JP6311008B2 - 修飾されたヒドロゲル - Google Patents
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Description
(a)同一又は異なる、好ましくは同一の官能基を表す基Ax0を有するヒドロゲルを準備する工程、
(b)任意選択で、式(I):
Ax1-SP2-Ax2 (I)
[式中、
SP2は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルであり、前記C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員のヘテロシクリル、フェニル及びナフチルからなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよく、
Ax1は、ヒドロゲルのAx0との反応のための官能基であり、
Ax2は、官能基である]
のスペーサー試薬を、工程(a)からのヒドロゲルのAx0に共有結合によりコンジュゲートさせる工程、及び
(c)工程(a)又は工程(b)のヒドロゲルを式(II):
Ax3-Z (II)
(式中、
Ax3は、官能基であり、
Zは、10Daから1000kDaの範囲の分子量を有する不活性部分である)
の試薬と、Ax0又はAx2の最大99mol%がAx3と反応するように反応させる工程
を含む方法に関する。
-(C=O)-Y1:
[式中、
Y1は、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)からなる群から選択される]
を有する。
-N(C=O)-Y1:
[式中、
Y1は、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)からなる群から選択される]
を有する。
-O-(C=O)-Y1:
[式中、
Y1は、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)からなる群から選択される]
を有する。
-S-(C=O)-Y1:
[式中、
Y1は、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)からなる群から選択される]
を有する。
・C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、C2〜50アルキニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル、及び
・
破線は、部分又は試薬の残りへの結合を示し、R1及びR1aは、相互に独立して、H又はC1〜6アルキルである]
からなる結合の群から選択される結合、
からなる群から選択される他の部分であることを意味する。
ここで、R9、R9a、R9bは、独立して、H、T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択され、前記T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR10で置換されていてもよく、前記C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、T、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(R11)-;-S(O)2N(R11)-;-S(O)N(R11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(R11)S(O)2N(R11a)-;-S-;-N(R11)-;-OC(O)R11;-N(R11)C(O)-;-N(R11)S(O)2-;-N(R11)S(O)-;-N(R11)C(O)O-;-N(R11)C(O)N(R11a)-;及び-OC(O)N(R11R11a)からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよく、
Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、及び8から11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR10で置換されていてもよく、
R10は、ハロゲン;CN;オキソ(=O);COOR12;OR12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a);S(O)N(R12R12a);S(O)2R12;S(O)R12;N(R12)S(O)2N(R12aR12b);SR12;N(R12R12a);NO2;OC(O)R12;N(R12)C(O)R12a;N(R12)S(O)2R12a;N(R12)S(O)R12a;N(R12)C(O)OR12a;N(R12)C(O)N(R12aR12b);OC(O)N(R12R12a);又はC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、相互に独立して、H、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。
工程(a)のヒドロゲルは、ヒドロゲル連結プロドラッグ用の担体として適当である、当該分野で公知のいずれのヒドロゲルであってもよい。官能基Ax0及びAx2は、可逆的なプロドラッグリンカー部分又は可逆的なプロドラッグリンカー部分-生物学的活性部分コンジュゲート試薬をヒドロゲルに共有結合によりコンジュゲートするのに用いられると理解される。
(a-i)
(a-ia)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3つの官能基Ax0を含み、ここで、各Ax0は、マレイミド、アミン(-NH2又は-NH-)、ヒドロキシル(-OH)、カルボキシル(-COOH)又は活性化されたカルボキシル[-COY1、ここで、Y1は式(f-i)から(f-vi):
破線は、分子の残りへの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
である、少なくとも1つの骨格試薬、
(a-ib)0.2から40kDaの範囲の分子量を有し、活性化されたエステル基、活性化されたカルバメート基、活性化されたカルボネート基、活性化されたチオカルボネート基、アミン基及びチオール基からなる群から選択される少なくとも2つの官能性末端基を含む少なくとも1つの架橋剤試薬
を含む混合物を準備する工程であって、
少なくとも1つの骨格試薬と少なくとも1つの架橋剤試薬の重量比は1:99から99:1の範囲であり、ここで、官能性末端基に対するAx0のモル比は>1である工程、
(a-ii)工程(a-i)の混合物を重合してヒドロゲルとする工程、及び
(a-iii)任意選択で、工程(a-ii)のヒドロゲルを後処理する工程
を含む方法によって得ることができる。
少なくとも1つの骨格試薬は、1から100kDa、好ましくは2から50kDa、より好ましくは、5から30kDa、なおより好ましくは5から25kDa、最も好ましくは5から15kDaの範囲の分子量を有する。
(i)式(IIIa):
B(-(A0)x1-(SP1)x2-A1-P-A2-Hyp1)x(IIIa)
[式中、
Bは、分岐状コアであり、
SP1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEG系ポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又はNH-)又は少なくとも2つのアミン(-NH2及び/又はNH-)を含むポリアミンを含む部分であり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、相互に独立して、0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A0、A1、A2は、相互に独立して、
からなる群から選択される]
の化合物、
(ii)式(IIIb):
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3 (IIIb)
[式中、
Pは、式(IIIa)の化合物において先に定義されており、
Hyp2、Hyp3は、相互に独立して、少なくとも2つのアミン(-NH2及び/又はNH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、独立して、
からなる群から選択される]
の化合物、
(iii)式(IIIc):
P1-A5-Hyp4 (IIIc)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEG系ポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3つのアミン(-NH2及び/又はNH)を含むポリアミンであり、
A5は、
からなる群から選択される]
の化合物、及び
(iv)式(IIId):
T1-A6-Hyp5 (IIId)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3つのアミン(-NH2及び/又はNH)を含むポリアミンであり、
A6は、
からなる群から選択され、
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から選択され、前記C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員のヘテロシクリル、フェニル及びナフチルからなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよい]
の化合物、
からなる群から選択される。
破線は、A0に対する結合を示し、又はx1及びx2が共に0であれば、A1への結合を示し、
tは、1又は2であり、好ましくは、tは1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり、好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり、より好ましくは、vは、2、4又は6であり、最も好ましくは、vは2である]
からなる群から選択される。
nは、6から900の範囲であり、より好ましくは、nは、20から700の範囲であり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲であり、
T0はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-及びS(O)2-からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよい]
の構造を有する。
式(e-i):
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は4であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示す]
の部分、
式(e-ii):
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は4であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-iii):
p5からp11は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、1から5の整数であり、好ましくは、p5からp11は4であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-iv):
p12からp26は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は4であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-v):
p27及びp28は、同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、qは6であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-vi):
p29及びp30は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は3であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-vii):
p31からp36は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は3であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-viii):
p37からp50は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は3であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
式(e-ix):
p51からp80は、同一又は異なり、各々は、他のものから独立して、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は3であり、
破線は、骨格試薬が式(IIIa)のものであれば、A2への結合を示し、骨格試薬が式(IIIb)のものであれば、A3又はA4への結合を示し、骨格試薬が式(IIIc)のものであれば、A5への結合を示し、骨格試薬が式(IIId)のものであれば、A6への結合を示す]
の部分、
からなる群から選択され、
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、各キラル中心において、R又はS立体配置であってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は同一の立体配置である。
nは10から40の範囲であり、好ましくは、10から30の範囲であり、より好ましくは10から20の範囲である]
を有する。同等に好ましくは、nは20から30の範囲であり、最も好ましくは、nは28である。
好ましくは、工程(a-ib)の少なくとも1つの架橋剤試薬はポリマーを含む。
(i)少なくとも2つのカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又はO-(C=O)-)、及び、加えて、
(ii)活性化されたエステル基、活性化されたカルバメート基、活性化されたカルボネート基、活性化されたチオカルボネート基、アミン基及びチオール基からなる群から選択される少なくとも2つの末端官能基
を含む。
(i)少なくとも2つのカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて、
(ii)活性化されたエステル基、活性化されたカルバメート基、活性化されたカルボネート基、活性化されたチオカルボネート基、アミン基及びチオール基からなる群から選択される少なくとも2つの末端官能基
を含む。
各D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、-O-、-NR5-、-S-及びCR6R6a-からなる群から選択され、
各R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R6及びR6aは、同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、-H、-OR7、-NR7R7a、-SR7及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、任意選択で、対R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの各々は、独立して、化学結合を形成してよく、及び/又は対R1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R6/R6a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの各々は、相互から独立して、それらが結合している原子と一緒に連結して、C3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又はそれらが結合している原子と一緒に連結して、4から7員のヘテロシクリル又は8から11員のヘテロビシクリル、又はアダマンチルを形成し、
各R5は、独立して、-H及びC1〜6アルキルから選択され、任意選択で、対R1/R5、R2/R5、R3/R5、R4/R5及びR5/R6の各々は、独立して、化学結合を形成してよく、及び/又はそれらが結合している原子と一緒に連結して、4から7員のヘテロシクリル又は8から11員のヘテロビシクリルを形成し、
各R7、R7aは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、
Aはインデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
P2は、
mは、120から920の範囲、好ましくは120から460の範囲、より好ましくは120から230の範囲であり、
r1、r2、r7、r8は、独立して、0又は1であり、
r3、r6は、独立して、0、1、2、3、又は4であり、
r4、r5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2は、独立して、1、2、3、4、5又は6であり、
Y1、Y2は同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、式(f-i)から(f-vi):
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、H及びC1〜6アルキニルからなる群から選択され、任意選択で、対R1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aのうちの1つ以上は、化学結合を形成してよく、又はそれらが結合している原子と一緒に連結して、C3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成してよく、又はそれらが結合している原子と一緒に連結して、4から7員のヘテロシクリル又は8から11員のヘテロビシクリル又はアダマンチルを形成してよく、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル又はテトラリニルであり、
p2は、
mは、5から920の範囲、好ましくは5から460の範囲、より好ましくは40から230の範囲であり、
r1、r2、r7、r8は、独立して、0又は1であり、
r3、r6は、独立して、0、1、2、3、又は4であり、
r4、r5は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2は、独立して、1、2、3、4、5又は6であり、
Y1、Y2は同一又は異なり、各々は、他のものとは独立して、式(f-i)から(f-vi):
1つの実施態様において、工程(a-ii)における重合は、塩基を加えることによって開始される。好ましくは、塩基は、アルカンに可溶性である非求核性塩基であり、より好ましくは、塩基はN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、1,4-ジメチルピペラジン、4-メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナン、トリス[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリメチルアミン、N,N-ジメチルエチルアミン、N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン、N,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びヘキサメチレンテトラミンからなる群から選択される。なおより好ましくは、塩基は、TMEDA、1,4-ジメチルピペラジン、4-メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナン、トリス[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びヘキサメチレンテトラミンから選択される。最も好ましくは、塩基はTMEDAである。
任意選択の工程(a-iii)は、以下の工程:
(a-iiia)重合反応から過剰の液体を除去すること、
(a-iiib)ヒドロゲルを洗浄して、重合の間に用いた溶媒を除去すること、
(a-iiic)ヒドロゲルを緩衝溶液中に移動させること、
(a-iiid)ヒドロゲルをサイズ分画/分級すること、
(a-iiie)ヒドロゲルを容器中に移動させること、
(a-iiif)ヒドロゲルを乾燥させること、
(a-iiig)ヒドロゲルを、滅菌に適した特別な溶媒中に移動させること、及び/又は
(a-iiih)好ましくは、ガンマ放射線によってヒドロゲルを滅菌すること、
のうちの1つ以上を含む。
(a-iiia)重合反応から過剰の液体を除去すること、
(a-iiib)ヒドロゲルを洗浄して、重合の間に用いた溶媒を除去すること、
(a-iiic)ヒドロゲルを緩衝溶液中に移動させること、
(a-iiid)ヒドロゲルをサイズ分画/分級すること、
(a-iiie)ヒドロゲルを容器中に移動させること、
(a-iiig)ヒドロゲルを、滅菌に適した特別な溶媒中に移動させること、及び
(a-iiih)好ましくは、ガンマ放射線によってヒドロゲルを滅菌すること、
の全てを含む。
好ましい実施態様において、Ax0は、アミンであり、Ax1は、ClSO2-、R1(C=O)-、I-、Br-、Cl-、SCN-、CN-、O=C=N-、Y1-(C=O)-、Y1-(C=O)-NH-、又はY1-(C=O)-O-であり、
ここで、
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は式(f-i)から(f-vi):
ここで、Y1は、式(f-i)から(f-vi):
破線は、SP2への結合を示し、
XはO、S、又はNHであり、
X0は、-OH、-NR1R1a、-SH、又は-SeHであり、
XHは、Cl、Br、I又はFであり、
Arは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
R1、R1a、R1bは、相互に独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は、式(f-i)から(f-vi):
好ましくは、Ax3は、-SH、-NH2、-SeH、-マレイミド、-C≡CH、-N3、-CR1=CR1aR1b、-(C=X)-R1、-OH、-(C=O)-S-R1、-NH-NH2、-O-NH2、-Ar-Sn(R1)(R1a)(R1b)、-Ar-B(OH)(OH)、-Ar-X0、
破線は、Zへの結合を示し、
Xは、O、S又はNHであり、
X0は、-OH、-NR1R1a、-SH、又は-SeHであり、
R1、R1a、R1bは、相互に独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Arは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルである]
からなる群から選択される。
破線は、式(aI)の硫黄への結合を示し、
Arは、任意選択で、さらに置換されていてもよい芳香族部分であり、
R01、R02、R03、R04は、相互に独立して、-H、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、又はC2〜50アルキニルであり、ここで、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR3で置換されていてよく、ここで、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、-Q-、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(R4)-;-S(O)2N(R4)-;-S(O)N(R4)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(R4)S(O)2N(R4a)-;-S-;-N(R4)-;-OC(O)R4;-N(R4)C(O)-;-N(R4)S(O)2-;-N(R4)S(O)-;-N(R4)C(O)O-;-N(R4)C(O)N(R4a)-;及び-OC(O)N(R4R4a)からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよく、
Qは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、及び8から11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR3で置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン;-CN;オキソ(=O);-COOR5;-OR5;-C(O)R5;-C(O)N(R5R5a);-S(O)2N(R5R5a);-S(O)N(R5R5a);-S(O)2R5;-S(O)R5;-N(R5)S(O)2N(R5aR5b);-SR5;-N(R5R5a);-NO2;-OC(O)R5;-N(R5)C(O)R5a;-N(R5)S(O)2R5a;-N(R5)S(O)R5a;-N(R5)C(O)OR5a;-N(R5)C(O)N(R5aR5b);-OC(O)N(R5R5a);又はC1〜6アルキルであり、ここで、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、及び
R4、R4a、R5、R5a、R5bは、独立して、-H、又はC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい]
からなる群から選択される。
破線は、式(aI)のPG0の残りへの結合を示し、
Wは、相互に独立して、O、S、又はNであり、
W'はNである]
からなる群から選択され、
ここで、Arは、任意選択で、NO2、Cl及びFからなる群から独立して選択された1個以上の置換基で置換されていてもよい。
Xは、O、S、又はNHであり、
X0は、-OH、-NR1R1a、-SH、又はSeHであり、
R1、R1a、R1bは、相互に独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニルからなる群から選択され、
Arはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルである。
ここで、
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は、式(f-i)から(f-vi):
ここで、Y1は式(f-i)から(f-vi):
破線は、工程(a)のヒドロゲルへの結合を示し、
Ay0は、Ax0とAx3との間で形成された結合であり、
Ay1は、式(V)におけるように用いられ、
Ay2は、Ax2とAx3との間で形成された結合であり、
SP2は、式(I)におけるように用いられ、
Zは、式(II)におけるように用いられる]
の構造を有する。
ここで、R9、R9aは、独立して、H、T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルからなる群から選択され、前記T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR10で置換されていてもよく、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、T、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(R11)-;-S(O)2N(R11)-;-S(O)N(R11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(R11)S(O)2N(R11a)-;-S-;-N(R11)-;-OC(O)R11;-N(R11)C(O)-;-N(R11)S(O)2-;-N(R11)S(O)-;-N(R11)C(O)O-;-N(R11)C(O)N(R11a)-;及び-OC(O)N(R11R11a);からなる群から選択される1つ以上の基によって任意選択で中断されていてもよく、
Tはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、及び8から11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のR10で置換されていてよく、
R10は、ハロゲン;CN;オキソ(=O);COOR12;OR12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a);S(O)N(R12R12a);S(O)2R12;S(O)R12;N(R12)S(O)2N(R12aR12b);SR12;N(R12R12a);NO2;OC(O)R12;N(R12)C(O)R12a;N(R12)S(O)2R12a;N(R12)S(O)R12a;N(R12)C(O)OR12a;N(R12)C(O)N(R12aR12b);OC(O)N(R12R12a);又はC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてよく、
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、相互に独立して、H、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、C1〜6アルキルは、任意選択で、同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(1)mmol/gで表した反応したAx0の物質の量=(Ax0 1-Ax0 2)/(Ax0 2×MWZ+1)
で計算することができ、方程式中、
Ax0 1は、mmol/gで表した工程(a)のヒドロゲルの官能基Ax0の物質の量であり、
Ax0 2は、mmol/gで表した、工程(c)後のヒドロゲルの官能基Ax0の物質の量であり、
MWZはg/mmolで表したZの分子量である。
(2)反応したAx0のmol%=100×[(Ax0 1-Ax0 2)/(Ax0 2×MWZ+1)]/Ax0 1
に従って計算され、方程式中、変数は先に記載したように用いられる。
本発明のもう1つの態様は、本発明の方法から得ることができるヒドロゲルである。
材料及び方法
材料:
アミノ4-アームPEG5000は、JenKem Technology、北京、P.R.中国から得た。CithroI(商標)DPHSは、Croda International Pic、Cowick Hall、英国から得た。
RP-HPLCは、各々、Waters 600又は2535 HPLCシステム及びWaters 2487又は2489吸光度検出器に接続された100×20mm又は100×40mm C18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5μカラム(Maisch博士、Ammerbuch、ドイツ国)で行った。溶液A(H2O中0.1%TFA)及び溶液B(アセトニトリル中0.1%TFA)の直線状グラジエントを用いた。生成物を含有するHPLC画分を合わせ、凍結乾燥した。
骨格試薬1a及び1bの合成:
MS:m/z 888.50=[M+10H+]10+(計算値=888.54)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルについては、唯1つの質量ピークが選択された。
架橋剤試薬2d、rac-2h、2k、2n、rac-2q、及びrac-2tの合成
架橋剤試薬2dは、以下のスキームに従い、アゼライン酸モノベンジルエステル及びPEG2000から調製した。
収率25.8g(46%)無色油2a。
MS:m/z 279.16=[M+H]+(計算値=279.16)。
収率32.5g(86%)白色粉末2b。
MS:m/z=826.49[M+3H]3+(計算値=856.05)。
収率28.8g(96%)ガラス状固体2c。
MS:m/z 751.78=[M+3H]3+(計算値=751.91)。
多分散PEGを含有する化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率24.0g(77.4%)白色粉末2d。
MS:m/z 845.82=[M+3H]3+(計算値=860.68)。
架橋剤試薬rac-2hは、以下のスキームに従い、イソプロピルマロン酸モノベンジルエステル及びPEG3300から調製した。
収率9.62g(17%)無色油rac-2e。
MS:m/z237.11=[M+H]+(計算値=237.11)。
収率21.3g(94%)白色粉末rac-2f。
MS:m/z671.39=[M+6H]6+(計算値=671.47)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルについては、唯1つのマスピークが選択された。
収率20.0g(99%)ガラス状固体rac-2g。
MS:m/z597.35=[M+6H]6+(計算値=597.38)。
収率7.19g(91%)白色粉末rac-2h。
MS:m/z673.71=[M+6H]6+(計算値=673.77)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率42.9g(95%)白色粉末2i。
MS:m/z795.48=[M+6H]6+(計算値=751.58)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率37.5g(91%)ガラス状固体2j。
MS:m/z758.13=[M+6H]6+(計算値=721.54)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率32.7g(84%)白色粉末2k。
MS:m/z790.46=[M+6H]6+(計算値=753.90)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率41.2g(95%)白色粉末2l。
MS:m/z833.75=[M+8H]8+(計算値=833.74)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率38.4g(96%)ガラス状固体2m。
MS:m/z750.46=[M+9H]9+(計算値=750.56)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率35.8g(91%)白色粉末2n。
MS:m/z857.51=[M+8H]8+(計算値=857.51)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率18.5g(92%)白色粉末rac-2o。
MS:m/z737.43=[M+13H]13+(計算値=737.42)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率17.7g(98%)ガラス状固体rac-2p。
MS:m/z723.51=[M+13H]13+(計算値=723.55)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率12.1g(87%)白色粉末rac-2q。
MS:m/z738.51=[M+13H]13+(計算値=738.49)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率9.63g(92%)白色粉末rac-2r。
MS:m/z742.50=[M+16H]16+(計算値=742.51)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率3.25g(98%)ガラス状固体rac-2s。
MS:m/z731.25=[M+16H]16+(計算値=731.25)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
収率2.66g(84%)白色粉末rac-2t。
MS:m/z743.37=[M+16H]16+(計算値=743.38)。
多分散PEG含有化合物のマススペクトルでは、唯1つのマスピークが選択された。
遊離アミノ基を含有するヒドロゲルビーズ3aの調製
邪魔板を備えた、底部出口、直径60mmを有する円筒形250mLのリアクター中で、100mLのウンデカン中の258mgのCithrol(商標)DPHSのエマルジョンを、雰囲気温度において、750rpmにて、isojetのスターラー、直径50mmで撹拌した。22.1gのDMSO中の2400mgの1a及び3120mgの2dの溶液を加え、10分間撹拌して、懸濁液を形成した。10.7mLのTMEDAを加えて、重合を行った。混合物を雰囲気温度にて16時間撹拌した。16.5mLの酢酸を加え、次いで、10分後に、水中の100mLの15wt%塩化ナトリウム溶液を加えた。10分後、スターラーを停止させ、相を分離した。2時間後、ヒドロゲルを含有する水性相を排出した。
740rpmのスターラー速度、2570mgの1b、3341mgの2d、23.6gのDMSO、257mgのCithrol(商標)DPHS、11.5mLのTMEDA、17.6mLの酢酸の使用を適用し、40μmふるい上の0.20g、50μmふるい上の0.37g、63μmふるい上の0.81g、及び35μmふるい上の0.68gの3bを白色粉末として得る以外は、3aについて記載されたようにして、3bを調製した。遊離アミノ基1.020mmol/g。
480rpmのスターラー速度、1000mgの1b、4466mgのrac-2h、49.2gのDMSO、486mgのCithrol(商標)DPHS、4.5mLのTMEDA、6.9mLの酢酸の使用を適用し、溶離剤として4Lの純水を用い、125、100、75、63、50、40及び32μmのスチールふるいでふるい、40μmふるい上の0.14g、50μmふるい上の0.20g、63μmふるい上の0.26g、75μmふるい上の1.17g及び100μmふるい上の0.50gの3cを白色粉末として得る以外は、3aについて記載されたようにして、3cを調製した。遊離アミノ基0.201mmol/g。
100mm直径を有する1000mLのリアクターを用い、520rpmのスターラー速度、440mLのウンデカン中の565mgのCithrol(商標)DPHS、1000mgの1b、5355mgの2k、57.2gのDMSO、4.5mLのTMEDA、6.9mLの酢酸の使用、水中の塩化ナトリウムの200mLの15wt%溶液の添加、80mLのエタノールの相分離後添加を適用し、50μmのふるい上の0.27g、63μmのふるい上の0.69g、75μmのふるい上の1.23g、及び100μmのふるい上の0.27gの3dを白色粉末として得る以外は、3cについて記載されてようにして、3dを調製した。遊離アミノ基0.168mmol/g。
540rpmのスターラー速度、573mgのCithrol(商標)、1000mgの1b、5445mgの2k、58.0gのDMSO、573mgのCithrol(商標)DPHSの使用を適用し、40μmのふるい上の0.34g、50μmのふるい上の0.51g、63μmのふるい上の0.83g、及び75μmのふるい上の1.16gの3eを白色粉末として得る以外は、3dについて記載されたようにして、3eを調製した。遊離アミノ基0.142mmol/g。
560rpmのスターラー速度、398mgの1b、2690mgの2n、27.8gのDMSO、274mgのCithrol(商標)DPHS、1.8mLのTMEDA、2.7mLの酢酸の使用を適用し、50μmのふるい上の0.22g、63μmのふるい上の0.33g、及び75μmのふるい上の0.52gの3fを白色粉末として得る以外は、3cについて記載されたようにして、3fを調製した。遊離アミノ基0.152mmol/g。
580rpmのスターラー速度、250mgの1b、2168mgのrac-2q,21.8gのDMSO、215mgのCithrol(商標)DPHS、1.1mLのTMEDA、1.7mLの酢酸の使用を適用し、50μmのふるい上の0.09g、63μmのふるい上の0.17g、及び75μmのふるい上の0.54gの3gを白色粉末として得る以外は、3cについて記載されたようにして、3gを調製した。遊離アミノ基0.154mmol/g。
600rpmのスターラー速度、250mgの1b、2402mgのrac-2t、23.9gのDMSO、235mgのCithrol(商標)DPHS、1.1mLのTMEDA、1.7mLの酢酸の使用を適用し、63μmふるい上の0.27g、75μmのふるい上の0.54g、及び100μmのふるい上の0.02gの3hを白色粉末として得る以外は、3cについて記載されたようにして、3hを調製した。遊離アミノ基0.144mmol/g。
マレイミド官能性化ヒドロゲルビーズ4の調製
228.4mgの乾燥重量のヒドロゲルビーズ3b(0.142mmol/gアミノ基/0.032mmolアミノ基)を10mLのNMP中で膨潤させ、NMPで5回、及びNMT中の2%DIEAで5回洗浄した。108.7mg(0.162mmol、5.1当量)のMal-PEG6-PfpをNMPに溶解させ、洗浄したヒドロゲルビーズ3bに加えた。ヒドロゲル懸濁液を室温で2時間インキュベートした。得られたマレイミド官能性化ヒドロゲルビーズ4を、各々、NMPで5回、その後、0.1%酢酸、0.01%Tween20で洗浄した。
PEG化ヒドロゲルビーズ5a-cの合成
0.1%酢酸中の懸濁液としての50mgのマレイミド官能性化ヒドロゲルビーズ4(6.02×10-3mmolのマレイミド基)、0.01%Tween20を、フリット付シリンジ中に移し、溶媒を除去した。ヒドロゲルをPBS-T/5mM EDTA/pH6.5で10回洗浄した。
PEG化ヒドロゲルビーズ6a-cの合成
75mgの乾燥重量のヒドロゲルビーズ3aを、フリット付10mLシリンジ中に移し、2回分のNMPを加えた。ヒドロゲルを、温和な振盪下で、雰囲気温度にて10分間膨潤させた。溶媒を除去し、ヒドロゲルを、毎回、3mLの1%TMEDA/DMSOで10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。
マレイミド官能性化ヒドロゲルビーズ7の調製
117.7mgの乾燥ヒドロゲルビーズ3eを5mLのNMP中で膨潤させ、NMPで5回、及びNMP中の2%DIEAで5回洗浄した。5当量(56mg)のMal-PEG6-Pfp(ヒドロゲルビーズのアミン含有量に基づく)を0.5mLのNMPに溶解させ、洗浄されたヒドロゲルビーズ3eに加えた。ヒドロゲル懸濁液を室温にて2.5時間インキュベートした。得られたマレイミド官能性化ヒドロゲルビーズを、NMPで、その後、0.1%酢酸、0.01%Tween20で、各々、5回洗浄した。
マイケル付加反応を介するPEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的な手法
0.1%酢酸、0.01%Tween20中の懸濁液としてのマレイミド官能性化ヒドロゲルビーズを、フリット付シリンジ中に移し、溶媒を除去した。ヒドロゲルをPBS-T/5mM EDTA/pH6.5で10回洗浄した。
方程式(2)に基づいて、PEG化の程度を決定することができる。
DMSO中でのPEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的手法
例えば、3aにおいて記載された乾燥ヒドロゲルビーズを、フリット付シリンジ中に移し、NMP(5mL/100mgヒドロゲルビーズ)を加えた。ヒドロゲルを、温和な振盪下で、雰囲気温度にて10分間膨潤させた。溶媒を除去し、ヒドロゲルを、毎回、DMSOで10回、続いて、毎回、1%TMEDA/DMSO(5mL/100mgヒドロゲルビーズ)で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。
水性条件下でのPEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的手法
例えば、3aに記載された乾燥ヒドロゲルビーズを、フリット付シリンジ中に移し、NMP(5mL/100mgヒドロゲルビーズ)を加えた。ヒドロゲルを、温和な振盪下で、雰囲気温度にて10分間膨潤させた。溶媒を除去し、ヒドロゲルを50mMリン酸塩/アセトニトリルpH7.4で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。
マレイミド官能性化PEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的手法
PEG化に先立ってヒドロゲルビーズの最初の重量に基づいて10mg/mLの懸濁液としてのPEG化ヒドロゲルビーズを、フリット付シリンジ中に移した。溶媒を除去し、ヒドロゲルを水(5mL/100mgヒドロゲルビーズ)で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。次いで、ヒドロゲルビーズをNMPで10回、及びNMP中の2%DIEAで5回洗浄した。5当量のMal-PEG6-Pfp(ヒドロゲルビーズのアミン含有量に基づく)をNMP(1mL/50mg試薬)に溶解させ、洗浄されたヒドロゲルビーズに加えた。ヒドロゲル懸濁液を室温にて2時間インキュベートした。得られたマレイミド官能性化ヒドロゲルビーズを、NMPで、その後、0.1%酢酸/0.01%Tween20で、各々、5回洗浄した。
インスリンPEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的手法
PEG化ヒドロゲルビーズは実施例9に従って合成した。次いで、0.1%酢酸/0.01%Tween20中の懸濁液としてのヒドロゲルビーズを、フリット付シリンジ中に移し、溶媒を捨てた。ヒドロゲルビーズを水(2mL/100mgヒドロゲルビーズ)で5回、NMP(2mL/10mgヒドロゲルビーズ)で5回、NMP中の2%DIEA(2mL/10mgヒドロゲルビーズ)で5回、及びDMSO(2mL/100mgヒドロゲルビーズ)で5回洗浄した。溶媒を毎回捨てた。ヒドロゲルビーズのアミン含有量に基づいて、3当量のN-マレイミドプロピオン酸NHS-エステルをDMSO(750μLのDMSO/10mgN-マレイミドプロピオン酸NHS-エステル)に溶解させ、溶液をシリンジ中に吸い込み、温和な振盪下で、雰囲気温度にて1.5時間インキュベートした。溶媒を捨て、ヒドロゲルビーズをDMSO(2mL/10mgヒドロゲルビーズ)及び0.1%酢酸/0.01%Tween20(2mL/10mgヒドロゲルビーズ)で5回洗浄した。溶媒を毎回捨てた。0.1%酢酸/0.01%Tween20の新鮮な溶液をシリンジ中に吸い込み、懸濁液をFalconチューブ中に移して、10mg/mLの最終濃度を得た。さらに使用するまで、懸濁液を4℃で保存した。
IL-1RA PEG化ヒドロゲルビーズの調製のための一般的手法
商業的に入手可能なIL-1RA溶液は、PBS-T/5mM EDTA/pH6.5に向けて緩衝液交換した。
ブロックされたヒドロゲルビーズ14
ヒドロゲルビーズは、WO2011/012715A1の実施例1に記載された手法に従って合成し、実施例7に記載された手法に従ってマレイミド基で官能性化した。その後、67.4mg/mLの10mLのヒドロゲル懸濁液を、フリット付20mLシリンジ中に移した。溶媒を除去し、ヒドロゲルを10mLの10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5で5回洗浄した。溶媒を除去し、10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5中の10mLの100mM β-メルカプトエタノールをシリンジ中に吸い込んだ。得られた懸濁液を、温和な振盪下で、雰囲気温度にて1時間インキュベートした。溶媒を捨て、ヒドロゲルを、毎回、10mLのPBS-T/pH7.4で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。最後に、新鮮なPBS-T/pH7.4をシリンジ中に吸い込み、懸濁液をFalconチューブに移して、14を得た。
ブロックされたヒドロゲルビーズ15
ヒドロゲルビーズは、実施例3hに記載された手法に従って合成し、実施例7に記載された手法に従ってマレイミド基で官能性化した。その後、10mg/mLの4mLのヒドロゲル懸濁液を、フリット付20mLシリンジに移した。溶媒を除去し、ヒドロゲルを、5mLの10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5で10回洗浄した。溶媒を除去し、10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5中の5mLの1mM β-メルカプトエタノールをシリンジ中に吸い込んだ。得られた懸濁液を、温和な振盪下で、雰囲気温度にて5分間インキュベートした。溶媒を捨て、ヒドロゲルを10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5中の5mLの1mM β-メルカプトエタノールでさらに9回処理した。溶媒を毎回捨てた。次いで、ヒドロゲルビーズを、毎回、5mLの10mMヒスチジン/10wt%α,α-トレハロース/0.01%Tween20/pH5.5で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。次いで、ヒドロゲルビーズを、毎回、5mLのPBS-T/pH7.4で10回洗浄し、溶媒を毎回捨てた。最後に、新鮮なPBS-T/pH7.4をシリンジ中に吸い込み、懸濁液をFalconチューブに移して、15を得た。
IL-1raヒドロゲルビーズへの抗体の結合
PBS-T緩衝液中の20μLのヒドロゲル懸濁液(35容量%)を、1%BSA(Sigma、A3059)を含むPBS-T中の400μLの第1の抗体溶液と混合し、200rpmにおいて、1.5mLのエッペンチューブ中で1時間インキュベートした。IL-1raヒドロゲルビーズでは、抗体ab124962(抗-IL1RA抗体[EPR6483](ab124962)-Abcam、Cambridge、UK)の1:50希釈物を用いた。ヒドロゲルビーズを、卓上遠心機中で、遠心分離工程を介して100gにて1分間沈積させた。上清をピペッティングによって除去し、いずれのヒドロゲルビーズも除去しないように注意を払った。ビーズの洗浄は、1mLのPBS-T緩衝液の添加、100gにおける1分間の遠心分離、及びピペッティングによる上清の注意深い除去を含む2ラウンドの洗浄工程を介して達成した。1%BSA(Sigma、A3059)を含むPBS-T中の400μLの二次抗体をビーズに加え、200rpmで1時間インキュベートした。IL-1raヒドロゲルビーズでは、抗体sc-3750(ウシ抗ウサギIgG-PE、Santa Cruz Biotechnology Inc.、Santa Cruz、CA 95060 USA)の1:100希釈物を用いた。上清をピペッティングによって除去し、いずれのヒドロゲルビーズも除去しないように注意を払った。ビーズの洗浄は、1mLのPBS-T緩衝液の添加、100gにおける1分間の遠心分離、及びピペッティングによる上清の注意深い除去を含む4ラウンドの洗浄工程を介して達成された。洗浄されたビーズを200μLのPBS-T中に再懸濁させ、黒色の96-ウェルプレート(黒色、非結合、品目番号655900、Greiner bio-one GmbH、72636 Frickenhausen、ドイツ国)中に完全に移した。蛍光強度は、TecanのInfinite M200蛍光プレートリーダー(励起495nm、発光575nm、フラッシュの数25、積分時間20マイクロ秒、ウェル5×5当たり複数の読み(ボーダー250μm)、最適利得)で決定した。
PEG-修飾IL-1raヒドロゲルビーズへの抗体の結合の決定は、修飾されていないIL-1RAヒドロゲルビーズの標準曲線との比較によって達成された。修飾されていないIL-1RAヒドロゲルビーズは、常に、PEG化試薬の添加を除いてはPEG化ヒドロゲルビーズと同一の条件下で調製した。修飾されていないIL-1RAヒドロゲルビーズは、異なる比で、プラセボヒドロゲルビーズ(実施例14又は実施例15)と混合した。実施例14は実施例16aから16iで用いた。実施例15は実施例16jから16bbで用いた。プロット(修飾されていないIL-1raヒドロゲルビーズ対蛍光強度の百分率)は直線様式でフィットさせた。PEG化IL-1raヒドロゲルビーズへの抗体の結合の百分率は、得られた較正曲線に従って逆算した。
インスリンヒドロゲルビーズへの抗体の結合
PBS-T緩衝液中の20μLのヒドロゲル懸濁液(35容量%)を、1%BSA(Sigma、A3059)を含むPBS-T中の400μLの第1の抗体溶液と混合し、1.5mLエッペンチューブ中にて200rpmで1時間インキュベートした。インスリンヒドロゲルビーズでは、抗体ab8302(抗インスリン抗体[7F8](ab8302)-Abcam、Cambridge、UK)の1:100希釈物を用いた。ヒドロゲルビーズは、卓上遠心機中で、遠心分離工程を介して、100gにて1分間沈積させた。上清をピペッティングによって除去し、いずれのヒドロゲルビーズも除去しないように注意を払った。ビーズの洗浄は、1mLのPBS-T緩衝液の添加、100gにおける1分間の遠心分離、及びピペッティングによる上清の注意深い除去を含む2ラウンドの洗浄工程を介して達成された。1%BSA(Sigma、A3059)を含むPBS-T中の400μLの二次抗体をビーズに加え、200rpmにおいて1時間インキュベートした。インスリンヒドロゲルビーズでは、抗体ab97041(ヤギ抗マウスIgG H&L(フィコエリスリン)予備吸着(ab97041)-Abcam、Cambridge、UK)の1:50希釈物を用いた。上清をピペッティングによって除去し、いずれのヒドロゲルビーズも除去しないように注意を払った。ビーズの洗浄は、1mLのPBS-T緩衝液の添加、100gにおける1分間の遠心分離、及びピペッティングによる上清の注意深い除去を含む4ラウンドの洗浄工程を介して達成された。洗浄されたビーズを200μLのPBS-Tに再懸濁させ、黒色96ウェルプレート(黒色、非結合、品目番号655900、Greiner bio-one GmbH、72636 Frickenhausen、ドイツ国)中に完全に移した。蛍光強度は、TecanのInfinite M200蛍光プレートリーダー(励起495nm、発光575nm、フラッシュの数25、積分時間20マイクロ秒、ウェル5×5当たり複数の読み(ボーダー250μm)、最適な利得)で決定した。
PEG修飾インスリンヒドロゲルビーズへの抗体の結合の決定は、修飾されていないインスリンヒドロゲルビーズの標準曲線と比較して達成された。修飾されていないインスリンヒドロゲルビーズは、常に、PEG化試薬の添加を除いてPEG化ヒドロゲルビーズと同一の条件下で調製した。修飾されていないインスリンヒドロゲルビーズを、異なる比で、プラセボヒドロゲルビーズ(実施例14)と混合した。プロット(修飾されていないインスリンヒドロゲルビーズ対蛍光強度の百分率)は、直線様式でフィットさせた。PEG化インスリンヒドロゲルビーズへの抗体の結合の百分率は、得られた較正曲線に従って逆算した。
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
Lys リシン
MTBE メチルtert.ブチルエーテル
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PBS リン酸塩緩衝化生理食塩水
PBS-T リン酸塩緩衝化生理食塩水、Tween20
PEG ポリエチレングリコール
PP ポリプロピレン
TSTU テトラフルオロホウ酸O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
Claims (13)
- ヒドロゲル連結プロドラッグにおける担体として適当なヒドロゲルを調製する方法であって、
(a)同一又は異なる、好ましくは同一の官能基を表す基Ax0を有するヒドロゲルを準備する工程、
(b)任意選択で、式(I):
Ax1-SP2-Ax2 (I)
[式中、
SP2は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルであり、前記C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員のヘテロシクリル、フェニル及びナフチルからなる群から選択される1つ以上の基によって中断されていてもよく、
Ax1は、ヒドロゲルのAx0との反応のための官能基であり、
Ax2は、官能基である]
のスペーサー試薬を、工程(a)からのヒドロゲルのAx0に共有結合によりコンジュゲートさせる工程、及び
(c)工程(a)又は工程(b)のヒドロゲルを式(II):
Ax3-Z (II)
(式中、
Ax3は、官能基であり、
Zは、10Daから1000kDaの範囲の分子量を有する不活性部分である)
の試薬と、Ax0又はAx2の最大99mol%がAx3と反応するように反応させる工程
を含む方法。 - 工程(a)のヒドロゲルが、
(a-i)
(a-ia)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3つの官能基Ax0を含み、ここで、各Ax0は、マレイミド、アミン(-NH2又は-NH-)、ヒドロキシル(-OH)、カルボキシル(-COOH)又は活性化されたカルボキシル[-COY1、ここで、Y1は式(f-i)から(f-vi):
破線は、分子の残りへの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
である、少なくとも1つの骨格試薬、
(a-ib)0.2から40kDaの範囲の分子量を有し、活性化されたエステル基、活性化されたカルバメート基、活性化されたカルボネート基、活性化されたチオカルボネート基、アミン基及びチオール基からなる群から選択される少なくとも2つの官能性末端基を含む少なくとも1つの架橋剤試薬
を含む混合物を準備する工程であって、少なくとも1つの骨格試薬と少なくとも1つの架橋剤試薬の重量比が1:99から99:1の範囲であり、ここで、官能性末端基に対するAx0のモル比が>1である工程、
(a-ii)工程(a-i)の混合物を重合してヒドロゲルとする工程、及び
(a-iii)任意選択で、工程(a-ii)のヒドロゲルを後処理する工程
を含む方法によって得ることができる、請求項1又は2に記載の方法。 - Ax0が、アミンであり、Ax1が、ClSO2-、R1(C=O)-、I-、Br-、Cl-、SCN-、CN-、O=C=N-、Y1-(C=O)-、Y1-(C=O)-NH-、又はY1-(C=O)-O-であり、
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は、式(f-i)から(f-vi):
破線は、分子の残りへの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - Ax2が、保護基を有していてもよい、-マレイミド、-SH、-NH2、-SeH、-N3、-C≡CH、-CR1=CR1aR1b、-OH、-(CH=X)-R1、-(C=O)-S-R1、-(C=O)-H、-NH-NH2、-O-NH2、-Ar-X0、-Ar-Sn(R1)(R1a)(R1b)、-Ar-B(OH)(OH)、Br、I、Y1-(C=O)-、Y1-(C=O)-NH-、Y1-(C=O)-O-、
破線は、SP2への結合を示し、
XはO、S、又はNHであり、
X0は、-OH、-NR1R1a、-SH、又は-SeHであり、
XHは、Cl、Br、I又はFであり、
Arは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
R1、R1a、R1bは、相互に独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は、式(f-i)から(f-vi):
破線は、分子の残りへの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - Ax3が、-SH、-NH2、-SeH、-マレイミド、-C≡CH、-N3、-CR1=CR1aR1b、-(C=X)-R1、-OH、-(C=O)-S-R1、-NH-NH2、-O-NH2、-Ar-Sn(R1)(R1a)(R1b)、-Ar-B(OH)(OH)、-Ar-X0、
破線は、Zへの結合を示し、
Xは、O、S、又はNHであり、
X0は、-OH、-NR1R1a、-SH、又は-SeHであり、
R1、R1a、R1bは、相互に独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクリル、8から11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Arは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラリニルであり、
Y1は、活性化されたカルボン酸、活性化されたカルボネート又は活性化されたカルバメートであり、好ましくは、Y1は、式(f-i)から(f-vi):
破線は、分子の残りへの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - Zが、0.5kDaから1000kDaの範囲である分子量を有する不活性なポリマーである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホイルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アンヒドリド)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カルボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(リン酸エチル)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能性化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される不活性なポリマーである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- Zが、少なくとも70%PEGを含む不活性な直鎖状又は分岐鎖状PEG系ポリマーである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II)の試薬が、Ax0又はAx2に対して最大0.99化学当量の量で使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)において、反応速度がモニターされ、Ax0又はAx2に対して最大0.99化学当量が反応すると、反応が中断される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- Ax0又はAx2の20mol%以下がAx3と反応する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロゲル連結プロドラッグ中の担体としての、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法から得ることができるヒドロゲルの使用。
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