JP2024519893A - 変形性関節症の治療方法 - Google Patents
変形性関節症の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024519893A JP2024519893A JP2023571806A JP2023571806A JP2024519893A JP 2024519893 A JP2024519893 A JP 2024519893A JP 2023571806 A JP2023571806 A JP 2023571806A JP 2023571806 A JP2023571806 A JP 2023571806A JP 2024519893 A JP2024519893 A JP 2024519893A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- antibody
- intra
- articular
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title abstract description 111
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 192
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 102
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 102
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 claims description 47
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 39
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 39
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 34
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 27
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 19
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 14
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 14
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 55
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 54
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 54
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 48
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 28
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- ODYAQBDIXCVKAE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)butanamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CCCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1 ODYAQBDIXCVKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 6
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 5
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 5
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 5
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 5
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N (3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 101000693085 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 3 Proteins 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 102000053580 human ANGPTL3 Human genes 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000011878 Proof-of-mechanism Methods 0.000 description 3
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 3
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 1
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- -1 IL-1β Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 241001428384 Zamora Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001306 articular ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010244 region-of-interest analysis Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1891—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/245—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
変形性関節症（例えば、変形性膝関節症）の治療のための方法及び投与計画が本明細書において提供される。これらの方法及び投与計画は、単独での、又は抗炎症抗体（例えば、抗ＩＬ－１０抗体）と組み合わせた、化合物１の関節内注射を含む。
Description
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出されており、且つその全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０２２年５月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５９１２１－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは２，２６６バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子提出されており、且つその全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０２２年５月１８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５９１２１－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは２，２６６バイトである。
本開示は、治療用ポリペプチドを単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体などの抗炎症抗体と併せて、投与することによって、変形性関節症を治療する方法、治療投与計画、使用、キット及び療法に関する。
多因子病態生理を有する変形性関節症（ＯＡ）、徐々に進行する疾患は、成人において最も一般的な慢性的健康状態であり、疼痛及び障害の主要な原因である（米国食品医薬品局に提出されたＯＡＲＳＩ ２０１６，２０１９年，ｐ．１－１０３）。老齢化社会の人口統計学的変化及び肥満症発生率の上昇のために、ＯＡの有病率は着実に増加し、世界的なヘルスケアシステムに負担を負わせている（ＯＡＲＳＩ ２０１６；Ｆｕ ＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ ２０１４，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ １６．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈ）。個人レベルで、ＯＡは、全体的ＤＡＬＹ（障害調整生存年数）の６．８％を担うＯＡ症状の罹患に至る（Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７３，１３２３－１３３０；Ｋａｓｓｅｂａｕｍ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｌａｎｃｅｔ ３８８，１６０３－１６５８）。心血管イベントからの過剰な死亡率もまた、ＯＡに関連して確認されている（Ｋｌｏｐｐｅｎｂｕｒｇ ＆ Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ ２０１９，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．２８，２４２－２４８）。最後に、ＯＡは、労働日数の損失及び自己負担費用と関連する財政的危険因子である（Ｐｕｉｇ－Ｊｕｎｏｙ ＆ Ｚａｍｏｒａ ２０１５，Ｓｅｍｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４，５３１－５４１；Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．Ｏｃｔ ２３（１０）：１６５４－６３）。
膝関節は、ＯＡによって影響を受ける最も一般的な体重負荷関節である。ＯＡの現在の医学的治療は、痛みへの対処に集中しているが、疾患修飾性変形性関節症治療薬（ＤＭＯＡＤ）、例えば軟骨再生の誘発に利用可能な、軟骨同化（ｃｈｏｎｄｒｏ－ａｎａｂｏｌｉｃ）治療は存在しない（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ ａｎｄ Ｒｏｏｓ ２０１９，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ｐ．１３３－１３５）。外科的関節置換術を必要とする最終的な関節障害は一般的であり、米国で年間に百万件を超えるかかる手術が行われている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ ２０１５，ＮＣＨＳ Ｄａｔａ Ｂｒｉｅｆ ｐ．１－８；Ｗｏｌｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ ２０１５，ＮＣＨＳ Ｄａｔａ Ｂｒｉｅｆ ｐ．１－８）。しかしながら、すべての患者が、関節置換手術の結果、又は利益に満足しているわけではない。複数の罹患関節及び併存疾患の高い有病率を有するＯＡコホートにおける長期間のアウトカム研究において、関節置換術を受けた対象のわずか半分が、痛みの改善及び能力障害の低減として定義される、良好な外科的アウトカムを達成した（Ｈａｗｋｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５（５）：１２４３－５２）。
関節内（「ｉ．ａ．」）炎症は、軟骨劣化の急性フレア（ｆｌａｒｅ）段階の中等度～重症疾患を有するＯＡ患者の３０～５０％に、且つ／又は慢性の低グレード炎症として存在する。さらに、炎症は、顕性症状の非存在下でさえ、ＯＡの病態生理及び疾患の進行に活発に関与する。特にＯＡの後期において、関節内炎症は一般的である。関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）は、炎症性ＯＡ関節の現在の標準治療であるが、その有効性の評価から、利益に関して高レベルの不確実要素があることが示されている（Ｏｒｃｈａｒｄ ２０２０，ＢＭＪ３６８：１６９２３）。さらに、ＩＡＣＳは、関節軟骨に長期間の有害な作用を有し、増悪を促進することが示された。この顕著な患者集団に取り組む療法のための投与計画が依然として必要とされている。
本発明の方法は、修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチド、つまり化合物１を、本明細書に開示される投与計画に従って対象に投与することを含む。特定の実施形態において、本発明は、有効量の抗ＩＬ－１β抗体の関節内投与も提供し、前記抗ＩＬ－１βは、化合物１の前、後、又は化合物１と同時に投与され得る。
一部の実施形態において、本発明は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内注射によって、１回又は複数回用量の治療有効量の化合物１を、その必要があるヒト対象に投与することを含む、ＯＡを治療する方法を提供する。特定の実施形態において、ＯＡは膝ＯＡである。他の実施形態において、ＯＡは、関節内炎症を伴う（例えば、関節内炎症を伴う膝ＯＡ）である。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）分析により決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。
一部の実施形態において、本発明は、関節内炎症を伴う膝ＯＡを治療する方法であって、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内注射によって、１回又は複数回用量の治療有効量の抗炎症抗体を、その必要があるヒト対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される抗炎症抗体の量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗炎症抗体は抗ＩＬ－１β抗体である。特定の実施形態において、抗炎症抗体はカナキヌマブである。一部の実施形態において、抗炎症抗体を投与した結果、ＯＡ疼痛が低減される。
一部の実施形態において、本発明は、関節内炎症を伴う膝ＯＡを治療する方法であって、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、（ａ）抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量、及び（ｂ）治療有効量の化合物１の１回又は複数回用量を、その必要があるヒト対象に投与することを含み、抗ＩＬ－１β抗体の前記用量及び治療有効量の化合物１の前記１回又は複数回用量が、関節内投与によって対象の関節（例えば、膝関節）に投与される、方法を提供する。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量が、化合物１投与計画の開始前に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画を開始する２週間又は４週間前に投与される。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。特定の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量６００ｍｇが、化合物１の第２投与サイクルを開始する前に投与される。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析により決定される、関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。特定の他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１の投与の結果、ＯＡ疼痛が低減される。
他の実施形態において、本発明は、ＯＡの治療で単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体との組み合わせ療法で使用される化合物１を提供する。例えば、かかる使用は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内注射することによる、１回又は複数回用量の治療有効量の化合物１を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。特定の実施形態において、ＯＡは膝ＯＡである。他の実施形態において、ＯＡは、関節内炎症を伴う（例えば、関節内炎症を伴う膝ＯＡ）である。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析により決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。
他の実施形態において、本発明は、ＯＡ治療で単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体との組み合わせ療法で使用される抗炎症抗体を提供する。例えば、かかる使用は、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内注射することによる、１回又は複数回用量の治療有効量の抗炎症抗体を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される抗炎症抗体の量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗炎症抗体は抗ＩＬ－１β抗体である。特定の実施形態において、抗炎症抗体はカナキヌマブである。一部の実施形態において、抗炎症抗体の投与の結果、ＯＡ疼痛が低減される。
他の実施形態において、本発明は、関節内炎症を伴うＯＡの治療で使用される、化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体を提供する。例えば、使用されるかかる組み合わせは、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、（ａ）抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量、及び（ｂ）治療有効量の化合物１の１回又は複数回用量を、その必要があるヒト対象への投与による組み合わせであり、抗ＩＬ－１β抗体の前記用量及び治療有効量の化合物１の前記１回又は複数回用量は、関節内投与によって対象の関節（例えば、膝関節）に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量は、化合物１投与計画の開始前に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画を開始する２週間又は４週間前に投与される。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。特定の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量が、化合物１の第２投与サイクルの開始前に投与される。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析により決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。特定の他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１を投与した結果、ＯＡ疼痛が低減される。
他の実施形態において、本発明は、単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体を含む薬物との組み合わせ療法で、ＯＡの治療のための薬物の製造において使用される化合物１を提供する。例えば、かかる使用は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内注射することによる、１回又は複数回用量の治療有効量の化合物１を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。特定の実施形態において、ＯＡは膝ＯＡである。他の実施形態において、ＯＡは、関節内炎症を伴う（例えば、関節内炎症を伴う膝ＯＡ）である。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析により決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。
他の実施形態において、本発明は、単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体を含む薬物との組み合わせ療法で、関節内炎症を伴うＯＡの治療のための薬物の製造において使用される抗炎症抗体を提供する。例えば、かかる使用は、対象の膝関節への関節内注射によって、１回又は複数回用量の治療有効量の抗炎症抗体を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される抗炎症抗体の量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗炎症抗体は抗ＩＬ－１β抗体である。特定の実施形態において、抗炎症抗体はカナキヌマブである。一部の実施形態において、抗炎症抗体の投与の結果、ＯＡ疼痛が低減される。
他の実施形態において、本発明は、関節内炎症を伴うＯＡの治療のための薬物の製造において使用される化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体を提供する。例えば、かかる使用は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、（ａ）抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量、及び（ｂ）治療有効量の化合物１の１回又は複数回用量を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用であり、抗ＩＬ－１β抗体の前記用量及び治療有効量の化合物１の前記１回又は複数回用量が、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内投与することによって投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量は、化合物１投与計画を開始する前に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画を開始する２週間又は４週間前に投与される。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。特定の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量が、化合物１の第２投与サイクル開始前に投与される。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析によって決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。特定の他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１を投与した結果、ＯＡ疼痛が低減される。
他の実施形態において、本発明は、単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体を含む薬物との組み合わせ療法で、ＯＡの治療に使用される化合物１を含む医薬組成物を提供する。例えば、かかる使用は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、対象の関節（例えば、膝関節）への関節内注射によって、１回又は複数回用量の治療有効量の化合物１を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。特定の実施形態において、ＯＡは膝ＯＡである。他の実施形態において、ＯＡは、関節内炎症を伴う（例えば、関節内炎症を伴う膝ＯＡ）。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析によって決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。
他の実施形態において、本発明は、単独で、又は化合物１を含む薬物との組み合わせ療法で、ＯＡの治療に使用される抗炎症抗体を含む医薬組成物を提供する。例えば、かかる使用は、対象の膝関節への関節内射によって、１回又は複数回用量の治療有効量の抗炎症抗体を、その必要があるヒト対象に投与することによる使用である。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される抗炎症抗体の量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗炎症抗体は抗ＩＬ－１β抗体である。特定の実施形態において、抗炎症抗体はカナキヌマブである。一部の実施形態において、抗炎症抗体を投与した結果、ＯＡの痛みが低減される。
他の実施形態において、本発明は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、（ａ）抗ＩＬ－１β抗体約６００ｍｇの用量、及び（ｂ）治療有効量の化合物１の１回又は複数回用量を、その必要があるヒト対象への投与によって、関節内炎症を伴うＯＡを治療するための、化合物１を含む医薬組成物及び抗ＩＬ－１β抗体を含む医薬組成物を提供し、抗ＩＬ－１β抗体の前記用量及び治療有効量の化合物１の前記１回又は複数回用量が、対象の関節（例えば、膝関節）に関節内投与することによって投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量が、化合物１投与計画の開始前に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体が、化合物１投与計画を開始する２週間又は４週間前に投与される。一部の実施形態において、投与サイクルは、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間で１か月に１回投与される。特定の実施形態において、投与計画は、少なくとも２つの投与サイクルを含む。特定の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の用量約６００ｍｇが、化合物１の第２投与サイクルを開始する前に投与される。一部の実施形態において、投与回数１回につき投与される化合物１の量は４０ｍｇである。他の実施形態において、前記投与計画による治療の結果、ＭＲＩ分析により決定される関節軟骨組織の維持又は再生が起こる。特定の他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１の投与の結果、ＯＡ疼痛が低減される。
本開示の種々の態様は、本明細書及び特許請求の範囲に記載される。
特に指定がない限り、本明細書で使用される、すべての技術的及び科学的用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲において、単数形は、内容で明らかに指示されていない限り、複数形も含む。本明細書に記載の方法及び材料と類似の、又は等しい方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができ、適切な方法及び材料は以下に記載される。本明細書に記載のすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載の参考文献は、請求される開示内容に対して先行技術であると認められない。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書がコントロールする。さらに、材料、方法、及び例は、単に説明的なものであり、制限することを意図するものではない。
本明細書に開示の化合物、組成物、並びに方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであるだろう。
修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチドは、軟骨形成及び軟骨保護作用を示すことが分かっている。かかるポリペプチドの例は以前に、その開示内容が全体的に参照により組み込まれる、国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレットに記載されている。軟骨損傷及び／又は関節炎を治療する目的で、かかるポリペプチドを投与する方法は以前に、国際公開第２０１８／０８７７２７号パンフレットに記載されている。国際公開第２０１８／０８７７２７号パンフレットに開示の方法は、軟骨損傷又は関節炎が治療される時まで、週単位又は月単位での関節内注射を含む。しかしながら、関節内注射は侵襲性であり、患者の不快感を減らすため、且つ偶発的な関節損傷又は注射に関連する感染症の可能性を低減するために、関節内注射の回数を最小限に抑えながら、患者に治療上の利点を提供する投与計画を依然として開発する必要がある。先の開示ではまた、関節内炎症を有する症候性膝ＯＡ患者の治療における、単独での、又は別の治療薬、例えば抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせての、修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３ポリペプチドの有効性に取り組んでいない。したがって、この有意な患者母集団に取り組む療法の投与計画が依然として必要とされている。
本発明者らは意外なことに、化合物１の関節内投与が、症候性ＯＡ患者において症状を低減し、軟骨構造を再構築することを発見した。一部の実施形態において、ＯＡは、関節内炎症を伴う、又は伴わない膝ＯＡである。一部の実施形態において、化合物１の関節内投与は、抗ＩＬ１－β抗体の関節内投与の前、後、又は関節内投与と同時である。
定義
「対象」という用語は、本発明の方法に従う治療が提供される動物、ヒト又は非ヒトを意味する。獣医学的及び非獣医学的用途が企図される。この用語には、限定されないが、哺乳動物、例えば、ヒト、他の霊長類、ブタ、マウス及びラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、雌ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ並びにヤギを含む。一般的な対象は、ヒト、家畜、並びにネコ及びイヌなどの家庭用ペットを含む。
「対象」という用語は、本発明の方法に従う治療が提供される動物、ヒト又は非ヒトを意味する。獣医学的及び非獣医学的用途が企図される。この用語には、限定されないが、哺乳動物、例えば、ヒト、他の霊長類、ブタ、マウス及びラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、雌ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ並びにヤギを含む。一般的な対象は、ヒト、家畜、並びにネコ及びイヌなどの家庭用ペットを含む。
「治療」、「治療すること」又は「治療する」という用語は、望ましくない生理学的変化若しくは障害（例えば、関節炎疾患（例えば、ＯＡ））の進行、重症度及び／又は期間の低減又は緩和、或いは１種又は複数の治療薬の投与から得られる疾患の１つ又は複数の症状（好ましくは、１つ又は複数の識別可能な症状）の緩和の治療上の尺度として本明細書において定義される。他の実施形態において、「治療」、「治療すること」又は「治療する」という用語は、例えば、識別可能な症状の低減若しくは安定化によって身体的に、例えば身体的パラメーターの低減若しくは安定化によって生理的に、或いはその両方により、ＯＡなどの疾患の進行を低減又は安定化することを意味する。本発明の目的のために、有益な、又は所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能又は検出不可能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化（つまり、悪化しないこと）、増悪の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び回復（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられる。
対象は、かかる対象が、生物学的、医学的に、又はかかる治療から生活の質において利益を得る場合の治療を「必要とする」。
本明細書で使用される「薬剤として許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、対象、例えば哺乳動物又はヒトの組織との接触に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題又は合併症のない、妥当な利益／リスク比と釣り合う、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。
対象への化合物の「投与」又は「投与すること」という用語は、治療を必要とする対象に、薬物、薬物の修飾誘導体、又はプロドラッグを与えることを意味する。
本明細書で使用される「投与計画」という用語は、一定期間にわたる薬物の投与パターンを具体的に示す、治療プランを意味する。投与計画は、疾患の治療に用いられる、薬物の量及びその投与頻度を定義する。本発明の投与計画は、１つ又は複数の投与サイクルを含み得る。
本明細書で使用される「投与サイクル」という用語は、一定期間（つまり、投与期間）に薬物を投与し、続いて、薬物の投与が再開される前の休止期間を意味する。投与サイクルは、そのサイクルにおける薬物の最初の投与で開始する。本明細書で使用される「休止期間」という用語は、対象が薬物を与えられていない期間（つまり、薬物での治療が保留されている期間）を意味する。例えば、薬物が毎日、毎週、又は毎月与えられる場合には、投与はいくらかの時間、例えば数日、数週、又は数か月間、中断される場合には休止期間が存在する。投与サイクルの投与期間及び／又は休止期間は、サイクル間で同じ、又は異なり得る。例えば、投与期間が週に１回である場合には、休止期間は、１週間又は複数週間であり得る。投与される薬物の用量がサイクル間で同じ、又は異なり得ることがさらに企図される。
「用量」という用語は、一度に投与される薬物の指定量を意味する。本明細書で使用される、用量は、治療効果を引き出す薬物の量である。
薬物の「治療有効量」という用語は、対象における所望の生物学的又は医学的反応を引き出す、例えば、症状を少なくとも一部改善する、病状を緩和する、進行を遅くする、又は遅らせる、或いは障害又は疾患を逆行させる、薬物の量を意味する。
本明細書で使用される、「１つ」及び「１種類」及び「その」という用語並びに本明細書を説明する文脈において類似の言及は、本明細書において別段の指定がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈される。複数形が化合物、塩等に使用される場合、これは、単一の化合物、塩等も意味すると解釈される。
「又は」という用語は、別段の指定が明確にない限り、「及び／又は」という用語を意味するように本明細書で使用され、「及び／又は」という用語と区別なく使用される。
「約」及び「およそ」は、測定の本質又は正確性を想定して、測定された量の誤差の許容可能な程度を一般に意味すべきである。例示的な誤差の程度は２０パーセント（％）以内、通常１０％以内であり、より一般的には、所定の値又は値の範囲の５％以内である。本明細書において投薬量が、「約」がある指定量で記載される場合、実際の投薬量は、記載の量から１０％まで変動し得て：「約」のこの用法では、所定の剤形での正確な量が、投与される化合物の生体内での効果に実質的に影響を及ぼさず、様々な理由で意図する量とわずかに異なり得ると認識される。
本明細書において投薬量が、指定量で、つまり「約」という用語なしで説明される場合、実際の投薬量は、記載の量から１０％まで（好ましくは５％まで）変動し得て：この用法では、所定の剤形での正確な量が、投与される化合物の生体内での効果に実質的に影響を及ぼさず、様々な理由で意図する量とわずかに異なり得ると認識される。
「含む」及び「包含する」という用語は、別段の指定がない限り、制約のない意味、及び非制限的意味で本明細書において使用される。
「組み合わせ」又は「と組み合わせて」とは、療法又は治療薬が物理的に、同時に混合又は投与されなければならず、且つ／又は共に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達の方法は、本明細書に記載の範囲内にある。これらの組み合わせにおける治療薬は、１種又は複数の他の追加の療法若しくは治療薬と同時に、前に、又はその後に投与され得る。治療薬は、任意の順序で投与することができる。一般に、各薬剤（ａｇｅｎｔ）は、その薬剤に対して決定された用量にて、且つ／又はタイムスケジュールで投与される。この組み合わせで用いられる追加の治療薬は、単一の組成物で共に投与され得るか、又は異なる組成物で別々に投与され得ることはさらに理解されよう。一般に、組み合わせて用いられる追加の治療薬は、個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが期待される。一部の実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、単剤療法として用いられるレベルよりも低い。
本発明の組み合わせは、治療的又は予防的機能、或いはその両方を有する。例えば、これらの分子は、本明細書に記載のＯＡなど、様々な障害の治療及び／又は予防のために、ヒト対象に投与され得る。
本明細書で使用される「組み合わせ」という用語は、１つの投薬単位形態での固定された組み合わせ、又は固定されていない組み合わせのいずれか、或いは２種類以上の治療薬が共に、時間間隔内で同時若しくは別々に独立して投与され得る、組み合わせ投与の部品のキットを意味し、特に、これらの時間間隔は、組み合わせのパートナーが、協同的、例えば相乗効果的な作用を示すことを可能にする。
「組み合わせ療法」という用語は、本開示に説明される治療的状態又は障害を治療するための、２種類以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、実質的に同時の方法での、例えば、固定比の活性成分を有する単一製剤での、又は各活性成分に対して別々の製剤（例えば、異なる関節内製剤、又は異なる投与経路の製剤）での、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、かかる投与は、およそ同時又は異なる時点で、逐次的又は別々の様式での各タイプの治療薬の使用も包含する。活性成分が単一製剤として、又は別々の製剤として投与されるか否かに関わらず、療法の同一過程の一部として同じ患者に投与される。いずれにせよ、治療計画は、本明細書に記載の状態又は疾患の治療において有益な効果を提供する。
本発明の意味内で同時治療的使用とは、同じ経路によって、及び同時に、又は実質的に同時に、少なくとも２種類の活性成分を投与することを意味する。
本発明の意味内で別々の使用とは、同時に、又は実質的に同時に、異なる経路によって少なくとも２種類の活性成分を投与することを特に意味する。
逐次的治療的使用とは、異なる時点で少なくとも２種類の活性成分を投与することを意味し、投与経路は同一又は異なる。さらに詳しくは、投与方法とは、活性成分のうちの１つの投与全体が、それに従って、他の開始（ｃｏｍｍｅｎｃｅ）の投与前に行われる、方法を意味する。
本明細書で使用される、「固定化された組み合わせ」、「一定用量」及び「単一製剤」という用語は、患者に両方の治療薬の、ＯＡの治療に共同して治療上有効である量を送達するように製剤化された単一担体又は賦形剤或いは剤形を意味する。単一賦形剤は、いずれかの薬剤として許容される担体又は賦形剤と共に薬剤のそれぞれの量を送達するようにデザインされる。一部の実施形態において、賦形剤は溶液又は懸濁液である。
「固定化されていない組み合わせ」又は「部品のキット」という用語は、同時に、並行して、又は逐次的に、別々の実体として、特定の時間制限なく、本発明の組み合わせの治療薬が両方、患者に投与されることを意味し、かかる投与は、その必要がある対象の身体に２種類の化合物の治療上有効なレベルを提供する。
化合物１は治療有効性を実証する
化合物１は、軟骨形成及び軟骨保護作用を示すことが分かっている修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３タンパク質である。化合物１は以前に、その開示内容が全体的に参照により組み込まれる、国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレットに記載されている。理論によって束縛されないが、化合物１は、α５β１及びαＶβ３インテグリンに結合して、軟骨細胞へのその同化修復作用を伝達することによって、軟骨常在性間葉系ストローマ細胞（ＣＲ－ＭＳＣ）及び関節軟骨細胞に直接作用し、成熟軟骨細胞及びＣＲ－ＭＳＣにおいて関節軟骨細胞外マトリックスタンパク質の形成が促進される。化合物１のアミノ酸配列が以下の表１に示される。
化合物１は、軟骨形成及び軟骨保護作用を示すことが分かっている修飾ヒトＡＮＧＰＴＬ３タンパク質である。化合物１は以前に、その開示内容が全体的に参照により組み込まれる、国際公開第２０１４／１３８６８７号パンフレットに記載されている。理論によって束縛されないが、化合物１は、α５β１及びαＶβ３インテグリンに結合して、軟骨細胞へのその同化修復作用を伝達することによって、軟骨常在性間葉系ストローマ細胞（ＣＲ－ＭＳＣ）及び関節軟骨細胞に直接作用し、成熟軟骨細胞及びＣＲ－ＭＳＣにおいて関節軟骨細胞外マトリックスタンパク質の形成が促進される。化合物１のアミノ酸配列が以下の表１に示される。
一部の実施形態において、記載の投与計画に従って投与される化合物１は未修飾化合物である。他の実施形態において、化合物１はペグ化化合物である。他の実施形態において、化合物１は異種ペプチドに融合される。特定の実施形態において、化合物１は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、免疫グロブリン重鎖定常領域（Ｆｃ）、ポリヒスチジン、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、タンパク質Ａ、タンパク質Ｇ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、又は上記の異種ポリペプチドのいずれかの断片のうちのいずれか１つに融合される。特定の実施形態において、異種ポリペプチドは、化合物１のアミノ酸末端で融合される。追加の又は代替の実施形態において、異種ポリペプチドは、化合物１のカルボキシル末端で融合される。特定の他の実施形態において、化合物１は、その開示内容が参照により本明細書に全体的に組み込まれる、米国特許出願公開第２０２０／０１０８１５３号明細書に記載の薬物送達システムに従って送達される。
上記で説明されるように、化合物１は、軟骨形成活性を示すことが分かっている。例えば、ファースト・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ）試験において、人工膝関節置換術（ＴＫＲ）が予定されるＯＡを有するヒト患者において、化合物１が評価された。４０ｍｇまでの化合物１が関節内投与によって、手術の３週、１週又は２時間前に単回投与として投与され、安全性、忍容性、薬物動態学（ＰＫ）、及び免疫原性（ＩＧ）データを収集した。この試験に基づき、有意な薬物関連有害事象（ＡＥ）又は重篤有害事象（ＳＡＥ）は報告されず、化合物１は、膝関節の滑液から迅速に排除されると決定された。免疫組織化学分析から、化合物１は、非損傷組織と比較して損傷膝関節組織内に顕著な浸透を有することが実証された（図２）。ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析によっても、化合物１は、軟骨修復に関与するいくつかの遺伝子の活性を調節し（図３Ａ、図３Ｂ）、この作用は、注射後２１日まで継続し得ることが示唆された。
メカニズム（ＰｏＭ）研究の証明が、局所的な軟骨病変を治療するために、自己軟骨細胞移植（ＡＣＩ）を受ける参加者において続いて実施された。それらの参加者は、組織採取処置にて化合物１ ２０ｍｇの単回注射を受け、組織増殖の程度及び組織組成の質の両方が、ナトリウム配列を含む７ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩで評価された。結果から、早期硝子軟骨と適合性の組織が、化合物１の投与後４週及び１２週にてドナー部位で検出されることが分かった（図４、図５）。過敏性反応などの薬物関連安全性シグナルが報告された。試験中に死亡又はＳＡＥは起こらず、報告されたＡＥのすべてが、重症度で軽度ないし中等度であった。
概念実証（ＰｏＣ）試験のパートＡは、化合物１ ２０ｍｇの毎週の注射４回を受けた膝関節軟骨損傷を有する参加者における投与及び経過観察を完了し、次いで５２週まで経過観察した。結果から、３Ｔ ＭＲＩで測定された２８週時点での経過観察でヒトにおいて化合物１の軟骨同化活性が確認される（図６、図７）。全体的に、中間分析にて、その治療は忍容性がよく、関連する全身的な安全性シグナルは報告されなかった。化合物１ ２０ｍｇ又は４０ｍｇの毎月の注射４回を受ける、軽度－中等度の膝ＯＡを有する参加者におけるＰｏＣ試験のパートＢは、現在進行中である。
上記で要約され、実施例でより詳細に説明される臨床データから、化合物１は、意外にも長い薬力学的作用を伝達する、比較的短い全身的曝露と対になる明確な用量反応パターンを示すと主張される。化合物１は、ヒト対象における好適な安全性プロファイルも示す。このデータを考慮して、本発明者らは、注射回数及び頻度を最小限に抑えながら、化合物の治療上の利点を伝えるための手段として、本明細書に開示の投与計画を開発した。投与の合計回数及び頻度が、以前に必要と考えられたものよりも、たとえ著しく少なくとも、開示の投与計画は、予想外及び意外に治療上有効である。
抗ＩＬ－１β抗体
関節内炎症は、ＯＡ患者の関節組織、特に滑膜、滑液及び軟骨に存在する炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦα）及びケモカイン（例えば、ＣＣＬ５、ＩＬ－８）の体液過剰によって誘発される。これらの炎症性メディエーターは、軟骨細胞による軟骨マトリックス産生をダウンレギュレートし、軟骨細胞及び滑膜細胞によるマトリックス分解酵素（ＭＭＰ、ＡＤＡＭＴＳ）の酸性を増加し、軟骨マトリックスの破壊及び減少を引き起こす（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ２０１９，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．１５３－１６６；Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ ２０１３，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．ｐ．１６－２１）。ＩＬ－１βは、軟骨細胞及び前駆細胞同化活性を阻害し、分解酵素及び骨原性マーカーを生体外にてアップレギュレートする。さらに、ＩＬ－１がＯＡにおいて重要な役割を果たす、強い証拠が存在する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．ｐ．２２－３０）。
関節内炎症は、ＯＡ患者の関節組織、特に滑膜、滑液及び軟骨に存在する炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β、ＴＮＦα）及びケモカイン（例えば、ＣＣＬ５、ＩＬ－８）の体液過剰によって誘発される。これらの炎症性メディエーターは、軟骨細胞による軟骨マトリックス産生をダウンレギュレートし、軟骨細胞及び滑膜細胞によるマトリックス分解酵素（ＭＭＰ、ＡＤＡＭＴＳ）の酸性を増加し、軟骨マトリックスの破壊及び減少を引き起こす（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ２０１９，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．１５３－１６６；Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ ２０１３，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．ｐ．１６－２１）。ＩＬ－１βは、軟骨細胞及び前駆細胞同化活性を阻害し、分解酵素及び骨原性マーカーを生体外にてアップレギュレートする。さらに、ＩＬ－１がＯＡにおいて重要な役割を果たす、強い証拠が存在する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ．Ｃａｒｔｉｌ．ｐ．２２－３０）。
意外なことに、本発明に従って、抗ＩＬ－１β抗体が、膝ＯＡを有する患者、特に関節内炎症を伴う膝ＯＡを有する患者の治療において有用であることが発見された。一実施形態において、本発明は、炎症を伴う膝ＯＡの予防及び／又は治療における、ＩＬ－１βリガンド又はＩＬ－１β受容体、好ましくはＩＬ－１βリガンドに特異的に結合する抗体の使用を提供する。任意に、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗体断片又は単鎖抗体である。一態様において、本発明は、ＩＬ－１βリガンドに結合する単離抗体に関する。別の態様において、抗体は、ＩＬ－１βリガンドの活性を阻害又は中和する（アンタゴニスト抗体）。別の態様において、抗体はモノクローナル抗体であり、ヒト又は非ヒト相補性決定領域（ＣＤＲ）残基及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）残基を有する。抗体は標識化され得て、且つ固体担体に固定化され得る。更なる態様において、抗体は、抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖抗体、又は抗イディオタイプの抗体である。また別の実施形態において、本発明は、薬剤として許容される担体との混合物で、抗ＩＬ－１βリガンド又はＩＬ－１β受容体抗体、好ましくは抗ＩＬ－１βリガンド抗体を含む組成物を提供する。一態様において、組成物は、治療有効量の抗体を含む。好ましくは、組成物は滅菌組成物である。組成物は、長期間の貯蔵安定性を得るために保存され得る、液体医薬製剤の形態で投与され得る。その代わりとして、抗体は、モノクローナル抗体、抗体断片、ヒト化抗体、又は単鎖抗体である。
本発明での使用に適した抗ＩＬ－１β抗体、及びそれを製造する方法が、例えば、その全体が参照により組み込まれる、米国特許第７，４４６，１７５号明細書及び米国特許第８，２７３，３５０号明細書及に記載されている。本発明での使用に適した例示的な抗ＩＬ－１β抗体はカナキヌマブである。本発明での使用に適した他の例示的な抗ＩＬ－１β抗体としては、ゲボキスマブ及びＬＹ２１８９１０２が挙げられる。別の実施例において、ＩＬ－１βに結合することができる可溶性デコイ受容体が使用され得る。適切なデコイ受容体の例はリロナセプトである。
治療方法
化合物１の関節内用量を単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせて、対象の関節に投与することを含む、対象における関節炎を治療する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態において、対象は、関節炎、例えば、変形性関節症、前関節炎の外傷関連変化、又は自己免疫性関節炎を有する。特定の実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。更なる実施形態において、対象は、炎症を伴う変形性関節症を有する。他の実施形態において、個人は、炎症を伴う関節炎に罹患していないが、リスクがある。
化合物１の関節内用量を単独で、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせて、対象の関節に投与することを含む、対象における関節炎を治療する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態において、対象は、関節炎、例えば、変形性関節症、前関節炎の外傷関連変化、又は自己免疫性関節炎を有する。特定の実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。更なる実施形態において、対象は、炎症を伴う変形性関節症を有する。他の実施形態において、個人は、炎症を伴う関節炎に罹患していないが、リスクがある。
疾患又は障害が変形性関節症である実施形態において、本明細書に記載の投与計画の１つによる治療が、ＯＡの進行を遅らせ、又は停止し、且つプラシーボでの治療と比較して変形性関節症に伴う症状を低減若しくは解消することが期待される。非制限的な一実施例において、治療によって、変形性膝関節症転帰スコア（ＫＯＯＳ）、西オンタリオ・マクマスター変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）スコア、又は疼痛の減少を評価する、技術分野で認められる他の方法によって測定されるように、疼痛が低減され得る。別の実施形態において、治療によって、患者の生活の質又は日常生活の活動が維持又は高められ得て、変形性関節症の膝と股関節の生活の質の質問票（ＯＡＫＨＱＯＬ）、ＷＨＯ生活の質－短縮版（ＢＲＥＦ）、高齢者に対する身体活動度スケール、又は技術分野で認められる他の方法によって測定される。別の実施形態において、治療の結果として、関節軟骨、靭帯、又は腱が維持又は再生され得て、定量的ＭＲＩ、定性的ＭＲＩ、生検の組織診断、関節鏡検査中の観察、又は関節組織における変化を確認する、技術分野で認められる方法を用いて測定される。他の実施形態において、治療の結果として、定量的ＭＲＩによって決定される、軟骨容積に基づく関節構造が維持され得る。別の非制限的実施例において、本明細書で記載の投与計画による治療によって、ＷＯＭＡＣ機能、ＫＯＯＳスコア、硬直の低減、又は身体機能を評価するための技術分野で認められる方法によって評価される、罹患関節の機能が改善又は維持され得る（例えば、更なる低下が予防され得る）。他の実施形態において、動作に基づく身体機能の向上は、４０メートル（４×１０ｍ）早歩き試験、３０秒チェアスタンドテスト、６分歩行テスト、歩行分析、活動性尺度、又は技術分野で認められる方法によって評価することができる。別の非制限的実施例において、本発明に記載の投与計画の１つによる治療によって、ＯＡに罹患した関節の存続が引き延ばされ、且つ／又は対象の生活の質が高められ得る。さらに別の非制限的実施例において、本発明の投与計画による治療は、関節置換術の手術を防ぐ、又はその必要を遅らせ得る。他の実施形態において、治療は、滑膜炎又は滑液包炎の低減に有効であり得る。
治療化合物が、既知のいずれかの投与方法に従って投与され得る。特定の好ましい実施形態において、治療化合物は、関節内投与によって投与される。他の可能性のある投与経路としては、例えば、皮内、筋肉内、静脈内、及び皮下投与が挙げられる。治療化合物は、限定されないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注入器、自己注射器（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ）、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチポンプ等などの、患者に治療薬を投与するための既知のいずれかの手段に従っても投与され得る。かかる物品を用いて、患者は、薬物を自己投与してもよく（つまり、自分自身のために薬物を投与する）、又は医師が薬物を投与してもよい。
投与計画
一部の実施形態において、化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体は、本明細書に記載の投与計画に従って投与され得る。個人の対象に最も有効な投薬量及び投与計画は、治療される具体的な疾患又は病状、及びその重症度に応じて異なり得る。投与計画は、対象にとって治療上の利点がもはやなくなるまで、継続され得る、又は繰り返され得る。
一部の実施形態において、化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体は、本明細書に記載の投与計画に従って投与され得る。個人の対象に最も有効な投薬量及び投与計画は、治療される具体的な疾患又は病状、及びその重症度に応じて異なり得る。投与計画は、対象にとって治療上の利点がもはやなくなるまで、継続され得る、又は繰り返され得る。
一部の実施形態において、化合物１の投与計画が、１つ又は複数の投与サイクルを含み得る。各投与サイクルは、１つ又は複数の月、例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８ヵ月、９か月、１０か月、１１か月、又は１２か月を含み得る。１２か月の投与サイクルは、１年ごとの投与サイクルとも呼ばれ得る。好ましい実施形態において、投与サイクルは６か月又は１２か月（１年ごとの）投与サイクルである。
各投与サイクルは、投与期間中に化合物１の１回若しくは複数回、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、又は２４回用量の投与を含み得る。投与期間中に２回以上の用量の投与を含む実施形態において、用量は、連続する期間、例えば連続する日数、週数、又は月数の間に投与され得る。例えば、化合物１の４回用量の連続投与を含む投与サイクルにおいて、各用量は、連続する週数の間に週に１回、又は連続する月数の間に月に１回投与され得る。その代わりとして、２回以上の用量が、交互の期間で、例えば１日おきに、１週おきに、又は１か月おきに投与され得る。例えば、化合物１の４回用量の交互投与を含む投与サイクルにおいて、各用量は、２か月間に２週ごとで（隔週で）投与され得る。
一部の実施形態において、各投与サイクルは、同じ回数の投与を含む。例えば、２回の投与サイクルを含む投与計画において、各投与サイクルは、化合物１の３回投与を含み得る。他の実施形態において、投与される用量の数は、同じ投与計画内で投与サイクルごとに異なり得る。例えば、３回の投与サイクルを含む投与計画において、投与サイクル１は、化合物１の３回用量の投与を含み得て、投与サイクル２及び３は、化合物１の１回用量の投与を含み得る。
２回以上の用量を含む実施形態において、休止期間は、投与期間の最終用量が投与されるまで開始されない。例えば、隔週で投与される２回用量を含む１か月投与サイクルにおいて、用量は、１週目及び３週目に投与することができ、休止期間は４週目であることができる。一部の実施形態において、休止期間は、投与期間と同じ期間である。例えば、投与期間が１か月の場合には、休止期間は１か月である。他の実施形態において、休止期間は、投与期間と異なる期間である。例えば、投与期間が１か月である場合には、休止期間は１週間又は２か月間であり得る。一部の実施形態において、投与期間の長さ及び／又は休止期間の長さは、投与サイクルごとに異なり得る。例えば、２回の６か月投与サイクルを含む投与計画において、投与サイクル１は、３か月の投与期間及び３か月の休止期間を含み得て、投与サイクル２は、１か月の投与期間及び５か月の休止期間を含み得る。
好ましい実施形態において、化合物１の投与計画は、１回投与を含む１つ又は複数の６か月投与サイクル（つまり、１か月の投与期間）、続いて５か月の休止期間を含む。代替の好ましい実施形態において、６か月投与サイクルは、連続する３か月間（つまり、３か月の投与期間）、月に１回投与される３回投与を含み、続いて３か月休止期間を含む。別の好ましい実施形態、化合物１の投与計画は、１回投与を含む１つ又は複数の１２か月投与サイクル（つまり、１か月の投与期間）、続いて１１か月の休止期間を含む。代替の好ましい実施形態において、１２か月投与サイクルは、連続する３か月間（つまり、３か月の投与期間）、月に１回投与される３回投与を含み、続いて９か月の休止期間を含む。
一実施形態において、化合物１の投与計画は、少なくとも４回の６か月投与サイクルを含み、各６か月投与サイクルは、連続する３か月間、月に１回投与される化合物１の３回投与を含み、続いて３か月の休止期間を含む。別の実施形態において、化合物１の投与計画は、少なくとも８回の６か月投与サイクルを含み、投与サイクル１～４（つまり、最初の４回の投与サイクル）は、連続する３か月間、月に１回投与される化合物１の３回投与を含み、続いて３か月の休止期間を含み、投与サイクル５～８は、化合物１の１回投与に続いて５か月の休止期間を含む。
別の実施形態において、化合物１の投与計画は、４回の６か月投与サイクルを含み、各６か月投与サイクルは、化合物１の１回投与に続いて、５か月の休止期間を含む。別の実施形態において、化合物１の投与計画は、少なくとも８回の６か月投与サイクルを含み、各６か月投与サイクルは、化合物１の１回投与に続いて、５か月の休止期間を含む。
別の実施形態において、化合物１の投与計画は少なくとも２つの１２か月投与サイクルを含み、３回用量が、連続する３か月間、月に１回投与され、続いて９か月の休止期間を含む。別の実施形態において、化合物１の投与計画は少なくとも４回の１２か月投与サイクルを含み、投与サイクル１及び２は、連続する３か月間、月に１回投与される３回投与に続いて、９か月の休止期間を含み、投与サイクル３及び４は、化合物１の１回投与に続いて、１１か月の休止期間を含む。
一部の実施形態において、化合物１は、抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、単回注射で対象（例えば、ヒト対象）に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、複数回注射で対象（例えば、ヒト対象）に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、対象の関節に直接、例えば関節内注射で投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、全身的に、例えば、皮下、静脈内、又は筋肉内注射で患者に投与される。
一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画の開始前に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１の初回用量を投与する１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週又は８週前に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１の初回用量を投与する１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月前に投与される。
他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画の開始後に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１の初回用量の投与から１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週又は８週後に投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１の初回用量の投与から１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月後に投与される。
別の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画が開始する日と同日に投与される。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１は、同時処方され、１つの注射で送達される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体及び化合物１は、別々の注射で投与される。
抗ＩＬ－１β抗体は、化合物１投与計画の過程中に１回又は複数回投与され得る。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、関節炎又は炎症を伴う軟骨損傷を治療するのに十分な期間、１月に１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月、６か月ごとに１回、又は１年に１回投与される。他の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体は、投与サイクル１回につき１、２、３、４、５、又は６回投与される。化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体の有効な投薬量及び投与計画は、対象及び治療される疾患又は病状に応じて、最適な望ましい治療反応を提供するように調整され得る。
投与計画における投与のタイミングは一般に、治療化合物の最初の投与の日から決定される。しかしながら、様々なヘルスケア提供者が様々な命名法を使用する。注目すべきことには、ゼロ週目は、一部のヘルスケア提供者によって１週目と呼ばれる場合があり、ゼロ日目は、一部のヘルスケア提供者によって１日目と呼ばれる場合がある。したがって、異なる医師が、同じ投与計画を意味しながら、例えば第３週中／２１日目、第３週中／２２日目、第４週中／２１日目、第４週中／２２日目に投与される用量を表記することが可能である。一貫性を持たせために、投与の最初の週は、本明細書において１週目と呼ばれ、投与の最初の日は１日目と呼ばれる。しかしながら、この命名法は、一貫性のために単に使用され、制限的であると解釈すべきではなく、つまり、週ごとの投与は、医師が「１週目」又は「２週目」と特定の週を呼ぶか否かに関わらず、治療化合物の週ごとの投与の提供であることは、当業者によって理解されよう。正確な時点で投与が提供される必要はなく、適切な週でそれが提供される限り、例えば、およそ２９日目に期限の投与は、例えば２４日目～３４日目、例えば３０日目に提供され得ることがさらに理解されよう。さらに、「月ごとの投与」は、先行する投与から４～５週後に提供され得る。
投薬量
一部の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、約１０～１００ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約２０～９０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～７０ｍｇ、約２０～６０ｍｇ、約２０～５０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約３０～９０ｍｇ、約３０～８０ｍｇ、約３０～７０ｍｇ、約３０～６０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～１００ｍｇ、約４０～９０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、約４０～７０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～１００ｍｇ、約５０～９０ｍｇ、約５０～８０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～１００ｍｇ、約６０～９０ｍｇ、約６０～８０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～１００ｍｇ、約７０～９０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～１００ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、又は約９０～１００ｍｇである。
一部の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、約１０～１００ｍｇ、約１０～９０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～７０ｍｇ、約１０～６０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約２０～９０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～７０ｍｇ、約２０～６０ｍｇ、約２０～５０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約３０～９０ｍｇ、約３０～８０ｍｇ、約３０～７０ｍｇ、約３０～６０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～１００ｍｇ、約４０～９０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、約４０～７０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５０～１００ｍｇ、約５０～９０ｍｇ、約５０～８０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５０～６０ｍｇ、約６０～１００ｍｇ、約６０～９０ｍｇ、約６０～８０ｍｇ、約６０～７０ｍｇ、約７０～１００ｍｇ、約７０～９０ｍｇ、約７０～８０ｍｇ、約８０～１００ｍｇ、約８０～９０ｍｇ、又は約９０～１００ｍｇである。
他の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、約１０～５５ｍｇ、約１０～４５ｍｇ、約１０～３５ｍｇ、約１０～２５ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～６０ｍｇ、約１５～５５ｍｇ、約１５～５０ｍｇ、約１５～４５ｍｇ、約１５～４０ｍｇ、約１５～３５ｍｇ、約１５～３０ｍｇ、約１５～２５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～５５ｍｇ、約２０～４５ｍｇ、約２０～３５ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～６０ｍｇ、約２５～５５ｍｇ、約２５～５０ｍｇ、約２５～４５ｍｇ、約２５～４０ｍｇ、約２５～３５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～５５ｍｇ、約３０～４５ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、約３５～６０ｍｇ、約３５～５５ｍｇ、約３５～５０ｍｇ、約３５～４５ｍｇ、約３５～４０ｍｇ、約４０～５５ｍｇ、約４０～４５ｍｇ、約４５～６０ｍｇ、約４５～５５ｍｇ、約４５～５０ｍｇ、約５０～５５ｍｇ、又は約５５～６０ｍｇである。
他の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇである。好ましい実施形態において、投与される化合物１の用量は約２０～４０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇである。
一部の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、１０～１００ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～７０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、２０～１００ｍｇ、２０～９０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、２０～７０ｍｇ、２０～６０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、３０～１００ｍｇ、３０～９０ｍｇ、３０～８０ｍｇ、３０～７０ｍｇ、３０～６０ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３０～４０ｍｇ、４０～１００ｍｇ、４０～９０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、４０～７０ｍｇ、４０～６０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、５０～９０ｍｇ、５０～８０ｍｇ、５０～７０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、ａ６０～１００ｍｇ、６０～９０ｍｇ、６０～８０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０～１００ｍｇ、７０～９０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０～１００ｍｇ、８０～９０ｍｇ、又は９０～１００ｍｇである。
他の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、１０～５５ｍｇ、１０～４５ｍｇ、１０～３５ｍｇ、１０～２５ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～６０ｍｇ、１５～５５ｍｇ、１５～５０ｍｇ、１５～４５ｍｇ、１５～４０ｍｇ、１５～３５ｍｇ、１５～３０ｍｇ、１５～２５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～５５ｍｇ、２０～４５ｍｇ、２０～３５ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２５～６０ｍｇ、２５～５５ｍｇ、２５～５０ｍｇ、２５～４５ｍｇ、２５～４０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、３０～５５ｍｇ、３０～４５ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～６０ｍｇ、３５～５５ｍｇ、３５～５０ｍｇ、３５～４５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～５５ｍｇ、４０～４５ｍｇ、４５～６０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、５０～５５ｍｇ、又は５５～６０ｍｇである。
他の実施形態において、関節内注射によって投与される化合物１の用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、又は１００ｍｇである。好ましい実施形態において、投与される化合物１の用量は２０～４０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇである。
抗ＩＬ－１β抗体は、用量約１５０～１０００ｍｇにて関節内注射により投与され得る。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約１５０～８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約１５０～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約３００～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約４５０～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約４５０～８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約３００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約７５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は約１０００ｍｇである。
抗ＩＬ－１β抗体は、用量約１５０～１０００ｍｇにて関節内注射により投与され得る。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は１５０～８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は１５０～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は３００～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は４５０～６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は４５０～８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は１５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は３００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は４５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は６００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は７５０ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は８００ｍｇである。一部の実施形態において、抗ＩＬ－１β抗体の関節内用量は１０００ｍｇである。
キット
本開示は、ＯＡを有する患者を治療するためのキットも包含する。一部の実施形態において、キットは、膝ＯＡを有する患者を治療するためのキットである。他の実施形態において、キットは、炎症を伴う膝ＯＡを有する患者を治療するためのキットである。かかるキットは、化合物１（例えば、液体又は凍結乾燥状態の）又は化合物１を含む医薬組成物、及び１種若しくは複数種の薬剤として許容される担体を含む。一部の実施形態において、かかるキットは、カナキヌマブなどの抗ＩＬ－１β抗体をさらに含む。さらに、かかるキットは、化合物１又は抗ＩＬ－１β抗体を投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ／ポンプ）と、使用説明書と、を含み得る。説明書には、具体的な投与計画の一部として、化合物１及び／又は抗ＩＬ－１β抗体を患者に提供することが開示され得る、
本開示は、ＯＡを有する患者を治療するためのキットも包含する。一部の実施形態において、キットは、膝ＯＡを有する患者を治療するためのキットである。他の実施形態において、キットは、炎症を伴う膝ＯＡを有する患者を治療するためのキットである。かかるキットは、化合物１（例えば、液体又は凍結乾燥状態の）又は化合物１を含む医薬組成物、及び１種若しくは複数種の薬剤として許容される担体を含む。一部の実施形態において、かかるキットは、カナキヌマブなどの抗ＩＬ－１β抗体をさらに含む。さらに、かかるキットは、化合物１又は抗ＩＬ－１β抗体を投与するための手段（例えば、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ／ポンプ）と、使用説明書と、を含み得る。説明書には、具体的な投与計画の一部として、化合物１及び／又は抗ＩＬ－１β抗体を患者に提供することが開示され得る、
「投与するための手段」というフレーズを使用して、限定されないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注入器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ／ポンプ等などの、患者に治療薬を全身的に投与するためのいずれかの利用可能な器具が示される。かかる物品を用いて、患者は、薬物を自己投与してもよく（つまり、自分自身のために薬物を投与する）、介護者若しくは医師が薬物を投与してもよい。
関節内炎症を伴う、又は伴わない変形性膝関節症を有する患者の治療のためのキットであって、（ａ）治療有効量の化合物１と、１種又は複数種の薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物；ｂ）化合物１を投与する手段；及び（ｃ）化合物１を関節内投与するための説明書；を備えるキットが本明細書において開示される。
関節内炎症を伴う、又は伴わない変形性膝関節症を有する患者の治療のためのキットであって、（ａ）治療有効量の化合物１及び／又は治療有効量の抗ＩＬ－１β抗体と、１種若しくは複数種の薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物；ｂ）化合物１及び／又は抗ＩＬ－１β抗体を投与する手段；及び（ｃ）化合物１及び／又は抗ＩＬ－１β抗体を関節内投与するための説明書；を備えるキットが本明細書において開示される。
具体的な一実施形態において、（ａ）化合物１と、１種又は複数種の薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物、（ｂ）抗ＩＬ－１β抗体と、１種若しくは複数種の薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物、及び（ｃ）関節内炎症を伴う、又は伴わない膝ＯＡを有する患者に、化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体を関節内投与する手段の使用が提供され、
ｉ）抗ＩＬ－１β抗体は、治療の１日目に用量約１５０～約６００ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉ）化合物１は、抗ＩＬ－１β抗体を注射して２週間後に用量約２０～４０ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉｉ）その後、化合物１は、本明細書に開示の投与計画に従って４週間隔（月ごと）で用量約２０～４０ｍｇで患者に関節内投与される。
ｉ）抗ＩＬ－１β抗体は、治療の１日目に用量約１５０～約６００ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉ）化合物１は、抗ＩＬ－１β抗体を注射して２週間後に用量約２０～４０ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉｉ）その後、化合物１は、本明細書に開示の投与計画に従って４週間隔（月ごと）で用量約２０～４０ｍｇで患者に関節内投与される。
別の具体的な実施形態において、（ａ）化合物１を含む医薬組成物、（ｂ）抗ＩＬ－１β抗体を含む医薬組成物、及び（ｃ）関節内炎症を伴う、又は伴わない膝ＯＡを有する患者に化合物１及び抗ＩＬ－１β抗体を関節内投与する手段の使用が提供され、
ｉ）抗ＩＬ－１β抗体は、治療の１日目に用量６００ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉ）化合物１は、抗ＩＬ－１β抗体を注射して２週間後に用量４０ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉｉ）その後、化合物１は、４週間隔（月ごと）で用量４０ｍｇにて合計３回の投与で患者に関節内投与される。
ｉ）抗ＩＬ－１β抗体は、治療の１日目に用量６００ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉ）化合物１は、抗ＩＬ－１β抗体を注射して２週間後に用量４０ｍｇで患者に関節内投与され；及び
ｉｉｉ）その後、化合物１は、４週間隔（月ごと）で用量４０ｍｇにて合計３回の投与で患者に関節内投与される。
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）抗ＩＬ－１β抗体を含む組成物；（ｂ）前記組成物を含有する容器；及び（ｃ）前記容器に貼り付けられるラベル、又は炎症を伴う膝ＯＡの治療における前記抗ＩＬ－１β抗体の使用を指示する、前記容器内に含まれる添付文書；を備える製造品に関する。その組成物は、治療有効量の抗ＩＬ－１β抗体を含み得る。
また更なる実施形態において、本発明は、関節内、静脈内又は皮下など、薬学的に許容される送達形態で、治療有効量の化合物１と、第２有効成分との同時投与を含む、上記で定義される方法又は使用を提供し、前記第２有効成分は、遊離型又は塩型の抗炎症化合物である。
以下の実施例は本発明を例示することを意図するものであり、それに制限されると解釈すべきではない。略語は、当技術分野において従来の通りに使用される。
実施例１：人工膝関節置換術を受ける予定の一次性変形性関節症患者における化合物１のランダム化、プラシーボ対照、二重盲検ファースト・イン・ヒューマン単回漸増用量研究
方法：人工膝関節置換術（ＴＫＲ）を受ける予定の膝ＯＡを有する年齢５０～７５歳の患者において、Ａファースト・イン・ヒューマン、ランダム化、単一施設、二重盲検、プラシーボ対照、単回漸増用量試験が行われた。患者は、それぞれ患者４名からなる７つのコホートそれぞれにおいて、３：１（化合物１：プラシーボ）でランダム化された０．２～４０ｍｇの範囲（０．２ｍｇ、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ）の５つの関節内増加用量レベルが、ＴＫＲの７日前に投与された。追加の２つの２０ｍｇ用量レベルもまた、ＴＫＲの２時間前又は２１日前に投与された。重要な安全性パラメーターはＡＥ、注射部位反応及び化合物１に対する抗薬物抗体の検出を含んだ。膝組織をＴＫＲ手順中に採取し、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色によって化合物１への局所的曝露を評価し、手術中に取り除いた関節表面の外観的に損傷した、又は損傷していない領域からの軟骨組織で、ＲＮＡ配列（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）分析を実施した。
方法：人工膝関節置換術（ＴＫＲ）を受ける予定の膝ＯＡを有する年齢５０～７５歳の患者において、Ａファースト・イン・ヒューマン、ランダム化、単一施設、二重盲検、プラシーボ対照、単回漸増用量試験が行われた。患者は、それぞれ患者４名からなる７つのコホートそれぞれにおいて、３：１（化合物１：プラシーボ）でランダム化された０．２～４０ｍｇの範囲（０．２ｍｇ、２ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ）の５つの関節内増加用量レベルが、ＴＫＲの７日前に投与された。追加の２つの２０ｍｇ用量レベルもまた、ＴＫＲの２時間前又は２１日前に投与された。重要な安全性パラメーターはＡＥ、注射部位反応及び化合物１に対する抗薬物抗体の検出を含んだ。膝組織をＴＫＲ手順中に採取し、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色によって化合物１への局所的曝露を評価し、手術中に取り除いた関節表面の外観的に損傷した、又は損傷していない領域からの軟骨組織で、ＲＮＡ配列（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）分析を実施した。
結果：合計３０名の患者が、化合物１（ｎ＝２１）又はプラシーボ（ｎ＝７）にランダム化された。２名の患者が治療前に同意を撤回した。補充された患者の平均年齢は６３歳であり、６８％が女性であり（ｎ＝１９）、９６％が白人であった（ｎ＝２７）。合計１９名（化合物１、ｎ＝１４；プラシーボ、ｎ＝５）の患者が、少なくとも１つのＡＥを経験した。ＡＥの全体的な発生率は、化合物１に対して６６．７％（１４／２１）であり、プラシーボに対して７１．４％（５／７）であった。口腔乾燥／味覚障害の薬物関連症例が４０ｍｇコホートにおいて報告され、それは自然に回復し、軽度であるとみなされた。５名の患者（化合物１、ｎ＝３；プラシーボ、ｎ＝２）で１０件のＳＡＥが報告されたが、これらは、手術に関連するとみなされ、化合物１には関連しないとみなされた。抗化合物１抗体はいずれの患者にも検出されなかった。関節内注射後に、化合物１は、関節から体循環へと用量依存的に分布し、Ｃｍａｘは通常、投与して２～６時間後に達し、続いて急速に排泄された。ＩＨＣから、化合物１は、注射して程なく（２時間で）関節軟骨に浸透し、損傷領域への浸透がより顕著であったことが実証された（図２）。化合物１は、関節内注射後７日で関節軟骨又は滑液中で検出不可能であった（２０ｍｇまでの投与後）。
ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析から、１５１遺伝子が、プラシーボ処置ＯＡ患者からの未損傷関節軟骨試料に対して、損傷した関節軟骨試料において有意にアップレギュレート又はダウンされることが実証された（図３Ａ）。化合物１は、治療後７日で損傷軟骨においてこれらのＯＡ調節遺伝子の大部分をカウンターレギュレートし、ＯＡ病因に関与する遺伝子に対する化合物１の広い作用が示唆される。ＲＮＡ－Ｓｅｑ分析からさらに、いくつかの遺伝子の調節が、軟骨ホメオスタシス及び修復に関与することが実証され、注射後２１日まで化合物１による広い作用が示唆される（図３Ｂ）。これらの作用は、損傷軟骨組織において用量依存的に、及び大部分に存在した。
結論：この試験において、化合物１は、臨床的に有意な薬物関連安全性シグナル又は免疫原性なく、好ましい安全性プロファイルを示した。化合物１はさらに、損傷軟骨内に優先的に浸透する傾向を示し；局所的及び全身的に急速に清掃され；ＲＮＡレベルにてＯＡ病因に関与するいくつかの軟骨遺伝子をカウンターレギュレートした。
実施例２：自己軟骨細胞移植を受けた患者におけるドナー部位の膝の関節軟骨の再生における、関節内化合物１の安全性、忍容性及び予備的有効性を調べる、ランダム化プラシーボ対照、患者及び研究実施者盲検、単回投与の概念実証試験
方法：これは、自己軟骨細胞移植（ＡＣＩ）を受けた軟骨病変を有する対象におけるランダム化、プラシーボ対照、二重盲検、単回投与、メカニズムの証明（ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）試験であった。合計１４名の対象が、最初の外科的処置の最後に投与される、単回関節内注射で処置された（化合物１ ２０ｍｇを９名、且つプラシーボを５名、ランダム化比２：１）。１）全層軟骨欠損を有する顆間陥凹（ｉｎｔｅｒｃｏｎｄｙｌａｒ ｎｏｔｃｈ）における人工的に作成されたＡＣＩドナー部位にて、及び２）評価対象病変（ｉｎｄｅｘ ｌｅｓｉｏｎ）の軟骨病変（欠損部位）にて、軟骨再生を評価するように、この試験はデザインされた。生検を実施する間、自然修復は、骨の薄片の漂白を避けることによって最小限に抑えられた。治療の効果の評価を３日目（ベースライン）、４週目（主要評価項目）、１２週目及び２８週目に７Ｔ ＭＲＩを用いて実施し、４週目での組織学的確認と共に、ドナー部位及び欠損部位の両方で軟骨マトリックス産生の初期徴候を検出した（第２ＡＣＩ処置の関節鏡検査）。ＡＣＩで処置される評価対象病変は、軟骨細胞移植片の移植前に、３日目及び４週目にＭＲＩのみで評価した。ドナー部位及び主要病変を含有する軟骨小領域の容積、並びにそのグリコサミノグリカン含有量（ＧＡＧ）をそれぞれ、７ Ｔｅｓｌａ高分解能形態学的（プロトン）－ＭＲＩによって、及び間接的にナトリウム－ＭＲＩによって測定した。ドナー部位の容積が、３Ｄプロトン画像のマニュアルセグメンテーションにより測定され、その形状が外科的に作成された病変よりも本来、複雑である腫瘍病変を含有する軟骨小領域の容積が、３Ｄアクティブ形状モデル（ａｃｔｉｖｅ ｓｈａｐｅ ｍｏｄｅｌ）を用いて自動セグメンテーションアプローチによって測定された。１５チャネルのナトリウムのみの膝アレイコイルを使用して、すべてのナトリウムＭＲＩ測定が実施され、１．５×１．５×３ｍｍ３の分解能を有する画像がスキャン時間の２５分で得られた。関心領域（ＲＯＩ）分析のために、ナトリウム濃度マップが、形態学的プロトン画像の分解能にリスケーリングされ、相当する形態学的画像が重ね合わされた。異なるナトリウム濃度を有するアガロース幻影から、各スキャンに対して得られた較正曲線を用いて、軟骨ナトリウム濃度を算出した。評価対象領域（ｉｎｄｅｘ ｒｅｇｉｏｎ）におけるＧＡＧ含有量は、同じ膝の相当する健康な領域の含有量に正規化された。４週目の第２外科的処置中に、再生された組織の生検をドナー部位で行い、欠損部位からの壊死組織片が、ＡＣＩ移植片移植前に組織学的及び免疫組織化学的分析のために採取された。
方法：これは、自己軟骨細胞移植（ＡＣＩ）を受けた軟骨病変を有する対象におけるランダム化、プラシーボ対照、二重盲検、単回投与、メカニズムの証明（ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）試験であった。合計１４名の対象が、最初の外科的処置の最後に投与される、単回関節内注射で処置された（化合物１ ２０ｍｇを９名、且つプラシーボを５名、ランダム化比２：１）。１）全層軟骨欠損を有する顆間陥凹（ｉｎｔｅｒｃｏｎｄｙｌａｒ ｎｏｔｃｈ）における人工的に作成されたＡＣＩドナー部位にて、及び２）評価対象病変（ｉｎｄｅｘ ｌｅｓｉｏｎ）の軟骨病変（欠損部位）にて、軟骨再生を評価するように、この試験はデザインされた。生検を実施する間、自然修復は、骨の薄片の漂白を避けることによって最小限に抑えられた。治療の効果の評価を３日目（ベースライン）、４週目（主要評価項目）、１２週目及び２８週目に７Ｔ ＭＲＩを用いて実施し、４週目での組織学的確認と共に、ドナー部位及び欠損部位の両方で軟骨マトリックス産生の初期徴候を検出した（第２ＡＣＩ処置の関節鏡検査）。ＡＣＩで処置される評価対象病変は、軟骨細胞移植片の移植前に、３日目及び４週目にＭＲＩのみで評価した。ドナー部位及び主要病変を含有する軟骨小領域の容積、並びにそのグリコサミノグリカン含有量（ＧＡＧ）をそれぞれ、７ Ｔｅｓｌａ高分解能形態学的（プロトン）－ＭＲＩによって、及び間接的にナトリウム－ＭＲＩによって測定した。ドナー部位の容積が、３Ｄプロトン画像のマニュアルセグメンテーションにより測定され、その形状が外科的に作成された病変よりも本来、複雑である腫瘍病変を含有する軟骨小領域の容積が、３Ｄアクティブ形状モデル（ａｃｔｉｖｅ ｓｈａｐｅ ｍｏｄｅｌ）を用いて自動セグメンテーションアプローチによって測定された。１５チャネルのナトリウムのみの膝アレイコイルを使用して、すべてのナトリウムＭＲＩ測定が実施され、１．５×１．５×３ｍｍ３の分解能を有する画像がスキャン時間の２５分で得られた。関心領域（ＲＯＩ）分析のために、ナトリウム濃度マップが、形態学的プロトン画像の分解能にリスケーリングされ、相当する形態学的画像が重ね合わされた。異なるナトリウム濃度を有するアガロース幻影から、各スキャンに対して得られた較正曲線を用いて、軟骨ナトリウム濃度を算出した。評価対象領域（ｉｎｄｅｘ ｒｅｇｉｏｎ）におけるＧＡＧ含有量は、同じ膝の相当する健康な領域の含有量に正規化された。４週目の第２外科的処置中に、再生された組織の生検をドナー部位で行い、欠損部位からの壊死組織片が、ＡＣＩ移植片移植前に組織学的及び免疫組織化学的分析のために採取された。
結果：化合物１を関節内注射した結果、すべての処置患者において４週間後にドナー部位が６５±８％再充填（プラシーボに対して：３８±１１％，ｐ＝０．０４）され（図４Ａ）、２８週目に８６±１１％に増加した（プラシーボに対して：６３±１４％、ｐ＝０．１２）（図４Ｂ）。プラシーボ患者２名において、ドナー部位の部分的再充填が４週目に見られたが、１２週目には維持されておらず、したがって、骨の薄片における潜在的な病変が１２週目で吸収された後の凝血塊（ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔ）と考えられた。同様に、主要軟骨病変の部分的修復が、ＡＣＩ移植片の移植前に、４週目で確認された（欠損を取り囲む小領域の容積におけるベースラインからの変化－化合物１：プラシーボに対して＋１２８±９７ｍｍ３：＋１６±３０ｍｍ３、ｐ＝０．０３）。
ナトリウム－ＭＲＩによって、ドナー部位における再生組織の硝子様軟骨性質が確認され：ドナー部位のナトリウムシグナルが、４週、１２週及び２８週目にてそれぞれ、プラシーボ群における－２±１２％（ｐ＝０．１２）、１３±１０％（ｐ＝０．５１）及び８±２１％（ｐ＝０．１５）に対して、化合物１群において２６±５％、１６±６％及び３８±７％増加し、化合物１群のＧＡＧ含有量が増加したことが示される（図５Ｂ）。ドナー部位及び欠損部位の両方からのナトリウムＭＲＩデータの事後プール解析から、４週目でのナトリウムシグナル強度の統計学的に有意な（ｐ＝０．０１）増加が示された。
４週目の初期にドナー部位で採取された生検材料の組織学的及び免疫組織化学的評価から、半定量的な軟骨再生・関節温存治療の国際学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＆ Ｊｏｉｎｔ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＩＣＲＳ）ＩＩ組織学的スコアリング、及び２型コラーゲン染色によって示唆される、化合物１処置患者の再生組織における硝子軟骨特徴が実証された。
化合物１は、関節から体循環へと急速に分散され、薬物関連ＡＥ又はＳＡＥはこの試験経過中に報告されなかった。
結論：２０ｍｇでの化合物１の単回関節内注射によって、ＡＣＩ処置を受けた患者における全層軟骨欠損を有する生検ドナー部位の再充填が促進された。ドナー部位にて新たに再生された軟骨組織は、ナトリウムＭＲＩによって検出されるプロテオグリカンのその豊かな含有量から証明されるように、硝子様特性と思われた（図５Ａ）。化合物１の関節内注入から４週間後に移植する前に、評価対象病変の探索的評価から、病変の充填から組織形成の徴候も示された。最後に、化合物１は、有意な薬物関連安全性シグナル及び免疫原性なく、好ましい安全性プロファイルと共に、一貫した全身的薬物動態プロファイルを示した。
実施例３：関節軟骨病変を有する患者（パートＡ）及び変形性膝関節症を有する患者（パートＢ）における膝の関節軟骨の再生における、関節内化合物１注射の安全性、忍容性及び予備的有効性を調べる、２パート、ランダム化、プラシーボ対照、患者及び研究実施者盲検試験
パートＡ－方法：これは、部分層（ｐａｒｔｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）軟骨病変を有する患者におけるランダム化、二重盲検、プラシーボ（「ＰＢＯ」）対照、概念実証試験であった。病変タイプ（顆状又は膝蓋骨）によって層化された５８名の患者（４３名［化合物１ ２０ｍｇ］；１５名［ＰＢＯ］）を、毎週の４回の関節内注射で処置した。主要評価項目は、コラーゲン繊維網状構造のマーカーとしてＴ２緩和時間であり、軟骨病変容積は、３ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩを用いた副次的評価項目であり、どちらも３ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩを使用した。ベースラインにて、８、１６、２８及び５２週（ｗｋｓ）にて評価を行った（最後は５８名中２３名の患者において）。病変容積が手作業でセグメント化された画像から決定され、自動セグメンテーションソフトウェア（ＭＲ Ｃｈｏｎｄｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ［ＭＲＣＨ］，Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いた３Ｄ等方性ＭＲ画像から、膝全体をスキャンした２１小領域の軟骨容積を測定した。処置の効果は、病変を取り囲む評価対象領域について評価された（図６）。
パートＡ－方法：これは、部分層（ｐａｒｔｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）軟骨病変を有する患者におけるランダム化、二重盲検、プラシーボ（「ＰＢＯ」）対照、概念実証試験であった。病変タイプ（顆状又は膝蓋骨）によって層化された５８名の患者（４３名［化合物１ ２０ｍｇ］；１５名［ＰＢＯ］）を、毎週の４回の関節内注射で処置した。主要評価項目は、コラーゲン繊維網状構造のマーカーとしてＴ２緩和時間であり、軟骨病変容積は、３ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩを用いた副次的評価項目であり、どちらも３ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩを使用した。ベースラインにて、８、１６、２８及び５２週（ｗｋｓ）にて評価を行った（最後は５８名中２３名の患者において）。病変容積が手作業でセグメント化された画像から決定され、自動セグメンテーションソフトウェア（ＭＲ Ｃｈｏｎｄｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ［ＭＲＣＨ］，Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いた３Ｄ等方性ＭＲ画像から、膝全体をスキャンした２１小領域の軟骨容積を測定した。処置の効果は、病変を取り囲む評価対象領域について評価された（図６）。
パートＡ－結果：化合物１を受けて、高分解能ＭＲＩ（マニュアルセグメンテーション）で測定されたＥｏＳ（２８週目）での軟骨欠損容積の低減があった。軟骨欠損容積のベースラインからの変化パーセンテージが、ＭＭＲＭモデルの反応変数として使用された場合に、かかる低減はより顕著であった（図７）。特に、２８週目での化合物１とプラシーボとの差に関連する片側ｐ値は、大腿病変を有する患者のサブグループに関して０．０８であった（ＰＢＯに対して）（１６及び５３週目でのｐ値はそれぞれ、０．４７及び０．８５であった）。対照的に、欠損充填の徴候は、膝蓋骨病変を有する患者のサブグループにおいて検出することができず、処置群とＰＢＯ群との間でＴ２緩和時間の値の変化は検出されなかった。マニュアルの画像分析を用いて、小さな不規則な形状の病変を測定する限界を想定して、ＭＲＣＨアプローチを用い（図６）、大腿病変を有する患者の化合物１誘発再充填を検出した（１６週目でΔ＝９６ｍｍ３）。顆状病変のみを有する患者に対して分析を限定すると、化合物１の利益は、２８週目（Δ＝６８ｍｍ３）及び５２週目（Δ＝１１７ｍｍ３）にて維持されると考えられた。軟骨損傷のない大腿骨外顆部において過成長は検出されなかった。
全体の安全性プロファイルは、自然に、又はパラセタモール／ＮＳＡＩＤで解消された、治療下で発現した軽度／中等度の局所的反応（ＰＢＯに対して化合物１に関する、関節腫大の発生率［０％に対して９．３％］及び関節痛［６．７％に対して７．０％］）から、疑いの余地はなかった。抗薬物抗体は検出されなかった。
パートＡ－結論：毎週の４回の２０ｍｇ化合物１関節内注射で処置した結果、大腿関節軟骨病変を有する患者の損傷軟骨が再生した。大腿評価対象領域における軟骨容積の自動測定は、相対的な治療効果を検出することができ、且つマニュアルセグメンテーション法よりも感受性が高いことが判明した。軟骨過成長の徴候は、健康な大腿領域において確認されなかった。化合物１は、好ましい安全性及び忍容性プロファイルを示した。
パートＢ－方法：これは、軽度ないし中等度の変形性関節症（ケルグレンローレンス分類（Ｋ＆Ｌ）グレード２～３及び関節スペース幅２～４ｍｍ）を有する患者におけるランダム化、二重盲検、プラシーボ（ＰＢＯ）対照、概念実証試験である。７５名の患者（２５名［化合物１ ４０ｍｇ］、２５名［化合物１ ２０ｍｇ］；２５名［ＰＢＯ］）を、４か月の期間にわたって合計４回の関節内注射で処置する。主要評価項目が、安全性及び忍容性並びに２８週及び５２週目での評価対象領域における、３ Ｔｅｓｌａ ＭＲＩを用いた軟骨容積／厚さの変化である。軟骨特性は、代理マーカーとしてＴ２緩和時間を用いて副次的評価項目として評価される。さらに、疼痛及び機能は、副次的評価項目としてＫＯＯＳを用いて評価される。更なる探索終点は、ＰＫ／ＰＤ評価、バイオマーカー、タンパク質発現及び遺伝子解析を含む。ベースラインにて、８、１６、２８及び５２週目で評価が実施される。病変容積が手作業でセグメント化された画像から決定され、自動セグメンテーションソフトウェア（ＭＲ Ｃｈｏｎｄｒａｌ Ｈｅａｌｔｈ［ＭＲＣＨ］，Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いた３Ｄ等方性ＭＲ画像から、膝全体をスキャンした２１小領域の軟骨容積を測定する。処置の効果は、病変を取り囲む評価対象領域容積について評価される。
パートＢ－結果：軟骨の厚さ及び容積は、処置群におけるベースラインと比較して増加すると予想され、安定した経過又は悪化がプラシーボ患者において予想される。疼痛及び機能は、改善することが予想される。データは現在、化合物１についての用量依存的効果を予測するには不十分である。安全性プロファイルは現時点では、良好である。
実施例４：有痛性変形性膝関節症の治療のための、関節内カナキヌマブ、抗ＩＬ－１β抗体：ランダム化、二重盲検、プラシーボ及びナプロキセン対照第Ｉ／ＩＩフェーズ試験
炎症を伴う膝ＯＡの治療のための抗ＩＬ－１β抗体の関節内注射の効果を評価するために、以下の臨床試験をデザインし、実施した。これは第ＩＩフェーズ、ランダム化、二重盲検、プラシーボ及びナプロキセン対照、多施設治験であった。
炎症を伴う膝ＯＡの治療のための抗ＩＬ－１β抗体の関節内注射の効果を評価するために、以下の臨床試験をデザインし、実施した。これは第ＩＩフェーズ、ランダム化、二重盲検、プラシーボ及びナプロキセン対照、多施設治験であった。
この試験は２つのフェーズからなった：
・１５０ｍｇから３００ｍｇ～６００ｍｇまでの範囲のカナキヌマブの４回投与までの安全性及び忍容性を評価する、ＳＡＤ（単回漸増用量）フェーズ。
・二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較デザイン、及び実薬対照（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、ナプロキセンを１日に２×５００ｍｇ（探索目的）を用いての、プラシーボ（一次目的）に対して、自己報告される疼痛へのカナキヌマブの回関節内注射の効果を評価する処置フェーズ。
・１５０ｍｇから３００ｍｇ～６００ｍｇまでの範囲のカナキヌマブの４回投与までの安全性及び忍容性を評価する、ＳＡＤ（単回漸増用量）フェーズ。
・二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較デザイン、及び実薬対照（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、ナプロキセンを１日に２×５００ｍｇ（探索目的）を用いての、プラシーボ（一次目的）に対して、自己報告される疼痛へのカナキヌマブの回関節内注射の効果を評価する処置フェーズ。
方法：この試験は、軽度ないし中等度の変形性関節症（Ｋ＆Ｌ２～３）を有する患者を含んだ。適格性に関して、患者は、ランダム化の２４時間前（ＳＡＤ）又はそのランダム化の少なくとも５半減期（３～７日間）（処置）に、すべてのＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛薬を中断しなければならなかった。患者は、最後の２４時間の評価対象の膝における、中等度ないし重症の痛み（ＶＡＳ（ビジュアルアナログスケール）で４０～１００ｍｍの強度）も報告しなければならならず、この１カ月間に大部分の日数で疼痛を経験したことを確認なければならなかった。
結果：２４名の患者がＳＡＤ試験に登録され、１４５名の患者が処置試験に登録された。すべての患者がＳＡＤ試験を終了し（１００％）、１４５名の登録患者のうち１２０名（８２％）が処置試験を終了した。中断の割合は、治療アーム（カナキヌマブ９名、プラシーボ７名、ナプロキセン９名の患者）にわたって類似していた。体循環内へのカナキヌマブの放出は急速であり、注射後１時間と早期に、見かけ上の検出可能な濃度（つまり＞０．２μｇ／ｍＬ）であった。関節内注射としてのカナキヌマブは一般に、安全性であり、忍容性がよかった。ＡＥの全体発生率は、プラシーボ（２７名，５７．４％）群と比較して、カナキヌマブ（３５名，７７．８％）及びナプロキセン（３７名，６９．８％）群において高かった。感染及び侵襲は、すべての群で報告された最も一般的なＡＥであった。感染及び侵襲の頻度は、プラシーボ（２１．３％）群と比較してカナキヌマブ（３３．３％）及びナプロキセン（３２．１％）群において幾分高かった。消化器系ＡＥは、ナプロキセン群（２５．４％）と比較してカナキヌマブ（１５．６％）群において報告された頻度は少なく、プラシーボにおける頻度は２１．３％であった。いずれの試験フェーズ中にも死亡の報告はなかった。ＳＡＤフェーズにおいて１つのＳＡＥ（蜂窩織炎）のみがカナキヌマブと関連し、治療フェーズにおいてはなかった：他のすべてが、プラシーボ（ＳＡＤフェーズにおいて患者１名による２件のＳＡＥ、治療フェーズにおいて患者４名による４件のＳＡＥ）又はナプロキセン（治療フェーズにおいて患者４名により報告された６件のＳＡＥ）を投与した患者によって報告された。研究実施者又はノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）安全対策専門家によって試験投薬に関連すると疑われるＳＡＥはなかった。
ｈｓ－ＣＲＰの循環レベルは、治療フェーズ中に収集された、すべての利用可能な探索試料において測定され、カナキヌマブの抗炎症作用を調べた。データは１１３／１４５の患者について入手可能であり、測定可能なレベル及び関連するプロトコル逸脱はなかった。高いｈｓ－ＣＲＰレベルを有する患者に注目すると、７２．２％（１３／１８）が、カナキヌマブ群において閾値２ｍｇ／Ｌを下回る低下に相当し；プラシーボ及びナプロキセン群に対して相当する数はそれぞれ、わずか１６．６％（３／１８）及び３３．３％（８／２４）であった。ベースラインからのｈｓ－ＣＲＰの低下（％）は、対数変換値から計算された。カナキヌマブに対する反応は、プラシーボ又はナプロキセンのいずれかに対する反応よりも顕著に高かった（＞０．００１）。ｈｓ－ＣＲＰと、ベースラインのＶＡＳ疼痛レベル若しくはＷＯＭＡＣ疼痛との間に有意な相関性はなかった。
結論：この研究から、ＯＡを有する患者におけるカナキヌマブでの治療の有意な抗炎症作用が実証された。ＩＬ－１β阻害の臨床上の利益は調節可能であった。実薬コンパレーター（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）と比較してカナキヌマブの安全性プロファイルは良好であった。
実施例５：変形性膝関節症を有する患者における、関節内カナキヌマブに続く関節内化合物１の安全性、忍容性及び有効性を調べる、ランダム化、４アーム、プラシーボ対照、参加者、研究実施者及びスポンサー（ｓｐｏｎｓｏｒ）盲検試験
この試験の目的は、炎症を伴い症候性膝ＯＡを有する患者における、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の関節内注射の有効性を評価することである。この試験は、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の投与の結果、炎症を伴う症候性膝ＯＡを有する患者において関節軟骨組織が再生することが実証されるようにデザインされる。この試験は、炎症を伴う症候性膝ＯＡを有する患者において疼痛及び／又は炎症を低減する、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の能力を実証することも目的とする。
この試験の目的は、炎症を伴い症候性膝ＯＡを有する患者における、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の関節内注射の有効性を評価することである。この試験は、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の投与の結果、炎症を伴う症候性膝ＯＡを有する患者において関節軟骨組織が再生することが実証されるようにデザインされる。この試験は、炎症を伴う症候性膝ＯＡを有する患者において疼痛及び／又は炎症を低減する、単独での、又は抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせた、化合物１の能力を実証することも目的とする。
方法：これは、炎症を伴う膝ＯＡを有する患者における、非検証的、ランダム化、４アーム、プラシーボ対照、参加者、研究実施者及びスポンサー盲検（カナキヌマブに関しては盲検であるが、化合物１処置は非盲検である）試験である。スクリーニングの過去３か月前に大部分の日数で標的の膝において、中等度ないし重症のＯＡ疼痛（ＮＲＳ（数的評点スケール）疼痛≧５～≦９に相当する）、ｈｓＣＲＰ≧２ｍｇ／Ｌ、及び確立されたｓｙｎｏｖｉｔｉｔｉｓスコアリングシステムに基づいて、コントラスト増強ＭＲＩ（ＣＥ－ＭＲＩ）で診断された中等度若しくは重症膝滑膜炎（中等度スコア９～１２又は重症スコア≧－１３）（Ｇｕｅｒｍａｚｉ ｅｔ ａｌ ２０１１）を患う、軽度ないし中等度の変形性関節症（Ｋ＆Ｌ２～３）を有する参加者が適格である。
参加者は、１：２：１：２の比で以下の４治療アーム（ＴＡ）のうちの１つにランダムに割り当てられる（図１）：
・ＴＡ１：プラシーボないしカナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１ ４０ｍｇのｑ４ｗ×３関節内注射
・ＴＡ２：プラシーボないしカナキヌマブの単回関節内注射
・ＴＡ３：カナキヌマブ６００ｍｇの単回関節内注射に続いて、化合物１ ４０ｍｇのｑ４ｗ×３関節内注射
・ＴＡ４：カナキヌマブ６００ｍｇの単回関節内注射。
・ＴＡ１：プラシーボないしカナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１ ４０ｍｇのｑ４ｗ×３関節内注射
・ＴＡ２：プラシーボないしカナキヌマブの単回関節内注射
・ＴＡ３：カナキヌマブ６００ｍｇの単回関節内注射に続いて、化合物１ ４０ｍｇのｑ４ｗ×３関節内注射
・ＴＡ４：カナキヌマブ６００ｍｇの単回関節内注射。
参加者は、カナキヌマブ６００ｍｇ又は釣り合う用量のプラセボを関節内注射される。１４日後、治療アーム１及び３にランダム化された参加者は、１５日目、４３日目及び７１日目に４週ごとに化合物１ ４０ｍｇを関節内注射され、２回の中間経過観察リモート来診が２９日目及び５７日目にある。ＴＡ２及び４にランダム化された参加者は、同じ来診に出席するが、更なる治療薬は投与されない。カナキヌマブ処置は、参加者及び研究実施者に対してプラセボ対照及び盲検であり、化合物１処置は非盲検である。
現在までの化合物１での臨床的経験から、この化合物は、許容可能な安全性プロファイルを示し、且つ忍容性がよいことが示される。安全性及び実現可能性に基づいて４週ごとに３回の投与（ｑ４ｗ×３）の反復投与に対して、且つ膝の軟骨修復を導く持続性、薬力学的作用を送達する見込みを最大限にするために、用量４０ｍｇが選択されている。このその投薬量が以前に忍容性がよいことが判明しているため、単回関節内注射として、試験で与えられるカナキヌマブの用量は６００ｍｇとなる（実施例４参照）。
この試験の主要評価項目は、カナキヌマブの有効性パラメーターとしての、８５日目のＫＯＯＳ疼痛サブスケールの変化である。化合物１の有効性に関して、１９７日目にＭＲＩによって測定される評価対象領域の軟骨容積の変化が評価される。副次的評価項目は、他の時点での安全性、ＰＫ、免疫原性、疼痛、構造、炎症及び機能に関する。
結果：この試験は２つの主要目的を有する。第一に、関節軟骨組織の維持又は再生において、化合物１の注射なしに対して、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射の有効性を評価する。この目的は、１９７日目のＭＲＩによって、評価対象領域の軟骨容積の、ベースラインからの変化を測定することによって決定される。化合物１で処置した結果、関節軟骨組織が維持又は再生されることが予測される。第二に、ＯＡ疼痛の軽減におけるプラシーボに対するカナキヌマブの単回関節内注射の有効性を評価する。この目的は、８５日目のベースラインＫＯＯＳ疼痛サブスケールからの変化を測定することによって決定される。カナキヌマブでの処置がＯＡ疼痛を軽減することが予測される。
この試験によって、いくつかの二次的目的を満たす各処置アームの有効性も評価される。
・カナキヌマブの単回関節内注射に対する、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射のみに対する、カナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射の、関節軟骨の再生における有効性が評価される。この目的は、１９７及び３６５日目にＭＲＩによって評価対象領域の軟骨容積及び厚さの変化を測定することによって決定される。カナキヌマブの単回関節内注射、カナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射、及び化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射が、関節軟骨の再生に有効であると予測される。
・プラシーボないしカナキヌマブに対する、カナキヌマブの単回関節内注射の滑膜炎に対する有効性が評価される。この目的は、８５日目にＤＣＥ－ＭＲＩによってＫｔｒａｎｓから測定される滑膜炎レベルの変化を測定することによって決定される。プラシーボと比較してカナキヌマブの単回関節内注射は、滑膜炎の低減に有効であると予測される。
・ＯＡ疼痛の軽減及び時間の経過による機能の改善における、プラシーボないしカナキヌマブに対するカナキヌマブの単回関節内注射の有効性が評価される。この目的は、１５、２９、４３、５７、７１及び８５日目の数的評点スケール（ＮＲＳ）疼痛の変化、並びに１５、２９、４３、５７、７１及び８５日目の日常生活（ＡＤＬ）サブスケールのＫＯＯＳ疼痛及び機能の変化を測定することによって決定される。プラシーボと比較してカナキヌマブの単回関節内注射は、ＯＡ疼痛の軽減及び時間の経過による機能の改善に有効であると予測される。
・化合物１の軟骨同化作用及びカナキヌマブとの相乗効果の可能性が評価される。この目的は、１、１５、４３及び７１日目に、軟骨の形成、並びに限定されないが、２型コラーゲン（ＰＩＩＢＮＰ、ＰＩＩＡＮＰ）及びヒアルロン酸などの滑液中の変性バイオマーカーを評価することによって決定される。化合物１は軟骨同化作用を示し、カナキヌマブと相乗的に相互作用すると予測される。
・カナキヌマブの単回関節内注射に対する、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射のみに対する、カナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射の、関節軟骨の再生における有効性が評価される。この目的は、１９７及び３６５日目にＭＲＩによって評価対象領域の軟骨容積及び厚さの変化を測定することによって決定される。カナキヌマブの単回関節内注射、カナキヌマブの単回関節内注射に続いて、化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射、及び化合物１のｑ４ｗ×３関節内注射が、関節軟骨の再生に有効であると予測される。
・プラシーボないしカナキヌマブに対する、カナキヌマブの単回関節内注射の滑膜炎に対する有効性が評価される。この目的は、８５日目にＤＣＥ－ＭＲＩによってＫｔｒａｎｓから測定される滑膜炎レベルの変化を測定することによって決定される。プラシーボと比較してカナキヌマブの単回関節内注射は、滑膜炎の低減に有効であると予測される。
・ＯＡ疼痛の軽減及び時間の経過による機能の改善における、プラシーボないしカナキヌマブに対するカナキヌマブの単回関節内注射の有効性が評価される。この目的は、１５、２９、４３、５７、７１及び８５日目の数的評点スケール（ＮＲＳ）疼痛の変化、並びに１５、２９、４３、５７、７１及び８５日目の日常生活（ＡＤＬ）サブスケールのＫＯＯＳ疼痛及び機能の変化を測定することによって決定される。プラシーボと比較してカナキヌマブの単回関節内注射は、ＯＡ疼痛の軽減及び時間の経過による機能の改善に有効であると予測される。
・化合物１の軟骨同化作用及びカナキヌマブとの相乗効果の可能性が評価される。この目的は、１、１５、４３及び７１日目に、軟骨の形成、並びに限定されないが、２型コラーゲン（ＰＩＩＢＮＰ、ＰＩＩＡＮＰ）及びヒアルロン酸などの滑液中の変性バイオマーカーを評価することによって決定される。化合物１は軟骨同化作用を示し、カナキヌマブと相乗的に相互作用すると予測される。
いくつかの実施形態のいくつかの態様を記述しているが、種々の変更、修正、及び改良は、当業者であれば容易に思いつくであろうと認識される。かかる変更、修正、及び改良は、本開示の一部であると意図され、本開示の精神及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の明細書及び図面は単なる一例として示される。
当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に、単に通常の実験を用いて、多数の均等物を認識されよう、又は確認することができるだろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (21)
- 関節内炎症を伴う変形性膝関節症を治療する方法であって、その必要があるヒト対象に、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、前記対象の膝関節への関節内注射によって化合物１の治療有効量の１回又は複数回用量を投与することを含む、方法。
- 前記投与サイクルが、関節内注射３回／投与サイクルを含む６か月投与サイクルであり、１回の注射が、連続する３か月間、月に１回投与される、請求項１に記載の方法。
- 投与回数１回につき投与される化合物１の量が４０ｍｇである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記投与計画が、少なくとも２つの投与サイクルを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画による処置の結果、ＭＲＩ分析によって決定されるように、関節軟骨組織が維持又は再生される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 関節内炎症を伴う変形性膝関節症を治療する方法であって、その必要があるヒト対象に、前記対象の膝関節への関節内注射によって抗炎症抗体の治療有効量の１回又は複数回用量を投与することを含む、方法。
- 前記抗炎症抗体が抗ＩＬ－１β抗体である、請求項６に記載の方法。
- 前記抗炎症抗体がカナキヌマブである、請求項６又は７に記載の方法。
- 投与回数１回につき投与される前記抗炎症抗体の量が６００ｍｇである、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗炎症抗体を投与した結果、ＯＡ疼痛が低減される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
- 関節内炎症を伴う変形性膝関節症を治療する方法であって、その必要があるヒト対象の関節に、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与計画に従って、
（ａ）抗ＩＬ－１β抗体の治療有効量の用量、及び
（ｂ）化合物１の治療有効量の１回又は複数回用量
を投与することを含み、
前記抗ＩＬ－１β抗体の前記用量及び化合物１の治療有効量の前記１回又は複数回用量が関節内投与によって投与される、方法。 - 前記抗ＩＬ１β抗体の前記用量が、前記化合物１投与計画の開始前に投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記抗ＩＬ１β抗体が、前記化合物１投与計画を開始する２週間前に投与される、請求項１１又は１２に記載の方法。
- 前記抗ＩＬ－１β抗体が、化合物１の前記１回又は複数回用量の４週間前に投与される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＩＬ－１β抗体の前記治療有効量が６００ｍｇである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与サイクルが、連続する３か月間、月に１回投与される関節内注射３回を含む、６か月投与サイクルである、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 投与回数１回につき投与される化合物１の量が４０ｍｇである、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が少なくとも２つの投与サイクルを含む、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＩＬ－１βの用量６００ｍｇが、化合物１の第２投与サイクルの開始前に投与される、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与の結果、ＭＲＩ分析によって決定されるように、関節軟骨組織が維持又は再生される、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与の結果、ＯＡ疼痛が低減される、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163192303P | 2021-05-24 | 2021-05-24 | |
| US63/192,303 | 2021-05-24 | ||
| PCT/IB2022/054817 WO2022249040A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-05-23 | Methods for the treatment of osteoarthritis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024519893A true JP2024519893A (ja) | 2024-05-21 |
Family
ID=81975440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023571806A Pending JP2024519893A (ja) | 2021-05-24 | 2022-05-23 | 変形性関節症の治療方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4346876A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024519893A (ja) |
| CN (1) | CN117355323A (ja) |
| WO (1) | WO2022249040A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UY35368A (es) | 2013-03-08 | 2014-10-31 | Irm Llc | Péptidos y composiciones para el tratamiento de daño articular |
| JP2019535707A (ja) | 2016-11-14 | 2019-12-12 | ノバルティス アーゲー | 軟骨損傷および関節炎の処置のための方法および組成物 |
| TW202027794A (zh) | 2018-10-03 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 血管生成素樣３多肽之持續遞送 |
-
2022
- 2022-05-23 WO PCT/IB2022/054817 patent/WO2022249040A1/en active Application Filing
- 2022-05-23 CN CN202280037285.9A patent/CN117355323A/zh active Pending
- 2022-05-23 JP JP2023571806A patent/JP2024519893A/ja active Pending
- 2022-05-23 EP EP22728681.2A patent/EP4346876A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022249040A1 (en) | 2022-12-01 |
| EP4346876A1 (en) | 2024-04-10 |
| CN117355323A (zh) | 2024-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6982747B2 (ja) | 変形性関節症の処置 | |
| Rudnik-Jansen et al. | Safety of intradiscal delivery of triamcinolone acetonide by a poly (esteramide) microsphere platform in a large animal model of intervertebral disc degeneration | |
| Song et al. | Applications and prospects of intra-articular drug delivery system in arthritis therapeutics | |
| US9889179B2 (en) | FGF-18 compound dosing regimen | |
| Schweizer et al. | Pharmacokinetics, biocompatibility and bioavailability of a controlled release monoclonal antibody formulation | |
| KR20090016707A (ko) | Ｔａｃｉｉｇ 융합 분자를 사용하여 자가면역 질병을 치료하는 방법 | |
| CN113038966A (zh) | 调节软骨细胞增殖和增加软骨基质生成的组合物和方法 | |
| Nihtyanova et al. | Current approaches to the management of early active diffuse scleroderma skin disease | |
| US20240156920A1 (en) | Compositions comprising hyaluronidase and/or collagenase and/or 4-methylumbelliferone (4-mu) and methods of treatment using same | |
| JP6824888B2 (ja) | 筋肉の疾患および障害を治療するための方法および組成物 | |
| US20240238376A1 (en) | Methods for the treatment of osteoarthritis | |
| JP2024519893A (ja) | 変形性関節症の治療方法 | |
| JP2022518725A (ja) | レシニフェラトキシンを投与することによって変形性関節症疼痛を処置するための方法 | |
| EP4346874A1 (en) | Methods for the treatment of osteoarthritis | |
| US20220081478A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising antibody, device comprising same, and use thereof | |
| KR20240004645A (ko) | Adamts 결합 면역글로불린의 투여 방법 | |
| US11352421B2 (en) | Treatment for adverse immune reaction to metal implant debris | |
| Seo et al. | Intra-articular injection therapy and biologic treatment | |
| JP2024524277A (ja) | Ｇｌｐ－１ｒアゴニストを含む医薬組成物 | |
| WO2023177283A1 (en) | A combination therapy for bone loss and/or muscle loss. | |
| JP2022519732A (ja) | 変形性関節症が急速に進行するリスクがある患者の治療 | |
| JP2024096933A (ja) | 抗ｏｓｍｒβ抗体の送達による皮膚疾患又は障害の治療 | |
| KR20240004706A (ko) | 신경내분비 종양을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| TW202415404A (zh) | 類升糖素胜肽-2(glp-2)類似物及其用於治療短腸症候群(sbs)之醫藥用途 | |
| KR20220051791A (ko) | Fas 신호전달 억제용 펩타이드를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 |