JP7323453B2 - トレースレスリンカーを含む持続放出送達システム - Google Patents
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Description
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)N R5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む手段である。
(式中、ブロルシズマブが、D1、配列番号4を含み;R4が、CH3-、CH3-O-CH2-、CH3CH2-、又は(CH3)2CH-であり;担体が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、そのヒドロゲル、その架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、D2が配列番号5を含み、D3が配列番号6を含み;R4が、CH3-、CH3-O-CH2-、CH3CH2-、又は(CH3)2CH-であり;担体が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、そのヒドロゲル、その架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、Dがブロルシズマブであり、R4がCH2CH3である。別の態様において、Dがブロルシズマブであり、R4がCH(CH3)CH3である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、Dがブロルシズマブであり、R4がCH2CH3である。別の態様において、Dがブロルシズマブであり、R4がCH(CH3)CH3である。
(式中、
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換される)
によって表される担体システム又はその薬学的に許容できる塩である。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数である。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数である。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数であり、aは、分子、溶媒、及び温度によって決定される定数である。可撓性ポリマー分子は、0.5≦a≦0.8のa値を有する。半可撓性ポリマー分子は、≧0.8のaを有する。粘度平均分子量は、固有粘度実験又はサイズ排除クロマトグラフィーから決定され得る。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
を含み、式中、R9及びDが両方とも、上記の式(I)について定義されるとおりであり、T1が、窒素又は酸素から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、置換若しくは非置換C2~C10エステル、置換若しくは非置換C3~C10シリルエーテルを含む。
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN4窒素を、官能化アシルリンカー化合物と反応させて、N4-アシルピペラジンを形成する工程;(B)N4-アシルピペラジンのピペラジン環のN1窒素をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合される工程;(C)N4-アシルピペラジンの求核基を、本明細書に記載されるトリガー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アシルリンカーを構成する工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、工程(A)又は(D)のピペラジン化合物中に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又はトリガー基にコンジュゲートされる。別の態様において、保護基又はトリガー基は、エステル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護される。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適である。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられる試薬に応じて省略されてもよく;
Xが、Cl、O-NHS、O(C=O)-R2a、又はX-OHを含む活性化基であり、反応は、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの標準的なペプチドカップリング試薬を含み;
R2aが、C1~C8アルキル又はアリールであり;
P4が、好適な保護基又はHであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
P1及びP2が、同一であり得る保護基であり;
Yが、表2中に示される好適なトリガーであり;
FGが、本明細書に記載される担体にコンジュゲートすることが可能な好適な官能基を含む。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられる試薬に応じて省略されてもよく;
ここで、X2が、Cl、Br、I、又はトリフレートなどの活性化基であり;
Y、L、P1、P2、P4、及びFGが、スキーム1に記載されるとおりであり;
P3が、P1及びP2と同一であり得る保護基である。
別の態様において、Mn約10kDaの4アームポリエチレングリコールアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology)が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であって、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによって、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程、
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程;及び
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程のうちの1つを含み得る。この方法は、以下のスキーム5Aに示される。
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であって、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程と;
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Bに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによって、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程であって、トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Cに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Dに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-付加物R11-Rを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程であって、ヒドロゲルが、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程であって、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Eに示される。
を含むことができ、式中、L2が、特定の架橋剤に特異的であり得るスペーサ基を表し、「薬物」が、治療的に有益な方法で少なくとも1つの生物学的に関連する標的を調節する、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性分子を表す。
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容できる緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸薬も使用され得る。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性の条件に一致するように調整され得る。
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量の液体又は懸濁液組成物を好適な容器中に移し;
(iii)容器を密封する
ことによって作製される。
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量を好適な容器中に移し;
(iii)前記容器中の組成物を乾燥させ;
(iv)容器を密封する
ことによって作製される。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
aq. 水溶液
atm 雰囲気
Boc、BOC 第三級ブチルカルボキシ
Boc-無水物 二炭酸ジ-tert-ブチル
(Boc)2O、(BOC)2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
br. ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
BuOH ブタノール
CAD 荷電化粒子検出器
calcd. 計算値
Cat、cat 触媒
CBZ、Cbz カルボベンジルオキシ
Cu(OTf)2 トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)
d 二重項
dd 二重項の二重項
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA、DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4,4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DOSY-NMR 一次元拡散秩序化NMR
ECL 電気化学発光
Elem.Anal. 元素分析
ELSD 蒸発光散乱検出器
EDC・HCl N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc、AcOEt 酢酸エチル
Et エチル
EtOH エタノール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
FITC フルオレセインイソチオシアネート
g グラム
G ゲージ
h 時間
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)--1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HC HPLC条件
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA 2-プロパノール
IR 赤外分光法
i又はイソ イソ
IVT、ivt 硝子体内
K2CO3 炭酸カリウム
kD、kDa キロダルトン
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分光法
M モル
MHz メガヘルツ
m 多重項
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MES 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸
mg ミリグラム
μg マイクログラム
mM ミリモル
mm ミリメートル
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
μL マイクロリットル
μmol マイクロモル
MOPS 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸
MS 質量分光法
MsCl 塩化メタンスルホニル
MsOH メタンスルホン酸
MWCO 分子量カットオフ
m/z 質量対電荷比
N ノルマル
NA 該当なし
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Na(AcO)3BH トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム
ng ナノグラム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
OMe メトキシ
PBS リン酸緩衝生理食塩水
1×PBS リン酸緩衝生理食塩水、典型的に約10mMのPO4 3-
Pd/C パラジウム炭素
Pd(dppf)Cl2 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2付加物 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph フェニル
ppm 百万分率
psi ポンド毎平方インチ
rac ラセミ
rcf 相対遠心力
RP 逆相
rt、RT 室温
s 一重項
sat. 飽和
SDS-page ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t 三重項
t-Bu、tBu 第三級ブチル
t1/2 半減期
tr又はret.time 保持時間
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBSCl、TBDMSCl tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA、Et3N、NEt3 トリエチルアミン
tert- 第三級
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSOTf トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
トリス トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Triton X-100 t-オクチルフェノキシポリエトキシエタノール(CAS9002-93-1)
Ts p-トルエンスルホニル
TsOH p-トルエンスルホン酸
Tween20 ポリソルベート20、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
VEGF 血管内皮増殖因子
v/v 体積/体積
w/v 重量/体積
w/w 重量/重量
D1:ブロルシズマブ(配列番号4);
D2:(配列番号5);
D3:(配列番号6);及び
D4:(配列番号7)。
いくつかの以下の実施例に使用される((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート
の合成が、A.M.Jawalekar,et al;Molecules,2013,18,7346-7363によって記載された。
の合成が、J.Dommerholt,et al;Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9422-9425によって記載された。
方法1
カラムSunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中0.05%のTFA;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;2.10/95:5。
カラムAcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;pH2.6;溶離剤A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.00/98:2。
カラム:Kinetex 2.6μm C18 100A(100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5。
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間:2.00分;pH2.6;溶離剤A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.00/98:2。
カラム:SunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中5mMの水酸化アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;2.10/95:5。
カラム:Kinetex 2.6μm C18 100A、(100×4.60mm);勾配/(時間(分)/%B)0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5;移動相:水中0.1%のギ酸(A)/アセトニトリル(B);流量:1.4mL/分;カラム温度:40℃。
カラム:Synergi 2.5μm MAX-RP 100A Mercury(100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30、3.0/30。
カラム:Kinetex 2.6μm C18 100A(100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/50、1/70、2/100、4/100、4.1/50、6/50。ESI-MSデータを、Acquity G2 Xevo-QTOF-MSにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、MassLynxソフトウェアパッケージにおけるMaxEnt 1プログラムを用いてデコンボリュートした。
カラム:Proswift Monolith(4.6x50mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル中0.1%のギ酸);勾配(時間(分)/%B):0/2、0.7/2、2/98、2.1/98、2.3/2、3.3/2。ESI-MSデータを、Acquity G2 Xevo-QTOF-MSにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、MassLynxソフトウェアパッケージにおけるMaxEnt 1プログラムを用いてデコンボリュートした。(M+H)+についてのデコンボリュートされたm/zを報告した。
トレースレスリンカー
この実施例は、アミン含有薬物及び担体の両方にコンジュゲートされることが可能ないくつかのトレースレスリンカーの合成を説明している。
一般的な中間体:L-INT-1c
L-INT-1b.1-(N-Cbz-β-アラニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン
テトラヒドロフラン(30mL)中の市販のN-Cbz-β-アラニン(SM-1、2.5g、11.2mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(1.13g、11.2mmol)及びクロロギ酸エチル(1.21g、11.2mmol)を加えた。溶液を0℃で2時間撹拌して、N-Cbz-β-アラニンエチル炭酸無水物(L-INT-1a)のインサイチュ形成を得た。この反応混合物を、水(30mL)中の2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン(SM-2、1.95g、16.8mmol)及びトリエチルアミン(1.13g、11.2mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液(2M、1mL)を用いて溶液を塩基性にした。塩水(2mL)を加え、水性相を濃縮して、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3~15%のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、L-INT-1bを得た。MS(ESI+)m/z 322.2(M+H).
ジクロロメタン(20mL)中のL-INT-1b(1g、3.1mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.504g、4.98mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(611mg、2.8mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:98のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、L-INT-1cを得た。MS(ESI+)m/z 422.2(M+H).
L-INT-1d.1-(Boc)-2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
ジクロロメタン(15mL)中のL-INT-1c(1g、2.37mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.60g、5.93mmol)を加えた。次に、メトキシアセチルクロリド(307mg、2.85mmol)を滴下して加え、溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~2%のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、L-INT-1dを得た。MS(ESI+)m/z 494.2(M+H).
ジクロロメタン(26mL)中のL-INT-1d(1g、2.02mmol)の0℃の溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩L-INT-1eを得た。MS(ESI+)m/z 394(M+H).
アセトニトリル(25mL)中のL-INT-1e(1.0g、2.54mmol)及び炭酸カリウム(1.05g、7.63mmol)の0℃の混合物に、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.744g、3.82mmol)を滴下して加えた。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~2%のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、L-INT-1を無色の粘着性の固体として得た。LCMS(方法8):保持時間=3.43分;MS(ESI+)m/z 508.3(M+H).1H NMR(400MHz、CDCl3)7.35-7.28(m,5H)、5.58-5.52(m,1H)、5.08(s,2H)、4.38-4.22(m,1H)、4.20-4.08(m,1H)、4.10-4.00(m,3H)、4.00-3.90(m,1H)、3.70-3.60(m,1H)、3.60-3.54(m,1H)、3.50-3.49(d,J=4、4H)、3.45(s,3H)、3.42-3.38(m,1H)、3.33(s,1H)、3.32-3.29(m,1H)、3.28-3.20(m,1H)、3.18-3.10(m,1H)、3.10-3.00(m,1H)、2.86-2.72(m,2H)、2.53-2.51(t,J=4、2H),1.46(s,9H).
L-INT-5a.1-(Boc)-2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
トルエン(20mL)中のL-INT-1c(1.0g、2.37mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(0.475g、4.75mmol)及び2-クロロ-1-メチル-ピリジニウムヨージド(1.21g、4.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.0mL)を加え、得られた反応物を110℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~2%のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、L-INT-5aを得た。MS(ESI+)m/z 504.2(M+H).
L-INT-1e及びL-INT-1の合成について記載される一般的な方法にしたがって、L-INT-5を、L-INT-5aから2工程で調製した。L-INT-5:LCMS(方法8):保持時間=3.84分;MS(ESI+)m/z 518.3 1H NMR(400MHz、CDCl3)7.35-7.30(m,5H)、5.5(s 1H)、5.08(s,2H)、4.28-4.12(m,2H)、4.06-3.88(m,2H)、3.67-3.49(m,3H)、3.41-3.28(m,3H)、3.26-3.17(m,1H)、3.12-3.05(m,1H)、3.03-2.90(m,1H)、2.78-2.74(m,2H)、2.53-2.50(t,J=8、2H)、1.45(s,9H)、1.29(s,3H)、1.25-1.20(m,2H)、0.73-0.68(m,2H).
L-INT-2の個々の鏡像異性体を、以下の組成(定組成):55%のn-ヘキサン、45%の70:30のエタノール:イソプロパノール及び0.1%のジエチルアミンで20mL/分の移動相で溶離する、L-INT-2(Phenomenex Luxアミロース-2カラム、5μm、250mm×21.2mm)の分取キラルHPLC精製によって単離した。生成物含有画分を蒸発させ、クロロホルムに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、立体異性体L-INT-6及びL-INT-7を得た。
L-INT-6:LCMS(方法8):保持時間=1.93分;MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)。キラルHPLC(以下の方法):保持時間=8.018分;98.3%の純度)。
L-INT-7:LCMS(方法8):保持時間=1.92分;MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)。キラルHPLC(以下の方法):保持時間=9.694分;94.4%の純度)。
L-2a.2-(アセトキシメチル)-4-(β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル
L-INT-2(185.5mg、0.39mmol)を、メタノール(12mL)に溶解させ、フロー水素化分解(パラジウム炭素カートリッジ、5気圧のH2、35℃、1mL/分の流量で1時間)に供した。溶液を蒸発させて、表題化合物L-2aを得た。LCMS(方法1):保持時間=0.72分;MS(ESI+)m/z 344.1(M+H).
L-2a(123.2mg、0.36mmol)を、ジクロロメタン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に、蒸発させて、粗表題材料(L-2b)を得た。LCMS(方法1):保持時間=0.10分;MS(ESI+)m/z 288.0(M+H).
粗L-2b(163mg、0.57mmol)を、ジクロロメタン及びアセトニトリルに取り込んで、わずかに濁った混合物を得た。トリエチルアミン(0.40mL、2.84mmol)及び((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(182mg、0.63mmol)の添加により溶液を得て、それを0.5時間後に蒸発させた。粗材料を、6mLの3:1のアセトニトリル:水に溶解させ、HPLC(カラム:Waters XBridge BEH 5μm 19×150mm;方法:30mL/分の水中15~30%のアセトニトリルの10分の勾配(10mMの水酸化アンモニウム))によって精製した。画分を蒸発させ、急速冷凍し、凍結乾燥させて、L2を得た。LCMS(方法1):保持時間=0.97分;MS(ESI+)m/z 464.1(M+H).1H-NMR(CD3OD、ppm)(試料は、微量の残留トリエチルアミンを含有する):4.17(m,4H);4.00(m,1H)、3.75(m,1H)、3.5-3.32(m,5H)、3.06(m,1H)、2.91(m,1H)、2.79(m,1H)、2.60(t,2H)、2.19(m,6H)、2.05(m,3H)、1.59(m,2H)、1.38(m,1H)、0.96(m,2H).
L-8a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(6’-アジドヘキサノイル)ピペラジン
6-アジドヘキサン酸(743mg、4.73mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.22mmol)を、丸底フラスコに量り入れ、ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。5分後、固体tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.98g、4.53mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.73mmol)を加え、溶液を室温で一晩貯蔵した。翌日、反応混合物を、100mLのジクロロメタンで希釈し、1MのHCl(2×50mL)、1MのNaOH(1×50mL)、及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、L-8aを得た。MS(ESI+)m/z 356.3(M+H).
L-8a(959mg、2.70mmol)を、丸底フラスコ中でジクロロメタン(12mL)に溶解させた。撹拌子及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.73mmol)、続いて2-メトキシアセチルクロリド(0.32mL、3.51mmol)を加え、フラスコに蓋をした。反応物を室温で撹拌した。6時間後、100μLのさらなる2-メトキシアセチルクロリドを加えた。30分後、反応混合物を90mLの酢酸エチルで希釈し、1MのHCl(2×25mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を、ロータリーエバポレータ(rotoevaporator)を用いて濃縮した。生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8bを得た。MS(ESI+)m/z=428.3(M+H).
L-8b(846mg、1.979mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL、130mmol)及びジクロロメタン(10mL)に溶解させた。溶液を室温で撹拌した。1時間後、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去し、生成物を減圧下で乾燥させて、L-8cを得た。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
L-8c(439mg、0.994mmol)を、撹拌子を備えたガラスバイアル中でジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。ブロモ酢酸t-ブチル(0.220mL、1.491mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.868mL、4.97mmol)を加え、バイアルに蓋をした。反応物を50℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を熱源から取り外し、翌日の精製まで-20℃で貯蔵した。反応混合物を、ヘプタン:酢酸エチル勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる抽出後処理を用いずに精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8dを得た。MS(ESI-)m/z=486.5(M+ホルメート).
L-8d(150mg、0.317mmol)を、ジクロロメタン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮し、残渣を、4mLのアセトニトリルに再溶解させた。溶液をろ過し、質量に基づく画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、L8を得た。MS(ESI+)m/z=386.5(M+H).分取HPLC条件:Waters Sunfire C18;粒径:5μm;カラムサイズ:30×50mm;溶離剤/勾配:10%のCH3CN/H2O/0.7分、10~30%のCH3CN/H2O/3.5分、30~95%のCH3CN/H2O 0.5分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及びH2O);流量:75mL/分;カラム温度:室温;収集m/z:+385。
L-9a.2-(プロパノイルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸、トリフルオロ酢酸塩
L-INT-3(250mg、0.51mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、アルゴン下で、室温で6時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗L-9aをトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(方法5):保持時間=0.262分;MS(ESI+)m/z 436.2(M+H).
L-9a(250mg、0.57mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、それに、10%のパラジウム炭素(25mg)を加えた。溶液を、6時間にわたって水素ガスのバルーン下で撹拌し、次に、エタノールで洗浄しながら、Celite(登録商標)に通してろ過した。組み合わされたろ液を蒸発させて、化合物L-9bを得た。LCMS(方法5):保持時間=0.774分;MS(ESI+)m/z 302.2(M+H).
0℃で酢酸エチル(5mL)中のL-9b(100mg、0.33mmol)及び5-アジドペンタン酸(57mg、0.40mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.83mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%の溶液、158mg、0.50mmol)で処理した。反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌し、次に、水でクエンチし、蒸発させた。最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%のメタノール:ジクロロメタン)の後、分取HPLC(カラム:zorbax C-18 4.6×150mm;移動相A=:メタノール(1:1)水中0.01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1);時間=0分:30%のB;1分:70%のB;6分:100%のB;1mL/分)を行って、L9を得た。LCMS(方法5):保持時間=0.18分;MS(ESI+)m/z 427.1(M+H).1H-NMR(CD3OD、ppm)(全ての割り当ては一時的である)4.23-4.17(m,2H)、4.16-3.98(m,1H)、3.78-3.62(m,1H)、3.54(s,2H)、3.46-3.43(t,J=4、3H)、3.26-3.20(m,1H)、3.18-3.05(m,1H)、3.03-2.76(m,2H)、2.64-2.61(t,J=8,2H)、2.43-2.36(m,2H)、2.24-2.21(t,J=8、2H)、1.75-1.58(m,4H)、1.15-1.12(t,J=8、3H).
L-12a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニル)ピペラジン
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.93mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(359mg、2.78mmol)及びHATU(422mg、1.11mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。3-マレイミドプロピオン酸(187mg、1.11mmol)を加え、次に、反応物を、アルゴン下で、室温で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチルによる精製により、表題材料L-12aを得た。LCMS(方法6):保持時間=2.87分。
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(4mL)中のL-12a(300mg、0.82mmol)及びトリエチルアミン(330mg、3.27mmol)に、塩化アセチル(125mg、1.64mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチル)によって精製して、表題材料L-12bを得た。LCMS(方法6):保持時間=3.2分。
L-12b(200mg、0.49mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-12cを得た。LCMS(方法6):保持時間=1.709分;MS(ESI+)m/z 310(M+H).
0℃でアセトニトリル(5mL)中のL-12c(140mg、0.45mmol)及び炭酸カリウム(156mg、1.13mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(100mg、0.54mmol)を滴下して加えた。反応物を10~15℃に温め、次に、アルゴン下で、室温で12時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、分取HPLC(カラム:zorbax eclipse XDB C18、21.2×150mm、5μm;移動相A=水、移動相B=アセトニトリル;時間=0分:30%のB;2分:40%のB;10分:60%のB)によって精製して、L12を得た。LCMS(方法6):保持時間=3.08分;MS(ESI+)m/z 424(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.69(s,2H)、4.25-4.14(m,2H)、4.09-3.96(m,2H)、3.88-3.83(t,J=9、2H)、3.65-3.54(m,1H)、3.46-3.33(m,2H)、3.31-3.17(m,2H)、3.05-2.98(m ,2H)、2.84-2.75(m,2H)、2.68-2.63(t,J=9,2H)、2.09-2.07(d,J=6、3H)、1.45(s,9H).
L13.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル(1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-(3-(マレイミジル)プロパノイル)ピペラジン-2-イル)メチル2-メトキシアセテート
L13.LCMS(方法6):保持時間=3.04分;MS(ESI+)m/z 454.5(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.70(s,2H)、4.40-4.24(m,1H)、4.20-4.10(m,1H)、4.07-4.60(d,J=4、2H)、4.02-3.94(m,1H)、3.87-3.83(t,J=8、2H)、3.70-3.60(m,1H)、3.68-3.60(m,1H),3.58-3.51(m,1H)、3.45(s,3H)、3.41-3.39(d,J=8、1H)、3.36-3.32(s,1H)、3.32-3.28(s,1H)、3.18-3.10(m,1H)、3.04-2.97(m,1H)、2.83-2.81(t,J=4、1H)、2.79-2.75(m,1H)、2.67-2.64(t,J=8、2H)、1.46(s,9H).
L14a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2’’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.63mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.79g、13.9mmol)及びHATU(2.10g、5.55mmol)を加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。3-(2’-(2’’-(2’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.64g、4.63mmol)を加え、反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、表題材料L-14aを得た。LCMS(方法5):保持時間=1.27分;MS(ESI+)m/z 554.3(M+H).
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたL-14a(500mg、0.90mmol)及びトリエチルアミン(228mg、2.26mmol)に、塩化アセチル(83mg、1.08mmol)を滴下して加えた。反応物を、16時間にわたってアルゴン下で、室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、表題材料L-14bを得た。LCMS(方法7):保持時間=1.54分;MS(ESI+)m/z 595.8(M+H).
L-14b(500mg、0.84mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(3mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-14cを得て、それを、さらなる精製又は分析なしで次の反応に持ち越した。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のL-14c(500mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(418mg、3.03mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(295mg、1.51mmol)を滴下して加えた。反応物を、アルゴン下で、室温で20時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~5%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:zorbax eclipse XDB C18、4.6×150mm、5μm;移動相A=水中0.01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1)、1mL/分;時間=0分:30%のB;1分:70%のB;6分:100%のB)によって精製して、L14を得た。LCMS(方法5):保持時間=3.43分;MS(ESI+)m/z 610.35(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)7.36-7.31(m,5H)、5.49(s,1H)、5.09(s,2H)、4.26-4.16(m,1H)、4.07-3.98(m,1H)、3.78-3.74(t,J=6、2H)、3.60-3.53(m,11H)、3.39-3.32(m,4H)、2.84-2.72(m,2H)、2.61-2.57(t,J=3、2H)、2.08-2.06(d,J=6、2H)、1.45(s,9H).
生物学的活性部分とのトレースレスリンカーの付加物
この実施例は、同様に担体にコンジュゲートされることが可能な、いくつかのトレースレスリンカー-薬物付加物の合成を説明している。
トレースレスリンカーによる生物学的活性部分のアシル化:
L4-NHS.2-(イソブタノイルオキシメチル)-4-(N-(((1R’,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシカルボニル)-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
ジクロロメタン(5mL)中のL4(22mg、0.045mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(0.0062mL、0.045mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.55mg、0.0045mmol)及び炭酸N,N’-ジスクシンイミジル(10.9mg、0.043mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、次に、蒸発させ、さらに精製せずに直ぐにそのまま使用した。LCMS(方法1):保持時間=1.33分;MS(ESI+)m/z 589.6(M+H).
pH6.25で、20mMのクエン酸三ナトリウム二水和物、125mMの塩化ナトリウム、0.01mg/mLのTween 20からなる緩衝液中のブロルシズマブ(10mL、0.023mmol)の60mg/mLの溶液を、1×PBS(10mL、pH7.4)で希釈して、30mg/mLの溶液を得て、次に、それを、DMSO(0.65mL、0.023mmol)中のL4-NHSの38mMの溶液でゆっくりと処理し、ボルテックスし、1時間にわたって室温に保持した。1×PBSで(4回)洗浄しながら、超遠心分離法(Vivaspin concentrators、10kDaのMWCO)による精製により、残留小分子不純物を除去し、L4D1及び非修飾ブロルシズマブ(D1)の混合物を得た。MS(方法9)デコンボリュートされたm/z 26312(ブロルシズマブ、M+H);デコンボリュートされたm/z 26786(L4D1、M+H、予測MW=MW(ブロルシズマブ)+473)。
30mg/mLのL4D1b反応混合物(0.005mL、0.0057μmol)の反応溶液からのアリコートを、Mn約5kDaのメトキシ-PEG-アジド(Sigma-Aldrich、689475、10μLの、1×PBS中100mg/mLの溶液、0.20μmol)で処理し、ボルテックスし、次に、37℃で45分間振とうした。
SEC:(カラム:Agilent AdvanceBioSEC 300A 2.7μm 4.6×150mm;移動相:5%のイソプロパノールを含む水中150mMのリン酸カリウム(定組成);高速方法:0.2mL/分で13分間;低速方法:0.1mL/分で25分間;検出:210nm)。(非修飾ブロルシズマブ、n=0、保持時間=12.74分(低速方法)):(モノアシル化ブロルシズマブ、n=1、保持時間=11.26分(低速方法)):(ビスアシル化ブロルシズマブ、n=2、保持時間=10.36分(低速方法))=[(n=0):(n=1):(n=2)]=81:18:1の比率のL4D1b-誘導体決定。
L8(43.4mg、0.113mmol)を、ジメチルホルムアミド(2.55mL)、続いてEDC・HCl(21.2mg、0.111mmol)及びN-ヒドロキシフタルイミド(18.6mg、0.114mmol)に溶解させた。溶液を室温で一晩撹拌した(約16時間)。この溶液に、1.5mLのジメチルホルムアミド及び1.5mLの100mMのリン酸緩衝液(pH6.5)に溶解されたD4(35mg、0.02mmol)を加えた。2時間後、反応物を4mLのアセトニトリルで希釈し、ろ過し、質量に基づく画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、L8D4を得た。MS(ESI+)m/z=952.5(M+2H)2+.
ヒアルロン酸の官能化
この実施例は、官能化ヒアルロン酸の合成を説明し、官能化ヒアルロン酸は、それ自体が担体であってもよく、又は架橋部分と反応されて、ヒドロゲルを形成してもよい。
ヒアルロン酸ナトリウム塩は、401.3Daの繰返し単位分子量を有する、グルクロン酸及びN-アセチルガラクトサミンの繰返し二量体単位からなる直鎖状ポリマーである。この実施例において、報告されるヒアルロン酸のモルは、繰返し単位のモルを指し、ヒアルロン酸との反応に使用される試薬の当量は、ヒアルロン酸繰返し単位のモルに対して報告される。ポリマーの平均分子量は、ポリマー鎖当たりの繰返し単位の平均数を決定する。供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska,MN)によって、200kDaの公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロン酸ナトリウム塩は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDaの範囲で変動し得る。この実施例において、200kDaの仮定公称平均分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム塩のこのような分子は、約500モノマー単位の平均長さを有するであろう。
ヒアルロン酸、ナトリウム塩(公称平均分子量200kD;250.1mg、0.623mmol;Lifecore Biomedical,LLC;製品番号HA200K)の溶液を、25mLのMES緩衝液(50mM、pH5.5)に完全に溶解させた。この溶液に、4-(4’,6’-ジメトキシ-1’,3’,5’-トリアジン-2’-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(DMTMM、295mg、1.07mmol、1.71当量)を加えた後、5分後に、11-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン-1-アミン(N3-PEG3-NH2、196mg、0.90mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、次に、25mLの0.25MのNaCl溶液で希釈し、タンジェンシャルフローろ過によって精製した。
1H NMR(400MHz、D2O)δ 4.45(bs、2H)、4.0-3.1(m,15.5H)、1.95(s,3H).
Elem.Anal:C:40.05%:H:5.67%;N:5.70%。
PEGポリマー、XL-1-XL-10の調製
この実施例は、他の官能化ポリマーと反応されて、ヒドロゲルを形成し得る架橋剤の合成を説明している。
置換度は、PEG由来の架橋剤の重要なパラメータであり、所望の導入された官能基で置換されるPEG末端基のパーセンテージとして定義される。置換度を、PEG末端基に特異的なメチレン基の積分を、導入された官能基に特異的なプロトンの積分と比較するために、1H-NMRを用いて決定した。XL-1~XL-6については、PEG部分に特異的なメチレン基は、エステル又はカルバメートメチレン
であり、これを、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン部分におけるプロトンの積分と比較した。置換度=((1H-NMRによる導入された官能基のモル)/(1H-NMRによるPEG末端基のモル))×100。
XL-1a.PEG(2000)-ビス-[3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート]
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.892g、10.00mmol)及びMn約2kDaのPEG(5g、2.500mmol)を、50mLのジクロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(0.153g、1.250mmol)及びEDC・HCl(1.922g、10.03mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、0~15%のジクロロメタン:メタノール勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせて、乾固するまで減少させて、XL-1aを得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.23(m,4H)、3.70(m,4H)、3.63(br s,167H)、2.52(m,4H)、1.43(br s,18H).
XL-1a(600mg、0.261mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸を加え(2mL)、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Et2Oで2回研和し、次に、減圧下で乾燥させて、XL-1bを得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.33(m,4H)、3.73(m,4H)、3.64(br s,183H)、2.80(m,4H).
XL-1b(200mg、0.086mmol)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.599mL、4.30mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(200mg、0.688mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、ELSDによる画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって直接精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、XL-1-1を得た。貯蔵のために、XL-1-1を、アセトニトリル、DMSO、又はメタノール溶液として冷凍庫に保存した。分析HPLC-CAD(以下の方法):保持時間=11.93分。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.23(m,4H)、4.14(m,4H)、3.63(br s,175H)、2.54(m,4H)、2.22(m,12H)、1.60(m,4H)、1.37(m,2H)、0.94(m,4H).
Mn約2kDaのPEGジアミン塩酸塩(JenKem Technology、300mg、0.148mmol)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.413mL、2.96mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(345mg、1.184mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、ELSDによる画分収集(以下の方法)を用いて分取逆相HPLCによって直接精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、XL-5を得た。貯蔵のために、XL-5を、アセトニトリル、DMSO、又はメタノール溶液として冷凍庫に保存した。分析HPLC-CAD(以下の方法):保持時間=11.85分。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.14(m,4H)、3.63(br s,186H)、3.54(m,4H)、2.22(m,12H)、1.61(m,4H)、1.38(m,2H)、0.94(m,4H).
Mn約10kDaの4アームPEGアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology、500mg、0.05mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.554mL、4.00mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(175mg、0.600mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、2kDaのMWCOスペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する透析によって直接精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-6を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離した。貯蔵のために、化合物を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.14(m,8H)、3.63(br s,995H)、2.22(m,24H)、1.61(m,8H)、1.38(m,4H)、0.94(m,8H).
Mn約10kDaの8アームPEGアミン塩酸塩(ヘキサグリセロールコア、JenKem Technology、800mg、0.08mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.887mL、6.40mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(807mg、2.56mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮し、次に、メタノールに溶解させ、2kDaのMWCOスペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する透析によって精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-8を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離したが、貯蔵のために、XL-8を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 4.14(m,16H)、3.63(br s,935H)、2.23(m,48H)、1.61(m,16H)、1.38(m,8H)、0.95(m,16H).
この実施例は、適切に官能化されたポリマーを架橋剤と反応させることによって調製されたヒドロゲルの合成を説明している。
[HA-N3]-23%b(60mg、136μmol、置換度=23%)を、5mLのエッペンドルフ(Eppendorf)チューブ中で30分間にわたって、室温で3.8mLの滅菌した1×PBS緩衝液、pH7.4に溶解させた。非置換カルボキシレートナトリウム塩繰返し二量体単位の分子量は、401.3Daである。アジド化繰返し二量体単位のMWは、579.6Daである。[HA-N3]-23%bのナトリウム塩形態の二量体単位の平均MWは、442.3Da=((401.3×0.77)+(579.6×0.23))である。ナトリウム塩二量体単位の平均MWを用いて、繰返し二量体単位の総モルは136μmolであり、アジド化繰返し二量体単位のモル数は31μmolである。
H1a、2mLを、100メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに押し通して、5mLのシリンジに入れて、粗いゲル粒子を得た。このシリンジに、1mLの1×PBSを加えた後、ボルテックスして混合した。シリンジを6時間にわたって室温に保持して、ヒドロゲルを膨潤させた。これにより、[HA-N3]-23%bに対して1.0%である混合物が得られた。H1aの膨潤された粗いゲル粒子を、200-メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに20回押し通して、微細なゲル粒子を最終生成物として得た。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成
この実施例は、薬物がトレースレスリンカーを介して担体にコンジュゲートされた、ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成を説明している。
H1aのヒドロゲル粒子懸濁液(2.5mL、10mg/mL、23mMの総二量体繰返し単位)を、L4D1bの溶液(14.5mLの、1×PBS中42mg/mLの溶液)で処理し、ボルテックスし、一晩37℃に保持した。反応管を遠心分離し(1000rcf、5分)、上清を、針及びシリンジを用いて管から除去した。新鮮な1×PBS(10~15mL)を管に加え、それを振とうして、ゲルを再懸濁させた。遠心分離、上清の除去、新鮮な緩衝液による希釈を繰り返した。ブロルシズマブが上清中で検出されなくなるまで洗浄を続けた(280nmにおける吸光度の検出に使用されるNanodrop分光光度計、合計で約65mLのPBS洗浄)。残りのヒドロゲルペレット、[C4b]を、貯蔵及び分配のためにシリンジに移した。
リンカー-薬物付加物L8D4(トリストリフルオロ酢酸塩、19.9mg、8.86μmol)を、XL-8の溶液(0.157mLの、DMSO中200mg/mLの溶液)で処理し、振とうし、80分間保持し、その時点で、HPLC分析は、XL-8へのL8D4の完全なコンジュゲーションを示した。この溶液に、XL-7の溶液(0.154mLの、DMSO中200mg/mLの溶液)を加えた。反応物を振とうし、4時間にわたって室温に保持した。
この実施例は、一連のモデルトレースレスリンカー-薬物コンジュゲートの調製を説明し、ここで、モデル「薬物」は、低分子量アミン含有化合物、最も高い頻度でp-メトキシベンジルアミンである。化合物M1~M27は、ポリマー、ヒドロゲル又は他の担体にコンジュゲートされていない。化合物M1~M27からの低分子量アミン含有化合物のインビトロ放出試験は、いくつかの異なる放出トリガーの評価を可能にした。
M1.(4-(3’-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-1-(2’’-((4’’’-メトキシベンジル)アミノ)-2’’-オキソエチル)ピペラジン-2-イル)メチルプロピオネート
M1.(4-(3’-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-1-(2’’-((4’’’-メトキシベンジル)アミノ)-2’’-オキソエチル)ピペラジン-2-イル)メチルプロピオネート
ジクロロメタン(3mL)中のL-INT-3(61.7mg、0.13mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で一晩撹拌し、次に蒸発させた。粗中間体を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.066mL、0.38mmol)、HATU(57.3mg、0.15mmol)及びp-メトキシベンジルアミン(0.017mL、0.13mmol)で処理し、1時間撹拌し、次に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0~15%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M1を得た。LCMS(方法1):保持時間=1.16分;MS(ESI+)m/z 555.2(M+H).1H-NMR(400MHz、CDCl3)7.25(m,5H)、7.12(m,2H)、6.80(m,2H)、5.43(m,1H)、5.01(m,2H)、4.33(d,2H)、4.02(tdt,2H)、3.73(s,3H)、3.55-3.2(m,7H)、3.09(m,1H)、2.72(m,2H)、2.41(dq、3H)、2.18(m,2H)、1.04(dt、3H).
M2は、M1を合成するのに使用される方法と類似の方法を用いて中間体(L-INT-2)から調製した。LCMS(方法1):保持時間=1.10分:MS(ESI+)m/z 541.1(M+H).NMR(400MHz、CDCl3)7.35(m,5H)、7.20(m,2H)、6.88(m,2H)、5.53(m,1H)、5.09(m,2H)、4.41(d,2H)、4.10(tdt,2H)、3.81(s,3H)、3.55-3.2(m,7H)、3.17(dd,1H)、2.79(m,2H)、2.49(dq、3H)、2.0(m,3H).
M3は、M1を合成するのに使用される方法と類似の方法を用いて中間体(L-INT-1)から調製した。LCMS(方法1):保持時間=1.11分。MS(ESI+)m/z 571.2(M+H).NMR(400MHz、CDCl3)7.37(m,5H)、7.21(m,2H)、6.90(m,2H)、5.49(m,1H)、5.10(m,2H)、4.42(d,2H)、4.23(tdd、2H)、3.83(s,3H)、3.55-3.2(m,9H)、3.20(dd,1H)、2.83(d,2H)、2.52(m,3H).
M4は、p-メトキシベンジルアミンの代わりにN-メチル-p-メトキシベンジルアミンを用いることを除いて、M1を合成するのに使用される方法と類似の方法を用いて中間体(L-INT-1)から調製した。LCMS(方法1):保持時間=1.04分。MS(ESI+)m/z 585.2(M+H).NMR(400MHz、CDCl3)7.35(m,5H)、7.20(m,2H)、6.80(m,2H)、5.43(m,1H)、5.13(m,2H)、4.7-3.9(m,7H)、3.82(m,3H)、3.8-3.2(m,10H)、2.8(m,3H)、2.7(m,3H)、2.6(m,2H).
M5は、p-メトキシベンジルアミンの代わりに4-メトキシアニリンを用いたことを除いて、M1を合成するのに使用される方法と類似の方法を用いて中間体(L-INT-1)から調製した。LCMS(方法1):保持時間=1.14分。MS(ESI+)m/z 557.1(M+H).NMR(400MHz、CDCl3)8.7(br s,1H)、7.4(d,2H)、7.37(m,5H)、6.8(m,2H)、5.5(m,1H)、5.1(m,2H)、4.3(m,2H)、4.0(m,2H)、3.8(s,4H)、3.7-3.2(m,11H)、3.2(m,1H)、2.8(m,2H)、2.5(m,2H)、2.18(m,3H).
M6a.1-N-アセチル-3-ヒドロキシメチルピペラジン
アルゴン下で、0℃で水(25mL)中の2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン(2g、17.2mmol)の溶液を、トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)で滴下して処理し、10分間撹拌し、次に、水(15mL)中の無水酢酸(1.64mL、17.3mmol)の溶液で滴下して処理した。反応物を室温で2時間撹拌し、次に、2Mの炭酸ナトリウム(10mL)及び飽和塩化ナトリウム(20mL)で処理した。水性相を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、M6aを得た。MS(ESI+)m/z 159.0(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(20mL)中のM6a(1.4g、8.84mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.78g、17.6mmol)で滴下して処理し、10分間撹拌し、次に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.12g、9.73mmol)で滴下して処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M6bを得た。MS(ESI+)m/z 259.0(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM6b(0.20g、0.77mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.20g、1.94mmol)で滴下して処理し、10分間撹拌し、次に、塩化アセチル(0.072g、0.93mmol)で滴下して処理した。反応物を室温で4時間撹拌し、次に、DCMで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M6cを得た。MS(ESI+)m/z 301.1(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM6c(0.15g、0.49mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(2.0mL)で滴下して処理し、室温で4時間撹拌し、次に蒸発させた。この材料を、アセトニトリル(10mL)に溶解させ、アルゴン下で0℃に保持し、次に、炭酸カリウム(0.414g、2.99mmol)及び2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド(0.232g、0.89mmol)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、次に蒸発させた。粗混合物をジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、5%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:10%のB;2~8分:20%のB;8分から最後まで:40%のB;)による精製により、M6を得た。LCMS(方法8):保持時間=2.67分;MS(ESI+)m/z 378.2(M+H).
M7a.メチル4-アセチルピペラジン-2-カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(4mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチルピペラジン-1,2-ジカルボキシレート(0.20g、0.82mmol)及びトリエチルアミン(0.33g、3.27mmol)の溶液を、塩化アセチル(0.125mg、25mmol)で滴下して処理し、次に、室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチル)による精製により、中間生成物:MS(ESI+)m/z 287(M+H)を得た。この材料を、0℃でジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸で滴下して処理し、次に、室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、M7aをトリフルオロ酢酸塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 187(M+H)。
アルゴン下で、0℃でアセトニトリル(5mL)中のM7a(0.16g、0.86mmol)及び炭酸カリウム(0.30mg、2.15mmol)の混合物を、ブロモ酢酸ベンジル(0.234mg、1.03mmol)で滴下して処理し、ゆっくりと室温にし、次に、室温で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、1%のメタノール:酢酸エチル)による精製により、M7bを得た。MS(ESI+)m/z 335(M+H).
M7b(0.285g、0.85mmol)の溶液に、10%のパラジウム炭素(0.02g)を加え、次に、室温で12時間にわたってバルーン水素圧力下で撹拌した。反応物を、Celiteに通してろ過し、メタノールで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。M7cをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 245(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM7c(0.21g、0.86mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.275g、2.14mmol)及びHATU(0.39g、1.03mmol)で、次に、15分後、4-メトキシベンジルアミン(0.117g、0.86mmol)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、次に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC(カラム:XBridge(150×19mm);移動相:A=(水中0.01%のTFA)、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:20%のB;2~8分:20%のB;8分から最後まで:80%のB)による精製により、M7を得た。LCMS(方法3):保持時間=2.85分;MS(ESI+)m/z 364(M+H).
M8a(4-アセチル-1-(tert-ブトキシカルボキシル)ピペラジン-2-イル)メチルメチルカーボネート
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM6b(0.30g、1.16mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.20g、1.94mmol)で滴下して処理し、10分間撹拌し、次に、クロロギ酸メチル(0.54g、5.8mmol)で滴下して処理した。反応物を室温で72時間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M8aを得た。MS(ESI+)m/z 317.1(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM8a(0.09g、0.28mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(2.0mL)で滴下して処理し、室温で4時間撹拌し、次に蒸発させた。この材料を、アセトニトリル(10mL)に溶解させ、アルゴン下で0℃に保持し、次に、炭酸カリウム(0.23g、1.66mmol)及び2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド(0.128g、0.49mmol)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、次に蒸発させた。粗混合物をジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、5%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:10%のB;2~10分:20%のB;10分から最後まで:50%のB;)による精製により、M8を得た。LCMS(方法7):保持時間=0.24分;MS(ESI+)m/z 394.2(M+H).
M9a.1-(4’-アセチル-1’-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2’-イル)メチルN-メチルカルバメート
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM6b(0.30g、1.16mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.30mg、2.90mmol)で滴下して処理し、10分間撹拌した。カルバミン酸メチル塩化物(0.11g、1.27mmol)を加え、反応物を室温で72時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、3%のメタノール:酢酸エチル)による精製により、M9aを得た。MS(ESI+)m/z 316.1(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM9a(0.12g、0.38mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(2.0mL)で滴下して処理し、室温で4時間撹拌し、次に、蒸発させ、さらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 216.1(M+H)。この材料を、アセトニトリル(10mL)に溶解させ、アルゴン下で0℃に保持し、次に、炭酸カリウム(0.385g、2.78mmol)及び2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド(0.215g、0.83mmol)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、次に蒸発させた。粗混合物をジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、5%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:10%のB;2~8分:20%のB;8分から最後まで:50%のB)による精製により、M9を得た。LCMS(方法3):保持時間=2.61分;MS(ESI+)m/z 393.2(M+H).
M10a.2-(4’-アセチル-2’-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1’-イル)-N-(4’’-メトキシベンジル)アセトアミド
アセトニトリル(20mL)中のM6a(1.0g、6.32mmol)の溶液を、アルゴン下で0℃に保持し、次に、炭酸カリウム(2.62g、19.0mmol)及び2-ブロモ-N-(4’-メトキシベンジル)アセトアミド(1.4g、5.68mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、次に、水で処理し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~2%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M10aを得た。LCMS(方法8):保持時間=2.61分;MS(ESI+)m/z 336.3(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM10a(0.10g、0.30mmol)の溶液を、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.05g、0.60mmol)で処理し、次に、p-トルエンスルホン酸(0.030g、0.89mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~2%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M10を得た。LCMS(方法8):保持時間=2.78分;MS(ESI+)m/z 420.3(M+H).
M11.2-(4’-アセチル-2’-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1’-イル)-N-(4’’’-メトキシベンジル)アセトアミド
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM10a(0.10g、0.30mmol)の溶液を、イミダゾール(0.061g、0.89mmol)で処理し、次に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(0.054g、0.36mmol)を滴下して加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、それを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:30%のB;2~8分:40%のB;8分から最後まで:90%のB;)による精製により、M11を得た。LCMS(方法8):保持時間=3.48分;MS(ESI+)m/z 450.3(M+H).
M17a 1-(4’-アセチルピペラジン-2’-イル)メチルアセテート、トリフルオロ酢酸塩
アルゴン下で、0℃でDMF(7mL)中のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.70g、3.23mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.65mL、2.76mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.007g)及び塩化アセチル(0.57mL、8.09mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、50%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、中間化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 323(M+Na).この材料を、0℃でジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で16時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、M17aをトリフルオロ酢酸塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 201(M+H)。
アルゴン下でアセトニトリル(8mL)中のM17a(0.75g、3.73mmol)の溶液を、炭酸カリウム(1.54g、11.9mmol)及び2-ブロモ酢酸ベンジル(0.59mL、3.73mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、1%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、M17bを得た。MS(ESI+)m/z 349(M+H).
エタノール(6mL)中のM17b(0.30g、0.86mmol)の溶液に、5%のパラジウム炭素(0.060g)を加え、反応物を、16時間にわたってバルーン圧力水素下で撹拌した。反応物を濃縮し、分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:10%のB;2~10分:20%のB;10分から最後まで:40%のB)によって精製して、M17cを得た。MS(ESI+)m/z 259(M+H).
アルゴン下でジクロロメタン(1mL)中のM17c(0.070g、0.27mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.039mL、0.81mmol)、HATU(0.35g、0.90mmol)及び2-アミノピリジン(0.028g、0.29mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。分取HPLC(カラム:Zorbax Eclipse XDB C18(150×21.5mm*5mm);移動相:A=水、B=アセトニトリル;勾配:0~2分:10%のB;2~6分:20%のB;6分から最後まで:70%のB)による精製により、M17を得た。LCMS(方法3):保持時間=2.35分;MS(ESI+)m/z 335.2(M+H).
M18a.3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルピペラジン
アルゴン下でジクロロメタン(7mL)中の(4-メチルピペラジン-2-イル)メタノール(0.60g、4.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.08mL、7.82mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.01g)を加え、次に、滴下して、ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチルジメチルクロロシラン(1g、6.91mmol)の溶液を加え、室温で16時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン(0.6当量)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.6当量)を溶液に加え、それを室温で2時間撹拌した。反応物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、1%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M18aを得た。MS(ESI+)m/z 245(M+H).
アルゴン下でアセトニトリル(12mL)中のM18a(1.2g、4.91mmol)の溶液を、炭酸カリウム(1.69g、12.3mmol)及び2-ブロモ酢酸ベンジル(0.7mL、4.42mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、1%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、中間体M18bを得た。(アルゴンで)脱気されたジクロロメタン(12mL)中のM18b(0.49g、1.25mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(0.45g、1.25mmol)を加えた。この混合物を再度脱気し(10分)、続いて無水酢酸(0.31g、3.0mmol)を加え、第3の脱気(10分)を行い、室温で48時間にわたってアルゴン下で撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、0.25%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、M18cを得た。MS(ESI+)m/z 321(M+H)
エタノール(5mL)中のM18c(0.225g、0.70mmol)の溶液に、5%のパラジウム炭素(0.045g)を加え、反応物を、5時間にわたってバルーン圧力水素下で撹拌した。反応物を、Celiteに通してろ過し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、M18dを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 231.2(M+H)
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM18d(0.060g、0.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.10g、0.78mmol)及びHATU(0.146g、0.39mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次に、2-アミノピリジン(0.029g、0.31mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10~12%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:XBridge(150×19mm);移動相:A=(水中0.1%のTFA)、B=(CAN:メタノール);勾配:0~2分:10%のB;2~8分:20%のB;8分から最後まで:50%のB)による精製により、M18を得た。LCMS(方法8):保持時間=2.12分;MS(ESI+)m/z 307.1(M+H).
M19b.1-(4’-エチルピペリジン-2’-イル)メタノール
脱気したトルエン(20mL)中の1-(4’-ブロモピリジン-2’-イル)メタノール(2g、10.6mmol)の溶液に、トリブチルビニルスズ(4.44g、16.0mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.746g、1.06mmol)を加えた後、第2の10分間の脱気を行った。反応物を、50℃で18時間にわたってアルゴンで撹拌し、次に、さらなる分量のトリブチルビニルスズ(0.5当量)及びPdCl2(PPh3)2(0.05当量)で処理した後、80℃で18時間撹拌した。反応物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、中間体M19aを得た。メタノール(54mL)及び水(36mL)中の、M19a(1.4g、10.4mmol)、酸化白金(0.941g、4.15mmol)及び酢酸(0.622g、10.4mmol)の混合物を、80psiの水素圧力で36時間にわたってParr振とう器中で保持した。反応物を、Celite(登録商標)に通してろ過し、濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。水性層を濃縮して、M19bを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 144(M+H).
ジクロロメタン(8mL)中のM19b(0.4g、2.79mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.85g、8.4mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.01g)を加え、次に、滴下して、ジクロロメタン(4mL)中のtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.26g、8.4mmol)の溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、10%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、M19cを得た。MS(ESI+)m/z 258.6(M+H).
アルゴン下で、0℃でアセトニトリル(10mL)中のM19c(0.50g、1.94mmol)及び炭酸カリウム(0.67g、4.86mmol)の溶液を、2-ブロモ酢酸ベンジル(0.53g、2.33mmol)で滴下して処理し、室温で6時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、中間体M19dを得た。(アルゴンで)脱気されたジクロロメタン(12mL)中のM19d(0.30g、0.74mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(0.267g、0.74mmol)を加えた。この混合物を再度脱気し(10分)、続いて無水酢酸(0.18g、1.78mmol)を加え、第3の脱気(10分)を行い、アルゴン下で、室温で24時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、M19eを得た。MS(ESI+)m/z 334.0(M+H).
エタノール(8mL)中のM19e(0.40g、1.2mmol)の溶液に、5%のパラジウム炭素(0.08g)を加え、反応物を、5時間にわたってバルーン圧力水素下で撹拌した。反応物を、Celite(登録商標)に通してろ過した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、M19fを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 244.1(M+H).
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(5mL)中のM19f(0.10g、0.41mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g、1.23mmol)及びHATU(0.187g、0.39mmol)を加えた。溶液を15分間撹拌し、次に、2-アミノピリジン(0.046g、0.49mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25~30%の酢酸エチル:ヘキサン)による精製により、M19を得た。LCMS(方法8):保持時間=2.58分;MS(ESI+)m/z 320.5(M+H).
M20a.ベンジル(3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート
L-INT-1b(342mg、1.065mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。反応物を、炭酸カリウム(402mg、2.91mmol)及び2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド(250mg、0.969mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0~10%のメタノール:ジクロロメタンで溶離される)による精製により、M20aを得た。LCMS(方法1):保持時間=0.91分;MS(ESI+)m/z 499.4(M+H).
M20a(40mg、0.080mmol)及びイミダゾール(273mg、4.01mmol)を、室温でテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、約-50℃でジメチルホルムアミド(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)中のジクロロジエチルシラン(0.120mL、0.802mmol)の溶液に、数分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液を、冷浴から取り出し、室温で1時間撹拌して、M20bを得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(方法5):保持時間=1.13分;MS(ESI+)m/z 601.3(加水分解されたM20bのM+H).
2-プロパノール(0.061mL、0.802mmol)を、上記で調製されたDMF/THF中の粗M20bの溶液に、室温で滴下して加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次に、濃縮した。分取HPLC(カラム:Waters XBridge 5μm 30×50mm;方法:75mL/分で3.5分の勾配にわたって45%~70%のアセトニトリル/H2O及び10mMのNH4OH)による精製により、複数の画分を得て、それを濃縮し、急速冷凍し、凍結乾燥させて、M20を得た。LCMS(方法5):保持時間=1.35分;MS(ESI+)m/z 643.3(M+H).1H-NMR(CD3OD、ppm):δ:7.25-7.39(m,5H)、7.22(d,J=8.7Hz、2H)、6.85-6.90(m,2H)、5.06(d,J=1.3Hz、2H)、4.27-4.42(m,2H)、4.08-4.12(m,1H)、3.70-3.84(m,5H)、3.61-3.66(m,1H)、3.44-3.55(m,1H)、3.34-3.43(m,4H)、3.03-3.19(m,2H)、2.74-2.85(m,1H)、2.39-2.66(m,4H)、1.15(d,J=6.0Hz、6H)、0.92-0.98(m,6H)、0.52-0.63(m,4H).
[P](t)
時点tでのウェル中の総体積:
V(t)
時点tでのウェル中の総タンパク質:
Pwell(t)=[P](t)×V(t)
時点tでウェルから取り出されたタンパク質:
R(t)=[P](t)×0.1mL
時点tまでヒドロゲルから放出された累積タンパク質:
インビトロ放出アッセイを、6.5mmのTranswell(登録商標)インサート(8μmの細孔径、Corning)において行った。薬物結合HAヒドロゲルの100μLのアリコートを、100μLのウシ滑液(BSF、Bioreclamation IVT製、以下の抗菌剤:100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(Life Technologies)及び1%のファンギゾン(Life Technologies)が補充されている)又は100μLのPBSと共に各Transwellインサートに加えた。インサート中のゲル及び放出培地の最初の総体積は、200μLであった。BSF(プラス抗菌剤)又はPBSのいずれか900μLを、Transwellプレートのウェルにピペットで入れ、ヒドロゲル含有インサートをウェルに入れ、プレートを、37℃、5%のCO2で、加湿されたインキュベータ中でインキュベートした(2つのインサートを、各ヒドロゲル試料について準備した)。各時点で、Transwellインサートを、1000μLの新鮮なBSF(プラス抗菌剤)又はPBSが充填された新しいウェルに移し、古いウェルの内容物を取り出し、アッセイするまで-80℃で貯蔵した。
L8D4の1mg/mLの溶液を、1×PBS中で調製した。付加物溶液のpHを測定し、6.9であることが分かった。溶液を600rpmで振とうしながら40℃のThermomixerに入れた。アリコートを、溶解後の以下の時点でHPLC分析のために取り出した:0時間、2時間、4時間、21.5時間、28.5時間、43.5時間、67.5時間、100.5時間、180.5時間、及び266.5時間。
この試験において、薬物が低分子量アミン含有化合物である、一連のモデルトレースレスリンカー-薬物コンジュゲートを、1×PBS中で37℃に保持した。これらの反応物を、様々な時点で採取し、分析して、残っている出発化合物の濃度、並びに放出されたアミン含有薬物(p-メトキシベンジルアミン、2-アミノ-ピリジン、p-メトキシアニリン、又はN-メチル-p-メトキシベンジルアミン)の濃度を決定した。親の分解についての半減期及びアミン含有薬物についての放出の半減期を計算した。
放出されたアミン含有薬物(4-メトキシベンジルアミン、2-アミノピリジン、p-メトキシアニリン、及びN-メチル-p-メトキシベンジルアミン)についての一連の標準溶液と同様に、各化合物M1~M19を、DMF中の0.1Mのストック溶液として調製した。各溶液の35μLのアリコートを、3.465mLのPBSに加えて、各コンジュゲート又はアミン含有薬物の1mMの溶液を得た。各1mMの溶液の150μLのアリコートを、ポリプロピレンインサートを備えたLCMSバイアル中に分配し;2つのバイアルを、各時点での各化合物のために準備した。
HPLC:Thermo Accela HPLC及びオートサンプラ;オートサンプラトレー温度:8℃;注入量:20μL;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.1×50mm、2.6μm。カラム温度:周囲;移動相:A=水中0.1%のギ酸;B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;流量:200μL/分。勾配(時間/%B):0/0、3/0、10/80、15/80、15.1/0、18/0。
この試験において、一連のモデルトレースレスリンカー-薬物コンジュゲートM20~M27を、水溶液中で37℃に保持した。これらの反応物を様々な時点で採取し、分析して、残っている出発化合物の濃度を決定した。分析方法は、アミン含有薬物の濃度を決定するように最適化されていなかった。親についての分解の半減期を計算した。
各化合物M20~M27を、DMF中の0.1Mのストック溶液として調製した。各溶液の35μLのアリコートを、3.465mLの2:1のDMF:PBS(化合物M24については:3:1のDMF:PBS)に加えて、各化合物M20~M27の1mMの溶液を得た。反応バイアルを37℃に保持した。各時点(例えば、0、1、3、8、14、21、28、35、49、56、70、92日)で、分析試料を、各1mMの溶液から150μLを収集し、75μLのDMFで希釈することによって調製した。2つの分析試料を、各時点で各反応バイアルから収集し、4℃で貯蔵した。全ての試料を、放出試験の完了後に1つのバッチにおいて分析した。各試料を、後述される分析HPLC方法を用いて2回分析した。
全ての設定は、以下を除いて試験8.4aについての分析HPLC-MS条件と同じである:移動相:A=水中の5mMの水酸化アンモニウム;B=アセトニトリル中の5mMの水酸化アンモニウム;流量:400μL/分:勾配(時間/%B):0/10、0.5/10、4/80、8/80、8.1/10、12/10。分流弁は、試料注入後0.5分の時点で切り替えた。
9-1.ヒドロゲル-薬物コンジュゲートからのブロルシズマブの放出
これらの実施例において、ヒドロゲル薬物コンジュゲートを、2つの異なる用量でウサギの硝子体内に投与し、続いて32日後にVEGF投与を行った。34日後、ウサギの眼をイメージングによって調べて、網膜血管漏出の阻害の程度を評価した。眼の硝子体の液体部分におけるブロルシズマブの最終的な曝露も決定した。
1.次に、髄腔の外側の領域を、分析のために不十分な画像品質を有する局部的な領域とともに、共登録された(co-registered)画像から切り取った。
2.網膜血管内の対象とするいくつかの領域を、両方の画像において描写し、1つの画像の強度を、対象とする領域内のシグナルが両方の画像において等しくなるまで増加させた(正規化)。
3.整列されたFITC-デキストラン画像を、溢出したフルオレセインで構成される画像を生じるフルオレセイン漏出画像から引いた。
4.フルオレセイン漏出を、溢出した色素画像において対象とする切り取られた領域に含まれる画素の平均強度として各眼について報告した。
C2b1及びC2b2を投与された前のVEGF接種試験からのウサギを用いて、硝子体液中の最終的な薬物レベルを評価した。
げっ歯類モデルにおいてヒドロゲル薬物コンジュゲートC13から放出されたインビボペプチドの評価。
全ての試験を、NIBRに承認された動物管理使用プロトコル(Animal Care and Use Protocols)にしたがって行った。C57BL/6マウス(雄、1~11週齢)を、Envigoから入手した。1×PBS、pH6.5中のC13(D4含量=10mg/mL)を、27ゲージ針が固定されたインスリンシリンジに移した。製剤を、5mL/kg(50mg/kgのD4)の用量体積でマウスの背部中点の皮下に注射した。2つの群の動物、それぞれn=3に投与した。50μLの血液試料を、抗凝固剤としてEDTAを投与した後の時点で尾切断によって取った。血液試料を、20分間にわたって4000×gで遠心分離して、20μLの血漿上清を得た。
ヒドロゲルの組織耐性の比較
この試験は、様々なヒドロゲルの単回皮下注射を与えた際に肉芽腫性免疫応答を誘発するC57BL/6マウスの能力を調べ、7日後に調べた。被験物質は、H9(チオール官能化ヒアルロン酸とアクリレート官能化PEGとの間の反応によって架橋されたヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子)、H1f(アジド官能化ヒアルロン酸とアルキン修飾PEGとの間の反応によって架橋されたヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子)、及び変形性膝関節症の疼痛の治療のためのSynvisc-One(登録商標)ヒアルロン酸ベースの注射用溶液(Sanofi)であった。
チオール官能化ヒアルロン酸GLYCOSIL(商標)(EsiBio(Alameda,CA)から市販されている)を用いて、H9を調製した。公開された参考文献(Shu,X.Z.et al.,J Biomed Mater Res A,2006,79(4):902-12;Shu,X.Z.,et al.,Biomaterials,2004,25:1339-1348)に基づいて、GLYCOSIL(商標)は、158~187kDaの分子量及びチオール含有部分による42~45%の官能化を有するチオール官能化ヒアルロン酸ポリマーであることが理解される。ゲル化反応において反応基の濃度の計算するために、置換度は45%であると仮定した。非置換カルボキシレートナトリウム塩繰返し二量体単位の分子量は、401.3Daである。刊行物に示される構造を有するチオール化繰返し二量体単位の分子量は、481.5Daである。仮定された45%の置換度を有するGLYCOSIL(商標)のナトリウム塩形態の二量体単位の平均MWは、437.5Da=((401.3×0.55)+(481.5×0.45))である。
H1fのヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子を、半分の体積のPBSを、最初の押し出し後に粒子に加えたことを除いて、H1aについて記載されるように調製した。これにより、[HA-N3]-23%のbに対して6.7mg/mLであるヒドロゲル粒子懸濁液が得られた。プランジャを取り外し、所望の体積のH1fを充填することによって、H1fのヒドロゲル粒子を、30G針が取り付けられた0.5mLのインスリンシリンジ中に投与のために分配した。シリンジの穏やかな操作によって気泡を取り除いた。
Synvisc-One(登録商標)を購入し、入手したままの状態で使用した。
雄C57BL/6マウス(被験物質当たり5匹)に、皮下注射(肩甲骨間領域)によって60μLの被験物質を投与した(表26)。さらなる5匹の未処理マウスを対照として用いた。生存中の観察を、投与日(投与前及び投与の約4時間後)に2回得て、その後、解剖まで毎日少なくとも1回得た。体重を週に2回測定した。
注射部位を、毎日触診し、観察を記録した。H9ヒドロゲル粒子、Synvisc-One(登録商標)、及びH1fヒドロゲル粒子を投与されたマウスの全てが、注射の時点で注射部位の皮下組織に瘤を生じていた。Synvisc-One(登録商標)、及びH1fヒドロゲル粒子を投与されたマウスは、4日目まで縮退した瘤を有していた一方、H9ヒドロゲル粒子を投与されたマウスの全ては、8日目まで硬い瘤を依然として保持していた。4日目から開始してH9を投与された2匹の動物の瘤上の皮膚にかさぶたが観察され、6日目まで観察された。他の顕著な臨床的観察はなかった。体重は、群間で有意差はなかった。
H9ヒドロゲル粒子を投与された全てのマウスは、注射部位の皮下組織に著しい局所的に広範囲の肉芽腫を有していた。肉芽腫は、多くの好中球の濃い縁に囲まれた、好酸球性顆粒デブリ及び変性好中球と混合された硝子状物質のコアを含み、同様にマクロファージ及び線維芽細胞の層を含む、約4mmの境界明瞭な皮下腫瘤を特徴としていた。
ヒアルロン酸ベースのヒドロゲルの皮下注射を受けたマウスにおける顕微鏡的所見は、投与されるヒドロゲルの組成に応じて異なる。Synvisc-One(登録商標)又はH1fを投与されたマウスは、注射部位の皮下組織に顕微鏡的所見を有さないか又は局所的な混合細胞浸潤及び/又は小さい薄壁嚢胞を有するかのいずれかであった一方、H9は、顕著な肉芽腫性免疫応答を誘発した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
[発明1]
式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれ、C 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR 2 基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
R 12 及びR 13 が、C(R 12a )及びOと組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明2]
Dが、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、炭水化物、オリゴ糖若しくは多糖、又は小分子を含み、これらのそれぞれが、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含み、前記小分子が、100g/mol~約2000g/molの分子量を有する、発明1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明3]
Dが、タンパク質、ペプチド、核酸、Fab、scFv、モノクローナル抗体、又は小分子を含む、発明1又は2に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明4]
Dが、ブロルシズマブ(配列番号4)、D2(配列番号5)、D3(配列番号6)、D4(配列番号7)、アブシキシマブ、アダリムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ランパリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペグプレラニブ、ペムブロリズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、若しくはベドリズマブ、又はそれらの組合せを含む、発明1~3のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明5]
Dが、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、エキセンジン-4、インスリン、副腎皮質刺激ホルモン、アドレノメデュリン、アドロピン、ω-アガトキシン、アグーチ関連タンパク質、アンジオテンシン、アペリン12、アペリン13、アペリン36、若しくはその誘導体、ブラジキニン、カルシトニン、コカイン・アンフェタミン調節転写産物(CART)、コルチコトロピン放出因子(CRF)、α-ディフェンシン、β-ディフェンシン、デルタ睡眠誘発ペプチド(DSIP)、エラスターゼ特異的阻害剤(Elafin)、エンドキニン、エンドモルフィン、エンドルフィン、エンドセリン、エキセンジン、フィブロネクチン活性フラグメント、ガラニン、ガラニン様ペプチド、大ガストリン、ガストリンI、ガストリン関連ペプチド、消化管抑制ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、グレリン、des-アシルグレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、成長ホルモン放出因子、グラモストラ・スパチュラタ(Grammostola spatulata)GsMTx-4、グアンシィトキシン(guangxitoxin)-1E、グアニリン、ヘプシジン1、ヘプシジン/LEAP-1、ヒスタチン5、ヒト成長ホルモン、ヒューマニン、フエントキシン、イベリオトキシン、インペラトキシンA、インスリン様成長因子、インテルメジン、IRL 1620、連結ペプチド、カリオトキシン、キスペプチン、クルトキシン、リポトロピン、リポトロピン、肝細胞増殖因子、肝臓由来抗菌ペプチド2、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ライセニン、LL-37、マルガトキシン、マストパラン、肥満細胞脱顆粒ペプチド、メラニン凝集ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、MSH放出抑制因子、ミッドカイン、軟体動物心臓興奮性神経ペプチド、モルフィン耐性ペプチド、モチリン、ムスカリン毒素、神経内分泌調節ペプチド-2、ニューロキニンA、ニューロキニンB、ニューロメジン、ニューロスタチン-13、神経ペプチド、ニューロテンシン、神経毒NSTX-3、ノシスタチン、ノシセプチン、オベスタチン、オピオイドペプチド(エンケファリン、エンドルフィン、BAM-12P、カソモルフィン、ダイノルフィン、エンドモルフィン、ネオエンドルフィン、ノシセプチン)、オレキシン-A/-B、オルファニン、オステオカルシン、オキシトシン、パンクレアスタチン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、ペプチド234、ペプチドヒスチジン-メチオニン、ペプチドT、ペプチドYY、フィサラミン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、血小板第4因子、プレクタシン、プレイオトロフィン、プロアドレノメデュリン、プロラクチン放出ペプチド、プサルモトキシン1、プロトキシン-1、ピログルタミン化RFアミドペプチド、レニン、RFアミド関連ペプチド-1、RFアミド関連ペプチド-3、サルシン-α/β、サラフォトキシン、統合失調症関連ペプチド、シラトキシン、セクレチン、セレラキシン、血清胸腺因子、ナトリウムカリウムATPase阻害剤-1、ソマトスタチン、スティコダクチラ(stichodactyla)毒素、サブスタンスK、ストレスコピン、ストレスコピン関連ペプチド、サブスタンスP、タキキニン、タランチュラSNX-482、タランチュラProTx-I、タランチュラProTx-II、テルチアピン、チチュストキシンKa、サイロトロピン放出ホルモン、タフトシン、ウログアニリン、ウログアニリン異性体A又はB、ウロコルチン、ウロコルチンII、ウロテンシンII、ウロテンシンII関連ペプチド、血管作動性腸管ペプチド、バソプレシン、バソトシン、ウイルス複製阻害ペプチド、キセニン、又はそれらの組合せを含むがこれらに限定されない1つ以上の生物学的活性ペプチドを含む、発明1~3のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明6]
Dが、約100g/mol~約2000g/mol以下の分子量を有し、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を介してRに結合される小分子である、発明1~3のいずれか一つに記載の化合物。
[発明7]
前記小分子が、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;N-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((6-((メチルアミノ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド;(S)-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-N-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボキサミド、又はそれらの組合せを含む、発明6に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明8]
R 1 が、水素又はメチルであり、R 1a が、水素又はメチルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する、発明1~7のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明9]
変数aが0である、発明1~8のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明10]
R 3 及びR 3a がそれぞれ水素である、発明1~9のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明11]
Yが、C(O)R 4 であり、R 4 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル又はC 1 ~C 2 アルコキシC 1 ~C 2 アルキルである、発明1~10のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明12]
R 4 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである、発明11に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明13]
YがSiR 5 R 6 R 7 であり;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
R 7 が、C 1 ~C 4 アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である、発明1~10のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明14]
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q] h -Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C 1 ~C 4 アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、N(H)C(O)、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C 4 アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、N(C 1 ~C4アルキル)C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O) 2 、N(H)S(O) 2 、N(C 1 ~C 4 アルキル)S(O) 2 、S(O) 2 N(H)、S(O) 2 N(C 1 ~C 4 アルキル)、C 1 ~C 2 アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C 1 ~C 2 アルキル、C 1 ~C 2 アルキル-C(O)O、OC(O)C 1 ~C 2 アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O) 2 、P(O) 2 O、C 1 ~C 4 アルキル-P(O) 2 -O、又はO-P(O) 2 -C 1 - 4 アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC 1 ~C 20 アルキル、C 2 ~C 20 アルケニル、C 2 ~C 20 アルキニル、[W-O] g 、C 1 ~C 8 アルキル-[O-W] g 、[O-W] g -O-C 1 ~C 8 アルキル、C 1 ~C 8 Cアルキル-[O-W] g -O-C 1 ~C 8 アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である、発明1~13のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明15]
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)-(CH 2 ) n -Q-A、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である、発明1~13のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明16]
ZがNR 9 であり;
R 9 が、C(O)-(CH 2 ) n -Q-A又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり;
Aが、R 10 又はR 11 である、発明15に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明17]
R 10 が、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 シクロアルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C 2 ~C 8 アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C 1 ~C 8 カルボキシル、置換若しくは非置換C 1 ~C 8 カルボニル、-O-NH 2 、ヒドラジジル、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである、発明1~16のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明18]
R 10 が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む、発明1~17のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明19]
R 11 が生分解性である、発明1~16のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明20]
R 11 が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む、発明1~16又は19のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明21]
R 11 が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む、発明19又は20に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明22]
R 11 が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む、発明1~16及び19~21のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明23]
R 11 が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む、発明1~16及び19~22のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明24]
R 11 が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、発明1~16及び19~23のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明25]
R 11 が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む、発明1~16及び19~23のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明26]
前記ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 シクロアルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 ヘテロシクロアルキニル、C 7 ~C 12 シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C 2 ~C 8 アルケニル、アミノ、チオール、C 1 ~C 8 カルボキシル、C 1 ~C 8 カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される、発明24又は25に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明27]
R 11 が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1)) d -Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 シクロアルキニル、置換若しくは非置換C 7 ~C 12 ヘテロシクロアルキニル、C 7 ~C 12 シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C 2 ~C 8 アルケニル、アミノ、チオール、C 1 ~C 8 カルボキシル、C 1 ~C 8 カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である、発明1~16及び19~26のいずれか一つに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明28]
Vがアジドである、発明27に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
[発明29]
架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R 11 を官能化する工程と;
(b)反応性架橋剤を調製する工程と;
(c)前記官能化された担体分子を前記反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを含む方法。
[発明30]
前記担体分子が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、発明29に記載の方法。
[発明31]
前記担体分子が、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキシ(O-NH 2 )又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得られる、発明30に記載の方法。
[発明32]
前記反応性架橋剤の前記調製が、ポリエチレングリコールを、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸と反応させる工程と、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護する工程とを含む、発明29~31のいずれか一つに記載の方法。
[発明33]
前記反応性架橋剤の前記調製が、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル基の導入をさらに含む、発明32に記載の方法。
[発明34]
発明29~33のいずれか一つに記載の方法を用いて得られる架橋ヒドロゲル。
[発明35]
前記担体分子が、アジドで官能化される、発明34に記載の架橋ヒドロゲル。
[発明36]
生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製するための方法であって、
(a)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを提供する工程と;
(b)前記生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;
(c)前記薬物付加物を前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
[発明37]
発明36に記載の方法を用いて得られる薬物付加物。
[発明38]
薬物送達システムを作製するための方法であって、
(a)担体分子R 11 を調製する工程であって、R 11 が架橋ヒドロゲルであり;任意選択的に、工程(a)が、前記架橋ヒドロゲル担体分子R 11 を精製する工程をさらに含み得る工程と;
(b)別々に、前記トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによって、前記トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、前記トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、
(c)前記担体分子R 11 を、前記トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;
(d)前記薬物送達システムを前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
[発明39]
発明38に記載の方法を用いて作製される薬物送達システム。
[発明40]
黄斑変性症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、ブロルシズマブ(配列番号4)、アフリベルセプト、ペグプレラニブ、ラニビズマブ、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;N-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((6-((メチルアミノ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド;(S)-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-N-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボキサミド、又はそれらの組合せを含む、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれC 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR 2 基が、組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
CHR 12 OR 13 が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C 1 ~C 4 アルコキシ又はモノ-及びジ-C 1 ~C 4 アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
[発明41]
筋骨格系疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、D2(配列番号4)、D3(配列番号5)、他のインスリン様成長因子、又はそれらの組合せを含む、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれC 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR 2 基が、組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
CHR 12 OR 13 が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C 1 ~C 4 アルコキシ又はモノ-及びジ-C 1 ~C 4 アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
[発明42]
心疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、セレラキシン又は配列番号7を含む、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれC 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR 2 基が、組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
CHR 12 OR 13 が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C 1 ~C 4 アルコキシ又はモノ-及びジ-C 1 ~C 4 アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
[発明43]
疾病又は疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれC 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR 2 基が、組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
CHR 12 OR 13 が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C 1 ~C 4 アルコキシ又はモノ-及びジ-C 1 ~C 4 アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
[発明44]
少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分Dの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される、RへのDの結合(式中、Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
R 1 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 1a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 1 R 1a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 2 が、独立して、それぞれC 1 ~C 4 アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR 2 基が、組み合わされて、縮合C 3 ~C 6 シクロアルキル又はスピロC 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R 3 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 3a が、水素、C 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 3 R 3a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R 4 、C(O)OR 4 、C(O)NHR 4 、C(O)NR 5 R 6 、SiR 5 R 6 R 7 、又はCR 12 R 12a OR 13 であり;
R 12 が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 12a が、水素又はC 1 ~C 4 アルキルであるか、又はCR 12 R 12a が、組み合わされて、C 3 ~C 6 シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R 13 が、C 1 ~C 4 アルキルであるか;又は
CHR 12 OR 13 が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C 1 ~C 4 アルコキシ又はモノ-及びジ-C 1 ~C 4 アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、独立して、C 1 ~C 4 アルキル及びC 3 ~C 6 シクロアルキルから選択され;
R 7 が、C 1 ~C 8 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、C 1 ~C 8 アルコキシ、C 3 ~C 7 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR 3 CH 2 ) b O-C 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR 8 又はNR 9 であり;
R 8 及びR 9 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、又は-C(O)(CH 2 ) q [O-W] g (NHC(O)) m (CH 2 ) q [O-W] p -Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C 1 ~C 4 アルキル)であり;
Aが、水素、C 1 ~C 8 アルキル、C(O)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)N(H)C 1 ~C 8 アルキル、C(O)OC 1 ~C 8 アルキル、R 10 、又はR 11 であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR 10 で任意選択的に置換され;
R 10 が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R 11 が担体である)
を含む手段。
[発明45]
式(III):
を含む薬物送達システム。
[発明46]
式(IV):
を含む薬物送達システム。
[発明47]
D-R-R 11 (式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分を含み;R 11 が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-Rを含む)を含む薬物送達システム。
[発明48]
Dが、ブロルシズマブ、D1(配列番号4)、D2(配列番号5)、D3(配列番号6)、D4(配列番号7)、セレラキシン、アフリベルセプト、ペグプレラニブ、ラニビズマブ、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4d]ピリミジン-4-イルオキシ)-インドール-1-カルボン酸[5-(1-メチル-シクロプロピル)-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド;N-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((6-((メチルアミノ)メチル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド;(S)-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-N-(5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-1-カルボキサミド、又はそれらの組合せを含む、発明44に記載の手段。
[発明49]
式(XXIV)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明50]
式(XXV)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明51]
式(XXVI)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明52]
式(XXVII)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明53]
式(XXVIII)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明54]
式(XXIX)によって表されるD-R:
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明55]
式(XXX):
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明56]
式(XXXI)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
YがC(O)R 4 であり;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH 2 CH 2 NHであり;
AがR 11 であり;
R 11 が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 N 3 の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明57]
式(XXXII):
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明58]
式XXXIIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
YがC(O)R 4 であり;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH 2 CH 2 NHであり;
AがR 11 であり;
R 11 が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 N 3 の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明59]
式(XXXIV):
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明60]
式XXXVによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
YがC(O)R 4 であり;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH 2 CH 2 NHであり;
AがR 11 であり;
R 11 が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 N 3 の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明61]
式(XXXVI):
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明62]
式XXXVIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
YがC(O)R 4 であり;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH 2 CH 2 NHであり;
AがR 11 であり;
R 11 が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 N 3 の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明63]
式(XXXVIII):
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明64]
式(XXXIX)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
YがC(O)R 4 であり;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH 2 CH 2 NHであり;
AがR 11 であり;
R 11 が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 N 3 の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
[発明65]
Dがブロルシズマブであり、R 4 がCH 2 CH 3 である、発明55~64のいずれか一つに記載の薬物送達システム。
[発明66]
Dがブロルシズマブであり、R 4 がCH(CH 3 )CH 3 である、発明55~64のいずれか一つに記載の薬物送達システム。
[発明67]
式:
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q] h -Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C 1 ~C 4 アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、N(H)C(O)、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C 4 アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C 1 ~C 4 アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、N(C 1 ~C4アルキル)C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O) 2 、N(H)S(O) 2 、N(C 1 ~C 4 アルキル)S(O) 2 、S(O) 2 N(H)、S(O) 2 N(C 1 ~C 4 アルキル)、C 1 ~C 2 アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C 1 ~C 2 アルキル、C 1 ~C 2 アルキル-C(O)O、OC(O)C 1 ~C 2 アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O) 2 、P(O) 2 O、C 1 ~C 4 アルキル-P(O) 2 -O、又はO-P(O) 2 -C 1 - 4 アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC 1 ~C 20 アルキル、C 2 ~C 20 アルケニル、C 2 ~C 20 アルキニル、[W-O] g 、C 1 ~C 8 アルキル-[O-W] g 、[O-W] g -O-C 1 ~C 8 アルキル、C 1 ~C 8 Cアルキル-[O-W] g -O-C 1 ~C 8 アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C 2 ~C 4 アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
R 4 が、C 1 ~C 8 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C 1 ~C 4 アルコキシで任意選択的に置換される)
によって表される担体組成物又はその薬学的に許容できる塩。
[発明68]
下式:
Claims (5)
- 式(XXX):
薬物が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
wが、2kDaの公称平均分子量を有するPEGモノマー単位の繰返し数であり;
qが、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
mが、1又は0であり;
pが、2~50の加重平均数であり;及び
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。)
によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬物送達システム。 - 式(XXXII):
薬物が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
wが、2kDaの公称平均分子量を有するPEGモノマー単位の繰返し数であり;
qが、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
mが、1又は0であり;
pが、2~50の加重平均数であり;及び
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。)
によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬物送達システム。 - 式(XXXIV):
薬物が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
wが、2kDaの公称平均分子量を有するPEGモノマー単位の繰返し数であり;
qが、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
mが、1又は0であり;
pが、2~50の加重平均数であり;及び
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。)
によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬物送達システム。 - 式(XXXVI):
薬物が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
wが、2kDaの公称平均分子量を有するPEGモノマー単位の繰返し数であり;
qが、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
mが、1又は0であり;
pが、2~50の加重平均数であり;及び
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。)
によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬物送達システム。 - 式(XXXVIII):
薬物が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分であり;
wが、2kDaの公称平均分子量を有するPEGモノマー単位の繰返し数であり;
qが、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
mが、1又は0であり;
pが、2~50の加重平均数であり;及び
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。)
によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む薬物送達システム。
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