JP2024518189A - 変形性関節症の治療のための方法 - Google Patents

Abstract

変形性関節症（例えば、変形性膝関節症）の治療のための方法及び投与計画が本明細書に提供される。これらの方法及び投与計画は、化合物１の関節内注射を含む。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２２年５月１８日に作成され、ＰＡＴ０５９１２０－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは、２，２６６バイトである。

本開示は、本明細書に開示される投与計画に従って治療用ポリペプチドを投与することによって変形性関節症を治療するための方法、治療計画、使用、キット及び治療法に関する。

多因子性の病態生理学を有するゆっくりと進行する疾患である変形性関節症（ＯＡ）は、成人における最も一般的な慢性健康状態の１つであり、疼痛及び障害の主要な原因である（ＯＡＲＳＩ ２０１６、米国食品医薬品局に提出、２０１９年１２月１６日閲覧、１～１０３頁）。高齢化社会における人口動態の変化と肥満の発生率の増加により、ＯＡの有病率は着実に増加し、世界の保健医療システムに大きな負担をもたらすであろう。（ＯＡＲＳＩ ２０１６；Ｆｕ ＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ ２０１４，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ １６．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈ）。個体レベルでは、ＯＡは、ＤＡＬＹ（障害調整生存年数）全体の６．８％の原因であるＯＡ症状を伴う苦痛につながる。（Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７３，１３２３－１３３０；Ｋａｓｓｅｂａｕｍ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｌａｎｃｅｔ ３８８，１６０３－１６５８）。ＯＡに関連して、心血管事象による過剰死亡率も観察されている。（Ｋｌｏｐｐｅｎｂｕｒｇ ＆ Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ ２０１９，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．２８，２４２－２４８）。最後に、ＯＡは、労働日数の損失及び自己負担支出を伴う関連する経済的リスク要因である。（Ｐｕｉｇ－Ｊｕｎｏｙ ＆ Ｚａｍｏｒａ ２０１５，Ｓｅｍｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４，５３１－５４１；Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．Ｏｃｔ ２３（１０）：１６５４－６３）。

膝関節は、ＯＡに冒される最も一般的な体重負荷関節である。ＯＡの現在の医学的治療は、疼痛に対処することに焦点を当てているが、軟骨再生を誘導するために利用可能な疾患修飾性ＯＡ薬物（ＤＭＯＡＤ）、例えば軟骨同化治療は存在しない。（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ ａｎｄ Ｒｏｏｓ ２０１９，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ｐ．１３３－１３５）。外科的関節置換を必要とする最終的な関節不全は一般的であり、米国では毎年１００万件を超えるそのような手術が行われている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ ２０１５，ＮＣＨＳ Ｄａｔａ Ｂｒｉｅｆ ｐ．１－８；Ｗｏｌｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ ２０１５，ＮＣＨＳ Ｄａｔａ Ｂｒｉｅｆ ｐ．１－８）。しかしながら、全ての患者が結果に満足しているわけではなく、又は関節置換術から利益が得られるわけではない。複数の罹患関節と併存疾患の有病率が高いＯＡコホートにおける長期結果研究では、関節置換術を受けた患者の半数のみが、疼痛の改善及び障害の軽減として定義される良好な手術結果を達成した。（Ｈａｗｋｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５（５）：１２４３－５２）。

本発明は、治療有効量の修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチド、すなわち、化合物１を、本明細書に開示する投与計画に従ってヒト対象の関節（例えば、膝）に投与することによって、変形性関節症（例えば、変形性膝関節症）を治療する方法を提供する。本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載される投与計画に従って化合物１を投与することが、以前に記載されたものよりも少ない頻度で、より少ない回数の注射を投与するにもかかわらず、ヒト対象に対して治療的に有益な効果をもたらすことを発見した。

いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、変形性関節症を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、１回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルである。他の実施形態では、投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルであり、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの６ヶ月投与サイクル、４つの６ヶ月投与サイクル、又は８つの６ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射、又は投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の１２ヶ月の投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、変形性関節症を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、１回の関節内注射を含む。他の実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの１２ヶ月投与サイクル、４つの１２ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う治療は、定量的磁気共鳴イメージングによって決定されるように、プラセボと比較して軟骨厚の増加をもたらす。他の実施形態では、軟骨厚の増加は、標的膝関節においてである。いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う治療は、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における変形性関節症の疼痛の軽減をもたらす。別の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う治療は、ＷＯＭＡＣ機能によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う治療は、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験によって決定されるように、プラセボと比較して、標的膝関節における能力に基づく身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う治療は、ｑＭＲＩ及びｘ線によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における構造的進行の増加をもたらす。

他の実施形態では、本発明は、１つ以上の投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療における使用のための化合物１を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、１回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルである。他の実施形態では、投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルであり、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの６ヶ月投与サイクル、４つの６ヶ月投与サイクル、又は８つの６ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

他の実施形態では、本発明は、１つ以上の１２ヶ月投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療における使用のための化合物１を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、１回の関節内注射を含む。他の実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの１２ヶ月投与サイクル、４つの１２ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、定量的磁気共鳴イメージングによって決定されるように、プラセボと比較して軟骨厚の増加をもたらす。他の実施形態では、軟骨厚の増加は、標的膝関節においてである。いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における変形性関節症の疼痛の軽減をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ機能によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験によって決定されるように、プラセボと比較して、標的膝関節における能力に基づく身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ｑＭＲＩ及びｘ線によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における構造的進行の増加をもたらす。

他の実施形態では、本発明は、１つ以上の投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療のための医薬の製造における使用のための化合物１を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、１回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルである。他の実施形態では、投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルであり、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの６ヶ月投与サイクル、４つの６ヶ月投与サイクル、又は８つの６ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

他の実施形態では、本発明は、１つ以上の１２ヶ月投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療のための医薬の製造における使用のための化合物１を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、１２ヶ月は、１回の関節内注射を含む。他の実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの１２ヶ月投与サイクル、４つの１２ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従って、それを必要とする対象に投与された際、変形性関節症の治療のための医薬の製造における使用のための化合物１は、定量的磁気共鳴イメージングによって決定されるように、プラセボと比較して軟骨厚の増加をもたらす。他の実施形態では、軟骨厚の増加は、標的膝関節においてである。いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における変形性関節症の疼痛の軽減をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ機能によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験によって決定されるように、プラセボと比較して、標的膝関節における能力に基づく身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ｑＭＲＩ及びｘ線によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における構造的進行の増加をもたらす。

特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、１回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルである。他の実施形態では、投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルであり、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの６ヶ月投与サイクル、４つの６ヶ月投与サイクル、又は８つの６ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

他の実施形態では、本発明は、１つ以上の１２ヶ月投与サイクルを含む投与計画に従った対象の関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とするヒト対象に投与することによる、変形性関節症の治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、変形性関節症は変形性膝関節症であり、関節は膝関節である。いくつかの実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、１回の関節内注射を含む。他の実施形態では、１２ヶ月の投与サイクルは、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与計画は、２つの１２ヶ月投与サイクル、４つの１２ヶ月投与サイクルを含み、各投与サイクルは、投与サイクル当たり１回の関節内注射又は３回の関節内注射を含み得、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される。特定の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。他の実施形態では、注射当たり投与される化合物１の治療有効量は、４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従って、それを必要とするヒト対象に投与された際、変形性関節症の治療における使用のための化合物１を含む医薬組成物は、定量的磁気共鳴イメージングによって決定されるように、プラセボと比較して軟骨厚の増加をもたらす。他の実施形態では、軟骨厚の増加は、標的膝関節においてである。いくつかの実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における変形性関節症の疼痛の軽減をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ＷＯＭＡＣ機能によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験によって決定されるように、プラセボと比較して、標的膝関節における能力に基づく身体機能の増加をもたらす。他の実施形態では、記載された投与計画のうちの１つに従う使用のための化合物１は、ｑＭＲＩ及びｘ線によって決定されるように、プラセボと比較して標的膝関節における構造的進行の増加をもたらす。

本開示の様々な態様が本明細書及び特許請求の範囲に記載される。

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。明細書及び特許請求の範囲において、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数形は複数形も含む。本開示の実施又は試験において、本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を使用することができるが、適切な方法及び材料が以下に記載される。本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求された開示に対する先行技術であると認められない。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

例示的な投与計画の概略図である。ＣＭＰＤ１＝化合物１。 膝関節全置換術中に得られた膝の骨軟骨組織の免疫組織化学染色を示し、化合物１が（Ｂ）非損傷軟骨組織に対して（Ａ）損傷軟骨組織においてより顕著な浸透を有することを示す。 図３：膝の摩耗及び非摩耗領域から回収した軟骨生検体のＲＮＡ－Ｓｅｑ分析を示し、化合物１の関節内注射の後、Ａ）１５１の遺伝子が、プラセボと比較して、化合物１に応答して有意にアップレギュレート又はダウンレギュレートされ、Ｂ）軟骨の恒常性及び修復に関与するいくつかの遺伝子が、注射後２１日まで化合物１によって調節されることを示す。ＣＭＰＤ１＝化合物１。 （上記の通り。） Ａ）自家軟骨細胞移植を受けている例示的な患者への化合物１の単回関節内注射の投与を示す軟骨３Ｄ ＭＲＩレンダリングは、プラセボと比較して、ドナー部位に外科的に作製された病変の充填の増加をもたらした。Ｂ）ドナー部位のパーセント再充満が、プラセボと比較して、化合物１の単回関節内注射を投与された例示的な患者において経時的に増加することを示すグラフ表示である。ＣＭＰＤ１＝化合物１。 Ａ）プラセボと比較して、２時点で化合物１の単回関節内注射を投与された自家軟骨細胞移植を受けている例示的な患者のドナー部位における再生組織の硝子様軟骨の性質を確認するナトリウムＭＲＩ画像。Ｂ）化合物１を投与された例示的な患者の参照領域におけるナトリウムシグナル強度によって補正されたドナー部位におけるナトリウムシグナル強度のベースラインからのパーセント変化として計算された治療応答が、プラセボと比較して経時的に増加することを示す。ＣＭＰＤ１＝化合物１。 化合物１の週１回の４回の関節内注射で治療された例示的な患者からの３Ｄ ＭＲＩ画像を示し、関節軟骨損傷の充填の成功を示す。ＣＭＰＤ１＝化合物１。 化合物１が軟骨欠損体積を減少させることを示す部分厚病変を有する患者における、軟骨欠損体積における化合物１とプラセボの経時的な差のモデル推定百分率差（ＰＤ分析セット）を示す。Ａ）全体及びＢ）大腿骨。ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定；ＣＭＰＤ１＝化合物１。

修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチドは、軟骨形成及び軟骨保護効果を示すことが示されている。このようなポリペプチドの例は、以前に国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレット（その内容は参照により完全に組み込まれる）に記載されている。軟骨損傷及び／又は関節炎を治療する目的でこのようなポリペプチドを投与する方法は、以前に国際公開第２０１８／０８７７２７号パンフレットに記載されている。化合物１を投与する先行技術の方法、例えば、国際公開第２０１８／０８７７２７号パンフレットに記載された方法は、頻繁な関節内注射（例えば、毎週）を意図し、規定された投与及び休止期間を記載していない。代わりに、先行技術の方法は、状態、例えば、軟骨損傷又は関節炎が治療される時まで、化合物１の投与を継続することを意図する。このような方法は有効である可能性があるが、関節内注射の回数を最小限にしながら治療上の利益をもたらす投与計画を確立する必要が残されている。本発明者らは、今や、化合物１が、治療上有効な利益をなおもたらすと共に、以前に考えられていたよりも少ない頻度で投与され得るという驚くべき発見によって、その必要性を満たした。（図１）。また、本明細書に記載の投与計画に従った投与は、化合物１のより少ない回数の全注射をもたらす。関節内注射の回数がより少なく、頻度が減少するため、本発明の投与計画はまた、患者の不快感を軽減し、投与中の関節への不注意な構造的損傷の可能性を最小限にし、関節内注射に関連する有害事象、例えば注射部位感染のリスクを低下させ、患者のコンプライアンスを増加させる。

定義
用語「対象」は、本発明の方法による治療が提供される、動物、ヒト又は非ヒトを指す。獣医学的及び非獣医学的用途が意図される。この用語は、限定されるものではないが、哺乳類、例えばヒト、他の霊長類、ブタ、げっ歯類、例えばマウス及びラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ及びヤギを含む。典型的な対象には、ヒト、家畜、及び家庭内ペット、例えばネコ及びイヌが含まれる。

用語「治療」、「治療すること」、又は「治療する」は、本明細書では、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）手段の両方として定義され、その目的は、望ましくない生理的変化又は障害を予防するか、又は遅滞させることである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は遅滞、疾患状態の改善又は緩和、及び検出可能又は検出不可能な逆転（部分的又は全体的）が含まれる。

対象は、このような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療を「必要とする」。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に相応する過度の毒性、刺激、アレルギー応答及び他の問題又は合併症を伴わずに、健全な医学的判断の範囲内で、対象、例えば哺乳動物又はヒトの組織との接触に適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

対象化合物の「投与」又は「投与すること」という用語は、治療を必要とする対象に、薬物、薬物の修飾誘導体、又はプロドラッグを提供することを意味する。

用語「投与計画」は、本明細書で使用される場合、ある期間にわたる薬物の投与パターンを具体的に示す治療投与計画を指す。投与計画は、疾患の治療に使用される薬物の量とその投与の回数及び頻度を定義する。本発明の投与計画は、１つ以上の投与サイクルを含み得る。

用語「投与サイクル」は、本明細書で使用される場合、ある期間（すなわち、投与期間）にわたって薬物を投与した後の、薬物の投与が再開される前の休止期間を意味する。投与サイクルは、そのサイクルにおける薬物の最初の投与から始まる。用語「休止期間」は、本明細書で使用される場合、対象が薬物を与えられない期間（すなわち、薬物での治療が差し控えられる期間）を指す。例えば、薬物が毎日、毎週、又は毎月与えられる場合、投与がしばらくの間、例えば、数日間、週数間、又は数ヶ月間中断されるならば、休止期間があるであろう。投与サイクルの投与期間及び／又は休止期間は、サイクル間で同じであっても異なっていてもよい。例えば、投与期間が週１回である場合、休止期間は１週間又は１週間を超えてもよい。投与される薬物の用量は、サイクル間で同じであっても異なっていてもよいことが意図される。

用語「用量」は、一度に投与される薬物の特定量を指す。本明細書で使用される場合、用量は、治療効果を引き出す薬物の量である。

薬物の「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的又は医学的応答を引き出す、例えば、症状を少なくとも部分的に改善する、状態を緩和する、進行を遅滞又は遅延させる、又は障害若しくは疾患を逆転させる薬物の量を指す。

本明細書で使用される場合、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに本発明を説明する文脈における同様の参照は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などに対して使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。

用語「又は」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、用語「及び／又は」を意味するために、そして用語「及び／又は」と交換可能に使用される。

「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量について許容できる程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。本明細書で投与量を「約」特定の量と記載する場合、実際の投与量は、記載された量から１０％まで変動し得る：「約」のこの用法は、所与の剤形における正確な量が、投与された化合物のインビボ効果に実質的に影響することなく、様々な理由により意図された量からわずかに異なり得ることを認識する。

特定の量として、すなわち用語「約」なしで、本明細書で投与量を記載する場合、実際の投与量は、記載された量から１０％まで（好ましくは、５％まで）変動し得る：この用法は、所与の剤形における正確な量が、投与された化合物のインビボ効果に実質的に影響することなく、様々な理由により意図された量からわずかに異なり得ることを認識する。

用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、本明細書では、それらのオープンエンド且つ非限定的な意味で使用される。

「組み合わせ」又は「との組み合わせ」により、治療法又は治療剤が物理的に混合され、又は同時に投与され、及び／又は一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲内である。これらの組み合わせにおける治療剤は、１つ以上の他のさらなる治療法又は治療剤と同時に、その前に、又はその後に投与され得る。治療剤は、任意の順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤に関して決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。さらに、この組み合わせで使用されるさらなる治療剤は、単一の組成物で一緒に投与され得るか、又は異なる組成物で別々に投与され得ることが理解される。一般に、組み合わせで使用されるさらなる治療剤は、それらが個々に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせで使用されるレベルは、単剤治療薬として使用されるレベルよりも低い。

本発明の組み合わせは、治療的機能若しくは保護的機能又はその両方を有する。例えば、これらの分子は、種々の障害（例えば、本明細書に記載されるようなＯＡ）を治療及び／又は予防するために、ヒト対象に投与され得る。

本明細書で使用される用語「組み合わせ」は、１つの投与単位形態における固定された組み合わせ、又は固定されていない組み合わせ、又は２つ以上の治療剤が一緒に、独立して同時に、又は時間間隔内で別々に投与され得る組み合わせ投与のためのパーツのキットのいずれかを指し、特に、この時間間隔は、組み合わせパートナーが協力的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする。

用語「組み合わせ療法」は、本開示に記載される治療状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、例えば、固定比の活性成分を有する単一の製剤、又は各活性成分について別々の製剤（例えば、異なるｉ．ａ．製剤、又は異なる投与経路のための製剤）での、これらの治療剤の実質的に同時の共投与を包含する。さらに、このような投与はまた、ほぼ同時又は異なる時点での、連続的又は別々の様式での各タイプの治療剤の使用を包含する。有効成分が単一の製剤として投与されるか、又は別々の製剤として投与されるかにかかわらず、薬物は、同じ治療過程の一部として同じ患者に投与される。いずれにせよ、治療投与計画は、本明細書に記載される状態又は障害の治療において有益な効果を提供する。

同時治療薬使用とは、本発明の意味において、少なくとも２つの活性成分を同じ経路で、同時に、又は実質的に同時に投与することを意味する。

別々の使用とは、本発明の意味において、特に、少なくとも２つの活性成分の、異なる経路による同時又は実質的に同時の投与を意味する。

連続的な治療的使用とは、少なくとも２つの活性成分の異なる時点での投与を意味し、投与経路は、同一又は異なる。より詳細には、投与方法とは、該方法に従って、活性成分のうちの１つの全投与が、他方又はその他の投与が開始する前に行われる方法を意味する。

本明細書で使用される用語「固定された組み合わせ」、「固定された用量」及び「単一の製剤」はＯＡの治療のために共同で治療的に有効である量の両方の治療剤を患者に送達するために製剤化された単一の担体又はビヒクル又は剤形を指す。単一のビヒクルは、任意の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、ある量のそれぞれの薬剤を送達するようにデザインされる。いくつかの実施形態では、ビヒクルは、溶液又は懸濁液である。

用語「非固定組み合わせ」又は「パーツのキット」は、本発明の組み合わせの治療剤が両方とも、特定の時間制限なしに、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、それを必要とする対象の体内で２つの化合物の治療有効レベルを提供する。

化合物１は治療効果を示す
化合物１は、軟骨形成及び軟骨保護効果を示すことが示されている修飾ＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチドである。化合物１は、以前に国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレットに記載されており、その内容は、参照により完全に組み込まれる。理論に束縛されることを望むものではないが、化合物１は、α５β１及びαＶβ３インテグリンへの結合を介して、軟骨常在－間葉系間質細胞（ＣＲ－ＭＳＣ）及び関節軟骨細胞に直接作用して、軟骨細胞に対する同化修復作用を伝達し、成熟軟骨細胞及びＣＲ－ＭＳＣにおける関節軟骨細胞外基質タンパク質の形成を促進すると考えられる。化合物１のアミノ酸配列は、以下の表１に示される。

いくつかの実施形態では、記載された投与計画に従って投与される化合物１は、修飾されていない。他の実施形態では、化合物１は、ＰＥＧ化されている。他の実施形態では、化合物１は、異種ペプチドに融合されている。特定の実施形態では、化合物１は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、免疫グロブリン重鎖定常領域（Ｆｃ）、ポリヒスチジン、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、プロテインＡ、プロテインＧ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、又は前述の異種ポリペプチドのいずれかの断片のいずれか１つに融合されている。特定の実施形態では、異種ポリペプチドは、化合物１のアミノ末端で融合されている。追加又は代替の実施形態では、異種ポリペプチドは、化合物１のカルボキシル末端で融合されている。特定の他の実施形態では、化合物１は、米国特許出願公開第２０２０／０１０８１５３号明細書（その内容は、参照により完全に本明細書に組み込まれる）に記載の薬物送達システムに従って送達される。

上記で説明したように、化合物１は、軟骨形成活性を示すことが示されている。例えば、ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験において、膝関節全置換術（ＴＫＲ）が予定されたＯＡのヒト患者において化合物１を評価した。４０ｍｇまでの化合物１を、手術の３週間前、１週間前又は２時間前に単一用量として関節内投与により投与し、安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）及び免疫原性（ＩＧ）データを収集した。この試験に基づき、有意な薬物関連有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されず、化合物１は、膝の滑液から速やかに排除されたと判断された。免疫組織化学分析は、化合物１が、損傷していない組織と比較して、損傷した膝組織へのより顕著な浸透を有することを示した。（図２）。またＲＮＡＳｅｑ分析は、化合物１が軟骨修復に関与するいくつかの遺伝子の活性を調節すること（図３Ａ、Ｂ）、及びこの効果が注射後２１日まで持続し得ることを示唆した。

続いて、局所性軟骨病変を治療するために自家軟骨細胞移植（ＡＣＩ）を受けている参加者における機序実証（ＰｏＭ）試験を実施した。これらの参加者は、２０ｍｇの化合物１の単回注射を受け、ナトリウムシーケンスを含む７テスラＭＲＩで組織成長の程度及び組織組成の質の両方を評価した。結果は、化合物１投与後４及び１２週目に、初期硝子軟骨に適合する組織がドナー部位で検出されたことを示した。（図４、５）。過敏反応を含む薬物関連安全性シグナルは報告されなかった。試験期間中、死亡又はＳＡＥはなく、報告されたＡＥの全ては軽度から中等度であった。

概念実証（ＰｏＣ）試験のパートＡは、２０ｍｇ化合物１の週１回の注射を４回受け、その後５２週間フォローアップされた膝軟骨損傷の参加者における投与及びフォローアップを完了した。結果から、３Ｔ ＭＲＩで測定した２８週間のフォローアップで、化合物１のヒトにおける軟骨同化活性が確認された。（図６、７）。全体として、中間分析では、治療は良好に耐容し、関連する全身安全性シグナルは報告されなかった。２０ｍｇ又は４０ｍｇの化合物１の４回の月１回の注射を受ける、軽度から中等度の膝ＯＡを有する参加者におけるＰｏＣ試験のパートＢは、現在進行中である。

上記に要約され、実施例により詳細に記載される臨床データは、化合物１が、驚くべきことに長い薬力学的効果をもたらす比較的短い全身曝露と組み合わされた明確な用量応答パターンを示すことを裏付ける。化合物１はまた、ヒト対象において好ましい安全性プロファイルを示す。このデータを考慮して、本発明者らは、注射の回数及び頻度を最小限に抑えながら、化合物１の治療的利益をもたらす手段として、本明細書に開示される投与計画を開発した。開示された投与計画は、総投与数及び頻度が以前必要と考えられていたよりも著しく少ないにもかかわらず、予想外に且つ驚くべきことに、治療的に有効である。

治療方法
関節内用量の化合物１を単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせて、対象の関節に投与することを含む、対象の関節炎を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、対象は、関節炎、例えば、変形性関節症、関節炎前の外傷に関連した変化、又は自己免疫性関節炎を有する。特定の実施形態では、変形性関節症は、変形性膝関節症である。さらなる実施形態では、対象は、炎症を伴う変形性関節症を有する。他の実施形態では、個体は、炎症を伴う関節炎を有さないが、そのリスクがある。

疾患又は障害が変形性関節症である実施形態では、本明細書に記載の投与計画の１つによる治療は、プラセボによる治療と比較して、ＯＡの進行を遅滞又は停止させ、変形性関節症に関連する症状を軽減又は排除することが期待される。１つの非限定的な例において、治療は、Ｋｎｅｅ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃｏｒｅ（ＫＯＯＳ）、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）スコア、又は疼痛軽減を計測する他の当技術分野において認められた方法によって測定されるように、疼痛を軽減することができる。別の実施形態では、治療は、変形性関節症の膝及び股関節の生活の質アンケート（ＯＡＫＨＱＯＬ）、ＷＨＯ生活の質ＢＲＥＦ、高齢者のための身体活動スケール、又は他の当技術分野において認められた方法によって測定されるように、患者の生活の質又は日常生活活動を維持又は増加させることができる。別の実施形態では、治療は、定量的ＭＲＩ、定性的ＭＲＩ、生検の組織学、関節鏡検査中の検査、又は関節組織における変化を確認する他の当技術分野において認められた方法を用いて測定されるように、関節軟骨、靭帯、又は腱の維持又は再生をもたらし得る。他の実施形態では、治療は、定量的ＭＲＩによって決定されるように、軟骨体積に基づく関節構造の維持をもたらし得る。別の非限定的な例では、本明細書に記載される投与計画の１つによる治療は、ＷＯＭＡＣ機能、ＫＯＯＳスコア、こわばりの減少、又は身体機能を評価する他の当技術分野において認められた方法を通して評価されるように、罹患した関節における機能を改善又は維持する（例えば、さらなる減少を防止する）ことができる。他の実施形態では、能力に基づく身体機能の増大は、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、６分間の歩行試験、歩行分析、活動測定、又は他の当技術分野において認められた方法によって評価することができる。別の非限定的な例では、本明細書記載される投与計画の１つによる治療は、ＯＡに冒された関節の生存を延長し得、及び／又は対象の生活の質を増加させ得る。さらに別の非限定的な例では、本発明の投与計画による治療は、関節置換手術の必要性を予防又は遅延させ得る。他の実施形態では、治療は、滑膜炎又は滑液包炎を減少させるのに有効であり得る。

治療化合物は、任意の公知の投与方法に従って投与することができる。特定の好ましい実施形態では、治療化合物は、関節内投与によって投与される。他の可能な投与経路には、例えば、皮内、筋肉内、静脈、及び皮下が含まれる。治療化合物はまた、患者に治療薬を投与するための任意の公知の手段（プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、注射ペン、自動注射器、点滴静注及びバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを含むが、これらに限定されない）に従って投与され得る。このような品目では、患者は、薬物を自己投与し得る（すなわち、自分で薬物を投与する）か、又は医師が薬物を投与し得る。

投与計画
いくつかの実施形態では、化合物１は、本明細書に記載の投与計画に従って投与することができる。個々の対象に対する最も効果的な投与量及び投与計画は、治療される特定の疾患又は状態及びその重症度に依存し得る。投与計画は、もはや対象に対する治療上の利益がなくなるまで継続され、又は繰り返されることができる。

いくつかの実施形態では、化合物１のための投与計画は、１つ以上の投与サイクルを含み得る。各投与サイクルは、１ヶ月以上、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月を含み得る。１２カ月の投与サイクルは、年１回の投与サイクルとも呼ばれることがある。好ましい実施形態では、投与サイクルは、６ヶ月又は１２ヶ月（１年）投与サイクルである。

各投与サイクルは、投与期間中に１つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４の用量の化合物１を投与することを含み得る。投与期間中に２つ以上の用量の投与を含む実施形態では、用量は、連続した期間、例えば、連続した日、週、又は月の間に投与することができる。例えば、化合物１の４用量の連続投与を含む投与サイクルにおいて、各用量は、週に１回連続４週間、又は月に１回連続４ヶ月投与され得る。或いは、２つ以上の用量が、交互の期間、例えば、１日おき、１週間おき、又は１ヶ月おきに投与され得る。例えば、化合物１の４用量の交互投与を含む投与サイクルでは、各用量は、２週間毎に（隔週で）２ヶ月間投与され得る。

いくつかの実施形態では、各投与サイクルは、同じ数の用量を含む。例えば、２つの投与サイクルを含む投与計画では、各投与サイクルは、化合物１の３回の投与を含み得る。他の実施形態では、投与される用量の数は、同じ投与計画内の投与サイクル毎に異なってもよい。例えば、３つの投与サイクルを含む投与計画では、投与サイクル１は、化合物１の３用量の投与を含み得、投与サイクル２及び３は、化合物１の１用量の投与を含み得る。

２つ以上の用量を含む実施形態では、休止期間は、投与期間の最終用量が投与されるまで開始しない。例えば、隔週で投与される２用量を含む１ヶ月投与サイクルでは、用量は１週目と３週目に投与され、休止期間は４週目であり得る。いくつかの実施形態では、休止期間は、投与期間と同じ期間である。例えば、投与期間が１ヶ月の場合、休止期間は１ヶ月である。他の実施形態では、休止期間は、投与期間とは異なる期間である。例えば、投与期間が１ヶ月である場合、休止期間は１週間又は２ヶ月であり得る。いくつかの実施形態では、投与期間の長さ及び／又は休止期間の長さは、投与サイクル毎に変化してもよい。例えば、２つの６ヶ月投与サイクルを含む投与計画において、投与サイクル１は、３ヶ月投与期間及び３ヶ月休止期間を含み得、投与サイクル２は、１ヶ月投与期間及び５ヶ月休止期間を含み得る。

好ましい実施形態では、化合物１の投与計画は、１つの用量（すなわち、１ヶ月の投与期間）と、それに続く５ヶ月の休止期間を含む１つ以上の６ヶ月投与サイクルを含む。代替的な好ましい実施形態では、６ヶ月投与サイクルは、月に１回連続３ヶ月投与される３つの用量（すなわち、３ヶ月の投与期間）と、それに続く３ヶ月の休止期間を含む。別の好ましい実施形態では、化合物１の投与計画は、１つの用量（すなわち、１ヶ月の投与期間）と、それに続く１１ヶ月の休止期間を含む１つ以上の１２ヶ月投与サイクルを含む。別の好ましい実施形態では、１２ヶ月投与サイクルは、月に１回連続３ヶ月投与される３つの用量（すなわち、３ヶ月の投与期間）と、それに続く９ヶ月の休止期間を含む。

別の実施形態では、化合物１の投与計画は、少なくとも４つの６ヶ月投与サイクルを含み、各６ヶ月投与サイクルは、月に１回連続３ヶ月投与される３用量の化合物１と、それに続く３ヶ月の休止期間を含む。別の実施形態では、化合物１の投与計画は、少なくとも８つの６ヶ月投与サイクルを含み、投与サイクル１～４（すなわち、最初の４つの投与サイクル）は、月に１回連続３ヶ月投与される化合物１の３用量と、それに続く３ヶ月の休止期間を含み、投与サイクル５～８は、化合物１の１用量と、それに続く５ヶ月の休止期間を含む。

別の実施形態では、化合物１の投与計画は、４つの６ヶ月投与サイクルを含み、各６ヶ月投与サイクルは、化合物１の１用量と、それに続く５ヶ月の休止期間を含む。別の実施形態では、化合物１の投与計画は、少なくとも８つの６ヶ月投与サイクルを含み、各６ヶ月投与サイクルは、化合物１の１用量と、それに続く５ヶ月の休止期間を含む。

別の実施形態では、化合物１の投与計画は、少なくとも２つの１２ヶ月投与サイクルを含み、３用量が月に１回連続３ヶ月投与され、その後９ヶ月の休止期間が続く。別の実施形態では、化合物１の投与計画は、少なくとも４つの１２ヶ月投与サイクルを含み、投与サイクル１及び２は、月に１回連続３ヶ月投与される３用量と、それに続く９ヶ月の休止期間を含み、投与サイクル３及び４は、化合物１の１用量と、それに続く１１ヶ月の休止期間を含む。

用量
いくつかの実施形態では、関節内注射により投与される化合物１の用量は、約１０～１００ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約２０～９０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～７０ｍｇ、約２０～６０ｍｇ、約２０～５０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約３０～９０ｍｇ、約３０～８０ｍｇ、約３０～７０ｍｇ、約３０～６０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～１００ｍｇ、約４０～９０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、約４０～７０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～１００ｍｇ、約５０～９０ｍｇ、約５０～８０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～１００ｍｇ、約６０～９０ｍｇ、約６０～８０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～１００ｍｇ、約７０～９０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～１００ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、又は約９０～１００ｍｇである。

他の実施形態では、関節内注射により投与される化合物１の用量は、約１０～５５ｍｇ、約１０～４５ｍｇ、約１０～３５ｍｇ、約１０～２５ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～６０ｍｇ、約１５～５５ｍｇ、約１５～５０ｍｇ、約１５～４５ｍｇ、約１５～４０ｍｇ、約１５～３５ｍｇ、約１５～３０ｍｇ、約１５～２５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～５５ｍｇ、約２０～４５ｍｇ、約２０～３５ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～６０ｍｇ、約２５～５５ｍｇ、約２５～５０ｍｇ、約２５～４５ｍｇ、約２５～４０ｍｇ、約２５～３５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～５５ｍｇ、約３０～４５ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～６０ｍｇ、約３５～５５ｍｇ、約３５～５０ｍｇ、約３５～４５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～５５ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～６０ｍｇ、約４５～５５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、又は約５５～６０ｍｇである。

他の実施形態では、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇである。好ましい実施形態では、投与される化合物１の用量は、２０～４０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、関節内注射により投与される化合物１の用量は、１０～１００ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～７０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、２０～１００ｍｇ、２０～９０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、２０～７０ｍｇ、２０～６０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、３０～１００ｍｇ、３０～９０ｍｇ、３０～８０ｍｇ、３０～７０ｍｇ、３０～６０ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３０～４０ｍｇ、４０～１００ｍｇ、４０～９０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、４０～７０ｍｇ、４０～６０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、５０～９０ｍｇ、５０～８０ｍｇ、５０～７０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、６０～１００ｍｇ、６０～９０ｍｇ、６０～８０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０～１００ｍｇ、７０～９０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０～１００ｍｇ、８０～９０ｍｇ、又は９０～１００ｍｇである。

他の実施形態では、関節内注射により投与される化合物１の用量は、１０～５５ｍｇ、１０～４５ｍｇ、１０～３５ｍｇ、１０～２５ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～６０ｍｇ、１５～５５ｍｇ、１５～５０ｍｇ、１５～４５ｍｇ、１５～４０ｍｇ、１５～３５ｍｇ、１５～３０ｍｇ、１５～２５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～５５ｍｇ、２０～４５ｍｇ、２０～３５ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２５～６０ｍｇ、２５～５５ｍｇ、２５～５０ｍｇ、２５～４５ｍｇ、２５～４０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、３０～５５ｍｇ、３０～４５ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～６０ｍｇ、３５～５５ｍｇ、３５～５０ｍｇ、３５～４５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～５５ｍｇ、４０～４５ｍｇ、４５～６０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、５０～５５ｍｇ、又は５５～６０ｍｇである。

他の実施形態では、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、又は１００ｍｇである。好ましい実施形態では、投与される化合物１の用量は、２０～４０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇである。

キット
本開示は、ＯＡを有する患者を治療するためのキットも包含する。いくつかの実施形態では、キットは、膝ＯＡを有する患者を治療するためのものである。他の実施形態では、キットは、炎症を伴う膝ＯＡを有する患者を治療するためのものである。このようなキットは、化合物１（例えば、液体又は凍結乾燥形態）又は化合物１及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。さらに、このようなキットは、化合物１を投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ／ポンプ）及び使用説明書を含み得る。説明書は、化合物１を特定の投与計画の一部として患者に提供することを開示してもよい。

語句「投与手段」は、薬物を患者に全身投与するための任意の利用可能な器具を示すために使用され、これには、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、注射ペン、自動注射器、点滴静注及びバッグ、ポンプ、パッチ／ポンプなどが含まれるが、これらに限定されない。このような品目では、患者は、薬物を自己投与し得る（すなわち、自分で薬物を投与する）か、又は介護者若しくは医師が薬物を投与し得る。

関節内炎症を伴う又は伴わない変形性膝関節症を有する患者の治療のためのキットが本明細書に開示され、該キットは：（ａ）治療有効量の化合物１及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；（ｂ）化合物１を投与するための手段；並びに（ｃ）化合物１の関節内投与のための説明書を含む。

特定の一実施形態では、（ａ）化合物１及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、並びに（ｂ）膝ＯＡを有する患者への化合物１の関節内投与のための手段の使用が提供され、ここで、化合物１は、本明細書に開示される投与計画に従って、４週間（１ヶ月）間隔で、約２０～４０ｍｇの用量で、患者に関節内投与される。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。略語は、当技術分野において慣用されているように使用される。

実施例１：膝関節全置換術が予定されている原発性変形性関節症患者における化合物１の無作為化プラセボ対照二重盲検ファーストインヒューマン単一漸増用量試験
方法：膝関節全置換術（ＴＫＲ）が予定されている膝ＯＡを有する５０～７５歳の患者において、ファーストインヒューマン無作為化単施設二重盲検プラセボ対照単一漸増用量試験を実施した。患者を、それぞれ４人の患者からなる７つのコホートのそれぞれに３：１（化合物１対プラセボ）に無作為化した。０．２～４０ｍｇ（０．２ｍｇ、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ）の範囲の５つの増加する関節内用量レベルを、ＴＫＲの７日前に投与した。ＴＫＲの２時間前又は２１日前にさらに２０ｍｇの用量レベルを２回投与した。重要な安全性パラメータには、ＡＥ、注射部位反応、及び化合物１に対する抗薬物抗体の検出が含まれた。膝組織を、ＴＫＲ手順中に得て、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を通して化合物１への局所的曝露を評価し、ＲＮＡ配列（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）分析を、手術中に取り除かれた関節表面の視覚的に損傷した領域又は損傷していない領域に由来する軟骨組織に対して行った。

結果：合計で３０人の患者を化合物１（ｎ＝２１）又はプラセボ（ｎ＝７）に無作為化した。２人の患者が治療前に同意を撤回した。採用患者の平均年齢は６３歳であり、６８％が女性（ｎ＝１９）、９６％が白人（ｎ＝２７）であった。合計１９人（化合物１、ｎ＝１４；プラセボ、ｎ＝５）の患者が少なくとも１件のＡＥを経験した。ＡＥの総発生率は、化合物１が６６．７％（１４／２１）、プラセボが７１．４％（５／７）であった。口渇／味覚異常の１つの薬物関連症例が４０ｍｇコホートで報告され、これは自然消失し、軽度とみなされた。５人の患者（化合物１、ｎ＝３；プラセボ、ｎ＝２）で１０件のＳＡＥが報告されたが、これらは手術に関連し、化合物１に関連しないとみなされた。抗化合物１抗体は、どの患者においても検出されなかった。関節内注射後、化合物１は、関節から全身循環へ用量依存的に分布し、Ｃ_ｍａｘは、典型的には、投与後２～６時間に到達し、その後、急速に消失した。ＩＨＣは、化合物１が注射直後（２時間）に関節軟骨に浸透し、損傷領域への浸透がより顕著であることを示した（図２）。化合物１は、関節内注射の７日後（２０ｍｇまでの投与後）に関節軟骨又は滑液中に検出できなかった。

ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析では、プラセボ治療ＯＡ患者の損傷関節軟骨サンプルと非損傷関節軟骨サンプルでは、１５１の遺伝子が有意にアップレギュレート又はダウンレギュレートしたことが示された（図３Ａ）。化合物１は、治療７日後の損傷軟骨においてこれらのＯＡ調節遺伝子の大部分を対抗調節し、ＯＡ病因に関与する遺伝子に対する化合物１の広範な効果を示唆した。ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析はさらに、軟骨の恒常性及び修復に関与するいくつかの遺伝子の調節を示し、注射後２１日までの化合物１による広範な効果を示唆した（図３Ｂ）。これらの効果は、両方とも用量依存的であり、ほとんどが損傷軟骨組織に存在した。

結論：この試験では、化合物１は、臨床的に有意な薬物関連安全性シグナル又は免疫原性なしに、好ましい安全性プロファイルを示した。化合物１はさらに、損傷軟骨に優先的に浸透する傾向を示し；局所的及び全身的に迅速に除去され；そして、ＲＮＡレベルでＯＡ病因に関与するいくつかの軟骨遺伝子を対抗調節した。

実施例２：自家軟骨細胞移植を受けている患者におけるドナー部位の膝の関節軟骨の再生における関節内化合物１の安全性、耐容性及び予備的有効性を検討する無作為化プラセボ対照患者及び治験責任医師盲検単一用量概念実証試験
方法：これは、自家軟骨細胞移植（ＡＣＩ）を受けている軟骨病変を有する対象における無作為化プラセボ対照二重盲検単回投与機序実証試験である。合計で１４人の対象を、最初の外科手技の終了時に投与された単回ｉ．ａ．注射（化合物１ ２０ｍｇに９人、プラセボに５人、無作為化比２：１）で治療した。本試験は、１）全厚軟骨欠損を伴う顆間切痕における人工的に作製したＡＣＩドナー部位での軟骨再生、及び２）指標となる病変軟骨病変（欠損部位）での軟骨再生を評価するためにデザインされた。生検を行いながら骨層を破らないようにすることで、自然修復は最小限に抑えられた。４週目（２^ｎｄ ＡＣＩ治療関節鏡検査）での組織学的確認と共に、ドナー部位と欠損部位の両方における軟骨基質産生の初期徴候を検出するために、７Ｔ ＭＲＩを用いて３日目（ベースライン）、４週目（主要エンドポイント）、１２週目及び２８週目に治療効果の評価を行った。ＡＣＩで治療する指標病変は、軟骨細胞移植片の移植前の３日目と４週目にのみＭＲＩで評価した。ドナー部位及び主病変を含む軟骨小領域の体積、並びにそれらのグリコサミノグリカン含有量（ＧＡＧ）を、それぞれ７テスラ高分解能形態学的（プロトン）－ＭＲＩにより、及び間接的にナトリウム－ＭＲＩにより測定した。ドナー部位の体積は、３Ｄ陽子画像の手動セグメンテーションにより測定したが、主病変を含む軟骨小領域体積は、その形状が本来外科的に作製された病変よりも複雑であり、３Ｄアクティブ形状モデルを用いた自動セグメンテーション手法により測定した。全てのナトリウムＭＲＩ測定は、１５チャンネルのナトリウムのみの膝アレイコイルを用いて行い、１．５×１．５×３ｍｍ^３の解像度の画像を２５分のスキャン時間で得た。関心領域（ＲＯＩ）分析のために、ナトリウム濃度マップを形態学的陽子画像の解像度に再スケールし、対応する形態学的画像と重ね合わせた。軟骨のナトリウム濃度は、異なるナトリウム濃度を有するアガロースファントムから各スキャンについて得られた較正曲線を用いて計算した。指標領域のＧＡＧ含有量は、同じ膝の対応する健常領域のＧＡＧ含有量に正規化した。４週目の２回目の外科手技中に、再生組織の生検をドナー部位で採取し、欠損部位からの組織デブリを採取して、ＡＣＩ移植片移植前に組織学的及び免疫組織化学的分析を行った。

結果：化合物１のｉ．ａ．注射は、全ての治療患者において４週間後にドナー部位の６５±８％の再充填（対プラセボ：３８±１１％、ｐ＝０．０４）をもたらし（図４Ａ）、２８週目には８６±１１％まで増加した（対プラセボ：６３±１４％、ｐ＝０．１２）（図４Ｂ）。２人のプラセボ患者では、４週目にドナー部位の部分的な再充満が認められたが、１２週目には維持されなかったため、１２週目に吸収された骨層の潜在的病変後の血栓と考えられた。同様に、ＡＣＩ移植片移植前の４週間目に、主軟骨損傷の部分的修復が観察された（欠損を包含する小領域の体積におけるベースラインからの変化－化合物１：＋１２８±９７ｍｍ^３対プラセボ：＋１６±３０ｍｍ^３、ｐ＝０．０３）。

ナトリウム－ＭＲＩは、ドナー部位における再生された組織の硝子様軟骨の性質を確認した：ドナー部位におけるナトリウムシグナルは、化合物１群において、４、１２及び２８週目に、それぞれ２６±５％、１６±６％及び３８±７％増加したのに対し、プラセボ群においては－２±１２％（ｐ＝０．１２）、１３±１０％（ｐ＝０．５１）及び８±２１％（ｐ＝０．１５）増加し、化合物１群におけるＧＡＧ含有量の増加を示した（図５Ｂ）。ドナー部位及び欠損部位の両方からのナトリウムＭＲＩデータの事後プール分析は、４週目においてナトリウムシグナル強度の統計的に有意な（ｐ＝０．０１）増加を示した。

４週目のドナー部位で採取した生検組織の組織学的及び免疫組織化学的評価は、半定量的国際軟骨再生及び関節保存学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＆ Ｊｏｉｎｔ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＩＣＲＳ）ＩＩ組織学的スコアリング、及びコラーゲン２型染色により示唆されるように、化合物１治療患者の再生組織における硝子軟骨の特徴を早期に示した。

化合物１は、関節から全身循環に速やかに分布し、本試験期間中、薬物関連ＡＥ又はＳＡＥは報告されなかった。

結論：２０ｍｇの化合物１の単回ｉ．ａ．注射は、ＡＣＩ手技を受けている患者において、全厚軟骨欠損を伴う生検ドナー部位の再充満を促進した。ドナー部位において新たに再生した軟骨組織は、ナトリウムＭＲＩによって検出されたプロテオグリカンの豊富な含有量から明らかなように、硝子様品質であるように思われた（図５Ａ）。化合物１のｉ．ａ．注射の４週間後の移植前の指標病変の探索的評価も、病変の充填から組織形成の徴候を示した。最後に、化合物１は、好ましい安全性プロファイルと共に、一貫した全身薬物動態プロファイルを示し、有意な薬物関連安全性シグナル及び免疫原性はなかった。

実施例３：関節軟骨病変を有する患者（パートＡ）及び変形性膝関節症を有する患者（パートＢ）における膝の関節軟骨の再生における関節内化合物１注射の安全性、耐容性及び予備的有効性を検討する２パート無作為化プラセボ対照患者及び治験責任医師盲検試験。
パートＡ － 方法：これは、部分厚軟骨病変を有する患者における無作為化二重盲検プラセボ（「ＰＢＯ」）対照概念実証試験である。病変タイプ（顆部又は膝蓋骨）により層別化した５８人の患者（４３人［２０ｍｇ化合物１］；１５人［ＰＢＯ］）を、週１回の４回のｉ．ａ．注射で治療した。主要エンドポイントは、コラーゲン線維網のマーカーとしてのＴ２弛緩時間測定であり、軟骨病変体積は副次エンドポイントとし、いずれも３テスラＭＲＩを用いた。評価は、ベースライン、８週目（ｗｋｓ）、１６週目、２８週目、５２週目（５８人中２３人において最終）に行った。病変体積は、手動でセグメント化した画像から決定したが、膝全体にわたる２１の小領域の軟骨体積は、自動セグメント化ソフトウェア（ＭＲ Ｃｈｏｎｄｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ［ＭＲＣＨ］、Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて３Ｄ等方性ＭＲ画像から測定した。治療効果は、病変を包含する指標領域体積について評価した（図６）。

パートＡ － 結果：高解像度ＭＲＩ（手動セグメンテーション）で測定してＥｏＳ（２８週目）で、化合物１に応答した軟骨欠損体積の減少があった。このような減少は、軟骨欠損体積のベースラインからの変化率をＭＭＲＭモデルにおける応答変数として用いた場合、さらに顕著であった（図７）。特に、２８週目の化合物１とプラセボの差に関連する片側ｐ値は、大腿骨病変を有する患者のサブグループで０．０８（対ＰＢＯ）であった（１６週目と５３週目のｐ値は、それぞれ０．４７と０．８５）。対照的に、膝蓋骨病変を有する患者のサブグループでは、欠損充填の徴候は検出できず、治療群とＰＢＯ群の間でＴ２緩和時間値の変化は検出されなかった。手動の画像分析で小さく不規則な形状の病変を測定することには限界があるので、ＭＲＣＨ手法を用い（図６）、大腿部病変を有する患者の軟骨病変の化合物１によって誘導される再充填が検出された（１６週目のΔ＝９６ｍｍ^３）。顆部病変を有する患者のみに分析を限定すると、化合物１の利益は、２８週目（Δ＝６８ｍｍ^３）及び５２週目（Δ＝１１７ｍｍ^３）で維持されるようであった。軟骨損傷を伴わない大腿骨外側顆では、過成長は検出されなかった。

全体的な安全性プロファイルは、治療中に発生した軽度／中等度の局所反応（化合物１対ＰＢＯの関節腫脹［９．３％対０％］及び関節痛［７．０％対６．７％］の発生率）で陽性であり、自然に、又はパラセタモール／ＮＳＡＩＤで解決した。抗薬物抗体は検出されなかった。

パートＡ － 結論：２０ｍｇ化合物１の週１回の４回のｉ．ａ．注射による治療は、大腿骨関節軟骨病変患者において損傷軟骨の再生をもたらした。大腿骨指標領域における軟骨体積の自動測定は、関連する治療効果を検出することができ、手動セグメンテーション法よりも感度が高いことが見出された。健常大腿部では軟骨過成長の徴候は認められなかった。化合物１は、好ましい安全性及び耐容性プロファイルを示した。

パートＢ － 方法：これは、軽度から中等度の変形性関節症（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ ａｎｄ Ｌａｗｒｅｎｃｅ（Ｋ＆Ｌ）グレード２～３及び関節腔幅２～４ｍｍ）を有する患者における無作為化二重盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照概念実証試験である。７５人の患者（２５人［４０ｍｇ化合物１］、２５人［２０ｍｇ化合物１］、２５人［ＰＢＯ］）を、４ヶ月間にわたって合計４回のｉ．ａ．注射で治療する。主要エンドポイントは、安全性及び耐容性、並びに３テスラＭＲＩを用いた２８週目と５２週目の指標領域の軟骨体積／厚さの変化である。軟骨の質は、Ｔ２弛緩時間をサロゲートマーカーとして用いて、副次エンドポイントとして評価する。さらに、疼痛及び機能を副次エンドポイントとしてＫＯＯＳを用いて評価する。さらなる探索的エンドポイントは、ＰＫ／ＰＤ評価、バイオマーカー、タンパク質発現及び遺伝子分析を含む。評価は、ベースライン、８週目、１６週目、２８週目及び５２週目に行う。病変体積は手動セグメント化画像から決定する一方、膝全体にわたる２１の小領域の軟骨体積は、自動セグメント化ソフトウェア（ＭＲ Ｃｈｏｎｄｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ ［ＭＲＣＨ］、Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて３Ｄ等方性ＭＲ画像から測定する。治療効果は、病変を包含する指標領域体積について評価する。

パートＢ － 結果：軟骨の厚さ及び体積は、治療群ではベースラインと比較して増加すると予想されるが、プラセボ患者では、安定した経過又は悪化が予想される。疼痛及び機能は改善することが期待される。データは、現在のところ、化合物１の用量依存的効果を予測するには不十分である。今のところ安全性は良好である。

実施例４：症候性変形性膝関節症（ＯＮＷＡＲＤＳ）を有する患者における化合物１対プラセボの関節内投与計画の有効性、安全性及び耐容性を評価する５年間の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験
本試験の目的は、膝ＯＡの治療のための最適な投与計画を決定するための、ｉ．ａ．化合物１の異なる用量（２０ｍｇ及び４０ｍｇ）、投与サイクルにおける注射回数（１回対３回）及び投与サイクル頻度（６ヶ月毎対１２ヶ月毎）の有効性、安全性及び耐容性を評価することである。本試験は、化合物１の投与が、膝ＯＡを有する参加者の構造的変化、症状緩和及び機能／生活の質の改善につながることを示す。

試験デザイン：本試験は、２年間のコア期間からなる２期間の多施設共同無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照第ＩＩｂ相試験であり、続いて化合物１対プラセボの複数の関節内投与計画の短期及び長期の有効性、安全性及び耐容性を評価することを目的とした３年間の延長期間（２年間の治療及び１年間のフォローアップ）である。治験薬開始前にｘ線検査によりＫ＆Ｌグレード２又は３と決定され、またＷＯＭＡＣ疼痛スコアが０～５０スケールで２０～４５であることによって示される標的膝の中等度から重度の症候性膝ＯＡと判定された参加者を登録する。

この試験は、中等度から重度の症候性（ＷＯＭＡＣ疼痛２０～４５）膝ＯＡ（Ｋ＆Ｌ ２～３）参加者におけるｉ．ａ．化合物１の最適用量投与計画を定義することを目的とする。この目的のために、本試験では、２つの用量レベル（２０ｍｇと４０ｍｇ）、２つの用量頻度及び２つのサイクル頻度を以下のように試験する：
・ 化合物１ ２０ｍｇ Ｑ４ｗ×３、サイクル６ヶ月毎
・ 化合物１ ４０ｍｇ×１及びプラセボＱ４ｗ×２、サイクル６ヶ月毎
・ 化合物１ ４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３、サイクル１２ヶ月毎
・ 化合物１ ４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３、サイクル６ヶ月毎
・ プラセボＱ４ｗ×３、サイクル６ヶ月毎

本試験における投与計画は：ｉ）６ヶ月毎の２０ｍｇ Ｑ４ｗ×３対６ヶ月毎の４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３を用いて適切な用量（２０ｍｇ対４０ｍｇ）を決定し；ｉｉ）６ヶ月毎の４０ｍｇ×１、１２ヶ月毎の４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３、及び６ヶ月毎の４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３を用いて最適な投与計画について外挿するための安全性及び有効性データの比較を可能にする。

コア期間の０週目（無作為化来院）に、適格な参加者は、１：１：１：１：１の割当で５つの治療群のうちの１つに無作為化され、化合物１の２０ｍｇ又は４０ｍｇ又はプラセボのいずれかの４ｍＬのｉ．ａ．注射を受ける（図１）。約５５０人の参加者が無作為化される。

コア期間中、全ての参加者は、化合物１又はプラセボ（Ｑ４ｗ×３）のｉ．ａ．注射を６ヶ月毎に２年間受ける。化合物１治療群は、標的膝にｉ．ａ．投与される活性化合物１の２０ｍｇ Ｑ４ｗ×３を６ヶ月毎に、４０ｍｇ×１を６ヶ月毎に、４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３を１２ヶ月毎に、又は４０ｍｇ Ｑ４ｗ×３を６ヶ月毎に受ける。プラセボに無作為化された参加者は、コア期間中に６ヶ月毎にＱ４ｗ×３の注射用生理食塩水のｉ．ａ．注射を受ける。試験の盲検性を維持するため、ｉ．ａ．化合物１又はプラセボ注射は、全コホートにおいて、同じ回数の全注射（コア期間中Ｑ４ｗ×３ ６ヶ月毎、延長期間中６ヶ月毎に１回、２年間）を維持するように投与される。コア期間の終了時に、参加者は延長期間に入る。

延長期間中、全ての参加者は、化合物１又はプラセボの１回のｉ．ａ．注射を６ヶ月毎に２年間受ける。コア期間中に６又は１２ヶ月毎に活性化合物１を受けた参加者は、延長期間中に対応して（それぞれ６又は１２ヶ月毎に）同じ用量の活性化合物１の１回の注射を受ける。プラセボ注射は、割り付けられた治療頻度に基づいて、全ての群で同じ回数の注射を保ち、盲検性を確保するために、試験期間を通じて使用する。これら４つの化合物１群の少なくとも１つの参加者は、１０４週目の主要エンドポイントデータベースロックからの有効性及び安全性の結果に基づき、延長期間を中止してもよい。コア期間中にプラセボを受けた参加者は、継続投与期間中に６ヶ月毎にプラセボを受け続ける。延長期間の最後の１年間は、全群についての無治療フォローアップである。

試験期間を通じて、膝ＯＡ疼痛に対する標準治療及び投薬は認められる。

各サイクル中、連続した治験薬注射の間隔は、４＋／－１週間とする。２６週目後は、各サイクルの最初の試験治療の日は、０週目（無作為化来院）に基づいて算出するものとし、算出日から＋４週間であってもよく；例えば、２６週目の日は、０週目来院日から２６週間後と決定し、２６週目時の試験治療は、０週目から２６～３０週間後とする。

本試験は、治験責任医師と参加者の双方からのバイアスを低減するために、参加者と治験責任医師を盲検化してデザインされており、したがって治療群と対照群との差が試験治療の効果であると解釈できる。

試験集団：試験集団は、スクリーニング期間中に標的膝に片側性内側ｘ線撮影でＫ－Ｌグレード２～３の変形性膝関節症及び指標膝の中等度から重度の疼痛（無投薬又は鎮痛薬休薬後のＷＯＭＡＣ疼痛が５０中２０～４５）を有する４０～７５歳の男性及び女性の参加者で構成される。合計約５５０人の参加者を無作為化する。参加者の選択は、スクリーニング来院１及び２で全ての適格基準を適用して確定するべきである。適格基準の関連記録（例えば、チェックリスト）は、治験実施施設において原資料と共に保存しなければならない。無作為化され、治療を開始できなかった参加者、例えば、誤って無作為化された参加者は、誤無作為化とみなされる。一度無作為化された参加者は、再度スクリーニングを受けたり、無作為化されたりすることはできない。

結果：完了した及び進行中の試験からの利用可能な臨床データに基づき、関節軟骨の再生をもたらす軟骨同化作用が膝ＯＡ参加者において期待される。初期相試験の陽性結果に基づき、膝ＯＡ Ｋ＆Ｌ ２～３集団で確認されたが、疾患修飾作用が予想される。本試験の膝ＯＡ参加者に対する全体的なリスクは、完了した臨床試験で観察された安全性プロファイルのため低いことが予想される。

主要目的は、標的膝の定量的磁気共鳴イメージング（ｑＭＲＩ）を用いて、中央内側脛骨大腿骨区画（ｃＭＴＦＣ）の軟骨厚のベースラインからの平均変化で測定した、１０４週目時のプラセボと比較した化合物１の各投与計画の有効性を評価することである。化合物１による治療は、プラセボと比較して、軟骨厚の増加をもたらすことが予想される。

本試験では、いくつかの副次目的を満たす上で、１０４週目にプラセボと比較した化合物１の各投与計画の有効性を評価する：
・ 標的膝のベースラインＯＡ疼痛の変化を評価する。この目的のためのエンドポイントは、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛を用いて評価する。化合物１による治療は、プラセボと比較して、標的膝のＯＡ疼痛の軽減をもたらすことが予想される。
・ 身体機能のベースラインの変化を評価する。この目的のエンドポイントは、ＷＯＭＡＣ機能を用いて評価される。化合物１による治療は、プラセボと比較して身体機能の増加をもたらすことが予想される。
・ 標的膝における総、内側及び外側脛骨大腿骨区画（ＴＦＣ）の構造的変化を評価する。この目的のためのエンドポイントは、ｑＭＲＩを用いて軟骨厚の変化を評価することによって評価する。化合物１による治療は、プラセボと比較して、標的膝における総、内側及び外側ＴＦＣにおける軟骨厚の増加をもたらすことが予想される。
・ 能力に基づく身体機能の変化を評価する。この目的のエンドポイントは、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験を用いて評価する。化合物１による治療は、プラセボと比較して、能力に基づく身体機能の増加をもたらすことが予想される。
・ 標的膝に構造的進行を有する患者の割合の変化を、イメージング技術を用いて評価する。エンドポイントは、（１）ｑＭＲＩを用いた軟骨厚の最小検出可能変化（ＳＤＣ）を超える変化、及び（２）ｘ線を用いた内側の最小関節腔幅（ｍｉｎＪＳＷ）≧０．７０ｍｍの喪失を検査することにより評価する。化合物１による治療は、プラセボと比較して、標的膝における構造的進行を有する患者の割合を増加させることが予想される。
・ 様々な化合物１投与計画の安全性及び耐容性を評価する。エンドポイントは、ＡＥ及びＳＡＥ、標的膝における急性炎症反応（ＡＩＲ）の発生率、治験責任医師が判定した臨床検査値及びバイタルサインの臨床的に重要な変化、血清中の結合及び中和抗薬物抗体の発生率を用いて評価する。化合物１による治療は、安全且つ十分に耐容されることが証明されると予想される。

このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、様々な変更、修正、及び改良が、当業者には容易に思い浮かぶであろうことが理解されるべきである。そのような変更、修正、及び改善は、本開示の一部であることが意図され、本開示の趣旨及び範囲内にあることが意図される。したがって、前述の記載及び図面は、例示のみを目的とする。

当業者は、単に日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態の多数の等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。

Claims (32)

1. １つ以上の投与サイクルを含む投与計画に従ったヒト対象の膝関節への関節内注射によって、１つ以上の用量の治療有効量の化合物１を、それを必要とする前記ヒト対象に投与することを含む、変形性膝関節症を治療する方法。
2. 前記投与サイクルが、１回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記投与サイクルが、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含む６ヶ月の投与サイクルであり、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記投与計画が、少なくとも２つの６ヶ月投与サイクルを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 投与計画が、少なくとも４つの６ヶ月投与サイクルを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 投与サイクル１～４がそれぞれ１回の関節内注射を含む、請求項５に記載の方法。
7. 投与サイクル１～４がそれぞれ、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される、請求項５に記載の方法。
8. 前記投与計画が、少なくとも８つの６ヶ月投与サイクルを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 投与サイクル１～８がそれぞれ１回の関節内注射を含む、請求項８に記載の方法。
10. 投与サイクル１～４がそれぞれ、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される、請求項８に記載の方法。
11. 投与サイクル５～８がそれぞれ１回の関節内注射を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記投与サイクルが、１２ヶ月の投与サイクルである、請求項１に記載の方法。
13. 前記１２ヶ月の投与サイクルが、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記１２ヶ月の投与サイクルが、１回の関節内注射を含む、請求項１２に記載の方法。
15. 前記投与計画が、少なくとも２つの１２ヶ月投与サイクルを含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記投与計画が、少なくとも４つの１２ヶ月投与サイクルを含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 投与サイクル１～４がそれぞれ３回の関節内注射を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 投与サイクル１～２がそれぞれ、投与サイクル当たり３回の関節内注射を含み、１回の注射が３ヶ月間連続して月に１回投与される、請求項１６に記載の方法。
19. 投与サイクル３～４がそれぞれ１回の関節内注射を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 用量当たり投与される化合物１の量が、２０ｍｇである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 用量当たり投与される化合物１の量が、４０ｍｇである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記投与計画に従う投与が、プラセボと比較して、軟骨厚の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記投与計画に従う投与が、標的膝関節における軟骨厚の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記軟骨厚の増加が、定量的磁気共鳴イメージング（ｑＭＲＩ）により決定される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記投与計画に従う投与が、前記標的膝関節における変形性関節症疼痛の軽減をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記変形性関節症疼痛の軽減が、ＷＯＭＡＣ疼痛及び平面アイテム上を歩くＷＯＭＡＣ疼痛によって決定される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記投与計画に従う投与が、前記標的膝関節における身体機能の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記身体機能の増加が、ＷＯＭＡＣ機能によって決定される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記投与計画に従う投与が、前記標的膝関節における能力に基づく身体機能の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記能力に基づく身体機能の増加が、４０メートル（４×１０ｍ）の速いペースでの歩行試験、３０秒間の椅子立位試験、及び６分間の歩行試験によって決定される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記投与計画に従う投与が、前記標的膝関節における構造的進行の増加をもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記構造的進行の増加が、ｑＭＲＩ及びｘ線によって決定される、請求項３１に記載の方法。