JP7336513B2 - アンジオポエチン様3ポリペプチドの持続送達 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法施行規則(37C.F.R.)1.821条(c)にしたがってコンピュータ可読形式の配列表とともに出願される。提出されるテキストファイル、「PAT058317-WO-PCT_SL.txt」は、2019年10月31日に作成され、99,303バイトのファイルサイズを有し、全体が参照により本明細書に援用される。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドD1(配列番号19)を含む。別の態様において、R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメチルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する。別の態様において、変数aが0である。別の態様において、R3及びR3aがそれぞれ水素である。別の態様において、Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルである。別の態様において、R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。別の態様において、YがSiR5R6R7であり;R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。別の態様において、Zが、CHR8又はNR9であり;R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;mが、1又は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;R11が担体である。別の態様において、ZがNR9であり;R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;nが、1~8の整数であり;Aが、R10又はR11である。別の態様において、R10が、アジジル(azidyl)、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル(hydrazidyl)、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである。別の態様において、R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む。別の態様において、R11が生分解性である。別の態様において、R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む。別の態様において、R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む。別の態様において、R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む。別の態様において、R11が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む。別の態様において、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールは、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される。別の態様において、R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;dが、0~500の数平均であり;Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である。別の態様において、Vがアジドである。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;aが、0、1、2、3又は4であり;R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R13がC1~C4アルキルであるか;又はCHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;bが、1~10の整数であり;Zが、CHR8又はNR9であり;R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;mが、1又は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む手段である。一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、D1が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、DがD1(配列番号19)であり、R4が-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、又はメチロシクロプロピルである。別の態様において、DがD1(配列番号19)であり、R4が-CH3である。別の態様において、D-R付加物は、
を含む。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数である。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数である。
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数であり、aは、分子、溶媒、及び温度によって決定される定数である。可撓性ポリマー分子は、0.5≦a≦0.8のa値を有する。半可撓性ポリマー分子は、≧0.8のaを有する。粘度平均分子量は、固有粘度実験又はサイズ排除クロマトグラフィーから決定され得る。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
を含み、式中、R9及びDが両方とも、上記の式(I)について定義されるとおりであり、T1が、窒素又は酸素から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、置換若しくは非置換C2~C10エステル、置換若しくは非置換C3~C10シリルエーテルを含む。
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN4窒素を、官能化アシルリンカー化合物と反応させて、N4-アシルピペラジンを形成する工程;(B)N4-アシルピペラジンのピペラジン環のN1窒素をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合される工程;(C)N4-アシルピペラジンの求核基を、本明細書に記載されるトリガー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アシルリンカーを構成する工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、工程(A)又は(D)のピペラジン化合物中に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又はトリガー基にコンジュゲートされる。別の態様において、保護基又はトリガー基は、エステル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護される。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適である。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられる試薬に応じて省略されてもよく;
Xが、Cl、O-NHS、O(C=O)-R2a、又はX-OHを含む活性化基であり、反応は、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの標準的なペプチドカップリング試薬を含み;
R2aが、C1~C8アルキル又はアリールであり;
P4が、好適な保護基又はHであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
P1及びP2が、同一であり得る保護基であり;
Yが、表3中に示される好適なトリガーであり;
FGが、本明細書に記載される担体にコンジュゲートすることが可能な好適な官能基を含む。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられる試薬に応じて省略されてもよく;
ここで、X2が、Cl、Br、I、又はトリフレートなどの活性化基であり;
Y、L、P1、P2、P4、及びFGが、スキーム1に記載されるとおりであり;
P3が、P1及びP2と同一であり得る保護基である。
別の態様において、Mn約10kDaの4アームポリエチレングリコールアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology)が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸が、示されるように反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であって、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによって、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程、
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程;及び
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程のうちの1つを含み得る。この方法は、以下のスキーム5Aに示される。
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であって、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程と;
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Bに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによって、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程であって、トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Cに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Dに示される。
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-付加物R11-Rを、適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調製する工程であって、ヒドロゲルが、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dを、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程であって、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以下のスキーム5Eに示される。
を含むことができ、式中、L2が、特定の架橋剤に特異的であり得るスペーサ基を表し、「薬物」が、治療的に有益な方法で少なくとも1つの生物学的に関連する標的を調節する、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性分子を表す。一態様において、「薬物」は、本明細書に記載されるANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、「薬物」は、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド、例えば、D1(配列番号19)を含む。
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容できる緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸薬も使用され得る。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性の条件に一致するように調整され得る。
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷から生じ得る疼痛を最小限に抑えるためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285~315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を用いて浸透圧法によって決定され得る。
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤:複数回投与用非経口製剤は、注射により感染する対象のリスクを最小限に抑えるのに十分な濃度の保存剤の添加を必要とすることがあり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存剤としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又はタンパク質への賦形剤の直接の結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、キレート剤、例えば、EDTA、ヘキサホスフェート、リガンド、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)、他の塩又は有機分子、例えば、フェノール誘導体であり得る。さらに、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロタミン、若しくはヒト血清アルブミンが使用され得る。
(v)抗吸着剤:主に、イオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又は可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、組成物の容器の内面を被覆するか又は競合的に吸着するために使用される。賦形剤の選択される濃度及びタイプは、回避されるべき作用に応じて決まるが、典型的に、CMC値の直ぐ上で界面活性剤の単層が界面に形成される。
(vi)凍結乾燥又は凍結保護剤:凍結又は噴霧乾燥中、賦形剤は、水素結合破壊及び水分除去に起因する不安定効果を中和し得る。このために、糖及びポリオールが使用され得るが、対応するプラスの効果が、界面活性剤、アミノ酸、非水性溶媒、及び他のペプチドについても観察されている。トレハロースは、水分に誘発される凝集を低減するのに特に効率的であり、水へのタンパク質疎水性基の曝露に起因する可能性がある熱安定性も改善する。マンニトール及びスクロースも、単独の凍結乾燥/凍結保護剤として、又はマンニトール又はスクロースのより高い比率が凍結乾燥ケークの物理的安定性を促進することが知られている場合に互いに組み合わせて使用され得る。マンニトールはまた、トレハロースと組み合わされ得る。トレハロースはまた、ソルビトールと組み合わされ得、又はソルビトールが、単独の保護剤として使用され得る。デンプン又はデンプン誘導体も使用され得る。
(vii)酸化保護剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート、チオグリコール酸。
(viii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及びシリンジ中で粒子が沈降するのを遅延させ、粒子の混合及び再懸濁を容易にし、懸濁液を容易に注射できる(すなわち、シリンジプランジャに対して小さい力で)ようにするために使用される。好適な増粘剤又は粘度増強剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えばCarbopol 940、Carbopol Ultrez 10、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE又はDEAE-C)、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、カラギーナン、例えばSatiagum UTC 30、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えばポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)及びそれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロック(例えば、Pluronic.(商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリエーテルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、デキストラン又はそれらの誘導体、デキストラン及びPEGの組合せ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポリ(アクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)、例えばデルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性A-ブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)と、親水性B-ブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとから構成されるABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。このようなブロックコポリマー並びに上記のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動を示し得る(投与を容易にするために室温で流体状態であり、注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度超でゲル状態である)。
(ix)拡散剤:結合組織の細胞間隙に見られる、限定はされないが、ヒアルロン酸、多糖などの間質腔中の細胞外基質の成分の加水分解によって、結合組織の浸透性を調節する。限定はされないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、細胞外基質の粘度を一時的に低下させ、注入された薬物の拡散を促進する。
(x)他の助剤:例えば湿潤剤、粘度調整剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼ。塩酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造の際のpH調整に必要な助剤である。
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量の液体又は懸濁液組成物を好適な容器中に移し;
(iii)容器を密封する
ことによって作製される。
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量を好適な容器中に移し;
(iii)前記容器中の組成物を乾燥させ;
(iv)容器を密封する
ことによって作製される。
いくつかの以下の実施例に使用される((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート
の合成が、A.M.Jawalekar,et al;Molecules,2013,18,7346-7363によって記載された。
の合成が、J.Dommerholt,et al;Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9422-9425によって記載された。
方法1
カラムSunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中0.05%のTFA;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;2.10/95:5。
カラムAcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;pH2.6;溶離剤A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.00/98:2。
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5。
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間:2.00分;pH2.6;溶離剤A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.00/98:2。
カラム:SunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中5mMの水酸化アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;2.10/95:5。
カラム:Kinetex C18 100A、(2.6μm 100×4.60mm);勾配/(時間(分)/%B)0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5;移動相:水中0.1%のギ酸(A)/アセトニトリル(B);流量:1.4mL/分;カラム温度:40℃。
カラム:Synergi MAX-RP 100A Mercury(2.5μm 100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30、3.0/30。
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0/50、1/70、2/100、4/100、4.1/50、6/50。ESI-MSデータを、Acquity G2 Xevo-QTOF-MSにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、MassLynxソフトウェアパッケージにおけるMaxEnt 1プログラムを用いてデコンボリュートした。
カラム:Acclaim PepMap C4、5μm、300Å、(300μm×15cm);移動相A(水/アセトニトリル(95/5%)中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル/イソプロパノール/水(47.5/47.5/5%)中0.1%のギ酸;勾配(時間(分)/%B):0/5、2/5、10/40、11/95、13/95、14/5、20/5。試料を、MeOH/H2O(50/50%)中で1/100に希釈し、ESI-MSデータを、Ultimate 3000 CapLCに結合されたLumos Orbitrap MSシステムにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)を用いてデコンボリュートし、質量を記録した。
カラムAcQuity UPLC HSS T3 C18(1.8μm 2.1×50mm);カラム温度60℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;溶離剤A1 水中0.05%のギ酸+3.75mMの酢酸アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル中0.04%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)0.00/95:5;1.40/2:98;1.80/2:98;1.90/95:5;2.00/95:5。UPLC機器を、正及び負モードの両方でエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いた一段階四重極質量分析法に結合した。(M+H)+についてのデコンボリュートされたm/zを記録した。
トレースレスリンカー
この実施例は、アミン含有薬物及び担体の両方にコンジュゲートされることが可能ないくつかのトレースレスリンカーの合成を説明している。
一般的な中間体:L-INT-1c
L-INT-1c.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
250mLのフラスコ中に、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートSM-2(5.81g、26.9mmol)、3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸SM-1(5g、22.4mmol)及びアセトニトリル(100mL)を充填した。この懸濁液に、トリエチルアミン(9.37mL、67.2mmol)、HOBt(0.686g、4.48mmol)及びEDC.HCl(6.44g、33.6mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機層を、1MのHClの溶液、NaHCO3の飽和溶液及び最後に塩水で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(rotoevaporator)を用いて減圧下で濃縮して、L-INT-1c(8.75g、83%の収率)を無色油として得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI+;方法10)m/z 422.5(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7.27(m,5H)、5.15-4.98(m,2H)、4.56-4.27(m,1H)、4.19-3.83(m,3H)、3.61-3.37(m,4H)、3.29-2.55(m,5H)、1.49(s,9H).
Xa.1-(Boc)-2-(アセトキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
500mLのフラスコ中で、ジクロロメタン(160mL)中のL-INT-1c(8.6g、20.4mmol)の溶液を調製した。溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、次に、トリエチルアミン(7.11mL、51.0mmol)を加えた後、塩化アセチル(1.74mL、24.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この後、混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で濃縮して、Xa(10.6g、95%の収率)を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI+;方法10)m/z 464.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.48-7.27(m,5H)、5.18-5.01(m,2H)、4.54-3.84(m,6H)、3.47-3.36(m,2H)、3.19-2.51(m,5H)、2.33-2.01(m,3H)、1.49(s,9H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
ジクロロメタン(160mL)中のXa(10.6g、19.44mmol)の0℃の溶液に、トリフルオロ酢酸(22.46mL、292mmol)をゆっくりと加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で6時間撹拌した。この後、混合物を濃縮乾固させて、トリフルオロ酢酸塩Xbを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 364.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.52-7.22(m,5H)、5.09(s,2H)、4.62-4.04(m,4H)、3.71-3.38(m,5H)、3.17-2.59(m,4H)、2.27-2.10(m,3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
250mLのフラスコ中に、Xb(16g、18.1mmol)、炭酸カリウム(7.50g、54.3mmol)及びアセトニトリル(160mL)を充填した。次に、2-ブロモ酢酸ベンジルSM-3(4.26mL、27.1mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage isolera、RediSepカラム:シリカ220g、溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン+MeOH(9:1)、20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、混合物を得たが、それは十分な純度ではなかった。第2の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage isolera、RediSepカラム:シリカSI KP-NH 44g、溶離剤A:シクロヘキサン、溶離剤B:酢酸エチル、20分で0~100%のBの勾配)を用いて行って、Xc(6.52g、63%の収率)を無色油として得た。MS(ESI+)m/z 512.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7.15(m,10H)、5.17(s,2H)、5.08(s,2H)、4.19-3.96(m,3H)、3.82-3.54(m,3H)、3.40(m,2H)、3.27-3.08(m,2H)、3.06-2.94(m,1H)、2.88-2.73(m,2H)、2.69-2.52(m,2H)、1.99(d,J=5.1Hz、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
L-INT-5a.1-(Boc)-2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
ジクロロメタン(2mL)中の1-メチルシクロプロパンカルボン酸SM-4(47.5mg、0.475mmol)の溶液に、EDC・HCl(91mg、0.475mmol)及びDMAP(58.0mg、0.475mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、L-INT-1c(100mg、0.237mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で連続して乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(rotavap)を用いて濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne Isco、カラム:RediSep 4 g.溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン/MeOH 8:2、20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、所望の化合物(97mg、77%の収率)を淡黄色の油として得た。MS(ESI+;方法10)m/z 504.2(M+H).
Xdを、Xb及びXcの合成について記載される一般的な方法にしたがって、L-INT-5aから2工程で調製した。L-INT-5:UPLC-MS(方法10):保持時間=1.18分;MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.40-7.30(m,10H)、7.19-7.17(m,1H)、5.14-5.06(m,2H)、5.05-5.00(m,2H)、4.07-3.97(m,2H)、3.91-3.79(m,1H)、3.67-3.56(m,3H)、3.23-3.18(m,2H)、3.10-2.88(m,3H)、2.78-2.57(m,3H)、2.45-2.39(m,2H)、1.20(m,3H)、1.08-1.07(m,2H)、0.72-0.71(m,2H).
L-2b:2-(アセトキシメチル)-4-(β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸、ビストリフルオロ酢酸塩
Xc(3g、5.86mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.04mL、13.49mmol)を加えた後、パラジウム炭素(0.624g、5.86mmol)を加えた。フラスコを連続して減圧下に置き、水素でバックフィルした。この操作を3回繰り返し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。この後、混合物を、ジクロロメタン/メタノール混合物(9:1、50mL)で希釈し、Celiteのパッドに通してろ過した。Celiteをメタノール(50mL)で注意深く洗浄し、組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して、粗表題材料L-2b(3.2g、95%の収率)を黄色がかった発泡体として得た。MS(ESI+)m/z 288.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.50-4.16(m,3H)、4.10-3.82(m,3H)、3.72-3.39(m,4H)、3.29-3.20(m,3H)、2.92-2.76(m,2H)、2.11(d,J=5.1Hz、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
粗L-2b(200mg、0.349mmol)を、ジクロロメタン(2mL)及びアセトニトリル(3mL)に取り込んで、わずかに曇った混合物を得た。トリエチルアミン(0.195mL、1.397mmol)及び((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(112mg、0.384mmol)の添加により、溶液が得られ、それを1時間後に蒸発させた。粗材料に以下のいずれかを行った:(i)6mLの3:1のアセトニトリル:水に溶解させ、HPLC(カラム:Waters XBridge BEH 5μm 19×150mm;方法:30mL/分の水中15~30%のアセトニトリルの10分の勾配(10mMの水酸化アンモニウム))によって精製した。画分を蒸発させ、フラッシュを冷凍し、凍結乾燥させて、L2を得るか;又は(ii)Isoluteに直接吸着させ、逆相クロマトグラフィー(Teledyne Isco、カラム:RediSep C18 15.5 gold、溶離剤A:水、溶離剤B:アセトニトリル、20分で10~100%のBの勾配)によって精製して、凍結乾燥後にL2を得た。白色の粉末。UPLC-MS(方法10):保持時間=0.71分;MS(ESI+)m/z 464.3(M+H)。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.31-4.11(m,4H)、4.06-3.96(m,1H)、3.84-3.64(m,1H)、3.55-3.36(m,5H)、3.29-3.00(m,2H)、2.98-2.74(m,2H)、2.66-2.54(m,2H)、2.32 -2.16(m,6H)、2.10-2.03(m,3H)、1.69-1.57(m,2H)、1.46-1.35(m,1H)、1.03-0.89(m,2H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
L-8a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(6’-アジドヘキサノイル)ピペラジン
6-アジドヘキサン酸(743mg、4.73mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.22mmol)を、丸底フラスコに量り入れ、ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。5分後、固体tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.98g、4.53mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.73mmol)を加え、溶液を室温で一晩貯蔵した。翌日、反応混合物を、100mLのジクロロメタンで希釈し、1MのHCl(2×50mL)、1MのNaOH(1×50mL)、及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、L-8aを得た。MS(ESI+)m/z 356.3(M+H).
L-8a(959mg、2.70mmol)を、丸底フラスコ中でジクロロメタン(12mL)に溶解させた。撹拌子及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.73mmol)、続いて2-メトキシアセチルクロリド(0.32mL、3.51mmol)を加え、フラスコに蓋をした。反応物を室温で撹拌した。6時間後、100μLのさらなる2-メトキシアセチルクロリドを加えた。30分後、反応混合物を90mLの酢酸エチルで希釈し、1MのHCl(2×25mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を、ロータリーエバポレータ(rotoevaporator)を用いて濃縮した。生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8bを得た。MS(ESI+)m/z=428.3(M+H).
L-8b(846mg、1.979mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL、130mmol)及びジクロロメタン(10mL)に溶解させた。溶液を室温で撹拌した。1時間後、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去し、生成物を減圧下で乾燥させて、L-8cを得た。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
L-8c(439mg、0.994mmol)を、撹拌子を備えたガラスバイアル中でジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。ブロモ酢酸t-ブチル(0.220mL、1.491mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.868mL、4.97mmol)を加え、バイアルに蓋をした。反応物を50℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を熱源から取り外し、翌日の精製まで-20℃で貯蔵した。反応混合物を、ヘプタン:酢酸エチル勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる抽出後処理を用いずに精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8dを得た。MS(ESI-)m/z=486.5(M+ホルメート).
L-8d(150mg、0.317mmol)を、ジクロロメタン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮し、残渣を、4mLのアセトニトリルに再溶解させた。溶液をろ過し、質量に基づく画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、L8を得た。MS(ESI+)m/z=386.5(M+H).分取HPLC条件:Waters Sunfire C18;粒径:5μm;カラムサイズ:30×50mm;溶離剤/勾配:10%のCH3CN/H2O/0.7分、10~30%のCH3CN/H2O/3.5分、30~95%のCH3CN/H2O 0.5分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及びH2O);流量:75mL/分;カラム温度:室温;収集m/z:+385。
L-9a.2-(プロパノイルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸、トリフルオロ酢酸塩
L-INT-3(250mg、0.51mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、アルゴン下で、室温で6時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗L-9aをトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(方法5):保持時間=0.262分;MS(ESI+)m/z 436.2(M+H).
L-9a(250mg、0.57mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、それに、10%のパラジウム炭素(25mg)を加えた。溶液を、6時間にわたって水素ガスのバルーン下で撹拌し、次に、エタノールで洗浄しながら、Celite(登録商標)に通してろ過した。組み合わされたろ液を蒸発させて、化合物L-9bを得た。LCMS(方法5):保持時間=0.774分;MS(ESI+)m/z 302.2(M+H).
0℃で酢酸エチル(5mL)中のL-9b(100mg、0.33mmol)及び5-アジドペンタン酸(57mg、0.40mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.83mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%の溶液、158mg、0.50mmol)で処理した。反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌し、次に、水でクエンチし、蒸発させた。最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%のメタノール:ジクロロメタン)の後、分取HPLC(カラム:zorbax C-18 4.6×150mm;移動相A=:メタノール(1:1)水中0.01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1);時間=0分:30%のB;1分:70%のB;6分:100%のB;1mL/分)を行って、L9を得た。LCMS(方法5):保持時間=0.18分;MS(ESI+)m/z 427.1(M+H).1H-NMR(MeOH-d4、ppm)(全ての割り当ては一時的である)4.23-4.17(m,2H)、4.16-3.98(m,1H)、3.78-3.62(m,1H)、3.54(s,2H)、3.46-3.43(t,J=4、3H)、3.26-3.20(m,1H)、3.18-3.05(m,1H)、3.03-2.76(m,2H)、2.64-2.61(t,J=8,2H)、2.43-2.36(m,2H)、2.24-2.21(t,J=8、2H)、1.75-1.58(m,4H)、1.15-1.12(t,J=8、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
L-12a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニル)ピペラジン
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.93mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(359mg、2.78mmol)及びHATU(422mg、1.11mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。3-マレイミドプロピオン酸(187mg、1.11mmol)を加え、次に、反応物を、アルゴン下で、室温で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチルによる精製により、表題材料L-12aを得た。LCMS(方法6):保持時間=2.87分。
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(4mL)中のL-12a(300mg、0.82mmol)及びトリエチルアミン(330mg、3.27mmol)に、塩化アセチル(125mg、1.64mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチル)によって精製して、表題材料L-12bを得た。LCMS(方法6):保持時間=3.2分。
L-12b(200mg、0.49mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-12cを得た。LCMS(方法6):保持時間=1.709分;MS(ESI+)m/z 310(M+H).
0℃でアセトニトリル(5mL)中のL-12c(140mg、0.45mmol)及び炭酸カリウム(156mg、1.13mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(100mg、0.54mmol)を滴下して加えた。反応物を10~15℃に温め、次に、アルゴン下で、室温で12時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、分取HPLC(カラム:zorbax eclipse XDB C18、21.2×150mm、5μm;移動相A=水、移動相B=アセトニトリル;時間=0分:30%のB;2分:40%のB;10分:60%のB)によって精製して、L12を得た。LCMS(方法6):保持時間=3.08分;MS(ESI+)m/z 424(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.69(s,2H)、4.25-4.14(m,2H)、4.09-3.96(m,2H)、3.88-3.83(t,J=9、2H)、3.65-3.54(m,1H)、3.46-3.33(m,2H)、3.31-3.17(m,2H)、3.05-2.98(m ,2H)、2.84-2.75(m,2H)、2.68-2.63(t,J=9,2H)、2.09-2.07(d,J=6、3H)、1.45(s,9H).
L13.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル(1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4-(3-(マレイミジル)プロパノイル)ピペラジン-2-イル)メチル2-メトキシアセテート
L13.LCMS(方法6):保持時間=3.04分;MS(ESI+)m/z 454.5(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.70(s,2H)、4.40-4.24(m,1H)、4.20-4.10(m,1H)、4.07-4.60(d,J=4、2H)、4.02-3.94(m,1H)、3.87-3.83(t,J=8、2H)、3.70-3.60(m,1H)、3.68-3.60(m,1H),3.58-3.51(m,1H)、3.45(s,3H)、3.41-3.39(d,J=8、1H)、3.36-3.32(s,1H)、3.32-3.28(s,1H)、3.18-3.10(m,1H)、3.04-2.97(m,1H)、2.83-2.81(t,J=4、1H)、2.79-2.75(m,1H)、2.67-2.64(t,J=8、2H)、1.46(s,9H).
L14a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2’’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.63mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.79g、13.9mmol)及びHATU(2.10g、5.55mmol)を加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。3-(2’-(2’’-(2’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.64g、4.63mmol)を加え、反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)による精製により、表題材料L-14aを得た。LCMS(方法5):保持時間=1.27分;MS(ESI+)m/z 554.3(M+H).
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたL-14a(500mg、0.90mmol)及びトリエチルアミン(228mg、2.26mmol)に、塩化アセチル(83mg、1.08mmol)を滴下して加えた。反応物を、16時間にわたってアルゴン下で、室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、表題材料L-14bを得た。LCMS(方法7):保持時間=1.54分;MS(ESI+)m/z 595.8(M+H).
L-14b(500mg、0.84mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(3mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-14cを得て、それを、さらなる精製又は分析なしで次の反応に持ち越した。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のL-14c(500mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(418mg、3.03mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(295mg、1.51mmol)を滴下して加えた。反応物を、アルゴン下で、室温で20時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~5%のメタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:zorbax eclipse XDB C18、4.6×150mm、5μm;移動相A=水中0.01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1)、1mL/分;時間=0分:30%のB;1分:70%のB;6分:100%のB)によって精製して、L14を得た。LCMS(方法5):保持時間=3.43分;MS(ESI+)m/z 610.35(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)7.36-7.31(m,5H)、5.49(s,1H)、5.09(s,2H)、4.26-4.16(m,1H)、4.07-3.98(m,1H)、3.78-3.74(t,J=6、2H)、3.60-3.53(m,11H)、3.39-3.32(m,4H)、2.84-2.72(m,2H)、2.61-2.57(t,J=3、2H)、2.08-2.06(d,J=6、2H)、1.45(s,9H).
生物学的活性部分とのトレースレスリンカーの付加物
この実施例は、同様に担体にコンジュゲートされることが可能な、いくつかのトレースレスリンカー-薬物付加物の合成を説明している。以下に示されるD1は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む。
トレースレスリンカーによる生物学的活性部分のアシル化:
L2-NHS.2-(アセトキシメチル)-4-(N-(((1R’,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシカルボニル)-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
L2(16mg、0.031mmol)を、ジメチルスルホキシド(0.818mL)に溶解させて、38mMの濃度に到達させた。トリエチルアミン(3.46μL、0.025mmol)を加えた後、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル(11.94mg、0.047mmol)を加え、得られた透明の溶液を、アルゴン下で、室温で1時間撹拌した。溶液を、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS(方法10):保持時間=0.93分;MS(ESI+)m/z 561.4(M+H)。
ヒスチジン緩衝液(20mM、pH5.8)又は1×PBS(pH7.4)中のD1(配列番号19)(30mL、9.66mmol)の10mg/mLの溶液に、DMSO(0.508mL、19.32mmol)中のL2-NHSの38mMの溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を激しくボルテックスし、次に、200tr/分で2時間にわたって室温で振とうした。精製を、超遠心分離(Amicon filter、3kDaのMWCO、2000rcf、45分、室温)によって行い、ヒスチジン緩衝液又は1×PBS(3回)による洗浄により、残留小分子不純物を除去し、L2D1及び非修飾D1の混合物を得た。MS(方法9)デコンボリュートされたm/z 29969(D1、M+H);デコンボリュートされたm/z 30415(L2D1、M+H、予測MW=MW(D1)+ 446)。
反応混合物(10mg/mLのL2D1溶液、0.020mL、0.060μmol)からのアリコートを、Mn約5kDaのメトキシ-PEG-アジド(Sigma-Aldrich、689475、0.014mLの、1×PBS中100mg/mLの溶液、0.28μmol)で処理し、ボルテックスし、37℃で30分間振とうし、PBS(0.066mL)で希釈した。
SEC:(機器:Agilent LC 1260 Infinity;カラム:Superdex 200 increase 10/300GL(28-9909-44);カラム温度:室温、流量:0.75mL/分;注入量:10μL;移動相:0.10膜フィルタ(定組成)に通して予備ろ過される1/9のPBS/水;実行時間:40分;検出波長:214nm)。(非修飾D1、n=0、保持時間=20.90分):(モノアシル化D1、n=1、保持時間=18.23分):(ビスアシル化D1、n=2、保持時間=16.64分)=[(n=0):(n=1):(n=2)]=87:12:1の比率のL2D1-誘導体決定。
ヒアルロン酸の官能化
この実施例は、官能化ヒアルロン酸の合成を説明し、官能化ヒアルロン酸は、それ自体が担体であってもよく、又は架橋部分と反応されて、ヒドロゲルを形成してもよい。
ヒアルロン酸ナトリウム塩は、401.3Daの繰返し単位分子量を有する、グルクロン酸及びN-アセチルガラクトサミンの繰返し二量体単位からなる直鎖状ポリマーである。この実施例において、報告されるヒアルロン酸のモルは、繰返し単位のモルを指し、ヒアルロン酸との反応に使用される試薬の当量は、ヒアルロン酸繰返し単位のモルに対して報告される。ポリマーの平均分子量は、ポリマー鎖当たりの繰返し単位の平均数を決定する。供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska,MN)によって、200kDaの公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロン酸ナトリウム塩は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDaの範囲で変動し得る。この実施例において、200kDaの仮定公称平均分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム塩のこのような分子は、約500モノマー単位の平均長さを有するであろう。
ヒアルロン酸、ナトリウム塩(公称平均分子量200kD;250.1mg、0.623mmol;Lifecore Biomedical,LLC;製品番号HA200K)の溶液を、25mLのMES緩衝液(50mM、pH5.5)に完全に溶解させた。この溶液に、4-(4’,6’-ジメトキシ-1’,3’,5’-トリアジン-2’-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(DMTMM、295mg、1.07mmol、1.71当量)を加えた後、5分後に、11-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン-1-アミン(N3-PEG3-NH2、196mg、0.90mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、次に、25mLの0.25MのNaCl溶液で希釈し、タンジェンシャルフローろ過によって精製した。
1H NMR(400MHz、D2O)δ 4.45(bs、2H)、4.0-3.1(m,15.5H)、1.95(s,3H).
Elem.Anal:C:40.05%:H:5.67%;N:5.70%。
PEGポリマー、XL-1-XL-10の調製
この実施例は、他の官能化ポリマーと反応されて、ヒドロゲルを形成し得る架橋剤の合成を説明している。
一般的な構造1.
ある態様において、wが、22、45、91、136、181、又は226であり得、それぞれ、約1kDa、約2kDa、約4kDa、約6kDa、約8kDa、又は約10kDaの公称平均分子量を有するPEGに対応する。
置換度は、PEG由来の架橋剤の重要なパラメータであり、所望の導入された官能基で置換されるPEG末端基のパーセンテージとして定義される。置換度を、PEG末端基に特異的なメチレン基の積分を、導入された官能基に特異的なプロトンの積分と比較するために、1H-NMRを用いて決定した。XL-1~XL-6については、PEG部分に特異的なメチレン基は、エステル又はカルバメートメチレン[-(C=O)-O-CH2-]であり、これを、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン部分におけるプロトンの積分と比較した。置換度=((1H-NMRによる導入された官能基のモル)/(1H-NMRによるPEG末端基のモル))×100。
XL-1a.PEG(2000)-ビス-[3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート]
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.15g、6.0mmol)及びMn約2kDaのPEG(3g、1.500mmol)を、30mLのジクロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(0.092g、0.750mmol)及びEDC・HCl(1.211g、6.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、0~20%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL-1aを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 6.83(t,J=5.7Hz、2H)、4.16-4.09(m,4H)、3.61-3.56(m,5H)、3.51(s,184H)、3.15(q、J=6.7Hz、4H)、2.43(t,J=7.0Hz、4H)、1.37(s,18H).
XL-1a(3.12g、1.357mmol)を、ジクロロメタン(36mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸を加え(36mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジエチルエーテルで連続して研和し、ろ過して取り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-1bを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 7.80(s,4H)、4.24-4.11(m,4H)、3.72-3.32(m,182H)、3.09-2.95(m,4H)、2.67(t,J=6.9Hz、4H).
XL-1b(600mg、0.286mmol)を、アセトニトリル(7mL)に溶解させた。トリエチルアミン(1.99mL、14.3mmol)を加えた後、((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(333mg、1.14mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、0~40%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL-1-1を得た。貯蔵のために、XL-1-1を、冷凍庫に入れられるアセトニトリル(50mg/mL)中の溶液として保存した。分析UPLC(方法B、以下を参照):保持時間=1.19分。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.23(m,4H)、4.14(m,4H)、3.64(br s,214H)、2.55(m,4H)、2.22(m,12H)、1.61(m,4H)、1.35(m,2H)、0.92(m,4H).
Mn約2kDaのPEGジアミン塩酸塩(JenKem Technology、300mg、0.148mmol)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.413mL、2.96mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(345mg、1.184mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、ELSDによる画分収集(以下の方法)を用いて分取逆相HPLCによって直接精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、XL-5を得た。貯蔵のために、XL-5を、アセトニトリル、DMSO、又はメタノール溶液として冷凍庫に保存した。分析HPLC-CAD(以下の方法):保持時間=11.85分。NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.14(m,4H)、3.63(br s,186H)、3.54(m,4H)、2.22(m,12H)、1.61(m,4H)、1.38(m,2H)、0.94(m,4H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
Mn約10kDaの4アームPEGアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology、500mg、0.05mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.554mL、4.00mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(175mg、0.600mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、2kDaのMWCOスペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する透析によって直接精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-6を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離した。貯蔵のために、化合物を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.14(m,8H)、3.63(br s,995H)、2.22(m,24H)、1.61(m,8H)、1.38(m,4H)、0.94(m,8H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
Mn約10kDaの8アームPEGアミン塩酸塩(ヘキサグリセロールコア、JenKem Technology、800mg、0.08mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.887mL、6.40mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(807mg、2.56mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮し、次に、メタノールに溶解させ、2kDaのMWCOスペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する透析によって精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-8を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離したが、貯蔵のために、XL-8を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.14(m,16H)、3.63(br s,935H)、2.23(m,48H)、1.61(m,16H)、1.38(m,8H)、0.95(m,16H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
XL-12a.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)、ビス(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート)
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(252mg、1.25mmol)及びMn約4kDaのPEG(1g、0.25mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(15mg、0.125mmol)及びEDC・HCl(192mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、0~100%のヘプタン:EtOAc、次に0~100%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL-12aを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 7.53(s,2H)、4.09(t,4H)、3.51(s,446H)、3.38-3.35(m,4H)、1.41-1.33(m,18H)、1.30(d,4H)、1.03-0.97(m,4H).
XL-12a(1.03g、0.238mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸を加え(4mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで連続して研和し、デカントして取り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-12bを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.72(s,4H)、4.30-4.20(m,4H)、3.67-3.60(m,4H)、3.50(s,443H)、1.46-1.41(m,4H)、1.36-1.31(m,4H).
XL-12b(1.04g、0.238mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(1.66mL、11.89mmol)を加えた後、((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(277mg、0.952mmol)を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、0~100%のヘプタン:EtOAc、次に0~100%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させた。次に、固体をジクロロメタンに溶解させ、脱イオン水で洗浄した。有機層を相分離器上で乾燥させて、XL-12を得た。貯蔵のため、XL-12を、アセトニトリル(50mg/mL)中の溶液として保存し、冷凍庫に入れた。分析UPLC(方法B、上記を参照):保持時間=1.21分。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.25-4.13(m,8H)、3.64(s,401H)、2.33-2.10(m,8H)、1.67-1.56(m,4H)、1.52-1.47(m,4H)、1.44-1.34(m,2H)、1.19-1.11(m,4H)、1.00-0.91(m,4H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
この実施例は、適切に官能化されたポリマーを架橋剤と反応させることによって調製されたヒドロゲルの合成を説明している。
[HA-N3]-19%(60mg、137μmol、置換度=19%)を、15mLのチューブ中で1時間にわたって、室温で4.0mLの滅菌した1×PBS緩衝液、pH7.4に溶解させた。非置換カルボキシレートナトリウム塩繰返し二量体単位の分子量は、401.3Daである。アジド化繰返し二量体単位のMWは、579.6Daである。[HA-N3]-19%のナトリウム塩形態の二量体単位の平均MWは、435.2Da=((401.3×0.81)+(579.6×0.19))である。ナトリウム塩二量体単位の平均MWを用いて、繰返し二量体単位の総モルは137μmolであり、アジド化繰返し二量体単位のモル数は26μmolである。
H1g、2mLを、100メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに押し通して、5mLのシリンジに入れて、粗いゲル粒子を得た。このシリンジに、1mLの1×PBSを加えた後、ボルテックスして混合した。シリンジを6時間にわたって室温に保持して、ヒドロゲルを膨潤させた。これにより、[HA-N3]-19%に対して1.5%である混合物が得られた。H1gの膨潤された粗いゲル粒子を、200-メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに20回押し通して、微細なゲル粒子を最終生成物として得た。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成
この実施例は、薬物がトレースレスリンカーを介して担体にコンジュゲートされた、ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成を説明している。
H1gのヒドロゲル粒子懸濁液(1.08g、15mg/mL、19mMの総二量体繰返し単位)を、L2D1の溶液(7mLの、20mMのヒスチジン緩衝液(pH=5.8)中13.33mg/mLの溶液)で処理し、ボルテックスし、30℃で一晩振とうした(600rpm)。反応管を遠心分離し(1500rcf、5分)、上清を、針及びシリンジを用いて管から除去した。新鮮な1×PBS(10~15mL)を管に加え、それを振とうして、ゲルを再懸濁させた。遠心分離、上清の除去、新鮮な緩衝液による希釈を繰り返した。D1が上清中で検出されなくなるまで洗浄を続けた。280nmにおける吸光度の検出に使用されるNanodrop分光光度計。
[P](t)
時点tでのウェル中の総体積:
V(t)
時点tでのウェル中のタンパク質の総質量:
m(P)well(t)=[P](t)×V(t)
時点tまでヒドロゲルから放出されたタンパク質の累積質量:
ヒドロゲルの組織耐性の比較
この試験は、膝変形性関節症を有するLewisラットにおける単回の関節内注射の後、11週間の期間にわたって、ヒドロゲルが、深刻な炎症反応又は何らかの他の有害事象を引き起こすかどうかを調べた。被験物質は、H1a、H9a、及び変形性関節症の膝の疼痛の治療のためのSynvisc-One(登録商標)ヒアルロン酸ベースの注射用溶液(Sanofi)であった。
H9aのヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子を、H1a(上記、架橋剤XL-9-1を用いる)について記載されるように調製し、ここで、半分の体積の1×PBSを、最初の押し出しの後、粒子に加えた。プランジャを取り出し、所望の体積のH1a/H9aでバックフィルすることによって、H1a/H9aのヒドロゲル粒子を、30G針が結合された0.5mLのインスリンシリンジ中で投与するために分注した。気泡を、シリンジの穏やかな操作によって取り除いた。
Synvisc-One(登録商標)を購入し、入手したままの状態で使用した。
雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier)に、片方の膝の半月板断裂手術を行った。膝変形性関節症が、手術の約7日後に関節の安定性のために発生した場合、25μLの被験物質又は生理食塩水対照を、麻酔下で手術された膝関節に関節内注射した(表19)。1匹の未処理の(手術されていない)ラットを対照として用いた。生存中の観察を、投与後1~2時間にわたって、その後、1週間にわたって1日に少なくとも1回記録した。解剖までその後の数週間、生存中の観察を、週に1回記録した。体重を毎週量った。
ヒドロゲルは、ラット膝関節に関節内注射されるとき、11週間にわたって有害事象を引き起こさなかった。滑膜下の空間(subsynovial space)におけるヒドロゲルの存在、関節腔への滑膜細胞のブレブ形成並びに滑膜及び滑膜下細胞の増殖は、早い時点で一時的であり、変形性関節症の膝の疼痛の治療のために販売され、使用されることが多いSynvisc-One(登録商標)(Sanofi)よりHAヒドロゲルコンジュゲートについて顕著でなかった。
インビボ薬物放出試験
この試験は、ラット膝関節における関節内注射の後、ヒドロゲル薬物コンジュゲートC2-2からのD1のインビボ放出プロファイルを調べた。
ヒドロゲル薬物コンジュゲートC2-2を、実施例6に記載されるように調製した。C2-2中のD1濃度は、19.0mg/gであり、これは、関節当たり0.475のD1用量に相当する。
9匹の未処理の雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier;9週齢)の両方の膝関節に、麻酔下で25μLのC2-2をそれぞれ注射した。血液/血清を、表20に示される時点で収集した。関節内注射の24、72及び168時間後の時点で、3匹のラットをそれぞれ安楽死させた。滑液及び関節軟骨を、左膝関節から収集し、全体的な関節組織を右膝から収集した。
図5に示されるように、C2-2ヒドロゲルは、1週間の時点でもはや検出されなかった、D1即時放出製剤で観察された短く且つ高い全身曝露と比較して、最大で1週間にわたって非常に低いレベルで持続性の血清曝露を提供した。C2-2ヒドロゲル関節内注射はまた、滑液中で少なくとも1週間にわたって高い持続性のD1レベルをもたらし、これは、滑液中の残留ヒドロゲルからD1を放出するようにヒアルロニダーゼ処理されていた。ヒアルロニダーゼ前処理なしで、滑液中で検出される遊離D1レベルは、はるかに低かったが、少なくとも1週間にわたって検出可能であった。これらの結果は、C2-2ヒドロゲルが、滑液中へのD1の放出を、少なくとも1週間持続させたことを示す。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。1.式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
2.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
3.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
4.Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
5.Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
6.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
7.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
8.R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメチルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する、上記1~7のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
9.変数aが0である、上記1~8のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
10.R3及びR3aがそれぞれ水素である、上記1~9のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
11.Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルである、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
12.R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである、上記11に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
13.YがSiR5R6R7であり;
R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
14.Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
15.Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
16.ZがNR9であり;
R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり;
Aが、R10又はR11である、上記15に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
17.R10が、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
18.R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む、上記1~17のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
19.R11が生分解性である、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
20.R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む、上記1~16又は19のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
21.R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む、上記19又は20に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
22.R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~21のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
23.R11が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む、上記1~16及び19~22のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
24.R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
25.R11が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
26.前記ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される、上記24又は25に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
27.R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である、上記1~16及び19~26のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
28.Vがアジドである、上記27に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
29.架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R11を官能化する工程と;
(b)反応性架橋剤を調製する工程と;
(c)前記官能化された担体分子を前記反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを含む方法。
30.前記担体分子が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記29に記載の方法。
31.前記担体分子が、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキシ(O-NH2)又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得られる、上記30に記載の方法。
32.前記反応性架橋剤の前記調製が、ポリエチレングリコールを、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸と反応させる工程と、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護する工程とを含む、上記29~31のいずれかに記載の方法。
33.前記反応性架橋剤の前記調製が、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル基の導入をさらに含む、上記32に記載の方法。
34.上記29~33のいずれかに記載の方法を用いて得られる架橋ヒドロゲル。
35.前記担体分子が、アジドで官能化される、上記34に記載の架橋ヒドロゲル。
36.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製するための方法であって、
(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDを提供する工程と;
(b)前記生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;
(c)前記薬物付加物を前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
37.上記36に記載の方法を用いて得られる薬物付加物。
38.薬物送達システムを作製するための方法であって、
(a)担体分子R11、ここでR11が架橋ヒドロゲルである、を調製する工程であって;任意選択的に、工程(a)が、前記架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することをさらに含み得る工程と;
(b)別々に、前記トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、前記トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、前記トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、
(c)前記担体分子R11を、前記トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;
(d)前記薬物送達システムを前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
39.上記38に記載の方法を用いて作製される薬物送達システム。
40.黄斑変性症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
41.筋骨格障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
42.疾病又は疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
43.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される、RへのDの結合(式中、Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む手段。
44.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記43に記載の手段。
45.式(III):
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
46.式(IV):
(式中、配列番号19が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
47.D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-Rを含む)を含む薬物送達システム。
48.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記47に記載の薬物送達システム。
49.式(XXIV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドであり;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
50.式(XXV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
51.式(XXVI)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
52.式(XXVII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
53.式(XXVIII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
54.式(XXIX)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
55.式(XXX):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
56.式(XXXI)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
57.式(XXXII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
58.式XXXIIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
59.式(XXXIV):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
60.式XXXVによって表されるD-R(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
61.式(XXXVI):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
62.式XXXVIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
63.式(XXXVIII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
64.式(XXXIX)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
65.Dが配列番号19であり、R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、又はメチルシクロプロピルである、上記55~64のいずれかに記載の薬物送達システム。
66.Dが配列番号19であり、R4が-CH3である、上記55~65のいずれかに記載の薬物送達システム。
67.前記D-R付加物が、
を含む、上記55~66のいずれかに記載の薬物送達システム。
Claims (16)
- D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-Rを含む)を含む薬物送達化合物又はその薬学的に許容できる塩であって;
Rが、式(I)のDの放出に好適なリンカーであり:
R1が、水素であり;
R1aが、水素であり;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0であり;
R3が、水素であり;
R3aが、水素であり;
Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルであり;
Zが、NR9であり;
R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり、
qが、独立して、それぞれの出現で1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、2~50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、R10であり、R10が、置換C6~C12シクロアルキニルであり、ここで、置換は、式(I)を担体R11に結合するのに好適な縮合シクロプロピル基を含み;
R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジドである)
を含む薬物送達化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む、請求項1に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- R10が、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の薬物送達化合物又は薬学的に許容できる塩。
- 式(III):
を含む薬物送達化合物。 - 式(IV):
を含む薬物送達化合物。 - 式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、又は式(XXIX)によって表される、請求項1~11のいずれか一項に規定されるD-R:
を含む薬物送達化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 式(XXX)、式(XXXII)、式(XXXIV)、式(XXXVI)、又は式(XXXVIII):
によって表される薬物送達化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - Dが配列番号19であり、R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、又はメチルシクロプロピルである、請求項12又は13に記載の薬物送達化合物。
- Dが配列番号19であり、R4が-CH3である、請求項12又は13に記載の薬物送達化合物。
- 前記D-R付加物が、
Dが、請求項1~7のいずれか一項でDにおいて規定されるANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項12~15のいずれか一項に記載の薬物送達化合物。
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