JP2006089745A - 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性有機ホスファゼン系高分子及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 化学式1:
【化14】
(式中、Rはメチル又はエチル、R′はCOOR、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3又はCH3、R″はCH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3又はCH3、R″′はCH2COOR、CH2CH2COOR又はH、nは30〜100、xは3、4、7、12又は16、yは0.5〜1.5、a=1、b及びcはそれぞれ0又は1である)で示される有機ホスファゼン系高分子。
【選択図】 なし
Description
R′は、COOR、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″は、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″′は、CH2COOR、CH2CH2COOR及びHからなる群より選択される基であり、ここで、R′、R″及びR″′におけるRは、メチル基又はエチル基であり、
nは、ポリホスファゼンの重合度であって、30〜100の値を有し、xは、ポリエチレングリコールの反復単位数であって、3、4、7、12、16から選択される数であり、yは、ポリエチレングリコールのモル量を示し、0.5〜1.5の値を有し、a=1、b及びcは、それぞれ0又は1である。
ポリ[(メトキシトリエチレングリコール)(グリシルグルタミン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MTrEG)0.85(GlyGlu(Et2)1.25)]nの製造
メトキシトリエチレングリコール(1.41g、8.6mmol)と水素化ナトリウム(0.22g、9.0mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン溶媒に分散させ、アルゴン気流下で2時間攪拌して、メトキシトリエチレングリコールのナトリウム塩を製造した。ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)を、反応フラスコ中の乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解した後、ドライアイス−アセトン浴(−78℃)に入れ、この溶液に、先に製造されたメトキシトリエチレングリコールのナトリウム塩溶液を、30分間滴下した。30分後に、ドライアイス−アセトン浴を離して、さらに常温で8時間撹拌して反応させた。この溶液に、トリエチルアミン(6.26g、61.9mmol)とグリシルグルタミン酸ジエチルエステルのシュウ酸塩(3.13g、5.15mmol)を溶解したクロロホルム溶液(100ml)を加えた。反応混合物を常温で12時間撹拌し、ついで50℃まで昇温して、さらに48時間反応させた。反応混合物を濾過して、生成した沈殿物(Et3N・HCl又はNaCl)を除去し、濾液を減圧濃縮した。この濃縮液をテトラヒドロフランに溶解した後、過剰量のエチルエーテル又はヘキサンを加えて、沈殿を起こした。この工程を2回繰り返した。得られた沈殿を、透析膜(MWCO:3500)を用いて、メタノールと水でそれぞれ18時間透析し、ついで凍結乾燥して、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP(OCH2CH2)3OCH3]0.85{NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}1.25]nを、収率50%で得た。
組成式:C20H41N4O12P
元素分析値:C(43.89), H(8.31), N(10.03)
理論値:C(43.51), H(7.52), N(9.66)
水素核磁気共鳴(1H NMR)スペクトル(DMSO, ppm):
δ 1.1-1.2(m, 7.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 1.8-2.1(m, 2.0H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 2.3-2.5(t, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)2CH 3 )
δ 3.3-3.7(b, 13.8H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)2CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.9-4.2(b, 5.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)2CH3)
δ 4.2-4.4(b, 1.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴(31P NMR)スペクトル(DMSO, ppm):δ2.25
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):73,000
低臨界溶液温度:25℃
ポリ[(メトキシテトラエチレングリコール)(グリシルグルタミン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(TeEG)0.95(GlyGlu(Et2)1.05)]nの製造
メトキシテトラエチレングリコール(1.79g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、62.4mmol)、グリシルグルタミン酸ジエチルエステルのシュウ酸塩(3.2g、5.2mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP(OCH2CH2)4OCH3]0.95{NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}1.05]nを、収率36%で得た。
組成式:C20H40N3O18P
元素分析値:C(45.09), H(8.46), N(8.60)
理論値:C(45.37), H(6.00), N(8.16)
水素核磁気共鳴スペクトル(DMSO, ppm):
δ 1.1-1.3(m, 5.7H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 1.8-2.1(m, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 2.2-2.4(t, 1.6H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)3CH 3 )
δ 3.3-3.8(b, 13.7H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)3CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.8-4.2(b, 4.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)3CH3)
δ 4.2-4.4(b, 1.01H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):δ0.349
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):150,000
低臨界溶液温度:27℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルグルタミン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.05(GlyGlu(Et2))0.95]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(6.34g、18.1mmol)とナトリウム片(0.46g、19.9mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン溶媒に分散させ、アルゴン気流下で24時間還流させて、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩を製造した。ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、2.00g、17.2mmol)を、反応フラスコ中の乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解した後、ドライアイス−アセトン浴(−78℃)に入れ、この溶液に先に製造されたメトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩溶液を30分間滴下した。30分後にドライアイス−アセトン浴を離して、常温で8時間撹拌して反応させた。この反応溶液に、トリエチルアミン(14.8g、147mmol)とジペプチドであるグリシルグルタミン酸ジエチルエステルのシュウ酸塩(7.6g、12.25mmol)を入れて溶解したクロロホルム溶液(100ml)を加えた後、常温で12時間反応させ、ついで70℃まで昇温して、さらに24〜48時間反応させた。反応液を濾過して、生成した過剰量の沈殿物(Et3N・HCl又はNaCl)を除去し、濾液を減圧濃縮した。この濃縮液をテトラヒドロフランに溶解した後、過剰量のエーテル又はヘキサンを加えて沈殿を起こした。この工程を2回繰り返した。ついで再び少量の水(100ml)に溶解し、透析膜(MWCO:3500)を用いて18時間透析した。ついで凍結乾燥して、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP(OCH2CH2)7OCH3)1.05{NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}0.95]nを、収率77%で得た。
組成式:C26H55N3O14P
元素分析値:C(47.49), H(7.78), N(5.73)
理論値:C(45.91), H(7.83), N(5.93)
水素核磁気共鳴スペクトル:
δ 1.1-1.3(m, 6.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 1.9-2.2(m, 2.0H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 2.4-2.6(t, 2.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.3-3.4(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.4-3.7(b, 28.0H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.9-4.2(b, 6.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 4.2-4.4(b, 1.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):δ1.4
平均分子量(Mw、溶離液:0.1M 硝酸ナトリウム水溶液:アセトニトリル=4:1):18,000
低臨界溶液温度:81℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルアスパラギン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.1(GlyAsp(Et2)0.9)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(6.62g、18.9mmol)、ナトリウム金属片(0.48g、20.8mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、2.00g、17.2mmol)、トリエチルアミン(14.1g、139.4mmol)、グリシルアスパラギン酸ジエチルエステルのシュウ酸塩(6.7g、11.61mmol)を使用して、実施例3と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)1.1{NHCH2CONHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}0.9]nを、収率71%で得た。
組成式:C25H50N3O12P
元素分析値:C(47.20), H(7.89), N(5.90)
理論値:C(47.10), H(7.60), N(6.03)
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):
δ 1.0-1.2(m, 5.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 2.6-2.8(m, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.3H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.4-3.7(b, 30.4H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.9-4.1(b, 5.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 4.2-4.3(b, 0.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):0.9
平均分子量(Mw、溶離液:0.1M 硝酸ナトリウム水溶液:アセトニトリル=4:1):36,000
低臨界溶液温度:89℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルロイシンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)0.92(GlyLeuEt)1.08]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(5.53g、15.8mmol)、ナトリウム金属片(0.4g、17.4mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、2.00g、17.2mmol)、トリエチルアミン(16.92g、167.2mmol)、グリシルロイシンエチルエステルのトリフルオロ酢酸塩(9.2g、27.9mmol)を使用して、実施例3と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP(OCH2CH2)7OCH3]0.92{NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3}1.08]nを、収率82%で得た。
組成式:C24H50N3O10P
元素分析値:C(49.06), H(8.38), N(7.43)
理論値:C(49.32), H(8.19), N(7.39)
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):
δ 0.7-0.9(m, 5.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH 3 )2)COOCH2CH3)
δ 1.0-1.3(m, 2.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2 CH 3 )
δ 1.4-1.7(t, 2.8H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 2.7H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.5-3.8(b, 26.1H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 3.9-4.2(b, 3.6H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 4.2-4.3(b, 0.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):3.8
平均分子量(Mw、溶離液:0.1M 硝酸ナトリウム水溶液:アセトニトリル=4:1):36,000
低臨界溶液温度:65℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルフェニルアラニンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)0.78(GlyPhe(Et)1.22)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルフェニルアラニンエチルエステルの塩酸塩(2.96g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)0.78{NHCH2CONHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3}1.22]nを、収率42%で得た。
組成式:C27H46N3O11P
元素分析値:C(50.77), H(7.11), N(6.43)
理論値:C(49.38), H(7.09), N(7.10)
水素核磁気共鳴スペクトル(DMSO, ppm):
δ 0.7-1.2(b, 1.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3 )
δ 2.9-3.2(b, 1.2H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.3-3.7(b, 25.4H) (-NHCH 2 CONHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3,
-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3)
δ 3.7-4.1(b, 2.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 4.4-4.6(b, 0.7H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 7.0-7.3(b, 2.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):0.231
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):140,000
低臨界溶液温度:70℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール550)(グリシルグルタミン酸ジメチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG550)1.10(GlyGlu(Me2)0.90)]nの製造
分子量550のメトキシポリエチレングリコール(10.4g、18.92mmol)、ナトリウム金属片(0.48g、20.8mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(3% AlCl3、2.00g、17.2mmol)、トリエチルアミン(14.1g、139.4mmol)、グリシルグルタミン酸ジメチルエステルのシュウ酸塩(7.1g、11.6mmol)を使用して、実施例3と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)12OCH3)1.1{NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH3}0.90]nを、収率79%で得た。
組成式:C35H70N3O17P
元素分析値:C(50.68), H(8.43), N(4.63)
理論値:C(50.29), H(8.44), N(4.94)
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):
δ 1.7-2.2(m, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH2COOCH3)COOCH3)
δ 2.3-2.5(t, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH 2 COOCH3)COOCH3)
δ 3.3-3.4(s, 3.3H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)11CH 3 )
δ 3.5-3.8(b, 52.4H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)11CH3,
δ 3.9-4.1(b, 5.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH 3 )COOCH 3 ,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)11CH3)
δ 4.2-4.4(b, 0.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH3)COOCH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):0.9
平均分子量(Mw、溶離液:0.1M 硝酸ナトリウム水溶液:アセトニトリル=4:1):62,000
低臨界溶液温度:98℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール750)(グリシルグルタミン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG750)0.8(GlyGlu(Et2)1.2)]nの製造
分子量750のメトキシポリエチレングリコール(15.48g、20.64mmol)、ナトリウム金属片(0.52g、22.7mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、2.00g、17.2mmol)、トリエチルアミン(18.8g、185.8mmol)、グリシルグルタミン酸ジエチルエステルのシュウ酸塩(12.5g、20.5mmol)を使用して、実施例3と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP(OCH2CH2)16OCH3]0.8{NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}1.2]nを、収率80%で得た。
組成式:C39H77N3O17P
元素分析値:C(49.75), H(8.00), N(5.00)
理論値:C(49.74), H(8.00), N(4.98)
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):
δ 1.0-1.2(m, 7.2H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 1.8-2.1(m, 2.8H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 2.3-2.5(t, 2.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 2.4H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)15CH 3 )
δ 3.4-3.7(b, 52.0H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)15CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 3.9-4.1(b, 6.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)15CH3)
δ 4.2-4.4(b, 1.2H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O, ppm):0.8
平均分子量(Mw、溶離液:0.1M 硝酸ナトリウム水溶液:アセトニトリル=4:1):35,000
低臨界溶液温度:90℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルフェニルアラニルロイシンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.02(GlyPheLeu(Et)0.98)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルフェニルアラニルロイシンエチルエステル(3.75g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)1.02{NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3}0.98]nを、収率50%で得た。
組成式:C36H69N5O15P
元素分析値:C(52.31), H(8.71), N(8.42)
理論値:C(52.54), H(7.90), N(8.29)
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):
δ 0.7-1.0(b, 5.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH 3 )2)COOCH2CH3)
δ 1.1-1.4(b, 3.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH 3 )
δ 1.4-1.8(b, 2.6H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH 2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 2.9-3.2(b, 1.6H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.5-3.9(b, 23.3H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3)
δ 3.9-4.3(b, 4.7H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH 2 C6H5)NHCH(CH 2 CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 4.3-4.7(b, 1.7H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH 2 C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
δ 7.0-7.4(b, 5.2H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6 H 5 )NHCH(CH2CH(CH3)2)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):0.720
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):110,000
ゲル化温度:25℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルロイシルフェニルアラニンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)0.84(GlyLeuPhe(Et)1.16)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルロイシルフェニルアラニンエチルエステル(3.71g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)0.84{NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3}1.16]nを、収率43%で得た。
組成式:C34H63N4O13P
元素分析値:C(51.93), H(7.52), N(8.14)
理論値:C(52.90), H(7.53), N(7.89)
水素核磁気共鳴スペクトル(DMSO, ppm):
δ 0.7-1.0(b, 3.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH 3 )2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 1.0-1.3(b, 3.6H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3 )
δ 1.3-1.8(b, 1.6H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 2.8-3.1(b, 1.1H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3)
δ 3.1-3.2(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.2-3.8(b, 23.0H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3)
δ 3.8-4.3(b, 3.9H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3)
δ 4.3-4.8(b, 1.7H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 7.1-7.4(b, 4.2H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(DMSO, ppm):4.967
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):110,000
ゲル化温度:28℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルロイシルフェニルアラニンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)0.7(GlyLeuPhe(Et)1.3)nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルロイシルフェニルアラニンエチルエステル(3.71g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)0.7{NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3}1.3]nを、収率74%で得た。
組成式:C35H63N5O13P
元素分析値:C(52.15), H(7.57), N(8.70)
理論値:C(52.60), H(8.07), N(8.47)
水素核磁気共鳴スペクトル(DMSO, ppm):
δ 0.7-1.1(b, 5.2H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH 3 )2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 1.1-1.4(b, 4.3H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3 )
δ 1.4-1.8(b, 3.2H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 2.9-3.2(b, 1.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.3-4.0(b, 25.8H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3)
δ 4.0-4.4(b, 6.2H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3)
δ 4.4-4.7(b, 3.7H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)
δ 7.1-7.4(b, 5.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):0.926
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):120,000
ゲル化温度:5℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルフェニルアラニルイソロイシンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.0(GlyPheIle(Et)1.0)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルフェニルアラニルイソロイシンエチルエステル(3.71g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)1.0{NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3}1.0]nを、収率57%で得た。
組成式:C34H64N4O14P
元素分析値:C(52.186), H(8.159), N(7.669)
理論値:C(52.24), H(8.15), N(7.07)
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):
δ 0.4-1.0(b, 4.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH 3 )CH2(CH 3 ))COOCH2CH3)
δ 1.0-1.2(b, 3.3H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH 3 )
δ 1.2-1.4(b, 0.7H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3)
δ 1.6-1.9(b, 0.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH 2 (CH3))COOCH2CH3)
δ 2.9-3.1(b, 4.8H) (-NHCH 2 CONHCH(CH 2 C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3)
δ 3.2-3.3(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.3-3.7(b, 19.0H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3)
δ 3.7-4.2(b, 3.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH 2 CH3,
-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3)
δ 4.2-4.5(b, 0.8H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3)
δ 4.5-4.7(b, 0.5H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3)
δ 6.8-7.2(b, 3.5H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6 H 5 )NHCH(CH(CH3)CH2(CH3))COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):-0.306
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):11,000
ゲル化温度:32℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルフェニルアラニルアスパラギン酸ジエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.1(GlyPheAsp(Et2)0.9)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)、トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルフェニルアラニルアスパラギン酸ジエチルエステル(4.06g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)1.1{NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3}0.9]nを、収率52%で得た。
組成式:C34H65N4O17P
元素分析値:C(48.68), H(6.79), N(7.51)
理論値:C(48.89), H(7.89), N(6.19)
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):
δ 0.9-1.3(b, 3.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 )
δ 2.5-3.0(b, 2.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.1-3.2(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.2-3.6(b, 14.7H) (-OCH 2 CH2O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 3.7-4.2(b, 3.2H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3)
δ 4.2-4.8(b, 0.7H) (-NHCH 2 CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
δ 6.8-7.2(b, 2.7H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6 H 5 )NHCH(CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):0.824
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):120,000
低臨界溶液温度:47℃
ポリ[(メトキシポリエチレングリコール350)(グリシルフェニルアラニルロイシルグリシンエチルエステル)ホスファゼン]、[NP(MPEG350)1.0(GlyPheLeuGly(Et)1.0)]nの製造
分子量350のメトキシポリエチレングリコール(3.01g、8.6mmol)、水素化ナトリウム(0.22g、9.03mmol)、ポリ(ジクロロホスファゼン)(5% AlCl3、1.00g、8.6mmol)トリエチルアミン(6.3g、61.9mmol)、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシンエチルエステル(4.34g、10.32mmol)を使用して、実施例1と同様の方法で、ポリホスファゼン系高分子化合物[NP((OCH2CH2)7OCH3)1.0{NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH−(CH2CH(CH3)2)NHCH2COOCH2CH3}1.0]nを、収率53%で得た。
組成式:C36H67N5O15P
元素分析値:C(52.186), H(8.159), N(7.669)
理論値:C(51.56), H(7.96), N(8.25)
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):
δ 0.5-1.1(b, 4.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH 3 )2)-
NHCH2COOCH2CH3)
δ 1.1-1.4(b, 3.4H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)-
NHCH2COOCH2CH 3 )
δ 1.4-1.6(b, 1.9H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH 2 CH(CH3)2)-
NHCH2COOCH2CH3)
δ 2.8-3.2(b, 1.2H) (-NHCH2CONHCH(CH 2 C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)-
NHCH2COOCH2CH3)
δ 3.3-3.4(s, 3.0H) (-OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 )
δ 3.4-3.8(b, 20.8H) (-OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH 2 COOCH2CH3)
δ 3.8-4.3(b, 5.3H) (-OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH 2 CONHCH(CH2C6H5)NHCH(CH2CH(CH3)2)NHCH2COOCH 2 CH3)
δ 6.8-7.5(b, 5.0H) (-NHCH2CONHCH(CH2C6 H 5 )NHCH(CH2CH(CH3)2)-
NHCH2COOCH2CH3)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3, ppm):2.709
平均分子量(Mw、溶離液:0.1%(w/v) テトラブチルアンモニウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液):140,000
ゲル化温度:40℃
温度感応性ポリホスファゼン系高分子の加水分解
本発明の温度感応性ポリホスファゼン系高分子に対する加水分解を、次のように実施した。ポリホスファゼン系高分子を、pHがそれぞれ5、7.4及び10である緩衝溶液に溶解した後、37℃の水槽中で放置し、放置期間による分子量の減少を、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)を用いて測定した。その結果を表1に示す。表1から分かるように、本発明の実施例により製造された化合物は、中性水溶液で半減期が約25〜35日であるため、薬物担体としての使用に適した生分解性を示している。
疏水性基の差によるホスファゼン系高分子ゲルの強度試験
実施例12の高分子[NP(MPEG350)(GlyPheIle(Et))]n及び既存の代表的アミノ酸含有高分子である[NP(AMPEG350)(Ile(Et))]n(非特許文献6)のそれぞれ10%水溶液の、各温度による粘度を測定した。その結果を、図1a及び図1bに示す。図1a及び1bに示すように、疏水性が高い本発明のオリゴペプチド含有高分子ゲルの強度は、アミノ酸含有高分子に比べて2倍以上高かった。
ポリホスファゼン系高分子を利用した薬物送達システムの局所刺激性の研究
ホスファゼン系高分子と薬物(ヒト成長ホルモン、hGH)との混合による薬物安定性の変化と、局所刺激性を試験した。
ポリホスファゼン系高分子の薬物放出実験
ヒト成長ホルモン(hGH)含有ホスファゼン系高分子に対する試験管内(in vitro)放出実験を実施した。すなわち、実施例2で製造された本発明のホスファゼン系高分子の12.5%水溶液に、ヒト成長ホルモン(hGH)が1mg/mlになるように混合し、ついで37℃に加熱して、ヒト成長ホルモンを捕捉した高分子を沈殿させた。ダルベッコのリン酸塩緩衝液(DPBS)に溶解して、DPBS中に放出されたヒト成長ホルモンの累積放出量を、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)で測定した。その結果を図3に示す。
図3から示されるように、初期の0.25日間に緩衝液中に放出されたヒト成長ホルモンは約30.8%で、それほど高くない初期放出を示し、初期過剰放出の恐れがないことが確認された。その後、1次に近い累積放出曲線を示し、7日間の総累積放出量は、106.4%であった。したがって、実施例2のホスファゼン系高分子は、1週剤形に適した生体外(in vitro)放出挙動を示すことが見出された。
Claims (11)
- 下記化学式1:
(式中、Rは、メチル基又はエチル基であり、
R′は、COOR、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″は、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″′は、CH2COOR、CH2CH2COOR及びHからなる群より選択される基であり、ここで、R′、R″及びR″′におけるRは、メチル基又はエチル基であり、
nは、30〜100の値を有し、xは、3、4、7、12、16から選択される数であり、yは、0.5〜1.5の値を有し、a=1、b及びcは、それぞれ0又は1である)
で示される有機ホスファゼン系高分子。 - (1)化学式4で示されるポリエチレングリコールを、化学式3で示されるポリジクロロホスファゼンと反応させる工程と、
(2)工程(1)の生成物を、化学式6で示されるオリゴペプチドエステル又はその酸性塩と反応させる工程と、
を含む、化学式1:
(式中、Rは、メチル基又はエチル基であり、
R′は、COOR、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″は、CH2COOR、CH2CH2COOR、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH(CH3)CH2CH3及びCH3からなる群より選択される基であり、R″′は、CH2COOR、CH2CH2COOR及びHからなる群より選択される基であり、ここで、R′、R″及びR″′におけるRは、メチル基又はエチル基であり、
nは、30〜100の値を有し、xは、3、4、7、12、16から選択される数であり、yは、0.5〜1.5の値を有し、a=1、b及びcは、それぞれ0又は1である)
で示される有機ホスファゼン系高分子の製造方法。 - 前記工程(1)の反応が、トリエチルアミンの存在下で行われる、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(1)の反応溶媒が、テトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンからなる群より選択される、請求項2又は3に記載の製造方法。
- ポリエチレングリコール又はそのナトリウム塩とポリジクロロホスファゼンとのモル比が、0.5〜1.5の範囲である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(2)の酸性塩が、塩酸塩、シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(2)において、前記工程(1)の生成物中の置換されていない塩素原子1当量に対し、化学式6のオリゴペプチドエステル又はその酸性塩を1.0〜1.5当量使用する、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(2)を、置換されていない塩素原子1当量に対してトリエチルアミン3〜6当量の存在下で行う、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(2)の反応溶媒が、クロロホルムである、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記工程(2)の反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、残留物をテトラヒドロフランに再び溶解し、ここに、エチルエーテル又はヘキサンを加えて生成物の沈殿を形成し、その沈殿物を濾過して蒸留水に溶解した後に透析し、化学式1の精製された有機ホスファゼン系高分子を得る工程をさらに含む、請求項2又は3に記載の製造方法。
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Cited By (7)
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