TW202306970A

TW202306970A - 用於治療骨關節炎之方法

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Publication number: TW202306970A
Application number: TW111118959A
Authority: TW
Inventors: 瑟雷斯特斯科蒂
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2021-05-24
Filing date: 2022-05-20
Publication date: 2023-02-16
Also published as: US20240269233A1; JP2024518189A; CN117241820A; WO2022249039A1; EP4346874A1

Abstract

本文提供了用於治療骨關節炎（例如，膝骨關節炎）之方法和劑量方案。該等方法和劑量方案包括化合物1之關節內注射。

Description

用於治療骨關節炎之方法

本揭露關於藉由根據本文公開的給藥方案投與治療性多肽來治療骨關節炎之方法、治療方案、用途、套組和療法。

骨關節炎（OA）係一種具有多因素病理生理學之緩慢進展性疾病，係成人最常見的慢性健康狀況之一，亦係導致疼痛和殘疾之主要原因（OARSI 2016，提交給美國食品和藥物管理局，2019年12月16日查看，第1-103頁）。由於老齡化社會的人口變化和肥胖發病率之增加，OA的患病率將穩步上升，對全球醫療保健系統構成重大負擔。（OARSI 2016；Fu & Griffin 2014, Biomaterials [生物材料], 第16卷. 施普林格出版社（Springer）, Ch）。在個體層面上，OA導致罹患OA症狀的時間占總體DALY（傷殘調整壽命年）的6.8%。（Cross等人2014, Ann. Rheum. Dis. [風濕病年鑒] 73, 1323-1330；Kassebaum等人2016, Lancet [柳葉刀] 388, 1603-1658）。還觀察到與OA相關的心血管事件之過高死亡率。（Kloppenburg & Berenbaum 2019, Osteoarthr. Cartil. [骨關節炎和軟骨] 28, 242-248）。最後，OA係與工作日損失和自費開支相關的財務風險因素。（Puig-Junoy & Zamora 2015, Semin. Arthritis Rheum. [關節炎和風濕病研討會] 44, 531-541；Sharif等人2015, Osteoarthr. Cartil. [骨關節炎和軟骨] 10月23日 (10):1654-63）。

膝關節係受OA影響的最常見的負重關節。目前對OA的醫學治療側重於解決疼痛，但沒有可用於誘導軟骨再生的疾病緩解OA藥物（DMOAD），例如軟骨合成代謝治療。（Lohmander和Roos 2019, Nat Rev Rheumatol [自然評論風濕病學] 第133-135頁）。需要手術關節置換的最終關節衰竭很常見，美國每年有超過一百萬例此類手術（Williams等人2015, NCHS 數據簡介第1-8頁；Wolford等人2015, NCHS 數據簡介第1-8頁）。然而，並非所有患者都對結果感到滿意、或從關節置換手術中受益。在一項針對多發性受累關節和合併症高發的OA隊列的長期結果研究中，只有一半接受關節置換的患者取得了良好的手術結果，即疼痛改善和殘疾減少。（Hawker等人2013, Arthritis Rheum. [關節炎和風濕病學] 65(5):1243-52）。

本發明提供藉由以下治療骨關節炎（例如膝骨關節炎）之方法：根據本文公開的給藥方案向人受試者之關節（例如膝）投與治療有效量的經修飾的人ANGPTL3多肽，即化合物1。本發明人出人意料地發現，儘管與之前描述的相比以更少的頻率進行更少的注射，根據目前描述的給藥方案投與化合物1導致對人受試者之治療有益效果。

在一些實施方式中，本發明提供了一種治療骨關節炎之方法，該方法包括根據包括一或多個給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括一次關節內注射。在其他實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括3次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個六個月的給藥週期、四個六個月的給藥週期或八個六個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射/給藥週期或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在一些實施方式中，本發明提供了一種治療骨關節炎之方法，該方法包括根據包括一或多個十二個月的給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，十二個月的給藥週期包括一次關節內注射。在其他實施方式中，十二個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個十二個月的給藥週期，或四個十二個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在一些實施方式中，如藉由定量磁共振成像確定的，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一的治療導致軟骨厚度增加。在其他實施方式中，軟骨厚度的增加在目標膝關節中。在一些實施方式中，根據WOMAC疼痛和在平坦表面物品上行走的WOMAC疼痛確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一的治療導致目標膝關節中的骨關節炎疼痛減輕。在其他實施方式中，根據WOMAC功能確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一的治療導致目標膝關節中的身體機能增加。在其他實施方式中，根據40米（4 x 10米）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一的治療導致目標膝關節中基於體能之身體機能增加。在其他實施方式中，根據qMRI和X射線確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一的治療導致目標膝關節中的結構進展增加。

在其他實施方式中，本發明提供了用於在治療骨關節炎中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括一次關節內注射。在其他實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括3次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個六個月的給藥週期、四個六個月的給藥週期或八個六個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在其他實施方式中，本發明提供了用於在治療骨關節炎中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個十二個月的給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，十二個月的給藥週期包括一次關節內注射。在其他實施方式中，十二個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個十二個月的給藥週期，或四個十二個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在一些實施方式中，如藉由定量磁共振成像確定的，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致軟骨厚度增加。在其他實施方式中，軟骨厚度的增加在目標膝關節中。在一些實施方式中，根據WOMAC疼痛和在平坦表面物品上行走的WOMAC疼痛確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的骨關節炎疼痛減輕。在其他實施方式中，根據WOMAC功能確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的身體機能增加。在其他實施方式中，根據40米（4 x 10米）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中基於體能之身體機能增加。在其他實施方式中，根據qMRI和X射線確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的結構進展增加。

在其他實施方式中，本發明提供了用於在製備用於治療骨關節炎的藥物中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括一次關節內注射。在其他實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括3次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個六個月的給藥週期、四個六個月的給藥週期或八個六個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在其他實施方式中，本發明提供了用於在製備用於治療骨關節炎的藥物中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個十二個月的給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，十二個月包括一次關節內注射。在其他實施方式中，十二個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個十二個月的給藥週期，或四個十二個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在一些實施方式中，如藉由定量磁共振成像確定的，與安慰劑相比，用於在製備用於治療骨關節炎的藥物中使用的化合物1當根據所述給藥方案之一投與於有需要的人受試者時導致軟骨厚度增加。在其他實施方式中，軟骨厚度的增加在目標膝關節中。在一些實施方式中，根據WOMAC疼痛和在平坦表面物品上行走的WOMAC疼痛確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的骨關節炎疼痛減輕。在其他實施方式中，根據WOMAC功能確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的身體機能增加。在其他實施方式中，根據40米（4 x 10米）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中基於體能之身體機能增加。在其他實施方式中，根據qMRI和X射線確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的結構進展增加。

在某些實施方式中，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含用於在治療骨關節炎中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括一次關節內注射。在其他實施方式中，給藥週期係六個月的給藥週期，包括3次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個六個月的給藥週期、四個六個月的給藥週期或八個六個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在其他實施方式中，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含用於在治療骨關節炎中使用的化合物1，該治療係根據包括一或多個十二個月的給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎並且關節係膝關節。在一些實施方式中，十二個月的給藥週期包括一次關節內注射。在其他實施方式中，十二個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在一些實施方式中，給藥方案包括兩個十二個月的給藥週期，或四個十二個月的給藥週期，其中每個給藥週期可以包括一次關節內注射或三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。在某些實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為20 mg。在其他實施方式中，每次注射投與的化合物1之治療有效量為40 mg。

在一些實施方式中，如藉由定量磁共振成像確定的，與安慰劑相比，包含用於在治療骨關節炎中使用的化合物1之藥物組合物當根據所述給藥方案之一投與於有需要的人受試者時導致軟骨厚度增加。在其他實施方式中，軟骨厚度的增加在目標膝關節中。在一些實施方式中，根據WOMAC疼痛和在平坦表面物品上行走的WOMAC疼痛確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的骨關節炎疼痛減輕。在其他實施方式中，根據WOMAC功能確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的身體機能增加。在其他實施方式中，根據40米（4 x 10米）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中基於體能之身體機能增加。在其他實施方式中，根據qMRI和X射線確定，與安慰劑相比，根據所述給藥方案之一使用的化合物1導致目標膝關節中的結構進展增加。

本文以及在申請專利範圍中描述了本披露之各個方面。

除非另外定義，否則本文所用的所有技術術語和科學術語均具有與本披露內容所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。在本說明書和申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另外明確地指示。雖然類似或等同於本文所述的那些的方法和材料可以用於本披露內容的實踐或測試，但以下描述了合適的方法和材料。本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由引用以其全文併入，用於所有目的。本文引用的參考文獻不被視為要求保護的披露內容的現有技術。在衝突的情況下，則以包括定義在內的本說明書為準。此外，該等材料、方法和實例僅僅係說明性的，而並不旨在進行限制。

根據以下的實施方式和申請專利範圍，本文所披露的化合物、組合物和方法的其他特徵和優點將顯而易見。

序列表

本申請包含已以ASCII格式電子提交的序列表並藉由引用以其整體併入本文。所述ASCII副本創建於2022年5月18日，名為PAT059120-WO-PCT_SL.txt並且大小為2,266位元組。

已顯示經修飾的人ANGPTL3多肽表現出軟骨形成和軟骨保護作用。此類多肽的實例先前已在WO2014/138687中描述，其內容藉由引用完全併入。為了治療軟骨損傷和/或關節炎而投與此類多肽的方法先前已在WO2018/087727中描述。投與化合物1之現有技術方法，例如在WO2018/087727中描述的那些，考慮了頻繁的關節內注射（例如，每週）並且沒有描述確定的給藥和靜息期（resting period）。相反，現有技術的方法考慮繼續投與化合物1直到病症例如軟骨損傷或關節炎得到治療。儘管該等方法可能係有效的，但仍然需要建立既能傳遞治療益處又能最大限度減少關節內注射次數的給藥方案。發明人現在已經通過出人意料的發現滿足了該需要，即化合物1可以以比先前認為的更低頻率投與，同時仍傳遞治療有效的益處。（圖1）。根據本文所述的給藥方案投與還導致化合物1之總注射次數減少。由於關節內注射的次數更少和頻率降低，本發明之給藥方案還減少了患者的不適，最大限度地減少了投與期間對關節的無意結構損傷的可能性，降低了與關節內注射相關的不良事件（例如注射部位感染）的風險，並且增加患者依從性。定義

術語「受試者」係指向其提供根據本發明之方法的治療的動物、人、或非人。考慮了獸醫應用和非獸醫應用。該術語包括但不限於哺乳動物，例如人、其他靈長類動物、豬、齧齒動物如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、倉鼠、牛、馬、貓、狗、綿羊和山羊。典型的受試者包括人、農場動物和家養寵物，如貓和狗。

術語「治療（treatment）」、「治療（treating）」或「治療（treat）」在本文中係指治療性治療和防治性或預防性措施兩者，其中目的係預防或減緩不希望的生理變化或障礙。出於本發明之目的，有益或期望的臨床結果包括但不限於減輕症狀、降低疾病程度、疾病狀態穩定（即，不惡化）、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態以及逆轉（無論是部分還是全部），無論是可檢測的還是不可檢測的。

如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。

如本文使用的，術語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷之範圍內適合用於與受試者（例如，哺乳動物或人）的組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題或併發症，並且與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。

主題化合物的術語「投與（administration）」或「投與（administering）」係指向需要治療的受試者提供藥物、藥物的經修飾的衍生物、或前驅藥。

如本文所用，術語「給藥方案」係指治療計畫，具體表明藥物在一段時間內的投與模式。給藥方案定義了在治療疾病中使用的藥物數量以及其投與次數和頻率。本發明之給藥方案可以包括一或多個給藥週期。

如本文所用，術語「給藥週期」係指投與藥物持續一段時間（即給藥期），然後是在恢復投與藥物之前的靜息期。一個給藥週期從該週期中第一次投與開始。如本文所用，術語「靜息期」係指未給予受試者藥物的時間段（即，停止使用藥物治療的時間段）。例如，如果每天、每週或每月給予藥物，如果停藥一段時間，就會有靜息期，例如，持續數天、數週或數月。給藥週期的給藥期和/或靜息期在週期之間可以相同或不同。例如，如果給藥期係每週一次，則靜息期可為一週或超過一週。預期投與的藥物劑量在週期之間可以相同或不同。

術語「劑量」係指一次投與的藥物的指定量。如本文所用，劑量係引發治療效果的藥物的量。

藥物的術語「治療有效量」係指將在受試者中引發期望的生物學或醫學響應（例如，至少部分地改善症狀、緩解病症、減緩或延遲進展或逆轉一種障礙或疾病）的藥物的量。

除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中，如本文所使用之術語「一個/種（a/an）」和「該（the）」以及類似提及應解釋為包括單數和複數兩者。當將複數形式用於化合物、鹽等時，這也意指單一化合物、鹽等。

除非上下文另有明確說明，否則術語「或」在本文中用於表示術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

「約」和「大約」通常表示在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差度。示例性誤差度在給定值或值範圍的20%內，典型地在10%內，並且更典型地，在5%內。當將本文中的劑量描述為「約」指定量時，實際劑量可以從該量變化高達10%：這種「約」的使用承認，給定劑型中指精確量可能由於各種原因而與預期量略有不同，但不會實質上影響所投與化合物之體內作用。

當將本文中的劑量描述為指定量時，即，不使用術語「約」，實際劑量可以從該量變化高達10%（較佳的高達5%）：這種使用承認，給定劑型中的精確量可能由於各種原因而與預期量略有不同，但不會實質上影響所投與化合物之體內作用。

除非另外指明，否則術語「包含」和「包括」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。

「組合」或「與……組合」並不旨在暗示必須物理混合或同時給予療法或治療劑和/或配製該等治療劑用於一起遞送，儘管該等遞送方法在本文所述之範圍內。該等組合中的治療劑可以與一或多種其他另外的療法或治療劑同時、在其之前或之後投與。可以按任何順序投與治療劑。通常，每種藥劑將以針對該藥劑確定的劑量和/或日程表投與。還應理解，該組合中使用的另外的治療劑可以按單一組合物一起投與或按不同組合物單獨投與。通常，預期組合中使用的另外的治療劑的以不超過它們單獨使用時的水準使用。在一些實施方式中，組合中使用的水準將低於單劑療法中使用的水準。

本發明之組合具有治療或保護功能或兩者。例如，可以將該等分子投與人受試者，以治療和/或預防多種障礙，如本文所述的OA。

如本文所用，術語「組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以一起投與、在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作性例如協同效應。

術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本披露中描述的治療性病症或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個配製物投與或以每種活性成分的分開的配製物（例如，不同的i.a.配製物，或用於不同給投與徑的配製物）投與。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以順序或單獨的方式使用每種類型的治療劑。無論活性成分係作為單一配製物給予還是以分開的配製物給予，將藥物作為同一療程的一部分投與至同一患者。在任何情況下，治療方案將在治療本文所述的病症或障礙方面提供有益作用。

在本發明之含義內，同時的治療性使用係指藉由相同途徑並同時或基本上同時投與至少兩種活性成分。

在本發明之含義內，單獨使用特別係指藉由不同途徑同時或基本上同時投與至少兩種活性成分。

順序的治療性使用係指在不同的時間投與至少兩種活性成分，投與途徑相同或不同。更特別地，投與方法意指根據該方法，在一或多種其他活性成分開始投與之前進行一種活性成分的全部投與。

如本文使用的，術語「固定組合」、「固定劑量」和「單一配製物」係指配製的單一載體或媒介物或劑型，以向患者遞送一定量的兩種治療劑，該量對於OA的治療具有聯合治療有效性。單一媒介物被設計為遞送一定量的每種藥劑連同任何藥學上可接受的載體或賦形劑。在一些實施方式中，媒介物係溶液或懸浮液。

術語「非固定組合」或「套裝盒」意指本發明組合的治療劑作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這種投與在有需要的受試者體內提供治療有效水準的兩種化合物。化合物1顯示治療功效

化合物1係一種經修飾的ANGPTL3多肽，已顯示出軟骨形成和軟骨保護作用。化合物1先前已在WO2014/138687中描述，其內容藉由引用完全併入。不希望受理論束縛，據信化合物1藉由與α5β1和αVβ3整合素結合，直接作用於軟骨駐留間充質基質細胞（CR-MSC）和關節軟骨細胞以傳遞其對軟骨細胞的合成代謝修復作用，促進成熟軟骨細胞和CR-MSC中關節軟骨細胞外基質蛋白的形成。化合物1之胺基酸序列列於下表1中。 [表1]：化合物1之胺基酸序列

SEQ ID NO: 1

IPAECTTIYNRGEHTSGMYAIRPSNSQVFHVYCDVISGSPWTLIQHRIDGSQNFNETWENYKYGFGRLDGEFWLGLEKIYSIVKQSNYVLRIELEDWKDNKHYIEYSFYLGNHETNYTLHLVAITGNVPNAIPENKDLVFSTWDHKAKGHFNCPEGYSGGWWWHDECGENNLNGKYNKPRAQSKPERRRGLSWKSQNGRLYSIKSTKMLIHPTDSESFE

在一些實施方式中，根據所述給藥方案投與的化合物1係未修飾的。在其他實施方式中，化合物1係聚乙二醇化的。在其他實施方式中，化合物1與異源肽融合。在某些實施方式中，化合物1與下列中的任一種融合：人血清白蛋白（HSA）、免疫球蛋白重鏈恒定區（Fc）、多組胺酸、麩胱甘肽S轉移酶（GST）、硫氧還蛋白、蛋白A、蛋白G、麥芽糖結合蛋白（MBP）或一或多種前述異源多肽中任一種的片段。在特定實施方式中，異源多肽在化合物1之胺基末端融合。在另外的或替代的實施方式中，異源多肽在該化合物1之羧基末端融合。在某些其他實施方式中，化合物1根據美國公開案號2020/0108153（其內容藉由引用完全併入本文）中描述的藥物遞送系統遞送。

如上所述，化合物1已顯示出軟骨形成活性。例如，在一項首次人體（FIH）研究中，化合物1在計畫進行全膝關節置換（TKR）的人OA患者中進行了評估。在手術前3週、1週或2小時藉由關節內投與作為單劑量的高達40 mg的化合物1，並收集安全性、耐受性、藥物動力學（PK）和免疫性（IG）數據。基於該研究，確定沒有報告顯著的藥物相關不良事件（AE）或嚴重不良事件（SAE），並且化合物1從膝關節的滑液中迅速消除。免疫組織化學分析表明，與未受損的組織相比，化合物1對受損膝關節組織的滲透更明顯。（圖2）。RNASeq分析還表明，化合物1調節參與軟骨修復的幾個基因的活性（圖3A，圖3B），並且這種作用可以在注射後持續長達21天。

隨後在接受自體軟骨細胞植入（ACI）治療局灶性軟骨損傷的參與者中進行了機制證明（PoM）研究。該等參與者單次注射20 mg化合物1，組織生長的程度和組織成分的品質都通過7 Tesla MRI（包括鈉序列）進行了評估。結果表明，在化合物1給藥後4週和12週，在供體部位檢測到與早期透明軟骨相容的組織。（圖4，圖5）。沒有報告與藥物相關的安全信號，包括超敏反應。研究期間沒有死亡或SAE，報告的所有AE的嚴重程度均為輕度至中度。

概念驗證（PoC）研究的A部分已完成對膝關節軟骨損傷參與者的給藥和訪視，該等參與者接受4次每週注射20 mg化合物1，然後訪視52週。結果證實了在28週訪視時用3T MRI測量的化合物1在人中的軟骨合成代謝活性。（圖6，圖7）。總體而言，在中期分析中，治療耐受性良好，沒有報告相關的全身安全信號。接受4次每月注射20 mg或40 mg化合物1之輕度-中度膝OA的參與者的PoC研究的B部分目前正在進行中。

上面總結並在實例中更詳細描述的臨床數據證實，化合物1表現出清晰的劑量響應模式，加上出人意料地傳遞了長期藥效學作用的相對較短全身暴露。化合物1在人受試者中也表現出良好的安全性譜。鑒於該數據，發明人開發了本文公開的給藥方案作為傳遞化合物1之治療益處同時最小化注射次數和頻率的手段。所公開的給藥方案出乎意料地和令人驚訝地具有治療效果，即使劑量的總數和頻率顯著低於先前認為必要的。治療方法

本文提供了在受試者中治療關節炎的方法，該等方法包括向受試者之關節投與單獨或與抗IL-1β抗體組合的關節內劑量的化合物1。在一些實施方式中，受試者患有關節炎，例如骨關節炎、關節炎前創傷相關變化或自體免疫性關節炎。在某些實施方式中，骨關節炎係膝骨關節炎。在進一步的實施方式中，受試者患有伴有炎症的骨關節炎。在其他實施方式中，個體沒有伴有炎症的關節炎，但有罹患伴有炎症的關節炎的風險。

在疾病或病症係骨關節炎的實施方式中，與用安慰劑治療相比，根據本文所述的給藥方案之一的治療預期減緩或停止OA的進展並減少或消除與骨關節炎相關的症狀。在一個非限制性實例中，治療可減輕疼痛，如藉由膝關節損傷和骨關節炎結果得分（KOOS）、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）得分或其他本領域公認的衡量疼痛減輕的方法所測量的。在另一個實施方式中，治療可以維持或提高患者的生活品質或日常生活活動，如藉由骨關節炎膝關節和髖關節生活品質問卷（OAKHQOL）、WHO生活品質-BREF、老年人身體活動量表或其他本領域公認的方法所測量的。在另一個實施方式中，治療可以導致關節軟骨、韌帶或肌腱的維持或再生，如使用定量MRI、定性MRI、活組織檢查組織學、關節鏡檢查期間的檢查或其他本領域公認的確定關節組織變化的方法所測量的。在其他實施方式中，治療可導致基於藉由定量MRI確定的軟骨體積的關節結構維持。在另一個非限制性實例中，根據本文所述給藥方案之一的治療可以改善或維持（例如，防止進一步降低）受影響關節中的功能，如通過WOMAC功能、KOOS得分、剛度降低或其他本領域公認的評估身體機能的方法所評估的。在其他實施方式中，可以藉由40米（4 x 10 m）快步走測試、30秒椅子站立測試、6分鐘步行測試、步態分析、活動測量或其他本領域公認的方法評估基於體能之身體機能的提高。在另一個非限制性實例中，根據本文所述給藥方案之一的治療可以延長受OA影響的關節的存活和/或提高受試者之生活品質。在又另一個非限制性實例中，根據本發明之劑量方案的治療可以預防或延遲對關節置換手術的需要。在其他實施方式中，治療可有效減輕滑膜炎或滑囊炎。

治療性化合物可以根據任何已知的投與方法投與。在某些較佳的實施方式中，治療性化合物藉由關節內投與來投與。其他可能的投與途徑包括例如皮內、肌肉內、靜脈內和皮下。治療性化合物也可以根據任何已知的用於向患者投與治療劑的手段來投與，包括但不限於預填充注射器、小瓶和注射器、注射筆、自動注射器、靜脈（i.v.）滴注和注射袋、泵、貼片泵等。使用此類物品，患者可以自我投與藥物（即自行投與藥物）或醫師可以投與藥物。給藥方案

在一些實施方式中，可以根據本文所述的劑量方案投與化合物1。個體受試者最有效的劑量和劑量方案可以取決於待治療的特定疾病或病症及其嚴重程度。給藥方案可以繼續或重複，直到對受試者不再有治療益處。

在一些實施方式中，化合物1之給藥方案可以包括一或多個給藥週期。每個給藥週期可以包括一個月或多個月，例如一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月或十二個月。十二個月的給藥週期也可以稱為每年的給藥週期。在較佳的實施方式中，給藥週期係六個月或十二個月（每年）的給藥週期。

每個給藥週期可以包括在給藥期期間投與一或多個，例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三或二十四個劑量的化合物1。在包括在給藥期期間投與兩個或更多個劑量的實施方式中，可以在連續期（例如連續幾天、幾週或幾個月）期間投與所述劑量。例如，在包括連續投與四個劑量的化合物1之給藥週期中，每個劑量可以每週一次投與連續四週，或每月一次投與連續四個月。可替代地，可以在交替的時間段（例如每隔一天、一週或一個月）內投與兩個或更多個劑量。例如，在包括交替投與四個劑量的化合物1之給藥週期中，每個劑量可以每兩週（雙周）投與兩個月。

在一些實施方式中，每個給藥週期包括相同數量的劑量。例如，在包括兩個給藥週期的給藥方案中，每個給藥週期可以包括化合物1之三次投與。在其他實施方式中，投與的劑量的數量可以在相同給藥方案內從給藥週期到給藥週期變化。例如，在包括三個給藥週期的給藥方案中，給藥週期1可以包括投與三個劑量的化合物1，給藥週期2和3可以包括投與一個劑量的化合物1。

在包括兩個或更多個劑量的實施方式中，直到給藥期的最終劑量已經被投與後才開始靜息期。例如，在包括隔周投與的兩個劑量的一個月給藥週期中，該等劑量可以在第一週和第三週投與，並且靜息期可為第四週。在一些實施方式中，靜息期與給藥期具有相同的時間段。例如，如果給藥期為一個月，則靜息期為一個月。在其他實施方式中，靜息期與給藥期具有不同的時間段。例如，如果給藥期係一個月，那麼靜息期可為一週或兩個月。在一些實施方式中，給藥期的長度和/或靜息期的長度可以從給藥週期到給藥週期而變化。例如，在包括兩個六個月的給藥週期的給藥方案中，給藥週期1可以包括三個月的給藥期和三個月的靜息期，給藥週期2可以包括一個月的給藥期和五個月的靜息期。

在一個較佳的實施方式中，化合物1給藥方案包括一或多個六個月的給藥週期，其包括一個劑量（即，一個月的給藥期），然後是五個月的靜息期。在一個替代的較佳的實施方式中，六個月的給藥週期包括連續三個月（即，三個月的給藥期）每月一次投與的三個劑量，然後是三個月的靜息期。在另一個較佳的實施方式中，化合物1給藥方案包括一或多個十二個月的給藥週期，其包括一個劑量（即，一個月的給藥期），然後是十一個月的靜息期。在一個替代的較佳的實施方式中，十二個月的給藥週期包括連續三個月（即，三個月的給藥期）每月一次投與的三個劑量，然後是九個月的靜息期。

在一個實施方式中，化合物1給藥方案包括至少四個六個月的給藥週期，其中每個六個月的給藥週期包括連續三個月每月一次投與的三個劑量的化合物1，然後是三個月的靜息期。在另一個實施方式中，化合物1給藥方案包括至少八個六個月的給藥週期，其中給藥週期1-4（即，前四個給藥週期）包括連續三個月每月一次投與的三個劑量的化合物1，然後是三個月的靜息期，並且給藥週期5-8包括一個劑量的化合物1，然後是五個月的靜息期。

在另一個實施方式中，化合物1給藥方案包括四個六個月的給藥週期，其中每個六個月的給藥週期包括一個劑量的化合物1，然後是五個月的靜息期。在另一個實施方式中，化合物1給藥方案包括至少八個六個月的給藥週期，其中每個六個月的給藥週期包括一個劑量的化合物1，然後是五個月的靜息期。

在另一個實施方式中，化合物1給藥方案包括至少兩個十二個月的給藥週期，其中每月一次連續三個月投與三個劑量，然後是九個月的靜息期。在另一個實施方式中，化合物1給藥方案包括至少四個十二個月的給藥週期，其中給藥週期1和2包括每月一次連續三個月投與三個劑量，然後是九個月的靜息期，並且給藥週期3和4包括一個劑量的化合物1，然後是十一個月的靜息期。給藥量

在一些實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為約10-100 mg、約10-90 mg、約10-80 mg、約10-70 mg、約10-60 mg、約10-50 mg、約10-40 mg、約10-30 mg、約10-20 mg、約20-100 mg、約20-90 mg、約20-80 mg、約20-70 mg、約20-60 mg、約20-50 mg、約20-40 mg、約20-30 mg、約30-100 mg、約30-90 mg、約30-80 mg、約30-70 mg、約30-60 mg、約30-50 mg、約30-40 mg、約40-100 mg、約40-90 mg、約40-80 mg、約40-70 mg、約40-60 mg、約40-50 mg、約50-100 mg、約50-90 mg、約50-80 mg、約50-70 mg、約50-60 mg、約60-100 mg、約60-90 mg、約60-80 mg、約60-70 mg、約70-100 mg、約70-90 mg、約70-80 mg、約80-100 mg、約80-90 mg或約90-100 mg。

在其他實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為約10-55 mg、約10-45 mg、約10-35 mg、約10-25 mg、約10-15 mg、約15-60 mg、約15-55 mg、約15-50 mg、約15-45 mg、約15-40 mg、約15-35 mg、約15-30 mg、約15-25 mg、約15-20 mg、約20-55 mg、約20-45 mg、約20-35 mg、約20-25 mg、約25-60 mg、約25-55 mg、約25-50 mg、約25-45 mg、約25-40 mg、約25-35 mg、約25-30 mg、約30-55 mg、約30-45 mg、約30-35 mg、約35-60 mg、約35-55 mg、約35-50 mg、約35-45 mg、約35-40 mg、約40-55 mg、約40-45 mg、約45-60 mg、約45-55 mg、約45-50 mg、約50-55 mg或約55-60 mg。

在其他實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或about 100 mg。在較佳的實施方式中，投與的化合物1之劑量為20-40 mg、20 mg或40 mg。

在一些實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為10-100 mg、10-90 mg、10-80 mg、10-70 mg、10-60 mg、10-50 mg、10-40 mg、10-30 mg、10-20 mg、20-100 mg、20-90 mg、20-80 mg、20-70 mg、20-60 mg、20-50 mg、20-40 mg、20-30 mg、30-100 mg、30-90 mg、30-80 mg、30-70 mg、30-60 mg、30-50 mg、30-40 mg、40-100 mg、40-90 mg、40-80 mg、40-70 mg、40-60 mg、40-50 mg、50-100 mg、50-90 mg、50-80 mg、50-70 mg、50-60 mg、60-100 mg、60-90 mg、60-80 mg、60-70 mg、70-100 mg、70-90 mg、70-80 mg、80-100 mg、80-90 mg或90-100 mg。

在其他實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為10-55 mg、10-45 mg、10-35 mg、10-25 mg、10-15 mg、15-60 mg、15-55 mg、15-50 mg、15-45 mg、15-40 mg、15-35 mg、15-30 mg、15-25 mg、15-20 mg、20-55 mg、20-45 mg、20-35 mg、20-25 mg、25-60 mg、25-55 mg、25-50 mg、25-45 mg、25-40 mg、25-35 mg、25-30 mg、30-55 mg、30-45 mg、30-35 mg、35-60 mg、35-55 mg、35-50 mg、35-45 mg、35-40 mg、40-55 mg、40-45 mg、45-60 mg、45-55 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg。

在其他實施方式中，藉由關節內注射投與的化合物1之劑量為5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg。在較佳的實施方式中，投與的化合物1之劑量為20-40 mg、20 mg或40 mg。套組

本揭露還包括用於治療患有OA的患者的套組（kit）。在一些實施方式中，套組用於治療患有膝OA的患者。在其他實施方式中，套組用於治療患有伴有炎症的膝OA的患者。此類套組包括化合物1（例如，呈液體或凍乾形式）或包含化合物1和一或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物。另外，此類套組可包含用於投與化合物1之裝置（例如注射器和小瓶、預填充注射器、預填充筆、貼片/泵）及使用說明書。說明書可以公開將化合物1作為具體給藥方案的一部分提供給患者。

短語「用於投與的工具」用於指示用於向患者全身性地投與藥物的任何可用的器具，包括但不限於預填充注射器、小瓶和注射器、注射筆、自動注射器、靜脈（i.v.）滴注和注射袋、泵、貼片/泵等。使用此類物品，患者可以自我投與藥物（即自行投與藥物）或護理人員或醫師可以投與藥物。

本文公開了用於治療伴有或不伴有關節內炎症的膝骨關節炎患者的套組，該套組包括：(a) 藥物組合物，其包含治療有效量的化合物1和一或多種藥學上可接受的載體；(b) 用於投與化合物1之手段；和 (c) 用於關節內投與化合物1之說明。

在一個特別的實施方式中，提供了以下項的用途：(a) 包含化合物1和一或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物，和 (b) 用於將化合物1關節內投與給患有膝OA的患者的手段，其中根據本文公開的劑量方案，化合物1以約20 mg至40 mg的劑量以四週（每月）間隔向患者關節內投與。實例

以下實例旨在說明本發明，而不應被解釋為對其的限制。如本領域常規來使用縮寫。實例1：在計畫進行全膝關節置換的原發性骨關節炎患者中化合物1之隨機、安慰劑對照、雙盲、首次人體單遞增劑量研究

方法：在50-75歲的計畫進行全膝關節置換術（TKR）的膝OA患者中進行了首次人體、隨機、單中心、雙盲、安慰劑對照、單遞增劑量試驗。患者按3 : 1（化合物1比安慰劑）隨機分配到7個隊列的每個中，每個隊列由4名患者組成。在TKR前7天投與5個遞增的關節內劑量水準，範圍為0.2-40 mg（0.2 mg、2 mg、10 mg、20 mg和40 mg）。在TKR前2小時或21天還投與兩個另外的20 mg劑量水準。關鍵安全參數包括AE、注射部位反應和針對化合物1之抗藥物抗體的檢測。在TKR程序期間獲得膝關節組織，以通過免疫組織化學（IHC）染色評估對化合物1之局部暴露，並對源自手術中切除的關節表面視覺受損或未受損區域的軟骨組織進行RNA序列（RNA-Seq）分析。

結果：總共有30名患者被隨機分配到化合物1（n=21）或安慰劑（n=7）。兩名患者在治療前撤回同意。招募的患者的平均年齡為63歲，68%為女性（n=19），96%為白種人（n=27）。共有19名（化合物1，n=14；安慰劑，n=5）患者經歷了至少一種AE。化合物1之AE總發生率為66.7%（14/21），安慰劑為71.4%（5/7）。在40 mg隊列中報告了一例與藥物相關的口乾/味覺障礙病例，該病例自發消退並且被認為是輕度的。五名患者（化合物1，n=3；安慰劑，n=2）報告了十種SAE，儘管該等被認為與手術有關並且與化合物1無關。在任何患者中均未檢測到抗化合物1抗體。關節內注射後，化合物1從關節到全身迴圈呈劑量依賴性分佈，其中通常在投與後2至6小時達到C _max，然後快速消除。IHC證明，化合物1在注射後不久（2小時）就滲透了關節軟骨，更明顯地滲透進入受損區域（圖2）。關節內注射後7天（在投與高達20 mg後），在關節軟骨或滑液中未檢測到化合物1。

RNA-Seq分析表明，在來自安慰劑治療的OA患者的受損相比於未受損關節軟骨樣本中，151個基因顯著上調或下調（圖3A）。治療後7天，化合物1在受損軟骨中反調節了大多數該等OA調節型基因，表明化合物1對參與OA發病機制的基因有廣泛的影響。RNA-Seq分析進一步證明了參與軟骨穩態和修復的幾個基因的調節，表明化合物1在注射後長達21天的廣泛作用（圖3B）。該等影響均為劑量依賴性的，並且主要存在於受損軟骨組織中。

結論：在這項研究中，化合物1顯示出良好的安全性譜，沒有任何臨床上顯著的藥物相關安全性信號或免疫性。化合物1進一步顯示出優先滲透入受損軟骨的趨勢；在局部和全身迅速清除；並在RNA水準上反調節參與OA發病機制的幾種軟骨基因。實例2：一項隨機、安慰劑對照、患者和研究者盲、單劑量、概念驗證研究調查關節內化合物1在接受自體軟骨細胞植入的患者中的供體部位處再生膝關節軟骨中的安全性、耐受性和初步功效

方法：這係一項在接受自體軟骨細胞植入（ACI）的軟骨損傷受試者中的隨機、安慰劑對照、雙盲、單劑量、機制驗證研究。總共14名受試者接受了在第一次手術程序結束時投與的單次i.a. 注射（9名用20 mg化合物1，5名用安慰劑，2 : 1隨機化比）。該研究旨在評估1) 在具有全層軟骨缺損的髁間切跡中人工創建的ACI供體部位和2) 在指標損傷軟骨損傷（缺損部位）處的軟骨再生。藉由在進行活檢時避免破壞骨板層，可以最大限度地減少自發修復。在第3天（基線）、第4週（主要終點）、第12週和第28週使用7T MRI進行治療效果評估，以檢測供體部位和缺損部位軟骨基質產生的早期跡象，以及在第4週進行組織學確認（第2 ACI治療關節鏡檢查）。在植入軟骨細胞移植物之前，僅在第3天和第4週用MRI評估要用ACI治療的指標損傷。供體部位和包含主要損傷的軟骨子區域的體積，以及它們的糖胺聚糖含量（GAG），分別藉由7 Tesla高解析度形態學（質子）-MRI和鈉-MRI間接進行測量。雖然供體部位的體積係藉由手動分割3D質子圖像來測量的，但包含主要損傷的軟骨子區域體積（其形狀本質上比手術創建的損傷更複雜）係使用3D主動形狀模型藉由自動分割方法測量的。所有鈉-MRI測量均使用15通道純鈉膝關節陣列線圈進行，在25分鐘的掃描時間內獲得解析度為1.5 x 1.5 x 3 mm ³的圖像。對於目的區域（ROI）分析，鈉濃度圖被重新調整為形態質子圖像的解析度，並與相應的形態圖像重疊。藉由使用從具有不同鈉濃度的瓊脂糖體模的每次掃描獲得的校準曲線計算軟骨鈉濃度。指標區域中的GAG含量標準化為同一膝關節的相應健康區域的含量。在第4週的第二次手術程序過程中，在供體部位取再生組織進行活檢，並在ACI移植物植入之前收集缺損部位的組織碎片進行組織學和免疫組織化學分析。

結果：化合物1之i.a. 注射導致在4週後在所有接受治療的患者中供體部位的65 ± 8%再填充（與安慰劑相比：38 ± 11%，p=0.04）（圖4A），並在第28週時增加到86 ± 11%（與安慰劑相比：63 ± 14%，p=0.12）（圖4B）。在兩名安慰劑患者中，在第4週觀察到供體部位的部分再充盈，但在第12週並未維持，因此被認為是在第12週時已經被吸收的骨板層中潛在損傷後的血凝塊。類似地，在第4週，在ACI移植物植入之前觀察到主要軟骨損傷的部分修復（包含缺損的子區域的體積從基線的變化-化合物1：+128 ± 97 mm ³相比於安慰劑：+16 ± 30 mm ³，p=0.03）。

鈉-MRI成像證實了供體部位中再生組織的透明樣軟骨性質：供體部位之鈉信號在第4週、第12週和第28週時在化合物1組中分別增加了26 ± 5%、16 ± 6%和38 ± 7%，相比之下安慰劑組中為-2 ± 12%（p=0.12）、13 ± 10%（p=0.51）、8 ± 21%（p=0.15），表明化合物1組中GAG含量增加（圖5B）。來自供體和缺損部位的鈉MRI數據的事後匯總分析顯示，第4週鈉信號強度的增加有統計學意義（p=0.01）。

如半定量國際軟骨再生與關節保護協會（ICRS）II組織學得分並藉由2型膠原蛋白染色所示，第4週在供體部位取的活檢的組織學和免疫組織化學評估早期顯示了化合物1治療的患者的再生組織中的透明軟骨的特徵。

化合物1從關節迅速分佈到全身迴圈，在本研究過程中未報告藥物相關的AE或SAE。

結論：單次i.a. 注射20 mg的化合物1促進了在接受ACI手術的患者中具有全層軟骨缺損的活檢供體部位的重新填充。供體部位處新再生的軟骨組織呈現出透明樣本質，正如鈉MRI檢測到的其豐富蛋白聚糖含量所證明的那樣（圖5A）。在i.a. 注射化合物1後4週的移植前，對指標損傷的探索性評估也顯示了因損傷填充而形成組織的跡象。最後，化合物1顯示出一致的全身藥物動力學特徵以及良好的安全性譜，沒有顯著的藥物相關安全信號並且沒有免疫性。

實例3：一項兩部分、隨機、安慰劑對照、患者和研究者雙盲的研究調查關節內注射複合物1在關節軟骨損傷患者（A部分）和膝骨關節炎患者（B部分）中膝關節軟骨再生中的安全性、耐受性和初步功效。

A 部分 - 方法：這係一項在部分厚度軟骨損傷患者中的隨機、雙盲、安慰劑（「PBO」）對照概念驗證研究。58名患者（43[20 mg化合物1]；15[PBO]），按損傷類型（髁或髕骨）分層進行4次每週i.a. 注射治療。主要終點係T2鬆弛時間測量作為膠原纖維網路的標誌，軟骨病變體積係次要終點，均使用3 Tesla MRI。在基線、第8、16、28和52週（23/58患者中的最後一個）進行評估。雖然損傷體積係從手動分割的圖像確定的，但跨越整個膝關節的21個子區域的軟骨體積係使用自動分割軟體（MR軟骨健康[MRCH]，西門子公司（Siemens））從3D各向同性MR圖像中測量的。針對包含損傷的指標區域體積評估治療效果（圖6）。

A 部分 - 結果：在EoS（第28週）時，用高解析度MRI（手動分割）測量，軟骨缺損體積響應化合物1減少。如果將軟骨缺損體積相對於基線的百分比變化用作MMRM模型中的響應變量，則這種減少甚至更加明顯（圖7）。特別地，在第28週，對於股骨損傷患者亞組，與化合物1和安慰劑之間的差異相關的單側p值為0.08（相比於PBO）（第16週和第53週的p值分別為0.47和0.85）。相反，在髕骨損傷患者亞組中沒有檢測到缺損填充的跡象，在治療組和PBO組之間未檢測到T2鬆弛時間值之變化。鑒於使用手動圖像分析測量小的不規則形狀的損傷的局限性，使用了MRCH方法（圖6）並檢測了具有股骨損傷的患者中的化合物1誘導的軟骨損傷再填充（在第16週時，Δ = 96 mm ³）。將分析限於僅具有髁損傷的患者，化合物1之益處似乎在第28週（Δ = 68 mm ³）和第52週（Δ = 117 mm ³）維持。在沒有軟骨損傷的情況下，在股骨外側髁中未檢測到過度生長。

總體安全性譜係積極的，治療中出現的輕度/中度局部反應（化合物1相比於PBO的關節腫脹發生率 [9.3%相比於0%] 和關節痛發生率 [7.0%相比於6.7%]）自發消退或使用乙醯胺酚/NSAID消退。未檢測到抗藥物抗體。

A 部分 - 結論：4次每週i.a. 注射20 mg化合物1治療導致股關節軟骨損傷患者的受損軟骨再生。股骨指標區域中軟骨體積的自動測量能夠檢測相關的治療效果，並且發現比手動分割方法更敏感。在健康的股骨區域中沒有觀察到軟骨過度生長的跡象。化合物1顯示出良好的安全性和耐受性譜。

B 部分 - 方法：這係一項在輕度至中度骨關節炎（Kellgren和Lawrence（K&L）2-3級和關節間隙寬度2-4 mm）患者中的隨機、雙盲、安慰劑（PBO）對照、概念驗證研究。75名患者（25 [40 mg化合物1]、25 [20 mg化合物1]；25 [PBO]）在4個月內總共進行了4次i.a. 注射治療。主要終點係安全性和耐受性以及使用3 Tesla MRI在第28週和第52週時指標區域中軟骨體積/厚度的變化。使用T2鬆弛時間作為替代標誌，將評估軟骨品質作為次要終點。此外，使用KOOS作為次要終點評估疼痛和機能。進一步的探索性終點包括PK/PD評估、生物標誌物、蛋白質表現和基因分析。在基線、第8、16、28和52週進行評估。雖然損傷體積係從手動分割的圖像確定的，但跨越整個膝關節的21個子區域的軟骨體積係使用自動分割軟體（MR軟骨健康 [MRCH]，西門子公司（Siemens））從3D各向同性MR圖像中測量的。針對包含損傷的指標區域體積評估治療效果。

B 部分 - 結果：與基線相比，治療組的軟骨厚度和體積預計會增加，而安慰劑患者預計會出現病程穩定或惡化。預計疼痛和機能會有所改善。目前數據不足以預測化合物1之劑量依賴性效應。迄今為止的安全性譜係有利的。實例4：一項5年、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究評估化合物1相比於安慰劑在有症狀膝骨關節炎患者中的功效、安全性和耐受性（ONWARDS）

本研究之目的係評估i.a. 化合物1之不同劑量（20 mg和40 mg）、給藥週期中的注射次數（1相比於3）和給藥週期頻率（每6個月相比於每12個月）的功效、安全性和耐受性以確定治療膝OA的最佳給藥方案。該研究將證明化合物1之給藥導致膝OA參與者的結構改變、症狀緩解和功能/生活品質改善。

研究設計：該研究係一項2期、多中心、隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照的IIb期研究，由2年核心期和3年延長期（2年治療和1年訪視）組成，旨在評估化合物1相比於安慰劑的多種關節內方案的短期和長期功效、安全性和耐受性。將招募在開始研究藥物之前在目標膝關節中具有放射學確定的K&L 2或3級和中度至重度症狀膝OA（如WOMAC疼痛得分20-45分（0-50分範圍）所示）的參與者。

本研究旨在確定i.a. 化合物1在中度至重度症狀（WOMAC疼痛20-45）膝OA（K&L 2-3）參與者中的最佳劑量方案。為此，該研究將測試兩個劑量水準（20 mg和40 mg）、兩個劑量頻率和兩個週期頻率，如下所示： • 化合物1 20 mg Q4w × 3，每6個月的週期 • 化合物1 40 mg × 1和安慰劑Q4w × 2，每6個月的週期 • 化合物1 40 mg Q4w × 3，每12個月的週期 • 化合物1 40 mg Q4w × 3，每6個月的週期 • 安慰劑Q4w × 3，每6個月的週期

本研究中的方案將允許比較安全性和功效數據以：i) 使用每6個月20 mg Q4w × 3相比於每6個月40 mg Q4w × 3確定合適的劑量（20 mg相比於40 mg）；以及ii) 使用每6個月40 mg × 1、每12個月40 mg Q4w × 3和每6個月40 mg Q4w × 3推斷最佳給藥方案。

在核心期的第0週（隨機就診），符合條件的參與者將以1 : 1 : 1 : 1 : 1的比例隨機分配到五個治療組之一，並將接受4 mL i.a. 注射化合物1 20 mg或40 mg或安慰劑（圖1）。約550名參與者將被隨機分配。

在核心期期間，所有參與者都將接受每6個月i.a. 注射化合物1或安慰劑（Q4w × 3）持續2年。化合物1治療組將接受活性化合物1每6個月20 mg Q4w × 3、每6個月40 mg × 1、每12個月40 mg Q4w × 3或每6個月40 mg Q4w × 3以i.a. 投與到目標膝關節。隨機分配至安慰劑的參與者將在核心期每6個月接受注射用生理鹽水的i.a. 注射Q4w × 3。為了使研究保持盲態，將投與i.a. 化合物1或安慰劑注射以保持所有隊列中的總注射次數（核心期每6個月Q4w × 3，延長期每6個月一次持續2年）相同。在核心期結束時，參與者將進入延長期。

在延長期期間，所有參與者都將接受每6個月i.a. 注射化合物1或安慰劑一次，持續2年。在核心期每6或12個月接受活性化合物1之參與者將在延長期（分別是每6或12個月）相應地接受一次相同劑量的活性化合物1注射。安慰劑注射將在整個研究過程中使用，以根據指定的治療頻率為所有組保持相同的注射次數並確保盲態。根據第104週主要終點數據庫鎖定的功效和安全性結果，這四個化合物1組中至少一個中的參與者可能會從延長期中止。在核心期期間接受安慰劑的參與者將在延長期內繼續接受每6個月一次安慰劑。延長期的最後1年將是所有組的無治療訪視。

在整個研究過程中，允許對膝OA疼痛進行標準護理治療和藥物治療。

在每個週期中，連續研究治療注射的間隔應為4+/-1週。第26週後，每個週期中的首次研究治療日期應基於第0週（隨機就診）日期計算，並且它可為從計算日期起+4週；例如第26週日期應確定為第0週就診日期後26週，並且第26週的研究治療應在第0週日期後26至30週之間。

該研究被設計為參與者和研究者雙盲，以減少研究者和參與者的偏倚，因此治療組和對照組之間的差異可以解釋為研究治療的效果。

研究群體：在篩選期期間研究群體將由40至75歲的男性和女性參與者組成，其患有主要單側內側射線照相術K-L 2-3級膝關節骨關節炎和目標膝關節中度至重度疼痛（不服藥或止痛藥沖洗後WOMAC疼痛為50分中的20-45分）。共有大約550名參與者將被隨機分配。將藉由在篩選就診1和2中應用所有資格標準來確定參與者選用。資格標準的相關記錄（例如，檢查表）必須與研究現場的原始文件案一起儲存。被隨機化且未能開始治療的參與者，例如錯誤隨機化的參與者，將被視為誤隨機化。曾經被隨機化的參與者不能再次被篩選或隨機化。

結果：根據來自已完成和正在進行的研究的可用臨床數據，預計膝OA參與者中會出現導致關節軟骨再生的軟骨合成代謝效應。基於早期研究的積極結果，預計會產生疾病改善作用，儘管有待在膝OA K&L 2-3群體中得到證實。由於在已完成的臨床試驗中觀察到的安全性譜，本研究中膝OA參與者的總體風險預計較低。

主要目的係在第104週評估化合物1之每個方案與安慰劑相比的功效，如使用目標膝關節中定量磁共振成像（qMRI）藉由中央內側脛股隔室（cMTFC）軟骨厚度相對於基線的平均變化來測量。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致軟骨厚度增加。

該研究還將在第104週評估化合物1之每種方案與安慰劑相比在滿足幾個次要目的方面的功效： • 評估目標膝關節中基線OA疼痛的變化。將使用WOMAC疼痛和在平坦表面物品行走的WOMAC疼痛評估該目的的終點。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致目標膝關節的OA疼痛減輕。 • 評估身體功能的基線的變化。將使用WOMAC功能評估該目的的終點。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致身體機能增加。 • 評估目標膝關節中的總、內側和外側脛股隔室（TFC）的結構變化。將藉由使用qMRI評估軟骨厚度的變化評估該目的的終點。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致目標膝關節中總、內側和外側TFC中的軟骨厚度增加。 • 評估基於體能之身體機能的變化。將使用40米（4 x 10m）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試來評估該目的的終點。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致基於體能之身體機能增加。 • 使用成像技術評估目標膝關節中結構進展的患者比例的變化。將藉由以下方式評估終點：(1) 使用qMRI檢查軟骨厚度的最小可檢測變化（SDC）以上的變化，以及 (2) 使用x射線檢查內側最小關節間隙寬度（minJSW）≥ 0.70 mm的損失。預計與安慰劑相比，用化合物1治療將導致目標膝關節中結構進展的患者比例增加。 • 評估各種化合物1方案的安全性和耐受性。將使用以下來評估終點：AE和SAE、目標膝關節急性炎症反應（AIR）之發生率、由研究者確定的實驗室測量值和生命徵象的臨床顯著變化、以及血清中結合性和中和性抗藥物抗體的發生率。預計化合物1之治療將證明係安全且耐受性良好的。

已經如此描述了幾個實施方式的幾個方面，應理解，熟悉該項技術者將容易想到各種改變、修改和改進。此類改變、修改和改進旨在成為本披露內容的一部分，並且旨在落入本披露內容的精神和範圍內。因此，前述的說明書和附圖僅是舉例來說。

熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗就確定本文具體描述的實施方式的許多等效物。此類等效物旨在被涵蓋於以下申請專利範圍之範圍內。

無

[ 圖 1 ]係示例性給藥方案之示意圖。CMPD1 = 化合物1。

[ 圖 2 ]描繪了在全膝關節置換期間獲得的骨軟骨膝關節組織的免疫組織化學染色，證明化合物1在 (A) 受損軟骨組織中相比於 (B) 未受損軟骨組織中具有更顯著的滲透。

[ 圖 3 ]描繪了從膝蓋磨損區域和未磨損區域採集的軟骨活檢的RNA-Seq分析表明，證明在關節內注射化合物1後：A) 與安慰劑相比，151個基因響應於化合物1顯著上調或下調，和B) 參與軟骨穩態和修復的幾個基因在注射後受化合物1之調節長達21天。CMPD1 = 化合物1。

[ 圖 4 ]A) 軟骨3D MRI渲染圖，顯示向進行自體軟骨細胞植入的示例性患者單次關節內注射化合物1之投與如與安慰劑相比導致供體部位處手術產生的損傷的填充增加。B) 係圖形表示，證明與安慰劑相比，在投與化合物1之單次關節內注射的示例性患者中，供體部位的再填充百分比隨時間增加。CMPD1 = 化合物1。

[ 圖 5 ]A) 鈉-MRI圖像證實了與安慰劑相比在2個時間點，進行自體軟骨細胞植入的投與化合物1之單次關節內注射的示例性患者的供體部位處再生組織的透明樣軟骨性質。B) 證明與安慰劑相比，投與化合物1之示例性患者的治療響應（計算為供體部位鈉信號強度相對於基線的百分比變化，由參考區域中的鈉信號強度校正）隨時間增加。CMPD1 = 化合物1。

[ 圖 6 ]描繪了來自用化合物1之四次每週關節內注射治療的示例性患者的3D MRI圖像，證明成功的關節軟骨損傷填充。CMPD1 = 化合物1。

[ 圖 7 ]描繪了模型估計的化合物1與安慰劑在具有部分厚度損傷的患者中隨著時間的軟骨缺損體積（PD分析組）的百分比差異，證明化合物1減少了軟骨缺損體積。A) 整體和B) 股骨。MMRM = 混合模型重複測量；CMPD1 = 化合物1。

無


          <![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司（NOVARTIS AG）]]>
          <![CDATA[<120> 用於治療骨關節炎之方法]]>
          <![CDATA[<130> PAT059120-WO-PCT]]>
          <![CDATA[<140>]]>
          <![CDATA[<141>]]>
          <![CDATA[<150> 63/192,348]]>
          <![CDATA[<151> 2021-05-24]]>
          <![CDATA[<160> 1     ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述: 合成的]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val Tyr 
                      20                  25                  30          
          Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg Ile 
                  35                  40                  45              
          Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr Gly 
              50                  55                  60                  
          Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu Asp 
                          85                  90                  95      
          Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp Asp 
              130                 135                 140                 
          His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Pro Arg Ala Gln Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Trp Lys Ser Gln Asn Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys Met 
                  195                 200                 205             
          Leu Ile His Pro Thr Asp Ser Glu Ser Phe Glu 
              210                 215

Claims

一種治療膝骨關節炎之方法，該方法包括根據包括一或多個給藥週期的給藥方案，藉由關節內注射至有需要的人受試者之膝關節來投與一或多個劑量之治療有效量的化合物1至所述受試者。
如請求項1所述的方法，其中所述給藥週期係六個月的給藥週期，該六個月的給藥週期包括一次關節內注射。
如請求項1-2中任一項所述的方法，其中所述給藥週期係六個月的給藥週期，該六個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。
如請求項1至3所述的方法，其中該給藥方案包括至少兩個六個月的給藥週期。
如請求項1至4所述的方法，其中該給藥方案包括至少四個六個月的給藥週期。
如請求項5所述的方法，其中給藥週期1-4各自包括一次關節內注射。
如請求項5所述的方法，其中給藥週期1-4各自包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。
如請求項1至7所述的方法，其中該給藥方案包括至少八個六個月的給藥週期。
如請求項8所述的方法，其中給藥週期1-8各自包括一次關節內注射。
如請求項8所述的方法，其中給藥週期1-4各自包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。
如請求項10所述的方法，其中給藥週期5-8各自包括一次關節內注射。
如請求項1所述的方法，其中所述給藥週期係十二個月的給藥週期。
如請求項12所述的方法，其中所述十二個月的給藥週期包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。
如請求項12所述的方法，其中所述十二個月的給藥週期包括一次關節內注射。
如請求項12-14所述的方法，其中所述給藥方案包括至少兩個十二個月的給藥週期。
如請求項12-15所述的方法，其中所述給藥方案包括至少四個十二個月的給藥週期。
如請求項16所述的方法，其中給藥週期1-4各自包括三次關節內注射。
如請求項16所述的方法，其中給藥週期1-2各自包括三次關節內注射/給藥週期，一個月投與一次注射連續三個月。
如請求項18所述的方法，其中給藥週期3-4各自包括一次關節內注射。
如請求項1-19所述的方法，其中每劑量投與的化合物1之量係20 mg。
如請求項1-19所述的方法，其中每劑量投與的化合物1之量係40 mg。
如請求項1-21所述的方法，其中與安慰劑相比，根據所述給藥方案的投與導致軟骨厚度增加。
如請求項1-21所述的方法，其中根據所述給藥方案的投與導致目標膝關節中的軟骨厚度增加。
如請求項23所述的方法，其中藉由定量磁共振成像（qMRI）確定所述軟骨厚度增加。
如請求項1-21所述的方法，其中根據所述給藥方案的投與導致目標膝關節中的骨關節炎疼痛減輕。
如請求項25所述的方法，其中藉由WOMAC疼痛和在平坦表面物品上行走的WOMAC疼痛確定所述骨關節炎疼痛減輕。
如請求項1-21所述的方法，其中根據所述給藥方案的投與導致目標膝關節中的身體機能增加。
如請求項27所述的方法，其中藉由WOMAC功能確定所述身體機能增加。
如請求項1-21所述的方法，其中根據所述給藥方案的投與導致目標膝關節中基於體能之身體機能增加。
如請求項29所述的方法，其中藉由40米（4 x 10m）快步走測試、30秒椅子站立測試和6分鐘步行測試確定所述基於體能之身體機能增加。
如請求項1-21所述的方法，其中根據所述給藥方案的投與導致目標膝關節的結構進展增加。
如請求項31所述的方法，其中藉由qMRI和x射線確定所述結構進展增加。