JP2023145478A - アンジオポエチン様3ポリペプチドの持続送達 - Google Patents
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-
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Abstract
【課題】治療用途において生物学的活性部分の持続放出に好適な新規な薬物送達システムを提供する。【解決手段】式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである。)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を提供する。TIFF2023145478000205.tif54170【選択図】なし
Description
本出願は、2018年10月3日に出願された米国仮特許出願第62/740,609
号の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用さ
れる。
号の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用さ
れる。
第一級若しくは第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的
活性薬剤を送達するための薬物送達システム、その薬学的に許容できる塩、それに関連す
る薬物送達試薬、この薬物送達システムを含む医薬組成物、及び持続放出治療薬としての
薬物送達システムの使用が本明細書に記載される。
活性薬剤を送達するための薬物送達システム、その薬学的に許容できる塩、それに関連す
る薬物送達試薬、この薬物送達システムを含む医薬組成物、及び持続放出治療薬としての
薬物送達システムの使用が本明細書に記載される。
配列表の参照
本出願は、米国特許法施行規則(37C.F.R.)1.821条(c)にしたがって
コンピュータ可読形式の配列表とともに出願される。提出されるテキストファイル、「P
AT058317-WO-PCT_SL.txt」は、2019年10月31日に作成さ
れ、99,303バイトのファイルサイズを有し、全体が参照により本明細書に援用され
る。
本出願は、米国特許法施行規則(37C.F.R.)1.821条(c)にしたがって
コンピュータ可読形式の配列表とともに出願される。提出されるテキストファイル、「P
AT058317-WO-PCT_SL.txt」は、2019年10月31日に作成さ
れ、99,303バイトのファイルサイズを有し、全体が参照により本明細書に援用され
る。
インビボの薬物の物理化学的又は薬物速度論的特性の調節は、薬物と担体とのコンジュ
ゲーションによって影響され得る。特に、薬物と担体とのコンジュゲーションは、治療的
作用持続時間を増加させるか、投与後の薬物の最高濃度を低下させるか、又は薬物の送達
を所望の組織若しくは区画に限局するか又はこれらの目的の組合せの手段として使用され
ることが多い。典型的に、薬物送達システム中の担体は、(a)溶媒-担体混合物へと物
理化学的に製剤化される薬物とともに非共有結合的な方法で使用されるか、又は(b)薬
物中に存在する官能基への担体試薬の共有結合によって結合されるかのいずれかである。
ゲーションによって影響され得る。特に、薬物と担体とのコンジュゲーションは、治療的
作用持続時間を増加させるか、投与後の薬物の最高濃度を低下させるか、又は薬物の送達
を所望の組織若しくは区画に限局するか又はこれらの目的の組合せの手段として使用され
ることが多い。典型的に、薬物送達システム中の担体は、(a)溶媒-担体混合物へと物
理化学的に製剤化される薬物とともに非共有結合的な方法で使用されるか、又は(b)薬
物中に存在する官能基への担体試薬の共有結合によって結合されるかのいずれかである。
非共有結合的手法は、担体-薬物システムの初回投与時又は対象への投与後の担体の分
解中のいずれかに起こり得る、薬物の無制御のバースト放出を防ぐために、高効率の薬物
封入を必要とする。結合されていない水溶性薬物分子の拡散を抑えることは、疎水性部分
によって媒介されることが多い強いファン・デル・ワールス接触、水素結合、又は荷電部
分を介して媒介される静電結合を必要とする。タンパク質、ペプチド、又は抗体などの多
くの立体配座的に感受性の薬物は、封入プロセス中及び/又は封入された薬物のその後の
貯蔵中に機能しなくなる。
解中のいずれかに起こり得る、薬物の無制御のバースト放出を防ぐために、高効率の薬物
封入を必要とする。結合されていない水溶性薬物分子の拡散を抑えることは、疎水性部分
によって媒介されることが多い強いファン・デル・ワールス接触、水素結合、又は荷電部
分を介して媒介される静電結合を必要とする。タンパク質、ペプチド、又は抗体などの多
くの立体配座的に感受性の薬物は、封入プロセス中及び/又は封入された薬物のその後の
貯蔵中に機能しなくなる。
或いは、薬物は、安定したリンカーを介して又は薬物が放出される可逆性リンカー部分
を介して、担体に共有結合され得る。薬物が担体に安定的に結合される場合、このような
コンジュゲートは、薬剤効果を有するために十分な残留活性を示す必要があり、コンジュ
ゲートは、常に活性形態である。
を介して、担体に共有結合され得る。薬物が担体に安定的に結合される場合、このような
コンジュゲートは、薬剤効果を有するために十分な残留活性を示す必要があり、コンジュ
ゲートは、常に活性形態である。
薬物が切断可能なリンカーを介して担体にコンジュゲートされる場合、このようなコン
ジュゲートは、典型的に、担体結合薬物と呼ばれる。この手法は、低分子量有機分子から
、天然産物、担体及びその類似体、タンパク質、ペプチドなどの、様々な種類及びサイズ
の生物学的活性分子に適用され得る。担体結合薬物の重要な考慮事項は、担体から薬物を
放出するための機構である。放出機構は、酵素によるか、pH依存性であるか、又は自発
的加水分解によるものであり得る。典型的に、薬物放出は、容易に制御することができず
、長期間にわたって持続するのが難しい。
ジュゲートは、典型的に、担体結合薬物と呼ばれる。この手法は、低分子量有機分子から
、天然産物、担体及びその類似体、タンパク質、ペプチドなどの、様々な種類及びサイズ
の生物学的活性分子に適用され得る。担体結合薬物の重要な考慮事項は、担体から薬物を
放出するための機構である。放出機構は、酵素によるか、pH依存性であるか、又は自発
的加水分解によるものであり得る。典型的に、薬物放出は、容易に制御することができず
、長期間にわたって持続するのが難しい。
治療用途において生物学的活性部分の持続放出に好適な新規な薬物送達システムが必要
とされ続けている。治療的に関連する用途のために生物学的活性部分の持続放出を提供す
る薬物送達システムが本明細書に記載される。
とされ続けている。治療的に関連する用途のために生物学的活性部分の持続放出を提供す
る薬物送達システムが本明細書に記載される。
本明細書に記載される一実施形態は、式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、
少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放
出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロア
ルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、若しくは7員
環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95
%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列
番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、Dが、K423Q置換又
はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、
それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225
~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226
~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228
~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233
~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242
~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3
ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基2
42~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL
3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基
242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドD1(配列番号1
9)を含む。別の態様において、R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメ
チルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル
基を形成する。別の態様において、変数aが0である。別の態様において、R3及びR3
aがそれぞれ水素である。別の態様において、Yが、C(O)R4であり、R4が、C1
~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキ
ルである。別の態様において、R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-
メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。別の態様において、YがSiR5
R6R7であり;R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
であり;R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-
エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4
アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である。
少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放
出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロア
ルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、若しくは7員
環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95
%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列
番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、Dが、K423Q置換又
はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、
それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225
~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226
~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228
~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233
~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242
~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3
ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基2
42~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL
3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基
242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドD1(配列番号1
9)を含む。別の態様において、R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメ
チルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル
基を形成する。別の態様において、変数aが0である。別の態様において、R3及びR3
aがそれぞれ水素である。別の態様において、Yが、C(O)R4であり、R4が、C1
~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキ
ルである。別の態様において、R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-
メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。別の態様において、YがSiR5
R6R7であり;R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
であり;R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-
エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4
アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である。
別の態様において、Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。別の態様において、Zが、CHR8又はNR9であり;R8及び
R9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-
A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(
O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基が、0又
は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3で
あり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;mが、1又
は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル
、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結合、O、N
(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O
)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8ア
ルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意
選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり
;R11が担体である。別の態様において、ZがNR9であり;R9が、C(O)-(C
H2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2
)q[O-W]p-Q-Aであり;nが、1~8の整数であり;Aが、R10又はR11
である。別の態様において、R10が、アジジル(azidyl)、アルキニル、置換若
しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシ
クロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置
換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若し
くは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カ
ルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル(
hydrazidyl)、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置
換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである
。別の態様において、R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容でき
る塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む。別の態様において、R11が生分
解性である。別の態様において、R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む。別の態様
において、R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む。別の態様におい
て、R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメ
ート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタ
クリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリ
オキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミ
ド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギ
ーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデン
プン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのう
ちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸、ポ
リエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋
ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸又
はポリエチレングリコールを含む。別の態様において、R11が、架橋ヒアルロン酸又は
架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む。別の態様において、ヒアルロン酸
又はポリエチレングリコールは、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C1
2シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~
C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2
~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル
、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若
しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル
、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される。別の態様において
、R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、ヒアルロン酸は、-N
H(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、
C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が
、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;dが、0~500の数平均であり;Vが
、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若し
くは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノル
ボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チ
オール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラ
ジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リ
ジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である
。別の態様において、Vがアジドである。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。別の態様において、Zが、CHR8又はNR9であり;R8及び
R9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-
A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(
O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基が、0又
は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3で
あり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;mが、1又
は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル
、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結合、O、N
(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O
)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8ア
ルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR10で任意
選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり
;R11が担体である。別の態様において、ZがNR9であり;R9が、C(O)-(C
H2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2
)q[O-W]p-Q-Aであり;nが、1~8の整数であり;Aが、R10又はR11
である。別の態様において、R10が、アジジル(azidyl)、アルキニル、置換若
しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシ
クロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置
換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若し
くは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カ
ルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル(
hydrazidyl)、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置
換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである
。別の態様において、R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容でき
る塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む。別の態様において、R11が生分
解性である。別の態様において、R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む。別の態様
において、R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む。別の態様におい
て、R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメ
ート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタ
クリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリ
オキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミ
ド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギ
ーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデン
プン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのう
ちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸、ポ
リエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋
ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸又
はポリエチレングリコールを含む。別の態様において、R11が、架橋ヒアルロン酸又は
架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む。別の態様において、ヒアルロン酸
又はポリエチレングリコールは、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C1
2シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~
C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2
~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル
、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若
しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル
、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される。別の態様において
、R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、ヒアルロン酸は、-N
H(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、
C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が
、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;dが、0~500の数平均であり;Vが
、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若し
くは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノル
ボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チ
オール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラ
ジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リ
ジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である
。別の態様において、Vがアジドである。
本明細書に記載される別の実施形態は、架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R11を官能化する工程と;(b)反応性架橋剤を調製する工程と;(c
)官能化された担体分子を反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0
.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを
含む方法である。一態様において、担体分子は、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコー
ルを含む。別の態様において、担体分子は、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキ
シ(O-NH2)又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得ら
れる。別の態様において、反応性架橋剤の調製は、ポリエチレングリコールを、1-((
tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((t
ert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプ
タン酸と反応させること、及び官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護す
ることを含む。別の態様において、反応性架橋剤の調製は、官能化されたポリエチレング
リコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン
-9-イル)メチル基の導入をさらに含む。別の態様は、本明細書に記載される方法を用
いて得られる架橋ヒドロゲルを含む。別の態様において、担体分子は、アジドで官能化さ
れる。
(a)担体分子R11を官能化する工程と;(b)反応性架橋剤を調製する工程と;(c
)官能化された担体分子を反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0
.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを
含む方法である。一態様において、担体分子は、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコー
ルを含む。別の態様において、担体分子は、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキ
シ(O-NH2)又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得ら
れる。別の態様において、反応性架橋剤の調製は、ポリエチレングリコールを、1-((
tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((t
ert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプ
タン酸と反応させること、及び官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護す
ることを含む。別の態様において、反応性架橋剤の調製は、官能化されたポリエチレング
リコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン
-9-イル)メチル基の導入をさらに含む。別の態様は、本明細書に記載される方法を用
いて得られる架橋ヒドロゲルを含む。別の態様において、担体分子は、アジドで官能化さ
れる。
本明細書に記載される別の実施形態は、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGP
TL3ポリペプチドDに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製する
ための方法であって、(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペ
プチドDを提供する工程と;(b)生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基
を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;(c)薬物付加物を試薬から精製
する工程とを含む方法である。一態様は、本明細書に記載される方法を用いて得られる薬
物付加物である。
TL3ポリペプチドDに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製する
ための方法であって、(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペ
プチドDを提供する工程と;(b)生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基
を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;(c)薬物付加物を試薬から精製
する工程とを含む方法である。一態様は、本明細書に記載される方法を用いて得られる薬
物付加物である。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを作製するための方法であっ
て、(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程で
あって;任意選択的に、工程(a)が、架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することを
さらに含み得る工程と;(b)別々に、トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第
一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、ト
レースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、
トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、(c)担体分子R11
を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;(d)薬物送達シス
テムを試薬から精製する工程とを含む方法である。一態様は、本明細書に記載される方法
を用いて作製される薬物送達システムである。
て、(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程で
あって;任意選択的に、工程(a)が、架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することを
さらに含み得る工程と;(b)別々に、トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第
一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、ト
レースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、
トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、(c)担体分子R11
を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;(d)薬物送達シス
テムを試薬から精製する工程とを含む方法である。一態様は、本明細書に記載される方法
を用いて作製される薬物送達システムである。
本明細書に記載される別の実施形態は、黄斑変性症を治療するための方法であって、そ
れを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、
少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放
出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;R1が、水素又はC1~C4アルキルで
あり;R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わ
されて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R2が、独立して、それぞ
れ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて
、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基
を形成し;aが、0、1、2、3又は4であり;R3が、水素又はC1~C4アルキルで
あり;R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わさ
れて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;Yが、C(O)R4、C(O
)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R
12aOR13であり;R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;R12aが、水
素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~
C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R13がC1~C4アルキルであるか;又
はCHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;R
4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキ
ルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換
され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1
~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;R5及びR6がそれぞれ、独立して、C
1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;R7が、C1~C8アル
キル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオ
キシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アル
キルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1
つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキ
ル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;bが、1~10の整数であり
;Zが、CHR8又はNR9であり;R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~
C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g
(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル
基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2
、又は3であり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水
素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結
合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキ
ル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC
1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR
10で任意選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官
能基であり;R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
れを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、
少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放
出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;R1が、水素又はC1~C4アルキルで
あり;R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わ
されて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R2が、独立して、それぞ
れ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて
、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基
を形成し;aが、0、1、2、3又は4であり;R3が、水素又はC1~C4アルキルで
あり;R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わさ
れて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;Yが、C(O)R4、C(O
)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R
12aOR13であり;R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;R12aが、水
素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~
C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;R13がC1~C4アルキルであるか;又
はCHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;R
4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキ
ルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換
され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1
~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;R5及びR6がそれぞれ、独立して、C
1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;R7が、C1~C8アル
キル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオ
キシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アル
キルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1
つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキ
ル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;bが、1~10の整数であり
;Zが、CHR8又はNR9であり;R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~
C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g
(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル
基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;qが、独立して、それぞれ、1、2
、又は3であり;g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水
素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;Qが、結
合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;Aが、水素、C1~C8アルキ
ル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC
1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、アルキル基が、0又は1つのR
10で任意選択的に置換され;R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官
能基であり;R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
本明細書に記載される別の実施形態は、筋骨格系疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが
、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの
放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが
、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの
放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
本明細書に記載される別の実施形態は、疾病又は疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である
。
本明細書に記載される別の実施形態は、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGP
TL3ポリペプチドDの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される
、RへのDの結合(式中、Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む手段である。一態様において、Dが、配列番号1又は3~
45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプ
チドを含む。
TL3ポリペプチドDの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される
、RへのDの結合(式中、Rが、生物学的活性部分Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)を含む手段である。一態様において、Dが、配列番号1又は3~
45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプ
チドを含む。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(III):
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合
せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合
せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システムである。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(IV):
(式中、D1が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置
換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む)
を含む薬物送達システムである。
(式中、D1が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置
換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む)
を含む薬物送達システムである。
本明細書に記載される別の実施形態は、D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬
剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを
含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み
、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で
官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物D-Rで官能化され
た1つ以上のD-グルクロン酸モノマーを含む)を含む薬物送達システムである。一態様
において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同
一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。
剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを
含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み
、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で
官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物D-Rで官能化され
た1つ以上のD-グルクロン酸モノマーを含む)を含む薬物送達システムである。一態様
において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同
一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXIV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXVI)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXVII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXVIII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXIX)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)を含む薬物送達システム又はその薬学的に許
容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXX):
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXI)によって表されるD-R(式中
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イ
ル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イ
ル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXII):
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式XXXIIIによって表されるD-R(式中
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-
9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル
]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-
9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル
]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXIV):
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容でき
る塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式XXXVによって表されるD-R(式中、D
が、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、D
の放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-
9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
が、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、D
の放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-
9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXVI):
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを
含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル
、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容
できる塩である。
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを
含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル
、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容
できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式XXXVIIによって表されるD-R(式中
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン
-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが
、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン
-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXVIII):
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを
含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル
、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容
できる塩である。
(式中、薬剤Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを
含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル
、又はメトキシメチルである)によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容
できる塩である。
本明細書に記載される別の実施形態は、式(XXXIX)によって表されるD-R(式
中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R
が、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ
-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、DがD
1(配列番号19)であり、R4が-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3
、又はメチロシクロプロピルである。別の態様において、DがD1(配列番号19)であ
り、R4が-CH3である。別の態様において、D-R付加物は、
を含む。
中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R
が、Dの放出に好適なリンカーであり;
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、ヒアルロン酸は、
N(H)(CH2CH2O)3 CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側
鎖を含み、ヒドロゲルを形成するのに使用される架橋剤は、PEG(2000)-ビス-
[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ
-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。一態様において、DがD
1(配列番号19)であり、R4が-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3
、又はメチロシクロプロピルである。別の態様において、DがD1(配列番号19)であ
り、R4が-CH3である。別の態様において、D-R付加物は、
を含む。
第一級若しくは第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的
活性薬剤を送達するための薬物送達システム、その薬学的に許容できる塩、それに関連す
る薬物送達試薬、この薬物送達システムを含む医薬組成物、及び持続放出治療薬としての
薬物送達システムの使用が本明細書に記載される。
活性薬剤を送達するための薬物送達システム、その薬学的に許容できる塩、それに関連す
る薬物送達試薬、この薬物送達システムを含む医薬組成物、及び持続放出治療薬としての
薬物送達システムの使用が本明細書に記載される。
本明細書において使用される際、「アルキル」という用語は、直鎖、分枝鎖又は環状炭
素鎖を指す。特に規定されない限り、アルキル炭素の1つ以上の水素原子は、置換基で置
換され得る。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル
、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2
,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n
-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。分子の2つの部分がアルキル基によって結合さ
れる場合、それは、アルキレンとも呼ばれる。本明細書において使用される際の「低級ア
ルキル」は、好ましいある実施形態において、アルキルのサブセットであり、1~4個の
炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例として
は、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、
イソ-ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。「アルキル」又は「低級アルキル」
という用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルキル又は低級アルキルの両方を
含むことが意図され、これらの基は、ハロ(例えば、ハロアルキルを形成するため)、ア
ルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、複素環式、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、
アルコキシ(それによって、ポリエチレングリコールなどのポリアルコキシを生成する)
、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロア
ルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ
、ヘテロシクロlアルキルオキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルア
ミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル
アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテ
ロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミ
ド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、シ
アノアルキル-S(O)m、ハロアルキル-S(O)m、アルケニル-S(O)n、アル
キニル-S(O)m、シクロアルキル-S(O)m、シクロアルキルアルキル-S(O)
m、アリール-S(O)m、アリールアルキル-S(O)m、ヘテロシクロ-S(O)m
、又はヘテロシクロアルキル-S(O)m(ここで、m=0、1、2、又は3である)か
ら選択される基を含むがこれらに限定されないさらなる有機及び/又は無機基で置換され
得る。
素鎖を指す。特に規定されない限り、アルキル炭素の1つ以上の水素原子は、置換基で置
換され得る。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル
、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2
,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n
-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。分子の2つの部分がアルキル基によって結合さ
れる場合、それは、アルキレンとも呼ばれる。本明細書において使用される際の「低級ア
ルキル」は、好ましいある実施形態において、アルキルのサブセットであり、1~4個の
炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例として
は、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、
イソ-ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。「アルキル」又は「低級アルキル」
という用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルキル又は低級アルキルの両方を
含むことが意図され、これらの基は、ハロ(例えば、ハロアルキルを形成するため)、ア
ルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、複素環式、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、
アルコキシ(それによって、ポリエチレングリコールなどのポリアルコキシを生成する)
、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロア
ルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ
、ヘテロシクロlアルキルオキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルア
ミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル
アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテ
ロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミ
ド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、シ
アノアルキル-S(O)m、ハロアルキル-S(O)m、アルケニル-S(O)n、アル
キニル-S(O)m、シクロアルキル-S(O)m、シクロアルキルアルキル-S(O)
m、アリール-S(O)m、アリールアルキル-S(O)m、ヘテロシクロ-S(O)m
、又はヘテロシクロアルキル-S(O)m(ここで、m=0、1、2、又は3である)か
ら選択される基を含むがこれらに限定されないさらなる有機及び/又は無機基で置換され
得る。
本明細書において使用される際、「アルケニル」という用語は、単独で又は別の基の一
部として、1~10、20、又は30個以上の炭素原子(又は低級アルケニルでは1~4
個の炭素原子)を含有し、直鎖中に1~4、5、又は6つ以上の二重結合を含む直鎖状又
は分枝鎖状炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、限定はされないが、ビニル、
2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-
ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘプタジエンなどが挙げられる。「アルケニル」
又は「低級アルケニル」という用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルケニル
又は低級アルケニルの両方を含むことが意図され、これらの基は、上記のアルキル及び低
級アルキルに関連して記載される基で置換され得る。
部として、1~10、20、又は30個以上の炭素原子(又は低級アルケニルでは1~4
個の炭素原子)を含有し、直鎖中に1~4、5、又は6つ以上の二重結合を含む直鎖状又
は分枝鎖状炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、限定はされないが、ビニル、
2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-
ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘプタジエンなどが挙げられる。「アルケニル」
又は「低級アルケニル」という用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルケニル
又は低級アルケニルの両方を含むことが意図され、これらの基は、上記のアルキル及び低
級アルキルに関連して記載される基で置換され得る。
本明細書において使用される際、「アルキニル」という用語は、本明細書において使用
される際、単独で又は別の基の一部として、直鎖中に1、2、又は3個以上の三重結合を
含む、1~10、20、30、又は40個以上の炭素原子(又は低級アルキニルでは1~
4個の炭素原子)を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を指す。アルキニルの代表例と
しては、限定はされないが、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチ
ニル、3-ペンチニルなどが挙げられる。「アルキニル」又は「低級アルキニル」という
用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルキニル又は低級アルキニルの両方を含
むことが意図され、これらの基は、上記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載され
るのと同じ基で置換され得る。
される際、単独で又は別の基の一部として、直鎖中に1、2、又は3個以上の三重結合を
含む、1~10、20、30、又は40個以上の炭素原子(又は低級アルキニルでは1~
4個の炭素原子)を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を指す。アルキニルの代表例と
しては、限定はされないが、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチ
ニル、3-ペンチニルなどが挙げられる。「アルキニル」又は「低級アルキニル」という
用語は、特に示されない限り、置換及び非置換アルキニル又は低級アルキニルの両方を含
むことが意図され、これらの基は、上記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載され
るのと同じ基で置換され得る。
本明細書において使用される際、「シクロアルキニル」という用語は、6~16個の炭
素原子、及び環構造中に少なくとも1つ以上の三重結合を含む1、2、又は3つの縮合若
しくは架橋環を有する環状炭化水素環系を指す。
素原子、及び環構造中に少なくとも1つ以上の三重結合を含む1、2、又は3つの縮合若
しくは架橋環を有する環状炭化水素環系を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、6~16
個の炭素原子、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテ
ロ原子、及び環構造中に少なくとも1つ以上の三重結合を含む1、2又は3つの縮合若し
くは架橋環を有する環状炭化水素環系を指す。
個の炭素原子、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテ
ロ原子、及び環構造中に少なくとも1つ以上の三重結合を含む1、2又は3つの縮合若し
くは架橋環を有する環状炭化水素環系を指す。
本明細書において使用される際、「シクロアルキル」という用語は、単独で又は別の基
の一部として、3、4、5、6、7、又は8個の炭素(この炭素は、後述される複素環式
基において置換され得る)を含有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。
シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、ハロ
又は低級アルキルなどの本明細書に記載されるさらなる置換基で任意選択的に置換され得
る。「シクロアルキル」という用語は、包括的であり、特に規定されない限り、後述され
る複素環式基を含むことが意図される。
の一部として、3、4、5、6、7、又は8個の炭素(この炭素は、後述される複素環式
基において置換され得る)を含有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。
シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、ハロ
又は低級アルキルなどの本明細書に記載されるさらなる置換基で任意選択的に置換され得
る。「シクロアルキル」という用語は、包括的であり、特に規定されない限り、後述され
る複素環式基を含むことが意図される。
本明細書において使用される際、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、
単独で又は別の基の一部として、脂肪族(例えば、完全若しくは部分的に飽和した複素環
式)又は芳香族(例えば、ヘテロアリール)単環式-又は二環式環系を指す。単環式環系
は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含
有する任意の3員~8員環によって例示される。5員環は、0~2つの二重結合を有し、
6員環は、0~3つの二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、限定はされない
が、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、1,3-ジオキソラン、ジオキサ
ン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール
、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキ
サゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、
オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラ
ジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ
ロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラ
ジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール
、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、
チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられる。二環式環系は、
本明細書に定義されるアリール基、本明細書に定義されるシクロアルキル基に縮合された
上記の単環式環系、又は本明細書に定義される別の単環式環系のいずれかによって例示さ
れる。二環式環系の代表例としては、限定はされないが、例えば、ベンズイミダゾール、
ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール
、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキ
シン、1,3-ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリ
ン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソイン
ドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリ
ン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ
キノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられる。
単独で又は別の基の一部として、脂肪族(例えば、完全若しくは部分的に飽和した複素環
式)又は芳香族(例えば、ヘテロアリール)単環式-又は二環式環系を指す。単環式環系
は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含
有する任意の3員~8員環によって例示される。5員環は、0~2つの二重結合を有し、
6員環は、0~3つの二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、限定はされない
が、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、1,3-ジオキソラン、ジオキサ
ン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール
、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキ
サゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、
オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラ
ジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ
ロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラ
ジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール
、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、
チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられる。二環式環系は、
本明細書に定義されるアリール基、本明細書に定義されるシクロアルキル基に縮合された
上記の単環式環系、又は本明細書に定義される別の単環式環系のいずれかによって例示さ
れる。二環式環系の代表例としては、限定はされないが、例えば、ベンズイミダゾール、
ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール
、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキ
シン、1,3-ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリ
ン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソイン
ドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリ
ン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ
キノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール」という用語は、上記の複素環式に
関連して記載されるとおりである。
関連して記載されるとおりである。
本明細書において使用される際、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアル
ケニル」、及び「シクロアルキルアルキニル」という用語は、本明細書において使用され
る際、単独で又は別の基の一部として、本明細書に定義される、それぞれのアルキル、ア
ルケニル、又はアルキニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるシ
クロアルキル基を指す。
ケニル」、及び「シクロアルキルアルキニル」という用語は、本明細書において使用され
る際、単独で又は別の基の一部として、本明細書に定義される、それぞれのアルキル、ア
ルケニル、又はアルキニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるシ
クロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「アルコキシ」という用語は、単独で又は別の基の一
部として、オキシ基、-O-を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるア
ルキル又は低級アルキル基(ひいては、ポリアルコキシなどの置換形態を含む)を指す。
アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2
-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが
挙げられる。ある態様において、アルコキシ基は、より複雑な分子の一部である場合、エ
ーテル結合を介してアルキル又は低級アルキルに結合されるアルコキシ置換基を含む。
部として、オキシ基、-O-を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるア
ルキル又は低級アルキル基(ひいては、ポリアルコキシなどの置換形態を含む)を指す。
アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2
-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが
挙げられる。ある態様において、アルコキシ基は、より複雑な分子の一部である場合、エ
ーテル結合を介してアルキル又は低級アルキルに結合されるアルコキシ置換基を含む。
本明細書において使用される際、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、-F、-C
l、-Br、又は-Iを含む任意の好適なハロゲンを指す。
l、-Br、又は-Iを含む任意の好適なハロゲンを指す。
本明細書において使用される際、「アシル」という用語は、単独で又は別の基の一部と
して、-C(O)R’基を指し、ここで、R’が、アリール、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル又は本明細書に記載される他の好適な置換基などの任意の好適
な置換基である。
して、-C(O)R’基を指し、ここで、R’が、アリール、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル又は本明細書に記載される他の好適な置換基などの任意の好適
な置換基である。
本明細書において使用される際、「アルキルチオ」という用語は、単独で又は別の基の
一部として、本明細書に定義されるチオール部分を介して親分子部分に付加される、本明
細書に定義されるアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、限定はされないが
、メチルチオ、エチルチオ、tert-ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
一部として、本明細書に定義されるチオール部分を介して親分子部分に付加される、本明
細書に定義されるアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、限定はされないが
、メチルチオ、エチルチオ、tert-ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「アミド」、「アミド」、又は「アミジル」という用
語は、本明細書において使用される際、単独で又は別の基の一部として、-C(O)NR
aRb基を指し、ここで、Ra及びRbが、独立して、アルキル、水素、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
語は、本明細書において使用される際、単独で又は別の基の一部として、-C(O)NR
aRb基を指し、ここで、Ra及びRbが、独立して、アルキル、水素、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、「エステル」という用語は、単独で又は別の基の一部
として、-C(O)OR’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
として、-C(O)OR’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、「エーテル」という用語は、単独で又は別の基の一部
として、-COR’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
として、-COR’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、「スルホン」という用語は、単独で又は別の基の一部
として、-S(O)(O)R’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
として、-S(O)(O)R’基を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、「スルホンアミド」という用語は、単独で又は別の基
の一部として、-S(O)2NRaRb基を指し、ここで、Ra及びRbが、独立して、
H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適
な置換基である。
の一部として、-S(O)2NRaRb基を指し、ここで、Ra及びRbが、独立して、
H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールなどの任意の好適
な置換基である。
本明細書において使用される際、「カルボキシル」という用語は、基-C(O)OHを
指す。
指す。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシル」という用語は、基-OHを指す。
本明細書において使用される際、「アミノ」という用語は、基-NH2を指す。
本明細書において使用される際、ビニルは、基-CH2CH2を指す。
本明細書において使用される際、「スルホネート」という用語は、基-S(O)(O)
OR’を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又
はアリールなどの任意の好適な置換基である。
OR’を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又
はアリールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、「スルホニル」という用語は、基-S(O)(O)R
’を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はア
リールなどの任意の好適な置換基である。
’を指し、ここで、R’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はア
リールなどの任意の好適な置換基である。
本明細書において使用される際、チオールは、基-SHを指す。
本明細書において使用される際、オキシアミン又はアミノキシは、基-ONH2を指す
。
。
本明細書において使用される際、「ヒドラジド」又は「ヒドラジジル」は、基-C(O
)-NH-NH2を指す。
)-NH-NH2を指す。
本明細書において使用される際、「マレイミド又はマレイミジル」は、少なくとも1つ
のC-C二重結合を有する分子式C2H2(C(O))2NH又は基-N(C(O))2
C2H2で表される環状化合物を指す。
のC-C二重結合を有する分子式C2H2(C(O))2NH又は基-N(C(O))2
C2H2で表される環状化合物を指す。
本明細書において使用される際、フランは、4個の炭素原子及び1個の酸素を有する5
員芳香環を指す。
員芳香環を指す。
本明細書において使用される際、「テトラジン」又は「テトラジニル」は、分子式C2
H2N4又は基-C2HN4を有する、4個の窒素原子を含有する6員芳香環を指す。
H2N4又は基-C2HN4を有する、4個の窒素原子を含有する6員芳香環を指す。
本明細書において使用される際、「アジド」、「アジジル」、又は「アジド」という用
語は、-N3基を指す。
語は、-N3基を指す。
本明細書において使用される際、「BCN」という用語は、ビシクロ[6.1.0]ノ
ナ-4-イン-9-イル)メチルを指し、ここで、環外メチレンは、示されるように二環
に対してエキソ(exo)又はエンド(endo)配向を有し得る。
ナ-4-イン-9-イル)メチルを指し、ここで、環外メチレンは、示されるように二環
に対してエキソ(exo)又はエンド(endo)配向を有し得る。
本明細書において使用される際、本明細書全体を通して、便宜上、ほとんどの構造が、
立体化学を示さず、したがってあらゆる可能な立体異性体を表す。
立体化学を示さず、したがってあらゆる可能な立体異性体を表す。
特に、BCNとアジド化合物との間の反応のトリアゾール生成物の構造に関して、本明
細書において使用される際、本明細書全体を通して、トリアゾール環上のN-結合置換基
は、便宜上、1つの位置化学位置で示される。当業者は、BCNアルキンとアジド化合物
との反応が、示されるようにトリアゾールの1位及び3位におけるN-結合置換基を有す
る生成物の立体異性体混合物をもたらすことを認識するであろう。
細書において使用される際、本明細書全体を通して、トリアゾール環上のN-結合置換基
は、便宜上、1つの位置化学位置で示される。当業者は、BCNアルキンとアジド化合物
との反応が、示されるようにトリアゾールの1位及び3位におけるN-結合置換基を有す
る生成物の立体異性体混合物をもたらすことを認識するであろう。
本明細書において使用される際、「反応性官能基」は、直交カップリング反応に好適な
官能基を指す。好適な反応性官能基は、直交反応を容易に起こすものである。例示的及び
非限定的な直交化学反応は、表2に示される官能基を含む。
官能基を指す。好適な反応性官能基は、直交反応を容易に起こすものである。例示的及び
非限定的な直交化学反応は、表2に示される官能基を含む。
本明細書において使用される際、「トリガー」は、新たな官能基をもたらす化学反応を
起こすことが可能な、薬物トレースレスリンカー付加物D-R中に存在する官能基を指す
。新たな官能基の存在は、薬物とトレースレスリンカーとの間の結合の安定性を著しく低
下させ、薬物放出の可能性を高める。
起こすことが可能な、薬物トレースレスリンカー付加物D-R中に存在する官能基を指す
。新たな官能基の存在は、薬物とトレースレスリンカーとの間の結合の安定性を著しく低
下させ、薬物放出の可能性を高める。
「数平均分子量」又は「Mn」という用語は、g/molの単位で表される試料中の全
ての分子の統計的平均分子量を指す。数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー(こ
こで、Mnは、屈折率、紫外線、又は他の検出器などのオンライン検出システムに基づく
公知の標準に基づいて計算され得る)、粘度測定、質量分析法、又は束一的(colli
gative)方法(例えば、蒸気圧浸透圧法、末端基決定、若しくはプロトンNMR)
などの当該技術分野において公知の技術によって決定され得る。数平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
である。
ての分子の統計的平均分子量を指す。数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー(こ
こで、Mnは、屈折率、紫外線、又は他の検出器などのオンライン検出システムに基づく
公知の標準に基づいて計算され得る)、粘度測定、質量分析法、又は束一的(colli
gative)方法(例えば、蒸気圧浸透圧法、末端基決定、若しくはプロトンNMR)
などの当該技術分野において公知の技術によって決定され得る。数平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
である。
「重量平均分子量」又は「Mw」という用語は、g/molの単位で表される、分子量
平均へのその寄与を決定する際に各分子の重量を考慮に入れて、全ての分子の統計的平均
分子量を指す。所与の分子の分子量が高くなるほど、より多くの該当する分子がMw値に
寄与する。重量平均分子量は、静的光散乱、小角中性子散乱、X線散乱、及び沈降速度な
どの、分子サイズに対して感受性である、当該技術分野において公知の技術によって計算
され得る。重量平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
である。
平均へのその寄与を決定する際に各分子の重量を考慮に入れて、全ての分子の統計的平均
分子量を指す。所与の分子の分子量が高くなるほど、より多くの該当する分子がMw値に
寄与する。重量平均分子量は、静的光散乱、小角中性子散乱、X線散乱、及び沈降速度な
どの、分子サイズに対して感受性である、当該技術分野において公知の技術によって計算
され得る。重量平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
である。
「粘度平均分子量」又は「Mv」という用語は、g/molの単位で表される、分子量
平均へのその寄与を決定する際に各分子の重量を考慮に入れて、全ての分子の統計的平均
分子量を指す。より大きい分子又はポリマーは、より小さい分子より高い粘度を有する。
粘度平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
であり、aは、分子、溶媒、及び温度によって決定される定数である。可撓性ポリマー分
子は、0.5≦a≦0.8のa値を有する。半可撓性ポリマー分子は、≧0.8のaを有
する。粘度平均分子量は、固有粘度実験又はサイズ排除クロマトグラフィーから決定され
得る。
平均へのその寄与を決定する際に各分子の重量を考慮に入れて、全ての分子の統計的平均
分子量を指す。より大きい分子又はポリマーは、より小さい分子より高い粘度を有する。
粘度平均分子量は、下式
によって定義され、式中、Miは、分子の分子量であり、Niは、その分子量の分子の数
であり、aは、分子、溶媒、及び温度によって決定される定数である。可撓性ポリマー分
子は、0.5≦a≦0.8のa値を有する。半可撓性ポリマー分子は、≧0.8のaを有
する。粘度平均分子量は、固有粘度実験又はサイズ排除クロマトグラフィーから決定され
得る。
本明細書において使用される際、「薬物」は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級
アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む1つ以上の生物学的活性部分を含む
。生物学的活性部分は、小分子、高分子、例えばタンパク質、ペプチド、若しくは核酸、
又はそれらの組合せであり得る。特に、トレースレスリンカーRに関して、薬物又は生物
学的活性部分は、D-Rの図中の「D」を含む。「薬物」、「生物学的活性分子」、「生
物学的活性部分」、「生物学的活性薬剤」、「活性薬剤」又は「D」という用語又は語句
は、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物、及びヒトを含むがこれらに限定されない生物有
機体の任意の物理的又は生化学的特性に影響を与え得る任意の物質を指す。特に、薬物又
は生物学的活性分子は、ヒト若しくは他の動物の疾病の診断、治癒、軽減、治療、若しく
は予防、又はヒト若しくは動物の身体的若しくは精神的健康を他の形で向上させることを
意図した任意の物質を含む。
アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む1つ以上の生物学的活性部分を含む
。生物学的活性部分は、小分子、高分子、例えばタンパク質、ペプチド、若しくは核酸、
又はそれらの組合せであり得る。特に、トレースレスリンカーRに関して、薬物又は生物
学的活性部分は、D-Rの図中の「D」を含む。「薬物」、「生物学的活性分子」、「生
物学的活性部分」、「生物学的活性薬剤」、「活性薬剤」又は「D」という用語又は語句
は、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物、及びヒトを含むがこれらに限定されない生物有
機体の任意の物理的又は生化学的特性に影響を与え得る任意の物質を指す。特に、薬物又
は生物学的活性分子は、ヒト若しくは他の動物の疾病の診断、治癒、軽減、治療、若しく
は予防、又はヒト若しくは動物の身体的若しくは精神的健康を他の形で向上させることを
意図した任意の物質を含む。
一実施形態において、生物学的活性部分Dは、アンジオポエチン様3(ANGPTL3
)ポリペプチドを含む。「ANGPTL3」は、アンジオポエチンタンパク質ファミリー
のメンバーを指す。ヒトANGPTL3のアミノ酸配列(GenBank受託番号NP_
055310.1)は、配列番号1に記載され;その対応するポリヌクレオチド配列は、
配列番号2に記載される(NCBI参照配列番号NM014495.2、ここで、ANG
PTL3コード配列は、配列番号2のヌクレオチド52-1434を含む)(表1を参照
)。本開示の趣旨では、アミノ酸の番号付けは、典型的に、完全長野生型ヒトANGPT
L3ポリペプチド配列(配列番号1)を参照して決定される。したがって、本発明のポリ
ペプチドが、完全長ANGPTL3のC末端部分のみを含み、N末端部分を含まない実施
形態において、ペプチドは、460アミノ酸長未満であるが、位置の番号付けは、配列番
号1に基づく。例えば、ANGPTL3ポリペプチドのアミノ酸位置423への言及は、
本発明のANGPTL3ポリペプチド自体が200アミノ酸長に過ぎない可能性があると
しても、配列番号1の423位を指す。配列番号1などの参照配列における位置「に対応
する」対象とする配列中のアミノ酸を決定する際、これは、例えば、デフォルトのCLU
STALアライメントパラメータ又はデフォルトのBLAST 2アライメントパラメー
タを用いて、配列を最適に整列させ、配列を比較することによって行われる。例えば、「
配列番号1を参照して決定される」対象とする配列の423位、又は配列番号1の423
位「に対応する」アミノ酸は、対象とする配列が配列番号1と最適に整列されるときに、
配列番号1の423位と合致するアミノ酸を意味する。
)ポリペプチドを含む。「ANGPTL3」は、アンジオポエチンタンパク質ファミリー
のメンバーを指す。ヒトANGPTL3のアミノ酸配列(GenBank受託番号NP_
055310.1)は、配列番号1に記載され;その対応するポリヌクレオチド配列は、
配列番号2に記載される(NCBI参照配列番号NM014495.2、ここで、ANG
PTL3コード配列は、配列番号2のヌクレオチド52-1434を含む)(表1を参照
)。本開示の趣旨では、アミノ酸の番号付けは、典型的に、完全長野生型ヒトANGPT
L3ポリペプチド配列(配列番号1)を参照して決定される。したがって、本発明のポリ
ペプチドが、完全長ANGPTL3のC末端部分のみを含み、N末端部分を含まない実施
形態において、ペプチドは、460アミノ酸長未満であるが、位置の番号付けは、配列番
号1に基づく。例えば、ANGPTL3ポリペプチドのアミノ酸位置423への言及は、
本発明のANGPTL3ポリペプチド自体が200アミノ酸長に過ぎない可能性があると
しても、配列番号1の423位を指す。配列番号1などの参照配列における位置「に対応
する」対象とする配列中のアミノ酸を決定する際、これは、例えば、デフォルトのCLU
STALアライメントパラメータ又はデフォルトのBLAST 2アライメントパラメー
タを用いて、配列を最適に整列させ、配列を比較することによって行われる。例えば、「
配列番号1を参照して決定される」対象とする配列の423位、又は配列番号1の423
位「に対応する」アミノ酸は、対象とする配列が配列番号1と最適に整列されるときに、
配列番号1の423位と合致するアミノ酸を意味する。
一実施形態において、生物学的活性部分Dは、ANGPTL3ポリペプチドD1を含む
。本明細書において使用される際、D1は、配列番号19の配列を有するANGPTL3
ポリペプチドを指す。
。本明細書において使用される際、D1は、配列番号19の配列を有するANGPTL3
ポリペプチドを指す。
「ペプチド模倣物」及び「模倣物」という用語は、天然又は非天然ポリペプチド(例え
ば、ANGPTL3)と実質的に同じ機能特性を有するが、(典型的に類似しているが)
異なる構造特性を有する合成の化学的化合物を指す。ペプチド類似体は、当該技術分野に
おいて、鋳型ペプチドの特性と類似の特性を有する非ペプチド活性化合物(例えば、薬物
)として一般的に使用されている。このような非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物(
peptide mimetic)」又は「ペプチド模倣物(peptidomimet
ic)」と呼ばれる。Fauchere,J.Adv.Drug Res.15:29(
1986);Veber and Freidinger TINS p.392(19
85);Evans et al.J.Med.Chem.30:1229(1987)
。治療的に有用なペプチドと構造的に類似したペプチド模倣物は、同等の又は向上した治
療又は予防効果を生じさせるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣物は、対象とす
るポリペプチドに見出されるものなどの代表例のポリペプチド(すなわち、生物学的又は
薬理学的活性を有するポリペプチド)と構造的に類似しているが、例えば、-CH2NH
-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及びトランス)、-CO
CH2-、-CH(OH)CH2-、及び-CH2SO-からなる群から選択される結合
によって任意選択的に置換される1つ以上のペプチド結合を有する。模倣物は、完全に、
合成、非天然のアミノ酸類似体から構成され得、又は、部分的に天然のペプチドアミノ酸
及び部分的に非天然のアミノ酸類似体のキメラ分子である。模倣物はまた、置換がまた模
倣物の構造及び/又は活性を実質的に変化させない限り、任意の量の天然アミノ酸の保存
的置換を組み込み得る。例えば、模倣組成物は、ANGPTL3ポリペプチドの軟骨形成
活性を生じさせる能力がある場合、本明細書に記載されるポリペプチドの範囲内である。
ば、ANGPTL3)と実質的に同じ機能特性を有するが、(典型的に類似しているが)
異なる構造特性を有する合成の化学的化合物を指す。ペプチド類似体は、当該技術分野に
おいて、鋳型ペプチドの特性と類似の特性を有する非ペプチド活性化合物(例えば、薬物
)として一般的に使用されている。このような非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物(
peptide mimetic)」又は「ペプチド模倣物(peptidomimet
ic)」と呼ばれる。Fauchere,J.Adv.Drug Res.15:29(
1986);Veber and Freidinger TINS p.392(19
85);Evans et al.J.Med.Chem.30:1229(1987)
。治療的に有用なペプチドと構造的に類似したペプチド模倣物は、同等の又は向上した治
療又は予防効果を生じさせるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣物は、対象とす
るポリペプチドに見出されるものなどの代表例のポリペプチド(すなわち、生物学的又は
薬理学的活性を有するポリペプチド)と構造的に類似しているが、例えば、-CH2NH
-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及びトランス)、-CO
CH2-、-CH(OH)CH2-、及び-CH2SO-からなる群から選択される結合
によって任意選択的に置換される1つ以上のペプチド結合を有する。模倣物は、完全に、
合成、非天然のアミノ酸類似体から構成され得、又は、部分的に天然のペプチドアミノ酸
及び部分的に非天然のアミノ酸類似体のキメラ分子である。模倣物はまた、置換がまた模
倣物の構造及び/又は活性を実質的に変化させない限り、任意の量の天然アミノ酸の保存
的置換を組み込み得る。例えば、模倣組成物は、ANGPTL3ポリペプチドの軟骨形成
活性を生じさせる能力がある場合、本明細書に記載されるポリペプチドの範囲内である。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポ
リマーを指すために、本明細書において同義的に使用される。この用語は、1つ以上のア
ミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに
天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。本明細書に記載される
ポリペプチド、ペプチド、及びタンパク質は、軟骨形成活性を有するプロテアーゼ抵抗性
ANGPTL3ペプチド模倣物を含む。
リマーを指すために、本明細書において同義的に使用される。この用語は、1つ以上のア
ミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに
天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。本明細書に記載される
ポリペプチド、ペプチド、及びタンパク質は、軟骨形成活性を有するプロテアーゼ抵抗性
ANGPTL3ペプチド模倣物を含む。
「アミノ酸」という用語は、天然及び合成アミノ酸、並びに天然アミノ酸と類似の方式
で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。天然アミノ酸は、遺伝子コードに
よってコードされるもの、並びに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン
、γ-カルボキシグルタミン酸、及びO-ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然
アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素に結合されたα炭素、カルボキシル基、ア
ミノ基、及びR基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスル
ホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾されたR基
(例えば、ノルロイシン)又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ
基本化学構造を保持する。天然にコードされるアミノ酸は、20種の通常のアミノ酸(ア
ラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタ
ミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン)
並びにピロリシン、ピロリン-カルボキシ-リジン、及びセレノシステインである。
で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。天然アミノ酸は、遺伝子コードに
よってコードされるもの、並びに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン
、γ-カルボキシグルタミン酸、及びO-ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然
アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素に結合されたα炭素、カルボキシル基、ア
ミノ基、及びR基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスル
ホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾されたR基
(例えば、ノルロイシン)又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ
基本化学構造を保持する。天然にコードされるアミノ酸は、20種の通常のアミノ酸(ア
ラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタ
ミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン)
並びにピロリシン、ピロリン-カルボキシ-リジン、及びセレノシステインである。
「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸配列の両方に適用される。特定の
核酸配列に関して、保存的に修飾された変異体は、同一若しくは本質的に同一のアミノ酸
配列をコードする核酸、又は核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同一の配
列を指す。遺伝子コードの縮重のため、多数の機能的に同一の核酸が、任意の所与のタン
パク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、及びGCUは全て、アミ
ノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンによって特定される全ての位
置において、コドンは、コードされるポリペプチドを改変せずに、記載される対応するコ
ドンのいずれかに改変され得る。このような核酸変異は、保存的に修飾された変異の一種
である「サイレント変異」である。ポリヌクレオチドによってコードされる本明細書にお
ける全てのポリペプチド配列は、核酸の全ての可能なサイレント変異を包含する。当業者
は、(通常はメチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、及び通常はトリプトファン
に対する唯一のコドンであるTGGを除いて)核酸中の各コドンが、機能的に同一の分子
をもたらすように修飾され得ることを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコ
ードする核酸の各サイレント変異が、各記載される配列中に潜在的に含まれる。
核酸配列に関して、保存的に修飾された変異体は、同一若しくは本質的に同一のアミノ酸
配列をコードする核酸、又は核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同一の配
列を指す。遺伝子コードの縮重のため、多数の機能的に同一の核酸が、任意の所与のタン
パク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、及びGCUは全て、アミ
ノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンによって特定される全ての位
置において、コドンは、コードされるポリペプチドを改変せずに、記載される対応するコ
ドンのいずれかに改変され得る。このような核酸変異は、保存的に修飾された変異の一種
である「サイレント変異」である。ポリヌクレオチドによってコードされる本明細書にお
ける全てのポリペプチド配列は、核酸の全ての可能なサイレント変異を包含する。当業者
は、(通常はメチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、及び通常はトリプトファン
に対する唯一のコドンであるTGGを除いて)核酸中の各コドンが、機能的に同一の分子
をもたらすように修飾され得ることを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコ
ードする核酸の各サイレント変異が、各記載される配列中に潜在的に含まれる。
当業者は、元のコードされるアミノ酸配列に対して1つのアミノ酸若しくは小さいパー
センテージのアミノ酸を改変、付加若しくは欠失させる、核酸、ペプチド、ポリペプチド
、又はタンパク質配列に対する個々の置換、欠失又は付加が、改変によりアミノ酸が化学
的に類似したアミノ酸で置換された「保存的に修飾された変異体」及び/又は元のタンパ
ク質と類似した機能的活性を有する構造的に類似したタンパク質をもたらすポリペプチド
配列をもたらすことを認識するであろう。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置
換の表は、当該技術分野において周知である。このような保存的に修飾された変異体は、
本明細書に記載される多型変異体、種間のホモログ、及び対立遺伝子に追加され、それら
を除外しない。
センテージのアミノ酸を改変、付加若しくは欠失させる、核酸、ペプチド、ポリペプチド
、又はタンパク質配列に対する個々の置換、欠失又は付加が、改変によりアミノ酸が化学
的に類似したアミノ酸で置換された「保存的に修飾された変異体」及び/又は元のタンパ
ク質と類似した機能的活性を有する構造的に類似したタンパク質をもたらすポリペプチド
配列をもたらすことを認識するであろう。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置
換の表は、当該技術分野において周知である。このような保存的に修飾された変異体は、
本明細書に記載される多型変異体、種間のホモログ、及び対立遺伝子に追加され、それら
を除外しない。
「保存的なアミノ酸置換」という用語は、1つのこのような群のアミノ酸を、同じ群の
異なるアミノ酸で(概念的に又は他の形で)置換することを指す。置換の一例は、同族の
生物の対応するタンパク質間のアミノ酸変化の正規化された頻度を分析することに基づく
。このような分析によれば、ある群内のアミノ酸が、互いに、優先的に交換され、したが
って全体的なタンパク質構造に対する影響が互いに最も類似するアミノ酸の群が定義され
得る(Schulz and Schirmer,Principles of Pro
tein Structure,Springer-Verlagを参照)。このように
定義される一連のアミノ酸群の一例としては、(i)Glu及びAsp、Lys、Arg
及びHisからなる荷電した群;(ii)Lys、Arg及びHisからなる正に荷電し
た群;(iii)Glu及びAspからなる負に荷電した群;(iv)Phe、Tyr及
びTrpからなる芳香族群;(v)His及びTrpからなる窒素環群;(vi)Val
、Leu及びIleからなる大型脂肪族非極性群;(vii)Met及びCysからなる
わずかに極性の群;(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、G
lu、Gln及びProからなる小型残基の群;(ix)Val、Leu、Ile、Me
t及びCysからなる脂肪族群;並びに(x)Ser及びThrからなる小型ヒドロキシ
ル群が挙げられる。共有される物理的特性に基づく保存的置換の他の例は、以下の群にお
ける置換である:(1)アラニン(A)、グリシン(G);(2)アスパラギン酸(D)
、グルタミン酸(E);(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);(4)アルギニ
ン(R)、リジン(K);(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M
)、バリン(V);(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(
W);(7)セリン(S)、トレオニン(T);及び(8)システイン(C)、メチオニ
ン(M)(Creighton,Proteins(1984)を参照)。
異なるアミノ酸で(概念的に又は他の形で)置換することを指す。置換の一例は、同族の
生物の対応するタンパク質間のアミノ酸変化の正規化された頻度を分析することに基づく
。このような分析によれば、ある群内のアミノ酸が、互いに、優先的に交換され、したが
って全体的なタンパク質構造に対する影響が互いに最も類似するアミノ酸の群が定義され
得る(Schulz and Schirmer,Principles of Pro
tein Structure,Springer-Verlagを参照)。このように
定義される一連のアミノ酸群の一例としては、(i)Glu及びAsp、Lys、Arg
及びHisからなる荷電した群;(ii)Lys、Arg及びHisからなる正に荷電し
た群;(iii)Glu及びAspからなる負に荷電した群;(iv)Phe、Tyr及
びTrpからなる芳香族群;(v)His及びTrpからなる窒素環群;(vi)Val
、Leu及びIleからなる大型脂肪族非極性群;(vii)Met及びCysからなる
わずかに極性の群;(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、G
lu、Gln及びProからなる小型残基の群;(ix)Val、Leu、Ile、Me
t及びCysからなる脂肪族群;並びに(x)Ser及びThrからなる小型ヒドロキシ
ル群が挙げられる。共有される物理的特性に基づく保存的置換の他の例は、以下の群にお
ける置換である:(1)アラニン(A)、グリシン(G);(2)アスパラギン酸(D)
、グルタミン酸(E);(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);(4)アルギニ
ン(R)、リジン(K);(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M
)、バリン(V);(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(
W);(7)セリン(S)、トレオニン(T);及び(8)システイン(C)、メチオニ
ン(M)(Creighton,Proteins(1984)を参照)。
「配列同一性のパーセンテージ」は、比較領域(comparison window
)にわたって2つの最適に整列された配列を比較することによって決定され、ここで、比
較領域中のアミノ酸配列又はポリヌクレオチド配列の部分は、2つの配列の最適なアライ
メントに対する付加又は欠失を含まない参照配列(例えば、ANGPTL3ポリペプチド
)と比較して、付加又は欠失(すなわち、ギャップ)を含み得る。パーセンテージは、両
方の配列において同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が生じる位置の数を求めて、一致した
位置の数を得て、一致した位置の数を比較領域の位置の総数で除算し、その結果に100
を乗算して、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
)にわたって2つの最適に整列された配列を比較することによって決定され、ここで、比
較領域中のアミノ酸配列又はポリヌクレオチド配列の部分は、2つの配列の最適なアライ
メントに対する付加又は欠失を含まない参照配列(例えば、ANGPTL3ポリペプチド
)と比較して、付加又は欠失(すなわち、ギャップ)を含み得る。パーセンテージは、両
方の配列において同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が生じる位置の数を求めて、一致した
位置の数を得て、一致した位置の数を比較領域の位置の総数で除算し、その結果に100
を乗算して、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
「同一の」又はパーセント「同一性」という用語は、2つ以上の核酸又はポリペプチド
配列に関して、同じ配列である2つ以上の配列又は部分配列を指す。以下の配列比較アル
ゴリズムのうちの1つを用いて又は手動のアライメント及び目視による検証によって測定
される際、比較領域、又は指定領域に対して比較され、最大一致のために整列される場合
、2つの配列が、規定のパーセンテージの同じアミノ酸残基又はヌクレオチド(すなわち
、規定の領域に対して、又は、規定されない場合は全配列に対して、95%の同一性、任
意選択的に、96%、97%、98%、若しくは99%の同一性)を有する場合、2つの
配列は、「実質的に同一である」。本明細書において例示されるそれぞれのポリペプチド
と実質的に同一であるポリペプチド(例えば、配列番号1、3~45のいずれか)、並び
に関節炎又は関節傷害を治療又は予防するための使用を含むがこれらに限定されないその
使用。任意選択的に、核酸について、同一性は、少なくとも約150ヌクレオチド長であ
る領域、又はより好ましくは、300~450若しくは600ヌクレオチド長以上である
領域、又は参照配列の完全長にわたって存在する。アミノ酸配列について、任意選択的に
、同一性は、少なくとも約50アミノ酸長である領域、又はより好ましくは、100~1
50若しくは200アミノ酸長以上である領域、又は参照配列の完全長にわたって存在す
る。
配列に関して、同じ配列である2つ以上の配列又は部分配列を指す。以下の配列比較アル
ゴリズムのうちの1つを用いて又は手動のアライメント及び目視による検証によって測定
される際、比較領域、又は指定領域に対して比較され、最大一致のために整列される場合
、2つの配列が、規定のパーセンテージの同じアミノ酸残基又はヌクレオチド(すなわち
、規定の領域に対して、又は、規定されない場合は全配列に対して、95%の同一性、任
意選択的に、96%、97%、98%、若しくは99%の同一性)を有する場合、2つの
配列は、「実質的に同一である」。本明細書において例示されるそれぞれのポリペプチド
と実質的に同一であるポリペプチド(例えば、配列番号1、3~45のいずれか)、並び
に関節炎又は関節傷害を治療又は予防するための使用を含むがこれらに限定されないその
使用。任意選択的に、核酸について、同一性は、少なくとも約150ヌクレオチド長であ
る領域、又はより好ましくは、300~450若しくは600ヌクレオチド長以上である
領域、又は参照配列の完全長にわたって存在する。アミノ酸配列について、任意選択的に
、同一性は、少なくとも約50アミノ酸長である領域、又はより好ましくは、100~1
50若しくは200アミノ酸長以上である領域、又は参照配列の完全長にわたって存在す
る。
配列比較について、典型的に、1つの配列が、試験配列が比較される参照配列として働
く。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験及び参照配列が、コンピュータに入力され
、必要に応じて、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指
定される。デフォルトのプログラムパラメータが使用され得るか、又は代替的なパラメー
タが指定され得る。次に、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、
参照配列に対する試験配列のパーセント配列同一性を計算する。
く。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験及び参照配列が、コンピュータに入力され
、必要に応じて、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指
定される。デフォルトのプログラムパラメータが使用され得るか、又は代替的なパラメー
タが指定され得る。次に、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づいて、
参照配列に対する試験配列のパーセント配列同一性を計算する。
本明細書において使用される際の「比較領域」は、2つの配列が最適に整列された後、
配列が同数の連続的な位置の参照配列と比較され得る、50~600、通常、約75~約
200、より一般には、約100~約150からなる群から選択される連続的な位置の数
のいずれか1つのセグメントへの言及を含む。比較のための配列のアライメントの方法は
、当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、例えば
、Smith and Waterman(1970)Adv.Appl.Math.2
:482cの局所相同性アルゴリズム、Needleman and Wunsch(1
970)J.Mol.Biol.48:443の相同性アライメントアルゴリズム、Pe
arson and Lipman(1988)Proc.Nat’l.Acad.Sc
i.USA 85:2444の類似性検索法(search for similari
ty method)、これらのアルゴリズム(GAP、BESTFIT、FASTA、
及びTFASTA)のコンピュータによる実施、又は手動のアライメント及び目視による
検証によって行われ得る(例えば、Ausubel et al.,Current P
rotocols in Molecular Biology(1995)を参照)。
配列が同数の連続的な位置の参照配列と比較され得る、50~600、通常、約75~約
200、より一般には、約100~約150からなる群から選択される連続的な位置の数
のいずれか1つのセグメントへの言及を含む。比較のための配列のアライメントの方法は
、当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、例えば
、Smith and Waterman(1970)Adv.Appl.Math.2
:482cの局所相同性アルゴリズム、Needleman and Wunsch(1
970)J.Mol.Biol.48:443の相同性アライメントアルゴリズム、Pe
arson and Lipman(1988)Proc.Nat’l.Acad.Sc
i.USA 85:2444の類似性検索法(search for similari
ty method)、これらのアルゴリズム(GAP、BESTFIT、FASTA、
及びTFASTA)のコンピュータによる実施、又は手動のアライメント及び目視による
検証によって行われ得る(例えば、Ausubel et al.,Current P
rotocols in Molecular Biology(1995)を参照)。
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの2つの例は
、BLAST及びBLAST 2.0アルゴリズムであり、これらはそれぞれ、Alts
chul et al.(1977)Nuc.Acids Res.25:3389-3
402、及びAltschul et al.(1990)J.Mol.Biol.21
5:403-410に記載されている。BLAST分析を行うためのソフトウェアは、ア
メリカ国立生物工学情報センター(National Center for Biot
echnology Information)を通して公的に入手可能である。このア
ルゴリズムは、最初に、問い合わせ配列中の長さWの短いワードを特定することによって
高スコアの配列ペア(HSP)を特定することを含み、これは、データベース配列中の同
じ長さのワードと整列されるとき、一致するか又はある正値の閾値スコアTを満たすかの
いずれかである。Tは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれる(Altschul et a
l.、上記を参照)。これらの最初の隣接ワードヒットは、それらを含むより長いHSP
を見つけるために検索を開始するためのシード(seed)として働く。累積アライメン
トスコアが増加され得る限り、ワードヒットは、各配列に沿って両方向に伸長される。累
積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータM(一致する残基のペアに対するリ
ワードスコア(reward score);常に>0)及びN(不一致の残基に対する
ペナルティスコア(penalty score);常に<0)を用いて計算される。ア
ミノ酸配列について、スコア行列が、累積スコアを計算するために使用される。各方向へ
のワードヒットの伸長は、累積アライメントスコアが、その最大達成値から量Xだけ減少
する場合;1つ以上の負のスコアの残基アライメントの蓄積のため、累積スコアが、ゼロ
以下になる場合;又はいずれかの配列の末端に達する場合、停止される。BLASTアル
ゴリズムパラメータW、T、及びXは、アライメントの感度及び速度を決定する。BLA
STNプログラム(ヌクレオチド配列のための)は、11のワードの長さ(W)、期待値
(E)又は10、M=5、N=-4及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。アミノ
酸配列について、BLASTPプログラムは、3のワードの長さ、及び10の期待値(E
)、及びBLOSUM62スコア行列(Henikoff and Henikoff,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989)を参照
)50のアライメント(B)、10の期待値(E)、M=5、N=-4、及び両鎖の比較
をデフォルトとして使用する。
、BLAST及びBLAST 2.0アルゴリズムであり、これらはそれぞれ、Alts
chul et al.(1977)Nuc.Acids Res.25:3389-3
402、及びAltschul et al.(1990)J.Mol.Biol.21
5:403-410に記載されている。BLAST分析を行うためのソフトウェアは、ア
メリカ国立生物工学情報センター(National Center for Biot
echnology Information)を通して公的に入手可能である。このア
ルゴリズムは、最初に、問い合わせ配列中の長さWの短いワードを特定することによって
高スコアの配列ペア(HSP)を特定することを含み、これは、データベース配列中の同
じ長さのワードと整列されるとき、一致するか又はある正値の閾値スコアTを満たすかの
いずれかである。Tは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれる(Altschul et a
l.、上記を参照)。これらの最初の隣接ワードヒットは、それらを含むより長いHSP
を見つけるために検索を開始するためのシード(seed)として働く。累積アライメン
トスコアが増加され得る限り、ワードヒットは、各配列に沿って両方向に伸長される。累
積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータM(一致する残基のペアに対するリ
ワードスコア(reward score);常に>0)及びN(不一致の残基に対する
ペナルティスコア(penalty score);常に<0)を用いて計算される。ア
ミノ酸配列について、スコア行列が、累積スコアを計算するために使用される。各方向へ
のワードヒットの伸長は、累積アライメントスコアが、その最大達成値から量Xだけ減少
する場合;1つ以上の負のスコアの残基アライメントの蓄積のため、累積スコアが、ゼロ
以下になる場合;又はいずれかの配列の末端に達する場合、停止される。BLASTアル
ゴリズムパラメータW、T、及びXは、アライメントの感度及び速度を決定する。BLA
STNプログラム(ヌクレオチド配列のための)は、11のワードの長さ(W)、期待値
(E)又は10、M=5、N=-4及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。アミノ
酸配列について、BLASTPプログラムは、3のワードの長さ、及び10の期待値(E
)、及びBLOSUM62スコア行列(Henikoff and Henikoff,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989)を参照
)50のアライメント(B)、10の期待値(E)、M=5、N=-4、及び両鎖の比較
をデフォルトとして使用する。
BLASTアルゴリズムはまた、2つの配列間の類似性の統計分析も行う(Karli
n and Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90
:5873-5787(1993)を参照)。BLASTアルゴリズムによって提供され
る類似性の1つの尺度は、最小合計確率(P(N))であり、これは、2つのヌクレオチ
ド又はアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供する。例えば、試験核酸と
参照核酸との比較における最小合計確率が、約0.2未満、より好ましくは、約0.01
未満、最も好ましくは、約0.001未満である場合、核酸は、参照配列に類似している
と見なされる。
n and Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90
:5873-5787(1993)を参照)。BLASTアルゴリズムによって提供され
る類似性の1つの尺度は、最小合計確率(P(N))であり、これは、2つのヌクレオチ
ド又はアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供する。例えば、試験核酸と
参照核酸との比較における最小合計確率が、約0.2未満、より好ましくは、約0.01
未満、最も好ましくは、約0.001未満である場合、核酸は、参照配列に類似している
と見なされる。
「単離される」という用語は、核酸又はタンパク質に適用される場合、核酸又はタンパ
ク質が、自然な状態では関連している他の細胞成分を実質的に含まないように精製される
ことを示す。それは、均質又はほぼ均質な状態であることが多い。それは、乾燥又は水溶
液のいずれかであり得る。純度及び均質性は、当該技術分野において典型的に知られてお
り、使用されている分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、高速液体
クロマトグラフィーなどを用いて決定され得る。調製物中に存在する主な種類のタンパク
質が実質的に精製される。「精製される」という用語は、ある態様において、タンパク質
が、電気泳動ゲルに本質的に1つのバンドを生じさせることを示す。典型的に、それは、
タンパク質が、少なくとも85%純粋、より好ましくは、少なくとも95%純粋、最も好
ましくは、少なくとも99%純粋であることを意味する。
ク質が、自然な状態では関連している他の細胞成分を実質的に含まないように精製される
ことを示す。それは、均質又はほぼ均質な状態であることが多い。それは、乾燥又は水溶
液のいずれかであり得る。純度及び均質性は、当該技術分野において典型的に知られてお
り、使用されている分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、高速液体
クロマトグラフィーなどを用いて決定され得る。調製物中に存在する主な種類のタンパク
質が実質的に精製される。「精製される」という用語は、ある態様において、タンパク質
が、電気泳動ゲルに本質的に1つのバンドを生じさせることを示す。典型的に、それは、
タンパク質が、少なくとも85%純粋、より好ましくは、少なくとも95%純粋、最も好
ましくは、少なくとも99%純粋であることを意味する。
本明細書において使用される際、ANGPTL3ポリペプチドは、天然又は組み換えで
あり、任意の種に由来し得;ANGPTL3ペプチドはまた、合成であり得る。一態様に
おいて、ANGPTL3ポリペプチドは、ホモ・サピエンス(Homo sapiens
)ANGPTL3の配列、その突然変異体、その欠失、その切断型を含む。特に有用なの
は、完全長野生型ヒトANGPTL3配列(配列番号1)についての番号付けを用いて、
アミノ酸K423の突然変異体又は欠失を含むANGPTL3ポリペプチドである。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、米国特許第9,301,971号明細書
;同第9,649,359号明細書;同第9,745,358号明細書;同第9,868
,771号明細書、又は欧州特許第2 964 250号明細書に記載されており、これ
らはそれぞれ、ANGPTL3ポリペプチド及びその配列に関連する具体的な教示につい
て、参照により本明細書に援用される。別の態様において、ANGPTL3ポリペプチド
は、プロテアーゼ抵抗性ポリペプチドである。一態様において、ANGPTL3ポリペプ
チドは、R又はK残基において、天然の野生型ペプチド配列と比べて、アミノ酸置換を有
するプロテアーゼ抵抗性ポリペプチドである。別の態様において、ANGPTL3ポリペ
プチドは、完全長野生型ヒトANGPTL3配列(配列番号1)についての番号付けを用
いて、K423Q突然変異を有する切断型のヒトANGPTL3(例えば、アミノ酸24
2~460)を含むD1(配列番号19)である。別の態様において、ANGPTL3ポ
リペプチドは、表1に示されるように、配列番号1又は3~45のいずれかを含む。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号2のDNA配列又はその突然変
異又は欠失によってコードされるポリペプチドを含む。一態様において、ANGPTL3
ポリペプチドは、記載される範囲内の全ての整数を含む、配列番号1又は3~45に対す
る80~99%の同一性を有する配列を含む。別の態様において、ANGPTL3ポリペ
プチドは、表1に示されるいずれかの配列に対する少なくとも95%の同一性、少なくと
も96%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性、又は少なく
とも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプチドは、配列番号1
を参照して決定される際、423位におけるK又はR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸
を含む。一態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、軟骨形成活性を有する。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号1又は3~45のいずれか1つ
に対する少なくとも95%の同一性、少なくとも96%の同一性、少なくとも97%の同
一性、少なくとも98%の同一性、又は少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む。別の態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、突然変異、切断、又は欠失
をコードするDNA配列を含む、配列番号2(例えば、ヌクレオチド52-1434)の
コード部分に対する90~100%の同一性を有するDNA配列によってコードされるポ
リペプチドを含む。
あり、任意の種に由来し得;ANGPTL3ペプチドはまた、合成であり得る。一態様に
おいて、ANGPTL3ポリペプチドは、ホモ・サピエンス(Homo sapiens
)ANGPTL3の配列、その突然変異体、その欠失、その切断型を含む。特に有用なの
は、完全長野生型ヒトANGPTL3配列(配列番号1)についての番号付けを用いて、
アミノ酸K423の突然変異体又は欠失を含むANGPTL3ポリペプチドである。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、米国特許第9,301,971号明細書
;同第9,649,359号明細書;同第9,745,358号明細書;同第9,868
,771号明細書、又は欧州特許第2 964 250号明細書に記載されており、これ
らはそれぞれ、ANGPTL3ポリペプチド及びその配列に関連する具体的な教示につい
て、参照により本明細書に援用される。別の態様において、ANGPTL3ポリペプチド
は、プロテアーゼ抵抗性ポリペプチドである。一態様において、ANGPTL3ポリペプ
チドは、R又はK残基において、天然の野生型ペプチド配列と比べて、アミノ酸置換を有
するプロテアーゼ抵抗性ポリペプチドである。別の態様において、ANGPTL3ポリペ
プチドは、完全長野生型ヒトANGPTL3配列(配列番号1)についての番号付けを用
いて、K423Q突然変異を有する切断型のヒトANGPTL3(例えば、アミノ酸24
2~460)を含むD1(配列番号19)である。別の態様において、ANGPTL3ポ
リペプチドは、表1に示されるように、配列番号1又は3~45のいずれかを含む。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号2のDNA配列又はその突然変
異又は欠失によってコードされるポリペプチドを含む。一態様において、ANGPTL3
ポリペプチドは、記載される範囲内の全ての整数を含む、配列番号1又は3~45に対す
る80~99%の同一性を有する配列を含む。別の態様において、ANGPTL3ポリペ
プチドは、表1に示されるいずれかの配列に対する少なくとも95%の同一性、少なくと
も96%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性、又は少なく
とも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプチドは、配列番号1
を参照して決定される際、423位におけるK又はR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸
を含む。一態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、軟骨形成活性を有する。別の
態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号1又は3~45のいずれか1つ
に対する少なくとも95%の同一性、少なくとも96%の同一性、少なくとも97%の同
一性、少なくとも98%の同一性、又は少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列
を含む。別の態様において、ANGPTL3ポリペプチドは、突然変異、切断、又は欠失
をコードするDNA配列を含む、配列番号2(例えば、ヌクレオチド52-1434)の
コード部分に対する90~100%の同一性を有するDNA配列によってコードされるポ
リペプチドを含む。
本明細書において使用される際、「少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又
はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分」は、トレースレスリンカ
ーへの結合前の遊離生物学的活性部分、又はトレースレスリンカー付加物「D-R」から
の切断後に生じる遊離生物学的活性部分「D-H」の両方を指す。ある態様において、薬
物付加物D-Rは、生物学的活性を有し得る。ある態様において、生物学的活性部分は、
本明細書に記載されるANGPTL3ポリペプチドを含む。
はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分」は、トレースレスリンカ
ーへの結合前の遊離生物学的活性部分、又はトレースレスリンカー付加物「D-R」から
の切断後に生じる遊離生物学的活性部分「D-H」の両方を指す。ある態様において、薬
物付加物D-Rは、生物学的活性を有し得る。ある態様において、生物学的活性部分は、
本明細書に記載されるANGPTL3ポリペプチドを含む。
本明細書において使用される際、薬物又は生物学的活性部分の「遊離形態」は、トレー
スレスリンカーに結合される前又は薬物送達システム中でトレースレスリンカーから放出
された後などの、その非修飾、薬理活性形態の薬物を指す。
スレスリンカーに結合される前又は薬物送達システム中でトレースレスリンカーから放出
された後などの、その非修飾、薬理活性形態の薬物を指す。
本明細書において使用される際、「トレースレスリンカー」、Rは、少なくとも1つの
第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性
部分Dの放出に好適な式(I)によって表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性
部分Dの放出に好適な式(I)によって表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
別の実施形態において、Rは、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザ
ヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分Dの放出に好適な式(I)によっ
て表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分Dの放出に好適な式(I)によっ
て表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
別の実施形態において、Rは、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザ
ヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分Dの放出に好適な式(I)によっ
て表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性部分Dの放出に好適な式(I)によっ
て表されるリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
一態様において、トレースレスリンカーは、生物学的活性部分の持続放出に好適なリン
カーである。一態様において、「R」は、図D-R中のトレースレスリンカーであり、こ
こで、「D」は、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリー
ル環の環窒素原子を含む生物学的活性部分を含む薬物を指す。
カーである。一態様において、「R」は、図D-R中のトレースレスリンカーであり、こ
こで、「D」は、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリー
ル環の環窒素原子を含む生物学的活性部分を含む薬物を指す。
本明細書において使用される際、「薬物付加物」は、トレースレスリンカーRに結合さ
れた薬物Dである。特に、トレースレスリンカーRに関して、薬物付加物は、「D-R」
を含む。
れた薬物Dである。特に、トレースレスリンカーRに関して、薬物付加物は、「D-R」
を含む。
本明細書において使用される際、「担体」は、可溶性ポリマー、バイオポリマー、又は
架橋ポリマー又はバイオポリマーである。担体は、タンパク質、核酸、炭水化物、又はポ
リエチレングリコールを含む。一態様において、1つ又は複数の担体は、分子間で、分子
内で、又はそれらの組合せで架橋される。一態様において、架橋担体は、ヒドロゲルを含
む。特に、トレースレスリンカーRに関して、担体は、R11を含む。一態様において、
Zは、担体、典型的に、ポリマー又はヒドロゲルに結合される。担体は、直接又は非切断
性スペーサを介してトレースレスリンカーRに結合される。非限定的な例として、担体は
、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ポリマー、又はヒドロゲルを形成することが可
能な架橋ヒアルロン酸若しくはポリエチレングリコールを含み得る。
架橋ポリマー又はバイオポリマーである。担体は、タンパク質、核酸、炭水化物、又はポ
リエチレングリコールを含む。一態様において、1つ又は複数の担体は、分子間で、分子
内で、又はそれらの組合せで架橋される。一態様において、架橋担体は、ヒドロゲルを含
む。特に、トレースレスリンカーRに関して、担体は、R11を含む。一態様において、
Zは、担体、典型的に、ポリマー又はヒドロゲルに結合される。担体は、直接又は非切断
性スペーサを介してトレースレスリンカーRに結合される。非限定的な例として、担体は
、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ポリマー、又はヒドロゲルを形成することが可
能な架橋ヒアルロン酸若しくはポリエチレングリコールを含み得る。
本明細書において使用される際、「ポリマー」は、合成若しくは生物由来又はその両方
の組合せのものであり得る、直鎖状、環状、分枝鎖状、若しくは樹状の方式で又はそれら
の組合せで化学結合によって結合される繰返し構造単位(モノマー)で構成される分子を
指す。典型的に、ポリマーは、少なくとも1kDaの平均分子量を有する。コポリマーは
、少なくとも2つの化学的に異なるモノマーで構成されるポリマーである。典型的に、ポ
リマーは、分子量の分布を有する分子で構成される。ポリマーの分子量分布を表すための
一方法は、平均分子量である。典型的に、ポリマーは、重合度の分布を有する分子で構成
される。ポリマーの重合度分布を表すための一方法は、平均重合度である。
の組合せのものであり得る、直鎖状、環状、分枝鎖状、若しくは樹状の方式で又はそれら
の組合せで化学結合によって結合される繰返し構造単位(モノマー)で構成される分子を
指す。典型的に、ポリマーは、少なくとも1kDaの平均分子量を有する。コポリマーは
、少なくとも2つの化学的に異なるモノマーで構成されるポリマーである。典型的に、ポ
リマーは、分子量の分布を有する分子で構成される。ポリマーの分子量分布を表すための
一方法は、平均分子量である。典型的に、ポリマーは、重合度の分布を有する分子で構成
される。ポリマーの重合度分布を表すための一方法は、平均重合度である。
本明細書に記載され、及び本明細書における構造中に示される際、ポリエチレングリコ
ール又はヒアルロン酸などのポリマー分子が、[P]nとして表され、ここで、Pは、モ
ノマー繰返し単位を表し、nは、ポリマー中のモノマーの平均重合度を表す。当業者は、
同一の繰返し単位Pを有するが異なるnを有するように示される2つのポリマー分子は、
差がnの約10%以下である場合に同等と見なされることを理解するであろう。記載され
、本明細書における構造中に示されるヒアルロン酸コポリマーについて、ポリマー中のモ
ノマーの分布は、不明確であり、ランダムであると仮定される。さらに、本明細書に記載
されるヒドロゲル又は薬物送達システムのための独立した分子の相対的な結合性は、集団
内でランダムである。ヒドロゲル又は薬物送達システムの構造図は、二次元で1つの可能
な構造単位を表すが、これらの複合体は、多くの構造サブユニットを有する三次元である
。
ール又はヒアルロン酸などのポリマー分子が、[P]nとして表され、ここで、Pは、モ
ノマー繰返し単位を表し、nは、ポリマー中のモノマーの平均重合度を表す。当業者は、
同一の繰返し単位Pを有するが異なるnを有するように示される2つのポリマー分子は、
差がnの約10%以下である場合に同等と見なされることを理解するであろう。記載され
、本明細書における構造中に示されるヒアルロン酸コポリマーについて、ポリマー中のモ
ノマーの分布は、不明確であり、ランダムであると仮定される。さらに、本明細書に記載
されるヒドロゲル又は薬物送達システムのための独立した分子の相対的な結合性は、集団
内でランダムである。ヒドロゲル又は薬物送達システムの構造図は、二次元で1つの可能
な構造単位を表すが、これらの複合体は、多くの構造サブユニットを有する三次元である
。
本明細書に記載される際、アミド結合形成の正確な位置は、トレースレスリンカー-薬
物付加物R-Dについて正確に知られていない。これは、Dが、リンカーR(例えば、タ
ンパク質又はポリペプチド)とともにアミド結合を形成することが可能な、2つ以上の第
一級又は第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含有する場合に起こり
得る。便宜上、アミド結合形成の位置が正確に知られていない付加物は、本明細書におい
て以下のように示される。
物付加物R-Dについて正確に知られていない。これは、Dが、リンカーR(例えば、タ
ンパク質又はポリペプチド)とともにアミド結合を形成することが可能な、2つ以上の第
一級又は第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含有する場合に起こり
得る。便宜上、アミド結合形成の位置が正確に知られていない付加物は、本明細書におい
て以下のように示される。
本明細書において使用される際、「ヒドロゲル」は、大量の水を吸収することが可能な
三次元の親水性又は両親媒性ポリマー網目構造を指す。この網目構造は、ホモポリマー又
はコポリマーで構成され、共有結合性の化学的又は物理的(イオン性、疎水性相互作用、
交絡)架橋の存在のため不溶性である。この架橋は、網目構造及び物理的完全性を提供す
る。ヒドロゲルは、水性媒体中でそれが膨潤するのを可能にする、水との熱力学的相溶性
を示す。網目構造の鎖は、細孔が存在し、細孔より小さい寸法を有する水溶性溶質が網目
構造を出入りして拡散するのが可能であるように結合される。
三次元の親水性又は両親媒性ポリマー網目構造を指す。この網目構造は、ホモポリマー又
はコポリマーで構成され、共有結合性の化学的又は物理的(イオン性、疎水性相互作用、
交絡)架橋の存在のため不溶性である。この架橋は、網目構造及び物理的完全性を提供す
る。ヒドロゲルは、水性媒体中でそれが膨潤するのを可能にする、水との熱力学的相溶性
を示す。網目構造の鎖は、細孔が存在し、細孔より小さい寸法を有する水溶性溶質が網目
構造を出入りして拡散するのが可能であるように結合される。
本明細書において使用される際、「リンカー」又は「非生物学的活性リンカー」は、薬
理作用を生じないリンカーを指す。ある実施形態において、リンカーは、生物系と適合性
の二価又は多価有機リンカーを含む。「二価」は、ポリマーの各末端において、トレース
レスリンカー又は薬物Dへの結合に好適な反応基を有することを指す。「多価」は、さら
なる反応性部分がリンカー分子に沿って組み入れられたポリマーの各末端において、トレ
ースレスリンカー又は薬物Dへの結合に好適な反応基を有することを指す。
理作用を生じないリンカーを指す。ある実施形態において、リンカーは、生物系と適合性
の二価又は多価有機リンカーを含む。「二価」は、ポリマーの各末端において、トレース
レスリンカー又は薬物Dへの結合に好適な反応基を有することを指す。「多価」は、さら
なる反応性部分がリンカー分子に沿って組み入れられたポリマーの各末端において、トレ
ースレスリンカー又は薬物Dへの結合に好適な反応基を有することを指す。
本明細書において使用される際、「薬物送達システム」は、薬物付加物に結合された担
体、D-R-R11を含み、ここで、担体はR11を含む。本明細書に記載される薬物送
達システムは、1つ以上の薬物D;1つ以上のトレースレスリンカーR;及び1つ以上の
担体R11を含む分子コンジュゲートである。ある実施形態において、薬物送達システム
にコンジュゲートされた複数の異なる薬物種があり得る。例えば、D1及び本明細書に記
載の別のANGPTL3ポリペプチドなどの2つの異なる薬物が、単一の薬物送達システ
ムにおいてコンジュゲートされ得る。
体、D-R-R11を含み、ここで、担体はR11を含む。本明細書に記載される薬物送
達システムは、1つ以上の薬物D;1つ以上のトレースレスリンカーR;及び1つ以上の
担体R11を含む分子コンジュゲートである。ある実施形態において、薬物送達システム
にコンジュゲートされた複数の異なる薬物種があり得る。例えば、D1及び本明細書に記
載の別のANGPTL3ポリペプチドなどの2つの異なる薬物が、単一の薬物送達システ
ムにおいてコンジュゲートされ得る。
本明細書において使用される際、「水溶性」という語句は、ヒドロゲルを形成する膨潤
性の三次元架橋分子網目構造を指す。ヒドロゲルは、大量の水又は生理的オスモル濃度の
水性緩衝液中で懸濁される場合、かなりの量の水、例えば、重量/重量基準で最大で10
倍を吸収することができ、したがって膨潤性であるが、過剰な水を除去した後、ゲルの物
理的安定性及び形状を保持したままである。このような形状は、任意の幾何学形状のもの
であってもよく、このような個々のヒドロゲル物体は、各構成要素が化学結合によって互
いに結合された複数の構成要素からなる単一の分子と見なされることが理解される。
性の三次元架橋分子網目構造を指す。ヒドロゲルは、大量の水又は生理的オスモル濃度の
水性緩衝液中で懸濁される場合、かなりの量の水、例えば、重量/重量基準で最大で10
倍を吸収することができ、したがって膨潤性であるが、過剰な水を除去した後、ゲルの物
理的安定性及び形状を保持したままである。このような形状は、任意の幾何学形状のもの
であってもよく、このような個々のヒドロゲル物体は、各構成要素が化学結合によって互
いに結合された複数の構成要素からなる単一の分子と見なされることが理解される。
本明細書において使用される際、「持続放出」又は「持続放出速度」は、所望の治療効
果を達成するのに必要とされるそれぞれの薬物送達システムの次の投与間の間隔が延長さ
れる状況を指す。1日投与量を有する薬物は、例えば2つの投与間の1週間又はさらに長
い間隔を有する持続放出形態に変えられ得る。
果を達成するのに必要とされるそれぞれの薬物送達システムの次の投与間の間隔が延長さ
れる状況を指す。1日投与量を有する薬物は、例えば2つの投与間の1週間又はさらに長
い間隔を有する持続放出形態に変えられ得る。
本明細書において使用される際、「官能基」は、特定の化学活性を示す分子内の原子団
を指す。例は、アミド、アミン、アルコール、カルボニル、カルボン酸、チオールである
。
を指す。例は、アミド、アミン、アルコール、カルボニル、カルボン酸、チオールである
。
本明細書において使用される際、「保護基」は、次の化学反応において化学選択性を得
るために合成中に分子の官能基を一時的に保護する部分を指す。アルコールの保護基は、
例えば、ベンジル及びトリチルであり、アミンの保護基は、例えば、tert-ブチルオ
キシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル及びベンジルであり、チオー
ルについては、保護基の例は、2,4,6-トリメトキシベンジル、フェニルチオメチル
、アセトアミドメチル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルチオ
、トリフェニルメチル、3-ニトロ-2-ピリジルチオ、4-メチルトリチルである。
るために合成中に分子の官能基を一時的に保護する部分を指す。アルコールの保護基は、
例えば、ベンジル及びトリチルであり、アミンの保護基は、例えば、tert-ブチルオ
キシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル及びベンジルであり、チオー
ルについては、保護基の例は、2,4,6-トリメトキシベンジル、フェニルチオメチル
、アセトアミドメチル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルチオ
、トリフェニルメチル、3-ニトロ-2-ピリジルチオ、4-メチルトリチルである。
本明細書において使用される際、「保護された官能基」は、1つ以上の保護基によって
保護された官能基を意味する。
保護された官能基を意味する。
本明細書において使用される際、「PBS」は、リン酸緩衝生理食塩水を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」という用語は、生物学的活
性薬剤の生物学的効果及び特性を保持し、典型的に、生物学的に又は他の形で不都合でな
い塩を指す。多くの場合、生物学的活性薬剤は、アミノ基及び/又はカルボキシル基又は
それと同様の基の存在によって酸及び/又は塩基塩を形成することが可能である。
性薬剤の生物学的効果及び特性を保持し、典型的に、生物学的に又は他の形で不都合でな
い塩を指す。多くの場合、生物学的活性薬剤は、アミノ基及び/又はカルボキシル基又は
それと同様の基の存在によって酸及び/又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得、例えば、酢酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/
炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフ
ィリン酸塩(chlortheophyllinate)、クエン酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナ
フトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、
シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポ
リガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒
石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/
炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフ
ィリン酸塩(chlortheophyllinate)、クエン酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナ
フトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、
シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポ
リガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒
石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どが挙げられる。
どが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸
などが挙げられる。
ウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸
などが挙げられる。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のI~XII
列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され;特に好適な塩
としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム
塩が挙げられる。
列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され;特に好適な塩
としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム
塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、置
換アミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げら
れる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(ch
olinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラ
ジン、又はトロメタミンが挙げられる。
換アミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げら
れる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(ch
olinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラ
ジン、又はトロメタミンが挙げられる。
薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、親化合物、塩基性又は酸性部分
から合成され得る。
から合成され得る。
一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基(
ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
ど)と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適
切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的に、水中若し
くは有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で行われる。一般に、実行可能である場合
、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような
非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Remingt
on’s Pharmaceutical Sciences”,18th ed.,M
ack Publishing Company,Easton,Pa.,(1990)
;及び“Handbook of Pharmaceutical Salts:Pro
perties,Selection,and Use”by Stahl and W
ermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)に
おいて見られる。
ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
ど)と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適
切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的に、水中若し
くは有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で行われる。一般に、実行可能である場合
、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような
非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Remingt
on’s Pharmaceutical Sciences”,18th ed.,M
ack Publishing Company,Easton,Pa.,(1990)
;及び“Handbook of Pharmaceutical Salts:Pro
perties,Selection,and Use”by Stahl and W
ermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)に
おいて見られる。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に
公知であるように(例えば、Remington’s Pharmaceutical
Sciences,18th ed.Mack Printing Company,1
990,pp.1289-1329を参照)、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界
面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌薬)、等張剤、吸収遅延剤、塩
、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、着香剤、染料
など及びそれらの組合せを含む。従来の担体が活性成分と非相溶性でない限り、治療薬又
は医薬組成物におけるその使用が想定される。
公知であるように(例えば、Remington’s Pharmaceutical
Sciences,18th ed.Mack Printing Company,1
990,pp.1289-1329を参照)、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界
面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌薬)、等張剤、吸収遅延剤、塩
、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、着香剤、染料
など及びそれらの組合せを含む。従来の担体が活性成分と非相溶性でない限り、治療薬又
は医薬組成物におけるその使用が想定される。
生物学的活性薬剤の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例
えば、症状の改善、病態の緩和を引き起こすか、疾病の進行を減速若しくは遅延させるか
、又は疾病を予防するなどの生物学的活性薬剤の量を指す。
えば、症状の改善、病態の緩和を引き起こすか、疾病の進行を減速若しくは遅延させるか
、又は疾病を予防するなどの生物学的活性薬剤の量を指す。
別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又
は非細胞の生物学的物質、又は培地に投与したとき、疾病又は疾患を少なくとも部分的に
治療するのに有効である生物学的活性薬剤の量を指す。当業者によって理解されるように
、有効である特定の薬剤の絶対量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、
標的組織などの要因に応じて変化し得る。当業者は、「治療有効量」は、単回用量で投与
され得るか、又は複数回用量の投与によって達成され得ることを理解する。例えば、心不
全を治療するための薬剤の場合、有効量は、患者の臨床的改善をもたらす、例えば、運動
耐容能/運動能力を向上させ、血圧を上昇させ、体液貯留を減少させ、及び/又は心臓機
能、例えば、駆出率、運動能力(疲労困憊までの時間)などの定量試験に対する結果を向
上させるのに十分な量であり得る。
は非細胞の生物学的物質、又は培地に投与したとき、疾病又は疾患を少なくとも部分的に
治療するのに有効である生物学的活性薬剤の量を指す。当業者によって理解されるように
、有効である特定の薬剤の絶対量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、
標的組織などの要因に応じて変化し得る。当業者は、「治療有効量」は、単回用量で投与
され得るか、又は複数回用量の投与によって達成され得ることを理解する。例えば、心不
全を治療するための薬剤の場合、有効量は、患者の臨床的改善をもたらす、例えば、運動
耐容能/運動能力を向上させ、血圧を上昇させ、体液貯留を減少させ、及び/又は心臓機
能、例えば、駆出率、運動能力(疲労困憊までの時間)などの定量試験に対する結果を向
上させるのに十分な量であり得る。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、動物を指す。典型的に、動物
は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト及び非ヒト霊長類)、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す
。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は
ヒトである。
は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト及び非ヒト霊長類)、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す
。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は
ヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する(inhibit)」、「阻害(inhi
bition)」、又は「阻害すること(inhibiting)」という用語は、所与
の病態、症状、若しくは疾患、若しくは疾病の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若し
くは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
bition)」、又は「阻害すること(inhibiting)」という用語は、所与
の病態、症状、若しくは疾患、若しくは疾病の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若し
くは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾病又は疾患を「治療する(treat)」、
「治療すること(treating)」、又は「治療(treatment)」という用
語は、一実施形態において、疾病又は疾患を改善すること(すなわち、疾病又はその臨床
症状の少なくとも1つの発生を遅延させるか又は停止させるか又は低減すること)を指す
。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者が識
別できないものを含む少なくとも1つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す
。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身
体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的に、(例えば、身体的パラメータの
安定化)、又はその両方で疾病又は疾患を調節することを指す。さらに別の実施形態にお
いて、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾病又は疾患の発症又は発生
又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。本明細書において使用される際、「予
防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、及び「予防
(prevention)」という用語は、治療(例えば、治療剤)の投与、又は治療の
組合せ(例えば、治療剤の組合せ)の投与から得られる、対象の疾患の1つ以上の症状の
再発、発症、又は発生の予防を指す。
「治療すること(treating)」、又は「治療(treatment)」という用
語は、一実施形態において、疾病又は疾患を改善すること(すなわち、疾病又はその臨床
症状の少なくとも1つの発生を遅延させるか又は停止させるか又は低減すること)を指す
。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者が識
別できないものを含む少なくとも1つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す
。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身
体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的に、(例えば、身体的パラメータの
安定化)、又はその両方で疾病又は疾患を調節することを指す。さらに別の実施形態にお
いて、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾病又は疾患の発症又は発生
又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。本明細書において使用される際、「予
防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、及び「予防
(prevention)」という用語は、治療(例えば、治療剤)の投与、又は治療の
組合せ(例えば、治療剤の組合せ)の投与から得られる、対象の疾患の1つ以上の症状の
再発、発症、又は発生の予防を指す。
本明細書において使用される際、対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質におい
てこのような治療から利益を得られる場合、このような対象は、治療「を必要とする」又
は「それを必要とする」。
てこのような治療から利益を得られる場合、このような対象は、治療「を必要とする」又
は「それを必要とする」。
本明細書において使用される際、本明細書において使用される単数形の用語(「a」、
「an」「the」)及び類似の用語は、(特に特許請求の範囲の文脈において)本明細
書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方
を包含するものと解釈されるべきである。
「an」「the」)及び類似の用語は、(特に特許請求の範囲の文脈において)本明細
書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方
を包含するものと解釈されるべきである。
本明細書において使用される際、「約」という用語は、整数及び分数成分の両方を含む
任意の値が、「約」という用語によって修飾される値の最大で±10%の変動の範囲内に
あることを指す。
任意の値が、「約」という用語によって修飾される値の最大で±10%の変動の範囲内に
あることを指す。
「又は」という用語は、「又は」が「及び/又は」を包含するように、連言的(con
junctive)又は選言的(disjunctive)であり得る。
junctive)又は選言的(disjunctive)であり得る。
本明細書に記載される一実施形態は、薬物及びトレースレスリンカーD-R(式中、R
が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原
子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表される
リンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
が、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原
子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表される
リンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物及びトレースレスリンカーD-R(式中、
Rが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素
原子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表され
るリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
Rが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素
原子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表され
るリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物及びトレースレスリンカーD-R(式中、
Rが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素
原子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表され
るリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
Rが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素
原子を含むANGPTL3ポリペプチドを含むDの放出に好適な式(I)によって表され
るリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれC1~C4アルキル又はオキソから選択されるか、又は2
つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シ
クロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13が、C1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、若しくは7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O
、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選
択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選
択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物付加物である。
ある態様において、式(I)のR1~R8は、以下の意味を有する。一態様において、
R1が、水素又はメチルである。別の態様において、R1aが、水素、又はメチルである
。別の態様において、R1及びR1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1
,1-ジイルを形成する。別の態様において、R2がメチルである。別の態様において、
2つのR2基が、組み合わされて、縮合又はスピロC3~C6シクロアルキル基を形成す
る。別の態様において、R3が、水素又はメチルである。別の態様において、R3aが、
水素又はメチルである。別の態様において、R3及びR3aが、組み合わされて、C3~
C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成する。別の態様において、YがC(O)R4で
あり、R4が、C1~C6アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2アルキル又はC
1~C6アルコキシである。別の態様において、R4が、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。別の態様におい
て、YがSiR5R6OR7であり;R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピルであり;R7が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、secブチル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、テトラヒドロピラニル、
又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、
又は4である。
R1が、水素又はメチルである。別の態様において、R1aが、水素、又はメチルである
。別の態様において、R1及びR1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1
,1-ジイルを形成する。別の態様において、R2がメチルである。別の態様において、
2つのR2基が、組み合わされて、縮合又はスピロC3~C6シクロアルキル基を形成す
る。別の態様において、R3が、水素又はメチルである。別の態様において、R3aが、
水素又はメチルである。別の態様において、R3及びR3aが、組み合わされて、C3~
C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成する。別の態様において、YがC(O)R4で
あり、R4が、C1~C6アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2アルキル又はC
1~C6アルコキシである。別の態様において、R4が、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである。別の態様におい
て、YがSiR5R6OR7であり;R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピルであり;R7が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、secブチル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、テトラヒドロピラニル、
又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、
又は4である。
ある態様において、式(I)のR8及びR9は、以下の意味を有する。一態様において
、R9が、C(O)C2カルバモイルである。別の態様において、R9が、C(O)C2
アミジルである。別の態様において、R9が、C(O)C5アルキルである。別の態様に
おいて、R9が、C(O)C2アルキルである。別の態様において、R9が、C(O)C
1アルキルである。別の態様において、R9が、C(O)CH2CH2NHC(O)CH
2CH2CH2CH2である。別の態様において、R9が、C(O)(CH2CH2O)
bCH2CH2であり、ここで、bが、1、2、3、又は4である。別の態様において、
R9がアミジルである。別の態様において、R9がカルバモイルである。別の態様におい
て、R9が、C1アルキルアミジルである。別の態様において、R9が、C2アルキルア
ミジルである。
、R9が、C(O)C2カルバモイルである。別の態様において、R9が、C(O)C2
アミジルである。別の態様において、R9が、C(O)C5アルキルである。別の態様に
おいて、R9が、C(O)C2アルキルである。別の態様において、R9が、C(O)C
1アルキルである。別の態様において、R9が、C(O)CH2CH2NHC(O)CH
2CH2CH2CH2である。別の態様において、R9が、C(O)(CH2CH2O)
bCH2CH2であり、ここで、bが、1、2、3、又は4である。別の態様において、
R9がアミジルである。別の態様において、R9がカルバモイルである。別の態様におい
て、R9が、C1アルキルアミジルである。別の態様において、R9が、C2アルキルア
ミジルである。
ある態様において、Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
ある態様において、Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、オリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式Iを担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である。
特定の態様において、g及びhが、1~約25又は1~約10である。
ある態様において、式(I)のZがNR9である。一態様において、R9が、R10で
さらに置換される。別の態様において、R9が、R11でさらに置換される。
さらに置換される。別の態様において、R9が、R11でさらに置換される。
式(I)によれば、R10が、直交カップリング反応に好適な反応性官能基である。好
適な反応性官能基は、直交反応を容易に起こすものである。例示的及び非限定的な直交化
学反応は、表2に示される官能基を含む。表2中の所与の行では、官能基X(左列)が、
官能基Y(右列)とのカップリング反応に好適である。カップリング反応は、共有結合又
は分子間複合体であり得る。ほとんどの実施形態において、カップリング反応は、共有結
合をもたらす。シクロデキストランとのアダマンタンなどの、他の反応において、カップ
リングは、非共有結合性分子会合である。一態様において、官能基は、アジジル、アルキ
ニル、置換若しくは非置換C6~C12シクロアルキニル、C6~C12ヘテロシクロア
ルキニル、C6~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニル
スルホニル、C2~C8アルケニル、置換若しくは非置換C1~C8アルコキシ、チオー
ル、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、オキシアミン、カルボヒドラジド
、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン
、グルタミン、シクロデキストリン、及びアダマンタニルから選択される。別の態様にお
いて、官能基は、置換C6~C12シクロアルキニルであり、ここで、置換は、縮合シク
ロプロピル基を含む。別の態様において、官能基は、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-
イン-9-イルである。別の態様において、官能基はアジジルである。
適な反応性官能基は、直交反応を容易に起こすものである。例示的及び非限定的な直交化
学反応は、表2に示される官能基を含む。表2中の所与の行では、官能基X(左列)が、
官能基Y(右列)とのカップリング反応に好適である。カップリング反応は、共有結合又
は分子間複合体であり得る。ほとんどの実施形態において、カップリング反応は、共有結
合をもたらす。シクロデキストランとのアダマンタンなどの、他の反応において、カップ
リングは、非共有結合性分子会合である。一態様において、官能基は、アジジル、アルキ
ニル、置換若しくは非置換C6~C12シクロアルキニル、C6~C12ヘテロシクロア
ルキニル、C6~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニル
スルホニル、C2~C8アルケニル、置換若しくは非置換C1~C8アルコキシ、チオー
ル、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、オキシアミン、カルボヒドラジド
、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン
、グルタミン、シクロデキストリン、及びアダマンタニルから選択される。別の態様にお
いて、官能基は、置換C6~C12シクロアルキニルであり、ここで、置換は、縮合シク
ロプロピル基を含む。別の態様において、官能基は、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-
イン-9-イルである。別の態様において、官能基はアジジルである。
ある実施形態において、トレースレスリンカーRは、式(II):
を含み、式中、R9及びDが両方とも、上記の式(I)について定義されるとおりであり
、T1が、窒素又は酸素から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、置換若しくは
非置換C2~C10エステル、置換若しくは非置換C3~C10シリルエーテルを含む。
を含み、式中、R9及びDが両方とも、上記の式(I)について定義されるとおりであり
、T1が、窒素又は酸素から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、置換若しくは
非置換C2~C10エステル、置換若しくは非置換C3~C10シリルエーテルを含む。
ある態様において、T1が、-CR1R1aOYであり、これは、トリガー部分を含有
し、表3中の以下の構造のうちの1つを含む。
し、表3中の以下の構造のうちの1つを含む。
ある実施形態において、式I又はIIのいずれかで表されるトレースレスリンカーRは
、表4中の以下の構造のいずれか1つを含む。
、表4中の以下の構造のいずれか1つを含む。
別の実施形態において、式(I)又は式(II)のトレースレスリンカーRは、薬物又
は生物活性部分にコンジュゲートされる。一態様において、式(I)又は式(II)のト
レースレスリンカーRは、ANGPTL3ポリペプチドにコンジュゲートされる。別の態
様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号1、又は3~45を含む。別の態
様において、ANGPTL3ポリペプチドは、D1(配列番号19)を含む。
は生物活性部分にコンジュゲートされる。一態様において、式(I)又は式(II)のト
レースレスリンカーRは、ANGPTL3ポリペプチドにコンジュゲートされる。別の態
様において、ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号1、又は3~45を含む。別の態
様において、ANGPTL3ポリペプチドは、D1(配列番号19)を含む。
トレースレスリンカーRの合成
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、
(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN4窒素を、官能化アシルリンカー化合
物と反応させて、N4-アシルピペラジンを形成する工程;(B)N4-アシルピペラジ
ンのピペラジン環のN1窒素をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が
好適な保護基に共有結合される工程;(C)N4-アシルピペラジンの求核基を、本明細
書に記載されるトリガー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリ
ンカーを担体化合物に結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アシル
リンカーを構成する工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン
化合物のC2位における求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン
化合物のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、工程(
A)又は(D)のピペラジン化合物中に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又は
トリガー基にコンジュゲートされる。別の態様において、保護基又はトリガー基は、エス
テル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含
有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも
1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学
的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護され
る。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカ
ルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール
環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様
において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適で
ある。
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、
(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN4窒素を、官能化アシルリンカー化合
物と反応させて、N4-アシルピペラジンを形成する工程;(B)N4-アシルピペラジ
ンのピペラジン環のN1窒素をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が
好適な保護基に共有結合される工程;(C)N4-アシルピペラジンの求核基を、本明細
書に記載されるトリガー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリ
ンカーを担体化合物に結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アシル
リンカーを構成する工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン
化合物のC2位における求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン
化合物のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、工程(
A)又は(D)のピペラジン化合物中に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又は
トリガー基にコンジュゲートされる。別の態様において、保護基又はトリガー基は、エス
テル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含
有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも
1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学
的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護され
る。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカ
ルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール
環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様
において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適で
ある。
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、
(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN1窒素をカルボキシメチル化する工程
であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合される工程;(B)ピペラジン化合
物のN4窒素を、官能化アルキルリンカーと反応させて、N4-アルキルピペラジンを形
成する工程;(C)N4-アルキルピペラジンの求核基を、本明細書に記載されるトリガ
ー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に
結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アルキルリンカーを構成する
工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン化合物における反応
基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核
基は、第一級アルコールである。別の態様において、好適(A)又は(D)のピペラジン
化合物上に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又はトリガー基にコンジュゲート
される。別の態様において、トリガー化合物は、エステル、シリルエーテル、アセタール
、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含有化合物を含む。一態様において、
N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン
又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成す
るのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護される。別の態様において、カルボキシ
メチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの
第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性
薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様において、工程Aの官能基は、トレ
ースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適である。
(A)C2位に求核基を含むピペラジン化合物のN1窒素をカルボキシメチル化する工程
であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合される工程;(B)ピペラジン化合
物のN4窒素を、官能化アルキルリンカーと反応させて、N4-アルキルピペラジンを形
成する工程;(C)N4-アルキルピペラジンの求核基を、本明細書に記載されるトリガ
ー化合物と反応させる工程;(D)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に
結合するのに好適な官能基を含むようにN4における官能化アルキルリンカーを構成する
工程のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピペラジン化合物における反応
基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピペラジン化合物のC2位における求核
基は、第一級アルコールである。別の態様において、好適(A)又は(D)のピペラジン
化合物上に存在する第一級アルコールは、好適な保護基又はトリガー基にコンジュゲート
される。別の態様において、トリガー化合物は、エステル、シリルエーテル、アセタール
、カルバメート、カーボネート、又はジシロキサン含有化合物を含む。一態様において、
N4カルボキシメチルエステル保護基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン
又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成す
るのに好適なカルボン酸を形成するように脱保護される。別の態様において、カルボキシ
メチル化工程において、カルボキシメチル化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの
第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性
薬剤へのアミド結合を介して共有結合される。一態様において、工程Aの官能基は、トレ
ースレスリンカーを担体化合物に結合するのに好適である。
別の実施形態は、式(I)のトレースレスリンカーRを製造するための方法であって、
(A)クロスカップリング又は置換反応によってC2位に求核基を含むピリジン化合物の
C4位に官能化リンカーを導入する工程;(B)4-置換ピリジン化合物を水素化して、
4-置換ピペリジン化合物を形成する工程;(C)4-置換ピペリジン化合物のN1窒素
をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合され
る工程;(D)4-置換ピペリジン化合物の求核基を、本明細書に記載されるトリガー化
合物と反応させる工程;(E)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に結合
するのに好適な官能基を含むようにC4における官能化アルキルリンカーを構成する工程
のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピリジン又はピペリジン化合物にお
ける求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピリジン又はピペリジン化合物
のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、トリガー化合
物は、エステル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシ
ロキサン含有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、
少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を
含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように
脱保護される。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル
化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテ
ロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合され
る。一態様において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合する
のに好適である。
(A)クロスカップリング又は置換反応によってC2位に求核基を含むピリジン化合物の
C4位に官能化リンカーを導入する工程;(B)4-置換ピリジン化合物を水素化して、
4-置換ピペリジン化合物を形成する工程;(C)4-置換ピペリジン化合物のN1窒素
をカルボキシメチル化する工程であって、カルボキシル基が好適な保護基に共有結合され
る工程;(D)4-置換ピペリジン化合物の求核基を、本明細書に記載されるトリガー化
合物と反応させる工程;(E)必要に応じて、トレースレスリンカーを担体化合物に結合
するのに好適な官能基を含むようにC4における官能化アルキルリンカーを構成する工程
のいずれか1つを含む方法である。一態様において、ピリジン又はピペリジン化合物にお
ける求核基は、ヒドロキシルを含む。別の態様において、ピリジン又はピペリジン化合物
のC2位における求核基は、第一級アルコールである。別の態様において、トリガー化合
物は、エステル、シリルエーテル、アセタール、カルバメート、カーボネート、又はジシ
ロキサン含有化合物を含む。一態様において、N4カルボキシメチルエステル保護基は、
少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を
含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を形成するのに好適なカルボン酸を形成するように
脱保護される。別の態様において、カルボキシメチル化工程において、カルボキシメチル
化試薬のカルボキシル基は、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はアザヘテ
ロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤へのアミド結合を介して共有結合され
る。一態様において、工程Aの官能基は、トレースレスリンカーを担体化合物に結合する
のに好適である。
好適な保護基は、反応性官能基又は化学官能基に可逆的に結合されて、それらが例えば
他の化学官能基と反応できないようにする部分である。例示的及び非限定的なアミノ保護
基としては、フルオレニルメチレンオキシ基(FMOC)、tert-ブチルオキシカル
ボニル(BOC)、カルボキシベンジル(Cbz)などが挙げられる。例示的及び非限定
的なアルコール保護基としては、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテ
ル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)などが挙げられる。特定の
部分をブロック及び露出するために合成全体を通して必要に応じて脱保護基が付加又は除
去され得る。
他の化学官能基と反応できないようにする部分である。例示的及び非限定的なアミノ保護
基としては、フルオレニルメチレンオキシ基(FMOC)、tert-ブチルオキシカル
ボニル(BOC)、カルボキシベンジル(Cbz)などが挙げられる。例示的及び非限定
的なアルコール保護基としては、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテ
ル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)などが挙げられる。特定の
部分をブロック及び露出するために合成全体を通して必要に応じて脱保護基が付加又は除
去され得る。
一実施形態において、トレースレスリンカーを製造するための方法は、反応スキーム1
~3で表される。以下のスキームは、トレースレスリンカーを製造するための一般的及び
非限定的なスキームである。本明細書の実施例に示されるように、ある合成経路は、これ
らの一般的なスキームと特に一致しない。別の態様において、反応スキームで表されるト
レースレスリンカーを製造するための方法は、実施例1において提供される。
~3で表される。以下のスキームは、トレースレスリンカーを製造するための一般的及び
非限定的なスキームである。本明細書の実施例に示されるように、ある合成経路は、これ
らの一般的なスキームと特に一致しない。別の態様において、反応スキームで表されるト
レースレスリンカーを製造するための方法は、実施例1において提供される。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられ
る試薬に応じて省略されてもよく;
Xが、Cl、O-NHS、O(C=O)-R2a、又はX-OHを含む活性化基であり
、反応は、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[
4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの
標準的なペプチドカップリング試薬を含み;
R2aが、C1~C8アルキル又はアリールであり;
P4が、好適な保護基又はHであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
P1及びP2が、同一であり得る保護基であり;
Yが、表3中に示される好適なトリガーであり;
FGが、本明細書に記載される担体にコンジュゲートすることが可能な好適な官能基を
含む。
式中、上に示される工程の1つ以上は、異なる連続した順序で行われても、又は用いられ
る試薬に応じて省略されてもよく;
ここで、X2が、Cl、Br、I、又はトリフレートなどの活性化基であり;
Y、L、P1、P2、P4、及びFGが、スキーム1に記載されるとおりであり;
P3が、P1及びP2と同一であり得る保護基である。
本明細書に記載されるように、式(I)又は式(II)の付加物D-Rは、トレースレ
スリンカーRのカルボン酸形態を、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はア
ザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤のアミノ基と反応させて、アミ
ド結合を形成することによって調製される。このプロセスは、スキーム4に記載されてい
る。好適なカルボン酸活性化剤が、アミド結合形成反応を促進するのに使用される。一例
として、カルボン酸は、炭酸ジスクシンイミジルの作用によってアミノ反応性形態に変換
されて、NHSエステルが形成され得;次に、トレースレスリンカーRのNHSエステル
は、アミノ含有薬物Dと反応されて、付加物D-Rが形成される。
スリンカーRのカルボン酸形態を、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン又はア
ザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤のアミノ基と反応させて、アミ
ド結合を形成することによって調製される。このプロセスは、スキーム4に記載されてい
る。好適なカルボン酸活性化剤が、アミド結合形成反応を促進するのに使用される。一例
として、カルボン酸は、炭酸ジスクシンイミジルの作用によってアミノ反応性形態に変換
されて、NHSエステルが形成され得;次に、トレースレスリンカーRのNHSエステル
は、アミノ含有薬物Dと反応されて、付加物D-Rが形成される。
本明細書に記載される一実施形態は、1つ以上の官能基を有するリンカーを介して担体
組成物に結合された式(I)又は式(II)のトレースレスリンカーRである。一態様に
おいて、担体組成物は、本明細書に記載されるトレースレスリンカーのR11を含む。一
態様において、R11が、リンカーを介してR8又はR9に結合された、ポリマー、バイ
オポリマー、又はポリエチレングリコールを含む。一態様において、担体組成物は、ヒド
ロゲルである。一態様において、ヒドロゲル組成物は、ヒアルロン酸、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリ
ジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、
ポリアクリレート/ポリメタクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリ
ルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリア
ミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、ア
ガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、
アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それら
のコポリマー、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、R11が、ナノ粒子又は
分子表面を含む。一態様において、ヒドロゲルは、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコ
ールを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールの
架橋ヒドロゲルを含む。薬物送達システムが眼又は滑膜関節に用いられる一態様において
、R11が、ヒアルロン酸又は架橋ヒアルロン酸を含む。
組成物に結合された式(I)又は式(II)のトレースレスリンカーRである。一態様に
おいて、担体組成物は、本明細書に記載されるトレースレスリンカーのR11を含む。一
態様において、R11が、リンカーを介してR8又はR9に結合された、ポリマー、バイ
オポリマー、又はポリエチレングリコールを含む。一態様において、担体組成物は、ヒド
ロゲルである。一態様において、ヒドロゲル組成物は、ヒアルロン酸、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリ
ジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、
ポリアクリレート/ポリメタクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリ
ルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリア
ミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、ア
ガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、
アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それら
のコポリマー、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、R11が、ナノ粒子又は
分子表面を含む。一態様において、ヒドロゲルは、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコ
ールを含む。別の態様において、R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールの
架橋ヒドロゲルを含む。薬物送達システムが眼又は滑膜関節に用いられる一態様において
、R11が、ヒアルロン酸又は架橋ヒアルロン酸を含む。
本明細書に記載されるように、R11担体組成物は、架橋されて、複数の分子を一緒に
結合し、ヒドロゲル形成を促進し得る。架橋は、当該技術分野において公知の任意の手段
を用いて行われ得る(例えば、Liu et al.,「Solution proce
ssable, cross-linked sulfur polymers as
solid electrolytes in dye-sensitized sol
ar cells」Chem.Commun.51,14660-14662(2015
)を参照されたい。本明細書に記載される一実施形態において、ヒアルロン酸又はポリエ
チレングリコールは、表2に示される1つ以上の官能基で官能化されて、架橋のための反
応性官能基を提供する。別の態様において、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールは
、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、C7~C
12シクロアルケニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、ビニ
ルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~
C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、オキシアミン、カルボヒドラジド、マレイミ
ド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミ
ン、シクロデキストリン、及びアダマンタニルから選択される官能基で官能化される。別
の態様において、ヒアルロン酸は、アジジル基で官能化される。
結合し、ヒドロゲル形成を促進し得る。架橋は、当該技術分野において公知の任意の手段
を用いて行われ得る(例えば、Liu et al.,「Solution proce
ssable, cross-linked sulfur polymers as
solid electrolytes in dye-sensitized sol
ar cells」Chem.Commun.51,14660-14662(2015
)を参照されたい。本明細書に記載される一実施形態において、ヒアルロン酸又はポリエ
チレングリコールは、表2に示される1つ以上の官能基で官能化されて、架橋のための反
応性官能基を提供する。別の態様において、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールは
、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、C7~C
12シクロアルケニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、ビニ
ルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~
C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、オキシアミン、カルボヒドラジド、マレイミ
ド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミ
ン、シクロデキストリン、及びアダマンタニルから選択される官能基で官能化される。別
の態様において、ヒアルロン酸は、アジジル基で官能化される。
官能化度は、ヒドロゲルの多孔性を決定し得る。一態様において、担体ポリマーの約5
%~約50%(規定の範囲内の全ての整数を含む)が官能化される。一態様において、担
体ポリマーは、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%
、約40%、約45%、約50%、或いはそれ以上官能化される。
%~約50%(規定の範囲内の全ての整数を含む)が官能化される。一態様において、担
体ポリマーは、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%
、約40%、約45%、約50%、或いはそれ以上官能化される。
一態様において、担体は、ヒアルロン酸である。別の態様において、ヒアルロン酸は、
4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリ
ン-4-イウムクロリド(CAS番号3945-69-5)及び2-(2-(2-(2-
アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(CAS番号134179-38-
7)と反応されて、アジド官能化ヒアルロン酸([HA-N3])が形成される。一態様
において、反応は以下のとおりである。
4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリ
ン-4-イウムクロリド(CAS番号3945-69-5)及び2-(2-(2-(2-
アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(CAS番号134179-38-
7)と反応されて、アジド官能化ヒアルロン酸([HA-N3])が形成される。一態様
において、反応は以下のとおりである。
実験条件が、実施例3に記載されている。一態様において、ヒアルロン酸の約5%~約
50%(規定の範囲内の全ての整数を含む)が官能化される。一態様において、ヒアルロ
ン酸は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約4
0%、約45%、約50%、或いはそれ以上官能化される。
50%(規定の範囲内の全ての整数を含む)が官能化される。一態様において、ヒアルロ
ン酸は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約4
0%、約45%、約50%、或いはそれ以上官能化される。
別の実施形態において、ポリエチレングリコールは、様々な試薬で官能化されて、上述
される官能化ヒアルロン酸モノマーを結合するための架橋剤が形成される。
される官能化ヒアルロン酸モノマーを結合するための架橋剤が形成される。
10kDaの4アームPEG-BCN架橋剤の合成
別の態様において、Mn約10kDaの4アームポリエチレングリコールアミン塩酸塩
(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology)が、示されるよう
に反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約10kDaの4アームポリエチレングリコールアミン塩酸塩
(ペンタエリトリトールコア、JenKem Technology)が、示されるよう
に反応される。反応条件は、実施例4に記載されている。
2kDaの2アームβ-アラニンPEG-BCN架橋剤の合成
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び3-((tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸が、示されるように反応される。反応条件は、
実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び3-((tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸が、示されるように反応される。反応条件は、
実施例4に記載されている。
2kDaの2アームアミノシクロプロパンカルボン酸PEG-BCN架橋剤の合成
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び1-((tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸が、示されるように反応
される。反応条件は、実施例4に記載されている。
別の態様において、Mn約2kDaのポリエチレングリコール及び1-((tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸が、示されるように反応
される。反応条件は、実施例4に記載されている。
本明細書に記載される別の実施形態において、R11が、架橋担体を形成するために1
つ以上の架橋剤と反応された官能化担体を含む。一実施形態において、架橋担体は、ヒド
ロゲルを形成する。一態様において、架橋担体は、ヒドロゲルを形成するために本明細書
に記載される1つ以上のポリエチレングリコール架橋剤で官能化及び架橋されたヒアルロ
ン酸である。
つ以上の架橋剤と反応された官能化担体を含む。一実施形態において、架橋担体は、ヒド
ロゲルを形成する。一態様において、架橋担体は、ヒドロゲルを形成するために本明細書
に記載される1つ以上のポリエチレングリコール架橋剤で官能化及び架橋されたヒアルロ
ン酸である。
何らかの特定の例によって制約されるものではなく、例示として、一実施形態において
、供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska,
MN)によって、公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロン酸ナトリウム塩
は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDaの範囲で変動する
。この例示のため、200kDaの仮定公称平均分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム
塩の分子は、平均約500モノマー単位からなる。この及び以下の構造において、非修飾
モノマー単位が「m」として定義され、アジド基で修飾されたモノマー単位が「n」とし
て定義され、架橋分子にコンジュゲートされたアジド-モノマー単位が「p」として定義
され、トレースレスリンカー-薬物付加物にコンジュゲートされたアジドモノマー単位が
「q」として定義される。約500モノマー単位を含むポリマー鎖の場合、(n+m+p
+q≒500)である。ヒアルロン酸ナトリウム塩分子の修飾パーセントが25%である
場合、m=75%且つ(n+p+q)=25%である。
、供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska,
MN)によって、公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロン酸ナトリウム塩
は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDaの範囲で変動する
。この例示のため、200kDaの仮定公称平均分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム
塩の分子は、平均約500モノマー単位からなる。この及び以下の構造において、非修飾
モノマー単位が「m」として定義され、アジド基で修飾されたモノマー単位が「n」とし
て定義され、架橋分子にコンジュゲートされたアジド-モノマー単位が「p」として定義
され、トレースレスリンカー-薬物付加物にコンジュゲートされたアジドモノマー単位が
「q」として定義される。約500モノマー単位を含むポリマー鎖の場合、(n+m+p
+q≒500)である。ヒアルロン酸ナトリウム塩分子の修飾パーセントが25%である
場合、m=75%且つ(n+p+q)=25%である。
同様に、架橋剤の一実施形態において存在するPEG単位は、1kDa、2kDa、4
kDa、6kDa、8kDa、又は10kDaの公称平均分子量を有すると記載される出
発PEGから誘導され、これらの示される構造中で「w」として記載される、それぞれ約
22、45、91、136、181、又は226の繰返しオキシエチレンモノマー単位か
らなり得る。ある態様において、wが、約5~約250であり得る。他の態様において、
wが、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約9
0、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約17
0、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、又は約
250のオキシエチレンモノマー単位を含む。他の態様において、wが、約20、約45
、約90、約140、約180、又は約225である。
kDa、6kDa、8kDa、又は10kDaの公称平均分子量を有すると記載される出
発PEGから誘導され、これらの示される構造中で「w」として記載される、それぞれ約
22、45、91、136、181、又は226の繰返しオキシエチレンモノマー単位か
らなり得る。ある態様において、wが、約5~約250であり得る。他の態様において、
wが、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約9
0、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約17
0、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、又は約
250のオキシエチレンモノマー単位を含む。他の態様において、wが、約20、約45
、約90、約140、約180、又は約225である。
下式中、一実施形態において、ランダム分布中のヒアルロン酸(m)の非修飾二糖繰返
し単位+ヒアルロン酸の修飾二糖繰返し単位(n+p+q)の和(=m+n+p+q)は
、約200kDaの粘度測定によって決定した際に公称平均分子量について約500単位
を含み得る。これは、式X~XXIIに適用される。
し単位+ヒアルロン酸の修飾二糖繰返し単位(n+p+q)の和(=m+n+p+q)は
、約200kDaの粘度測定によって決定した際に公称平均分子量について約500単位
を含み得る。これは、式X~XXIIに適用される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物付加物D-Rであり、式中、Dが、少なく
とも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む
生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分の放出に好適なリンカーである。一態
様において、Dが、タンパク質、核酸、炭水化物、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴ糖、
又は小分子を含み、これらのそれぞれが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン
を有し、小分子が、約100g/mol~約2000g/molの分子量を有する。
とも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む
生物学的活性部分であり;Rが、生物学的活性部分の放出に好適なリンカーである。一態
様において、Dが、タンパク質、核酸、炭水化物、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴ糖、
又は小分子を含み、これらのそれぞれが、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミン
を有し、小分子が、約100g/mol~約2000g/molの分子量を有する。
本明細書に記載される一実施形態は、薬物付加物D-Rであり、式中、Dが、ANGP
TL3ポリペプチドを含む。一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか
1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別
の態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様におい
て、Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む
。別の態様において、Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~46
0;207~460;225~455;225~455;225~460;225~46
0;226~455;226~455;226~460;226~460;228~45
5;228~455;228~460;228~460;233~455;233~45
5;233~460;233~460;241~455;241~455;241~46
0;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~
460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1
を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK42
3Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号
1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポ
リペプチドD1(配列番号19)を含む。
TL3ポリペプチドを含む。一態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか
1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別
の態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様におい
て、Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む
。別の態様において、Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~46
0;207~460;225~455;225~455;225~460;225~46
0;226~455;226~455;226~460;226~460;228~45
5;228~455;228~460;228~460;233~455;233~45
5;233~460;233~460;241~455;241~455;241~46
0;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~
460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1
を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK42
3Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号
1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポ
リペプチドD1(配列番号19)を含む。
本明細書に記載される別の実施形態は、担体-トレースレスリンカー生物学的活性薬剤
コンジュゲートD-R-R11(式中、Dが、本明細書に記載される、少なくとも1つの
第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活
性部分を含み、Rが、本明細書に記載される担体ポリマー又はヒドロゲルを含む、R11
に結合された本明細書に記載されるトレースレスリンカーを含む)を含む薬物送達システ
ムである。一態様において、R11が、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリエチレン
グリコール、架橋ポリエチレングリコール又は本明細書に記載される他の好適なポリマー
を含む。別の態様において、Rが、本明細書に記載されるトレースレスリンカーを含む。
別の態様において、Dが、本明細書に記載されるANGPTL3ポリペプチドを含む。一
態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%
の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番
号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、Dが、K423Q置換又は
K423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、そ
れぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~
455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~
455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~
460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~
460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~
455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポ
リペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基24
2~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3
ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基2
42~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドD1(配列番号19
)を含む。
コンジュゲートD-R-R11(式中、Dが、本明細書に記載される、少なくとも1つの
第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活
性部分を含み、Rが、本明細書に記載される担体ポリマー又はヒドロゲルを含む、R11
に結合された本明細書に記載されるトレースレスリンカーを含む)を含む薬物送達システ
ムである。一態様において、R11が、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリエチレン
グリコール、架橋ポリエチレングリコール又は本明細書に記載される他の好適なポリマー
を含む。別の態様において、Rが、本明細書に記載されるトレースレスリンカーを含む。
別の態様において、Dが、本明細書に記載されるANGPTL3ポリペプチドを含む。一
態様において、Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%
の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番
号1又は3~45のいずれか1つを含む。別の態様において、Dが、K423Q置換又は
K423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、そ
れぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~
455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~
455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~
460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~
460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~
455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポ
リペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基24
2~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3
ポリペプチドを含む。別の態様において、Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基2
42~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドD1(配列番号19
)を含む。
別の実施形態において、D-R-R11が、式XIVを含み、式中、「薬物」が、配列
番号1又は3~45の1つ以上を含むANGPTL3ポリペプチド又は配列番号1又は3
~45に対する少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む。
番号1又は3~45の1つ以上を含むANGPTL3ポリペプチド又は配列番号1又は3
~45に対する少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む。
ある実施形態において、D-R-R11が、式XV-XXIIIに示される種のいずれ
かを含む。
かを含む。
一実施形態において、薬物又は生物学的活性薬剤Dは、配列番号1又は3~45の1つ
以上を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。
以上を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。
一実施形態において、薬物又は生物学的活性薬剤Dは、配列番号19の配列を有するD
1を含む。
1を含む。
本明細書に記載される一実施形態は、軟骨を修復するためのペプチド組成物である。特
に、本明細書に記載されるANGPTL3ペプチドは、野生型ANGPTL3ポリペプチ
ドと比較して、増加したプロテアーゼ抵抗性を有する。
に、本明細書に記載されるANGPTL3ペプチドは、野生型ANGPTL3ポリペプチ
ドと比較して、増加したプロテアーゼ抵抗性を有する。
本明細書に記載される別の実施形態は、本発明のポリペプチドを、関節、軟骨組織若し
くは軟骨に近接する組織(cartilage proximal tissue)中に
、又は全身に投与することによって、関節炎又は関節傷害を予防又は改善するためのAN
GPTL3ポリペプチドの投与のための組成物及び方法である。軟骨細胞への間葉性幹細
胞の分化の誘導のための組成物及び方法も記載される。
くは軟骨に近接する組織(cartilage proximal tissue)中に
、又は全身に投与することによって、関節炎又は関節傷害を予防又は改善するためのAN
GPTL3ポリペプチドの投与のための組成物及び方法である。軟骨細胞への間葉性幹細
胞の分化の誘導のための組成物及び方法も記載される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを組み立てるための方法であ
り;この方法は、以下の一連の工程:
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であ
って、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担
体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘ
テロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによっ
て、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-
D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程、
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程
;及び
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程のうちの1つを含み得る。この方法は
、以下のスキーム5Aに示される。
り;この方法は、以下の一連の工程:
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であ
って、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担
体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘ
テロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによっ
て、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-
D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程、
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程
;及び
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程のうちの1つを含み得る。この方法は
、以下のスキーム5Aに示される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを組み立てるための方法であ
って、以下の工程:
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であ
って、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担
体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程
と;
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Bに示される。
って、以下の工程:
(a)担体分子R11(ここで、R11が架橋ヒドロゲルである)を調製する工程であ
って、次に、この工程が、そのヒドロゲルを調製するのに使用されるプロセスを含み;担
体分子が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程
と;
(d)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Bに示される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを組み立てるための方法であ
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘ
テロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによっ
て、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-
D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程
であって、トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る
工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、
適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋
ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Cに示される。
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)別々に、トレースレスリンカーRを、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘ
テロアリール環の環窒素原子を含む生物学的活性薬剤Dにコンジュゲートし、それによっ
て、トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;トレースレスリンカー-
D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)担体分子R11を、トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程
であって、トレースレスリンカー-D付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る
工程と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、
適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋
ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Cに示される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを組み立てるための方法であ
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程
と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、
適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋
ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Dに示される。
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする工程
と;
(d)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-生物学的活性薬剤R11-R-Dを、
適切な架橋試薬とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋
ヒドロゲルを調製する工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Dに示される。
本明細書に記載される別の実施形態は、薬物送達システムを組み立てるための方法であ
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-付加物R11-Rを、適切な架橋試薬
とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調
製する工程であって、ヒドロゲルが、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする
工程であって、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階
で精製され得る工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Eに示される。
って、以下の工程:
(a)非架橋担体分子R11を調製する工程であって、担体分子が、任意選択的に、こ
の段階で精製され得る工程と;
(b)トレースレスリンカーRを、担体分子R11にコンジュゲートし、それによって
、担体分子-トレースレスリンカー付加物を形成する工程であって、担体分子-トレース
レスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(c)非架橋担体分子-トレースレスリンカー-付加物R11-Rを、適切な架橋試薬
とともにインキュベートして、ヒドロゲルを形成することによって、架橋ヒドロゲルを調
製する工程であって、ヒドロゲルが、任意選択的に、この段階で精製され得る工程と;
(d)第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子を含む生
物学的活性薬剤Dを、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物にコンジュゲートする
工程であって、架橋担体分子-トレースレスリンカー付加物が、任意選択的に、この段階
で精製され得る工程と;
(e)薬物送達システムを試薬から精製する工程とを含む方法である。この方法は、以
下のスキーム5Eに示される。
一実施形態において、薬物送達システムは、式(XIV):
を含むことができ、式中、L2が、特定の架橋剤に特異的であり得るスペーサ基を表し、
「薬物」が、治療的に有益な方法で少なくとも1つの生物学的に関連する標的を調節する
、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原
子を含む生物学的活性分子を表す。一態様において、「薬物」は、本明細書に記載される
ANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3
~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペ
プチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3~45のいずれか1つ
を含む。別の態様において、「薬物」は、K423Q置換又はK423欠失を有するAN
GPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、それぞれ配列番号1を
参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~4
55;225~460;225~460;226~455;226~455;226~4
60;226~460;228~455;228~455;228~460;228~4
60;233~455;233~455;233~460;233~460;241~4
55;241~455;241~460;241~460;242~455;242~4
55;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。
別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に
対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド
を含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~
460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド、例えば、D1(配列番号
19)を含む。
を含むことができ、式中、L2が、特定の架橋剤に特異的であり得るスペーサ基を表し、
「薬物」が、治療的に有益な方法で少なくとも1つの生物学的に関連する標的を調節する
、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原
子を含む生物学的活性分子を表す。一態様において、「薬物」は、本明細書に記載される
ANGPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3
~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペ
プチドを含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1又は3~45のいずれか1つ
を含む。別の態様において、「薬物」は、K423Q置換又はK423欠失を有するAN
GPTL3ポリペプチドを含む。別の態様において、「薬物」は、それぞれ配列番号1を
参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~4
55;225~460;225~460;226~455;226~455;226~4
60;226~460;228~455;228~455;228~460;228~4
60;233~455;233~455;233~460;233~460;241~4
55;241~455;241~460;241~460;242~455;242~4
55;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む。
別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に
対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド
を含む。別の態様において、「薬物」は、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~
460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド、例えば、D1(配列番号
19)を含む。
一実施形態において、スペーサL2が、表5に示される任意の種を含む。
本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載される薬物送達システムを用い
て疾病又は疾患を治療するための方法である。本明細書に記載される別の実施形態は、薬
剤として使用するための、式(I)によって表されるD-Rを含む薬物送達システム又は
その薬学的に許容できる塩に関する。別の実施形態は、関節傷害、又は関節炎、変形性関
節症、外傷性関節炎、若しくは急性関節傷害若しくは外傷を含む疾病の治療のための薬剤
の製造のための、式(I)によって表されるD-Rを含む薬物送達システム又はその薬学
的に許容できる塩の使用である。一態様において、本明細書に記載される薬物送達システ
ムの医薬組成物は、注射によって、それを必要とする対象に投与され得る。一態様におい
て、投与は、注射又は外科的移植によって行われ得る。
て疾病又は疾患を治療するための方法である。本明細書に記載される別の実施形態は、薬
剤として使用するための、式(I)によって表されるD-Rを含む薬物送達システム又は
その薬学的に許容できる塩に関する。別の実施形態は、関節傷害、又は関節炎、変形性関
節症、外傷性関節炎、若しくは急性関節傷害若しくは外傷を含む疾病の治療のための薬剤
の製造のための、式(I)によって表されるD-Rを含む薬物送達システム又はその薬学
的に許容できる塩の使用である。一態様において、本明細書に記載される薬物送達システ
ムの医薬組成物は、注射によって、それを必要とする対象に投与され得る。一態様におい
て、投与は、注射又は外科的移植によって行われ得る。
本明細書に記載される別の実施形態は、関節傷害、又は関節炎、変形性関節症、外傷性
関節炎、急性関節傷害、若しくは外傷を含む疾病の治療に使用するための、式(I)によ
って表されるD-R(式中、Dが、配列番号1、3~45の1つ以上に対する少なくとも
95%の配列同一性を含むANGPTL3ポリペプチドを含む)を含む薬物送達システム
又はその薬学的に許容できる塩に関する。一態様において、Dが、D1(配列番号19)
を含む。別の態様において、組成物は、関節内に注射される溶液又は懸濁液である。別の
態様において、組成物は、外科的手段を用いて又は外径の大きい針による注射(larg
e-bore injection)によって関節内に埋め込まれるゲル又は半固体組成
物である。別の態様において、組成物は、関節内又は関節の近傍に注射される粒子の形態
である。別の態様において、組成物は、最終的に吸収されるか又はその場で処理される生
分解性メッシュ又はガーゼとして関節内又は関節の周囲に埋め込まれる。別の態様におい
て、組成物は、外傷又は疾病後に腱、靱帯、軟骨、骨、又は他の関節構成要素を再付着又
は修復するための外科手術中に用いられる、縫合糸、ステープル、プレート、メッシュ、
又は同様の物品に含浸される。一態様において、組成物は、静脈内に、動脈内に、皮下に
、筋肉内に、又は腹腔内に送達される溶液又は懸濁液である。別の態様において、組成物
は、外科的手段又は外径の大きい針による注射を用いて埋め込まれるゲル又は半固体組成
物である。別の態様において、組成物は、皮膚創傷に局所的に又は直接適用されるゲル又
は半固体組成物である。
関節炎、急性関節傷害、若しくは外傷を含む疾病の治療に使用するための、式(I)によ
って表されるD-R(式中、Dが、配列番号1、3~45の1つ以上に対する少なくとも
95%の配列同一性を含むANGPTL3ポリペプチドを含む)を含む薬物送達システム
又はその薬学的に許容できる塩に関する。一態様において、Dが、D1(配列番号19)
を含む。別の態様において、組成物は、関節内に注射される溶液又は懸濁液である。別の
態様において、組成物は、外科的手段を用いて又は外径の大きい針による注射(larg
e-bore injection)によって関節内に埋め込まれるゲル又は半固体組成
物である。別の態様において、組成物は、関節内又は関節の近傍に注射される粒子の形態
である。別の態様において、組成物は、最終的に吸収されるか又はその場で処理される生
分解性メッシュ又はガーゼとして関節内又は関節の周囲に埋め込まれる。別の態様におい
て、組成物は、外傷又は疾病後に腱、靱帯、軟骨、骨、又は他の関節構成要素を再付着又
は修復するための外科手術中に用いられる、縫合糸、ステープル、プレート、メッシュ、
又は同様の物品に含浸される。一態様において、組成物は、静脈内に、動脈内に、皮下に
、筋肉内に、又は腹腔内に送達される溶液又は懸濁液である。別の態様において、組成物
は、外科的手段又は外径の大きい針による注射を用いて埋め込まれるゲル又は半固体組成
物である。別の態様において、組成物は、皮膚創傷に局所的に又は直接適用されるゲル又
は半固体組成物である。
一実施形態において、本明細書に記載される薬物送達システムは、特定の放出速度で生
物学的活性薬剤を放出する。一態様において、放出速度は、トレースレスリンカーRの「
トリガー」構成要素によって調整又は調節され得る。何らかの理論によって制約されるも
のではないが、生理的条件下でのトリガーの反応により、求核官能基、例えば、分子内の
方式で、薬物を薬物送達システムに結合するアミド結合を切断するヒドロキシル官能基が
生成されるものと考えられる。一実施形態において、トリガーの反応は、加水分解反応で
あり、ヒドロキシル官能基の形成をもたらす。何らかの理論によって制約されるものでは
ないが、トリガー部分の立体障害が、トリガーのより遅い反応に相関され、電子求引基の
存在及び近接が、トリガーのより速い反応に相関されるものと考えられる。
物学的活性薬剤を放出する。一態様において、放出速度は、トレースレスリンカーRの「
トリガー」構成要素によって調整又は調節され得る。何らかの理論によって制約されるも
のではないが、生理的条件下でのトリガーの反応により、求核官能基、例えば、分子内の
方式で、薬物を薬物送達システムに結合するアミド結合を切断するヒドロキシル官能基が
生成されるものと考えられる。一実施形態において、トリガーの反応は、加水分解反応で
あり、ヒドロキシル官能基の形成をもたらす。何らかの理論によって制約されるものでは
ないが、トリガー部分の立体障害が、トリガーのより遅い反応に相関され、電子求引基の
存在及び近接が、トリガーのより速い反応に相関されるものと考えられる。
一実施形態において、生物学的活性部分の放出の半減期は、約0.5時間、約1時間、
約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、約1
6時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約1日、約2日、約3日、
約4日、約5日、約6日、約7日、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月
、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月
、約10か月、約11か月、約12か月、約1年間、約1.5年間、約2年間、約2.5
年間、約3年間、約3.5年間、約4、又は4年間超である。一態様において、生物学的
活性部分放出半減期は、約2.5日、約4.5日、約7日、約10日、約11日、約12
日、約14日、約15日、約21日、約28日、約30日、約31日、約32日、約40
日、約58日、約60日、約65日、約70日、約80日、約125日、約165日、約
380日、約940日、或いはより長い。
約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、約1
6時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約1日、約2日、約3日、
約4日、約5日、約6日、約7日、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月
、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月
、約10か月、約11か月、約12か月、約1年間、約1.5年間、約2年間、約2.5
年間、約3年間、約3.5年間、約4、又は4年間超である。一態様において、生物学的
活性部分放出半減期は、約2.5日、約4.5日、約7日、約10日、約11日、約12
日、約14日、約15日、約21日、約28日、約30日、約31日、約32日、約40
日、約58日、約60日、約65日、約70日、約80日、約125日、約165日、約
380日、約940日、或いはより長い。
一実施形態において、トレースレスリンカートリガーエステル加水分解の半減期は、約
0.5時間、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12
時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約
1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約1週間、約2週間、約3週
間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か
月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約12か月、約1年間、約1.5年
間、約2年間、約2.5年間、約3年間、約3.5年間、約4、又は4年間超である。一
態様において、トレースレスリンカートリガーエステル加水分解半減期は、約1日、約1
.5日、約2日、約2.5日、約4日、約5日、約10日、約12日、約15日、約20
日、約30日、約32日、約35日、約40日、約55日、約60日、約90日、約12
0日、約150日、約180日、約200日、約300日、約400日、或いはより長い
。
0.5時間、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12
時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約
1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約1週間、約2週間、約3週
間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か
月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約12か月、約1年間、約1.5年
間、約2年間、約2.5年間、約3年間、約3.5年間、約4、又は4年間超である。一
態様において、トレースレスリンカートリガーエステル加水分解半減期は、約1日、約1
.5日、約2日、約2.5日、約4日、約5日、約10日、約12日、約15日、約20
日、約30日、約32日、約35日、約40日、約55日、約60日、約90日、約12
0日、約150日、約180日、約200日、約300日、約400日、或いはより長い
。
別の実施形態において、薬物送達システムを投与した組織、器官、又は区画からの薬物
Dの放出後の薬物送達システムR-R11のクリアランスの半減期(例えば、D-R-R
11→R-R11+D)は、約0.5時間、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、
約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間
、約22時間、約24時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日
、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月
、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約1
2か月、約1年間、約1.5年間、約2年間、約2.5年間、約3年間、約3.5年間、
約4、又は4年間超である。
Dの放出後の薬物送達システムR-R11のクリアランスの半減期(例えば、D-R-R
11→R-R11+D)は、約0.5時間、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、
約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間
、約22時間、約24時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日
、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月
、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約1
2か月、約1年間、約1.5年間、約2年間、約2.5年間、約3年間、約3.5年間、
約4、又は4年間超である。
本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載される薬物送達システムD-R
-R11を含む医薬組成物である。一態様において、医薬組成物は、それを必要とする対
象における注射又は移植に好適である。
-R11を含む医薬組成物である。一態様において、医薬組成物は、それを必要とする対
象における注射又は移植に好適である。
注射又は移植による投与に好適な医薬組成物は、滅菌注射用溶液又は分散体の即時調製
のための、滅菌水溶液、懸濁液、又は分散体及び滅菌粉末又は凍結乾燥物を含む。
のための、滅菌水溶液、懸濁液、又は分散体及び滅菌粉末又は凍結乾燥物を含む。
静脈内投与のために、好適な担体としては、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、生理食
塩水、リンゲル液、又は注射用蒸留水が挙げられる。全ての場合、組成物は、滅菌である
べきであり、容易な注射針通過が存在する程度に流体であるべきである。好ましい医薬製
剤は、製造及び貯蔵の条件下で安定しており、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から
保護されなければならない。一般に、関連する担体は、例えば、水、緩衝液、エタノール
、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレング
リコールなど)、並びにそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適
切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合、必
要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の
作用の防止は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物
中に等張剤、例えば、糖、マンニトールなどの多価アルコール、アミノ酸、ソルビトール
、塩化ナトリウム、又はそれらの組合せを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の
持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチ
ンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
塩水、リンゲル液、又は注射用蒸留水が挙げられる。全ての場合、組成物は、滅菌である
べきであり、容易な注射針通過が存在する程度に流体であるべきである。好ましい医薬製
剤は、製造及び貯蔵の条件下で安定しており、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から
保護されなければならない。一般に、関連する担体は、例えば、水、緩衝液、エタノール
、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレング
リコールなど)、並びにそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適
切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合、必
要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の
作用の防止は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物
中に等張剤、例えば、糖、マンニトールなどの多価アルコール、アミノ酸、ソルビトール
、塩化ナトリウム、又はそれらの組合せを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の
持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチ
ンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
特定の注射用組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、坐薬は、脂肪エマルジョン又
は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されてもよく、及び/又は保存剤、
安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液又は
それらの組み合わせなどの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有益な
物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法にしたがって
それぞれ調製され、約0.1~75%の活性成分を含有するか、又は約1~50%の活性
成分を含有する。
は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されてもよく、及び/又は保存剤、
安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液又は
それらの組み合わせなどの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有益な
物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法にしたがって
それぞれ調製され、約0.1~75%の活性成分を含有するか、又は約1~50%の活性
成分を含有する。
滅菌した注射用溶液又は懸濁液は、必要に応じて、1つの成分又は成分の組合せととも
に適切な溶液中に必要な量の薬物送達システムを組み込んだ後、ろ過滅菌によって調製さ
れ得る。一般に、溶液又は懸濁液は、滅菌PBS及び任意の賦形剤などの滅菌ビヒクル中
に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌した注射用溶液の調製のための滅
菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既に滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分の粉末
及び任意のさらなる所望の成分を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。
に適切な溶液中に必要な量の薬物送達システムを組み込んだ後、ろ過滅菌によって調製さ
れ得る。一般に、溶液又は懸濁液は、滅菌PBS及び任意の賦形剤などの滅菌ビヒクル中
に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌した注射用溶液の調製のための滅
菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既に滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分の粉末
及び任意のさらなる所望の成分を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。
経粘膜又は経皮投与手段も可能である。経皮適用に好適な組成物は、好適な担体ととも
に有効量の生物学的活性薬剤を含む。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚を通過するの
を助けるために、吸収可能な薬理学的に許容できる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは
、バッキング部材と、任意選択的に担体とともに化合物を含むリザーバと、任意選択的に
、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御障壁
と、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態である。
に有効量の生物学的活性薬剤を含む。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚を通過するの
を助けるために、吸収可能な薬理学的に許容できる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは
、バッキング部材と、任意選択的に担体とともに化合物を含むリザーバと、任意選択的に
、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御障壁
と、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態である。
例えば、皮膚、眼、又は関節への局所適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、
クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどによる送達用のものを含む。
このような局所送達系は、皮膚適用に特に適切であろう。したがって、それらは、当該技
術分野において周知の局所製剤(化粧用を含む)に使用するのに特に適している。このよ
うな系は、可溶化剤、安定剤、等張性増強剤、緩衝液、又は保存剤を含有し得る。
クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどによる送達用のものを含む。
このような局所送達系は、皮膚適用に特に適切であろう。したがって、それらは、当該技
術分野において周知の局所製剤(化粧用を含む)に使用するのに特に適している。このよ
うな系は、可溶化剤、安定剤、等張性増強剤、緩衝液、又は保存剤を含有し得る。
本明細書において使用される際、局所適用はまた、吸入又は鼻内適用に関するものであ
り得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物、例えばラクトース
との乾燥ブレンドとして、又は例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態、又は好
適な噴射剤を用いて若しくは用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネ
ブライザからのエアロゾルスプレーの提示の形態で好都合に送達され得る。
り得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物、例えばラクトース
との乾燥ブレンドとして、又は例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態、又は好
適な噴射剤を用いて若しくは用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネ
ブライザからのエアロゾルスプレーの提示の形態で好都合に送達され得る。
活性成分としての本明細書に記載される組成物が分解する速度を低下させる1つ以上の
薬剤を含む医薬組成物及び剤形も本明細書に記載される。本明細書において「安定剤」と
呼ばれるこのような薬剤としては、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤
、pH緩衝液、又は塩緩衝液などが挙げられる。
薬剤を含む医薬組成物及び剤形も本明細書に記載される。本明細書において「安定剤」と
呼ばれるこのような薬剤としては、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤
、pH緩衝液、又は塩緩衝液などが挙げられる。
治療的に用いられる医薬組成物の有効量は、例えば、治療の状況及び目的に応じて決ま
る。治療のための適切な投与量レベルが、部分的に、薬物送達システムに組み込まれる治
療剤、薬物送達システムが使用されている適応症、投与経路、並びに患者のサイズ(体重
、体表面、又は器官のサイズ)及び状態(年齢及び全体的な健康)に応じて変化すること
を当業者は理解するであろう。したがって、臨床医は、最適な治療効果を得るために、投
与量を滴定し、投与経路を調節することができる。
る。治療のための適切な投与量レベルが、部分的に、薬物送達システムに組み込まれる治
療剤、薬物送達システムが使用されている適応症、投与経路、並びに患者のサイズ(体重
、体表面、又は器官のサイズ)及び状態(年齢及び全体的な健康)に応じて変化すること
を当業者は理解するであろう。したがって、臨床医は、最適な治療効果を得るために、投
与量を滴定し、投与経路を調節することができる。
投与の頻度は、使用されている薬物送達システムに組み込まれる治療剤の薬物動態パラ
メータに応じて決まる。典型的に、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで
組成物を投与する。したがって、組成物は、単回用量として、時間をかけて2回以上の用
量(同じ量の所望の分子を含有しても若しくは含有しなくてもよい)として、又は埋め込
みデバイス若しくはカテーテルによる持続注入として投与され得る。適切な投与量のさら
なる調整は、当業者によって日常的に行われ、当業者によって日常的に行われる作業の範
囲内である。適切な投与量は、適切な用量反応データの使用によって確認され得る。
メータに応じて決まる。典型的に、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで
組成物を投与する。したがって、組成物は、単回用量として、時間をかけて2回以上の用
量(同じ量の所望の分子を含有しても若しくは含有しなくてもよい)として、又は埋め込
みデバイス若しくはカテーテルによる持続注入として投与され得る。適切な投与量のさら
なる調整は、当業者によって日常的に行われ、当業者によって日常的に行われる作業の範
囲内である。適切な投与量は、適切な用量反応データの使用によって確認され得る。
薬物送達システムは、微粒子の溶液又は懸濁液として調製され得る。一態様において、
担体は、標準的なシリンジによって標的組織に投与され得る(例えば、皮下、硝子体内、
関節内、腱内、又は筋肉内への投与)微粒子へと形成される。このような粒子は、1μm
~5000μmの平均粒径分布を有し得る。他の態様は、本明細書に記載される薬物送達
システムが含侵された生分解性ガーゼ、メッシュ、又は縫合糸を含む。
担体は、標準的なシリンジによって標的組織に投与され得る(例えば、皮下、硝子体内、
関節内、腱内、又は筋肉内への投与)微粒子へと形成される。このような粒子は、1μm
~5000μmの平均粒径分布を有し得る。他の態様は、本明細書に記載される薬物送達
システムが含侵された生分解性ガーゼ、メッシュ、又は縫合糸を含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される薬物送達システムの微粒子は、乳化重合
、リソグラフィ、スピニング、成形、噴霧乾燥、ミリング、押し出し、機械的粉砕、又は
当該技術分野において公知の同様の手順によって製造され得る。一実施形態において、本
明細書に記載される薬物送達システム、担体ポリマー、又はヒドロゲルは、メッシュ又は
スクリーンを通した押し出しによって微粒子に分割され得る。一態様において、押し出し
は、所望の粒子分布サイズを達成するために、複数回及び/又は連続的により小さいメッ
シュに通して繰り返され得る。
、リソグラフィ、スピニング、成形、噴霧乾燥、ミリング、押し出し、機械的粉砕、又は
当該技術分野において公知の同様の手順によって製造され得る。一実施形態において、本
明細書に記載される薬物送達システム、担体ポリマー、又はヒドロゲルは、メッシュ又は
スクリーンを通した押し出しによって微粒子に分割され得る。一態様において、押し出し
は、所望の粒子分布サイズを達成するために、複数回及び/又は連続的により小さいメッ
シュに通して繰り返され得る。
一実施形態において、粒径を測定するためのレーザー回折に基づいて、薬物送達システ
ムは、等張水性製剤緩衝液中で懸濁した際に、1μm~5000μmの平均粒径分布を有
する。ある態様において、薬物送達システムは、等張緩衝液中で懸濁した際に、10μm
~1000μmの平均粒径分布を有する。別の態様において、薬物送達システムは、等張
水性緩衝液中で懸濁した際に、50μm~500μmの平均粒径分布を有する。別の態様
において、薬物送達システムは、等張水性緩衝液中で懸濁した際に、100μm~300
μmの平均粒径分布を有する。別の態様において、薬物送達システムは、等張水性緩衝液
に懸濁した際に、200μm~300μmの平均粒径分布を有する。ある実施形態におい
て、平均粒径分布は、約10μm、約50μm、約100μm、約150μm、約200
μm、約250μm、約300μm、約350μm、約400μm、約450μm、約5
00μm、約750μm、約1000μm、約1500μm、約2000μm、約250
0μm、又は約5000μmを含む。
ムは、等張水性製剤緩衝液中で懸濁した際に、1μm~5000μmの平均粒径分布を有
する。ある態様において、薬物送達システムは、等張緩衝液中で懸濁した際に、10μm
~1000μmの平均粒径分布を有する。別の態様において、薬物送達システムは、等張
水性緩衝液中で懸濁した際に、50μm~500μmの平均粒径分布を有する。別の態様
において、薬物送達システムは、等張水性緩衝液中で懸濁した際に、100μm~300
μmの平均粒径分布を有する。別の態様において、薬物送達システムは、等張水性緩衝液
に懸濁した際に、200μm~300μmの平均粒径分布を有する。ある実施形態におい
て、平均粒径分布は、約10μm、約50μm、約100μm、約150μm、約200
μm、約250μm、約300μm、約350μm、約400μm、約450μm、約5
00μm、約750μm、約1000μm、約1500μm、約2000μm、約250
0μm、又は約5000μmを含む。
粒径は、当業者に公知の標準的な技術を用いて決定され得る。薬物送達システム粒子の
粒径分布を測定するのに使用され得る例示的な技術としては、レーザー回折分析、光散乱
(例えば、動的光散乱)、微細粒子画像解析、水簸、又はエアロゾル質量分析法が挙げら
れる。薬物送達システム粒子の試料は、乾燥試料又は湿潤試料として測定され得る。製造
業者の使用説明書にしたがって、推奨される操作手順にしたがって、Cilas;Bro
okhaven Instruments Corporation;Malvern
Instruments;Horiba Scientific;又はWyatt製の機
器を含む、粒径を測定するための任意の市販の機器が使用され得る。
粒径分布を測定するのに使用され得る例示的な技術としては、レーザー回折分析、光散乱
(例えば、動的光散乱)、微細粒子画像解析、水簸、又はエアロゾル質量分析法が挙げら
れる。薬物送達システム粒子の試料は、乾燥試料又は湿潤試料として測定され得る。製造
業者の使用説明書にしたがって、推奨される操作手順にしたがって、Cilas;Bro
okhaven Instruments Corporation;Malvern
Instruments;Horiba Scientific;又はWyatt製の機
器を含む、粒径を測定するための任意の市販の機器が使用され得る。
本明細書に記載される技術を用いて測定される粒径は、平均径、中央径(例えば、質量
中央径)、及び粒径のモードによる正規分布又は非正規分布で導かれる直径として表され
得る。粒径分布は、直径数分布、表面積分布、又は粒子体積分布として表され得る。粒径
分布の平均は、体積平均直径(D[4,3]又はd43)、平均表面積直径(D[3,2
]又はd32)又は平均数粒径(D[1,0]又はd10)などの様々な方法で計算され
、表され得る。粒径分布値が、測定方法及び分布の表し方に応じて変化するため、異なる
平均粒径分布の比較は、正確な比較を行うために、同じ方法によって計算されなければな
らない。例えば、体積平均直径の測定及び計算値を有する試料は、理想的には、同じ条件
下で同じ測定機器を用いて測定された、体積平均直径の測定及び計算値を有する第2の試
料と比較されなければならない。したがって、本明細書に記載される特定の粒径分布は、
粒径分布(例えば、直径数分布、表面積分布、又は粒子体積分布)を測定又は計算するた
めのいずれか1つのタイプの方法に限定されることは意図されず、本明細書に記載される
粒径を測定する各方法について粒径値及びその分布を示すことが意図される。
中央径)、及び粒径のモードによる正規分布又は非正規分布で導かれる直径として表され
得る。粒径分布は、直径数分布、表面積分布、又は粒子体積分布として表され得る。粒径
分布の平均は、体積平均直径(D[4,3]又はd43)、平均表面積直径(D[3,2
]又はd32)又は平均数粒径(D[1,0]又はd10)などの様々な方法で計算され
、表され得る。粒径分布値が、測定方法及び分布の表し方に応じて変化するため、異なる
平均粒径分布の比較は、正確な比較を行うために、同じ方法によって計算されなければな
らない。例えば、体積平均直径の測定及び計算値を有する試料は、理想的には、同じ条件
下で同じ測定機器を用いて測定された、体積平均直径の測定及び計算値を有する第2の試
料と比較されなければならない。したがって、本明細書に記載される特定の粒径分布は、
粒径分布(例えば、直径数分布、表面積分布、又は粒子体積分布)を測定又は計算するた
めのいずれか1つのタイプの方法に限定されることは意図されず、本明細書に記載される
粒径を測定する各方法について粒径値及びその分布を示すことが意図される。
一実施形態において、薬物送達システムは、0.6mm未満の内径(例えば、20ゲー
ジ)の針を通した、好ましくは、0.3mm未満の内径(例えば、25ゲージ)の針を通
した、より好ましくは、0.25mm未満の内径(例えば、27ゲージ)の針を通した、
さらにより好ましくは、0.2mm未満の内径(例えば、28ゲージ)の針を通した、最
も好ましくは、0.16mm未満の内径(例えば、30ゲージ)の針を通した注射によっ
て投与され得る。例えば、100μm~300μmの粒径分布の薬物送達システムが注射
される場合、20ゲージ針が、送達のために最適であり得る。しかしながら、粒子形態は
可撓性であるため、薬物送達システム粒径より狭い針のサイズが、首尾よく使用され得る
。
ジ)の針を通した、好ましくは、0.3mm未満の内径(例えば、25ゲージ)の針を通
した、より好ましくは、0.25mm未満の内径(例えば、27ゲージ)の針を通した、
さらにより好ましくは、0.2mm未満の内径(例えば、28ゲージ)の針を通した、最
も好ましくは、0.16mm未満の内径(例えば、30ゲージ)の針を通した注射によっ
て投与され得る。例えば、100μm~300μmの粒径分布の薬物送達システムが注射
される場合、20ゲージ針が、送達のために最適であり得る。しかしながら、粒子形態は
可撓性であるため、薬物送達システム粒径より狭い針のサイズが、首尾よく使用され得る
。
「注射によって投与され得る」、「注射用」、又は「注射可能性(injectabi
lity)」という語句及び用語は、特定の濃度(w/v)及び特定の温度で、液体中で
膨潤する本明細書に記載される薬物送達システムを含むシリンジのプランジャに加えられ
る特定の力、このようなシリンジの出口に接続される所与の内径の針、及び針を通してシ
リンジから特定の体積の薬物送達システムを押し出すのに必要とされる時間などの要因の
組合せを指す。
lity)」という語句及び用語は、特定の濃度(w/v)及び特定の温度で、液体中で
膨潤する本明細書に記載される薬物送達システムを含むシリンジのプランジャに加えられ
る特定の力、このようなシリンジの出口に接続される所与の内径の針、及び針を通してシ
リンジから特定の体積の薬物送達システムを押し出すのに必要とされる時間などの要因の
組合せを指す。
一実施形態において、注射可能性の測定は、約0.1%~約20%(w/v)(規定の
パーセンテージ範囲内の全ての整数を含む)の濃度になるまでPBS又は生理食塩水中で
懸濁された薬物送達システムについて行われる。
パーセンテージ範囲内の全ての整数を含む)の濃度になるまでPBS又は生理食塩水中で
懸濁された薬物送達システムについて行われる。
結果として、薬物送達システムは、放出される薬物D-Hに関して制御された放出速度
の有益な効果を示す。好ましくは、持続放出速度が得られる。持続放出は、それぞれの本
明細書に記載される薬物送達システムの投与間隔が、薬物送達システムの非存在下での薬
物の投与と比較して延長されることを意味する。例えば、一般的に1日に1回又は数回投
与される薬物に基づく薬物送達システムは、少なくとも3日間、少なくとも1週間、少な
くとも1か月、数か月、又は数年間にわたって治療的に有効なレベルを提供する。
の有益な効果を示す。好ましくは、持続放出速度が得られる。持続放出は、それぞれの本
明細書に記載される薬物送達システムの投与間隔が、薬物送達システムの非存在下での薬
物の投与と比較して延長されることを意味する。例えば、一般的に1日に1回又は数回投
与される薬物に基づく薬物送達システムは、少なくとも3日間、少なくとも1週間、少な
くとも1か月、数か月、又は数年間にわたって治療的に有効なレベルを提供する。
本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載される薬物送達システムの医薬
組成物である。医薬組成物は、以下のものなどの1つ以上の賦形剤を含み得る:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容できる緩衝剤、例
えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸薬も
使用され得る。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性の条件に一致するように調整され得
る。
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷から生じ得る疼痛
を最小限に抑えるためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、
血清についての285~315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を用いて浸透圧
法によって決定され得る。
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤:複数回投与用非経口製剤は、注射により感染する
対象のリスクを最小限に抑えるのに十分な濃度の保存剤の添加を必要とすることがあり、
対応する規制要件は確立されている。典型的な保存剤としては、m-クレゾール、フェノ
ール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビ
ン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化
によって、又はタンパク質への賦形剤の直接の結合によって達成される。安定剤は、アミ
ノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン
、プロリン、糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール、例えば
、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えば、EDTA、ヘキサホスフェート、リガンド、例えば、二価
金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)、他の塩又は有機分子、例えば、フェノール誘導体
であり得る。さらに、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキスト
ラン、デンドリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロタミン、若
しくはヒト血清アルブミンが使用され得る。
(v)抗吸着剤:主に、イオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又
は可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデ
シルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエ
チレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、組成
物の容器の内面を被覆するか又は競合的に吸着するために使用される。賦形剤の選択され
る濃度及びタイプは、回避されるべき作用に応じて決まるが、典型的に、CMC値の直ぐ
上で界面活性剤の単層が界面に形成される。
(vi)凍結乾燥又は凍結保護剤:凍結又は噴霧乾燥中、賦形剤は、水素結合破壊及び
水分除去に起因する不安定効果を中和し得る。このために、糖及びポリオールが使用され
得るが、対応するプラスの効果が、界面活性剤、アミノ酸、非水性溶媒、及び他のペプチ
ドについても観察されている。トレハロースは、水分に誘発される凝集を低減するのに特
に効率的であり、水へのタンパク質疎水性基の曝露に起因する可能性がある熱安定性も改
善する。マンニトール及びスクロースも、単独の凍結乾燥/凍結保護剤として、又はマン
ニトール又はスクロースのより高い比率が凍結乾燥ケークの物理的安定性を促進すること
が知られている場合に互いに組み合わせて使用され得る。マンニトールはまた、トレハロ
ースと組み合わされ得る。トレハロースはまた、ソルビトールと組み合わされ得、又はソ
ルビトールが、単独の保護剤として使用され得る。デンプン又はデンプン誘導体も使用さ
れ得る。
(vii)酸化保護剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニ
ン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没
食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフ
ェート、チオグリコール酸。
(viii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及びシリンジ中で粒子が沈降するのを遅
延させ、粒子の混合及び再懸濁を容易にし、懸濁液を容易に注射できる(すなわち、シリ
ンジプランジャに対して小さい力で)ようにするために使用される。好適な増粘剤又は粘
度増強剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えばCarbopol 940、Carbo
pol Ultrez 10、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE又
はDEAE-C)、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウ
ム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、カラギーナン、
例えばSatiagum UTC 30、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えばポリ(D
,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)及びそれらのコポ
リマー(PLGA)、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー
、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエ
チレン)のトリブロック(例えば、Pluronic.(商標))を構成するための親水
性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリ
エーテルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチ
レンテレフタレートコポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、デキストラン又
はそれらの誘導体、デキストラン及びPEGの組合せ、ポリジメチルシロキサン、コラー
ゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポ
リ(アクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニル
ピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)、例えばデルマタン硫酸、コン
ドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性A-ブ
ロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG
A)と、親水性B-ブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニル
ピロリドンとから構成されるABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。こ
のようなブロックコポリマー並びに上記のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動を示し得る(
投与を容易にするために室温で流体状態であり、注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度超
でゲル状態である)。
(ix)拡散剤:結合組織の細胞間隙に見られる、限定はされないが、ヒアルロン酸、
多糖などの間質腔中の細胞外基質の成分の加水分解によって、結合組織の浸透性を調節す
る。限定はされないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、細胞外基質の粘度を一時的に
低下させ、注入された薬物の拡散を促進する。
(x)他の助剤:例えば湿潤剤、粘度調整剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼ。塩酸及び
水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造の際のpH調整に必要な助剤である。
組成物である。医薬組成物は、以下のものなどの1つ以上の賦形剤を含み得る:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容できる緩衝剤、例
えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸薬も
使用され得る。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性の条件に一致するように調整され得
る。
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷から生じ得る疼痛
を最小限に抑えるためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、
血清についての285~315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を用いて浸透圧
法によって決定され得る。
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤:複数回投与用非経口製剤は、注射により感染する
対象のリスクを最小限に抑えるのに十分な濃度の保存剤の添加を必要とすることがあり、
対応する規制要件は確立されている。典型的な保存剤としては、m-クレゾール、フェノ
ール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビ
ン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化
によって、又はタンパク質への賦形剤の直接の結合によって達成される。安定剤は、アミ
ノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン
、プロリン、糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール、例えば
、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えば、EDTA、ヘキサホスフェート、リガンド、例えば、二価
金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)、他の塩又は有機分子、例えば、フェノール誘導体
であり得る。さらに、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキスト
ラン、デンドリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プロタミン、若
しくはヒト血清アルブミンが使用され得る。
(v)抗吸着剤:主に、イオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又
は可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデ
シルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエ
チレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、組成
物の容器の内面を被覆するか又は競合的に吸着するために使用される。賦形剤の選択され
る濃度及びタイプは、回避されるべき作用に応じて決まるが、典型的に、CMC値の直ぐ
上で界面活性剤の単層が界面に形成される。
(vi)凍結乾燥又は凍結保護剤:凍結又は噴霧乾燥中、賦形剤は、水素結合破壊及び
水分除去に起因する不安定効果を中和し得る。このために、糖及びポリオールが使用され
得るが、対応するプラスの効果が、界面活性剤、アミノ酸、非水性溶媒、及び他のペプチ
ドについても観察されている。トレハロースは、水分に誘発される凝集を低減するのに特
に効率的であり、水へのタンパク質疎水性基の曝露に起因する可能性がある熱安定性も改
善する。マンニトール及びスクロースも、単独の凍結乾燥/凍結保護剤として、又はマン
ニトール又はスクロースのより高い比率が凍結乾燥ケークの物理的安定性を促進すること
が知られている場合に互いに組み合わせて使用され得る。マンニトールはまた、トレハロ
ースと組み合わされ得る。トレハロースはまた、ソルビトールと組み合わされ得、又はソ
ルビトールが、単独の保護剤として使用され得る。デンプン又はデンプン誘導体も使用さ
れ得る。
(vii)酸化保護剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニ
ン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没
食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフ
ェート、チオグリコール酸。
(viii)増粘剤又は粘度増強剤:バイアル及びシリンジ中で粒子が沈降するのを遅
延させ、粒子の混合及び再懸濁を容易にし、懸濁液を容易に注射できる(すなわち、シリ
ンジプランジャに対して小さい力で)ようにするために使用される。好適な増粘剤又は粘
度増強剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えばCarbopol 940、Carbo
pol Ultrez 10、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE又
はDEAE-C)、コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウ
ム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、カラギーナン、
例えばSatiagum UTC 30、脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えばポリ(D
,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)及びそれらのコポ
リマー(PLGA)、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー
、ポロキサマー、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエ
チレン)のトリブロック(例えば、Pluronic.(商標))を構成するための親水
性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック、ポリ
エーテルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチ
レンテレフタレートコポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)、デキストラン又
はそれらの誘導体、デキストラン及びPEGの組合せ、ポリジメチルシロキサン、コラー
ゲン、キトサン、ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポ
リ(アクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA))、ポリビニル
ピロリドン(PVP)、グリコサミノグリカン(GAG)、例えばデルマタン硫酸、コン
ドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性A-ブ
ロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG
A)と、親水性B-ブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニル
ピロリドンとから構成されるABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。こ
のようなブロックコポリマー並びに上記のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動を示し得る(
投与を容易にするために室温で流体状態であり、注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度超
でゲル状態である)。
(ix)拡散剤:結合組織の細胞間隙に見られる、限定はされないが、ヒアルロン酸、
多糖などの間質腔中の細胞外基質の成分の加水分解によって、結合組織の浸透性を調節す
る。限定はされないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、細胞外基質の粘度を一時的に
低下させ、注入された薬物の拡散を促進する。
(x)他の助剤:例えば湿潤剤、粘度調整剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼ。塩酸及び
水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造の際のpH調整に必要な助剤である。
薬物送達システムは、液体、懸濁液として、又は乾燥組成物として提供され得る。
一実施形態において、薬物送達システムは、乾燥組成物である。好適な乾燥方法は、例
えば、噴霧乾燥及び凍結乾燥(フリーズドライ)である。一態様において、薬物送達シス
テムは、凍結乾燥によって乾燥される。
えば、噴霧乾燥及び凍結乾燥(フリーズドライ)である。一態様において、薬物送達シス
テムは、凍結乾燥によって乾燥される。
一実施形態において、薬物送達システムは、1回の適用で少なくとも12時間にわたっ
て治療有効量の生物学的活性薬剤を提供するのに十分に組成物中で投与される。一態様に
おいて、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約1週間、約2週間、約3週間、約
4週間、1か月、2か月、3か月、4か月、6か月、9か月、1年間、2年間、3年間、
4年間、或いはより長い期間にわたって、薬物送達システムの1回の適用で十分である。
て治療有効量の生物学的活性薬剤を提供するのに十分に組成物中で投与される。一態様に
おいて、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約1週間、約2週間、約3週間、約
4週間、1か月、2か月、3か月、4か月、6か月、9か月、1年間、2年間、3年間、
4年間、或いはより長い期間にわたって、薬物送達システムの1回の適用で十分である。
一実施形態において、薬物送達システムは、単回投与として提供され、これは、それを
供給する容器が1回の薬剤用量を含むことを意味する。
供給する容器が1回の薬剤用量を含むことを意味する。
別の実施形態において、組成物は、複数回投与組成物として提供され、これは、それが
2回以上の治療用量を含むことを意味する。好ましくは、複数回投与組成物は、少なくと
も2回の用量を含む。このような複数回投与薬物送達システムは、それを必要とする異な
る対象に使用され得るか、又は1人の対象に使用することが意図され、残りの用量は、第
1の用量の適用後、必要になるまで貯蔵される。
2回以上の治療用量を含むことを意味する。好ましくは、複数回投与組成物は、少なくと
も2回の用量を含む。このような複数回投与薬物送達システムは、それを必要とする異な
る対象に使用され得るか、又は1人の対象に使用することが意図され、残りの用量は、第
1の用量の適用後、必要になるまで貯蔵される。
別の実施形態において、薬物送達システムは、1つ以上の容器に含まれる。液体又は懸
濁液組成物については、容器は、好ましくは、シングルチャンバシリンジである。乾燥組
成物については、好ましくは、容器は、デュアルチャンバシリンジである。乾燥組成物が
、デュアルチャンバシリンジの第1のチャンバ中に提供され、再構成溶液が、デュアルチ
ャンバシリンジの第2のチャンバ中に提供される。
濁液組成物については、容器は、好ましくは、シングルチャンバシリンジである。乾燥組
成物については、好ましくは、容器は、デュアルチャンバシリンジである。乾燥組成物が
、デュアルチャンバシリンジの第1のチャンバ中に提供され、再構成溶液が、デュアルチ
ャンバシリンジの第2のチャンバ中に提供される。
乾燥薬物送達システムを、それを必要とする対象に適用する前に、乾燥組成物は、再構
成される。再構成は、バイアル、シリンジ、デュアルチャンバシリンジ、アンプル、及び
カートリッジなどの、乾燥薬物送達システムが提供される容器中で行われ得る。再構成は
、所定の量の再構成溶液を、乾燥組成物に加えることによって行われる。再構成溶液は、
滅菌液、例えばリン酸緩衝生理食塩水、等張食塩水、注射用蒸留水、又は他の緩衝液であ
り、これらは、保存剤及び/又は例えば、ベンジルアルコール及びクレゾールなどの抗菌
剤などのさらなる賦形剤を含有し得る。好ましくは、再構成溶液は、滅菌リン酸緩衝生理
食塩水(PBS)又は生理食塩水である。或いは、再構成溶液は、注射用滅菌水である。
成される。再構成は、バイアル、シリンジ、デュアルチャンバシリンジ、アンプル、及び
カートリッジなどの、乾燥薬物送達システムが提供される容器中で行われ得る。再構成は
、所定の量の再構成溶液を、乾燥組成物に加えることによって行われる。再構成溶液は、
滅菌液、例えばリン酸緩衝生理食塩水、等張食塩水、注射用蒸留水、又は他の緩衝液であ
り、これらは、保存剤及び/又は例えば、ベンジルアルコール及びクレゾールなどの抗菌
剤などのさらなる賦形剤を含有し得る。好ましくは、再構成溶液は、滅菌リン酸緩衝生理
食塩水(PBS)又は生理食塩水である。或いは、再構成溶液は、注射用滅菌水である。
別の実施形態は、治療有効量の薬物送達システム、及び任意選択的に1つ以上の薬学的
に許容できる賦形剤を含む、再構成された組成物を調製する方法であって、組成物を、あ
る体積の再構成ビヒクルと接触させる工程を含む方法である。次に、再構成された薬物送
達システムは、注射又は他の経路によって投与され得る。
に許容できる賦形剤を含む、再構成された組成物を調製する方法であって、組成物を、あ
る体積の再構成ビヒクルと接触させる工程を含む方法である。次に、再構成された薬物送
達システムは、注射又は他の経路によって投与され得る。
別の実施形態は、治療有効量の薬物送達システム、再構成ビヒクル、及び任意選択的に
1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む、再構成された組成物である。
1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む、再構成された組成物である。
別の実施形態は、治療有効量の薬物送達システム、及び任意選択的に1つ以上の薬学的
に許容できる賦形剤を含む溶液又は懸濁液を含むプレフィルドシリンジである。一態様に
おいて、シリンジに、約0.01mL~約5mLの本明細書に記載される薬物送達システ
ムが充填される。一態様において、シリンジに、約0.05mL~約5mL、約1mL~
約2mL、約0.1mL~約0.15mL、約0.1mL、約0.5mLの間、約0.1
5mL~約0.175mL、又は約0.5~約5mLが充填される。一実施形態において
、シリンジに、0.165mLの本明細書に記載される薬物送達システムが充填される。
ある態様において、シリンジに、約0.01mL、約0.02mL、約0.03mL、約
0.04mL、約0.05mL、約0.06mL、約0.07mL、約0.08mL、約
0.09mL、約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、約0.5m
L、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、約1mL、約1.2m
L、約1.5mL、約1.75mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約4mL、又
は約5mLの本明細書に記載される薬物送達システムが充填される。シリンジ及び針内の
「デッドスペース」に起因する損失を考慮して、患者に投与されるべき所望の用量より多
くシリンジに充填されることが多い。シリンジが患者に注射できる状態になるように医師
によって準備される場合も、所定の量の損失があり得る。
に許容できる賦形剤を含む溶液又は懸濁液を含むプレフィルドシリンジである。一態様に
おいて、シリンジに、約0.01mL~約5mLの本明細書に記載される薬物送達システ
ムが充填される。一態様において、シリンジに、約0.05mL~約5mL、約1mL~
約2mL、約0.1mL~約0.15mL、約0.1mL、約0.5mLの間、約0.1
5mL~約0.175mL、又は約0.5~約5mLが充填される。一実施形態において
、シリンジに、0.165mLの本明細書に記載される薬物送達システムが充填される。
ある態様において、シリンジに、約0.01mL、約0.02mL、約0.03mL、約
0.04mL、約0.05mL、約0.06mL、約0.07mL、約0.08mL、約
0.09mL、約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、約0.5m
L、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、約1mL、約1.2m
L、約1.5mL、約1.75mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約4mL、又
は約5mLの本明細書に記載される薬物送達システムが充填される。シリンジ及び針内の
「デッドスペース」に起因する損失を考慮して、患者に投与されるべき所望の用量より多
くシリンジに充填されることが多い。シリンジが患者に注射できる状態になるように医師
によって準備される場合も、所定の量の損失があり得る。
一実施形態において、シリンジに、本明細書に記載される薬物送達システムの注射の経
路に応じて約0.01mL~約5mL(例えば、約0.01mL~約0.1mL、約0.
1mL~約0.5mL、約0.2mL~約2mL、約0.5mL~約5mL、又は約1m
L~約5mL)の投与体積(すなわち、患者への送達を意図される薬剤の体積)が充填さ
れる。関節内注射を意図される一実施形態において、シリンジに、本明細書に記載される
ように1mg/mL~40mg/mLの薬物濃度を有する薬物送達システム溶液又は懸濁
液の約0.05mL~約5.0mLの投与体積が充填される。皮下注射を意図される一実
施形態において、シリンジに、本明細書に記載されるように0.1mg/mL~40mg
/mLの薬物濃度を有する薬物送達システム溶液又は懸濁液の約0.1mL~約5.0m
Lの投与体積が充填される。他の経路による注射を意図される他の実施形態において、シ
リンジに、本明細書に記載されるように0.1mg/mL~40mg/mLの薬物濃度を
有する薬物送達システム溶液又は懸濁液の約0.01mL~約5.0mLの投与体積が充
填される。ある態様において、シリンジに、約0.01mL、約0.02mL、約0.0
3mL、約0.04mL、約0.05mL、約0.06mL、約0.07mL、約0.0
8mL、約0.09mL、約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、
約0.5mL、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、約1mL、
約1.2mL、約1.5mL、約1.75mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約
4mL、又は約5mLの、それを必要とする患者への送達用の本明細書に記載される薬物
送達システムが充填される。
路に応じて約0.01mL~約5mL(例えば、約0.01mL~約0.1mL、約0.
1mL~約0.5mL、約0.2mL~約2mL、約0.5mL~約5mL、又は約1m
L~約5mL)の投与体積(すなわち、患者への送達を意図される薬剤の体積)が充填さ
れる。関節内注射を意図される一実施形態において、シリンジに、本明細書に記載される
ように1mg/mL~40mg/mLの薬物濃度を有する薬物送達システム溶液又は懸濁
液の約0.05mL~約5.0mLの投与体積が充填される。皮下注射を意図される一実
施形態において、シリンジに、本明細書に記載されるように0.1mg/mL~40mg
/mLの薬物濃度を有する薬物送達システム溶液又は懸濁液の約0.1mL~約5.0m
Lの投与体積が充填される。他の経路による注射を意図される他の実施形態において、シ
リンジに、本明細書に記載されるように0.1mg/mL~40mg/mLの薬物濃度を
有する薬物送達システム溶液又は懸濁液の約0.01mL~約5.0mLの投与体積が充
填される。ある態様において、シリンジに、約0.01mL、約0.02mL、約0.0
3mL、約0.04mL、約0.05mL、約0.06mL、約0.07mL、約0.0
8mL、約0.09mL、約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、
約0.5mL、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、約1mL、
約1.2mL、約1.5mL、約1.75mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約
4mL、又は約5mLの、それを必要とする患者への送達用の本明細書に記載される薬物
送達システムが充填される。
シリンジが薬剤溶液を含む際、出口が、薬剤の滅菌状態を維持するために可逆的に密封
され得る。この密封は、ルアーロック又は不正開封防止シールなどの、当該技術分野にお
いて公知のような密封デバイスによって達成され得る。
され得る。この密封は、ルアーロック又は不正開封防止シールなどの、当該技術分野にお
いて公知のような密封デバイスによって達成され得る。
別の実施形態は、本明細書に記載される1つ以上の薬物送達システムの溶液又は懸濁液
を含む1つ以上のプレフィルドシリンジを含むキットである。一実施形態において、この
ようなキットは、ブリスターパック又は密封スリーブ中に本明細書に記載される薬物送達
システムを含むプレフィルドシリンジを含む。ブリスターパック又はスリーブは、内部が
滅菌状態であり得る。一態様において、本明細書に記載されるプレフィルドシリンジは、
滅菌、例えば最終滅菌を行う前に、このようなブリスターパック又はスリーブの内部に入
れられ得る。
を含む1つ以上のプレフィルドシリンジを含むキットである。一実施形態において、この
ようなキットは、ブリスターパック又は密封スリーブ中に本明細書に記載される薬物送達
システムを含むプレフィルドシリンジを含む。ブリスターパック又はスリーブは、内部が
滅菌状態であり得る。一態様において、本明細書に記載されるプレフィルドシリンジは、
滅菌、例えば最終滅菌を行う前に、このようなブリスターパック又はスリーブの内部に入
れられ得る。
このようなキットは、本明細書に記載される薬物送達システムの投与のための1つ以上
の針をさらに含み得る。このようなキットは、使用説明書、薬物ラベル、禁忌、警告、又
は他の関連情報をさらに含み得る。本明細書に記載される一実施形態は、ブリスターパッ
ク内に含まれる本明細書に記載される1つ以上の薬物送達システムを含む1つ以上のプレ
フィルドシリンジ、針、及び任意選択的に、投与のための使用説明書、薬物ラベル、禁忌
、警告、又は他の関連情報を含む、カートン又はパッケージである。
の針をさらに含み得る。このようなキットは、使用説明書、薬物ラベル、禁忌、警告、又
は他の関連情報をさらに含み得る。本明細書に記載される一実施形態は、ブリスターパッ
ク内に含まれる本明細書に記載される1つ以上の薬物送達システムを含む1つ以上のプレ
フィルドシリンジ、針、及び任意選択的に、投与のための使用説明書、薬物ラベル、禁忌
、警告、又は他の関連情報を含む、カートン又はパッケージである。
最終滅菌プロセスが、シリンジを滅菌するのに使用されてもよく、このようなプロセス
は、エチレンオキシド又は過酸化水素(H2O2)滅菌プロセスなどの公知のプロセスを
使用し得る。シリンジとともに使用される針は、本明細書に記載されるキットと同様に、
同じ方法によって滅菌され得る。一態様において、シリンジの外側が滅菌状態になるまで
、パッケージが、滅菌に曝される。このようなプロセスの後、シリンジの外面は、最大で
6か月、9か月、12か月、15か月、18か月、24か月以上にわたって(そのブリス
ターパック中で)滅菌状態に保たれ得る。したがって、一実施形態において、本明細書に
記載されるプレフィルドシリンジ(そのブリスターパック中で)は、最大で6か月、9か
月、12か月、15か月、18か月、24か月、或いはそれより長い貯蔵寿命を有し得る
。一実施形態において、100万分の1未満のシリンジが、18か月の貯蔵後にシリンジ
の外側に検出可能な微生物の存在を有する。一態様において、プレフィルドシリンジは、
少なくとも10-6の無菌性保証水準(Sterility Assurance Le
vel)を有するエチレンオキシドを用いて滅菌されている。別の態様において、プレフ
ィルドシリンジは、少なくとも10-6の無菌性保証水準を有する過酸化水素を用いて滅
菌されている。かなりの量の滅菌ガスが、シリンジの可変体積チャンバに入ってはならな
い。「かなりの量」という用語は、本明細書において使用される際、可変体積チャンバ内
の薬物送達システム溶液又は懸濁液の許容できない変性を引き起こし得るガスの量を指す
。一実施形態において、滅菌プロセスは、薬物送達システムの≦10%(好ましくは、≦
5%、≦3%、≦1%)のアルキル化を引き起こす。一実施形態において、プレフィルド
シリンジは、エチレンオキシドを用いて滅菌されているが、シリンジの外面は、≦1pp
m、好ましくは、≦0.2ppmのエチレンオキシド残渣を有する。一実施形態において
、プレフィルドシリンジは、過酸化水素を用いて滅菌されているが、シリンジの外面は、
≦1ppm、好ましくは、≦0.2ppmの過酸化水素残渣を有する。別の実施形態にお
いて、プレフィルドシリンジは、エチレンオキシドを用いて滅菌されているが、シリンジ
の外側及びブリスターパックの内側に見られる総エチレンオキシド残渣は、≦0.1mg
である。別の実施形態において、プレフィルドシリンジは、過酸化水素を用いて滅菌され
ているが、シリンジの外側及びブリスターパックの内側に見られる総過酸化水素残渣は、
≦0.1mgである。
は、エチレンオキシド又は過酸化水素(H2O2)滅菌プロセスなどの公知のプロセスを
使用し得る。シリンジとともに使用される針は、本明細書に記載されるキットと同様に、
同じ方法によって滅菌され得る。一態様において、シリンジの外側が滅菌状態になるまで
、パッケージが、滅菌に曝される。このようなプロセスの後、シリンジの外面は、最大で
6か月、9か月、12か月、15か月、18か月、24か月以上にわたって(そのブリス
ターパック中で)滅菌状態に保たれ得る。したがって、一実施形態において、本明細書に
記載されるプレフィルドシリンジ(そのブリスターパック中で)は、最大で6か月、9か
月、12か月、15か月、18か月、24か月、或いはそれより長い貯蔵寿命を有し得る
。一実施形態において、100万分の1未満のシリンジが、18か月の貯蔵後にシリンジ
の外側に検出可能な微生物の存在を有する。一態様において、プレフィルドシリンジは、
少なくとも10-6の無菌性保証水準(Sterility Assurance Le
vel)を有するエチレンオキシドを用いて滅菌されている。別の態様において、プレフ
ィルドシリンジは、少なくとも10-6の無菌性保証水準を有する過酸化水素を用いて滅
菌されている。かなりの量の滅菌ガスが、シリンジの可変体積チャンバに入ってはならな
い。「かなりの量」という用語は、本明細書において使用される際、可変体積チャンバ内
の薬物送達システム溶液又は懸濁液の許容できない変性を引き起こし得るガスの量を指す
。一実施形態において、滅菌プロセスは、薬物送達システムの≦10%(好ましくは、≦
5%、≦3%、≦1%)のアルキル化を引き起こす。一実施形態において、プレフィルド
シリンジは、エチレンオキシドを用いて滅菌されているが、シリンジの外面は、≦1pp
m、好ましくは、≦0.2ppmのエチレンオキシド残渣を有する。一実施形態において
、プレフィルドシリンジは、過酸化水素を用いて滅菌されているが、シリンジの外面は、
≦1ppm、好ましくは、≦0.2ppmの過酸化水素残渣を有する。別の実施形態にお
いて、プレフィルドシリンジは、エチレンオキシドを用いて滅菌されているが、シリンジ
の外側及びブリスターパックの内側に見られる総エチレンオキシド残渣は、≦0.1mg
である。別の実施形態において、プレフィルドシリンジは、過酸化水素を用いて滅菌され
ているが、シリンジの外側及びブリスターパックの内側に見られる総過酸化水素残渣は、
≦0.1mgである。
別の態様は、パーツのキットである。液体及び懸濁液組成物については、投与デバイス
が単に皮下シリンジである場合、キットは、シリンジ、針及びシリンジとともに使用する
ための薬物送達システム組成物を含む容器を含み得る。乾燥組成物の場合、容器は、乾燥
薬物送達システム組成物を含む1つのチャンバ、及び再構成溶液を含む第2のチャンバを
有し得る。一実施形態において、注射デバイスは、使用の際、容器内の液体若しくは懸濁
液又は再構成された乾燥組成物注射デバイスの出口と流体連通するように、薬物送達シス
テム組成物を含む別個の容器が注射デバイスと係合し得るように構成された皮下シリンジ
である。投与デバイスの例としては、限定はされないが、皮下シリンジ及びペンインジェ
クタデバイスが挙げられる。特に好ましい注射デバイスは、ペンインジェクタであり、そ
の場合、容器は、カートリッジ、好ましくは、使い捨てカートリッジである。
が単に皮下シリンジである場合、キットは、シリンジ、針及びシリンジとともに使用する
ための薬物送達システム組成物を含む容器を含み得る。乾燥組成物の場合、容器は、乾燥
薬物送達システム組成物を含む1つのチャンバ、及び再構成溶液を含む第2のチャンバを
有し得る。一実施形態において、注射デバイスは、使用の際、容器内の液体若しくは懸濁
液又は再構成された乾燥組成物注射デバイスの出口と流体連通するように、薬物送達シス
テム組成物を含む別個の容器が注射デバイスと係合し得るように構成された皮下シリンジ
である。投与デバイスの例としては、限定はされないが、皮下シリンジ及びペンインジェ
クタデバイスが挙げられる。特に好ましい注射デバイスは、ペンインジェクタであり、そ
の場合、容器は、カートリッジ、好ましくは、使い捨てカートリッジである。
別の実施形態は、針、及び薬物送達システム組成物を含む容器を含み、任意選択的に、
再構成溶液をさらに含むキットを含み、容器は、針とともに使用するように構成されてい
る。一態様において、容器は、プレフィルドシリンジである。別の態様において、容器は
、デュアルチャンバシリンジである。
再構成溶液をさらに含むキットを含み、容器は、針とともに使用するように構成されてい
る。一態様において、容器は、プレフィルドシリンジである。別の態様において、容器は
、デュアルチャンバシリンジである。
別の実施形態は、ペンインジェクタデバイスとともに使用するための、本明細書におい
て上述される薬物送達システムの組成物を含むカートリッジである。カートリッジは、単
回用量又は複数回用量の薬物送達システムを含み得る。
て上述される薬物送達システムの組成物を含むカートリッジである。カートリッジは、単
回用量又は複数回用量の薬物送達システムを含み得る。
別の実施形態において、薬物送達システム溶液又は懸濁液は、薬物送達システム及び1
つ以上の賦形剤、及びさらに他の生物学的活性薬剤を、それらの遊離形態で又は薬物とし
て又はPEG化薬物若しくはヒドロゲル結合薬物など、他の薬物送達システムと組み合わ
せて含む。一態様において、このようなさらなる1つ以上の生物学的活性薬剤は、遊離形
態薬物又は第2の薬物送達システムである。
つ以上の賦形剤、及びさらに他の生物学的活性薬剤を、それらの遊離形態で又は薬物とし
て又はPEG化薬物若しくはヒドロゲル結合薬物など、他の薬物送達システムと組み合わ
せて含む。一態様において、このようなさらなる1つ以上の生物学的活性薬剤は、遊離形
態薬物又は第2の薬物送達システムである。
別の実施形態において、1つ以上の薬物送達システムは、同時に投与され、各薬物送達
システムは、別個の又は関連する生物学的活性のいずれかを有する。
システムは、別個の又は関連する生物学的活性のいずれかを有する。
代替的な実施形態において、薬物送達システムは、薬物送達システムがそれを必要とす
る対象にまず投与された後、第2の化合物の投与が続くように、第2の生物学的活性化合
物と組み合わされる。或いは、薬物送達システム組成物は、別の化合物が同じ対象に投与
された後、それを必要とする対象に投与される。
る対象にまず投与された後、第2の化合物の投与が続くように、第2の生物学的活性化合
物と組み合わされる。或いは、薬物送達システム組成物は、別の化合物が同じ対象に投与
された後、それを必要とする対象に投与される。
別の実施形態は、薬剤として使用するための、式(I)によって表されるD-Rを含む
薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態は、筋骨格系疾患の治療に使用するための、式(I)によって表されるD
-Rを含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
-Rを含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態は、筋骨格系疾患の治療のための薬剤の製造のための、式(I)によって
表されるD-Rを含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩の使用である。
表されるD-Rを含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩の使用である。
別の実施形態は、薬物送達システム、又は薬物送達システムから放出される生物学的活
性部分によって治療され得る疾病又は疾患を治療又は予防する方法に使用するための医薬
組成物である。
性部分によって治療され得る疾病又は疾患を治療又は予防する方法に使用するための医薬
組成物である。
別の実施形態は、薬物送達システムの溶液又は懸濁液組成物を製造する方法である。一
実施形態において、このような組成物は、
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量の液体又は懸濁液組成物を好適な容器中に移
し;
(iii)容器を密封する
ことによって作製される。
実施形態において、このような組成物は、
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量の液体又は懸濁液組成物を好適な容器中に移
し;
(iii)容器を密封する
ことによって作製される。
別の実施形態は、薬物送達システムの乾燥組成物を製造する方法である。一実施形態に
おいて、このような組成物は、
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量を好適な容器中に移し;
(iii)前記容器中の組成物を乾燥させ;
(iv)容器を密封する
ことによって作製される。
おいて、このような組成物は、
(i)薬物送達システムを1つ以上の賦形剤と混合し;
(ii)単回又は複数回用量に相当する量を好適な容器中に移し;
(iii)前記容器中の組成物を乾燥させ;
(iv)容器を密封する
ことによって作製される。
好適な容器は、バイアル、シリンジ、デュアルチャンバシリンジ、アンプル、及びカー
トリッジである。
トリッジである。
別の実施形態は、上に定義される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩の合
成のための方法である。薬物送達システム又は薬物送達システムの前駆体は、公知の方法
によって、又は後述される一連の反応にしたがって調製され得る。薬物送達システムの調
製(合成)又はその手順に使用される出発材料は、公知であるか若しくは市販されており
、又は公知の方法によって若しくは後述されるように調製され得る。
成のための方法である。薬物送達システム又は薬物送達システムの前駆体は、公知の方法
によって、又は後述される一連の反応にしたがって調製され得る。薬物送達システムの調
製(合成)又はその手順に使用される出発材料は、公知であるか若しくは市販されており
、又は公知の方法によって若しくは後述されるように調製され得る。
本明細書に記載される組成物、方法、及び応用に対する好適な変更及び改変が、その任
意の実施形態又は態様の範囲から逸脱せずに行われ得ることが、関連技術の当業者に容易
に明らかになるであろう。提供される組成物及び方法は、例示的なものであり、記載され
る実施形態のいずれかの範囲を限定することは意図されていない。本明細書に開示される
様々な実施形態、態様、及び選択肢の全ては、あらゆる形態で又は反復して組み合わされ
得る。本明細書に記載される組成物、製剤、方法、及びプロセスの範囲は、本明細書に記
載される実施形態、態様、選択肢、例、及び選好の全ての実際の又は潜在的な組合せを含
む。
意の実施形態又は態様の範囲から逸脱せずに行われ得ることが、関連技術の当業者に容易
に明らかになるであろう。提供される組成物及び方法は、例示的なものであり、記載され
る実施形態のいずれかの範囲を限定することは意図されていない。本明細書に開示される
様々な実施形態、態様、及び選択肢の全ては、あらゆる形態で又は反復して組み合わされ
得る。本明細書に記載される組成物、製剤、方法、及びプロセスの範囲は、本明細書に記
載される実施形態、態様、選択肢、例、及び選好の全ての実際の又は潜在的な組合せを含
む。
方法
いくつかの以下の実施例に使用される((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0
]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボ
ネート
の合成が、A.M.Jawalekar,et al;Molecules,2013,
18,7346-7363によって記載された。
いくつかの以下の実施例に使用される((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0
]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボ
ネート
の合成が、A.M.Jawalekar,et al;Molecules,2013,
18,7346-7363によって記載された。
いくつかの以下の実施例に使用される((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0
]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート
の合成が、J.Dommerholt,et al;Angew.Chem.Int.E
d.2010,49,9422-9425によって記載された。
]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート
の合成が、J.Dommerholt,et al;Angew.Chem.Int.E
d.2010,49,9422-9425によって記載された。
本明細書において合成される際に特に説明されていない全ての他の中間体及び試薬は、
市販されており、供給されたままの状態で使用した。
市販されており、供給されたままの状態で使用した。
LCMS方法
方法1
カラムSunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;
流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中0.05%の
TFA;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):
%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;
2.10/95:5。
方法1
カラムSunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃;
流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中0.05%の
TFA;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):
%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/5:95;
2.10/95:5。
方法2
カラムAcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;
カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;pH2.6;溶離剤A1
水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時
間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;
1.90/98:2;2.00/98:2。
カラムAcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm;
カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;pH2.6;溶離剤A1
水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエント時
間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/98:2;0.10/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;
1.90/98:2;2.00/98:2。
方法3
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移
動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0
/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5。
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移
動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0
/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6/5。
方法4
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間:2.00分;pH2.6;溶離剤
A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエン
ト時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/98:2;0.1
0/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.0
0/98:2。
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
;カラム温度50℃;流量1.0mL/分;停止時間:2.00分;pH2.6;溶離剤
A1 水中0.1%のギ酸;溶離剤B1 アセトニトリル中0.1%のギ酸;グラジエン
ト時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/98:2;0.1
0/98:2;1.50/2:98;1.80/2:98;1.90/98:2;2.0
0/98:2。
方法5
カラム:SunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃
;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中5mMの水
酸化アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離
剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/
5:95;2.10/95:5。
カラム:SunFire C18 3.5μm 3.0×30mm;カラム温度40℃
;流量2.0mL/分;停止時間2.20分;pH2.2;溶離剤A1 水中5mMの水
酸化アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル;グラジエント時間(分)/%A(溶離
剤A1):%B(溶離剤B1);0.00/95:5;1.70/5:95;2.00/
5:95;2.10/95:5。
方法6
カラム:Kinetex C18 100A、(2.6μm 100×4.60mm)
;勾配/(時間(分)/%B)0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6
/5;移動相:水中0.1%のギ酸(A)/アセトニトリル(B);流量:1.4mL/
分;カラム温度:40℃。
カラム:Kinetex C18 100A、(2.6μm 100×4.60mm)
;勾配/(時間(分)/%B)0/5、1/30、3/95、4/95、4.1/5、6
/5;移動相:水中0.1%のギ酸(A)/アセトニトリル(B);流量:1.4mL/
分;カラム温度:40℃。
方法7
カラム:Synergi MAX-RP 100A Mercury(2.5μm 1
00×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(
時間(分)/%B):0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/
30、3.0/30。
カラム:Synergi MAX-RP 100A Mercury(2.5μm 1
00×4.6mm);移動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(
時間(分)/%B):0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/
30、3.0/30。
方法8
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移
動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0
/50、1/70、2/100、4/100、4.1/50、6/50。ESI-MSデ
ータを、Acquity G2 Xevo-QTOF-MSにおいて記録した。正イオン
質量スペクトルを、MassLynxソフトウェアパッケージにおけるMaxEnt 1
プログラムを用いてデコンボリュートした。
カラム:Kinetex C18 100A(2.6μm 100×4.6mm);移
動相A(水中0.1%のギ酸)、B(アセトニトリル);勾配(時間(分)/%B):0
/50、1/70、2/100、4/100、4.1/50、6/50。ESI-MSデ
ータを、Acquity G2 Xevo-QTOF-MSにおいて記録した。正イオン
質量スペクトルを、MassLynxソフトウェアパッケージにおけるMaxEnt 1
プログラムを用いてデコンボリュートした。
方法9
カラム:Acclaim PepMap C4、5μm、300Å、(300μm×1
5cm);移動相A(水/アセトニトリル(95/5%)中0.1%のギ酸)、B(アセ
トニトリル/イソプロパノール/水(47.5/47.5/5%)中0.1%のギ酸;勾
配(時間(分)/%B):0/5、2/5、10/40、11/95、13/95、14
/5、20/5。試料を、MeOH/H2O(50/50%)中で1/100に希釈し、
ESI-MSデータを、Ultimate 3000 CapLCに結合されたLumo
s Orbitrap MSシステムにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、B
ioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scient
ific)を用いてデコンボリュートし、質量を記録した。
カラム:Acclaim PepMap C4、5μm、300Å、(300μm×1
5cm);移動相A(水/アセトニトリル(95/5%)中0.1%のギ酸)、B(アセ
トニトリル/イソプロパノール/水(47.5/47.5/5%)中0.1%のギ酸;勾
配(時間(分)/%B):0/5、2/5、10/40、11/95、13/95、14
/5、20/5。試料を、MeOH/H2O(50/50%)中で1/100に希釈し、
ESI-MSデータを、Ultimate 3000 CapLCに結合されたLumo
s Orbitrap MSシステムにおいて記録した。正イオン質量スペクトルを、B
ioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scient
ific)を用いてデコンボリュートし、質量を記録した。
方法10
カラムAcQuity UPLC HSS T3 C18(1.8μm 2.1×50
mm);カラム温度60℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;溶離剤A1 水
中0.05%のギ酸+3.75mMの酢酸アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル中
0.04%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/95:5;1.40/2:98;1.80/2:98;1.90/95:5;
2.00/95:5。UPLC機器を、正及び負モードの両方でエレクトロスプレーイオ
ン化(ESI)を用いた一段階四重極質量分析法に結合した。(M+H)+についてのデ
コンボリュートされたm/zを記録した。
カラムAcQuity UPLC HSS T3 C18(1.8μm 2.1×50
mm);カラム温度60℃;流量1.0mL/分;停止時間2.00分;溶離剤A1 水
中0.05%のギ酸+3.75mMの酢酸アンモニウム;溶離剤B1 アセトニトリル中
0.04%のギ酸;グラジエント時間(分)/%A(溶離剤A1):%B(溶離剤B1)
0.00/95:5;1.40/2:98;1.80/2:98;1.90/95:5;
2.00/95:5。UPLC機器を、正及び負モードの両方でエレクトロスプレーイオ
ン化(ESI)を用いた一段階四重極質量分析法に結合した。(M+H)+についてのデ
コンボリュートされたm/zを記録した。
実施例1
トレースレスリンカー
この実施例は、アミン含有薬物及び担体の両方にコンジュゲートされることが可能ない
くつかのトレースレスリンカーの合成を説明している。
トレースレスリンカー
この実施例は、アミン含有薬物及び担体の両方にコンジュゲートされることが可能ない
くつかのトレースレスリンカーの合成を説明している。
トレースレスリンカーの合成
一般的な中間体:L-INT-1c
L-INT-1c.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-Cbz-β
-アラニル)ピペラジン
250mLのフラスコ中に、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-
1-カルボキシレートSM-2(5.81g、26.9mmol)、3-(((ベンジル
オキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸SM-1(5g、22.4mmol)及びアセ
トニトリル(100mL)を充填した。この懸濁液に、トリエチルアミン(9.37mL
、67.2mmol)、HOBt(0.686g、4.48mmol)及びEDC.HC
l(6.44g、33.6mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で15時間撹
拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機
層を、1MのHClの溶液、NaHCO3の飽和溶液及び最後に塩水で連続して洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(ro
toevaporator)を用いて減圧下で濃縮して、L-INT-1c(8.75g
、83%の収率)を無色油として得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用し
た。MS(ESI+;方法10)m/z 422.5(M+H).1H NMR(500
MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7.27(m,5H)、5.15-4.98(
m,2H)、4.56-4.27(m,1H)、4.19-3.83(m,3H)、3.
61-3.37(m,4H)、3.29-2.55(m,5H)、1.49(s,9H)
.
一般的な中間体:L-INT-1c
L-INT-1c.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-Cbz-β
-アラニル)ピペラジン
250mLのフラスコ中に、tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-
1-カルボキシレートSM-2(5.81g、26.9mmol)、3-(((ベンジル
オキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸SM-1(5g、22.4mmol)及びアセ
トニトリル(100mL)を充填した。この懸濁液に、トリエチルアミン(9.37mL
、67.2mmol)、HOBt(0.686g、4.48mmol)及びEDC.HC
l(6.44g、33.6mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で15時間撹
拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機
層を、1MのHClの溶液、NaHCO3の飽和溶液及び最後に塩水で連続して洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(ro
toevaporator)を用いて減圧下で濃縮して、L-INT-1c(8.75g
、83%の収率)を無色油として得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用し
た。MS(ESI+;方法10)m/z 422.5(M+H).1H NMR(500
MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7.27(m,5H)、5.15-4.98(
m,2H)、4.56-4.27(m,1H)、4.19-3.83(m,3H)、3.
61-3.37(m,4H)、3.29-2.55(m,5H)、1.49(s,9H)
.
リンカー中間体Xc
Xa.1-(Boc)-2-(アセトキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)
ピペラジン
500mLのフラスコ中で、ジクロロメタン(160mL)中のL-INT-1c(8
.6g、20.4mmol)の溶液を調製した。溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、次
に、トリエチルアミン(7.11mL、51.0mmol)を加えた後、塩化アセチル(
1.74mL、24.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。こ
の後、混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩
水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレ
ータを用いて減圧下で濃縮して、Xa(10.6g、95%の収率)を黄色の油として得
た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI+;方法10)m
/z 464.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.
48-7.27(m,5H)、5.18-5.01(m,2H)、4.54-3.84(
m,6H)、3.47-3.36(m,2H)、3.19-2.51(m,5H)、2.
33-2.01(m,3H)、1.49(s,9H).交換可能なプロトンは、MeOD
において視認されない。
Xa.1-(Boc)-2-(アセトキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)
ピペラジン
500mLのフラスコ中で、ジクロロメタン(160mL)中のL-INT-1c(8
.6g、20.4mmol)の溶液を調製した。溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、次
に、トリエチルアミン(7.11mL、51.0mmol)を加えた後、塩化アセチル(
1.74mL、24.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。こ
の後、混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を塩
水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレ
ータを用いて減圧下で濃縮して、Xa(10.6g、95%の収率)を黄色の油として得
た。この材料を、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI+;方法10)m
/z 464.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.
48-7.27(m,5H)、5.18-5.01(m,2H)、4.54-3.84(
m,6H)、3.47-3.36(m,2H)、3.19-2.51(m,5H)、2.
33-2.01(m,3H)、1.49(s,9H).交換可能なプロトンは、MeOD
において視認されない。
Xb.1-(N-Cbz-β-アラニル)-3-(アセトキシメチル)ピペラジン、トリ
フルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(160mL)中のXa(10.6g、19.44mmol)の0℃の
溶液に、トリフルオロ酢酸(22.46mL、292mmol)をゆっくりと加えた。氷
浴を除去し、溶液を室温で6時間撹拌した。この後、混合物を濃縮乾固させて、トリフル
オロ酢酸塩Xbを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 3
64.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.52-7
.22(m,5H)、5.09(s,2H)、4.62-4.04(m,4H)、3.7
1-3.38(m,5H)、3.17-2.59(m,4H)、2.27-2.10(m
,3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
フルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(160mL)中のXa(10.6g、19.44mmol)の0℃の
溶液に、トリフルオロ酢酸(22.46mL、292mmol)をゆっくりと加えた。氷
浴を除去し、溶液を室温で6時間撹拌した。この後、混合物を濃縮乾固させて、トリフル
オロ酢酸塩Xbを得て、それをさらに精製せずに使用した。MS(ESI+)m/z 3
64.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.52-7
.22(m,5H)、5.09(s,2H)、4.62-4.04(m,4H)、3.7
1-3.38(m,5H)、3.17-2.59(m,4H)、2.27-2.10(m
,3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
Xc.2-(アセトキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)-1-ピペラジン
酢酸ベンジルエステル
250mLのフラスコ中に、Xb(16g、18.1mmol)、炭酸カリウム(7.
50g、54.3mmol)及びアセトニトリル(160mL)を充填した。次に、2-
ブロモ酢酸ベンジルSM-3(4.26mL、27.1mmol)を加え、反応混合物を
室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。組み合わされた有機層を塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュク
ロマトグラフィー(Biotage isolera、RediSepカラム:シリカ2
20g、溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン+MeOH(9:1)、
20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、混合物を得たが、それは十分な純
度ではなかった。第2の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage is
olera、RediSepカラム:シリカSI KP-NH 44g、溶離剤A:シク
ロヘキサン、溶離剤B:酢酸エチル、20分で0~100%のBの勾配)を用いて行って
、Xc(6.52g、63%の収率)を無色油として得た。MS(ESI+)m/z 5
12.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7
.15(m,10H)、5.17(s,2H)、5.08(s,2H)、4.19-3.
96(m,3H)、3.82-3.54(m,3H)、3.40(m,2H)、3.27
-3.08(m,2H)、3.06-2.94(m,1H)、2.88-2.73(m,
2H)、2.69-2.52(m,2H)、1.99(d,J=5.1Hz、3H).交
換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
酢酸ベンジルエステル
250mLのフラスコ中に、Xb(16g、18.1mmol)、炭酸カリウム(7.
50g、54.3mmol)及びアセトニトリル(160mL)を充填した。次に、2-
ブロモ酢酸ベンジルSM-3(4.26mL、27.1mmol)を加え、反応混合物を
室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。組み合わされた有機層を塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュク
ロマトグラフィー(Biotage isolera、RediSepカラム:シリカ2
20g、溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン+MeOH(9:1)、
20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、混合物を得たが、それは十分な純
度ではなかった。第2の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage is
olera、RediSepカラム:シリカSI KP-NH 44g、溶離剤A:シク
ロヘキサン、溶離剤B:酢酸エチル、20分で0~100%のBの勾配)を用いて行って
、Xc(6.52g、63%の収率)を無色油として得た。MS(ESI+)m/z 5
12.3(M+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 7.49-7
.15(m,10H)、5.17(s,2H)、5.08(s,2H)、4.19-3.
96(m,3H)、3.82-3.54(m,3H)、3.40(m,2H)、3.27
-3.08(m,2H)、3.06-2.94(m,1H)、2.88-2.73(m,
2H)、2.69-2.52(m,2H)、1.99(d,J=5.1Hz、3H).交
換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
Xd.2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキシメチル)-4-(N-Cbz
-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸ベンジルエステル
L-INT-5a.1-(Boc)-2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
ジクロロメタン(2mL)中の1-メチルシクロプロパンカルボン酸SM-4(47.
5mg、0.475mmol)の溶液に、EDC・HCl(91mg、0.475mmo
l)及びDMAP(58.0mg、0.475mmol)を加えた。反応物を室温で30
分間撹拌し、L-INT-1c(100mg、0.237mmol)を加えた。反応混合
物を室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で
連続して乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(rotavap)を用いて濃縮乾
固させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne Isco、カ
ラム:RediSep 4 g.溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン
/MeOH 8:2、20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、所望の化合
物(97mg、77%の収率)を淡黄色の油として得た。MS(ESI+;方法10)m
/z 504.2(M+H).
-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸ベンジルエステル
L-INT-5a.1-(Boc)-2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)ピペラジン
ジクロロメタン(2mL)中の1-メチルシクロプロパンカルボン酸SM-4(47.
5mg、0.475mmol)の溶液に、EDC・HCl(91mg、0.475mmo
l)及びDMAP(58.0mg、0.475mmol)を加えた。反応物を室温で30
分間撹拌し、L-INT-1c(100mg、0.237mmol)を加えた。反応混合
物を室温で15時間撹拌した。この後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で
連続して乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(rotavap)を用いて濃縮乾
固させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne Isco、カ
ラム:RediSep 4 g.溶離剤A:ジクロロメタン、溶離剤B:ジクロロメタン
/MeOH 8:2、20分で0~100%のBの勾配)によって精製して、所望の化合
物(97mg、77%の収率)を淡黄色の油として得た。MS(ESI+;方法10)m
/z 504.2(M+H).
Xd.2-(1’-メチルシクロプロピルカルボニルオキシメチル)-4-(N-Cbz
-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸ベンジルエステル
Xdを、Xb及びXcの合成について記載される一般的な方法にしたがって、L-IN
T-5aから2工程で調製した。L-INT-5:UPLC-MS(方法10):保持時
間=1.18分;MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ 7.40-7.30(m,10H)、7.19-7.1
7(m,1H)、5.14-5.06(m,2H)、5.05-5.00(m,2H)、
4.07-3.97(m,2H)、3.91-3.79(m,1H)、3.67-3.5
6(m,3H)、3.23-3.18(m,2H)、3.10-2.88(m,3H)、
2.78-2.57(m,3H)、2.45-2.39(m,2H)、1.20(m,3
H)、1.08-1.07(m,2H)、0.72-0.71(m,2H).
-β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸ベンジルエステル
Xdを、Xb及びXcの合成について記載される一般的な方法にしたがって、L-IN
T-5aから2工程で調製した。L-INT-5:UPLC-MS(方法10):保持時
間=1.18分;MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ 7.40-7.30(m,10H)、7.19-7.1
7(m,1H)、5.14-5.06(m,2H)、5.05-5.00(m,2H)、
4.07-3.97(m,2H)、3.91-3.79(m,1H)、3.67-3.5
6(m,3H)、3.23-3.18(m,2H)、3.10-2.88(m,3H)、
2.78-2.57(m,3H)、2.45-2.39(m,2H)、1.20(m,3
H)、1.08-1.07(m,2H)、0.72-0.71(m,2H).
トレースレスリンカー;L1-L7
L-2b:2-(アセトキシメチル)-4-(β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸、ビ
ストリフルオロ酢酸塩
Xc(3g、5.86mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、ト
リフルオロ酢酸(1.04mL、13.49mmol)を加えた後、パラジウム炭素(0
.624g、5.86mmol)を加えた。フラスコを連続して減圧下に置き、水素でバ
ックフィルした。この操作を3回繰り返し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。この
後、混合物を、ジクロロメタン/メタノール混合物(9:1、50mL)で希釈し、Ce
liteのパッドに通してろ過した。Celiteをメタノール(50mL)で注意深く
洗浄し、組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して、粗表題材料L-2b(3.2g、95
%の収率)を黄色がかった発泡体として得た。MS(ESI+)m/z 288.3(M
+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.50-4.16(m,
3H)、4.10-3.82(m,3H)、3.72-3.39(m,4H)、3.29
-3.20(m,3H)、2.92-2.76(m,2H)、2.11(d,J=5.1
Hz、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
L-2b:2-(アセトキシメチル)-4-(β-アラニル)-1-ピペラジン酢酸、ビ
ストリフルオロ酢酸塩
Xc(3g、5.86mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、ト
リフルオロ酢酸(1.04mL、13.49mmol)を加えた後、パラジウム炭素(0
.624g、5.86mmol)を加えた。フラスコを連続して減圧下に置き、水素でバ
ックフィルした。この操作を3回繰り返し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。この
後、混合物を、ジクロロメタン/メタノール混合物(9:1、50mL)で希釈し、Ce
liteのパッドに通してろ過した。Celiteをメタノール(50mL)で注意深く
洗浄し、組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して、粗表題材料L-2b(3.2g、95
%の収率)を黄色がかった発泡体として得た。MS(ESI+)m/z 288.3(M
+H).1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.50-4.16(m,
3H)、4.10-3.82(m,3H)、3.72-3.39(m,4H)、3.29
-3.20(m,3H)、2.92-2.76(m,2H)、2.11(d,J=5.1
Hz、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
L2.2-(アセトキシメチル)-4-(N-(((1R,8S,9s)-ビシクロ[6
.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシカルボニル)-β-アラニル)-1-ピ
ペラジン酢酸
粗L-2b(200mg、0.349mmol)を、ジクロロメタン(2mL)及びア
セトニトリル(3mL)に取り込んで、わずかに曇った混合物を得た。トリエチルアミン
(0.195mL、1.397mmol)及び((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.
1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)
カーボネート(112mg、0.384mmol)の添加により、溶液が得られ、それを
1時間後に蒸発させた。粗材料に以下のいずれかを行った:(i)6mLの3:1のアセ
トニトリル:水に溶解させ、HPLC(カラム:Waters XBridge BEH
5μm 19×150mm;方法:30mL/分の水中15~30%のアセトニトリル
の10分の勾配(10mMの水酸化アンモニウム))によって精製した。画分を蒸発させ
、フラッシュを冷凍し、凍結乾燥させて、L2を得るか;又は(ii)Isoluteに
直接吸着させ、逆相クロマトグラフィー(Teledyne Isco、カラム:Red
iSep C18 15.5 gold、溶離剤A:水、溶離剤B:アセトニトリル、2
0分で10~100%のBの勾配)によって精製して、凍結乾燥後にL2を得た。白色の
粉末。UPLC-MS(方法10):保持時間=0.71分;MS(ESI+)m/z
464.3(M+H)。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.31-
4.11(m,4H)、4.06-3.96(m,1H)、3.84-3.64(m,1
H)、3.55-3.36(m,5H)、3.29-3.00(m,2H)、2.98-
2.74(m,2H)、2.66-2.54(m,2H)、2.32 -2.16(m,
6H)、2.10-2.03(m,3H)、1.69-1.57(m,2H)、1.46
-1.35(m,1H)、1.03-0.89(m,2H).交換可能なプロトンは、M
eODにおいて視認されない。
.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシカルボニル)-β-アラニル)-1-ピ
ペラジン酢酸
粗L-2b(200mg、0.349mmol)を、ジクロロメタン(2mL)及びア
セトニトリル(3mL)に取り込んで、わずかに曇った混合物を得た。トリエチルアミン
(0.195mL、1.397mmol)及び((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.
1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)
カーボネート(112mg、0.384mmol)の添加により、溶液が得られ、それを
1時間後に蒸発させた。粗材料に以下のいずれかを行った:(i)6mLの3:1のアセ
トニトリル:水に溶解させ、HPLC(カラム:Waters XBridge BEH
5μm 19×150mm;方法:30mL/分の水中15~30%のアセトニトリル
の10分の勾配(10mMの水酸化アンモニウム))によって精製した。画分を蒸発させ
、フラッシュを冷凍し、凍結乾燥させて、L2を得るか;又は(ii)Isoluteに
直接吸着させ、逆相クロマトグラフィー(Teledyne Isco、カラム:Red
iSep C18 15.5 gold、溶離剤A:水、溶離剤B:アセトニトリル、2
0分で10~100%のBの勾配)によって精製して、凍結乾燥後にL2を得た。白色の
粉末。UPLC-MS(方法10):保持時間=0.71分;MS(ESI+)m/z
464.3(M+H)。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.31-
4.11(m,4H)、4.06-3.96(m,1H)、3.84-3.64(m,1
H)、3.55-3.36(m,5H)、3.29-3.00(m,2H)、2.98-
2.74(m,2H)、2.66-2.54(m,2H)、2.32 -2.16(m,
6H)、2.10-2.03(m,3H)、1.69-1.57(m,2H)、1.46
-1.35(m,1H)、1.03-0.89(m,2H).交換可能なプロトンは、M
eODにおいて視認されない。
表7に示される種は、L2の合成に使用される方法と類似の方法を用いて調製した。
トレースレスリンカーL8.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(6’-ア
ジドヘキサノイル)-1-ピペラジン酢酸
L-8a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(6’-アジドヘキサノイ
ル)ピペラジン
6-アジドヘキサン酸(743mg、4.73mmol)及びN-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.22mmol)を、
丸底フラスコに量り入れ、ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。5分後、固体te
rt-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.98g
、4.53mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.73mmol
)を加え、溶液を室温で一晩貯蔵した。翌日、反応混合物を、100mLのジクロロメタ
ンで希釈し、1MのHCl(2×50mL)、1MのNaOH(1×50mL)、及び塩
水(1×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、L-8aを得た。MS(ESI+)
m/z 356.3(M+H).
ジドヘキサノイル)-1-ピペラジン酢酸
L-8a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(6’-アジドヘキサノイ
ル)ピペラジン
6-アジドヘキサン酸(743mg、4.73mmol)及びN-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.22mmol)を、
丸底フラスコに量り入れ、ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。5分後、固体te
rt-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.98g
、4.53mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.73mmol
)を加え、溶液を室温で一晩貯蔵した。翌日、反応混合物を、100mLのジクロロメタ
ンで希釈し、1MのHCl(2×50mL)、1MのNaOH(1×50mL)、及び塩
水(1×50mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、L-8aを得た。MS(ESI+)
m/z 356.3(M+H).
L-8b.1-(Boc)-2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(6’’-
アジドヘキサノイル)ピペラジン
L-8a(959mg、2.70mmol)を、丸底フラスコ中でジクロロメタン(1
2mL)に溶解させた。撹拌子及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.73mm
ol)、続いて2-メトキシアセチルクロリド(0.32mL、3.51mmol)を加
え、フラスコに蓋をした。反応物を室温で撹拌した。6時間後、100μLのさらなる2
-メトキシアセチルクロリドを加えた。30分後、反応混合物を90mLの酢酸エチルで
希釈し、1MのHCl(2×25mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を
、ロータリーエバポレータ(rotoevaporator)を用いて濃縮した。生成物
を、酢酸エチル:ヘプタン勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8bを得た。M
S(ESI+)m/z=428.3(M+H).
アジドヘキサノイル)ピペラジン
L-8a(959mg、2.70mmol)を、丸底フラスコ中でジクロロメタン(1
2mL)に溶解させた。撹拌子及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.73mm
ol)、続いて2-メトキシアセチルクロリド(0.32mL、3.51mmol)を加
え、フラスコに蓋をした。反応物を室温で撹拌した。6時間後、100μLのさらなる2
-メトキシアセチルクロリドを加えた。30分後、反応混合物を90mLの酢酸エチルで
希釈し、1MのHCl(2×25mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を
、ロータリーエバポレータ(rotoevaporator)を用いて濃縮した。生成物
を、酢酸エチル:ヘプタン勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8bを得た。M
S(ESI+)m/z=428.3(M+H).
L-8c.1-(6’-アジドヘキサノイル)-3-(2’’-メトキシアセトキシメチ
ル)ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
L-8b(846mg、1.979mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL、13
0mmol)及びジクロロメタン(10mL)に溶解させた。溶液を室温で撹拌した。1
時間後、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去し、生成物を減圧下で乾燥させて、
L-8cを得た。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
ル)ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
L-8b(846mg、1.979mmol)を、トリフルオロ酢酸(10mL、13
0mmol)及びジクロロメタン(10mL)に溶解させた。溶液を室温で撹拌した。1
時間後、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去し、生成物を減圧下で乾燥させて、
L-8cを得た。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H).
L-8d.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(6’’-アジドヘキサノイ
ル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル
L-8c(439mg、0.994mmol)を、撹拌子を備えたガラスバイアル中で
ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。ブロモ酢酸t-ブチル(0.220mL
、1.491mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.868mL、4.97m
mol)を加え、バイアルに蓋をした。反応物を50℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合
物を熱源から取り外し、翌日の精製まで-20℃で貯蔵した。反応混合物を、ヘプタン:
酢酸エチル勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる抽出
後処理を用いずに精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8dを得た
。MS(ESI-)m/z=486.5(M+ホルメート).
ル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル
L-8c(439mg、0.994mmol)を、撹拌子を備えたガラスバイアル中で
ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。ブロモ酢酸t-ブチル(0.220mL
、1.491mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.868mL、4.97m
mol)を加え、バイアルに蓋をした。反応物を50℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合
物を熱源から取り外し、翌日の精製まで-20℃で貯蔵した。反応混合物を、ヘプタン:
酢酸エチル勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる抽出
後処理を用いずに精製した。生成物含有画分を組み合わせて、濃縮して、L-8dを得た
。MS(ESI-)m/z=486.5(M+ホルメート).
L8.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(6’’-アジドヘキサノイル)
-1-ピペラジン酢酸
L-8d(150mg、0.317mmol)を、ジクロロメタン(5mL)及びトリ
フルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を、ロー
タリーエバポレータを用いて濃縮し、残渣を、4mLのアセトニトリルに再溶解させた。
溶液をろ過し、質量に基づく画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって
精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、L8を得た。MS(E
SI+)m/z=386.5(M+H).分取HPLC条件:Waters Sunfi
re C18;粒径:5μm;カラムサイズ:30×50mm;溶離剤/勾配:10%の
CH3CN/H2O/0.7分、10~30%のCH3CN/H2O/3.5分、30~
95%のCH3CN/H2O 0.5分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及びH
2O);流量:75mL/分;カラム温度:室温;収集m/z:+385。
-1-ピペラジン酢酸
L-8d(150mg、0.317mmol)を、ジクロロメタン(5mL)及びトリ
フルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を、ロー
タリーエバポレータを用いて濃縮し、残渣を、4mLのアセトニトリルに再溶解させた。
溶液をろ過し、質量に基づく画分収集(以下の方法)を用いた分取逆相HPLCによって
精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて、L8を得た。MS(E
SI+)m/z=386.5(M+H).分取HPLC条件:Waters Sunfi
re C18;粒径:5μm;カラムサイズ:30×50mm;溶離剤/勾配:10%の
CH3CN/H2O/0.7分、10~30%のCH3CN/H2O/3.5分、30~
95%のCH3CN/H2O 0.5分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及びH
2O);流量:75mL/分;カラム温度:室温;収集m/z:+385。
トレースレスリンカー:L9~L11
L-9a.2-(プロパノイルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)-1
-ピペラジン酢酸、トリフルオロ酢酸塩
L-INT-3(250mg、0.51mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL
)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、アルゴン下で、室温で
6時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗L-9aをトリ
フルオロ酢酸塩として得た。LCMS(方法5):保持時間=0.262分;MS(ES
I+)m/z 436.2(M+H).
L-9a.2-(プロパノイルオキシメチル)-4-(N-Cbz-β-アラニル)-1
-ピペラジン酢酸、トリフルオロ酢酸塩
L-INT-3(250mg、0.51mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL
)に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、アルゴン下で、室温で
6時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗L-9aをトリ
フルオロ酢酸塩として得た。LCMS(方法5):保持時間=0.262分;MS(ES
I+)m/z 436.2(M+H).
L-9b.2-(プロパノイルオキシメチル)-4-(β-アラニル)-1-ピペラジン
酢酸
L-9a(250mg、0.57mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、そ
れに、10%のパラジウム炭素(25mg)を加えた。溶液を、6時間にわたって水素ガ
スのバルーン下で撹拌し、次に、エタノールで洗浄しながら、Celite(登録商標)
に通してろ過した。組み合わされたろ液を蒸発させて、化合物L-9bを得た。LCMS
(方法5):保持時間=0.774分;MS(ESI+)m/z 302.2(M+H)
.
酢酸
L-9a(250mg、0.57mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、そ
れに、10%のパラジウム炭素(25mg)を加えた。溶液を、6時間にわたって水素ガ
スのバルーン下で撹拌し、次に、エタノールで洗浄しながら、Celite(登録商標)
に通してろ過した。組み合わされたろ液を蒸発させて、化合物L-9bを得た。LCMS
(方法5):保持時間=0.774分;MS(ESI+)m/z 302.2(M+H)
.
L9.
0℃で酢酸エチル(5mL)中のL-9b(100mg、0.33mmol)及び5-
アジドペンタン酸(57mg、0.40mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(1
07mg、0.83mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%の溶
液、158mg、0.50mmol)で処理した。反応物を、アルゴン下で、室温で16
時間撹拌し、次に、水でクエンチし、蒸発させた。最初のフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、10%のメタノール:ジクロロメタン)の後、分取HPLC(カラム:zo
rbax C-18 4.6×150mm;移動相A=:メタノール(1:1)水中0.
01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1);時間=0分:30
%のB;1分:70%のB;6分:100%のB;1mL/分)を行って、L9を得た。
LCMS(方法5):保持時間=0.18分;MS(ESI+)m/z 427.1(M
+H).1H-NMR(MeOH-d4、ppm)(全ての割り当ては一時的である)4
.23-4.17(m,2H)、4.16-3.98(m,1H)、3.78-3.62
(m,1H)、3.54(s,2H)、3.46-3.43(t,J=4、3H)、3.
26-3.20(m,1H)、3.18-3.05(m,1H)、3.03-2.76(
m,2H)、2.64-2.61(t,J=8,2H)、2.43-2.36(m,2H
)、2.24-2.21(t,J=8、2H)、1.75-1.58(m,4H)、1.
15-1.12(t,J=8、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認さ
れない。
0℃で酢酸エチル(5mL)中のL-9b(100mg、0.33mmol)及び5-
アジドペンタン酸(57mg、0.40mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(1
07mg、0.83mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%の溶
液、158mg、0.50mmol)で処理した。反応物を、アルゴン下で、室温で16
時間撹拌し、次に、水でクエンチし、蒸発させた。最初のフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、10%のメタノール:ジクロロメタン)の後、分取HPLC(カラム:zo
rbax C-18 4.6×150mm;移動相A=:メタノール(1:1)水中0.
01%のTFA、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1);時間=0分:30
%のB;1分:70%のB;6分:100%のB;1mL/分)を行って、L9を得た。
LCMS(方法5):保持時間=0.18分;MS(ESI+)m/z 427.1(M
+H).1H-NMR(MeOH-d4、ppm)(全ての割り当ては一時的である)4
.23-4.17(m,2H)、4.16-3.98(m,1H)、3.78-3.62
(m,1H)、3.54(s,2H)、3.46-3.43(t,J=4、3H)、3.
26-3.20(m,1H)、3.18-3.05(m,1H)、3.03-2.76(
m,2H)、2.64-2.61(t,J=8,2H)、2.43-2.36(m,2H
)、2.24-2.21(t,J=8、2H)、1.75-1.58(m,4H)、1.
15-1.12(t,J=8、3H).交換可能なプロトンは、MeODにおいて視認さ
れない。
トレースレスリンカー:L12及びL13
L-12a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-
アラニル)ピペラジン
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(20
0mg、0.93mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させた。ジイ
ソプロピルエチルアミン(359mg、2.78mmol)及びHATU(422mg、
1.11mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。3-マレイミドプロピオン
酸(187mg、1.11mmol)を加え、次に、反応物を、アルゴン下で、室温で1
2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(中性アル
ミナ、2%のメタノール:酢酸エチルによる精製により、表題材料L-12aを得た。L
CMS(方法6):保持時間=2.87分。
L-12a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-
アラニル)ピペラジン
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(20
0mg、0.93mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)に溶解させた。ジイ
ソプロピルエチルアミン(359mg、2.78mmol)及びHATU(422mg、
1.11mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。3-マレイミドプロピオン
酸(187mg、1.11mmol)を加え、次に、反応物を、アルゴン下で、室温で1
2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(中性アル
ミナ、2%のメタノール:酢酸エチルによる精製により、表題材料L-12aを得た。L
CMS(方法6):保持時間=2.87分。
L-12b.1-(Boc)-2-(アセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-
アラニル)ピペラジン
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(4mL)中のL-12a(300mg、0.8
2mmol)及びトリエチルアミン(330mg、3.27mmol)に、塩化アセチル
(125mg、1.64mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次
に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチル)
によって精製して、表題材料L-12bを得た。LCMS(方法6):保持時間=3.2
分。
アラニル)ピペラジン
アルゴン下で、0℃でジクロロメタン(4mL)中のL-12a(300mg、0.8
2mmol)及びトリエチルアミン(330mg、3.27mmol)に、塩化アセチル
(125mg、1.64mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次
に、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナ、2%のメタノール:酢酸エチル)
によって精製して、表題材料L-12bを得た。LCMS(方法6):保持時間=3.2
分。
L-12c.1-(N-マレオイル-β-アラニル)-3-(アセトキシメチル)ピペラ
ジン、トリフルオロ酢酸塩
L-12b(200mg、0.49mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に
溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室
温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L
-12cを得た。LCMS(方法6):保持時間=1.709分;MS(ESI+)m/
z 310(M+H).
ジン、トリフルオロ酢酸塩
L-12b(200mg、0.49mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)に
溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室
温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L
-12cを得た。LCMS(方法6):保持時間=1.709分;MS(ESI+)m/
z 310(M+H).
L12.2-(アセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニル)-1-ピペ
ラジン酢酸t-ブチルエステル
0℃でアセトニトリル(5mL)中のL-12c(140mg、0.45mmol)及
び炭酸カリウム(156mg、1.13mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(1
00mg、0.54mmol)を滴下して加えた。反応物を10~15℃に温め、次に、
アルゴン下で、室温で12時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、分取HPLC(カラム:zorbax
eclipse XDB C18、21.2×150mm、5μm;移動相A=水、移
動相B=アセトニトリル;時間=0分:30%のB;2分:40%のB;10分:60%
のB)によって精製して、L12を得た。LCMS(方法6):保持時間=3.08分;
MS(ESI+)m/z 424(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.
69(s,2H)、4.25-4.14(m,2H)、4.09-3.96(m,2H)
、3.88-3.83(t,J=9、2H)、3.65-3.54(m,1H)、3.4
6-3.33(m,2H)、3.31-3.17(m,2H)、3.05-2.98(m
,2H)、2.84-2.75(m,2H)、2.68-2.63(t,J=9,2H
)、2.09-2.07(d,J=6、3H)、1.45(s,9H).
ラジン酢酸t-ブチルエステル
0℃でアセトニトリル(5mL)中のL-12c(140mg、0.45mmol)及
び炭酸カリウム(156mg、1.13mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(1
00mg、0.54mmol)を滴下して加えた。反応物を10~15℃に温め、次に、
アルゴン下で、室温で12時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、分取HPLC(カラム:zorbax
eclipse XDB C18、21.2×150mm、5μm;移動相A=水、移
動相B=アセトニトリル;時間=0分:30%のB;2分:40%のB;10分:60%
のB)によって精製して、L12を得た。LCMS(方法6):保持時間=3.08分;
MS(ESI+)m/z 424(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.
69(s,2H)、4.25-4.14(m,2H)、4.09-3.96(m,2H)
、3.88-3.83(t,J=9、2H)、3.65-3.54(m,1H)、3.4
6-3.33(m,2H)、3.31-3.17(m,2H)、3.05-2.98(m
,2H)、2.84-2.75(m,2H)、2.68-2.63(t,J=9,2H
)、2.09-2.07(d,J=6、3H)、1.45(s,9H).
L13は、L12の合成に使用される方法と類似の方法を用いて調製した:
L13.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニ
ル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル(1-(2-(tert-ブトキシ)-2
-オキソエチル)-4-(3-(マレイミジル)プロパノイル)ピペラジン-2-イル)
メチル2-メトキシアセテート
L13.LCMS(方法6):保持時間=3.04分;MS(ESI+)m/z 45
4.5(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.70(s,2H)、4.4
0-4.24(m,1H)、4.20-4.10(m,1H)、4.07-4.60(d
,J=4、2H)、4.02-3.94(m,1H)、3.87-3.83(t,J=8
、2H)、3.70-3.60(m,1H)、3.68-3.60(m,1H),3.5
8-3.51(m,1H)、3.45(s,3H)、3.41-3.39(d,J=8、
1H)、3.36-3.32(s,1H)、3.32-3.28(s,1H)、3.18
-3.10(m,1H)、3.04-2.97(m,1H)、2.83-2.81(t,
J=4、1H)、2.79-2.75(m,1H)、2.67-2.64(t,J=8、
2H)、1.46(s,9H).
L13.2-(2’-メトキシアセトキシメチル)-4-(N-マレオイル-β-アラニ
ル)-1-ピペラジン酢酸t-ブチルエステル(1-(2-(tert-ブトキシ)-2
-オキソエチル)-4-(3-(マレイミジル)プロパノイル)ピペラジン-2-イル)
メチル2-メトキシアセテート
L13.LCMS(方法6):保持時間=3.04分;MS(ESI+)m/z 45
4.5(M+H).1H-NMR(CDCl3、ppm)6.70(s,2H)、4.4
0-4.24(m,1H)、4.20-4.10(m,1H)、4.07-4.60(d
,J=4、2H)、4.02-3.94(m,1H)、3.87-3.83(t,J=8
、2H)、3.70-3.60(m,1H)、3.68-3.60(m,1H),3.5
8-3.51(m,1H)、3.45(s,3H)、3.41-3.39(d,J=8、
1H)、3.36-3.32(s,1H)、3.32-3.28(s,1H)、3.18
-3.10(m,1H)、3.04-2.97(m,1H)、2.83-2.81(t,
J=4、1H)、2.79-2.75(m,1H)、2.67-2.64(t,J=8、
2H)、1.46(s,9H).
トレースレスリンカー;L14~L16
L14a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2’
’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロ
パノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたtert-ブチル2-(ヒドロキシメ
チル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.63mmol)に、ジイソプ
ロピルエチルアミン(1.79g、13.9mmol)及びHATU(2.10g、5.
55mmol)を加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。3-(2’-(2’’-(2
’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.
64g、4.63mmol)を加え、反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌した
。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノ
ール:ジクロロメタン)による精製により、表題材料L-14aを得た。LCMS(方法
5):保持時間=1.27分;MS(ESI+)m/z 554.3(M+H).
L14a.1-(Boc)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2’
’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロ
パノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたtert-ブチル2-(ヒドロキシメ
チル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.63mmol)に、ジイソプ
ロピルエチルアミン(1.79g、13.9mmol)及びHATU(2.10g、5.
55mmol)を加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。3-(2’-(2’’-(2
’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.
64g、4.63mmol)を加え、反応物を、アルゴン下で、室温で16時間撹拌した
。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~4%のメタノ
ール:ジクロロメタン)による精製により、表題材料L-14aを得た。LCMS(方法
5):保持時間=1.27分;MS(ESI+)m/z 554.3(M+H).
L-14b.1-(Boc)-2-(アセトキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2
’’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プ
ロパノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたL-14a(500mg、0.90m
mol)及びトリエチルアミン(228mg、2.26mmol)に、塩化アセチル(8
3mg、1.08mmol)を滴下して加えた。反応物を、16時間にわたってアルゴン
下で、室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、表題材料L-
14bを得た。LCMS(方法7):保持時間=1.54分;MS(ESI+)m/z
595.8(M+H).
’’’-(2’’’’-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プ
ロパノイル)ピペラジン
0℃でジクロロメタン(20mL)に溶解されたL-14a(500mg、0.90m
mol)及びトリエチルアミン(228mg、2.26mmol)に、塩化アセチル(8
3mg、1.08mmol)を滴下して加えた。反応物を、16時間にわたってアルゴン
下で、室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、1~4%のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、表題材料L-
14bを得た。LCMS(方法7):保持時間=1.54分;MS(ESI+)m/z
595.8(M+H).
L-14c.1-(3’-(2’’-(2’’’-(2’’’’-((N-Cbz)-ア
ミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)-3-(アセトキシメチル)ピペ
ラジン、トリフルオロ酢酸塩
L-14b(500mg、0.84mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)
に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(3mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温
で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-
14cを得て、それを、さらなる精製又は分析なしで次の反応に持ち越した。
ミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)-3-(アセトキシメチル)ピペ
ラジン、トリフルオロ酢酸塩
L-14b(500mg、0.84mmol)を、0℃でジクロロメタン(10mL)
に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸(3mL)で滴下して処理し、アルゴン下で、室温
で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、粗表題材料L-
14cを得て、それを、さらなる精製又は分析なしで次の反応に持ち越した。
L14.2-(アセトキシメチル)-4-(3’-(2’’-(2’’’-(2’’’’
-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)-1-ピ
ペラジン酢酸t-ブチルエステル
0℃でアセトニトリル(10mL)中のL-14c(500mg、1.0mmol)及
び炭酸カリウム(418mg、3.03mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(2
95mg、1.51mmol)を滴下して加えた。反応物を、アルゴン下で、室温で20
時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナ
トリウム)、濃縮し、最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~5%のメタ
ノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:zorbax eclips
e XDB C18、4.6×150mm、5μm;移動相A=水中0.01%のTFA
、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1)、1mL/分;時間=0分:30%
のB;1分:70%のB;6分:100%のB)によって精製して、L14を得た。LC
MS(方法5):保持時間=3.43分;MS(ESI+)m/z 610.35(M+
H).1H-NMR(CDCl3、ppm)7.36-7.31(m,5H)、5.49
(s,1H)、5.09(s,2H)、4.26-4.16(m,1H)、4.07-3
.98(m,1H)、3.78-3.74(t,J=6、2H)、3.60-3.53(
m,11H)、3.39-3.32(m,4H)、2.84-2.72(m,2H)、2
.61-2.57(t,J=3、2H)、2.08-2.06(d,J=6、2H)、1
.45(s,9H).
-((N-Cbz)-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノイル)-1-ピ
ペラジン酢酸t-ブチルエステル
0℃でアセトニトリル(10mL)中のL-14c(500mg、1.0mmol)及
び炭酸カリウム(418mg、3.03mmol)に、ブロモ酢酸tert-ブチル(2
95mg、1.51mmol)を滴下して加えた。反応物を、アルゴン下で、室温で20
時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナ
トリウム)、濃縮し、最初のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1~5%のメタ
ノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLC(カラム:zorbax eclips
e XDB C18、4.6×150mm、5μm;移動相A=水中0.01%のTFA
、移動相B=アセトニトリル:メタノール(1:1)、1mL/分;時間=0分:30%
のB;1分:70%のB;6分:100%のB)によって精製して、L14を得た。LC
MS(方法5):保持時間=3.43分;MS(ESI+)m/z 610.35(M+
H).1H-NMR(CDCl3、ppm)7.36-7.31(m,5H)、5.49
(s,1H)、5.09(s,2H)、4.26-4.16(m,1H)、4.07-3
.98(m,1H)、3.78-3.74(t,J=6、2H)、3.60-3.53(
m,11H)、3.39-3.32(m,4H)、2.84-2.72(m,2H)、2
.61-2.57(t,J=3、2H)、2.08-2.06(d,J=6、2H)、1
.45(s,9H).
実施例2
生物学的活性部分とのトレースレスリンカーの付加物
この実施例は、同様に担体にコンジュゲートされることが可能な、いくつかのトレース
レスリンカー-薬物付加物の合成を説明している。以下に示されるD1は、配列番号1を
参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペ
プチド(配列番号19)を含む。
生物学的活性部分とのトレースレスリンカーの付加物
この実施例は、同様に担体にコンジュゲートされることが可能な、いくつかのトレース
レスリンカー-薬物付加物の合成を説明している。以下に示されるD1は、配列番号1を
参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペ
プチド(配列番号19)を含む。
付加物の合成
トレースレスリンカーによる生物学的活性部分のアシル化:
L2-NHS.2-(アセトキシメチル)-4-(N-(((1R’,8’S,9’s)
-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシカルボニル)-β-
アラニル)-1-ピペラジン酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
L2(16mg、0.031mmol)を、ジメチルスルホキシド(0.818mL)
に溶解させて、38mMの濃度に到達させた。トリエチルアミン(3.46μL、0.0
25mmol)を加えた後、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル(11.94mg、0.
047mmol)を加え、得られた透明の溶液を、アルゴン下で、室温で1時間撹拌した
。溶液を、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS(方法10):保持
時間=0.93分;MS(ESI+)m/z 561.4(M+H)。
トレースレスリンカーによる生物学的活性部分のアシル化:
L2-NHS.2-(アセトキシメチル)-4-(N-(((1R’,8’S,9’s)
-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシカルボニル)-β-
アラニル)-1-ピペラジン酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
L2(16mg、0.031mmol)を、ジメチルスルホキシド(0.818mL)
に溶解させて、38mMの濃度に到達させた。トリエチルアミン(3.46μL、0.0
25mmol)を加えた後、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル(11.94mg、0.
047mmol)を加え、得られた透明の溶液を、アルゴン下で、室温で1時間撹拌した
。溶液を、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS(方法10):保持
時間=0.93分;MS(ESI+)m/z 561.4(M+H)。
表12中の種は、L2-NHSの合成に使用される方法と類似の方法を用いて調製した
。
。
L2-D1(配列番号19)(L2D1)
ヒスチジン緩衝液(20mM、pH5.8)又は1×PBS(pH7.4)中のD1(
配列番号19)(30mL、9.66mmol)の10mg/mLの溶液に、DMSO(
0.508mL、19.32mmol)中のL2-NHSの38mMの溶液をゆっくりと
加えた。反応混合物を激しくボルテックスし、次に、200tr/分で2時間にわたって
室温で振とうした。精製を、超遠心分離(Amicon filter、3kDaのMW
CO、2000rcf、45分、室温)によって行い、ヒスチジン緩衝液又は1×PBS
(3回)による洗浄により、残留小分子不純物を除去し、L2D1及び非修飾D1の混合
物を得た。MS(方法9)デコンボリュートされたm/z 29969(D1、M+H)
;デコンボリュートされたm/z 30415(L2D1、M+H、予測MW=MW(D
1)+ 446)。
ヒスチジン緩衝液(20mM、pH5.8)又は1×PBS(pH7.4)中のD1(
配列番号19)(30mL、9.66mmol)の10mg/mLの溶液に、DMSO(
0.508mL、19.32mmol)中のL2-NHSの38mMの溶液をゆっくりと
加えた。反応混合物を激しくボルテックスし、次に、200tr/分で2時間にわたって
室温で振とうした。精製を、超遠心分離(Amicon filter、3kDaのMW
CO、2000rcf、45分、室温)によって行い、ヒスチジン緩衝液又は1×PBS
(3回)による洗浄により、残留小分子不純物を除去し、L2D1及び非修飾D1の混合
物を得た。MS(方法9)デコンボリュートされたm/z 29969(D1、M+H)
;デコンボリュートされたm/z 30415(L2D1、M+H、予測MW=MW(D
1)+ 446)。
重要な分析パラメータは、(非修飾D1、n=0):(モノアシル化D1、n=1):
(ポリアシル化D1、n>1)の比率の決定である。質量スペクトル中の様々な種につい
ての相対ピーク高さの比較により、生成物の比率の推定を行うことが可能になる。
(ポリアシル化D1、n>1)の比率の決定である。質量スペクトル中の様々な種につい
ての相対ピーク高さの比較により、生成物の比率の推定を行うことが可能になる。
反応生成物の比率を推定するためのさらなる方法は、誘導体化反応生成物のSEC(サ
イズ排除クロマトグラフィー)分析を用いて;誘導体化が、反応生成物の分離を達成する
ために必要とされる。
イズ排除クロマトグラフィー)分析を用いて;誘導体化が、反応生成物の分離を達成する
ために必要とされる。
L2D1誘導体化反応
反応混合物(10mg/mLのL2D1溶液、0.020mL、0.060μmol)
からのアリコートを、Mn約5kDaのメトキシ-PEG-アジド(Sigma-Ald
rich、689475、0.014mLの、1×PBS中100mg/mLの溶液、0
.28μmol)で処理し、ボルテックスし、37℃で30分間振とうし、PBS(0.
066mL)で希釈した。
反応混合物(10mg/mLのL2D1溶液、0.020mL、0.060μmol)
からのアリコートを、Mn約5kDaのメトキシ-PEG-アジド(Sigma-Ald
rich、689475、0.014mLの、1×PBS中100mg/mLの溶液、0
.28μmol)で処理し、ボルテックスし、37℃で30分間振とうし、PBS(0.
066mL)で希釈した。
L2D1-誘導体の分析
SEC:(機器:Agilent LC 1260 Infinity;カラム:Su
perdex 200 increase 10/300GL(28-9909-44)
;カラム温度:室温、流量:0.75mL/分;注入量:10μL;移動相:0.10膜
フィルタ(定組成)に通して予備ろ過される1/9のPBS/水;実行時間:40分;検
出波長:214nm)。(非修飾D1、n=0、保持時間=20.90分):(モノアシ
ル化D1、n=1、保持時間=18.23分):(ビスアシル化D1、n=2、保持時間
=16.64分)=[(n=0):(n=1):(n=2)]=87:12:1の比率の
L2D1-誘導体決定。
SEC:(機器:Agilent LC 1260 Infinity;カラム:Su
perdex 200 increase 10/300GL(28-9909-44)
;カラム温度:室温、流量:0.75mL/分;注入量:10μL;移動相:0.10膜
フィルタ(定組成)に通して予備ろ過される1/9のPBS/水;実行時間:40分;検
出波長:214nm)。(非修飾D1、n=0、保持時間=20.90分):(モノアシ
ル化D1、n=1、保持時間=18.23分):(ビスアシル化D1、n=2、保持時間
=16.64分)=[(n=0):(n=1):(n=2)]=87:12:1の比率の
L2D1-誘導体決定。
実施例3
ヒアルロン酸の官能化
この実施例は、官能化ヒアルロン酸の合成を説明し、官能化ヒアルロン酸は、それ自体
が担体であってもよく、又は架橋部分と反応されて、ヒドロゲルを形成してもよい。
ヒアルロン酸の官能化
この実施例は、官能化ヒアルロン酸の合成を説明し、官能化ヒアルロン酸は、それ自体
が担体であってもよく、又は架橋部分と反応されて、ヒドロゲルを形成してもよい。
ヒアルロン酸中間体[HA-N3]の合成:
ヒアルロン酸ナトリウム塩は、401.3Daの繰返し単位分子量を有する、グルクロ
ン酸及びN-アセチルガラクトサミンの繰返し二量体単位からなる直鎖状ポリマーである
。この実施例において、報告されるヒアルロン酸のモルは、繰返し単位のモルを指し、ヒ
アルロン酸との反応に使用される試薬の当量は、ヒアルロン酸繰返し単位のモルに対して
報告される。ポリマーの平均分子量は、ポリマー鎖当たりの繰返し単位の平均数を決定す
る。供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska
,MN)によって、200kDaの公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロ
ン酸ナトリウム塩は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDa
の範囲で変動し得る。この実施例において、200kDaの仮定公称平均分子量を有する
ヒアルロン酸ナトリウム塩のこのような分子は、約500モノマー単位の平均長さを有す
るであろう。
ヒアルロン酸ナトリウム塩は、401.3Daの繰返し単位分子量を有する、グルクロ
ン酸及びN-アセチルガラクトサミンの繰返し二量体単位からなる直鎖状ポリマーである
。この実施例において、報告されるヒアルロン酸のモルは、繰返し単位のモルを指し、ヒ
アルロン酸との反応に使用される試薬の当量は、ヒアルロン酸繰返し単位のモルに対して
報告される。ポリマーの平均分子量は、ポリマー鎖当たりの繰返し単位の平均数を決定す
る。供給業者、Lifecore Biomedical(HA200K,Chaska
,MN)によって、200kDaの公称平均分子量を有するとラベル付けされたヒアルロ
ン酸ナトリウム塩は、粘度測定によって決定した際に、バッチ間で151~300kDa
の範囲で変動し得る。この実施例において、200kDaの仮定公称平均分子量を有する
ヒアルロン酸ナトリウム塩のこのような分子は、約500モノマー単位の平均長さを有す
るであろう。
[HA-N3]-23%の合成
ヒアルロン酸、ナトリウム塩(公称平均分子量200kD;250.1mg、0.62
3mmol;Lifecore Biomedical,LLC;製品番号HA200K
)の溶液を、25mLのMES緩衝液(50mM、pH5.5)に完全に溶解させた。こ
の溶液に、4-(4’,6’-ジメトキシ-1’,3’,5’-トリアジン-2’-イル
)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(DMTMM、295mg、1.07m
mol、1.71当量)を加えた後、5分後に、11-アジド-3,6,9-トリオキサ
ウンデカン-1-アミン(N3-PEG3-NH2、196mg、0.90mmol)を
加えた。反応物を一晩撹拌し、次に、25mLの0.25MのNaCl溶液で希釈し、タ
ンジェンシャルフローろ過によって精製した。
ヒアルロン酸、ナトリウム塩(公称平均分子量200kD;250.1mg、0.62
3mmol;Lifecore Biomedical,LLC;製品番号HA200K
)の溶液を、25mLのMES緩衝液(50mM、pH5.5)に完全に溶解させた。こ
の溶液に、4-(4’,6’-ジメトキシ-1’,3’,5’-トリアジン-2’-イル
)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(DMTMM、295mg、1.07m
mol、1.71当量)を加えた後、5分後に、11-アジド-3,6,9-トリオキサ
ウンデカン-1-アミン(N3-PEG3-NH2、196mg、0.90mmol)を
加えた。反応物を一晩撹拌し、次に、25mLの0.25MのNaCl溶液で希釈し、タ
ンジェンシャルフローろ過によって精製した。
タンジェンシャルフローろ過を、400mLの0.25MのNaCl溶液、次に400
mLの水で溶離しながら、Sartorius製の30kDaのMWCO Vivafl
ow-50R hydrosartカートリッジを用いて行った。
mLの水で溶離しながら、Sartorius製の30kDaのMWCO Vivafl
ow-50R hydrosartカートリッジを用いて行った。
生成物を急速冷凍し、凍結乾燥させて、表題材料[HA-N3]-23%を得た。
1H NMR(400MHz、D2O)δ 4.45(bs、2H)、4.0-3.1(
m,15.5H)、1.95(s,3H).
1H NMR(400MHz、D2O)δ 4.45(bs、2H)、4.0-3.1(
m,15.5H)、1.95(s,3H).
DOSY-NMR。一次元拡散秩序化NMRスペクトル(DOSY)を、5mmのDC
Hクライオプローブを備えたBruker AVANCE III 400MHz(1H
について)機器において1つの傾斜磁場パルスシーケンス(stegp1s1d)で刺激
されたエコーを用いて収集した。拡散時間及び拡散グラジエント時間を、それぞれ50m
s及び4msに設定した。2つのスペクトルを、2%及び95%に設定された勾配強度(
gpz6)で収集した。2つのスペクトルの比較は、溶媒ピークを別として差を示さず、
これは、小分子不純物がポリマー中に存在しなかったことを示す。
Elem.Anal:C:40.05%:H:5.67%;N:5.70%。
Hクライオプローブを備えたBruker AVANCE III 400MHz(1H
について)機器において1つの傾斜磁場パルスシーケンス(stegp1s1d)で刺激
されたエコーを用いて収集した。拡散時間及び拡散グラジエント時間を、それぞれ50m
s及び4msに設定した。2つのスペクトルを、2%及び95%に設定された勾配強度(
gpz6)で収集した。2つのスペクトルの比較は、溶媒ピークを別として差を示さず、
これは、小分子不純物がポリマー中に存在しなかったことを示す。
Elem.Anal:C:40.05%:H:5.67%;N:5.70%。
[HA-N3]の置換度は、カルボキシレート部分が示されるアミドを得るために反応
を起こした繰返し単位の%として定義される。元素分析を用いて、置換度を決定した。精
製された試料の元素分析によって決定される[%C/%N]比が、下式に代入されて、置
換度が得られる。y=[(%C)/(%N)])である場合:
を起こした繰返し単位の%として定義される。元素分析を用いて、置換度を決定した。精
製された試料の元素分析によって決定される[%C/%N]比が、下式に代入されて、置
換度が得られる。y=[(%C)/(%N)])である場合:
この実施例において、[HA-N3]の置換度(DS)は23%であった。
23%のアジドリンカーで官能化されたこの200kDaヒアルロン酸は、[HA-N
3]-23%とラベル付けされる。
3]-23%とラベル付けされる。
実施例の残りの部分では、X%のアジドリンカーで官能化された200kDaのヒアル
ロン酸が、[HA-N3]-X%とラベル付けされる。
ロン酸が、[HA-N3]-X%とラベル付けされる。
表13中の種は、[HA-N3]-23%の合成に使用される方法と類似の方法を用い
て調製し、特性評価した。本発明者らは、達成される置換度が、使用されるDMTMM試
薬の所与のストックに左右され、特異的であり得ることを見出した。一般に、DMTMM
の所与のストックでは、置換度は、使用されるDMTMMの当量数が増加するにつれて増
加し、置換度は、使用されるDMTMMの当量数が減少するにつれて減少する。[HA-
N3]中間体のいくつかは、タンジェンシャルフローろ過の代わりに透析によって精製さ
れた([HA-N3]-23%b、[HA-N3]-37%)。これらの場合、粗反応混
合物を、再生されたセルロース透析膜(MWCO 1~25kD)中に充填し、透析溶液
を数回交換しながら、0.25M~1MのNaClに対して1~3日間透析し、続いて、
同様に透析溶液を複数回交換しながら、脱イオン水に対して1~3日間透析した。完了し
たら、試料を透析管から取り出し、急速冷凍し、凍結乾燥させた。
て調製し、特性評価した。本発明者らは、達成される置換度が、使用されるDMTMM試
薬の所与のストックに左右され、特異的であり得ることを見出した。一般に、DMTMM
の所与のストックでは、置換度は、使用されるDMTMMの当量数が増加するにつれて増
加し、置換度は、使用されるDMTMMの当量数が減少するにつれて減少する。[HA-
N3]中間体のいくつかは、タンジェンシャルフローろ過の代わりに透析によって精製さ
れた([HA-N3]-23%b、[HA-N3]-37%)。これらの場合、粗反応混
合物を、再生されたセルロース透析膜(MWCO 1~25kD)中に充填し、透析溶液
を数回交換しながら、0.25M~1MのNaClに対して1~3日間透析し、続いて、
同様に透析溶液を複数回交換しながら、脱イオン水に対して1~3日間透析した。完了し
たら、試料を透析管から取り出し、急速冷凍し、凍結乾燥させた。
実施例4
PEGポリマー、XL-1-XL-10の調製
この実施例は、他の官能化ポリマーと反応されて、ヒドロゲルを形成し得る架橋剤の合
成を説明している。
PEGポリマー、XL-1-XL-10の調製
この実施例は、他の官能化ポリマーと反応されて、ヒドロゲルを形成し得る架橋剤の合
成を説明している。
PEGベースの架橋ポリマー
一般的な構造1.
ある態様において、wが、22、45、91、136、181、又は226であり得、
それぞれ、約1kDa、約2kDa、約4kDa、約6kDa、約8kDa、又は約10
kDaの公称平均分子量を有するPEGに対応する。
一般的な構造1.
ある態様において、wが、22、45、91、136、181、又は226であり得、
それぞれ、約1kDa、約2kDa、約4kDa、約6kDa、約8kDa、又は約10
kDaの公称平均分子量を有するPEGに対応する。
PEGベースの架橋ポリマーの合成
置換度は、PEG由来の架橋剤の重要なパラメータであり、所望の導入された官能基で
置換されるPEG末端基のパーセンテージとして定義される。置換度を、PEG末端基に
特異的なメチレン基の積分を、導入された官能基に特異的なプロトンの積分と比較するた
めに、1H-NMRを用いて決定した。XL-1~XL-6については、PEG部分に特
異的なメチレン基は、エステル又はカルバメートメチレン[-(C=O)-O-CH2-
]であり、これを、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン部分におけるプロトンの積分
と比較した。置換度=((1H-NMRによる導入された官能基のモル)/(1H-NM
RによるPEG末端基のモル))×100。
置換度は、PEG由来の架橋剤の重要なパラメータであり、所望の導入された官能基で
置換されるPEG末端基のパーセンテージとして定義される。置換度を、PEG末端基に
特異的なメチレン基の積分を、導入された官能基に特異的なプロトンの積分と比較するた
めに、1H-NMRを用いて決定した。XL-1~XL-6については、PEG部分に特
異的なメチレン基は、エステル又はカルバメートメチレン[-(C=O)-O-CH2-
]であり、これを、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン部分におけるプロトンの積分
と比較した。置換度=((1H-NMRによる導入された官能基のモル)/(1H-NM
RによるPEG末端基のモル))×100。
XL-1.PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ
[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエ
ート]
XL-1a.PEG(2000)-ビス-[3-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)プロパノエート]
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.15g、6.0m
mol)及びMn約2kDaのPEG(3g、1.500mmol)を、30mLのジク
ロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(0.092g、0.750mmol
)及びEDC・HCl(1.211g、6.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で
一晩撹拌した。粗生成物を、0~20%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール
(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD
検出器を用いる)によって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL
-1aを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 6.83(t,J=
5.7Hz、2H)、4.16-4.09(m,4H)、3.61-3.56(m,5H
)、3.51(s,184H)、3.15(q、J=6.7Hz、4H)、2.43(t
,J=7.0Hz、4H)、1.37(s,18H).
[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエ
ート]
XL-1a.PEG(2000)-ビス-[3-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)プロパノエート]
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.15g、6.0m
mol)及びMn約2kDaのPEG(3g、1.500mmol)を、30mLのジク
ロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(0.092g、0.750mmol
)及びEDC・HCl(1.211g、6.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で
一晩撹拌した。粗生成物を、0~20%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール
(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD
検出器を用いる)によって精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL
-1aを得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 6.83(t,J=
5.7Hz、2H)、4.16-4.09(m,4H)、3.61-3.56(m,5H
)、3.51(s,184H)、3.15(q、J=6.7Hz、4H)、2.43(t
,J=7.0Hz、4H)、1.37(s,18H).
XL-1b.PEG(2000)-ビス-[3-(アミノ)プロパノエート]、ビス-ト
リフルオロ酢酸
XL-1a(3.12g、1.357mmol)を、ジクロロメタン(36mL)に溶
解させた。トリフルオロ酢酸を加え(36mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジエチルエーテルで連続して研和し、ろ過して取
り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-1bを
得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 7.80(s,4H)、4.
24-4.11(m,4H)、3.72-3.32(m,182H)、3.09-2.9
5(m,4H)、2.67(t,J=6.9Hz、4H).
リフルオロ酢酸
XL-1a(3.12g、1.357mmol)を、ジクロロメタン(36mL)に溶
解させた。トリフルオロ酢酸を加え(36mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジエチルエーテルで連続して研和し、ろ過して取
り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-1bを
得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 7.80(s,4H)、4.
24-4.11(m,4H)、3.72-3.32(m,182H)、3.09-2.9
5(m,4H)、2.67(t,J=6.9Hz、4H).
XL-1-1.PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシ
クロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパ
ノエート]
XL-1b(600mg、0.286mmol)を、アセトニトリル(7mL)に溶解
させた。トリエチルアミン(1.99mL、14.3mmol)を加えた後、((1R,
8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジ
オキソピロリジン-1-イル)カーボネート(333mg、1.14mmol)を加え、
反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、0~40%のジクロロメタン:ジク
ロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプー
ルし、濃縮乾固させて、XL-1-1を得た。貯蔵のために、XL-1-1を、冷凍庫に
入れられるアセトニトリル(50mg/mL)中の溶液として保存した。分析UPLC(
方法B、以下を参照):保持時間=1.19分。1H NMR(500MHz、MeOH
-d4)δ 4.23(m,4H)、4.14(m,4H)、3.64(br s,21
4H)、2.55(m,4H)、2.22(m,12H)、1.61(m,4H)、1.
35(m,2H)、0.92(m,4H).
クロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパ
ノエート]
XL-1b(600mg、0.286mmol)を、アセトニトリル(7mL)に溶解
させた。トリエチルアミン(1.99mL、14.3mmol)を加えた後、((1R,
8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジ
オキソピロリジン-1-イル)カーボネート(333mg、1.14mmol)を加え、
反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、0~40%のジクロロメタン:ジク
ロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプー
ルし、濃縮乾固させて、XL-1-1を得た。貯蔵のために、XL-1-1を、冷凍庫に
入れられるアセトニトリル(50mg/mL)中の溶液として保存した。分析UPLC(
方法B、以下を参照):保持時間=1.19分。1H NMR(500MHz、MeOH
-d4)δ 4.23(m,4H)、4.14(m,4H)、3.64(br s,21
4H)、2.55(m,4H)、2.22(m,12H)、1.61(m,4H)、1.
35(m,2H)、0.92(m,4H).
方法A:CAD検出器を用いた分析HPLC:Waters XBridge BEH
300 C18;粒径:3.5μm;カラムサイズ:4.6×100mm;溶離剤/勾配
:2%のCH3CN/H2O/0.5分、2~98%のCH3CN/H2O/17.5分
(0.05%のTFAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);
流量:1mL/分;カラム温度:50℃。
300 C18;粒径:3.5μm;カラムサイズ:4.6×100mm;溶離剤/勾配
:2%のCH3CN/H2O/0.5分、2~98%のCH3CN/H2O/17.5分
(0.05%のTFAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);
流量:1mL/分;カラム温度:50℃。
方法B:ELSD検出器を用いた分析UPLC:Waters ACQUITY UP
LC HSS T3;粒径:1.8μm;カラムサイズ:2.1×50mm;溶離剤/勾
配:1.4分で5~98%のCH3CN/H2O(0.04%のFAを含有するCH3C
N及び0.05%のFA+3.75mMのAAを含有するH2O);流量:1mL/分;
カラム温度:60℃。
LC HSS T3;粒径:1.8μm;カラムサイズ:2.1×50mm;溶離剤/勾
配:1.4分で5~98%のCH3CN/H2O(0.04%のFAを含有するCH3C
N及び0.05%のFA+3.75mMのAAを含有するH2O);流量:1mL/分;
カラム温度:60℃。
方法C:CADを用いた分析UPLC:Waters ACQUITY BEH C1
8;粒径:1.7μm;細孔径:130Å;カラムサイズ:2.1×50mm;溶離剤/
勾配:5%のCH3CN/H2O/1.2分、5~95%のCH3CN/H2O/1.8
分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);
流量:1mL/分;カラム温度:45℃。
8;粒径:1.7μm;細孔径:130Å;カラムサイズ:2.1×50mm;溶離剤/
勾配:5%のCH3CN/H2O/1.2分、5~95%のCH3CN/H2O/1.8
分(0.1%のTFAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);
流量:1mL/分;カラム温度:45℃。
XL-5.PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ
[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチルカルバモイル]
Mn約2kDaのPEGジアミン塩酸塩(JenKem Technology、30
0mg、0.148mmol)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。トリエチル
アミン(0.413mL、2.96mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1
-イル)カーボネート(345mg、1.184mmol)を加え、反応混合物を室温で
4時間撹拌した。反応混合物を、ELSDによる画分収集(以下の方法)を用いて分取逆
相HPLCによって直接精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて
、XL-5を得た。貯蔵のために、XL-5を、アセトニトリル、DMSO、又はメタノ
ール溶液として冷凍庫に保存した。分析HPLC-CAD(以下の方法):保持時間=1
1.85分。NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.14(m,4H)、3.
63(br s,186H)、3.54(m,4H)、2.22(m,12H)、1.6
1(m,4H)、1.38(m,2H)、0.94(m,4H).交換可能なプロトンは
、MeODにおいて視認されない。
[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチルカルバモイル]
Mn約2kDaのPEGジアミン塩酸塩(JenKem Technology、30
0mg、0.148mmol)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。トリエチル
アミン(0.413mL、2.96mmol)、続いて((1R,8S,9s)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1
-イル)カーボネート(345mg、1.184mmol)を加え、反応混合物を室温で
4時間撹拌した。反応混合物を、ELSDによる画分収集(以下の方法)を用いて分取逆
相HPLCによって直接精製した。生成物含有画分をプールし、冷凍し、凍結乾燥させて
、XL-5を得た。貯蔵のために、XL-5を、アセトニトリル、DMSO、又はメタノ
ール溶液として冷凍庫に保存した。分析HPLC-CAD(以下の方法):保持時間=1
1.85分。NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.14(m,4H)、3.
63(br s,186H)、3.54(m,4H)、2.22(m,12H)、1.6
1(m,4H)、1.38(m,2H)、0.94(m,4H).交換可能なプロトンは
、MeODにおいて視認されない。
分取HPLC条件:Waters XBridge C18;粒径:5μm;カラムサ
イズ:19×250mm;溶離剤/勾配:5%のCH3CN/H2O/0.5分、5~9
5%のCH3CN/H2O/12.5分、95%のCH3CN/H2O/3分;流量:3
0mL/分;カラム温度:室温。
イズ:19×250mm;溶離剤/勾配:5%のCH3CN/H2O/0.5分、5~9
5%のCH3CN/H2O/12.5分、95%のCH3CN/H2O/3分;流量:3
0mL/分;カラム温度:室温。
分析HPLC-CAD条件:Waters XBridge BEH300 C18;
粒径:3.5μm;カラムサイズ:4.6×100mm;溶離剤/勾配:2%のCH3C
N/H2O/0.5分、2~98%のCH3CN/H2O/17.5分(0.05%のT
FAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);流量:1mL/分
;カラム温度:50℃。
粒径:3.5μm;カラムサイズ:4.6×100mm;溶離剤/勾配:2%のCH3C
N/H2O/0.5分、2~98%のCH3CN/H2O/17.5分(0.05%のT
FAを含有するCH3CN及び0.1%のTFAを含有するH2O);流量:1mL/分
;カラム温度:50℃。
XL-6.PEG(10000)-テトラ-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシ
クロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチルカルバモイル]
Mn約10kDaの4アームPEGアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、Jen
Kem Technology、500mg、0.05mmol)を、ジクロロメタン(
15mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.554mL、4.00mmol)、続
いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチ
ル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(175mg、0.600m
mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、2kDaのMWCO
スペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いた
メタノールに対する透析によって直接精製した。分析及びさらなる反応への利用のために
、XL-6を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離した。貯蔵のために、
化合物を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeO
H-d4)δ 4.14(m,8H)、3.63(br s,995H)、2.22(m
,24H)、1.61(m,8H)、1.38(m,4H)、0.94(m,8H).交
換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
クロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチルカルバモイル]
Mn約10kDaの4アームPEGアミン塩酸塩(ペンタエリトリトールコア、Jen
Kem Technology、500mg、0.05mmol)を、ジクロロメタン(
15mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.554mL、4.00mmol)、続
いて((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチ
ル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(175mg、0.600m
mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、2kDaのMWCO
スペクトル/Por 6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いた
メタノールに対する透析によって直接精製した。分析及びさらなる反応への利用のために
、XL-6を、ロータリーエバポレータを用いた濃縮によって単離した。貯蔵のために、
化合物を、メタノール溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeO
H-d4)δ 4.14(m,8H)、3.63(br s,995H)、2.22(m
,24H)、1.61(m,8H)、1.38(m,4H)、0.94(m,8H).交
換可能なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
XL-8.
Mn約10kDaの8アームPEGアミン塩酸塩(ヘキサグリセロールコア、JenK
em Technology、800mg、0.08mmol)を、ジクロロメタン(5
mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.887mL、6.40mmol)、続いて
((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(807mg、2.56mmol
)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレータ
を用いて濃縮し、次に、メタノールに溶解させ、2kDaのMWCOスペクトル/Por
6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する
透析によって精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-8を、ロータリ
ーエバポレータを用いた濃縮によって単離したが、貯蔵のために、XL-8を、メタノー
ル溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.
14(m,16H)、3.63(br s,935H)、2.23(m,48H)、1.
61(m,16H)、1.38(m,8H)、0.95(m,16H).交換可能なプロ
トンは、MeODにおいて視認されない。
Mn約10kDaの8アームPEGアミン塩酸塩(ヘキサグリセロールコア、JenK
em Technology、800mg、0.08mmol)を、ジクロロメタン(5
mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.887mL、6.40mmol)、続いて
((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(807mg、2.56mmol
)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレータ
を用いて濃縮し、次に、メタノールに溶解させ、2kDaのMWCOスペクトル/Por
6再生セルロース透析膜(Spectrum,Inc.)を用いたメタノールに対する
透析によって精製した。分析及びさらなる反応への利用のために、XL-8を、ロータリ
ーエバポレータを用いた濃縮によって単離したが、貯蔵のために、XL-8を、メタノー
ル溶液として室温で保存した。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ 4.
14(m,16H)、3.63(br s,935H)、2.23(m,48H)、1.
61(m,16H)、1.38(m,8H)、0.95(m,16H).交換可能なプロ
トンは、MeODにおいて視認されない。
XL-12.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(
オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-(((((1R,8S)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)シクロプ
ロパン-1-カルボキシレート)
XL-12a.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス
(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)、ビス(1-((tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート)
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(252
mg、1.25mmol)及びMn約4kDaのPEG(1g、0.25mmol)を、
10mLのジクロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12
5mmol)及びEDC・HCl(192mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を
、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、0~100%のヘプタン:EtOAc、次に0~1
00%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカに
おけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって精製し
た。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL-12aを得た。1H NMR(
500MHz、DMSO-d6)δ 7.53(s,2H)、4.09(t,4H)、3
.51(s,446H)、3.38-3.35(m,4H)、1.41-1.33(m,
18H)、1.30(d,4H)、1.03-0.97(m,4H).
オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-(((((1R,8S)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)シクロプ
ロパン-1-カルボキシレート)
XL-12a.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス
(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)、ビス(1-((tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート)
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(252
mg、1.25mmol)及びMn約4kDaのPEG(1g、0.25mmol)を、
10mLのジクロロメタンに溶解させた。ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12
5mmol)及びEDC・HCl(192mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を
、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、0~100%のヘプタン:EtOAc、次に0~1
00%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)勾配を用いたシリカに
おけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用いる)によって精製し
た。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、XL-12aを得た。1H NMR(
500MHz、DMSO-d6)δ 7.53(s,2H)、4.09(t,4H)、3
.51(s,446H)、3.38-3.35(m,4H)、1.41-1.33(m,
18H)、1.30(d,4H)、1.03-0.97(m,4H).
XL-12b.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス
(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-アミノシクロプロパン-1-カ
ルボキシレート)、ビス-トリフルオロ酢酸
XL-12a(1.03g、0.238mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶
解させた。トリフルオロ酢酸を加え(4mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで連続して研和し、デカントして取
り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-12b
を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.72(s,4H)、4
.30-4.20(m,4H)、3.67-3.60(m,4H)、3.50(s,44
3H)、1.46-1.41(m,4H)、1.36-1.31(m,4H).
(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-アミノシクロプロパン-1-カ
ルボキシレート)、ビス-トリフルオロ酢酸
XL-12a(1.03g、0.238mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶
解させた。トリフルオロ酢酸を加え(4mL)、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで連続して研和し、デカントして取
り除いた。この操作を3回繰り返し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、XL-12b
を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.72(s,4H)、4
.30-4.20(m,4H)、3.67-3.60(m,4H)、3.50(s,44
3H)、1.46-1.41(m,4H)、1.36-1.31(m,4H).
XL-12.PEG(4000)-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(
オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-(((((1R,8S)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)シクロプ
ロパン-1-カルボキシレート)
XL-12b(1.04g、0.238mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶
解させた。トリエチルアミン(1.66mL、11.89mmol)を加えた後、((1
R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5
-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(277mg、0.952mmol)を
加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、0~100%のヘプタン:E
tOAc、次に0~100%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)
勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用
いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させた。次に、固体
をジクロロメタンに溶解させ、脱イオン水で洗浄した。有機層を相分離器上で乾燥させて
、XL-12を得た。貯蔵のため、XL-12を、アセトニトリル(50mg/mL)中
の溶液として保存し、冷凍庫に入れた。分析UPLC(方法B、上記を参照):保持時間
=1.21分。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.25-4.13
(m,8H)、3.64(s,401H)、2.33-2.10(m,8H)、1.67
-1.56(m,4H)、1.52-1.47(m,4H)、1.44-1.34(m,
2H)、1.19-1.11(m,4H)、1.00-0.91(m,4H).交換可能
なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(1-(((((1R,8S)-ビシク
ロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)シクロプ
ロパン-1-カルボキシレート)
XL-12b(1.04g、0.238mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶
解させた。トリエチルアミン(1.66mL、11.89mmol)を加えた後、((1
R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル(2,5
-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(277mg、0.952mmol)を
加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、0~100%のヘプタン:E
tOAc、次に0~100%のジクロロメタン:ジクロロメタン/メタノール(4:2)
勾配を用いたシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ELSD検出器を用
いる)によって直接精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させた。次に、固体
をジクロロメタンに溶解させ、脱イオン水で洗浄した。有機層を相分離器上で乾燥させて
、XL-12を得た。貯蔵のため、XL-12を、アセトニトリル(50mg/mL)中
の溶液として保存し、冷凍庫に入れた。分析UPLC(方法B、上記を参照):保持時間
=1.21分。1H NMR(500MHz、MeOH-d4)δ 4.25-4.13
(m,8H)、3.64(s,401H)、2.33-2.10(m,8H)、1.67
-1.56(m,4H)、1.52-1.47(m,4H)、1.44-1.34(m,
2H)、1.19-1.11(m,4H)、1.00-0.91(m,4H).交換可能
なプロトンは、MeODにおいて視認されない。
実施例5
この実施例は、適切に官能化されたポリマーを架橋剤と反応させることによって調製さ
れたヒドロゲルの合成を説明している。
この実施例は、適切に官能化されたポリマーを架橋剤と反応させることによって調製さ
れたヒドロゲルの合成を説明している。
ヒアルロン酸ヒドロゲル:H1gの合成
[HA-N3]-19%(60mg、137μmol、置換度=19%)を、15mL
のチューブ中で1時間にわたって、室温で4.0mLの滅菌した1×PBS緩衝液、pH
7.4に溶解させた。非置換カルボキシレートナトリウム塩繰返し二量体単位の分子量は
、401.3Daである。アジド化繰返し二量体単位のMWは、579.6Daである。
[HA-N3]-19%のナトリウム塩形態の二量体単位の平均MWは、435.2Da
=((401.3×0.81)+(579.6×0.19))である。ナトリウム塩二量
体単位の平均MWを用いて、繰返し二量体単位の総モルは137μmolであり、アジド
化繰返し二量体単位のモル数は26μmolである。
[HA-N3]-19%(60mg、137μmol、置換度=19%)を、15mL
のチューブ中で1時間にわたって、室温で4.0mLの滅菌した1×PBS緩衝液、pH
7.4に溶解させた。非置換カルボキシレートナトリウム塩繰返し二量体単位の分子量は
、401.3Daである。アジド化繰返し二量体単位のMWは、579.6Daである。
[HA-N3]-19%のナトリウム塩形態の二量体単位の平均MWは、435.2Da
=((401.3×0.81)+(579.6×0.19))である。ナトリウム塩二量
体単位の平均MWを用いて、繰返し二量体単位の総モルは137μmolであり、アジド
化繰返し二量体単位のモル数は26μmolである。
この溶液に、XL-1-1(0.205mL、2474DaのMWを仮定する4.1μ
molの試薬、8.20μmolの反応性官能基)の50mg/mLの溶液を加えた。こ
れにより、[HA-N3]-19%に対して3% w/vである溶液が得られ、6%の[
HA-N3]-19%繰返し単位が、XL-1-1]によって架橋されることが予測され
た((8.20μmol[XL-1-1-反応性官能基]/137μmol[HA-単位
)×100=6%)。
molの試薬、8.20μmolの反応性官能基)の50mg/mLの溶液を加えた。こ
れにより、[HA-N3]-19%に対して3% w/vである溶液が得られ、6%の[
HA-N3]-19%繰返し単位が、XL-1-1]によって架橋されることが予測され
た((8.20μmol[XL-1-1-反応性官能基]/137μmol[HA-単位
)×100=6%)。
混合物を短時間ボルテックスして混合し、次に、10mLのシリンジに分配し、それに
蓋をし、一晩37℃に保持して、H1gを得た。目視検査(内がえし試験(invers
ion test))は、成功したゲル化を示した。
蓋をし、一晩37℃に保持して、H1gを得た。目視検査(内がえし試験(invers
ion test))は、成功したゲル化を示した。
ヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子の調製
H1g、2mLを、100メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに押し通して、5
mLのシリンジに入れて、粗いゲル粒子を得た。このシリンジに、1mLの1×PBSを
加えた後、ボルテックスして混合した。シリンジを6時間にわたって室温に保持して、ヒ
ドロゲルを膨潤させた。これにより、[HA-N3]-19%に対して1.5%である混
合物が得られた。H1gの膨潤された粗いゲル粒子を、200-メッシュステンレス鋼ス
クリーンディスクに20回押し通して、微細なゲル粒子を最終生成物として得た。
H1g、2mLを、100メッシュステンレス鋼スクリーンディスクに押し通して、5
mLのシリンジに入れて、粗いゲル粒子を得た。このシリンジに、1mLの1×PBSを
加えた後、ボルテックスして混合した。シリンジを6時間にわたって室温に保持して、ヒ
ドロゲルを膨潤させた。これにより、[HA-N3]-19%に対して1.5%である混
合物が得られた。H1gの膨潤された粗いゲル粒子を、200-メッシュステンレス鋼ス
クリーンディスクに20回押し通して、微細なゲル粒子を最終生成物として得た。
表17に列挙されたヒアルロン酸ベースのヒドロゲル(及び対応するヒドロゲル粒子)
を、H1gと類似の方法で調製した。ヒドロゲルは、架橋反応において使用される[HA
-N3]成分及びその濃度、並びに使用されるPEG架橋剤及び骨格ポリマーへの架橋を
形成することが予測される程度(架橋%)によって定義される。
を、H1gと類似の方法で調製した。ヒドロゲルは、架橋反応において使用される[HA
-N3]成分及びその濃度、並びに使用されるPEG架橋剤及び骨格ポリマーへの架橋を
形成することが予測される程度(架橋%)によって定義される。
実施例6
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成
この実施例は、薬物がトレースレスリンカーを介して担体にコンジュゲートされた、ヒ
ドロゲル-薬物コンジュゲートの合成を説明している。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの合成
この実施例は、薬物がトレースレスリンカーを介して担体にコンジュゲートされた、ヒ
ドロゲル-薬物コンジュゲートの合成を説明している。
インビボ投与のために試料を調製する場合、蓋をされなかった材料又は溶液の全ての操
作は、無菌条件下で、クリーンベンチ中で行った。使用された全ての消耗品は、事前に開
封されておらず、「滅菌」とラベル付けされた。
作は、無菌条件下で、クリーンベンチ中で行った。使用された全ての消耗品は、事前に開
封されておらず、「滅菌」とラベル付けされた。
C1-2(H1g-L2D1)
H1gのヒドロゲル粒子懸濁液(1.08g、15mg/mL、19mMの総二量体繰
返し単位)を、L2D1の溶液(7mLの、20mMのヒスチジン緩衝液(pH=5.8
)中13.33mg/mLの溶液)で処理し、ボルテックスし、30℃で一晩振とうした
(600rpm)。反応管を遠心分離し(1500rcf、5分)、上清を、針及びシリ
ンジを用いて管から除去した。新鮮な1×PBS(10~15mL)を管に加え、それを
振とうして、ゲルを再懸濁させた。遠心分離、上清の除去、新鮮な緩衝液による希釈を繰
り返した。D1が上清中で検出されなくなるまで洗浄を続けた。280nmにおける吸光
度の検出に使用されるNanodrop分光光度計。
H1gのヒドロゲル粒子懸濁液(1.08g、15mg/mL、19mMの総二量体繰
返し単位)を、L2D1の溶液(7mLの、20mMのヒスチジン緩衝液(pH=5.8
)中13.33mg/mLの溶液)で処理し、ボルテックスし、30℃で一晩振とうした
(600rpm)。反応管を遠心分離し(1500rcf、5分)、上清を、針及びシリ
ンジを用いて管から除去した。新鮮な1×PBS(10~15mL)を管に加え、それを
振とうして、ゲルを再懸濁させた。遠心分離、上清の除去、新鮮な緩衝液による希釈を繰
り返した。D1が上清中で検出されなくなるまで洗浄を続けた。280nmにおける吸光
度の検出に使用されるNanodrop分光光度計。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートの主な記述子は、ヒドロゲルの体積当たり充填される
薬物の量(=薬物充填量)である。薬物がタンパク質である場合、充填量を決定するため
のいくつかの方法がある。
薬物の量(=薬物充填量)である。薬物がタンパク質である場合、充填量を決定するため
のいくつかの方法がある。
ヒドロゲルのタンパク質充填量を、公知の体積のヒドロゲルからのコンジュゲートされ
たタンパク質の強制放出、続いて、放出されたタンパク質の定量化によって決定した。こ
の実施例において:20.0mgの[C1-2]を、反応管に量り入れた。試料を、0.
5MのNaOH(4mL、AVS Titrinorm、31951.290)で処理し
、ボルテックスし、37℃で30分間振とうした。UV分光光度計を用いて、放出された
薬物D1(配列番号19)の濃度が、この試料中で11.68mg/mLであることが測
定され、これは、[C1-2]中の11.68mgのD1/mLのヒドロゲルに相当する
。この分析を、デュプリケートで行った。希釈前の[C1-2]の決定された平均タンパ
ク質充填量は、12.14mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
たタンパク質の強制放出、続いて、放出されたタンパク質の定量化によって決定した。こ
の実施例において:20.0mgの[C1-2]を、反応管に量り入れた。試料を、0.
5MのNaOH(4mL、AVS Titrinorm、31951.290)で処理し
、ボルテックスし、37℃で30分間振とうした。UV分光光度計を用いて、放出された
薬物D1(配列番号19)の濃度が、この試料中で11.68mg/mLであることが測
定され、これは、[C1-2]中の11.68mgのD1/mLのヒドロゲルに相当する
。この分析を、デュプリケートで行った。希釈前の[C1-2]の決定された平均タンパ
ク質充填量は、12.14mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
別の方法では、20.8mgの[C1-2]を、反応管に量り入れた。試料を、1Mの
トリス-HCl緩衝液pH=9.5(4mL)で処理し、ボルテックスし、37℃で24
時間振とうした(又は測定される濃度が定常状態に達するまで)。UV分光光度計を用い
て、放出された薬物D1の濃度が、この試料中で13.3mg/mLであることが測定さ
れ、これは、[C1-2]中の13.3mgのD1/mLのヒドロゲルに相当する。この
分析を、トリプリケートで行った。希釈前の[C1-2]の決定された平均タンパク質充
填量は、12.72mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
トリス-HCl緩衝液pH=9.5(4mL)で処理し、ボルテックスし、37℃で24
時間振とうした(又は測定される濃度が定常状態に達するまで)。UV分光光度計を用い
て、放出された薬物D1の濃度が、この試料中で13.3mg/mLであることが測定さ
れ、これは、[C1-2]中の13.3mgのD1/mLのヒドロゲルに相当する。この
分析を、トリプリケートで行った。希釈前の[C1-2]の決定された平均タンパク質充
填量は、12.72mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
別の方法では、24.5mgの[C2-2]を、反応管に量り入れ、2800μLの水
を加えた後、58.05μLのヒアルロニダーゼ溶液(Worthington製、LS
005475、8140U/mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間振とうし、UV
分光光度計を用いて、吸収が、この試料中で19.68mg/mLであることが測定され
た。この分析を、トリプリケートで行った。希釈前の[C2-2]の決定された平均タン
パク質充填量は、19.49mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
を加えた後、58.05μLのヒアルロニダーゼ溶液(Worthington製、LS
005475、8140U/mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間振とうし、UV
分光光度計を用いて、吸収が、この試料中で19.68mg/mLであることが測定され
た。この分析を、トリプリケートで行った。希釈前の[C2-2]の決定された平均タン
パク質充填量は、19.49mgのD1/mLのヒドロゲルであった。
タンパク質充填量を決定する代替的な方法は、差分計算によるものである。この方法で
は、ヒドロゲル洗浄中に回収された(UV分光光度計を用いた)D1の測定された濃度が
、実験の開始時の既知の加算された総タンパク質(例えば:D1+L2D1)から差し引
かれる。差分は、総ヒドロゲルの体積に基づいてD1充填量を示す。
は、ヒドロゲル洗浄中に回収された(UV分光光度計を用いた)D1の測定された濃度が
、実験の開始時の既知の加算された総タンパク質(例えば:D1+L2D1)から差し引
かれる。差分は、総ヒドロゲルの体積に基づいてD1充填量を示す。
表18中のヒドロゲルは、C1-2の合成に使用される方法と類似の方法を用いて調製
した。
した。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートを、1×PBSで希釈して、投与のための所望の最終
薬物濃度を得た。加えられる1×PBSの量を、下式によって計算した:(PBS希釈剤
(mL))=[(総薬物(mg)/所望の薬物充填量(mg/mL)]-(コンジュゲー
トの初期体積(mL))。
薬物濃度を得た。加えられる1×PBSの量を、下式によって計算した:(PBS希釈剤
(mL))=[(総薬物(mg)/所望の薬物充填量(mg/mL)]-(コンジュゲー
トの初期体積(mL))。
プランジャを取り外し、所望の体積のC2-2を充填することによって、コンジュゲー
トC2-2を、30G針が取り付けられた0.5mLのインスリンシリンジ中に投与のた
めに分配した。
トC2-2を、30G針が取り付けられた0.5mLのインスリンシリンジ中に投与のた
めに分配した。
ヒドロゲル-薬物コンジュゲートを、室温で貯蔵した。
ヒドロゲルコンジュゲートC1-2、及びC2-2からのD1(配列番号19)の放出
が、図4Aに示されるように起こる。この試験において、一連のヒドロゲル-D1-コン
ジュゲートを、1×PBS中で37℃に保持して、トレースレスリンカー切断反応後の薬
物の放出を評価した。これらの反応物を、様々な時点で採取し、分析して、上清中の放出
されたD1の濃度を決定した。
が、図4Aに示されるように起こる。この試験において、一連のヒドロゲル-D1-コン
ジュゲートを、1×PBS中で37℃に保持して、トレースレスリンカー切断反応後の薬
物の放出を評価した。これらの反応物を、様々な時点で採取し、分析して、上清中の放出
されたD1の濃度を決定した。
各ヒドロゲル(約125μL;秤量によって決定される正確な量、ヒドロゲルの仮定密
度=1g/mL)を、Transwell(登録商標)インサート(Corning I
nc;6ウェルプレート、24mmの直径、ポリカーボネート膜、8.0μmの細孔径)
中に加えた。プレートのウェルに2.6mLのPBS+(1%)ペニシリン/ストレプト
マイシン(Life Technologies、10000IU/μg/mL)を充填
した。次に、ヒドロゲル含有インサートをウェルに入れ、1.375mLのPBS+(1
%)ペニシリン/ストレプトマイシンを、(インサート中で)ヒドロゲルの上に加えた。
3つのウェルを、各ヒドロゲル試料のために準備した。プレートにしっかりと蓋をし、湿
潤環境中で37℃に保持した。
度=1g/mL)を、Transwell(登録商標)インサート(Corning I
nc;6ウェルプレート、24mmの直径、ポリカーボネート膜、8.0μmの細孔径)
中に加えた。プレートのウェルに2.6mLのPBS+(1%)ペニシリン/ストレプト
マイシン(Life Technologies、10000IU/μg/mL)を充填
した。次に、ヒドロゲル含有インサートをウェルに入れ、1.375mLのPBS+(1
%)ペニシリン/ストレプトマイシンを、(インサート中で)ヒドロゲルの上に加えた。
3つのウェルを、各ヒドロゲル試料のために準備した。プレートにしっかりと蓋をし、湿
潤環境中で37℃に保持した。
収集緩衝液の試料を、最大で28日間にわたって様々な時点でウェルから取り出した。
各時点で及び各ウェルについて、Transwell(登録商標)インサートを、ウェル
から取り出し、ドリップドライし、3.6mLの新鮮な1×PBS+(1%)ペニシリン
/ストレプトマイシンを含むウェル中で、新しいプレートに移した。補充されたプレート
をインキュベートに戻した。一方、収集緩衝液の全体積を清浄な管に移し、秤量し、次に
、ある時点の試料を、収集緩衝液(0.10mLが分析のために使用される)から取り出
し、残りをアッセイまで-80℃で貯蔵した。
各時点で及び各ウェルについて、Transwell(登録商標)インサートを、ウェル
から取り出し、ドリップドライし、3.6mLの新鮮な1×PBS+(1%)ペニシリン
/ストレプトマイシンを含むウェル中で、新しいプレートに移した。補充されたプレート
をインキュベートに戻した。一方、収集緩衝液の全体積を清浄な管に移し、秤量し、次に
、ある時点の試料を、収集緩衝液(0.10mLが分析のために使用される)から取り出
し、残りをアッセイまで-80℃で貯蔵した。
このアッセイに使用される他の緩衝液は、ウシ滑液(BSF)、1MのトリスHCl溶
液(Teknova、pH9.5)、又は1%のウシ胎仔血清(Gibco、ref 1
0270106)、12.5ug/mlのインスリン-トランスフェリン-亜セレン酸ナ
トリウムサプリメント(Roche、ref 11074547001)、50ug/m
lのL-アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩n-水和物(Wako、ref
013-12061)、100単位/mlのペニシリン及び100ug/mlのストレプ
トマイシンにあるダルベッコ改変イーグル培地(Gibco、ref 41965)であ
る。ペニシリン/ストレプトマイシン添加剤は、実験が37℃の代わりに22℃で実行さ
れる場合、省略され得る。
液(Teknova、pH9.5)、又は1%のウシ胎仔血清(Gibco、ref 1
0270106)、12.5ug/mlのインスリン-トランスフェリン-亜セレン酸ナ
トリウムサプリメント(Roche、ref 11074547001)、50ug/m
lのL-アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩n-水和物(Wako、ref
013-12061)、100単位/mlのペニシリン及び100ug/mlのストレプ
トマイシンにあるダルベッコ改変イーグル培地(Gibco、ref 41965)であ
る。ペニシリン/ストレプトマイシン添加剤は、実験が37℃の代わりに22℃で実行さ
れる場合、省略され得る。
各時点の試料について、タンパク質濃度(その時点での各ウェルにおけるタンパク質濃
度を表す)を、D1で予備校正されたサイズ排除クロマトグラフィーSEC(機器:Ag
ilent LC 1260 Infinity;カラム:Superdex 200
increase 10/300GL(28-9909-44);カラム温度:室温、流
量:0.75mL/分;注入量:10μL;移動相:0.10μmの膜フィルタに通して
予備ろ過される1/9のPBS/水;実行時間:40分;検出波長:214、280、及
び680nm)によって決定した。各時点の試料を、トリプリケートで分析し、結果を平
均した。
度を表す)を、D1で予備校正されたサイズ排除クロマトグラフィーSEC(機器:Ag
ilent LC 1260 Infinity;カラム:Superdex 200
increase 10/300GL(28-9909-44);カラム温度:室温、流
量:0.75mL/分;注入量:10μL;移動相:0.10μmの膜フィルタに通して
予備ろ過される1/9のPBS/水;実行時間:40分;検出波長:214、280、及
び680nm)によって決定した。各時点の試料を、トリプリケートで分析し、結果を平
均した。
所与の時点で所与のウェル中のタンパク質の総量を、その時点でのタンパク質濃度に、
測定された体積(1g/mLの仮定密度)を乗算することによって計算した。その時点ま
で各ヒドロゲルから各ウェル中に放出された累積D1を、各時点でのウェル中のD1の総
量を加算することによって計算した。所与の時点までコンジュゲートC2-2から放出さ
れたタンパク質の累積パーセントが、図4Bに示される。放出されたD1の累積パーセン
トが、所与の時点で放出された累積D1を、最初のヒドロゲル試料中に存在する総D1で
除算し、100を乗算することによって計算される。図4Bから明らかであるように、担
体からのD1の放出は、ゆっくりであるが、1か月の期間にわたって持続される。
測定された体積(1g/mLの仮定密度)を乗算することによって計算した。その時点ま
で各ヒドロゲルから各ウェル中に放出された累積D1を、各時点でのウェル中のD1の総
量を加算することによって計算した。所与の時点までコンジュゲートC2-2から放出さ
れたタンパク質の累積パーセントが、図4Bに示される。放出されたD1の累積パーセン
トが、所与の時点で放出された累積D1を、最初のヒドロゲル試料中に存在する総D1で
除算し、100を乗算することによって計算される。図4Bから明らかであるように、担
体からのD1の放出は、ゆっくりであるが、1か月の期間にわたって持続される。
時点tでのウェル中のタンパク質の濃度:
[P](t)
時点tでのウェル中の総体積:
V(t)
時点tでのウェル中のタンパク質の総質量:
m(P)well(t)=[P](t)×V(t)
時点tまでヒドロゲルから放出されたタンパク質の累積質量:
[P](t)
時点tでのウェル中の総体積:
V(t)
時点tでのウェル中のタンパク質の総質量:
m(P)well(t)=[P](t)×V(t)
時点tまでヒドロゲルから放出されたタンパク質の累積質量:
実施例8
ヒドロゲルの組織耐性の比較
この試験は、膝変形性関節症を有するLewisラットにおける単回の関節内注射の後
、11週間の期間にわたって、ヒドロゲルが、深刻な炎症反応又は何らかの他の有害事象
を引き起こすかどうかを調べた。被験物質は、H1a、H9a、及び変形性関節症の膝の
疼痛の治療のためのSynvisc-One(登録商標)ヒアルロン酸ベースの注射用溶
液(Sanofi)であった。
ヒドロゲルの組織耐性の比較
この試験は、膝変形性関節症を有するLewisラットにおける単回の関節内注射の後
、11週間の期間にわたって、ヒドロゲルが、深刻な炎症反応又は何らかの他の有害事象
を引き起こすかどうかを調べた。被験物質は、H1a、H9a、及び変形性関節症の膝の
疼痛の治療のためのSynvisc-One(登録商標)ヒアルロン酸ベースの注射用溶
液(Sanofi)であった。
H9aの調製
H9aのヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子を、H1a(上記、架橋剤XL-9-1
を用いる)について記載されるように調製し、ここで、半分の体積の1×PBSを、最初
の押し出しの後、粒子に加えた。プランジャを取り出し、所望の体積のH1a/H9aで
バックフィルすることによって、H1a/H9aのヒドロゲル粒子を、30G針が結合さ
れた0.5mLのインスリンシリンジ中で投与するために分注した。気泡を、シリンジの
穏やかな操作によって取り除いた。
H9aのヒアルロン酸ベースのヒドロゲル粒子を、H1a(上記、架橋剤XL-9-1
を用いる)について記載されるように調製し、ここで、半分の体積の1×PBSを、最初
の押し出しの後、粒子に加えた。プランジャを取り出し、所望の体積のH1a/H9aで
バックフィルすることによって、H1a/H9aのヒドロゲル粒子を、30G針が結合さ
れた0.5mLのインスリンシリンジ中で投与するために分注した。気泡を、シリンジの
穏やかな操作によって取り除いた。
Synvisc-One(登録商標)
Synvisc-One(登録商標)を購入し、入手したままの状態で使用した。
Synvisc-One(登録商標)を購入し、入手したままの状態で使用した。
関節内注射
雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier)に、片方の膝の半月板断
裂手術を行った。膝変形性関節症が、手術の約7日後に関節の安定性のために発生した場
合、25μLの被験物質又は生理食塩水対照を、麻酔下で手術された膝関節に関節内注射
した(表19)。1匹の未処理の(手術されていない)ラットを対照として用いた。生存
中の観察を、投与後1~2時間にわたって、その後、1週間にわたって1日に少なくとも
1回記録した。解剖までその後の数週間、生存中の観察を、週に1回記録した。体重を毎
週量った。
雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier)に、片方の膝の半月板断
裂手術を行った。膝変形性関節症が、手術の約7日後に関節の安定性のために発生した場
合、25μLの被験物質又は生理食塩水対照を、麻酔下で手術された膝関節に関節内注射
した(表19)。1匹の未処理の(手術されていない)ラットを対照として用いた。生存
中の観察を、投与後1~2時間にわたって、その後、1週間にわたって1日に少なくとも
1回記録した。解剖までその後の数週間、生存中の観察を、週に1回記録した。体重を毎
週量った。
ラットを、関節内注射の4、6、8、又は11週間後に安楽死させた。注射された膝関
節からの滑液を、膝関節を開くことによって収集し、25μLの生理食塩水で洗浄した。
肉眼で見える異常が、解剖中に記録された。右側の手術/注射された膝を、全ての動物か
ら収集し、10%の中性緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、薄い切片にし
た。ヘマトキシリン及びエオシン及びサフラニンO/ファストグリーンで染色された膝関
節切片が、病理学者によって評価された。
節からの滑液を、膝関節を開くことによって収集し、25μLの生理食塩水で洗浄した。
肉眼で見える異常が、解剖中に記録された。右側の手術/注射された膝を、全ての動物か
ら収集し、10%の中性緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、薄い切片にし
た。ヘマトキシリン及びエオシン及びサフラニンO/ファストグリーンで染色された膝関
節切片が、病理学者によって評価された。
結果及び結論
ヒドロゲルは、ラット膝関節に関節内注射されるとき、11週間にわたって有害事象を
引き起こさなかった。滑膜下の空間(subsynovial space)におけるヒ
ドロゲルの存在、関節腔への滑膜細胞のブレブ形成並びに滑膜及び滑膜下細胞の増殖は、
早い時点で一時的であり、変形性関節症の膝の疼痛の治療のために販売され、使用される
ことが多いSynvisc-One(登録商標)(Sanofi)よりHAヒドロゲルコ
ンジュゲートについて顕著でなかった。
ヒドロゲルは、ラット膝関節に関節内注射されるとき、11週間にわたって有害事象を
引き起こさなかった。滑膜下の空間(subsynovial space)におけるヒ
ドロゲルの存在、関節腔への滑膜細胞のブレブ形成並びに滑膜及び滑膜下細胞の増殖は、
早い時点で一時的であり、変形性関節症の膝の疼痛の治療のために販売され、使用される
ことが多いSynvisc-One(登録商標)(Sanofi)よりHAヒドロゲルコ
ンジュゲートについて顕著でなかった。
実施例9
インビボ薬物放出試験
この試験は、ラット膝関節における関節内注射の後、ヒドロゲル薬物コンジュゲートC
2-2からのD1のインビボ放出プロファイルを調べた。
インビボ薬物放出試験
この試験は、ラット膝関節における関節内注射の後、ヒドロゲル薬物コンジュゲートC
2-2からのD1のインビボ放出プロファイルを調べた。
C2-2の調製
ヒドロゲル薬物コンジュゲートC2-2を、実施例6に記載されるように調製した。C
2-2中のD1濃度は、19.0mg/gであり、これは、関節当たり0.475のD1
用量に相当する。
ヒドロゲル薬物コンジュゲートC2-2を、実施例6に記載されるように調製した。C
2-2中のD1濃度は、19.0mg/gであり、これは、関節当たり0.475のD1
用量に相当する。
関節内注射
9匹の未処理の雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier;9週齢)
の両方の膝関節に、麻酔下で25μLのC2-2をそれぞれ注射した。血液/血清を、表
20に示される時点で収集した。関節内注射の24、72及び168時間後の時点で、3
匹のラットをそれぞれ安楽死させた。滑液及び関節軟骨を、左膝関節から収集し、全体的
な関節組織を右膝から収集した。
9匹の未処理の雄Lewisラット(LEW/OrlRj Janvier;9週齢)
の両方の膝関節に、麻酔下で25μLのC2-2をそれぞれ注射した。血液/血清を、表
20に示される時点で収集した。関節内注射の24、72及び168時間後の時点で、3
匹のラットをそれぞれ安楽死させた。滑液及び関節軟骨を、左膝関節から収集し、全体的
な関節組織を右膝から収集した。
20μLの生理食塩水を、閉じた膝関節に関節内注射し、関節を動かし、膝関節を開け
た後、滑液を直接収集することによって、膝関節からの滑液を収集した。その後、さらな
る20μLを、開いた膝関節に注射し、収集した。さらなる20μLの生理食塩水を用い
て洗浄を繰り返して、60μLの総洗浄液体積を得た。滑液を含む予め秤量されたバイア
ルを、試料採取した直後に遠心分離したところ、ヒドロゲル粒子が管の底部に位置してい
た。その後、5μLを予め秤量されたバイアルから取り出してから、主要バイアルを-8
0℃で貯蔵した。分離された5μLの滑液を、ヒアルロニダーゼ処理なしの分析を可能に
するために、予備の試料として保存し、同様に-80℃で貯蔵した。D1濃度を、ECL
IAアッセイによって、血清及び滑液中で定量した。この方法は、MSDプレート上に固
定された抗ANGPTL3モノクローナル抗体(Novartis、iProt1090
46)を用いたD1の捕捉に基づく。捕捉されたD1は、ビオチン化抗ANGPTL3ポ
リクローナル抗体(R&D Systems、BAF3829)を用いて検出され、その
後、ストレプトアビジン-SulfoTagとのインキュべーションを行った。滑液試料
を、ヒアルロニダーゼ(1500U/mL)で前処理し、分析前に450rpmで振とう
しながら4℃で一晩インキュベートするか、又はヒアルロニダーゼ前処理なしで、-80
℃で保存するかのいずれかであった。
た後、滑液を直接収集することによって、膝関節からの滑液を収集した。その後、さらな
る20μLを、開いた膝関節に注射し、収集した。さらなる20μLの生理食塩水を用い
て洗浄を繰り返して、60μLの総洗浄液体積を得た。滑液を含む予め秤量されたバイア
ルを、試料採取した直後に遠心分離したところ、ヒドロゲル粒子が管の底部に位置してい
た。その後、5μLを予め秤量されたバイアルから取り出してから、主要バイアルを-8
0℃で貯蔵した。分離された5μLの滑液を、ヒアルロニダーゼ処理なしの分析を可能に
するために、予備の試料として保存し、同様に-80℃で貯蔵した。D1濃度を、ECL
IAアッセイによって、血清及び滑液中で定量した。この方法は、MSDプレート上に固
定された抗ANGPTL3モノクローナル抗体(Novartis、iProt1090
46)を用いたD1の捕捉に基づく。捕捉されたD1は、ビオチン化抗ANGPTL3ポ
リクローナル抗体(R&D Systems、BAF3829)を用いて検出され、その
後、ストレプトアビジン-SulfoTagとのインキュべーションを行った。滑液試料
を、ヒアルロニダーゼ(1500U/mL)で前処理し、分析前に450rpmで振とう
しながら4℃で一晩インキュベートするか、又はヒアルロニダーゼ前処理なしで、-80
℃で保存するかのいずれかであった。
結果及び結論
図5に示されるように、C2-2ヒドロゲルは、1週間の時点でもはや検出されなかっ
た、D1即時放出製剤で観察された短く且つ高い全身曝露と比較して、最大で1週間にわ
たって非常に低いレベルで持続性の血清曝露を提供した。C2-2ヒドロゲル関節内注射
はまた、滑液中で少なくとも1週間にわたって高い持続性のD1レベルをもたらし、これ
は、滑液中の残留ヒドロゲルからD1を放出するようにヒアルロニダーゼ処理されていた
。ヒアルロニダーゼ前処理なしで、滑液中で検出される遊離D1レベルは、はるかに低か
ったが、少なくとも1週間にわたって検出可能であった。これらの結果は、C2-2ヒド
ロゲルが、滑液中へのD1の放出を、少なくとも1週間持続させたことを示す。
図5に示されるように、C2-2ヒドロゲルは、1週間の時点でもはや検出されなかっ
た、D1即時放出製剤で観察された短く且つ高い全身曝露と比較して、最大で1週間にわ
たって非常に低いレベルで持続性の血清曝露を提供した。C2-2ヒドロゲル関節内注射
はまた、滑液中で少なくとも1週間にわたって高い持続性のD1レベルをもたらし、これ
は、滑液中の残留ヒドロゲルからD1を放出するようにヒアルロニダーゼ処理されていた
。ヒアルロニダーゼ前処理なしで、滑液中で検出される遊離D1レベルは、はるかに低か
ったが、少なくとも1週間にわたって検出可能であった。これらの結果は、C2-2ヒド
ロゲルが、滑液中へのD1の放出を、少なくとも1週間持続させたことを示す。
結果及び結論
図5に示されるように、C2-2ヒドロゲルは、1週間の時点でもはや検出されなかった、D1即時放出製剤で観察された短く且つ高い全身曝露と比較して、最大で1週間にわたって非常に低いレベルで持続性の血清曝露を提供した。C2-2ヒドロゲル関節内注射はまた、滑液中で少なくとも1週間にわたって高い持続性のD1レベルをもたらし、これは、滑液中の残留ヒドロゲルからD1を放出するようにヒアルロニダーゼ処理されていた。ヒアルロニダーゼ前処理なしで、滑液中で検出される遊離D1レベルは、はるかに低かったが、少なくとも1週間にわたって検出可能であった。これらの結果は、C2-2ヒドロゲルが、滑液中へのD1の放出を、少なくとも1週間持続させたことを示す。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
2.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
3.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
4.Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
5.Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
6.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
7.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
8.R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメチルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する、上記1~7のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
9.変数aが0である、上記1~8のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
10.R3及びR3aがそれぞれ水素である、上記1~9のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
11.Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルである、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
12.R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである、上記11に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
13.YがSiR5R6R7であり;
R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
14.Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
15.Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
16.ZがNR9であり;
R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり;
Aが、R10又はR11である、上記15に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
17.R10が、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
18.R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む、上記1~17のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
19.R11が生分解性である、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
20.R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む、上記1~16又は19のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
21.R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む、上記19又は20に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
22.R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~21のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
23.R11が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む、上記1~16及び19~22のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
24.R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
25.R11が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
26.前記ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される、上記24又は25に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
27.R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である、上記1~16及び19~26のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
28.Vがアジドである、上記27に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
29.架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R11を官能化する工程と;
(b)反応性架橋剤を調製する工程と;
(c)前記官能化された担体分子を前記反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを含む方法。
30.前記担体分子が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記29に記載の方法。
31.前記担体分子が、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキシ(O-NH2)又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得られる、上記30に記載の方法。
32.前記反応性架橋剤の前記調製が、ポリエチレングリコールを、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸と反応させる工程と、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護する工程とを含む、上記29~31のいずれかに記載の方法。
33.前記反応性架橋剤の前記調製が、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル基の導入をさらに含む、上記32に記載の方法。
34.上記29~33のいずれかに記載の方法を用いて得られる架橋ヒドロゲル。
35.前記担体分子が、アジドで官能化される、上記34に記載の架橋ヒドロゲル。
36.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製するための方法であって、
(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDを提供する工程と;
(b)前記生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;
(c)前記薬物付加物を前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
37.上記36に記載の方法を用いて得られる薬物付加物。
38.薬物送達システムを作製するための方法であって、
(a)担体分子R11、ここでR11が架橋ヒドロゲルである、を調製する工程であって;任意選択的に、工程(a)が、前記架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することをさらに含み得る工程と;
(b)別々に、前記トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、前記トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、前記トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、
(c)前記担体分子R11を、前記トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;
(d)前記薬物送達システムを前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
39.上記38に記載の方法を用いて作製される薬物送達システム。
40.黄斑変性症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
41.筋骨格障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
42.疾病又は疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
43.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される、RへのDの結合(式中、Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む手段。
44.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記43に記載の手段。
45.式(III):
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
46.式(IV):
(式中、配列番号19が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
47.D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-Rを含む)を含む薬物送達システム。
48.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記47に記載の薬物送達システム。
49.式(XXIV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドであり;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
50.式(XXV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
51.式(XXVI)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
52.式(XXVII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
53.式(XXVIII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
54.式(XXIX)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
55.式(XXX):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
56.式(XXXI)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
57.式(XXXII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
58.式XXXIIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
59.式(XXXIV):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
60.式XXXVによって表されるD-R(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
61.式(XXXVI):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
62.式XXXVIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
63.式(XXXVIII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
64.式(XXXIX)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
65.Dが配列番号19であり、R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、又はメチルシクロプロピルである、上記55~64のいずれかに記載の薬物送達システム。
66.Dが配列番号19であり、R4が-CH3である、上記55~65のいずれかに記載の薬物送達システム。
67.前記D-R付加物が、
を含む、上記55~66のいずれかに記載の薬物送達システム。
図5に示されるように、C2-2ヒドロゲルは、1週間の時点でもはや検出されなかった、D1即時放出製剤で観察された短く且つ高い全身曝露と比較して、最大で1週間にわたって非常に低いレベルで持続性の血清曝露を提供した。C2-2ヒドロゲル関節内注射はまた、滑液中で少なくとも1週間にわたって高い持続性のD1レベルをもたらし、これは、滑液中の残留ヒドロゲルからD1を放出するようにヒアルロニダーゼ処理されていた。ヒアルロニダーゼ前処理なしで、滑液中で検出される遊離D1レベルは、はるかに低かったが、少なくとも1週間にわたって検出可能であった。これらの結果は、C2-2ヒドロゲルが、滑液中へのD1の放出を、少なくとも1週間持続させたことを示す。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
2.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
3.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
4.Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
5.Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
6.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
7.Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む、上記1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
8.R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメチルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する、上記1~7のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
9.変数aが0である、上記1~8のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
10.R3及びR3aがそれぞれ水素である、上記1~9のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
11.Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルである、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
12.R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである、上記11に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
13.YがSiR5R6R7であり;
R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、bが、2、3、又は4である、上記1~10のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
14.Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]g-O-C1~C8アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
15.Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2)n-Q-A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、上記1~13のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
16.ZがNR9であり;
R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり;
Aが、R10又はR11である、上記15に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
17.R10が、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、置換若しくは非置換C1~C8カルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルである、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
18.R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合するのに好適な反応性官能基を含む、上記1~17のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
19.R11が生分解性である、上記1~16のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
20.R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む、上記1~16又は19のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
21.R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む、上記19又は20に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
22.R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメート、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギーナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうちの1つ以上を含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~21のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
23.R11が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む、上記1~16及び19~22のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
24.R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
25.R11が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む、上記1~16及び19~23のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
26.前記ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される、上記24又は25に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
27.R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基である、上記1~16及び19~26のいずれかに記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
28.Vがアジドである、上記27に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
29.架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R11を官能化する工程と;
(b)反応性架橋剤を調製する工程と;
(c)前記官能化された担体分子を前記反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃の温度での約0.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形成する工程とを含む方法。
30.前記担体分子が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、上記29に記載の方法。
31.前記担体分子が、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキシ(O-NH2)又はアルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得られる、上記30に記載の方法。
32.前記反応性架橋剤の前記調製が、ポリエチレングリコールを、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸と反応させる工程と、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護する工程とを含む、上記29~31のいずれかに記載の方法。
33.前記反応性架橋剤の前記調製が、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルの脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル基の導入をさらに含む、上記32に記載の方法。
34.上記29~33のいずれかに記載の方法を用いて得られる架橋ヒドロゲル。
35.前記担体分子が、アジドで官能化される、上記34に記載の架橋ヒドロゲル。
36.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDに結合されたトレースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製するための方法であって、
(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDを提供する工程と;
(b)前記生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基を有するトレースレスリンカーRと反応させる工程と;
(c)前記薬物付加物を前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
37.上記36に記載の方法を用いて得られる薬物付加物。
38.薬物送達システムを作製するための方法であって、
(a)担体分子R11、ここでR11が架橋ヒドロゲルである、を調製する工程であって;任意選択的に、工程(a)が、前記架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することをさらに含み得る工程と;
(b)別々に、前記トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、前記トレースレスリンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、前記トレースレスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、
(c)前記担体分子R11を、前記トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲートする工程と;
(d)前記薬物送達システムを前記試薬から精製する工程と
を含む方法。
39.上記38に記載の方法を用いて作製される薬物送達システム。
40.黄斑変性症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
41.筋骨格障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
42.疾病又は疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によって表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
43.少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDの半減期を延ばすための手段であって、式(I)によって表される、RへのDの結合(式中、Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つのR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、SiR5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又はエチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む手段。
44.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記43に記載の手段。
45.式(III):
(式中、ANGPTL3が、配列番号1又は3~45のいずれか1つ、又はそれらの組合せに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
46.式(IV):
(式中、配列番号19が、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む)
を含む薬物送達システム。
47.D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカーを含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並んだ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-Rを含む)を含む薬物送達システム。
48.Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、上記47に記載の薬物送達システム。
49.式(XXIV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドであり;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
50.式(XXV)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
51.式(XXVI)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
52.式(XXVII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
53.式(XXVIII)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
54.式(XXIX)によって表されるD-R:
(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーである)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
55.式(XXX):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
56.式(XXXI)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
57.式(XXXII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
58.式XXXIIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
59.式(XXXIV):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
60.式XXXVによって表されるD-R(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
61.式(XXXVI):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
62.式XXXVIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
63.式(XXXVIII):
(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又はメトキシメチルである)
によって表される薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
64.式(XXXIX)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。
65.Dが配列番号19であり、R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、又はメチルシクロプロピルである、上記55~64のいずれかに記載の薬物送達システム。
66.Dが配列番号19であり、R4が-CH3である、上記55~65のいずれかに記載の薬物送達システム。
67.前記D-R付加物が、
を含む、上記55~66のいずれかに記載の薬物送達システム。
Claims (67)
- 式(I)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含む
ANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つ
のR2基が、それらが結合される炭素原子と組み合わされて、縮合C3~C6シクロアル
キル又はスピロC3~C6シクロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
R12及びR13が、C(R12a)及びOと組み合わされて、5、6、又は7員環状
エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N
、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立し
て選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり
;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーであり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有
するANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達システム又は薬学的
に許容できる塩。 - Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つを含む、請求項1に記載の薬物送達シス
テム又は薬学的に許容できる塩。 - Dが、K423Q置換又はK423欠失を有するANGPTL3ポリペプチドを含む、
請求項1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - Dが、それぞれ配列番号1を参照して、アミノ酸残基201~460;207~460
;225~455;225~455;225~460;225~460;226~455
;226~455;226~460;226~460;228~455;228~455
;228~460;228~460;233~455;233~455;233~460
;233~460;241~455;241~455;241~460;241~460
;242~455;242~455;242~460;又は242~460を含むANG
PTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容でき
る塩。 - Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460に対する少なくとも95%
の同一性及びK423Q置換を含むANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項1に記載
の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - Dが、配列番号1を参照して、アミノ酸残基242~460及びK423Q置換を含む
ANGPTL3ポリペプチド(配列番号19)を含む、請求項1に記載の薬物送達システ
ム又は薬学的に許容できる塩。 - R1が、水素又はメチルであり、R1aが、水素又はメチルであるか、又はCR1R1
aが、組み合わされて、シクロプロパン-1,1-ジイル基を形成する、請求項1~7の
いずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - 変数aが0である、請求項1~8のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的
に許容できる塩。 - R3及びR3aがそれぞれ水素である、請求項1~9のいずれか一項に記載の薬物送達
システム又は薬学的に許容できる塩。 - Yが、C(O)R4であり、R4が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル
又はC1~C2アルコキシC1~C2アルキルである、請求項1~10のいずれか一項に
記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチル-シクロプロピル、又
はメトキシメチルである、請求項11に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる
塩。 - YがSiR5R6R7であり;
R5及びR6がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
R7が、C1~C4アルキル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、2-エトキシエトキシ、2-イソプロポキシ-エトキ
シ、テトラヒドロピラニルオキシ、又は-(OCHR3CH2)bO-C1~C4アルキ
ルであり、ここで、bが、2、3、又は4である、請求項1~10のいずれか一項に記載
の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - Zが、CH-L-A、CH-A、N-L-A、又はN-Aであり;
Lが、任意選択的に置換される二価リンカーQ-[Sp-Q]h-Qであり;
Qが、独立して、それぞれ、結合、O、C(O)、N(H)、N(C1~C4アルキル
)、C(O)NH、C(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)、N(C1~
C4アルキル)C(O)、N(H)C(O)O、N(C1~C4アルキル)C(O)O、
OC(O)N(H)、OC(O)N(C1~C4アルキル)、N(H)C(O)N(H)
、N(C1~C4アルキル)C(O)N(H)、N(H)C(O)N(C1~C4アルキ
ル)、N(C1~C4アルキル)C(O)N(C1~C4アルキル)、C(O)O、OC
(O)、OC(O)O、S、S(O)2、N(H)S(O)2、N(C1~C4アルキル
)S(O)2、S(O)2N(H)、S(O)2N(C1~C4アルキル)、C1~C2
アルキル-C(O)N(H)、N(H)C(O)C1~C2アルキル、C1~C2アルキ
ル-C(O)O、OC(O)C1~C2アルキル、1,2,3-トリアゾール、OP(O
)2、P(O)2O、C1~C4アルキル-P(O)2-O、又はO-P(O)2-C1
-4アルキルから選択され;
Spが、独立して、それぞれ、任意選択的に置換されるC1~C20アルキル、C2~
C20アルケニル、C2~C20アルキニル、[W-O]g、C1~C8アルキル-[O
-W]g、[O-W]g-O-C1~C8アルキル、C1~C8Cアルキル-[O-W]
g-O-C1~C8アルキル、又はオリゴペプチドから選択され;
hが、1~20の整数であり;
gが、約2~約50の加重平均数であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)OC1~C
8アルキル、C(O)N(H)C1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、請求項1~13のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬
学的に許容できる塩。 - Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)-(CH2
)n-Q-A、C(O)C1~C8アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g
(NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アル
キル基は、0又は1つのQ-Aで任意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチ
ル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である、請求項1~13のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬
学的に許容できる塩。 - ZがNR9であり;
R9が、C(O)-(CH2)n-Q-A又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(
NHC(O))m(CH2)q[O-W]p-Q-Aであり;
nが、1~8の整数であり;
Aが、R10又はR11である、請求項15に記載の薬物送達システム又は薬学的に許
容できる塩。 - R10が、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル
、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~
C12シクロアルケニル、ノルボルニル、置換若しくは非置換ビニルカルボキシル、置換
若しくは非置換ビニルスルホニル、置換若しくは非置換C2~C8アルケニル、アミノ、
チオール、置換若しくは非置換C1~C8カルボキシル、置換若しくは非置換C1~C8
カルボニル、-O-NH2、ヒドラジジル、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、
置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダ
マンタニルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的
に許容できる塩。 - R10が、式(I)の前記薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩を担体に結合す
るのに好適な反応性官能基を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の薬物送達シス
テム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が生分解性である、請求項1~16のいずれか一項に記載の薬物送達システム又
は薬学的に許容できる塩。 - R11が、ポリマー又は架橋ポリマーを含む、請求項1~16又は19のいずれか一項
に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、1つ以上の架橋ポリマーを含むヒドロゲルを含む、請求項19又は20に記
載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、ポリマー、架橋ポリマー、又はヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリグルタメー
ト、ポリリジン、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリオ
キサゾリン、ポリイミノカーボネート、ポリアミノ酸、親水性ポリエステル、ポリアミド
、ポリウレタン、ポリ尿素、デキストラン、アガロース、キシラン、マンナン、カラギー
ナン、アルギネート、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、セルロース、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプ
ン、キトサン、核酸、それらの誘導体、それらのコポリマー、又はそれらの組合せのうち
の1つ以上を含むヒドロゲルを含む、請求項1~16及び19~21のいずれか一項に記
載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸の架橋ヒドロゲル、
ポリエチレングリコールの架橋ヒドロゲル、又はそれらの組合せを含む、請求項1~16
及び19~22のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、請求項1~16及び19
~23のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、架橋ヒアルロン酸又は架橋ポリエチレングリコールを含むヒドロゲルを含む
、請求項1~16及び19~23のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬学的に
許容できる塩。 - 前記ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールが、アジジル、アルキニル、置換若しく
は非置換C7~C12シクロアルキニル、置換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロ
アルキニル、C7~C12シクロアルケニル、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニ
ルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C
1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニ
ル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニル、リジン、グルタミン、シクロデキストリ
ン、アダマンタニル、又はそれらの組合せを含む少なくとも1つの官能基で官能化される
、請求項24又は25に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。 - R11が、架橋ヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含み、ここで、前記ヒアルロン酸は、
-NH(W1)(O(W1))d-Vから選択される少なくとも1つの側鎖を含み、W1
が、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、水素、メチル、又はエチル側
鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
dが、0~500の数平均であり;
Vが、アジジル、アルキニル、置換若しくは非置換C7~C12シクロアルキニル、置
換若しくは非置換C7~C12ヘテロシクロアルキニル、C7~C12シクロアルケニル
、ノルボルニル、ビニルカルボキシル、ビニルスルホニル、C2~C8アルケニル、アミ
ノ、チオール、C1~C8カルボキシル、C1~C8カルボニル、-O-NH2、カルボ
ヒドラジド、マレイミド、α-ハロカルボニル、フラン、置換若しくは非置換テトラジニ
ル、リジン、グルタミン、シクロデキストリン、又はアダマンタニルを含む好適な官能基
である、請求項1~16及び19~26のいずれか一項に記載の薬物送達システム又は薬
学的に許容できる塩。 - Vがアジドである、請求項27に記載の薬物送達システム又は薬学的に許容できる塩。
- 架橋担体製剤を作製するための方法であって、
(a)担体分子R11を官能化する工程と;
(b)反応性架橋剤を調製する工程と;
(c)前記官能化された担体分子を前記反応性架橋剤と反応させて、約4℃~約60℃
の温度での約0.5時間~約48時間にわたるインキュベーションによって架橋担体を形
成する工程とを含む方法。 - 前記担体分子が、ヒアルロン酸又はポリエチレングリコールを含む、請求項29に記載
の方法。 - 前記担体分子が、アジド、スルフヒドリル、アミン、アミノキシ(O-NH2)又はア
ルデヒド部分で官能化されて、架橋のための反応性官能基が得られる、請求項30に記載
の方法。 - 前記反応性架橋剤の前記調製が、ポリエチレングリコールを、1-((tert-ブト
キシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸、3-((tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ)プロパン酸、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン
-4-カルボン酸、2-(1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)
シクロプロピル)酢酸、2-メチル-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)
プロパン酸、又は7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸と反応さ
せる工程と、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルを脱保護する工程とを含
む、請求項29~31のいずれか一項に記載の方法。 - 前記反応性架橋剤の前記調製が、前記官能化されたポリエチレングリコールエステルの
脱保護後に少なくとも2つのビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)メチル
基の導入をさらに含む、請求項32に記載の方法。 - 請求項29~33のいずれか一項に記載の方法を用いて得られる架橋ヒドロゲル。
- 前記担体分子が、アジドで官能化される、請求項34に記載の架橋ヒドロゲル。
- 少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDに結合されたトレ
ースレスリンカーRを含む薬物付加物を調製するための方法であって、
(a)少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDを提供する
工程と;
(b)前記生物学的活性薬剤を、活性化されたカルボニル官能基を有するトレースレス
リンカーRと反応させる工程と;
(c)前記薬物付加物を前記試薬から精製する工程と
を含む方法。 - 請求項36に記載の方法を用いて得られる薬物付加物。
- 薬物送達システムを作製するための方法であって、
(a)担体分子R11、ここでR11が架橋ヒドロゲルである、を調製する工程であっ
て;任意選択的に、工程(a)が、前記架橋ヒドロゲル担体分子R11を精製することを
さらに含み得る工程と;
(b)別々に、前記トレースレスリンカーRを、少なくとも1つの第一級アミンを含む
ANGPTL3ポリペプチドDにコンジュゲートし、それによって、前記トレースレスリ
ンカー-D付加物を形成する工程であって;工程(b)が、任意選択的に、前記トレース
レスリンカー-D付加物の精製をさらに含み得る工程と、
(c)前記担体分子R11を、前記トレースレスリンカー-D付加物とコンジュゲート
する工程と;
(d)前記薬物送達システムを前記試薬から精製する工程と
を含む方法。 - 請求項38に記載の方法を用いて作製される薬物送達システム。
- 黄斑変性症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によっ
て表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むA
NGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つ
のR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シク
ロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N
、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立し
て選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり
;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任
意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又は
エチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。 - 筋骨格障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によっ
て表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むA
NGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つ
のR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シク
ロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N
、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立し
て選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり
;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任
意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又は
エチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。 - 疾病又は疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式(I)によ
って表されるコンジュゲートD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含む
ANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つ
のR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シク
ロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N
、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立し
て選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり
;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任
意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又は
エチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。 - 少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドDの半減期を延ばす
ための手段であって、式(I)によって表される、RへのDの結合(式中、Rが、Dの放
出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
R1が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R1aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR1R1aが、組み合わされ
て、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R2が、独立して、それぞれ、C1~C4アルキル又はオキソから選択され、又は2つ
のR2基が、組み合わされて、縮合C3~C6シクロアルキル又はスピロC3~C6シク
ロアルカ-1,1-ジイル基を形成し;
aが、0、1、2、3又は4であり;
R3が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R3aが、水素、C1~C4アルキルであるか、又はCR3R3aが、組み合わされて
、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
Yが、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NHR4、C(O)NR5R6、Si
R5R6R7、又はCR12R12aOR13であり;
R12が、水素又はC1~C4アルキルであり;
R12aが、水素又はC1~C4アルキルであるか、又はCR12R12aが、組み合
わされて、C3~C6シクロアルカ-1,1-ジイルを形成し;
R13がC1~C4アルキルであるか;又は
CHR12OR13が、組み合わされて、5、6、又は7員環状エーテルを形成し;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、アルキルが、ヒドロキシ、アミノ、C1~C4アルコキシ又はモノ-及びジ-
C1~C4アルキルアミノで任意選択的に置換され;
R5及びR6がそれぞれ、独立して、C1~C4アルキル及びC3~C6シクロアルキ
ルから選択され;
R7が、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C
3~C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又は-(OCHR3CH
2)bO-C1~C4アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルオキシが、N
、O、及びSから選択される1つの環ヘテロ原子を有し、且つ0、1、又は2つの独立し
て選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に置換される4~7員飽和複素環であり
;
bが、1~10の整数であり;
Zが、CHR8又はNR9であり;
R8及びR9がそれぞれ、独立して、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8
アルキル、又は-C(O)(CH2)q[O-W]g(NHC(O))m(CH2)q[
O-W]p-Q-Aから選択され、ここで、前記アルキル基が、0又は1つのQ-Aで任
意選択的に置換され;
qが、独立して、それぞれ、1、2、又は3であり;
g及びpがそれぞれ、独立して、約2~約50の加重平均長さを有し;
mが、1又は0であり;
Wが、C2~C4アルキル-1,2-ジイルであり、ここで、前記水素、メチル、又は
エチル側鎖が、いずれかの骨格炭素原子上に存在してもよく;
Qが、結合、O、N(H)又はN(C1~C4アルキル)であり;
Aが、水素、C1~C8アルキル、C(O)C1~C8アルキル、C(O)N(H)C
1~C8アルキル、C(O)OC1~C8アルキル、R10、又はR11であり、ここで
、前記アルキル基が、0又は1つのR10で任意選択的に置換され;
R10が、式(I)を担体に結合するのに好適な反応性官能基であり;
R11が担体である)
を含む手段。 - Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有
するANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項43に記載の手段。 - D-R-R11(式中、Rが、生物学的活性薬剤Dに結合されたトレースレスリンカー
を含み;Dが、少なくとも1つの第一級アミンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み
;R11が、複数のヒアルロン酸ポリマーを含み、これらのそれぞれが、ランダムに並ん
だ非官能化D-グルクロン酸モノマー、架橋剤で官能化された1つ以上のD-グルクロン
酸モノマー、又は薬物付加物で官能化された1つ以上のD-グルクロン酸モノマーD-R
を含む)を含む薬物送達システム。 - Dが、配列番号1又は3~45のいずれか1つに対する少なくとも95%の同一性を有
するANGPTL3ポリペプチドを含む、請求項47に記載の薬物送達システム。 - 式(XXXI)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミン
を含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸
は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した
側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000
)-ビス-[3-(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イ
ン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - 式XXXIIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミン
を含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸
は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した
側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000
)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4
’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ-シクロプロパン-1-カルボン
酸エステル]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - 式XXXVによって表されるD-R(式中、薬物Dが、少なくとも1つの第一級アミン
を含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸
は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した
側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000
)-ビス-[1-((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4
’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エステル]
を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - 式XXXVIIによって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミン
を含むANGPTL3ポリペプチドを含み;Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミンへの結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸
は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した
側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000
)-ビス-[7-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-
4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘプタノエート]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - 式(XXXIX)によって表されるD-R(式中、Dが、少なくとも1つの第一級アミ
ンを含むANGPTL3ポリペプチドを含み;
Rが、Dの放出に好適なリンカーであり:
ここで、破線が、第一級アミン、第二級アミン、又はアザヘテロアリール環の環窒素原子
への結合を示し;
YがC(O)R4であり;
R4が、C1~C8アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり、ここで、シクロア
ルキルが、0、1、又は2つの独立して選択されるC1~C4アルキル基で任意選択的に
置換され、ここで、アルキルが、C1~C4アルコキシで任意選択的に置換され;
ZがN-L-Aであり;
LがC(O)CH2CH2NHであり;
AがR11であり;
R11が、架橋ヒアルロン酸に由来するヒドロゲルであり、ここで、前記ヒアルロン酸
は、N(H)(CH2CH2O)3CH2CH2N3の少なくとも1つのアミド結合した
側鎖を含み、前記ヒドロゲルを形成するのに使用される前記架橋剤は、PEG(2000
)-ビス-[2-メチル-3-(((((1’R,8’S,9’s)-ビシクロ[6.1
.0]ノナ-4’-イン-9’-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
]を含む)
を含む薬物送達システム又はその薬学的に許容できる塩。 - Dが配列番号19であり、R4が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH
3、又はメチルシクロプロピルである、請求項55~64のいずれか一項に記載の薬物送
達システム。 - Dが配列番号19であり、R4が-CH3である、請求項55~65のいずれか一項に
記載の薬物送達システム。
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