RU2456018C2 - Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением - Google Patents
Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2456018C2 RU2456018C2 RU2009103210/15A RU2009103210A RU2456018C2 RU 2456018 C2 RU2456018 C2 RU 2456018C2 RU 2009103210/15 A RU2009103210/15 A RU 2009103210/15A RU 2009103210 A RU2009103210 A RU 2009103210A RU 2456018 C2 RU2456018 C2 RU 2456018C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- group
- composition according
- hormone
- polypeptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 162
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 108
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 71
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 68
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 52
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 49
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 23
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 22
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 17
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 17
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 17
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 17
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims description 13
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 12
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 11
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- -1 thyrocidin Chemical compound 0.000 claims description 11
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 6
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 101500027325 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 claims description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 3
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 claims description 2
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010031037 Pituitary Hormone-Releasing Hormones Proteins 0.000 claims 1
- 102000005726 Pituitary Hormone-Releasing Hormones Human genes 0.000 claims 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 claims 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims 1
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 1
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 21
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 19
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 8
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 8
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 6
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHXZFGCCJLFMX-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)OCC UVHXZFGCCJLFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-diethoxybutane Chemical compound CCOC(OCC)CCCCl JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложена жидкая полимерная фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения терапевтического полипептида, содержащая фармацевтически приемлемый, нерастворимый в воде, биодеградируемый полимер, фармацевтически приемлемый органический растворитель и терапевтический полипептид, конъюгированный с одной или более липофильными группировками и/или с одной или более амфифильными группировками. Предложен способ получения указанной композиции, включающий стадию растворения биодеградируемого полимера в фармацевтически приемлемом органическом растворителе и стадию смешивания полученного раствора полимера с эффективным количеством терапевтического полипептида. Изобретение обеспечивает создание фармацевтической композиции, имеющей повышенную стабильность in vitro и уменьшенное первоначальное "взрывное" высвобождение терапевтического полипептида по сравнению с композицией, в которой терапевтический полипептид не конъюгирован с липофильными и/или амфифильными группировками. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 14 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявлен приоритет предварительной заявки США №60/830011, поданной 11 июля 2006 года, содержание которой, таким образом, включено в эту заявку путем ссылки.
В этой заявке присутствуют ссылки на различные публикации. Описание этих публикаций, таким образом, включено в эту заявку путем ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область изобретения
Это изобретение относится к области доставки терапевтических пептидов с контролируемым высвобождением и к композициям и способам, полезным для доставки терапевтических пептидов с контролируемым высвобождением, которые ковалентно модифицированы одной или более липофильными или амфифильными молекулами.
2. Описание уровня техники, относящегося к настоящему изобретению.
Пептиды, иначе называемые олигопептиды, полипептиды и протеины, имели широкое применение в качестве терапевтических агентов. Пептиды могут быть легко получены по технологии рекомбинантной ДНК или могут быть синтезированы по хорошо изученной технологии пептидного синтеза. Однако многие пептиды чувствительны к ферментативному разрушению и имеют очень короткий период полупревращения in vivo в кровообращении. Поэтому большинство пептидных медикаментов вводили путем инъекции, обычно многократной в течение дня. Было бы чрезвычайно выгодно, если бы такие пептиды с целью улучшения безопасности, эффективности и соблюдения больным режима и схемы лечения можно было бы доставлять контролируемым способом за продолжительные периоды времени.
Для замедленной доставки терапевтических пептидов применяли биодеградируемые полимеры. Пептид обычно включают в полимерную композицию и вне организма придают ей желаемые формы, такие как палочки, пластинки и микрочастицы. Эти твердые композиции затем можно вводить в организм путем надреза или инъекции. Альтернативно и предпочтительно, с целью формирования имплантата in situ некоторые полимерные композиции можно впрыскивать в организм в виде жидкой полимерной композиции. Инъецируемые жидкие биодеградируемые полимерные композиции для формирования имплантатов in situ с целью контролируемой доставки лекарственных средств описаны в патентной литературе. Полагают, что следующие ниже ссылки являются репрезентативными в этой области и включены в данное описание изобретения путем ссылки: патенты США под номерами 6565874; 6528080; RE37, 950; 6461631; 6395293; 6355657; 6261583; 6143314; 5990194; 5945115; 5792469; 5780044; 5759563; 5744153; 5739176; 5736152; 5733950; 5702716; 5681873; 5599552; 5487897; 5340849; 5324519; 5278202; 5278201 и 4938763. В них описано, что с целью обеспечения жидкой композиции биоактивный агент растворяют или диспергируют в растворе биодеградируемого полимера в биосовместимом органическом растворителе. Когда жидкую композицию впрыскивают в организм, растворитель рассеивается в окружающей водной среде, и осаждается полимер с формированием твердого или желеобразного депо, из которого биоактивный агент высвобождается в течение продолжительного периода времени, пока разрушается полимер. Применение такой системы доставки было показано на примере доставки ацетата лейпролида для лечения развившегося рака предстательной железы (Eligard™). Несмотря на некоторый успех, эти методы были не вполне удовлетворительными для большого количества пептидов, чтобы их можно было эффективно доставить таким способом.
У многих терапевтических пептидов во время процесса высвобождения было обнаружено ацилирование и/или разрушение пептидов, инкапсулированных в микросферы поли(DL-лактид-со-гликолида) [например, Na DН, Youn YS, Lee SD, Son МО, Kim WA, DeLuca PP, Lee KC. J Control Release. 2003; 92 (3): 291-9]. Нуклеофильные функциональные группы пептидов могут не только взаимодействовать с биодеградируемым полимером, но также могут катализировать разрушение биодеградируемого полимера. Также было установлено, что ацилирование и/или разрушение могли бы происходить намного быстрее в растворе полимера, чем в твердом состоянии. Например, когда ацетат октреотида смешивали с раствором 50/50 поли(DL-лактид-со-гликолида), имеющего концевую карбоксигруппу, в NMP (N-метил-2-пирролидон), более чем 80% октреотида ацилировалось и/или разрушалось в течение 24 часов. Взаимодействие/реакция между пептидом и полимером или продуктами его разрушения может происходить во время приготовления композиции, хранения и введения. Поэтому для сохранения стабильности композиций пептид обычно поставляют в отдельном шприце, в то время как остальные компоненты упаковывают в другой шприц. Содержимое шприцев смешивают непосредственно перед применением. Однако из-за вязкой природы полимерных композиций, конечным пользователям часто трудно смешать содержимое двух отдельных шприцев. Однородность композиций, приготовленных конечным пользователем, может значительно варьироваться, также может произойти загрязнение, и, таким образом, качество лечения может подвергаться значительной опасности. Более того, формирование твердого имплантата in situ из инъецируемой жидкой полимерной композиции является медленным процессом. Обычно процесс рассеивания/диффузии может занять от нескольких часов до нескольких суток или даже дольше в зависимости от используемого растворителя. В течение этого периода присутствие органического растворителя может способствовать взаимодействию/реакции между пептидом и полимером или продуктами его разрушения.
Кроме того, во время формирования имплантата скорость диффузии пептида из коагулирующей полимерной композиции может быть намного более высокой, чем скорость высвобождения, которое имеет место из сформированного впоследствии твердого имплантата. Первоначальное "взрывное" высвобождение пептида во время формирования имплантата может привести к потере или высвобождению большого количества терапевтических пептидов. Если пептид является, в частности, токсичным или имеет узкое терапевтическое окно, то это первоначальное высвобождение или "взрыв", вероятно, приведет к токсичным побочным эффектам и может повредить соседние ткани. Поэтому медленный процесс формирования твердого имплантата и нестабильность биоактивных агентов и/или эксципиентов является очень существенной проблемой для применения композиций этого типа для доставки терапевтических пептидов с замедленным высвобождением.
Было описано, что ковалентная модификация пептидов липофильными молекулами, такими как жирные кислоты, улучшает терапевтическую эффективность путем увеличения периода полупревращения в кровообращении in vivo посредством связывания с альбумином [ЕР 0708179-А2, ЕР 0699686-А2, US 6268343, Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, Thogersen H, Wilken M, Agerso H. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem. 2000, 43 (9): 1664-9; Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I, Kiehr B, Larsen UD, Ribel U, Markussen J. Albumin binding of insulins acylated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J. 1995; 312 (3): 725-31, и ссылки, приведенные там]. Хотя липофильно модифицированные пептиды показали пролонгированное действие in vivo по сравнению с чистыми пептидами, время пребывания в плазме модифицированных пептидов ограничено их аффинностью связывания с альбумином. Удачным примером является ацилированный инсулин (Detemir), который имеет период полупревращения в кровообращении 10,2±1,2 ч [Havelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Vølund A, Markussen J and Kurtzhals P, Pharmaceutical Research, 2004; 21 (8), 1498-1504]. Этот продукт был одобрен для инъекции пациентам, которые больны диабетом типа I. Однако его все еще необходимо вводить пациентам ежедневно. Поэтому сохраняется значительная потребность в стабильной композиции, с помощью которой можно контролировать более легко скорость доставки некоторых пептидов, особенно пептида, который требует замедленного высвобождения в течение длительного периода времени.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что может быть приготовлена композиция с пептидами, ковалентно модифицированными одной или более липофильными и/или амфифильными молекулами, и биодеградируемыми полимерами, приводящая в результате к значительно улучшенной стабильности и профилям замедленного высвобождения относительно неконъюгированных пептидов. Липофильно и/или амфифильно модифицированные пептиды могли не только предотвратить неконтролируемое случайное ацилирование и разрушение пептидов во время приготовления композиции, хранения и последующих процессов высвобождения in vivo, но также могли уменьшить нежелательное первоначальное "взрывное" высвобождение пептидов. Такие системы доставки предусматривают более высокие концентрации терапевтического пептида, который должен быть надежно включен в систему доставки с биодеградируемым полимером. Также улучшается эффективность таких продуктов, так как намного более высокий процент неповрежденного активного пептида остается в системе доставки для замедленного высвобождения и не теряется посредством разрушения во время приготовления композиции, хранения и последующего высвобождения in vivo.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены новые фармацевтические композиции для контролируемого замедленного высвобождения терапевтических пептидов. Композиции по настоящему изобретению содержат: (а) пептид, который ковалентно конъюгирован с одной или более липофильной(ыми) молекулой(ами); (б) биодеградируемый полимер и (в) фармацевтически приемлемый органический растворитель. Пептиды ковалентно конъюгируют с одной или более липофильной(ыми) молекулой(ами) таким образом, что конъюгированный пептид сохраняет большую часть биологических активностей или все биологические активности неконъюгированного пептида, несмотря на то что обладает повышенной стойкостью к химическому взаимодействию с биодеградируемым полимером как in vitro, так и in vivo относительно неконъюгированного пептида. Затем приготавливают композицию с липофильно модифицированным пептидом путем растворения или диспергирования в растворе биодеградируемого полимера с использованием фармацевтически приемлемого органического растворителя. Композиции по настоящему изобретению не только повышают стабильность пептида во время приготовления композиции, хранения, введения и последующего высвобождения, но также улучшают профили его высвобождения по причине более низких первоначального "взрыва" уровней и длительного периода.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая: (а) пептид, который ковалентно конъюгирован с одной или более амфифильными группировками; (б) биодеградируемый полимер и (в) фармацевтически приемлемый органический растворитель. Пептиды ковалентно конъюгируют с одной или более амфифильными группировками таким образом, что конъюгированный пептид сохраняет большую часть биологических активностей или все биологические активности неконъюгированного пептида, несмотря на то что обладает повышенной стойкостью к химическому взаимодействию с биодеградируемым полимером как in vitro, так и in vivo относительно неконъюгированного пептида. Затем приготавливают композицию с амфифильно модифицированным пептидом путем растворения или диспергирования в растворе биодеградируемого полимера с использованием фармацевтически приемлемого органического растворителя. Композиции по настоящему изобретению не только повышают стабильность пептида во время приготовления композиции, хранения, введения и последующего высвобождения, но также улучшают профили его высвобождения по причине более низких первоначального "взрыва" уровней и длительного периода. Конъюгированный пептид также уменьшает разрушение полимера, катализируемое нуклеофильными группами пептида.
Каждая из композиций по настоящему изобретению может представлять собой вязкую или невязкую жидкость, гель или полутвердое вещество, которое перемещается как жидкость, так что его можно впрыскивать с использованием шприца. Каждая композиция может быть получена в виде имплантируемой полимерной матрицы in vitro или, альтернативно, она может быть образована in situ в форме геля или твердого имплантата. Композиции можно вводить инъекцией и/или имплантацией подкожным, внутримышечным, внутрибрюшинным или внутрикожным путем. Контролируемое высвобождение пептида при введении субъекту может быть продлено на желательный период времени в зависимости от состава имплантата. Путем подбора биодеградируемого полимера и других эксципиентов можно регулировать продолжительность замедленного высвобождения пептида в течение периода времени от нескольких недель до одного года.
Различные признаки новизны, характеризующие это изобретение, подробно указаны в прилагаемой и составляющей часть описания формуле изобретения. Для лучшего понимания этого изобретения, его функциональных преимуществ и конкретных целей, достигаемых в результате его применения, следует обратиться к графическому и текстовому материалу, где проиллюстрированы и описаны предпочтительные воплощения этого изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1. Высвобождение in vitro лизоцима и лизоцима, ацилированного пальмитиновой кислотой, из композиций в растворе RG503H в mPEG350 (метокси-полиэтиленоксигликоль с молекулярной массой 350).
Фиг.2. Высвобождение in vitro грелина и дезацетилированного грелина из композиций в растворе RG503H в mPEG350.
Фиг.3. Высвобождение in vitro октреотида из композиции в растворе DLPLG85/15 [поли(DL-лактид-со-гликолид) при соотношении лактида и гликолида 85/15] (IV 0,28) в NMP.
Фиг.4. Высвобождение in vitro модифицированного октреотида (Pal-PEG-ВА-ОСТ) из композиции в растворе DLPLG85/15 (IV 0,28) в NMP.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
В настоящем изобретении предложены инъецируемые жидкие биодеградируемые полимерные композиции для формирования системы доставки пептидов с контролируемым высвобождением. В настоящем изобретении также предложен способ их изготовления и способ их применения.
Композиции по настоящему изобретению содержат: (а) пептид, который конъюгирован, предпочтительно ковалентно, с одной или более липофильными молекулами; (б) фармацевтически приемлемый, не растворимый в воде, биодеградируемый полимер и (в) фармацевтически приемлемый органический растворитель. Пептиды ковалентно конъюгируют с одной или более липофильными молекулами таким образом, что конъюгированный пептид сохраняет большую часть биологических активностей или все биологические активности неконъюгированного пептида, несмотря на то что обладает повышенной стойкостью к химическому взаимодействию с биодеградируемым полимером как in vitro, так и in vivo относительно неконъюгированного пептида. Затем приготавливают композицию с липофильно модифицированным пептидом путем растворения или диспергирования в растворе биодеградируемого полимера с использованием фармацевтически приемлемого органического растворителя. Композиции по настоящему изобретению не только повышают стабильность пептида во время приготовления композиции, хранения, введения и последующего высвобождения, но также улучшают профили его высвобождения по причине более низких первоначального "взрыва" уровней и длительного периода.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая: (а) пептид, который конъюгирован, предпочтительно ковалентно, с одной или более амфифильными молекулами; (б) фармацевтически приемлемый, нерастворимый в воде, биодеградируемый полимер и (в) фармацевтически приемлемый органический растворитель. Пептиды ковалентно конъюгируют с одной или более амфифильными молекулами таким образом, что конъюгированный пептид сохраняет большую часть биологических активностей или все биологические активности неконъюгированного пептида, несмотря на то что обладает повышенной стойкостью к химическому взаимодействию с биодеградируемым полимером как in vitro, так и in vivo относительно неконъюгированного пептида. Затем приготавливают композицию с амфифильно модифицированным пептидом путем растворения или диспергирования в растворе биодеградируемого полимера с использованием фармацевтически приемлемого органического растворителя. Композиции по настоящему изобретению не только повышают стабильность пептида во время приготовления композиции, хранения, введения и последующего высвобождения, но также улучшают профили его высвобождения по причине более низких первоначального "взрыва" уровней и длительного периода. Конъюгированный пептид также уменьшает разрушение полимера, катализируемое нуклеофильными группами пептида.
В настоящей заявке термины, указывающие на неопределенное количество, и термин "один" следует понимать как "один или более" и "по меньшей мере один".
Термин "пептид" является синонимом по отношению к терминам "полипептид" и "белок". Неограничивающие примеры терапевтических свойств, которыми может обладать пептид, включают антиметаболические, противогрибковые, противовоспалительные, противоопухолевые, противоинфекционные, антибиотические, питательные, агонистические и антагонистические свойства.
Более конкретно, пептиды по настоящему изобретению могут быть ковалентно модифицированы липофильной(ыми) или амфифильной(ыми) молекулой(ами). Пептиды предпочтительно содержат одну или более чем одну модифицируемую функциональную группу. Пептиды, полезные в приготовлении композиций по изобретению, включают окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (АСТН), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), пролактин, гормоны, такие как лютеинизирующий гормон, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), агонисты LHRH, антагонисты LHRH, гормоны роста, рилизинг-фактор гормона роста, инсулин, эритропоэтин, соматостатин, глюкагон, интерлейкин, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, рилизинг-фактор тиреотропина (TRH), фактор некроза опухолей (TNF), паратиреоидный гормон (РТН), фактор роста нервной ткани (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), гепариназу, фактор роста эндотелия сосудов (VEG-F), костный морфогенетический белок (BMP), hANP (предсердный натрийуретический пептид человека), глюкагоноподобный пептид (GLP-1), экзенатид, пептид YY (PYY), грелин, ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины, ферменты, цитокины, антитела, вакцины, антибиотики, гликопротеины, фолликулостимулирующий гормон, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, урокиназу, калликреин, аналоги и антагонисты вещества Р, ангиотензин II, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцим, грамицидин, меланоцитстимулирующий гормон, рилизинг-фактор тиреоидного гормона, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, стимулирующий синтез белка пептид, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста, пигментные гормоны, соматомедин, хорионический гонадотропин, гипоталамический рилизинг-фактор, антидиуретические гормоны, тиреостимулирующий гормон, бифалин и пролактин, но не ограничиваются ими.
Термин "липофильная группировка", используемый в данном описании изобретения, относится к любой группировке, обладающей липофильными свойствами и имеющей растворимость в воде при 20°С менее чем 5 мг/мл, предпочтительно менее чем 0,5 мг/мл. Такую липофильную группировку обычно выбирают из С3-39-алкильных, С3-39-алкенильных, С3-39-алкадиенильных, токоферольных и стероидных остатков. Термины "С3-39-алкил", "С3-39-алкенил" и "С3-39-алкадиенил" предназначены для схватывания прямоцепочечного и разветвленного, предпочтительно прямоцепочечного, насыщенного, мононенасыщенного и диненасыщенного углеводорода из 3-39 атомов углерода.
Ковалентная конъюгация липофильной группировки с пептидом приводит к липофильно модифицированному пептиду, который может обладать улучшенным терапевтическим эффектом по сравнению с чистым пептидом. Обычно ее можно достигнуть путем взаимодействия функциональной группы, такой как аминная группа, в пептиде с кислотной или другими реакционноспособными группами в липофильной молекуле. Альтернативно, конъюгацию между пептидом и липофильной молекулой осуществляют через дополнительную группировку, такую как мостиковая, спейсерная или связывающая группировка, которая может быть деградируемой или недеградируемой. Некоторые примеры раскрыты в предшествующем уровне техники [например, ацилированные жирными кислотами инсулины описаны в заявке на японский патент 1254699; см. также: Hashimoto, M., et al., Pharmaceutical Research, 6: 171-176 (1989) и Lindsay, D. G., et al., Biochemical J., 121: 737-745 (1971)]. Кроме того, описания ацилированных жирными кислотами инсулинов и жирно-ацилированных инсулиновых аналогов и способов их синтеза находятся в патенте США №5693609, WO 95/07931, патенте США №5750497 и WO 96/29342. Дополнительные примеры ацилированных пептидов находятся в WO 98/08871, WO 98/08872 и WO 99/43708. В описаниях этих документов раскрыты липофильно модифицированные пептиды, и эти документы делают возможным получение таких пептидов.
Термин "амфифильная группировка", используемый в данном описании изобретения, относится к любой группировке, обладающей как липофильными, так и гидрофильными свойствами и растворимой как в воде, так и в липофильных растворителях. Амфифильные молекулы, применяемые в настоящем изобретении, состоят из липофильных и гидрофильных группировок. Липофильные группировки предпочтительно представляют собой природные жирные кислоты или алкильные цепи и такие, которые описаны выше. Гидрофильные группировки выбирают из полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, сахара и тому подобного. Гидрофильные группировки предпочтительно представляют собой полиэтиленгликоль (PEG), имеющий менее 1000 этиленгликолевых единиц. Размер и состав липофильных группировок и гидрофильных группировок можно корректировать с целью получения желаемой амфифильности.
Термины "конъюгированный", "соединенный", "связанный" и тому подобные, используемые в данном описании изобретения со ссылкой на пептид и другие компоненты модифицированного пептида по настоящему изобретению, означают, что определенные группировки связаны друг с другом, предпочтительно ковалентно, через линкер, мостик, спейсер или тому подобное.
Термины "линкер", "мостик", "спейсер" или тому подобные, используемые в данном описании изобретения, относятся к атому или группе атомов, которые связывают, предпочтительно ковалентно, например, липофильную группировку с терапевтическим пептидом.
Для осуществления ковалентной конъюгации терапевтический пептид может иметь одну или более подходящих функциональных групп или может быть модифицирован с целью включения одной или более подходящих функциональных групп для ковалентного сочетания с липофильной или амфифильной группировкой. Подходящие функциональные группы включают, например, следующие группы: гидроксильную группу, аминогруппу (первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу), тиольную группу и карбоксильную группу. Липофильные или амфифильные группировки по настоящему изобретению могут иметь одну или более подходящих функциональных групп или могут быть модифицированы с целью включения одной или более подходящих функциональных групп для ковалентного сочетания с пептидом. Подходящие функциональные группы включают, например, следующие группы: гидроксильную группу, аминогруппу (первичную аминогруппу или вторичную аминогруппу), тиольную группу, карбоксильную группу, альдегидную группу, изоцианатную группу, группу сульфоновой кислоты, группу серной кислоты, группу фосфорной кислоты, группу фосфоновой кислоты, аллилгалогенидную группу, бензилгалогенидную группу, замещенную бензилгалогенидную группу и оксиранильную группу.
Терапевтический пептид можно непосредственно или косвенно сочетать с одной или более липофильными группировками через сложноэфирную группу, амидную группу, вторичную или третичную аминную группу, карбаматную группу, сульфонатную группу, сульфатную группу, фосфатную группу, фосфонатную группу или простую эфирную группу.
В одном воплощении настоящего изобретения пальмитиновую кислоту активировали N-гидроксисукцинимидом, а затем подвергали взаимодействию с аминными группами на октреотиде, октапептиде, с образованием конъюгата через амидный линкер между пальмитильной липофильной группировкой и пептидом. Октреотид содержит две первичные аминные группы. Обе аминные группы можно было конъюгировать одновременно, или путем подбора реакционных условий можно было селективно конъюгировать только одну аминную группу с последующим разделением.
В другом воплощении деканаль, липофильное соединение с концевой альдегидной группой, подвергали взаимодействию с аминными группами на октреотиде с образованием конъюгата через вторичную аминную связь. Обе аминные группы можно было конъюгировать одновременно, или путем подбора реакционных условий можно было конъюгировать только одну аминную группу с последующим разделением.
В дополнительном воплощении пальмитиновую кислоту конъюгировали с лизоцимом через его шесть аминных групп в нескольких соотношениях. Если отношение пальмитиновой кислоты к лизоциму составляет менее 6, то места конъюгации на лизоциме могут быть случайными в зависимости от реакционной способности каждой аминной группы.
В еще одном воплощении грелин представляет собой пептид, ацилированный через его гидроксильную группу с н-октаноильной группировкой. Грелин представляет собой желудочный пептид, который стимулирует секрецию гормона роста и увеличивает ожирение. Он является первым идентифицированным природным лигандом для ранее клонированного рецептора стимулятора секреции гормона роста, присутствующего в гипофизе и гипоталамической области головного мозга.
Липофильную группировку сначала можно ковалентно сочетать с гидрофильной группировкой с образованием амфифильной молекулы. Амфифильные молекулы по настоящему изобретению могут иметь одну или более подходящих функциональных групп или могут быть модифицированы с целью приобретения одной или более подходящих функциональных групп для ковалентного сочетания с пептидом. Подходящие функциональные группы выбирают из гидроксильной группы, аминогруппы (первичной аминогруппы или вторичной аминогруппы), тиольной группы, карбоксильной группы, альдегидной группы, изоцианатной группы, группы сульфоновой кислоты, группы серной кислоты, группы фосфорной кислоты, группы фосфоновой кислоты, аллилгалогенидной группы, бензилгалогенидной группы, замещенной бензилгалогенидной группы и оксиранильной группы.
Терапевтический пептид можно непосредственно или косвенно сочетать с одной или более амфифильными группировками через сложноэфирную группу, амидную группу, вторичную или третичную аминную группу, карбаматную группу, сульфонатную группу, сульфатную группу, фосфатную группу, фосфонатную группу или простую эфирную группу.
Предпочтительно, терапевтический пептид ковалентно конъюгируют с одной или более амфифильными молекулами, содержащими: (а) гидрофильную группировку и (б) липофильную группировку, где сбалансированные гидрофильные и липофильные свойства амфифильной молекулы придают конъюгату соответствующую растворимость в биологической жидкости или водном растворе.
Более предпочтительно, терапевтический пептид ковалентно конъюгируют с одной или более амфифильными молекулами, содержащими: (а) линейную полиэтиленгликолевую группировку и (б) липофильную группировку, где терапевтический пептид, полиэтиленгликоль и липофильную группировку конформационно располагают таким образом, чтобы иметь доступную с внешней стороны липофильную группировку для взаимодействия с липофильным окружением или клеточными мембранами. Такой амфифильно модифицированный пептид обладает повышенной стойкостью к химическому взаимодействию с биодеградируемым полимером как in vitro, так и in vivo относительно неконъюгированного пептида.
Предпочтительно, амфифильная молекула имеет следующую общую структуру: L-S-(OC2H4)mOH (формула 1), где L представляет собой липофильную группировку, предпочтительно выбранную из С3-39-алкильных, С3-39-алкенильных, С3-39-алкадиенильных, токоферольных и стероидных остатков, и где S представляет собой линкер, выбранный из группы сложноэфирной группы, амидной группы, вторичной или третичной аминной группы, карбаматной группы, сульфонатной группы, сульфатной группы, фосфатной группы, фосфонатной группы или простой эфирной группы.
В одном воплощении алкильную группу из 16 углеродов ковалентно сочетали с полиэтиленгликолевой молекулой через простую эфирную связь. Полученная амфифильная молекула имеет одну гидроксильную группу, которая может быть активирована или дериватизирована для взаимодействия с подходящими функциональными группами на пептидах. В одном воплощении настоящего изобретения амфифильную молекулу дериватизировали с целью приобретения концевой альдегидной группы. Затем амфифильную молекулу ковалентно конъюгировали с октреотидом путем взаимодействия с аминными группами на октреотиде с последующей реакцией восстановления с NaCNBH3. Обе аминные группы на октреотиде можно было конъюгировать одновременно, или путем подбора реакционных условий можно было селективно конъюгировать только одну аминную группу с последующим разделением. Конъюгат образовывали через вторичный амин, который не изменяет зарядные характеристики неконъюгированного октреотида. Это свойство может быть полезно для сохранения активности пептида.
В другом воплощении амфифильную молекулу монопальмитил-поли(этиленгликоля) (среднечисленная молекулярная масса приблизительно 1124) активировали 4-нитрофенилхлорформиатом. Затем амфифильную молекулу ковалентно конъюгировали с октреотидом путем взаимодействия с аминными группами на октреотиде. Обе аминные группы на октреотиде можно было конъюгировать одновременно, или путем подбора реакционных условий можно было селективно конъюгировать только одну аминную группу с последующим разделением.
Пептиды, ковалентно модифицированные одной или более липофильными или амфифильными группировками, включают, например, фармацевтически приемлемые соли и комплексы модифицированного пептида. Модификация может иметь место в одном или более чем одном сайте пептида. Такие пептиды также включают, например, сайт-специфично модифицированные пептиды и смеси пептидов, модифицированных по одному и множеству сайтов.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает соль, образованную между любой одной или более заряженными группами пептида и любым одним или более фармацевтически приемлемыми нетоксичными катионами или анионами. Органические и неорганические соли включают, например, соли, полученные из кислот, таких как хлористоводородная, серная, сульфоновая, винная, фумаровая, бромистоводородная, гликолевая, лимонная, малеиновая, фосфорная, янтарная, уксусная, азотная, бензойная, аскорбиновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, пропионовая, угольная и им подобные, или, например, аммония, натрия, калия, кальция или магния.
Термин "биодеградируемый, нерастворимый в воде полимер" включает любой биосовместимый (то есть фармацевтически приемлемый) и биодеградируемый синтетический или природный полимер, который может быть использован in vivo. Этот термин также включает полимеры, которые являются нерастворимыми или становятся нерастворимыми в воде или биологической жидкости при 37°С. Полимеры могут быть очищены, возможно, для удаления мономеров и олигомеров с использованием методик, известных в области техники (например, патент США №4728721; заявка на патент США №2004/0228833). Некоторыми неограничивающими примерами таких полимеров являются полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полидиоксаноны, поликарбонаты, полигидроксибутираты, полиалкиленоксалаты, полиангидриды, полиамиды, полиэфирамиды, полиуретаны, полиацетали, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксивалераты, полиалкенсукцинаты и полиортоэфиры и сополимеры, блоксополимеры, разветвленные сополимеры, тройные сополимеры и их комбинации и смеси.
Подходящие молекулярные массы для полимеров могут быть определены средним специалистом в области техники. Факторы, которые могут быть учтены при определении молекулярных масс, включают желаемую скорость разрушения полимера, механическую прочность и скорость растворения полимера в растворителе. Подходящий диапазон молекулярных масс полимеров обычно составляет от около 2000 дальтон до около 150000 дальтон с полидисперсностью от 1,1 до 2,8, в зависимости, среди других факторов, от того, какой полимер выбран для применения.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтические композиции терапевтических пептидов приготавливают в форме инъецируемых растворов или суспензий полимера в фармацевтически приемлемом растворителе, содержащем диспергированные или солюбилизированные, липофильно или амфифильно модифицированные пептиды. Некоторые реакционноспособные группы пептида в результате ковалентного сочетания пептида с липофильной или амфифильной молекулой являются защищенными и недоступными для взаимодействия с полимером в растворе. Таким образом, путем ковалентной модификации пептида улучшают стабильность пептида и полимера в композициях по настоящему изобретению.
Следовательно, в настоящем изобретении предложен способ формирования твердого биодеградируемого имплантата в субъекте in situ, включающий: (а) растворение или диспергирование биосовместимого, нерастворимого в воде, биодеградируемого полимера и терапевтического пептида, ковалентно модифицированного одной или более липофильными или амфифильными группировками в биосовместимом, растворимом в воде органическом растворителе с образованием композиции; причем органический растворитель способен рассеиваться или диффундировать в жидкости организма после помещения в ткань организма; и (б) введение композиции в место размещения имплантата в организме таким образом, чтобы позволить органическому растворителю рассеиваться или диффундировать в жидкостях организма, а полимеру коагулировать или затвердеть с образованием биодеградируемого твердого имплантата.
Дополнительно в настоящем изобретении предложена жидкая фармацевтическая композиция для формирования биодеградируемого имплантата в организме in situ, содержащая эффективное количество биосовместимого, нерастворимого в воде, биодеградируемого полимера и эффективное количество терапевтического пептида, ковалентно модифицированного одной или более чем одной липофильной или амфифильной группировкой, которые растворены или диспергированы в эффективном количестве биосовместимого, растворимого в воде органического растворителя; причем растворитель способен рассеиваться или диффундировать в жидкости организма, а полимер способен коагулировать или затвердевать после контакта с жидкостью организма.
Подходящими пептидами и липофильными или амфифильными молекулами являются такие, которые определены выше. Молярное отношение пептида к липофильной или амфифильной молекуле в конъюгате будут варьировать в зависимости от природы пептида, например от 1:1 до 1:10.
Может быть использован любой биодеградируемый полимер при условии, что полимер является нерастворимым или становится нерастворимым в водной среде или жидкости организма при 37°С. Подходящими биодеградируемыми полимерами являются такие, которые определены выше.
Тип, молекулярная масса и количество биодеградируемого полимера, присутствующего в композициях, могут влиять на продолжительность времени, в течение которого пептид высвобождается из имплантата с контролируемым высвобождением. Выбор типа, молекулярной массы и количества биодеградируемого полимера, присутствующего в композициях, с целью достижения желаемых характеристик контролируемого высвобождения может быть осуществлен средним специалистом в области техники путем проведения обычных экспериментов.
Фармацевтически приемлемые органические растворители включают N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин, бензилбензоат, бензиловый спирт, этиллактат, глицерилтриацетат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоли, алкоксиполиэтиленгликоли и полиэтиленгликольацетаты или любую их комбинацию, но не ограничиваются ими.
Критериями для органических растворителей биодеградируемых полимеров являются их фармацевтическая приемлемость и смешиваемость для диспергируемости в водной среде или в жидкости организма. Подходящий органический растворитель должен быть способен диффундировать в жидкость организма таким образом, чтобы жидкая композиция коагулировала или затвердевала с формированием имплантата in situ. Можно применять индивидуальные и/или смешанные растворители, а пригодность таких растворителей может быть легко определена путем проведения обычных экспериментов.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат пептиды в диапазоне от 0,1 до 40% (мас./об.). Вообще, оптимальная загрузка лекарственного средства зависит от желаемого периода высвобождения и эффективности пептида. Очевидно, что для пептида с низкой эффективностью и более продолжительным периодом высвобождения требуются более высокие уровни включения.
Вязкость инъецируемых жидких композиций по изобретению определяется молекулярной массой используемого полимера и органического растворителя. Например, если применяют поли(лактид-со-гликолид), то раствор полиэфира в NMP обладает более низкой вязкостью, чем в mPEG350. Обычно, если применяют один и тот же растворитель, то чем выше молекулярная масса и концентрация полимера, тем выше вязкость. Предпочтительно, концентрация полимера в растворе составляет менее 70% по массе. Более предпочтительно, концентрация полимера в растворе составляет между 20 и 60% по массе.
Высвобождение липофильно или амфифильно модифицированных пептидов из таких имплантатов, формирующихся in situ, будет следовать подобным общим правилам для высвобождения лекарственного средства из монолитного полимерного агрегата. На высвобождение липофильно или амфифильно модифицированных пептидов может оказывать влияние размер и форма имплантата, загрузка липофильно или амфифильно модифицированных пептидов в имплантат, факторы проницаемости, касающиеся липофильно или амфифильно модифицированных пептидов и индивидуального полимера, и разрушение полимера. Специалист в области доставки лекарственных средств может корректировать указанные выше параметры в зависимости от количества модифицированных пептидов, выбранных для доставки, с целью получения желаемой скорости и продолжительности высвобождения.
Количество вводимой инъецируемой композиции обычно будет зависеть от желаемых свойств имплантата с контролируемым высвобождением. Например, количество инъецируемой композиции в виде раствора может влиять на продолжительность времени, за которое пептид высвобождается из имплантата с контролируемым высвобождением.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие липофильно или амфифильно модифицированные пептиды, можно вводить субъекту, если желательна доставка пептида с замедленным контролируемым высвобождением. Термин "субъект", используемый в данном описании изобретения, предназначен для включения теплокровных животных, предпочтительно млекопитающих, наиболее предпочтительно людей.
Термин "вводимая", используемый в данном описании изобретения, предназначен для того, чтобы сослаться на дозирование, доставку композиции (например, фармацевтической композиции) субъекту или нанесение ее на субъект любым подходящим путем доставки композиции к желаемому месту субъекта, включая доставку инъекцией и/или имплантацией подкожным, внутримышечным, внутрибрюшинным или внутрикожным путем и путем введения к слизистым оболочкам с целью обеспечения желаемой дозировки пептида, основанной на известных параметрах лечения различных медицинских состояний терапевтическими пептидами.
Термин "доставка с контролируемым замедленным высвобождением", используемый в данном описании изобретения, включает, например, непрерывную доставку терапевтического пептида in vivo за период времени после введения, предпочтительно, по меньшей мере в течение от нескольких суток до недель или месяцев. Доставка с контролируемым замедленным высвобождением пептида может быть доказана, например, непрерывным терапевтическим эффектом агента во времени (например, для октреотида замедленная доставка пептида может быть доказана непрерывными уменьшениями GH (гормон роста) во времени). Альтернативно, замедленная доставка агента может быть доказана посредством обнаружения присутствия агента in vivo во времени.
В этой заявке также предусмотрены различные воплощения, изложенные в формуле изобретения, для настоящих жидких фармацевтических композиций, mutatis mutandis, для настоящих способов получения таких композиций и настоящих способов формирования твердых имплантатов.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры иллюстрируют композиции и способы по настоящему изобретению. Следующие ниже примеры не следует рассматривать в качестве ограничений; они будут учить только лишь тому, как создать системы доставки полезных лекарственных средств.
Пример 1. Получение пальмитоил-октреотида (PAL-OCT)
50 мг ацетата октреотида растворяли в 1 мл безводного DMSO (диметилсульфоксид), содержащего 100 мкл триэтиламина (TEA). 40,2 мг N-гидроксисукцинимидового эфира пальмитиновой кислоты (М.м. (молекулярная масса) 353,50) растворяли в 3 мл безводного DMSO и добавляли к раствору пептида. Реакции позволяли протекать в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь вливали в диэтиловый эфир для осаждения пальмитоилированного октреотида. Осадок дважды промывали диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом. Полученный ацилированный пептид был в виде белого порошка.
Пример 2. Получение пальмитоил-октреотида (PAL-OCT)
50 мг ацетата октреотида растворяли в 1000 мкл безводного DMSO, содержащего 100 мкл TEA. 17,1 мг N-гидроксисукцинимидового эфира пальмитиновой кислоты (М.м. 353,50) растворяли в 3 мл безводного DMSO и добавляли к раствору пептида прямым впрыскиванием. Реакции позволяли протекать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь вливали в диэтиловый эфир для осаждения пальмитоилированного октреотида. Осадок дважды промывали диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом. Полученный ацилированный пептид был в виде белого порошка.
Пример 3. Получение деканаль-октреотида (DCL-OCT)
50 мг октреотида растворяли в 2 мл 20 мМ раствора цианоборгидрида натрия (М.м. 62,84, NaCNBH3) (2,51 мг) в 0,1 М ацетатном буфере при pH 5. 13,7 мг деканаля (М.м. 156,27) (OCT:DCL=1:2) добавляли к раствору пептида прямым впрыскиванием. Реакции позволяли протекать в течение ночи при 4°С. Смесь разделяли центрифугированием. Выпавший в осадок PAL-OCT подвергали лиофилизации.
Пример 4. Получение пальмитоил-лизоцима (PAL-Lyz, 3:1)
302 мг лизоцима (М.м. 14500) растворяли в 1000 мкл безводного DMSO, содержащего 200 мкл TEA. 18,25 мг N-гидроксисукцинимидового эфира пальмитиновой кислоты (М.м. 353,50) растворяли в 3 мл безводного DMSO и добавляли к раствору белка прямым впрыскиванием. Реакции позволяли протекать в течение ночи при КГ (комнатная температура). PAL-Lyz осаждали в диэтиловом эфире и после удаления органического растворителя конечный продукт подвергали лиофилизации.
Пример 5. Высвобождение пальмитоил-лизоцима из инъецируемых полимерных композиций
40% PLGA (поли(DL-лактид-co-гликолид)) RG503H приготавливали соответствующим растворением полимера в mPEG350. Затем пальмитоил-лизоцим и лизоцим смешивали с раствором полимера при приблизительно 7%, соответственно. Композиции тщательно смешивали до получения однородных композиций.
Высвобождение лизоцима и пальмитоилированного лизоцима in vitro из инъецируемого раствора полимера: суспензии композиций (около 100 мг) впрыскивали в 3 мл фосфатно-буферного раствора при pH 7,4 с 0,1% азида натрия и при 37°С. Получившуюся жидкость в определенные моменты времени замещали свежим буферным раствором, а удаленный буферный раствор подходящим образом разбавляли фосфатным буфером при pH 7,4 и анализировали в отношении концентрации лекарственного средства с помощью УФ спектрофотометра при 280 нм относительно стандартных кривых.
На Фиг.1 показаны профили кумулятивного высвобождения как ацилированного, так и чистого лизоцима. Чистый лизоцим показал значительное первоначальное высвобождение по сравнению с ацилированным лизоцимом.
Пример 6. Получение пальмитоил-лизоцима (PAL-Lyz, 5:1)
50 мг лизоцима (М.м. 14500) растворяли в воде и устанавливали pH 9,58. Раствор подвергали лиофилизации. Затем высушенный порошок растворяли в 3 мл DMSO. Затем 322 мкл 20 мг/мл раствора N-гидроксисукцинимидового эфира пальмитиновой кислоты (М.м. 353,50) в безводном DMSO добавляли к раствору белка прямым впрыскиванием. Реакции позволяли протекать в течение ночи при 4°С. PAL-Lyz осаждали в диэтиловом эфире и после удаления органического растворителя конечный продукт подвергали лиофилизации.
Пример 7. Получение пальмитоил-лизоцима (PAL-Lyz, 13:1)
50 мглизоцима (М.м. 14500) растворяли в воде и устанавливали pH 9,58. Раствор подвергали лиофилизации. Затем высушенный порошок растворяли в 3 мл DMSO. Затем 799 мкл 20 мг/мл раствора N-гидроксисукцинимидового эфира пальмитиновой кислоты (М.м. 353,50) в безводном DMSO добавляли к раствору белка прямым впрыскиванием. Реакции позволяли протекать в течение ночи при 4°С. PAL-Lyz осаждали в диэтиловом эфире и после удаления органического растворителя конечный продукт подвергали лиофилизации.
Пример 8. Получение пальмитоил-лизоцима (PAL-Lyz)
Лизоцим добавляли к PAL-NHS (N-гидроксисукцинимидовому эфиру пальмитиновой кислоты) в PBS (фосфатно-буферном растворе) (pH 8,0), содержащем 2% дезоксихолата (DOC). Смесь инкубировали при 37°С в течение 6 часов. Смесь центрифугировали для удаления непрореагировавшего PAL-NHS. Продукт диализировали в отношении PBS, содержащего 0,15% DOC, в течение 48 ч (PAL-NHS:Lyso=15:1).
Пример 9. Высвобождение грелина из инъецируемых полимерных композиций
40% PLGA RG503H приготавливали соответствующим растворением полимера в mPEG350. Затем грелин (человеческий, крысиный 1-5) и дезацилированный грелин (Дез-н-октаноил-[Ser]3-грелин (человеческий, крысиный 1-5)) смешивали с раствором полимера при приблизительно 6%, соответственно. Композиции тщательно смешивали до получения однородных композиций.
Суспензии композиций (около 100 мг) впрыскивали в 3 мл фосфатно-буферного раствора при pH 7,4 с 0,1% азида натрия и при 37°С. Получившуюся жидкость в определенные моменты времени замещали свежим буферным раствором, а удаленный буферный раствор подходящим образом разбавляли фосфатным буфером при pH 7,4 и анализировали в отношении концентрации лекарственного средства с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием стандартных кривых.
На Фиг.2 показано кумулятивное высвобождение грелина и дезацилированного грелина в PBS. Дезацилированный грелин показал намного более быстрое высвобождение в течение двухнедельного периода испытаний. Грелин с липофильной группировкой показал намного более медленную скорость высвобождения.
Пример 10. Получение монопальмитил-поли(этиленгликоль)-бутиральдегида диэтилацеталя
Смесь монопальмитил-поли(этиленгликоля) (среднее значение М.м. приблизительно 1124) (5,0 г, 4,45 ммоль) и толуола (75 мл) сушили азеотропно путем отгонки толуола при пониженном давлении. Высушенный монопальмитил-поли(этиленгликоль) растворяли в безводном толуоле (50 мл), к которому добавляли 20%-ный (мас./мас.) раствор трет-бутоксида калия в THF (тетрагидрофуран) (4,0 мл, 6,6 ммоль) и диэтилацеталь 4-хлорбутиральдегида (0,96 г, 5,3 ммоль, М.м. 180,67). Смесь перемешивали при 100-105°С в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и добавляли к 150 мл диэтилового эфира при 0-5°С. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при пониженном давлении.
Пример 11. Конъюгация октреотида по N-концевой аминной группе с монопальмитил-поли(этиленгликолем) (PAL-PEG-BA-OCT)
При обычном получении 201,6 мг монопальмитил-поли(этиленгликоль)-бутиральдегида диэтилацеталя (PAL-PEG-BADA) растворяли в 10 мл 0,1 М фосфорной кислоты (pH 2,1), и полученный раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. С помощью 1 н. NaOH устанавливали pH раствора 5,5, и полученный раствор добавляли к раствору 195,3 мг октреотида в 3,5 мл 0,1 М буфера фосфата натрия (pH 5,5). Через 1 ч, с целью получения концентрации 20 мМ добавляли 18,9 мг NaCNBH3. Реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь или диализировали с использованием мембраны, имеющей отсечение М.м. 2000 дальтон, или наносили на препаративную ВЭЖХ колонку С-18. Очищенный конъюгированный октреотид главным образом представлял собой единственное соединение с одним первичным амином (лизином) и одним вторичным амином (N-концевым).
Пример 12. Высвобождение и стабильность пептидов и биодеградируемого полимера in vitro в жидких полимерных композициях
Поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGA) при соотношении лактида и гликолида 85/15, имеющий полидисперсность 1,5 (DLPLG85/15, IV: 0,28), растворяли в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 50%-ного раствора по массе. Пептиды смешивали с раствором PLGA в NMP с образованием однородной инъецируемой композиции в отношениях, указанных в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Испытываемые инъецируемые полимерные композиции | |||
Образцы | Пептид (мг) | DLPLG85/15/NMP (мг) | Загрузка лекарственного средства (% мас./масс.) |
Контрольный | 0 | 1000 | 0 |
ОСТ | 60 | 940 | 6 |
(PAL-PEG-BA-OCT) | 120 | 880 | 6 |
Аликвоту из каждой композиции отбирали для высвобождения in vitro в фосфатном буфере при pH 7,4, содержащем 0,1% азида натрия, и 37°С, а оставшуюся композицию использовали для наблюдения за стабильностью пептидов и полимера при комнатной температуре от времени. Моментами времени были 0,125, 1, 2, 5, 7, 14, 21 и 28 суток. Чистоту пептидов в образце определяли с помощью ВЭЖХ. Молекулярную массу полимера определяли с помощью гельпроникающей хроматографии (ГПХ) с использованием полистирольных стандартов с известными молекулярными массами.
Согласно предшествующему уровню техники, наличие нуклеофильной группы в пептиде может привести к взаимодействию между пептидом и биодеградируемым полимером композиции. Нуклеофильные группы пептида могут реагировать с биодеградируемым полимером с образованием ацилированных продуктов и могут катализировать разрушение биодеградируемого полимера. Хорошо известно, что если объединить октреотид и поли(DL-лактид-со-гликолид), в особенности в органическом растворителе, таком как NMP, то октреотид будет ацилироваться, и полимер будет быстро разрушаться. N-концевая конъюгация октреотида по настоящему изобретению содержит одну первичную аминную, одну вторичную аминную и одну С-концевую группу карбоновой кислоты, и ожидается, что взаимодействует и/или реагирует с полимером аналогично самому октреотиду. Однако неожиданно было обнаружено, что ковалентно конъюгированный октреотид по настоящему изобретению предотвратил реакцию ацилирования и значительно снизил скорость разрушения полимера относительно немодифицированного октреотида. Как описано в предшествующем уровне техники и показано в таблице 2, если октреотид был смешан с раствором поли(DL-лактид-со-гликолида) в NMP, то октреотид ацилировался более чем на 80% в пределах 24 часов при комнатной температуре и почти полностью реагировал через 7 суток. Однако ковалентно конъюгированный октреотид был стабилен при тех же условиях даже после 56 суток. Как показано в таблице 3, молекулярная масса полимера в композиции, содержащей октреотид, быстро уменьшалась при комнатной температуре. Через 21 сутки молекулярная масса полимера уменьшалась на 50%. Однако для полимера в композиции, содержащей ковалентно конъюгированный октреотид, сохранялось более 90% первоначальной молекулярной массы.
Таблица 2 | ||
Стабильность пептидов в жидких полимерных композициях | ||
Время (сутки) | Октреотид | PAL-PEG-BA-OCT |
7 | 2,3 | 99,6 |
14 | 0,6 | 100,0 |
21 | 0,3 | 100,0 |
56 | 0,0 | 100,0 |
Таблица 3 | |||
Стабильность полимера в жидких полимерных композициях | |||
Время (сутки) | 85/15PLG в NMP | Октреотид | PAL-PEG-BA-OCT |
0 | 100 | 100 | 100 |
0,1 | 100,0 | 95,8 | 100,6 |
1 | 99,2 | 75,3 | 99,8 |
2 | 99,0 | 66,1 | 98,8 |
3 | 102,0 | 65,3 | 100,4 |
7 | 98,9 | 59,0 | 98,6 |
14 | 100,8 | 57,1 | 98,1 |
21 | 98,2 | 51,3 | 92,2 |
Как раскрыто в предшествующем уровне техники, для поддержания стабильности биоактивных агентов и эксципиентов в композиции, биоактивный агент обычно упаковывают отдельно от других компонентов композиции, таких как в коммерческой лейпролидной композиции Eligard. Затем все ингредиенты смешивают непосредственно перед применением. Несмотря на то что такой способ получения может предотвратить взаимодействие между пептидами и биодеградируемыми полимерами при хранении, он не предотвращает какое-либо взаимодействие после их смешивания. Взаимодействие между пептидами и полимером может происходить во время введения и последующего высвобождения in vitro или in vivo.
Когда из каждой композиции после приготовления отобрали аликвоту для осуществления высвобождения in vitro в фосфатном буфере при pH 7,4, содержащем 0,1% азида натрия, и 37°С, то неожиданно было обнаружено, что взаимодействие между октреотидом и полимером происходило во время смешивания и последующего высвобождения in vitro. Как показано на Фиг.3, около 30% октреотида, обнаруженного в среде высвобождения, разрушалось или взаимодействовало с полимером в пределах 3 часов. И более чем 50% октреотида, обнаруженного в среде высвобождения, разрушалось или ацилировалось через 28 суток. Через 28 суток полимерную матрицу растворяли в ацетонитриле, и с использованием воды осаждали полимер. Октреотид анализировали с помощью ВЭЖХ. Было обнаружено, что более 50% октреотида, оставшегося в полимерной матрице, также было ацилировано. Такое разрушение и/или ацилирование октреотида могло бы значительно снизить полезность чистого октреотида и может привести к нежелательным токсичным побочным продуктам. Предотвращение такого взаимодействия между пептидом и полимером было бы очень благоприятно.
На Фиг.4 показано высвобождение it vitro ковалентно конъюгированного октреотида Pal-PEG-BA-OCT. Хотя модифицированный октреотид содержит такие же нуклеофилы, что и немодифицированный октреотид, неожиданно было установлено, что за 28 суток не было обнаружено никакого разрушения модифицированного октреотида в среде высвобождения и в полимерной матрице. Результаты показывают, что ковалентная конъюгация пептида с амфифильной группировкой, такой как монопальмитил-поли(этиленгликоль), может предотвратить или значительно уменьшить взаимодействие и/или реакцию между пептидами и биодеградируемыми полимерами.
Пример 13. Получение монопальмитил-поли(этиленгликоля), активированного 4-нитрофенилхлорформиатом (NPC)
Смесь монопальмитил-поли(этиленгликоля) (среднее значение М.м. приблизительно 1124) (10,0 г, 8,9 ммоль) и бензола (100 мл) сушили азеотропно путем отгонки 50 мл бензола при пониженном давлении. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, после чего добавляли безводный пиридин (0,809 мл, 10 ммоль) под аргоном и 4-нитрофенилхлорформиат (2,015 г, 10,0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
Затем реакционную смесь фильтровали с последующим удалением растворителя из фильтрата путем перегонки в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола с образованием 8,2 г продукта (PAL-PEG-NPC).
Пример 14. Конъюгация октреотида с монопальмитил-поли(этиленгликолем (PAL-PEG-OCT)
236,5 мг PAL-PEG-NPC добавляли к раствору 239 мг октреотида в 10 мл 50 мМ натрийборатного буфера (pH 9). Раствор непрерывно перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение ночи. Конечный раствор диализировали с использованием мембраны с отсечением М.м. 2000. Диализированный раствор подвергали лиофилизации и анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты показывают, что модифицированный пептид представляет собой смесь октреотидов, конъюгированных по одному и множеству сайтов.
Это изобретение не ограничено воплощениями, описанными выше, которые приведены только в качестве примеров и могут быть модифицированы различными способами в пределах объема охраны, определяемого прилагаемой формулой изобретения.
Claims (17)
1. Жидкая полимерная фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения терапевтического полипептида, содержащая:
(а) фармацевтически приемлемый, нерастворимый в воде, биодеградируемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поликапролактона, полидиоксанона, поликарбоната, полигидроксибутирата, полиалкиленоксалата, полиангидрида, полиамида, полиэфирамида, полиуретана, полиацеталя, полиортокарбоната, полифосфазена, полигидроксивалерата, полиалкиленсукцината и полиортоэфира и сополимеров, блоксополимеров, разветвленных сополимеров, тройных сополимеров и их комбинаций и смесей;
(б) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который растворяет биодеградируемый полимер, и
(в) терапевтический полипептид, конъюгированный с одной или более липофильными группировками и/или конъюгированный с одной или более амфифильными группировками.
(а) фармацевтически приемлемый, нерастворимый в воде, биодеградируемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, поликапролактона, полидиоксанона, поликарбоната, полигидроксибутирата, полиалкиленоксалата, полиангидрида, полиамида, полиэфирамида, полиуретана, полиацеталя, полиортокарбоната, полифосфазена, полигидроксивалерата, полиалкиленсукцината и полиортоэфира и сополимеров, блоксополимеров, разветвленных сополимеров, тройных сополимеров и их комбинаций и смесей;
(б) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который растворяет биодеградируемый полимер, и
(в) терапевтический полипептид, конъюгированный с одной или более липофильными группировками и/или конъюгированный с одной или более амфифильными группировками.
2. Композиция по п.1, где полипептид и липофильная группировка или группировки и/или полипептид и амфифильная группировка или группировки ковалентно конъюгированы.
3. Композиция по п.2, где полипептид и липофильная группировка или группировки и/или полипептид и амфифильная группировка или группировки ковалентно конъюгированы через спейсерную, мостиковую или линкерную группу.
4. Композиция по п.1, где полипептид выбран из группы, состоящей из окситоцина, вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АСТН), эпидермального фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), пролактина, лютеинизирующего гормона, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), агониста LHRH, антагониста LHRH, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, инсулина, эритропоэтина, соматостатина, глюкагона, интерлейкина, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, гастрина, тетрагастрина, пентагастрина, урогастрона, секретина, кальцитонина, энкефалина, эндорфина, ангиотензина, рилизинг-фактора тиреотропина (TRH), фактора некроза опухолей (TNF), паратиреоидного гормона (РТН), фактора роста нервной ткани (NGF), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), гепариназы, фактора роста эндотелия сосудов (VEG-F), костного морфогенетического белка (BMP), hANP (предсердный натрийуретический пептид человека), глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), экзенатида, пептида YY (PYY), грелина, ренина, брадикинина, бацитрацина, полимиксина, колистина, тироцидина, грамицидина, циклоспорина, фермента, цитокина, антитела, вакцины, антибиотика, гликопротеина, фолликулостимулирующего гормона, киоторфина, тафтсина, тимопоэтина, тимозина, тимостимулина, гуморального фактора тимуса, сывороточного фактора тимуса, колониестимулирующего фактора, мотилина, бомбезина, динорфина, нейротензина, церулеина, урокиназы, калликреина, аналога вещества Р, антагониста вещества Р, ангиотензина II, факторов свертывания крови VII и IX, лизоцима, меланоцитстимулирующего гормона, рилизинг-фактора тиреоидного гормона, тиреостимулирующего гормона, панкреозимина, холецистокинина, плацентарного лактогена человека, хорионического гонадотропина человека, стимулирующего синтез белка пептида, желудочного ингибиторного пептида, вазоактивного пептида кишечника и тромбоцитарного фактора роста.
5. Композиция по п.1, где полипептид выбран из группы, состоящей из АСТН, глюкагона, соматотропина, тимозина, пигментного гормона, соматомедина, хорионического гонадотропина, гипоталамического рилизинг-фактора, антидиуретического гормона, тиреостимулирующего гормона, бифалина и пролактина.
6. Композиция по п.1, где полипептид выбран из группы, состоящей из доксорубицина, рапамицина, налтрексона, эпидермального фактора роста (EGF), агониста LHRH, антагониста LHRH, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, октреотида, интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, кальцитонина, паратиреоидного гормона (РТН), глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и пептида YY (PYY).
7. Композиция по п.4, где полипептид представляет собой глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1).
8. Композиция по п.1, где полипептид представляет собой экзендин.
9. Композиция по п.6, где полипептид представляет собой октреотид.
10. Композиция по п.4, где полипептид представляет собой инсулин.
11. Композиция по п.1, где липофильная группировка и/или липофильная часть амфифильной группировки выбрана из группы, состоящей из С3-39-алкила, С3-39-алкенила, С3-39-алкадиенила, токоферольных и стероидных соединений.
12. Композиция по п.11, где каждый из С3-39-алкила, С3-39-алкенила и С3-39-алкадиенила является (1) прямоцепочечным или разветвленным и (2) насыщенным, мононенасыщенным или диненасыщенным.
13. Композиция по п.1, где липофильная группировка представляет собой липид.
14. Композиция по п.1, где гидрофильная часть амфифильной группировки выбрана из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и сахара.
15. Композиция по п.1, где биодеградируемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и их сополимеров.
16. Композиция по любому из пп.1-15, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, пропиленкарбоната, капролактама, триацетина, бензилбензоата, бензилового спирта, этиллактата, глицерилтриацетата, сложного эфира лимонной кислоты, полиэтиленгликоля, алкоксиполиэтиленгликоля, полиэтиленгликольацетата или любой их комбинации.
17. Способ получения жидкой полимерной фармацевтической композиции по любому из пп.1-16, включающий стадии:
(а) растворения фармацевтически приемлемого, нерастворимого в воде, биодеградируемого полимера в фармацевтически приемлемом органическом растворителе с образованием раствора полимера и
(б) смешивания раствора полимера с эффективным количеством терапевтического полипептида, конъюгированного с одной или более липофильными группировками, и/или с эффективным количеством терапевтического полипептида, конъюгированного с одной или более амфифильными группировками, с образованием фармацевтической композиции.
(а) растворения фармацевтически приемлемого, нерастворимого в воде, биодеградируемого полимера в фармацевтически приемлемом органическом растворителе с образованием раствора полимера и
(б) смешивания раствора полимера с эффективным количеством терапевтического полипептида, конъюгированного с одной или более липофильными группировками, и/или с эффективным количеством терапевтического полипептида, конъюгированного с одной или более амфифильными группировками, с образованием фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83001106P | 2006-07-11 | 2006-07-11 | |
US60/830,011 | 2006-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009103210A RU2009103210A (ru) | 2010-08-20 |
RU2456018C2 true RU2456018C2 (ru) | 2012-07-20 |
Family
ID=38923538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009103210/15A RU2456018C2 (ru) | 2006-07-11 | 2007-07-11 | Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8206735B2 (ru) |
EP (1) | EP2054073B1 (ru) |
JP (1) | JP5231412B2 (ru) |
KR (2) | KR101466933B1 (ru) |
CN (1) | CN101511380B (ru) |
BR (1) | BRPI0715469A2 (ru) |
CA (1) | CA2657911C (ru) |
DK (1) | DK2054073T3 (ru) |
ES (1) | ES2531679T3 (ru) |
HK (1) | HK1131751A1 (ru) |
MX (1) | MX2009000434A (ru) |
RU (1) | RU2456018C2 (ru) |
WO (1) | WO2008008363A1 (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
US20090081276A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-03-26 | Eben Alsberg | Bioresorbable implant composition |
JP2010539037A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤としてのペプチドの使用 |
WO2009100216A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Composition for sustained release delivery of proteins or peptides |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
SI2957292T1 (en) | 2008-03-27 | 2018-04-30 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Vitiligo therapy |
CA2653866A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-03 | Induce Biologics Inc. | Use of immobilized antagonists for enhancing growth factor containing bioimplant effectiveness |
CN107638562B (zh) | 2009-09-28 | 2022-12-02 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
IE20100174A1 (en) * | 2010-03-25 | 2012-02-29 | Trinity College Dublin | Transdermal administration of peptides |
WO2011161531A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CN102796165B (zh) * | 2011-05-24 | 2014-02-26 | 首都医科大学 | 京都酚逆序列修饰的脂肪胺/醇衍生物及其制备方法和应用 |
AU2014228313B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-17 | Heron Therapeutics, Inc. | Compositions of a polyorthoester and an aprotic solvent |
WO2015032981A1 (en) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Erythropoietin conjugates having oral bioavailability |
US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
WO2016059592A1 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Piramal Enterprises Limited | Stable injectable composition of peptide drugs and process for its preparation |
US20170239335A1 (en) * | 2014-10-16 | 2017-08-24 | Piramal Enterprises Limited | Stable injectable composition of pharmaceutically active agents and process for its preparation |
US10046058B2 (en) * | 2014-12-02 | 2018-08-14 | Rezolute, Inc. | Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates |
US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
TWI694082B (zh) * | 2015-06-12 | 2020-05-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 選擇性pyy化合物及其用途 |
FI3352735T3 (fi) | 2015-09-21 | 2023-10-20 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Pitkitetysti vapauttavia olantsapiiniformulaatioita |
BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
CN107753953B (zh) * | 2016-08-18 | 2021-06-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 聚乙二醇化激肽原酶的制剂及其应用 |
US11174288B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-11-16 | Northeastern University | Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria |
MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
CA3057438A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulaitons |
MX2020014160A (es) * | 2018-06-25 | 2021-03-09 | Titan Pharmaceuticals Inc | Implantes para liberacion de sustancias farmaceuticas lipofilicas o anfifilicas. |
US20210309763A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-10-07 | Lemonex Inc. | Polypeptide delivery composition |
CN109908407A (zh) * | 2019-03-14 | 2019-06-21 | 西南交通大学 | 具有一氧化氮储存性能的功能薄膜材料及其制备方法 |
WO2020205537A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Allegheny Singer Research Institute | Covalent modification and controlled delivery of mu opioid receptor antagonists |
CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
US20240100012A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
BR102021001712A2 (pt) * | 2021-01-29 | 2022-08-16 | Edson Luiz Peracchi | Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo |
CA3227324A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Mark Hasleton | Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002098446A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
USRE37950E1 (en) * | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
EP0560014A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-15 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
WO1995007931A1 (en) | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
KR100374098B1 (ko) * | 1994-04-08 | 2003-06-09 | 아트릭스 라보라토리스, 인코포레이션 | 조절된방출이식편형성에적합한액체전달조성물 |
US5552771A (en) | 1994-06-10 | 1996-09-03 | Leyden; Roger J. | Retractable sensor for an alarm system |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
CA2468374C (en) | 1996-08-30 | 2010-12-21 | Novo-Nordisk A/S | Glp-1 derivatives |
JP2000517308A (ja) * | 1996-08-30 | 2000-12-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp―2誘導体 |
US20020012942A1 (en) * | 1998-01-22 | 2002-01-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Polypeptides with a4 integrin subunit related activity |
AU3247799A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
US6261583B1 (en) * | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6355657B1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
WO2004072100A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | The Regents Of The University Of California | Nell peptide expression systems and bone formation activity of nell peptide |
US6461631B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
AU2003282955A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
BRPI0514408B8 (pt) * | 2004-08-24 | 2021-05-25 | Asubio Pharma Co Ltd | preparação liquida de peptídeo fisiologicamente ativo |
US8173148B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-05-08 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Stabilized polymeric delivery system comprising a water-insoluble polymer and an organic liquid |
-
2007
- 2007-07-11 ES ES07810318.1T patent/ES2531679T3/es active Active
- 2007-07-11 KR KR1020097002817A patent/KR101466933B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-11 BR BRPI0715469-0A patent/BRPI0715469A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-07-11 JP JP2009519503A patent/JP5231412B2/ja active Active
- 2007-07-11 DK DK07810318T patent/DK2054073T3/da active
- 2007-07-11 CN CN2007800288591A patent/CN101511380B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-11 RU RU2009103210/15A patent/RU2456018C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-11 EP EP07810318.1A patent/EP2054073B1/en active Active
- 2007-07-11 WO PCT/US2007/015770 patent/WO2008008363A1/en active Application Filing
- 2007-07-11 US US11/827,260 patent/US8206735B2/en active Active
- 2007-07-11 CA CA2657911A patent/CA2657911C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-11 MX MX2009000434A patent/MX2009000434A/es active IP Right Grant
- 2007-07-11 KR KR1020147023622A patent/KR20140109509A/ko not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-12-08 HK HK09111477.0A patent/HK1131751A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-25 US US13/480,544 patent/US8840915B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002098446A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GOMBOTZ W.R., PETTIT D.K., "Biodegradable Polymers for Protein and Peptide Drug Delivery", Bioconjugate Chemistry. 1995 Jul-Aug; 6(4): 332-351. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101511380A (zh) | 2009-08-19 |
US20120237476A1 (en) | 2012-09-20 |
EP2054073A4 (en) | 2010-06-23 |
CA2657911A1 (en) | 2008-01-17 |
EP2054073A1 (en) | 2009-05-06 |
JP2009543776A (ja) | 2009-12-10 |
US8206735B2 (en) | 2012-06-26 |
BRPI0715469A2 (pt) | 2013-03-12 |
KR101466933B1 (ko) | 2014-12-01 |
ES2531679T3 (es) | 2015-03-18 |
DK2054073T3 (da) | 2015-03-02 |
WO2008008363A1 (en) | 2008-01-17 |
CA2657911C (en) | 2012-02-21 |
KR20140109509A (ko) | 2014-09-15 |
EP2054073B1 (en) | 2014-11-26 |
HK1131751A1 (en) | 2010-02-05 |
US20080020016A1 (en) | 2008-01-24 |
US8840915B2 (en) | 2014-09-23 |
MX2009000434A (es) | 2009-01-29 |
KR20090043510A (ko) | 2009-05-06 |
JP5231412B2 (ja) | 2013-07-10 |
CN101511380B (zh) | 2012-12-12 |
RU2009103210A (ru) | 2010-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2456018C2 (ru) | Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением | |
US10646572B2 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
RU2390355C2 (ru) | Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений | |
JP5718058B2 (ja) | タンパク質又はペプチドの徐放送達用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150728 |
|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL: 23-2015 FOR TAG: (73) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190712 |