pico (L8D4, L8D4-INT ou D4) pela soma das três áreas de pico para L8D4, L8D44NT e D4 e multiplicando-se o resultado por 100. A porcentagem de cada espécie presente na solução foi plotada versus tempo (Figura 6) e a meia-vida de degradação para o precursor L8D4 (1 dia) e a meia-vida de liberação para D4 (8 dias) foram estimadas com o uso de software de ajuste de curva assumindo-se cinética de primeira ordem de liberação e degradação. Conforme evidente a partir da Figura 6, a liberação de D4 do ligante não vestigial é prolongada ao longo de um período de 11 dias. Os produtos de reação observados são consistentes com o mecanismo de divagem de ligante não vestigial mostrado na Figura 1.
[0469] Condições de HPLC-MS analítica: ACQUITY UPLC BEH C18; tamanho de partícula: 1,7 pm; tamanho de coluna: 2,1 χ 50 mm; eluente/gradiente: 2 a 98% de CHsCN/HzOMX min (CH3CN contendo 0,1% de ácido fórmico e H2O contendo 0,1% de ácido fórmico); vazão: 1,0 ml/min; temperatura da coluna: 50°C.
8-4a. Protocolo do estudo de liberação para conjugados de ligante não vestigial-fármaco modelo M1-M19 in vitro
[0470] Nesse estudo, uma série de conjugados de ligante não vestigial-fármaco modelo, em que 0 fármaco é um composto contendo amina de baixo peso molecular, foi mantida em 1* PBS a 37°C. Essas
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286/303 reações foram amostradas em vários pontos no tempo e analisadas para determinar a concentração de composto de partida restante, assim como a concentração do fármaco contendo amina liberado (p-metoxibenzilamina, 2-amino-piridina, p-metoxianilina ou N-metil-p-metoxibenzilamina). As meias-vida para a degradação de precursor e as meiasvida de liberação para o fármaco contendo amina foram calculadas.
Método para estimativa de taxas de liberação de fármaco contendo amina de M1 a M19
[0471] Cada composto M1 a M19 foi preparado como uma solução de estoque 0,1 M em DMF, como foi um conjunto de soluções padrão para o fármaco contendo amina liberado (4-metoxibenzilamina, 2-aminopiridina, p-metoxianilina e N-metil-p-metoxibenzilamina). Uma alíquota de 35 μΙ de cada solução foi adicionada a 3,465 ml de PBS para obter soluções 1 mM de cada conjugado ou fármaco contendo amina. Uma alíquota de 150 μί de cada solução 1 mM foi dispensada em frascos de LCMS com um inserto de polipropileno; 2 frascos foram preparados para cada composto em cada ponto no tempo.
[0472] Os frascos foram incubados a 37°C. Em cada ponto no tempo (por exemplo, 0, 1,5, 7, 14, 21,28, 35, 49 e 56 dias), dois frascos de cada conjugado foram removidos da incubadora e congelados a -20°C para evitar hídrólise adicional. Todas as amostras foram descongeladas e analisadas em um banho após a conclusão do estudo de liberação com o uso do método de HPLC analítica descrito abaixo. Cada amostra foi analisada duas vezes. Soluções de controle dos fármacos contendo amina foram preparadas antes da análise e foram analisadas como estão sem incubação anterior a 37°C.
Condições de HPLC-MS Analítica para o Estudo 8.4a
[0473] HPLC: Thermo Accela HPLC e Autoamostrador; Temperatura de Bandeja de Autoamostrador: 8°C; Volume de Injeção: 20 μί; Coluna: Phenomenex Kinetex C18, 2,1 x 50 mm, 2,6 pm. Temperatura
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287/303 da Coluna: Ambiente; Fases Móveis: A = 0,1% de ácido fórmico em água; B = 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; vazão: 200 μΙ/min. Gradiente (tempo/% de B): 0/0, 3/0, 10/80, 15/80, 15,1/0, 18/0.
[0474] UV: Thermo Accela PDA; Faixa de Varredura: 200 a 400 nm; Etapa de Comprimento de Onda: 1 nm; Taxa de Amostra: 20 Hz; Largura de Banda de Filtro: 9 nm; MS: Thermo LTQ XL; Modo de lonização: ESI; Tensão de Aspersão: 0 V no tempo 0 a 1 minuto, então comutada para 4 kV; Temperatura de Capilar: 250°C; Válvula de Desvio: eluato de LC até refugo no tempo 0 a 1 minuto, então MS com fluxo desviado; Faixa de Massa: 120 a 800 Da.
[0475] A composição da solução foi avaliada em cada ponto no tempo com o uso de HPLC. Os picos de precursor, intermediário e fármaco contendo amina liberado foram atribuídos por detecção por MS, e as quantidades relativas de cada espécie foram determinadas por integração dos picos do cronograma gerado com o uso de detecção de absorbância de UV a 272 nm. A área de pico média de cada composto M1 a M19 no Dia 0 recebeu um valor normalizado de 100. Para o padrão do fármaco contendo amina que é liberado (por exemplo, p-metoxibenzilamina), a área de pico média de cada padrão recebeu um valor normalizado de 100. A área sob a curva absoluta para cada espécie detectada foi comparada com esses valores. A reprodutibilidade de área de pico rodada a rodada esteve tipicamente dentro de 20% em sinal forte e consideravelmente pior em sinais fracos, assim, sinais acima de 100 provavelmente correspondem a valores em ou próximos a 100 (provavelmente 90 a 100, dentro do erro experimental). A porcentagem de precursor e fármaco contendo amina presente na solução foi calculada dividindo-se a área de pico relevante que recebeu um valor normalizado de 100 para a mesma espécie e multiplicando-se o resultado por 100. A porcentagem de precursor e fármaco contendo amina presente na solu
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288/303 ção foi plotada versus tempo e a meia-vida de degradação para o precursor e a meia-vida de liberação para o fármaco contendo amina foram estimadas com o uso do software de ajuste de curva, assumindo-se cinética de primeira ordem. As meias-vida calculadas arredondadas até o dia inteiro mais próximo são relatadas na Tabela 25.
8-4b. Estudo de Liberação in vitro de M20 a M27
[0476] Nesse estudo, uma série de conjugados de ligante não vestigial-fármaco modelo M20 a M27 foi mantida em solução aquosa a 37°C. Essas reações foram amostradas em vários pontos no tempo e analisadas para determinar a concentração de composto de parida restante. O método analítico não foi otimizado para determinar a concentração do fármaco contendo amina. A meia-vida de degradação para o precursor foi calculada.
Método para estimativa de taxas de degradação de conjugado para M20 a M27
[0477] Cada composto M20 a M27 foi preparado como uma solução de estoque 0,1 M em DMF. Uma alíquota de 35 pl de cada solução foi adicionada a 3,465 ml de 2:1 de DMF : PBS (para composto M24: 3:1 de DMF : PBS) para obter soluções 1 mM de cada composto M20 a M27. Os frascos de reação foram mantidos a 37°C. Em cada ponto no tempo (por exemplo, 0,1,3, 8,14, 21,28, 35, 49, 56, 70, 92 dias), amostras analíticas foram preparadas coletando-se 150 pl de cada solução 1 mM e diluindo-se com 75 μΙ de DMF. Duas amostras analíticas foram coletadas de cada frasco de reação em cada ponto no tempo e armazenadas a 4°C. Todas as amostras foram analisadas em um lote após conclusão do estudo de liberação. Cada amostra foi analisada duas vezes com o uso de um método de HPLC analítica descrito abaixo.
[0478] A composição da solução de reação foi avaliada em cada ponto no tempo com o uso de HPLC. Os picos de composto M20 a M27
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289/303 foram atribuídos por detecção por MS, e a integração do pico do cromatograma gerado com o uso de detecção de absorbância de UV a 272 nm foi determinada. A área de pico média de cada composto M20 a M27 no Dia 0 recebeu um valor normalizado de 100. A área sob a curva absoluta em cada ponto no tempo foi comparada com esses valores. A reprodutibilidade de área de pico rodada a rodada esteve tipicamente dentro de 20% em sinal forte e consideravelmente pior em sinais fracos, assim, sinais acima de 100 provavelmente correspondem a valores em ou próximos a 100 (provavelmente 90 a 100, dentro do erro experimental). A porcentagem de compostos M20 a M27 restantes na solução foi calculada dividindo-se a área de pico relevante que recebeu um valor normalizado de 100 e muitiplicando-se o resultado por 100. A porcentagem de composto M20 a M27 presente na solução foi plotada versus tempo, e a meia-vida de degradação foi estimada com o uso do software de ajuste de curva, assumindo-se a cinética de primeira ordem. As meias-vida calculadas arredondadas até o dia inteiro mais próximo são relatadas na Tabela 25.
Condições de HPLC-MS analítica para o ‘estudo 8.4b.
[0479] Todas as definições foram as mesmas que as condições de HPLC-MS analítica para o estudo 8.4a exceto pelo seguinte: Fases Móveis: A ™ hidróxido de amônio 5 mM em água; B ™ hidróxido de amônio 5 mM em acetonitrila; vazão: 400 μΙ/min: Gradiente (tempo/% de B): 0/10, 0,5/10, 4/80, 8/80, 8,1/10, 12/10. Válvula de desvio comutada em 0,5 minuto após injeção de amostra.
Tabela 25. Resultados de Estudo de Liberação para Ml a M27 | ||
Nome | Estabilidade calculada t-1/2, precursor (d) | Liberação calculada t-i/2, de fármaco contendo amina (d) |
M1 | 37 | 59 |
M2 | 23 | 65 |
M3 | 2 | 12 |
M4 | 2 | 2 |
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Tabela 25. Resultados de Estudo de Liberação para M1 a M27 | ||
Nome | Estabilidade calculada ti/2, precursor (d) | Liberação calculada ti/2, de fármaco contendo amina (d) |
M5 | 3 | 2 |
M6 | 26 | 41 |
M7 | 3 | Sem fármaco liberado |
M8 | 35 | 26 |
M9 | Sem degradação | Sem fármaco liberado |
M10 | Sem degradação | Sem fármaco liberado |
M17 | 50 | 34 |
M18 | 8 | 5 |
M19 | 6 | 4 |
M20 | 51 | NA |
M21 | 126 | NA |
M22 | 23 | NA |
M23 | 47 | NA |
M24 | 36 | NA |
M25 | 80 | NA |
M26 | Sem degradação | NA |
M27 | Sem degradação | NA |
Exemplo 9
9-1. Liberação de Brolucizumabe de Conjugados de Hidrogel-Fármaco [0480] Nesses exemplos, o conjugado de hidrogel e fármaco foi dosado por via intravítrea em coelhos em 2 doses diferentes, seguidas por uma dose de VEGF após 32 dias. Após 34 dias, os olhos dos coelhos foram examinados por imaginologia para avaliar a extensão de bloqueio de vazamento de vasos sanguíneos retinais. A exposição terminal de brolucizumabe na porção líquida do vítreo do olho foi também determinada.
[0481] O conjugado de hidrogel-fármaco, C2b, preparado a 10,2 mg/ml de carregamento de brolucizumabe foi diluído antes da dosagem para obter amostras com carregamentos de brolucizumabe de 6 mg/ml (C2b1) e 0,6 mg/ml (C2b2). A quantidade de 1x PBS a ser adicionada
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291/303 foi calculada pela seguinte equação: (diluente PBS (ml)) [(fármaco total (mg) / carregamento de fármaco desejado (mg/ml)] - (volume inicial de conjugado (ml)).
[0482] Para preparar o conjugado com carregamento de brolucizumabe de 6 mg/ml (C2b1): A 0,9 ml de C2b em uma seringa de 3 ml, foi adicionado 0,63 ml de 1* PBS. A seringa foi tampada e agitada vigorosamente para homogeneização. Isso resultou em um volume de amostra total de 1,53 ml com carregamento de proteína = 9,18 mg de brolucizumabe/1,53 ml ™ 6,0 mg/ml de brolucizumabe em C2b1.
[0483] O conjugado C2b1 foi dispensado para dosagem em seringas de insulina de 0,5 ml com agulhas 30G fixadas, por remoção do embolo e preenchimento com o volume desejado de C2b1. Bolhas de ar foram removidas por manipulação suave da seringa.
[0484] Para preparar o conjugado com carregamento de brolucizumabe de 0,6 mg/ml (C2b2): A 0,1 ml de C2b1 em uma seringa de 3 ml, foi adicionado 0,9 ml de 1* PBS. A seringa foi tampada e agitada vigorosamente para homogeneização. Isso resultou em um volume de amostra total de 1,0 ml com carregamento de proteína · 0,60 mg de brolucizumabe/1,0 ml = 0,6 mg/ml de brolucizumabe em C2b2.
[0485] O conjugado C2b2 foi dispensado para dosagem em seringas de insulina de 0,5 ml com agulhas 30G fixadas, por remoção do êmbolo e preenchimento com o volume desejado de C2b2. Bolhas de ar foram removidas por manipulação suave da seringa.
[0486] A administração intravítrea de 400 ng/olho de VEGF humano (hVEGF) nos olhos de coelho holandês macho preso com cinto (peso corporal aproximadamente 1,6 a 2 kg) resulta em vazamento máximo em 48 horas após o tratamento. Esse vazamento de vaso pode ser completamente inibido por administração IVT anterior de uma molécula antiVEGF, tal como ranibizumabe, bevacizumabe ou brolucizumabe. O intervalo entre a administração da molécula anti-VEGF e o desafio com
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292/303 hVEGF determina a duração da ação da molécula anti-VEGF, Nesse estudo, trinta e dois dias antes do desafio com hVEGF (34 dias antes da imaginologia), anticorpos anti-VEGF (em solução ou como o conjugado de hidrogel) ou hidrogel branco (controle negativo) receberam injeção no vítreo. Cada coorte de coorte consistiu em 3 a 5 animais (6 a 10 olhos) que receberam injeção com o mesmo anticorpo/construto ao mesmo tempo. A inibição de vazamento vascular induzida por cada construto anti-VEGF é calculada em relação ao vazamento vascular observado no grupo tratado com hidrogel branco.
[0487] Os olhos dos coelhos holandeses machos presos com cinto (peso corporal aproximadamente 1,6 a 2 kg) foram dilatados com 1 % de ciclopentolato tópico e 2,5 fenilefrina e a córnea foi anestesiada com 0,5% de proparacaína tópica. Os coelhos foram, então, anestesiados com uma injeção intramuscular de mistura de quetamina/xilazina (17,5 a 35 e 2,5 a 5 mg/kg). Sob visualização direta com um microscópio cirúrgico, 50 μΙ do tratamento foram injetados no vítreo. A agulha de calibre 30 foi inserida por via superotemporal aproximadamente 2 mm do limbo no meio do vítreo. O olho do coelho foi examinado quanto a complicações da injeção (por exemplo, hemorragia, descolamento de retina ou uma lesão na lente) e, então, o procedimento foi repetido no outro olho. Pomada antibiótica foi aplicada a ambos os olhos para todos os estudos. Em 32 dias após a injeção inicial do conjugado de hidrogelfármaco, 400 ng de hVEGF recombinante foram injetados no vítreo dos olhos do coelho. O VEGF humano (Peprotech; cat AF 100-20, Lote 0508AF10) foi diluído em solução salina estéril a 0,9%. Depois de 48 horas após a injeção intravítrea do desafio com VEGF, a vasculatura retinal do coelho foi imageada conforme descrito abaixo.
[0488] Alterações do vaso retinal induzidas por VEGF humano foram quantificadas através da aquisição de imagens de vasos retinais após administração intravenosa de corante fluorescente. As imagens
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293/303 adquiridas após entrega de fluoresceína foram utilizadas para determinar a permeabilidade de vaso. A geração de valores quantitativos de vazamento de fluoresceína também exigiu imaginologia de um corante fluorescente selecionado para identificar os vasos (dextrano conjugado a isotiocianato de fluoresceína (FITC)). As imagens oculares foram adquiridas 48 horas após VEGF. As imagens foram uma média de até 40 imagens de oftalmoscópio a laser de varredura (SLO) registradas, adquiridas com uma lente de grau 30 no raio medular nasal adjacente ao nervo óptico. O canal de fluoresceína de um Spectralis® de 6 modos (Heidelberg Engineering) foi usado para toda a aquisição de imagens. Antes da imaginologia, os coelhos receberam 1 a 2 gotas de ciclopentolato a 1% e 1 a 2 gotas de fenilefrina a 2,5% por via tópica para dilataçâo; proparacaína a 0,5% foi também aplicada como um anestésico tópico. Os coelhos foram subsequentemente anestesiados conforme descrito anteriormente. Os vasos foram identificados aproximadamente 5 minutos antes da aquisição de imagens com uma injeção intravenosa de 1 ml de uma solução de dextrano de 2.000 kD conjugado a FITC (SIGMA®) na veia marginal da orelha. A concentração de FITC-dextrano usado (35 a 70 mg/ml) foi escolhida empiricamente para cada lote com base no sinal de fluorescência necessário para gerar imagens de alta qualidade. As imagens da vasculatura retinal identificada foram subsequentemente adquiridas. A permeabilidade do vaso retinal foi, então, avaliada através de injeção de 0,3 ml de uma solução de fluoresceína a 10% na veia marginal da orelha. As imagens foram, então, adquiridas 3 minutos após injeção IV para um olho seguidas por uma imagem aproximadamente 4 a 6 minutos após injeção IV de fluoresceína para o outro olho.
[0489] Os efeitos de VEGF sobre a permeabilidade de vaso foram avaliados a partir das imagens de fluoresceína de 3 a 6-minutos. A aná
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294/303 lise foi realizada quantitativamente com software personalizado desenvolvido para esse propósito com o uso de MATLAB® (Mathworks®). As exclusões foram realizadas antes da revelação em casos de qualidade de imagem insuficiente, se houver inflamação notável ou nos casos em que há problemas com injeções.
[0490] O vazamento de fluoresceina foi quantificado com técnicas de processamento de imagens com o uso do método descrito abaixo.
[0491] Primeiramente, as imagens de fluoresceina e FITC-dextrano pós-VEGF foram alinhadas umas às outras com o uso de características de vaso comuns a ambas as imagens, então:
1. Regiões fora do raio medular foram, então, cortadas das imagens corregistradas juntamente com quaisquer áreas localizadas com qualidade de imagem insuficiente para análise.
2. Diversas regiões de interesse nos vasos retinais foram delineadas em ambas as imagens e a intensidade de uma imagem foi reforçada até o sinal na região de interesse ser igual em ambas as imagens (normalização).
3. A imagem de FITC-dextrano alinhada foi subtraída da imagem de vazamento de fluoresceina que produz uma imagem compreendida por fluoresceina extravasada.
4. O vazamento de fluoresceina foi relatado para cada olho como a intensidade média dos pixels contidos na região de interesse cortada na imagem de corante extravasado.
[0492] A inibição de vazamento de fluoresceina em cada grupo foi calculada versus o grupo de controle negativo. A análise estatística foi realizada com uma análise de um fator de variância com um teste de comparação múltipla de Dunnett.
[0493] O sinal de fluorescência medido é proporcional ao vazamento vascular. A eficácia é definida como uma redução na intensidade
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295/303 de sinal de fluorescência medida em relação ao sinal observado em animais que receberam solução salina ou outras injeções de controle negativo (tal como hidrogel branco). Um valor mais baixo do sinal de fluorescência média corresponde a uma inibição maior de vazamento e, portanto, maior eficácia.
[0494] Os dados desse estudo mostrados na Figura 7A mostram forte inibição de vazamento de fluoresceína com ambas as doses (C2b1 e C2b2) de conjugado de hidrogel-fármaco C2b, em comparação com o controle negativo (hidrogel H1b). Inibição forte similar é também observada para o controle positivo (1.000 pg/olho de brolucizumabe). Uma dose mais baixa de brolucizumabe (300 pg/olho) demonstrou apenas bloqueio parcial de vazamento de fluoresceína, significativamente menor que o conjugado de hidrogel-fármaco com dose correspondente (C2b1) ou o conjugado de hidrogel-fármaco de dose 10 vezes mais baixa (C2b2).
9-2. Exposição de Fármaco em Vítreo de Coelho
[0495] Os coelhos do estudo de desafio com VEGF anterior, que receberam dose de C2b1 e C2b2, foram usados para avaliar os níveis terminais de fármaco em humor vítreo.
[0496] O soro e os olhos foram coletados de coelhos nos pontos no tempo terminais. Os olhos dos coelhos foram dissecados para isolar o humor vítreo. As amostras foram armazenadas a -80°C antes de processamento e análise adicionais. O humor vítreo foi, ainda, separado em frações líquida e gel de humor vítreo conforme segue. O humor vítreo foi descongelado e o humor vítreo gel similar a sólido fisicamente separado do humor vítreo líquido da amostra com o uso de uma ponta de pipeta plástica de 1.000 μΙ. O volume restante foi considerado a fração líquida do humor vítreo, cuja análise é mostrada na Figura 7B.
[0497] Placas de ELISA de 384 poços da Meso Scale Discovery (MSD) (número de catálogo L21XA-4) foram revestidas com 15 μΙ (1
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296/303 pg/ml) de um anticorpo monoclonal de coelho contra o ligante que une a VH e a VL de brolucizumabe em PBS e incubadas de um dia para o outro a 4°C. As placas foram lavadas 3 vezes com 80 μΙ de TBST (solução salina tamponada com Tris, pH 7,5, 0,05% de Tween 20) e bloqueadas com 40 μΙ de tampão de bloqueio (5% de BSA em PBS). BSA foi adquirido junto à Millipore (número de catálogo 820452) ou Roche (número de catálogo 03 116 964 001). Os tempos de incubação para bloqueio foram 2 horas à temperatura ambiente ou de um dia para o outro a 4°C. As placas foram, então, lavadas três vezes com 80 μΙ de TBST. As amostras foram misturadas com diluente (2% de BSA, 0,1% de Tween-20, 0,1% de Triton X-100 em solução salina tamponada com Tris, pH 7,5) e, então, alíquotas de 15 μΙ das amostras foram incubadas na placa de ELISA MSD por 1 hora à temperatura ambiente com agitação suave. As placas foram, então, lavadas três vezes com TBST. Uma alíquota de 15 μΙ (0, 5pg/ml) do anticorpo de detecção, anticorpo monoclonal de coelho com etiqueta sulfo contra o ligante (SEQ ID NO:3) que une a VH (SEQ ID NO:2) e a VL (SEQ ID NO:1) de brolucizumabe, foi adicionada a cada poço por 1 hora à temperatura ambiente com agitação suave. Uma etiqueta sulfo foi conjugada ao anticorpo monoclonal de coelho contra o ligante que une a VH e a VL de brolucizumabe de acordo com o protocolo no kit de identificação MSD (MSD Gold Sulfotag NHS-Easter Conjugation Pack 1 catálogo R31AA-1). Após uma hora, as placas foram lavadas três vezes com 80 ml de TBST. Tampão T de leitura MSD (número de catálogo MSD R92TC-2) foi diluído a uma concentração 1x com água, e 37,5 μΙ do tampão T de leitura MSD 1x foram adicionados a cada poço. As placas foram lidas em um detector Meso Scale Discovery M6000. Para quantificar os níveis de recuperação de brolucizumabe do hidrogel, brolucizumabe purificado foi usado como um padrão.
[0498] Uma curva padrão com o uso de brolucizumabe purificado
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297/303 foi gerada conforme segue. Curvas padrão de doze pontos foram geradas diluindo-se brolucizumabe 2 vezes em diiuente de ELISA, com uma concentração inicial de 500 ng/ml. O software de análise Meso Scale Discovery (Discovery Workbench versão 4.0) foi utilizado para a análise de dados. O sinal de eletroquimioluminescência bruta (ECL) e as concentrações de brolucizumabe foram transformados para gerar uma curva padrão plotando-se o log da concentração de brolucizumabe no eixo geométrico x e o iog das unidades de ECL bruta no eixo geométrico y. As concentrações finais de brolucizumabe foram determinadas multiplicando-se os valores de brolucizumabe interpelados da curva padrão pelo fator de diluição adequado. Apenas os valores de sinal de ECL que estavam dentro da faixa linear da curva padrão foram usados.
[0499] Os resultados na Figura 7B mostram níveis significativamente mais altos de brolucizumabe no humor vítreo líquido de coelhos que receberam ambas as doses de conjugados de hidrogel-fármaco C2b (C2b1 e C2b2), em comparação com o controle negativo (H1b) e ambas as doses de brolucizumabe dosado em solução. (Nota-se que para propósitos de representação em gráfico, um valor de 0,1 ng/ml é atribuído para amostras com zero fármaco detectado).
9-3. Liberação in vivo de D4 do conjugado C13
Avaliação de liberação de peptídeo in vivo de conjugado de hidrogel e fármaco C13 em um modelo de roedor.
[0500] Todos os estudos foram conduzidos de acordo com Protocolos de Cuidado e Uso de Animais aprovados pelo NIBR. Camundongos C57BL/6 (machos, 1 a 11 semanas de vida) foram obtidos junto à Envigo. C13 em 1x PBS, pH 6,5 (teor de D4 ·· 10 mg/ml) foi transferido para seringas de insulina com agulhas de calibre 27 fixas. As formulações foram injetadas por via subeutânea no ponto médio dorsal dos camundongos a um volume de dose de 5 ml/kg (50 mg/kg D4). Dois grupos de animais, n=3 cada, receberam dose. Amostras de sangue de 50 pl
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298/303 tomadas por transecção caudal em tempos após a dosagem com EDTA como anticoagulants. As amostras de sangue foram centrifugadas a 4.000 x g por 20 minutos para obter 20 pl de sobrenadante plasmático. [0501] A concentração de D4 em amostras de plasma foi determinada por métodos de LC/MS. 150 μΙ de solvente de extração (acetonitrila : metanol : água : ácido fórmico; 1:1:1:0,003) foram adicionados a 20 μΙ de plasma e submetidos a vórtice por 30 segundos em uma placa de poço fundo de 96 poços. Os mesmos foram centrifugados a 4.000 x g por 10 minutos. Uma alíquota de 150 μΙ de sobrenadante foi transferida a uma placa de poço fundo nova. Uma curva padrão para D4 foi preparada por diluição em série de D4 em plasma de EDTA de 10.000 a 0,5 ng/ml de D4 e coextraída com as amostras desconhecidas. As amostras desconhecidas de curva padrão foram injetadas (10 μΙ, autoamostrador CTC PAL HTS) em uma coluna ACE C18 LC (30 χ 2,1, 3 pm) em uma HPLC Agilent 1290 com uma vazão de 700 μΙ/min. A coluna foi pré-equilibrada com 95% de tampão A (0,1% de ácido fórmico em água), 5% de tampão B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrila). D4 foi eluído por um gradiente de 5 a 98% de tampão B durante 1,3 minuto. O eluído foi injetado em um Sciex 6500 MS funcionando em modo ESI (450°C, CE = 15, DP = 50). Uma transição m/z de 378,0 (precursor) a 167,0 (filha) foi monitorada para quantificação. As concentrações de D4 liberado em plasma em pontos no tempo até 7 d após dosagem foram determinadas. Conforme é evidente a partir da Figura 8, uma exposição prolongada de D4 é atingida quando dosado como um conjugado de hidrogel-fármaco, exemplificado com o uso de ligante não vestigial L8 descrito no presente documento.
Exemplo 10
Tolerabilidade de tecido comparativa de hidroqéis
[0502] Esse estudo examinou a capacidade de camundongos C57BL/6 de produzir uma resposta imunológica granulomatosa quando
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299/303 receberam injeções subcutâneas únicas de vários hidrogéis e examinados 7 dias depois. Os artigos de teste foram H9 (partículas de hidrogel à base de ácido hialurônico reticuladas por reação entre ácido hialurônico funcionalizado com tiol e PEG funcionalizado com acrilato), H1f (partículas de hidrogel à base de ácido hialurônico reticuladas por reação entre ácido hialurônico funcionalizado com azida e PEG modificado com alcino) e solução injetável à base de ácido hialurônico SynviscOne® para tratamento de dor no joelho por osteoartrite (Sanofi). Preparação de H9
[0503] Um ácido hialurônico funcionalizado com tiol GLYCOSIL™ (comercialmente disponível junto à EsiBio, Alameda, CA) foi usado para preparar H9.
[0504] Com base nas referências publicadas (Shu, X.Z. et aL, J Biomed Mater Res A, 2006, 79(4):902 a 912; Shu, X.Z., et ai., Biomateriais, 2004, 25:1.339 a 1.348), GLYCOSIL™ é entendido como sendo um polímero de ácido hialurônico funcionalizado com tiol com peso molecular de 158 a 187 kDa e 42 a 45% de funcionalização com a porção química contendo tiol. Para propósitos de calcular a concentração de grupos reativos na reação de gelificação, o grau de substituição foi assumido como sendo 45%. O peso molecular da unidade dimérica de repetição de sal sódico de carboxilato não substituído é 401,3 Da. O peso molecular da unidade dimérica de repetição tiolada com estrutura representada nas publicações é 481,5 Da. O PM médio de uma unidade dimérica para a forma de sal sódico de GLYCOSIL™ com um grau de substituição de 45% assumido é 437,5 Da = ((401,3 x 0,55) + (481,5 x 0,45)).
[0505] GLYCOSIL™ (10 mg, 22,9 pmol) foi dissolvido em 1 ml de 1XPBS, pH 7,4 à temperatura ambiente durante 40 min no frasco de amostra original. Com o uso do peso molecular médio de uma unidade
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300/303 dimérica de sal de sódio, os moles totais de unidade dimérica de repetição foi calculado como sendo 22,9 pmol e o número de moles de unidade dimérica de repetição tlolado como sendo 10,3 pmol. A essa solução, foi adicionado 1X PBS (0,775 ml) e uma solução a 100 mg/ml (em PBS) de diacrilato de polietileno glicol, 5kDa (0,125 ml, 12,5 mg, 0,0025 mmol de reagente, 0,005 mmol de funcionalidade reativa, Creative PEGworks. A solução resultante teve uma concentração de 5,3 mg/ml em relação a GLYCOSIL™ e em que 22% das unidades de repetição de GLYCOSIL™ foram reticuladas pelo diacrilato de polietileno glicol, 5kDa ((0,005 mmol [diacrilato de polietileno glicol, 5 kDa de funcionalidade reativa]/0,0229 mmol [unidades HA]) * 100 ™ 22%).
[0506] A mistura foi submetida a vórtice brevemente para mistura e transferida para uma seringa de 3 ml, que foi tampada e mantida à temperatura ambiente de um dia para o outro para fornecer H9. A inspeção visual (teste de inversão) mostrou gelificação bem-sucedida.
[0507] Partículas de hidrogel à base de ácido hialurônico de H9 foram preparadas conforme descrito para H1a, exceto pelo fato de que um volume igual de PBS foi adicionado às partículas após a primeira extrusão. Isso resultou em uma suspensão de partícula de hidrogel que foi 2,65 mg/ml em relação aGLYCOSIL™. As partículas de hidrogel de H9 foram dispensadas para dosagem em seringas de insulina de 0,5 ml com agulhas 30G fixadas, por remoção do êmbolo e preenchimento com o volume desejado de H9. Bolhas de ar foram removidas por manipulação suave da seringa.
Preparação de H1f
[0508] Partículas de hidrogel à base de ácido hialurônico de H1f foram preparadas conforme descrito para H1a, em que uma metade do volume de PBS foi adicionada às partículas após a primeira extrusão. Isso resultou em uma suspensão de partícula de hidrogel que foi 6,7 mg/ml em relação a [HA-N3]-23%b. As partículas de hidrogel de H1f
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301/303 foram dispensadas para dosagem em seringas de insulina de 0,5 ml com agulhas 30G fixadas, por remoção do êmbolo e preenchimento com o volume desejado de H1f. Bolhas de ar foram removidas por manipulação suave da seringa.
Synvisc-One®
[0509] Synvisc-One® foi adquirido e usado conforme recebido. Implantação subcutânea
[0510] Camundongos C57BL/6 machos (5 por artigo de teste) receberam 60 μΙ de artigo de teste por meio de injeção subcutânea (região interescapular) (Tabela 26). 5 camundongos virgens adicionais serviram como controles. Observações em vida foram obtidas duas vezes no dia de dosagem (pré-dose e aproximadamente 4 horas pós-dose) e pelo menos uma vez ao dia posteriormente até a necrópsia. Os pesos corporais foram tomados duas vezes por semana.
Tabela 26 Projeto de estudo, alocação de animal e doses de artigo de teste
Grupo | Número | T ratamento | Dose Volume (μ!) |
1 | 5 | Controle não injetado | |
2 | 5 | H9 | 60 μΙ |
3 | 5 | Synvisc-One® | 60 μΙ |
4 | 5 | H1f | 60 μΙ |
[0511] Após 7 dias, os animais sofreram eutanásia com CO2 como a primeira forma de eutanásia e uma toracotomia foi realizada como a segunda forma de eutanásia. A necrópsia foi realizada enquanto eram registradas anomalias macroscópicas. Amostras representativas dos tecidos de protocolo foram coletadas de todos os animais. A fixação e 0 armazenamento de espécimes foram em 10% de formalina tamponada neutra. Os tecidos especificados foram processados em blocos de parafina e subsequentemente hematoxilina e seções de tecido manchadas
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302/303 com eosina para animais no controle e todos os animais dosados sobreviventes.
Observações clínicas:
[0512] Os sítios de injeção foram apalpados diariamente, e as observações foram registradas. Todos os camundongos que receberam partículas de hidrogel H9, Synvisc-One® e partículas de hidrogel H1f desenvolveram calombos no tecido subcutâneo dos sítios de injeção no momento da injeção. Os camundongos que receberam o Synvisc-One® e as partículas de hidrogel H1f tiveram calombos que diminuíram no dia 4, enquanto todos os camundongos que receberam partículas de hidrogel H9 ainda mantiveram calombos duros no dia 8. Escaras foram observadas na pele sobre os calombos em dois animais que receberam H9 a partir do dia 4 e foram observados até o día 6. Não houve outras observações clínicas notáveis. Os pesos corporais não diferiram significativamente entre os grupos.
Observações microscópicas
[0513] Todos as partículas de hidrogel H9 administradas aos camundongos tiveram um granuloma focalmente extensivos acentuados no tecido subcutâneo do sítio de injeção. O granuloma foi caracterizado por uma massa subcutânea bem circunscrita de aproximadamente 4 mm circundada contendo um núcleo de material de hialina misturado por adição com detritos granulares eosinofílicos e neutrófilos degenerados, circundados por uma borda densa de neutrófilos abundantes, por sua vez, contendo uma camada de macrófagos e fibroblastos.
[0514] Os camundongos que receberam Synvisc-One® ou partículas de hidrogel H1f tiveram ciscos com paredes finas pequenas e/ou célula mista mínima a ligeiramente focal no tecido subcutâneo dos sítios de injeção (Tabela 27).
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303/303
Tabela 27. Incidência e gravidade de alterações histopatológicas relacionadas ao artigo de teste
Tecido:Constatação | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | |
Número examinado: | 5 | 5 | 5 | 5 |
Pele: cisto (ou cistos) Mínimo | 0 | 0 | 1 | 0 |
Leve | 0 | 0 | 1 | 0 |
Pele: Granuloma Acentuado | 0 | 5 | 0 | 0 |
Pele: Infiltração Mínimo | 0 | 0 | 4 | 3 |
Leve | 0 | 0 | 0 | 0 |
Conclusões
[0515] As constatações microscópicas em camundongos que receberam injeções subcutâneas de hidrogéis à base de ácido hialurônico diferem dependendo da composição do hidrogel dosado. Os camundongos que receberam Synvisc-One® ou H1f ou não tiveram constatações microscópicas ou tiveram infiltrados celulares mistos focais e/ou pequenos ciscos com parede fina no tecido subcutâneo dos sítios de injeção, enquanto H9 produziu uma resposta imunológica granulomatosa acentuada.
Claims (68)
- REIVINDICAÇÕES1. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; eR é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci~C4alquila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicloalqui-U-di-ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci~C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação com o átomo (ou átomos) de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-C6 cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1di~ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Ca-Cscicloalqui-1,1 -di-ila;Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 340/436
- 2/46Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SIR5R6R7 ou CR12R12aOR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci-C4aiquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma C3-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;R13 é C1-C4 alquila; ouR12 e R13, considerados em combinação com C(R12a) e O, formam um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre CrCdalquila e Cs-Cecicloalquila;R7 é CrCsalquíla, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila Independentemente selecionados;b é um número inteiro de 1 a 10;Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;L é um ligante bivalente opcionalmente substituído;A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)CiCealquila, C(O)OCrC8alquila, R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 341/436
- 3/462. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D compreende uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, um oligonucleotídeo ou um polinucleotídeo, um carboidrato, um oligossacarídeo ou um polissacarídeo, ou molécula pequena, em que cada um dos quais compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, e a molécula pequena tem um peso molecular entre 100 g/mol e cerca de 2.000 g/mol.3. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que D compreende uma proteína, um peptídeo, um ácido nucleico, Fab, scFv, um anticorpo monoclonal ou uma molécula pequena.
- 4. Sistema de distribuição de fármaco ou sai farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de queD compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6), D4 (SEQ ID NO:7), abciximabe, adalimumabe, aflibercepte, alemtuzumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, brentuximabe, canaquinumabe, certolizumabe, cetuximabe, daciizumabe, daratumumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe, infliximabe, ipilimumabe, lampalizumabe, muromonabe~CD3, natalizumabe, nivolumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumumabe, pegpleranibe, pembrolizumabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe, trastuzumabe, ustequinumabe ou vedolizumabe, ou combinações dos mesmos.
- 5. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que D compreende um ou mais peptídeosPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 342/4364/46 biologicamente ativos, incluindo, porém sem limitação, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), peptídeo natriurético atrial (ANP), exendina-4, insulina, hormônio adrenocorticotrópico, adrenomedulina, adropina, ωagatoxina, proteína relacionada a agouti, angiotensina (o angiotensinas), apelina 12, apelina 13, apelina 36 ou derivados dos mesmos, bradiquinina, calcitonina, transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), fator de libração de corticotropina (CRF), a-defensinas, β-defensinas, peptídeo indutor de sono delta (DSIP), inibidor específico para elastase (Elafin), endoquininas, endomorfinas, endorfinas, endotelinas, exendina, fragmento ativo de fibronectina, galanina, peptídeo similar a galanina, gastrina grande, gastrina I, peptídeo relacionado a gastrina, polipeptídeo inibidor gástrico, peptídeo de liberação de gastrina, grelina, des-acil grelina, glucagon, peptídeo similar a glucagon, fator de liberação de hormônio de crescimento, GsMTx-4 de Grammostola spatulata, guangxitoxina-1E, guanilina, hepcidina 1, hepcidina / LEAP-1, histatina 5, hormônio de crescimento humano, humanina, huwentoxina, iberiotoxina, imperatoxina A, fatores de crescimento similares à insulina, intermedina, IRL 1620, peptídeo de junção, caliotoxina, kisspeptinas, curtoxina, lipotropina, lipotropina, fator de crescimento de célula hepática, peptídeo antimicrobiano expresso no fígado 2, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, lisenina, LL-37, margatoxina, mastoparano, peptídeo de desgranulação de mastócitos, hormônio de concentração de melanina, hormônio de estimulação de melanócito, fator de inibição de liberação de MSH, midquina, neuropeptídeo cardioexcitatório de molusco, peptídeo de tolerância à morfina, motilina, toxinas muscarínicas, peptídeo regulador neuroendócrino 2, neuroquinina A, neuroquinina B, neuromedinas, neuronostatina-13, neuropeptídeos, neurotensina, neurotoxina NSTX-3, nocistatina, nociceptina, obestatina, peptídeos opioides (encefalinas, endorfinas, BAM-12P, casomorfina, dinorfinas, endoPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 343/4365/46 morfinas, neoendorfinas, nociceptina), orexina-AAB, orfanina, osteocalci, oxitocina, pancreastatina, hormônio da paratireoide, proteína relacionada ao hormônio da paratireoide, peptídeo 234, peptídeo histidinametionina, peptídeo T, peptídeo YY, Fisalaemina, polipeptídeos hipofisários ativadores de adenilato ciclase, fator de plaquetas-4, plectasina, pleiotrofina, proadrenomedulina, peptídeo de liberação de prolactina, psalmotoxina 1, purotoxina-1, peptídeo RFamida piroglutamilado, renina, peptídeo relacionado a RFamida 1, peptídeo relacionado a RFamida 3, salusina-α/β, sarafotoxinas, peptídeo relacionado à esquizofrenia, escilatoxina, secretina, serelaxina, fator tímico sérico, inibidor de ATPase sódio-potássio 1, somatostatina, toxina de Stichodactyla, substância K, estresscopina, peptídeo relacionado a estresscopina, substância P, tachiquininas, SNX-482 de tarântula, ProTx-l de tarântula, ProTxII de tarântula, tertiapina, titiustoxina Ka, hormônio de liberação de tirotropina, tuftsina, uroguanilina, Isômero de uroguanilina A ou B, urocortina, urocortina II, urotensina II, peptídeo relacionado a urotensina II, peptídeo intestinal vasoativo, vasopressina, vasotocina, peptídeo de inibição de replicação viral, xenina ou combinações dos mesmos.
- 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3, caracterizado pelo fato de que D é uma molécula pequena que tem um peso molecular entre cerca de 100 g/mol a cerca de 2.000 g/mol ou menos, que é conectada a R através de uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila.
- 7. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a molécula pequena compreende [5-(1-metil-ciclopropil)-2Hpirazol-3-il]-amida do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin4-ilóxi)-indol-1-carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amidaPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 344/4366/46 do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; N-(1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-5”((6-((metilamino) metil)pirimidin-4-il)óxi)~1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5-(6~metil-5,6,7,8tetra-hidropirido[3,4--d]pirímidin--4--Hóxi)--N-(5-(1--metilciclopropü)-1H-pira·· zol-3-il)-1H-indol-1-carboxamida ou combinações dos mesmos.
- 8. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou metila, R1a é hidrogênio ou metila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma um grupo ciclopropan-1,1-di-ila.
- 9. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a variável a é 0.
- 10. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 e R3a são, cada um, hidrogênio.
- 11. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y é C(O)R4 e R4 é Ci-Cealquila, CsCscicloalquila ou Ci-CsalcoxiCi-Czalquila.
- 12. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceutlcamente aceitável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila.
- 13. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y é SiR5R6R7;R5 e R6 são, cada um, metila, etila, propila ou isopropila; eR7 é C1-C4 alquila, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, 2-etoxietóxi, 2-isopropóxi-etóxi, tetra-hidropiranilóxi ouPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 345/4367/46 (OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que b é 2, 3 ou 4.
- 14. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z é CH-L-A, CH-A, N-L-A ou N-A;L é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[SpQ]n~Q;Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquila), C(O)NH, C(O)N(CiC4alquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4alquila)C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(CiC4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(C1-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C(O)N (Ci-C4alquila), C(O)O, OC(O), OC(O)O, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(Ci-C4alquila)S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), Ci-C2alquil-C(O)N(H), N(H)C(O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci-C2alquila, 1,2,3triazol, OP(O)2, P(O)2O, CiC4alquil-P(O)2-O ou O-P(O)2-Ci4alquila;Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci~C2oalquila opcionalmente substituída, C2“C2oalquenila, C2-C2oalquinila, [W-O]g, Ci-CsalquiHO-Wjg, [O-Wjg-O-Ci-Csalquila, CiCeCalquil-fO-Wjg-O-Ci-Csalquila ou oligopeptídeo;h é um número inteiro entre 1 e 20;g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;W é C2~C4alquil~1,2-di-ila, em que uma cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;A é hidrogênio, Ci-Csalquila, CÇOjCi-Csalquila, C(O)OCiCealquila, C(O)N(H)Ci-C8alquila,R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar aPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 346/4368/46Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 15. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Z é CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Ca alquila, C(O)-(CH2)n-Q-A, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é Cz-Aalquil-1,2-di-iia, em que uma cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4aiquila);A é hidrogênio, Ci-Cgalquila, C(O)Ci-Cealquila, C(O)N(H)CiCsalquila, C(O)OCi-C8alquiia, R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 16. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Z é NR9;R9 é C(O)-(CH2)n-Q-A ou -C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m (CH2)q[O-W]p-Q-A;n é um número inteiro de 1 a 8; ePetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 347/4369/46Aé R10 ou R11.
- 17. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a16, caracterizado pelo fato de que R10 é azidila, alquinila, C7-C12 cicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 heterocicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila substituída ou não substituída, norbornila, vinil carboxila substituída ou não substituída, vinil sulfonila substituída ou não substituída, C2-C8 alquenila substituída ou não substituída, amino, tiol, Ci-Cs carboxila substituída ou não substituída, Ci-Cs carbonila substituída ou não substituída, -O-NH2, hidrazidila, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina ou adamantanila.
- 18. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a17, caracterizado pelo fato de que R10 compreende um grupo funcional reativo adequado para acoplar 0 sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I) a um carreador.
- 19. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R11 é biodegradável.
- 20. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R11 compreende um polímero ou polímero reticulado.
- 21. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que R11 compreende um hidrogel que compreende um ou mais polímeros reticulados.
- 22. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 aPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 348/43610/4616 e 19 a 21, caracterizado peto fato de que R11 compreende um polímero, polímero retículado ou hidrogel que compreende um ou mais dentre ácido hialurônico, polietileno glicol, polipropileno glicol, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, poliglutamato, polilisina, ácido polissiálico, álcool polivinílico, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, polimetacrilamida, polivinil pirrolidona, polioxazolina, poli-iminocarbonato, poliaminoácido, poliéster hidrofílico, poliamida, poliuretano, poliureia, dextrano, agarose, xilano, manana, carragena, alginato, gelatina, colágeno, albumina, celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil amino, quitosano, ácidos nucleicos, derivados dos mesmos, copolímeros dos mesmos, ou combinações dos mesmos.
- 23. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e 19 a 22, caracterizado pelo fato de que R11 compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, um hidrogel retículado de ácido hialurônico, um hidrogel reticulado de polietileno glicol ou combinações dos mesmos.
- 24. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e 19 a 23, caracterizado peto fato de que R11 compreende ácido hialurônico ou polietileno glicol.
- 25. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e 19 a 23, caracterizado pelo fato de que R11 compreende um hidrogel que compreende ácido hialurônico retículado ou polietileno glicol reticulado.
- 26. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado peto fato de que o ácido hialurônico ou polietileno glicol é funcionalizado com pelo menos um grupo funcional que compreende azidila, alquinila,Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 349/43611/46C7-C12 cicloalquinlla substituída ou não substituída, C7-C12 heterocicioalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila, norbornila, vinil carboxila, vinil sulfoniia, Cz-Cs alquenila, amino, tiol, Ci-Cs carboxila, Ci-Cs carbonila, -O-NH2, carbo-hidrazida, maleimida, alfa-halo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina, adamantanila ou combinações dos mesmos.
- 27. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e19 a 26, caracterizado pelo fato de que R11 compreende um hidrogel que compreende ácido hialurônico reticulado, em que 0 ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral selecionada dentre NH(W1) (0(W1))d-V, em que W1 é C2-C4alquil-1,2-di-lla, em que uma cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;d é uma média numérica de 0 a 500; eV é um grupo funcional adequado que compreende azidila, alquinila, C?~Ci2 cicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 he~ terocicloalquinila substituída ou não substituída, C7-C12 cicloalquenila, norbornila, vinil carboxila, vinil sulfoniia, Cz-Cs alquenila, amino, tiol, C1Cs carboxila, Ci-Cs carbonila, -O-NH2, carbo-hidrazida, maleimida, alfahalo carbonila, furano, tetrazinila substituída ou não substituída, lisina, glutamina, ciclodextrina ou adamantanila.
- 28. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que V é azida.
- 29. Processo para produzir uma formulação carreadora reticulada, caracterizado pelo fato de que 0 processo compreende:(a) funcionalizar uma molécula carreadora, R11;(b) preparar um reticulador reativo; ePetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 350/43612/46 (c) reagir a molécula carreadora funcionalizada com o reticular reativo para formar um carreador reticulado por incubação por cerca de 0,5 hora a cerca de 48 horas a uma temperatura de 4°C a cerca de 60°C.
- 30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a molécula carreadora compreende ácido hialurônico ou polietileno glicol.
- 31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a molécula carreadora é funcionalizada com porções químicas azida, sulfidrila, amina, aminóxi (O-NH2) ou aldeído para fornecer grupos funcionais reativos para reticulação.
- 32. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de que a preparação do reticulador reativo compreende reagir um polietileno glicol com ácido 1~((terc~ butoxicarbonil)amino)ciclopropano-1 -carboxílico, ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico, ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)piperidina-4carboxílico, ácido 2-( 1 ~(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropil) acético, ácido 2-metil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico ou ácido 7-((terc-butoxicarbonil)amino)heptanoico e desproteger 0 éster de polietileno glicol funcionalizado.
- 33. Processo, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a preparação do reticulador reativo compreende, ainda, a introdução de pelo menos dois grupos biciclo[6.1.0]non-4-in-9il)metila após desproteção do éster de polietileno glicol funcionalizado.
- 34. Hidrogel reticulado, caracterizado pelo fato de ser obtenível com 0 uso dos métodos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 29 a 33.
- 35. Hidrogel reticulado, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a molécula carreadora é funcionalizada com azida.Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 351/43613/46
- 36. Processo para preparar um aduto de fármaco que compreende um ligante não vestigial, R, acoplado a um agente biologicamente ativo, D, caracterizado pelo fato de que o processo compreende:(a) fornecer um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;(b) reagir o agente biologicamente ativo com um ligante não vestigial, R, que tem um grupo funcional carbonila ativado; e (c) purificar o aduto de fármaco dos reagentes.
- 37. Aduto de fármaco, caracterizado pelo fato de ser obtenível com o uso do processo, como definido na reivindicação 36.
- 38. Processo para produzir um sistema de distribuição de fármaco, caracterizado pelo fato de que o processo compreende:(a) preparar uma molécula carreadora, R11, em que R11 é um hidrogel reticulado; opcionalmente, a etapa (a) pode compreender, ainda, purificar a molécula carreadora de hidrogel reticulado R11;(b) conjugar separadamente o ligante não vestigial, R, a um agente biologicamente ativo, D, que compreende uma amina primária, amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel azaheteroarila, formando, assim, o aduto ligante não vestigial-D; a etapa (b) pode compreende, ainda, opcionalmente, purificação do aduto ligante não vestigial-D, (c) conjugar a molécula carreadora, R11, com o aduto ligante não vestigial-D; e (d) purificar o sistema de distribuição de fármaco dos reagentes.
- 39. Sistema de distribuição de fármaco, caracterizado pelo fato de ser produzido com o uso do método, como definido na reivindicação 38.
- 40. Método para tratar degeneração macular, caracterizadoPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 352/43614/46 pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, que compreende brolucizumabe (SEQ ID NO:4), aflibercepte, pegpleraníbe, ranibizumabe, [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pírazol-3-il]amída do ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pinmidin-4-ilóxi)-indol-1-carboxílico; [5-(1-metN-clcJopropil)-2/7-pirazol--3--N]-amida do ácido 5-(657-di-hídro-5H-pirrolo[3,4 d]pinmidin-4-ilóxi)-indol-1 -carboxílico; N~(1 -metil~5~ (trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-((6-((metilamino)metil)pirimidin-4-il) óxí)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5-(6-metil--5,6,7,8--tetra~hidropirido [3,4-c^pinmidin-4-ilóxi)-N~(5~(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-il)~1 H-indol-1-carboxamida ou combinações dos mesmos;R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquíla, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cecicloalqui-1,1 -di~ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência,Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 353/43615/46 dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo C3-C6 cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1-di-ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicloalqui-I,1 -di-ila;Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aQR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci~C4alquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di-ila;R13 é C1-C4 alquila; ouCHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino, Ci-C4alcóxi ou mono- e di-Ci-C4alquilamino;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Ca-Cecicloalquila;R7 é CrCsalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, Cs-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO~Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;b é um número inteiro de 1 a 10;Zé CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionadosPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 354/43616/46 dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(0))m(CH2)q[0~W|p“Q-A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)Ci-C8 alquila, C(O)OCi-C8alquila,R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 41. Método para tratar distúrbios musculoesqueléticos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado DR, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila que compreende D2 (SEQ ID NO:4), D3 (SEQ ID NO:5), outros fatores de crescimento similares a insulina ou uma combinação dos mesmos;R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 355/43617/46em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicloalqui-U-di-ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo C3-C6 cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I,1 -di-ila;Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aOR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma Ca-CecicloalquMJ -di-ila;R13 é C1-C4 alquila; ouCHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquilaPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 356/43618/46 é opcionalmente substituída por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino, CrC4alcóxi ou mono- e di-Ci-C4alquilamino;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;R7 é Ci-Csalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-Czalquila independentemente selecionados;b é um número inteiro de 1 a 10;Z é CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, CrCs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)CiCealquila, C(O)OCi-C8alquila,R10 ou R11, em que 0 grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar aPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 357/43619/46Fórmula (I) a um carreador; eR11 é urn carreador.
- 42. Método para tratar distúrbios cardíacos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila que compreende serelaxina ou SEQ ID NO:7;R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci~C4alquila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicloalqui-U-di-ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci~C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo C3-C6 cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 358/43620/46R3a é hidrogênio, CrC4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-I, 1 -di-ila;Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12OR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicloalqui-IJ-di-ila;R13 é C1-C4 aiquila; ouCHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que aiquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino, Ci~C4alcóxi ou mono- e di-Ci~C4alquilamino;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquíla e Cs-Cecicloalquila;R7 é CrCgalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcoxi, Ca-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que 0 heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados;b é um número inteiro de 1 a 10;Zé CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs aiquila, C(O)Ci-Cs aiquila ou -C(O)(CH2)q[O~ W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que 0 grupo aiquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimentoPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 359/43621/46 médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é C2-C4alquil-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci~C4alquila);A é hidrogênio, Ci-Csalquiia, C(O)Ci-C8alquiia, C(O)N(H)CiCealquila, C(O)OCi-Csaiquila,R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 43. Método para tratar uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo um sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende um conjugado D-R, que é representado pela Fórmula (I), em que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 360/43622/46 em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Ca-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R3a é hidrogênio, Ci-C4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Ca-CscicloalquMJ-di-ila;Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12aQR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci~C4alquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;R13 é C1-C4 alquila; ouCHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;R4 é Ci-Cealquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino, Ci-C4alcóxi ou mono- e di-Ci-C4alquilamino;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci-C4alquila e Cs-Cecicloalquila;R7 é Ci-Csalquila, Ca-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, Cs-Cycicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em quePetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 361/43623/46 o heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci-C^alquila independentemente selecionados;b é um número inteiro de 1 a 10;Zé CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, CrCs alquila, C(O)Ci-Cs alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é C2-C4alquii-1,2-di-ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)CrC8alquila, C(O)N(H)Ci-Cs alquila, C(O)OCi-C8alquila, ri° ou rii em que 0 grup0 alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar a Fórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 44. Meio para estender a meia-vida de uma porção química biologicamente ativa, D, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila, em que o meio compreende ligar D a R, que é representado pela Fórmula (I), em que R éPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 362/43624/46 um ligante adequado para liberação da porção química biologicamente ativa D:em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;R1 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R1a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR1R1a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cecicloalqui-I.l-di-ila;R2 é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre Ci-C4alquila ou oxo, ou dois grupos R2, considerados em combinação, formam um grupo Cs-Ce cicloalquila fundida ou espiro Cs-Cecicloalqui-1,1 -di-ila;a é 0, 1,2, 3 ou 4;R3 é hidrogênio ou Ci~C4alquila;R3a é hidrogênio, CrC4alquila ou CR3R3a, que considerados em combinação, formam uma Cs-Cecicloalqui-IJ-di-ila;Y é C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NHR4, C(O)NR5R6, SiR5R6R7 ou CR12R12OR13;R12 é hidrogênio ou Ci-C4alquila;R12a é hidrogênio ou Ci-C4alquila, ou CR12R12a, considerado em combinação, forma uma Cs-Cscicioaiqui-IJ-di-ila;R13 é C1-C4 alquila; ouCHR12OR13, considerado em combinação, forma um éter cíclico com 5, 6 ou 7 membros;Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 363/43625/46R4 é CrCsalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1 ou 2 grupos C-rC4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino, Ci-C4alcóxi ou mono- e di-Ci-C4alquilamino;R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre Ci~C4alquila e Cs-Cecicloalquila;R7 é CrCsalquila, Cs-Cycicloalquila, Ci-Csalcóxi, C3-C7CÍCI0alquilóxi, heterocicloalquilóxi ou -(OCHR3CH2)bO-Ci-C4alquila, em que o heterocicloalquilóxi é um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que tem um heteroátomo de anel selecionado dentre N, O e S e é opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 grupos Ci~C4alquila independentemente selecionados:b é um número inteiro de 1 a 10;Zé CHR8 ou NR9;R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, C(O)Ci-C8 alquila ou -C(O)(CH2)q[OW]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-A, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 Q-A;q é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2 ou 3;g e p têm, cada um, independentemente um comprimento médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;m é 1 ou 0;W é C2-C4alquil-1,2-di~ila, em que a cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal;Q é uma ligação, O, N(H) ou N(Ci-C4alquila);A é hidrogênio, Ci-Csalquila, C(O)Ci-C8alquila, C(O)N(H)CiCeaiquila, C(O)OCi-C8alquila,R10 ou R11, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 0 ou 1 R10;Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 364/43626/46R10 é um grupo funcional reativo adequado para acoplar aFórmula (I) a um carreador; eR11 é um carreador.
- 45. Sistema de distribuição de fármaco, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):em que brolucizumabe compreende a SEQ ID NO:4; R4 é CH3-, CH3-O··CHz-, CH3CH2- ou (CHajzCH-; e 0 carreador compreende ácido hialurô nico, polietileno glicol, um hidrogel do mesmo, um hidrogel reticulado do mesmo ou combinações dos mesmos.
- 46. Sistema de distribuição de fármaco, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV):O 02 ao D3ÔC3f read&í0V), em que D2 compreende a SEQ ID N0:5, D3 compreende a SEQ ID N0:6; R4 é CH3-, CH3-O-CH2-, CH3CH2- ou (CH3)2CH-; e 0 carreador compreende ácido hialurônico, polietileno glicol, um hidrogel do mesmo, um hidrogel reticulado do mesmo ou combinações dos mesmos.
- 47. Sistema de distribuição de fármaco que compreende D™ R-R11, caracterizado pelo fato de que R compreende um ligante não vestigial, acoplado a um agente biologicamente ativo, D; D compreendePetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 365/43627/46 uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária, uma amina secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R11 compreende uma pluralidade de polímeros de ácido hialurônico, cada um dos quais compreende uma série aleatória de monômeros de ácido D-glucurônico não funcionalizados, um ou mais monômeros de ácido D-glucurônico funcionalizados com um reticulador ou um ou mais monômeros de ácido D-glucurônico funcionalizados com um aduto de fármaco, D-R.
- 48. Meio, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que D compreende brolucizumabe, D1 (SEQ ID NO:4), D2 (SEQ ID NO:5), D3 (SEQ ID NO:6), D4 (SEQ ID NO:7), serelaxina, aflibercepte, pegpleranibe, ranibizumabe, [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-iipamida do ácido 5-(5,6,7,8--tetra-hidro--pirido[3)4d]pirímidin--4·· i !óxi)~ind ol-1 -carboxí I ico; [5-(1 ~metil-ciclopropil)~2H~pirazol-3-il]-amida do ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]pirimidin-4-ilóxi)-indol-1-carboxílico; N-Q-metil-S-ttrifluorometiQ-IH-pirazol-S-iQ-SAeAmetilamino) metil)pirimidin~4~il)óxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (S)-5~(6-metil~5,6,7,8tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-(5-(1 -metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-il)-1H-indol-1 -carboxamida ou combinações dos mesmos.
- 49. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXIV), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 366/43628/46
- 50. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXV), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 367/43629/46
- 51. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVI), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 368/43630/46
- 52. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVII), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 369/43631/46
- 53. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXVIII), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 370/43632/46
- 54. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXIX), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 371/43633/46
- 55. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXX), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 372/43634/46
- 56. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula (XXXI), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; eR é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:(XXXI), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;Y é C(O)R4;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquilaPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 373/43635/46 é opcionalmente substituída por 0,1, ou 2 grupos Ci-C4alquila índependentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;Z é N-L-A;L é C(O)CH2CH2NH;AéR11;R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reticulador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[3(((((1 R,8S,9s)-biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metóxi)carbonil)amino)propa~ noato],
- 57. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXII), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropíla, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 374/43636/46
- 58. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXIII, caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; eR é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Ο (XXXIII), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;Y é C(O)R4;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;Z é N-L-A;L é C(O)CH2CH2NH;AéR11;R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que o reticulador usado para formar o hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[ésterPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 375/43637/46 de ácido 1 -((((rR,8'S,9's)-biciclo[6.1.0]non~4Mn-9'-il)metóxi)carbonil)amino-ciclopropano-1-carboxílico].
- 59. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXIV), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-ciclopropila ou metoximetila:' (XXXIV).
- 60. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXV, caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; ePetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 376/43638/46R é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Ο (XXXV), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;Y é C(O)R4;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalqulla, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;Z é N-L-A;L é C(O)CH2CH2NH;AéR11;R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que o reticulador usado para formar o hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[éster de ácido 1-((((TR,8!S,9's)-biciclo[6.1.0]non~4,~in-9'~il)metóxi)carbonil)pi~ perld ina-4-carboxí I ico].
- 61. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXVI), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4 é metila, etlla, proplla, isopropila, 1-metil-cicloproplla ou metoximetila:Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 377/43639/46
- 62. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêutica- mente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representado pela Fórmula XXXVII, caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; eR é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:(XXXVII), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secun dária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;Y é C(O)R4;R4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituídaPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 378/43640/46 por Ci-Czalcóxi;Z é N-L-A;L é C(O)CH2CH2NH;AéR11;R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CHbCFteNs, e em que o reticulador usado para formar o hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[7(((((1' R, 8'S, 9's)-biciclo[6.1.0]non-4'~in-9MI)metóxi)carbonil)amino)heptanoato],
- 63. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmacêuticamente aceitável do mesmo que é representado pela Fórmula (XXXVIII), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; e R4é metila, etila, propila, isopropila, 1-metil-cíclopropila ou metoximetila:(XXXVIII).
- 64. Sistema de distribuição de fármaco ou sal farmaceutícamente aceitável do mesmo que compreende D-R, que é representadoPetição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 379/43641/46 pela Fórmula (XXXIX), caracterizado pelo fato de que D é uma porção química biologicamente ativa que compreende pelo menos uma amina primária ou secundária ou um átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila; eR é um ligante adequado para liberação de porção química biologicamente ativa D:Ο (XXXIX), em que a linha tracejada indica ligação à amina primária, amina secundária ou átomo de nitrogênio de anel de um anel aza-heteroarila;Y é C(O)R4;R4 é CrCealquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci-C4alcóxi;Z é N-L-A;L é C(O)CH2CH2NH;AéR11;R11 é um hidrogel derivado de um ácido hialurônico reticulado, em que o ácido hialurônico compreende pelo menos uma cadeia lateral ligada à amida de N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3, e em que 0 reticulador usado para formar 0 hidrogel compreende PEG(2000)-bis-[2metil-3-(((((rR,8'S,9's)-biciclo[6.1.0]non-4,-in-9'-il)metóxi)carbonil)amino)propanoato],
- 65. Sistema de distribuição de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 64, caracterizado pelo fato de que D é brolucizumabe, e R4 é CH2CH3.Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 380/43642/46
- 66. Sistema de distribuição de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 64, caracterizado pelo fato de que D é brolucizumabe, e R4 é CH(CH3)CH3.
- 67. Composição carreadora ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizada pelo fato de que é representada pela fórmula:em queL é um ligante bivalente opcionalmente substituído Q-[SpQ]h-Q;Q é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma ligação, O, C(O), N(H), N(Ci-C4alquíla), C(O)NH, C(O)N(CiC4alquila), N(H)C(O), N(Ci-C4alquila)C(O), N(H)C(O)O, N(Ci-C4alqulla)C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(C1-C4alquila), N(H)C(O)N(H), N(CiC4alquila)C(O)N(H), N(H)C(O)N(Ci-C4alquila), N(Ci-C4alquila)C(O)N (Ci-C4alquila), C(O)O, OC(O), OC(O)O, S, S(O)2, N(H)S(O)2, N(Ci-C4alquila)S(O)2, S(O)2N(H), S(O)2N(Ci-C4alquila), Ci-C2alquil-C(O)N(H), N(H)C(O)Ci-C2alquila, Ci-C2alquil-C(O)O, OC(O)Ci-C2alquila, 1,2,3-triazol, OP(O)2, P(O)2O, Ci-C4alquil-P(O)2-O ou O-P(O)2-Ci4alquila;Petição 870190104895, de 17/10/2019, pág. 381/43643/46Sp é independentemente selecionado, em cada ocorrência, dentre uma Ci-C2oalquila opcionalmente substituída, C2-C2oalquenila, C2~C2oalquinila, [W-O]g, Ci-C8alquil-[O-W]g, [O-Wjg-O-Ci-Csalquila, Ci-Cs Calquil“[O-W]g-O“CrC8alquila ou oligopeptídeo;h é um número inteiro entre 1 e 20;g é um número médio ponderado entre cerca de 2 e cerca de 50;W é C2-C4alquH~1,2-di-ila, em que uma cadeia lateral de hidrogênio, metila ou etila pode estar presente em qualquer átomo de carbono de cadeia principal; eR4 é Ci-Csalquila ou Cs-Cycicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por 0, 1, ou 2 grupos Ci-C4alquila independentemente selecionados e em que alquila é opcionalmente substituída por Ci~C4alcóxi.
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US8133979B2 (en) | 2008-12-16 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human angiopoietin 2 |
WO2010095049A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Sofradim Production | Crosslinked fibers and method of making same by extrusion |
WO2010099818A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Ao Technology Ag | Thermoreversible polysaccharide hydrogel |
WO2010102663A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives for use in therapy |
IN2012DN00352A (pt) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
WO2011000945A2 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Nensius Research A/S | Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns |
US20120191039A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-26 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked pramipexole prodrugs |
KR20120089843A (ko) | 2009-07-31 | 2012-08-14 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린 링커 접합체를 포함한 프로드럭 |
WO2011012723A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Injectable sustained release compositions comprising a pramipexole prodrug |
WO2011012715A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
DK2459171T3 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Long-acting insulin composition |
EP2459227B1 (en) | 2009-07-31 | 2021-03-17 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier |
EP2485767A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked paliperidone prodrugs |
EP2485712A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Subcutaneous paliperidone composition |
CA2776723C (en) | 2009-10-29 | 2018-09-25 | Ascendis Pharma As | Sterilization of biodegradable hydrogels |
US9062094B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-23 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
US20130030359A1 (en) | 2010-01-22 | 2013-01-31 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
US9561285B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
JP5920936B2 (ja) | 2010-04-27 | 2016-05-18 | シンアフィックス ビー.ブイ. | 縮合シクロオクチン化合物及び無金属クリック反応におけるそれらの使用 |
US8946405B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-02-03 | Prolynx Llc | Controlled release from solid supports |
ES2823350T3 (es) | 2010-07-29 | 2021-05-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos |
EP2678326B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-08-02 | University of Massachusetts Medical School | Monomers and polymers for functional polycarbonates and poly (ester-carbonates) and peg-co-polycarbonate hydrogels |
CZ304072B6 (cs) | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
US20140256831A1 (en) | 2011-05-31 | 2014-09-11 | The University Of Tokyo | Hydrogel and method for producing same |
WO2012173952A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Emory University | Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto |
CN103874480A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 前列环素的缓释组合物 |
CN103945870B (zh) | 2011-09-07 | 2016-10-12 | 普罗林科斯有限责任公司 | 生物可降解交联的水凝胶 |
WO2013036748A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Berry, Lana, L. | Bicyclo[6.1.0]non-4-yne reagents for chemical modification of oligonucleotides |
KR20140103099A (ko) | 2011-10-12 | 2014-08-25 | 아센디스 파마 옵탈몰로지 디비젼 에이/에스 | 안구 병태의 예방 및 치료 |
JP2013116858A (ja) | 2011-12-01 | 2013-06-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | Bdnf様低分子化合物を含有する治療薬 |
WO2013078564A2 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Angiochem Inc. | Targeted lysosomal enzyme compounds |
AU2012344700A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-06-19 | Angiochem Inc. | Targeted iduronate-2-sulfatase compounds |
IN2014DN09922A (pt) | 2012-05-18 | 2015-08-14 | Medical Res Council | |
MY186106A (en) | 2012-10-11 | 2021-06-22 | Ascendis Pharma As | Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint |
EP2906617B1 (en) | 2012-10-11 | 2018-03-14 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel prodrugs |
MX370543B (es) | 2012-10-11 | 2019-12-17 | Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S | Profarmacos neutralizantes del factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de afecciones oculares. |
US20150267196A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-09-24 | Case Western Reserve University | Biodegradable hydrogel for polynucleotide delivery |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
WO2014116717A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Prolynx Llc | Sealants having controlled degradation |
AU2014214751B2 (en) * | 2013-02-08 | 2017-06-01 | Novartis Ag | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
NZ710929A (en) | 2013-03-15 | 2018-02-23 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
JP6311008B2 (ja) | 2013-04-22 | 2018-04-11 | アセンディス ファーマ エー/エス | 修飾されたヒドロゲル |
CA2907830C (en) | 2013-04-22 | 2022-03-29 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel-linked prodrugs releasing tagged drugs |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
CN104292454B (zh) | 2013-07-17 | 2017-12-01 | 北京键凯科技股份有限公司 | 聚乙二醇‑环辛炔衍生物 |
EP3024845A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
CN105612173A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的环状apelin衍生物 |
CN105612174A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的二硫化物环状多肽 |
JP2016172783A (ja) | 2013-08-08 | 2016-09-29 | 生化学工業株式会社 | 組織膨隆材 |
CA2924661A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S | Hydrogel-linked il-1ra prodrug |
CN106232131A (zh) | 2013-10-22 | 2016-12-14 | 普洛林克斯有限责任公司 | 生长抑素和其类似物的结合物 |
US20160296600A1 (en) | 2013-11-11 | 2016-10-13 | Ascendis Pharma Relaxin Division A/S | Relaxin Prodrugs |
US20170182220A1 (en) | 2014-02-26 | 2017-06-29 | University Of Massachusetts | Degradable hydrogel with predictable tuning of properties, and compositions and methods thereof |
AU2015299055C1 (en) | 2014-08-06 | 2021-05-06 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
WO2016025752A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Prolynx Llc | Reagents for thiol conjugation and conjugates formed therefrom |
TWI761959B (zh) | 2014-11-07 | 2022-04-21 | 瑞士商諾華公司 | 治療眼部疾病之方法 |
US20170368189A1 (en) | 2015-01-09 | 2017-12-28 | Ascendis Pharma Growth Disorders A/S | Cnp prodrugs |
WO2016161372A1 (en) * | 2015-04-01 | 2016-10-06 | President And Fellows Of Harvard College | Immunoconjugates for programming or reprogramming of cells |
WO2016196124A2 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Ascendis Pharma Inc. | Prodrugs comprising a pyroglutamate linker |
BR112018010205A2 (pt) | 2015-11-20 | 2018-11-21 | Cristal Delivery B V | nanopartículas com direcionamento ativo |
CN109414469A (zh) | 2016-03-16 | 2019-03-01 | 普罗林科斯有限责任公司 | 艾塞那肽类似物的缓释偶联物 |
WO2018011266A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Ascendis Pharma A/S | Conjugation method for carrier-linked prodrugs |
JOP20190245A1 (ar) * | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
-
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