JP6272860B2 - 軟骨障害の予後バイオマーカー - Google Patents
軟骨障害の予後バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP6272860B2 JP6272860B2 JP2015525856A JP2015525856A JP6272860B2 JP 6272860 B2 JP6272860 B2 JP 6272860B2 JP 2015525856 A JP2015525856 A JP 2015525856A JP 2015525856 A JP2015525856 A JP 2015525856A JP 6272860 B2 JP6272860 B2 JP 6272860B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- genotype
- cartilage
- seq
- treatment
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 title description 79
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 title description 7
- 102220134620 rs9005 Human genes 0.000 claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 85
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 49
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 49
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 41
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 36
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 36
- 102220134786 rs315952 Human genes 0.000 claims description 25
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 122
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 107
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 106
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 92
- 102000003977 fibroblast growth factor 18 Human genes 0.000 description 90
- 108090000370 fibroblast growth factor 18 Proteins 0.000 description 90
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 73
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 65
- 101100029173 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) SNP2 gene Proteins 0.000 description 65
- 101100094821 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SMX2 gene Proteins 0.000 description 65
- 101000690100 Homo sapiens U1 small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa Proteins 0.000 description 63
- 102100024121 U1 small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa Human genes 0.000 description 63
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 60
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 60
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 60
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 60
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 description 50
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 230000004044 response Effects 0.000 description 41
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 36
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 34
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 34
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 34
- 230000008859 change Effects 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 28
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 27
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 24
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 21
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 20
- 229950002135 sprifermin Drugs 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 17
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 17
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 10
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 10
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 9
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 5
- 102100037680 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 5
- 101100096242 Mus musculus Sox9 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 5
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 4
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 4
- 108090000367 Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 4
- 102100037665 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 108010090254 Growth Differentiation Factor 5 Proteins 0.000 description 4
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 4
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 4
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 3
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- -1 FGFβ Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002966 oligonucleotide array Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001148 Cartilage Fractures Diseases 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008168 Ficus benjamina Species 0.000 description 2
- 101001034207 Homo sapiens Mitochondrial folate transporter/carrier Proteins 0.000 description 2
- 101150074243 Il1rn gene Proteins 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 102100039811 Mitochondrial folate transporter/carrier Human genes 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 2
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 101150076141 rn gene Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 238000013382 DNA quantification Methods 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100035308 Fibroblast growth factor 17 Human genes 0.000 description 1
- 108050002074 Fibroblast growth factor 17 Proteins 0.000 description 1
- 102100028121 Fos-related antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 101001059934 Homo sapiens Fos-related antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LWQBAQJPCYBWJQ-BYPYZUCNSA-N N-carboxy-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(O)=O LWQBAQJPCYBWJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010073853 Osteochondral fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101150062584 SNP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000003340 combinatorial analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 238000013079 data visualisation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 229940070020 other anabolic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 102220133450 rs419598 Human genes 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は一般に、薬理遺伝学、さらに詳しくは軟骨障害の重症度又はこの軟骨障害の進行に関連する遺伝子マーカーに関する。さらに詳しくは、本発明は、軟骨障害の診断及び治療に使用することができるヒト遺伝子に関する。
軟骨障害は広義には、体の患部の疼痛、こわばり、及び運動の制限により明らかになる結合組織における代謝異常の変性を特徴とする疾患を指す。これらの障害は、病理に起因するか、または外傷もしくは損傷の結果であり得る。特に軟骨障害は、骨関節炎(OA)、軟骨損傷(軟骨及び関節のスポーツ障害、またはそのような微小破壊などの外科的外傷を含む)が挙げられる。特に、成熟した軟骨細胞は増殖の可能性がほとんど無いため、及び血管が存在しないため、成熟した軟骨は自己修復する能力が限定されている。さらに軟骨は充分に栄養供給されず、低酸素圧を有する。損傷又は疾患により引き起こされた損傷軟骨、特に関節軟骨の置換は医師にとって大きな課題であり、利用可能な外科的治療手順は、限られた時間のために完全に予測可能ではなく効果的でもないと考えられている。従って、若い患者の大部分は治療を求めていないか、又はできるだけ長く治療を延期することを勧告される。治療が必要な場合には、標準的手順は年齢依存性であり、関節全置換、軟骨片の移植、又は骨髄刺激法(例えば、微小破壊)の間で変化する。微小破壊は、骨髄由来の幹細胞による軟骨沈着を刺激するための軟骨下骨の侵入を伴う一般的な手順である。しかし、この技術は十分に軟骨欠損を修復せず、形成される新たな軟骨は主に線維軟骨であり、不十分なまたは改変された機能および生体力学に至ることが示されている。実際、線維軟骨は周囲の硝子軟骨と同じ耐久性を持たず、これらにきちんと付着しない場合がある。このため、新たに合成された線維軟骨は、より容易に分解し易い(予測される時間フレーム:5〜10年)。
ここで我々は、FGF−18を用いるOA、軟骨損傷、または微小破壊などの軟骨障害の治療に対する臨床応答の質と関連している遺伝子マーカーを初めて記載する。このようなマーカーは、治療前の遺伝子スクリーニングにより、FGF−18による治療に特別の応答、例えばFGF−18による治療に対して非常に良好な臨床応答を示す可能性のある患者のサブグループ、又は反対に治療が失敗する患者群を特定するのに有用である。治療に対する患者の臨床応答のタイプに関する情報は、一次治療としてFGF−18による治療を選択するか、または投与処方を適応させるように、治療を最適化または治療を選択するために使用することができる。このような情報は、患者のOA/軟骨損傷などの軟骨障害の医学的管理のために臨床的に有用であろう。例えばOAまたは軟骨損傷を有する個体が、FGF−18治療に応答しないリスクが上昇していることがわかっている場合、医師はFGF−18治療から患者を除外することができる。さらに、このような予測情報は、投与処方に対する決定を導くのに臨床的に有用となる可能性がある。
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952との両方における遺伝子型を決定する工程と、
b.工程aの結果から、障害の重症度を予知する工程と、を含む方法に関する。
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952との両方における遺伝子型を決定する工程と、
b.工程aの結果から、前記薬剤に対する前記対象の高感受性、中間感受性、低感受性、又は感受性の欠如を予測する工程と、を含む方法が記載される。
a.IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952とからなる多型性遺伝子座の両方において患者の核酸を同定する工程であって、前記遺伝子座に対する患者の遺伝子型が、前記薬剤に対して感受性であるか又は非感受性であるかに対する患者のリスクについて予測的である工程と、
b.前記薬剤による治療又は臨床治験に適しているとして、感受性のある患者を選択する工程と、を含む方法も記載される。
− 用語「薬剤」又は「治療化合物」は、軟骨障害の治療に現在使用されているか又は使用できるであろう化合物を意味する。
− 用語「アナボリック化合物」又は「アナボリック薬剤」は、軟骨に対してアナボリック作用を有する化合物又は薬剤、好ましくは軟骨修復をもたらす化合物又は薬剤として理解すべきである。このような化合物としては、FGF−18化合物(本明細書で定義される)、BMP−2(例えば、参照Uniprot P12643)、BMP−7(例えば、参照Uniprot P18075)、GDF−5(例えば、参照Uniprot P43026)、FGFβ(例えば、参照Uniprot P09038)、FGF−8(例えば、参照Uniprot P55075)、FGF−9(例えば、参照Uniprot P31371)、SOX−9エンハンサー(SOX−9用の参照Uniprot P48436)、又はTGFβ(例えば、参照Uniprot P01137)及びこれらの任意の変種がある。
− 自己申告の腫脹(滑液浸出)
− 100mm視覚的アナログスケール(VAS)で30mmの疼痛の増加
1.ベースラインと比較して正の軟骨増加(+10〜+100mm3)、
2.プラセボにおける変化より有意に大きい軟骨増加の変化(例えば、BMI、KLグレード、性、及び年齢について調整して、アルファ=5%の線形モデルで試験した時)、
3.ベースラインと比較して、WOMACスコアの改善、すなわち減少(例えば、5ポイント超の低下)、
4.プラセボにおける変化より有意に高いことはないWOMACスコアの変化(例えば、BMI、KLグレード、性、及び年齢について調整して、アルファ=5%の線形モデルで試験した時)。
非感受性体は、#1又は2を満足せず、かつ基準#3又は#4を満足しない対象として定義することができる。
軟骨障害を有する対象において、疾患の重症度は疾患の進行を予知すべき必要性がある。すなわち疾患感受性、疾患の重症度、又は障害の進行を予測するバイオマーカーは重要である。これらのバイオマーカーは、典型的には予知的バイオマーカーと見なされ、患者が受ける治療には依存しない。予知的バイオマーカーはまた、薬剤治療に対する応答について予測的であり、逆に予測的バイオマーカーはまた予知的であり得る。
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952の両方の遺伝子座における遺伝子型を決定する工程と、
b.工程aの結果から、障害の重症度又は障害の進行を予知する工程と、を含む方法に関する。
a.前記対象の核酸試料を得る工程と、
b.前記核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952の両方の遺伝子座における遺伝子型を決定する工程と、
c.工程bの結果から、障害の重症度又は障害の進行を予知する工程と、
を含む方法に関する。
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952の両方の遺伝子座における遺伝子型を決定する工程と、
b.工程aの結果から、前記薬剤に対する前記対象の高感受性、中間感受性、低感受性、又は感受性の欠如を予測する工程と、を含む方法が記載される。
a.前記対象の核酸試料を得る工程と、
b.前記核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952の両方の遺伝子座における遺伝子型を決定する工程と、
c.工程aの結果から、前記薬剤に対する前記対象の高感受性、中間感受性、低感受性、又は感受性の欠如を予測する工程と、を含む方法に関する。
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952の両方の遺伝子座における遺伝子型を決定する工程であって、前記遺伝子座に対する患者の遺伝子型が、前記薬剤に対して感受性であるか又は非感受性である患者のリスクについて予測的である工程と、
b.前記治療又は臨床治験に適しているとして、感受性のある患者を選択する工程と、を含む方法を包含する。
a.前記対象の核酸試料を得る工程と、
b.前記核酸試料から、IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315952からなる多型性遺伝子座の両方で患者の核酸を同定する工程であって、前記遺伝子座に関する患者の遺伝子型が、前記治療に対して感受性であるか又は非感受性である患者のリスクについて予測的である工程と、
c.前記治療又は臨床治験に適しているとして、感受性患者を選択する工程と、を含む方法を包含する。
骨関節炎、軟骨損傷、関節軟骨に影響を与える骨折、又は関節軟骨に影響を有する手術(例えば微小破壊)などの軟骨障害における、スプリフェルミンに応答した軟骨容積の増加と有害事象の関連するリスクのレベルは、それぞれ1個または数個の遺伝子の特異的遺伝子変化に関連することがある。本試験において、治療に対する変動及び疾患又は応答を含む遺伝子間の関連の探索は、これらがコードするタンパク質の生理学的役割、及び軟骨障害における又はスプリフェルミン治療におけるこれらの潜在的意味に基づいて選択された候補遺伝子に注目した。試験され選択された候補SNPのリストは、表1に与えられる。
以下の基準のいずれかが満足された場合は、候補及び全ゲノムスキャンSNPマーカーはさらなる分析用に保持されなかった。
・PGX ITT集団におけるまれな変種SNP:候補SNPと全ゲノムスキャンSNPの両方についてマイナー対立遺伝子頻度(MAF)<10%。
・高率(≧5%)の欠失データにより測定される疑わしい遺伝子型判定品質。
・Hardy-Weinberg平衡からの有意な偏差(ボンフェローニ調整p値は候補SNPについて5%未満、又はFDR(すなわち、Benjamini-Hochberg調整p値)は全ゲノムスキャンSNPについて20%未満)。
・臨床データベースと全ゲノムスキャンSNPデータ(X染色体)からの予測される性別との間に性の不一致を有する対象は除外される。
2.1.FGF−18化合物
本例において治療薬に使用されるFGF−18化合物はスプリフェルミンである。これは、「定義」欄で定義されたようにFGF−18の末端切断型である。
血液試料は、試験28980(1年以内に膝の手術を必要とすると予想されていない膝の原発性骨関節炎の患者における関節内投与されたスプリフェルミンの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、単回および複数用量漸増試験)に参加している患者から受領された。
血液から抽出したDNAについて分析を行った。全部で140の血液試料を受領した。140のうち、試験の途中で患者が同意を取り下げたため、遺伝子実験室により3つの試料が破壊された。その結果、137人の患者に対応して137のDNAが分析された。従って、137人の患者が遺伝子型判定され、関連試験に適合した。
Affymetrix Genome Wide SNP 6.0アッセイを使用して、全ゲノムスキャンを行った(仮説の無いアプローチ)。Affymetrix技術は、患者一人当たり約906600の単一ヌクレオチド多型(SNP)の遺伝子型判定を可能にするDNAチップに基づく。SNPはすべての染色体中にランダムに分布しており、対応するゲノム領域のタグマーカーとして使用される。プロセスとプロトコールの詳細は、PGX Affymetrix wide-genome SNP 5.0/6.0技術に従った。
文献情報に基づいて、選択されたマーカーを検出するためにTaqMan SNP遺伝子型判定を行った。8つの候補遺伝子に分布している全部で19のSNPを選択し、2つの期間で行った(表2aと2bを参照)。TaqMan(登録商標)SNP遺伝子型判定アッセイでは、SNPを取り囲む2つの遺伝子座特異的PCRプライマーを使用して、約100bpの断片を増幅した。次に2つの対立遺伝子特異的プローブを、その特異的SNP配列にハイブリダイズさせた(例えば表3を参照)。各プローブの5’末端を、蛍光レポーター色素(FAM)又はVICレポーター色素で標識した。各プローブはまた、3’末端に非蛍光クエンチャー色素(MGB)を有する。各PCRサイクルにおいて、対立遺伝子特異的プローブが増幅される場合、プローブはアニーリング工程の間DNAにハイブリダイズし、伸長するであろう。DNAポリメラーゼがハイブリダイズされたプローブと接触すると、プローブのレポーター色素はプローブから切断され、クエンチャー色素を後に残す。PCRの各サイクルにおいて、1つ又は両方の対立遺伝子特異的プローブからのレポーター色素の切断は、蛍光強度の指数的上昇を引き起こす。PCR完了時に、各試料の総蛍光がABI 9700(384ウェルフォーマット)で読まれる。1つのプローブのみから蛍光が観察される場合、試料はこの対立遺伝子に対してホモ接合性である。両方の対立遺伝子特異的プローブについて蛍光が観察される場合、試料は両方の対立遺伝子に対してヘテロ接合性である、プローブがハイブリダイズしない場合、色素の蛍光は「クエンチ」されているか又はクエンチャー色素により低下されており、従って最小の蛍光が観察され、遺伝子型判定が失敗したことを示す。
期間1:DNA試料は17のTaqMan(登録商標)SNPアッセイを用いて遺伝子型判定された(表2aを参照)。
期間2:DNA試料は2つのTaqMan(登録商標)SNPアッセイを用いて遺伝子型判定された(表2bを参照)。
各TaqMan(登録商標)SNPアッセイについて、NTCクラスターは特異的であり、すべてのNTCは測定されず、3つの明確な試料クラスターが存在し、遺伝子型判定は自動的に割り当てられ、コールレートは85%超に特定された。
3つの部分の19のTaqMan(登録商標)SNPアッセイのそれぞれについて、合否判定基準に達した。
以下の基準のいずれかが満足された場合は、候補及び全ゲノムスキャンSNPマーカーはさらなる分析用に保持されなかった。
・PGX ITT集団におけるまれな変種SNP:候補SNPと全ゲノムスキャンSNPの両方についてマイナー対立遺伝子頻度(MAF)<10%。
・高率(≧5%)の欠失データにより測定される疑わしい遺伝子型判定品質。
・Hardy-Weinberg平衡からの有意な偏差(ボンフェローニ調整p値は候補SNPについて5%未満、又はFDR(すなわち、Benjamini-Hochberg調整p値)は全ゲノムスキャンSNPについて20%未満)。
・臨床データベースと全ゲノムスキャンSNPデータ(X染色体)からの予測性別との不一致を有する対象は除外される。
関連検査のために、遺伝子型データはSNPマイナー対立遺伝子の存在/非存在としてコード化された(すなわち、マイナー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーと比較して主要な対立遺伝子についてホモ接合性)。
これらの分析では、100mcgのFGF−18で治療した対象のみが使用された。単一のマーカー分析については、2つのアプローチが使用された:フィッシャーの正確度検定と多変量線形モデル(すなわち、AIR状態〜SNP+Kellgren Lawrenceグレード[2;3]+性[女;男]+年齢[<65;>65]。このモデルでは、モデル中の各項の有意性は、タイプIII分散分析を用いて評価された。
WOMAC合計スコアと総軟骨容積の両方について、52週目(終了日)のベースラインからの変化との関連は以下の線形モデルを使用して評価された:
ランク(終点の変化)〜アーム[プラセボ、治療対象、例えば100mcg投与のFGF−18で]+遺伝子型群+Kellgren lawrenceグレード[2;3]+性[女;男]+年齢[<65;>65]+BMI[<30、≧30]。モデル中の各項の有意性は、タイプIII分散分析を用いて評価され、有意性閾値はアルファ=5%で設定された。
ある遺伝子型群(例えば、「IL−1RN rs9005 G/G及びIL−1RN rs315259 T/T」遺伝子型を有する対象)が、重症の骨関節炎(すなわち、Kellgren-Lawrenceグレード3)を有する対象において有意な濃縮又は欠乏性を有するかどうかを検査するために、フィッシャーの正確度検定と以下の分割表から独立検査を行った。
SNP rs419598、rs315952、rs9005からの遺伝子型データを、対象中のC−T−Aハプロタイプの有無を推定するために同期させた(MACHソフトウェアバージョン1.0.18.c、Li Y et al., 2010)。以下のMACHパラメータが使用された:「−−rounds 50 −−states 200−−phase」。AIRとの関連は、フィッシャーの正確度検定を使用して検定された(有意性閾値はアルファ=5%と設定)。
初期関連分析(データは示していない)において、rs9005 SNPはAIRに有意に関連していることが見いだされた。約120の候補SNPのリストから、別のSNPと組合せたIL−1RN rs9005がより良好な予測因子であるかどうかを試験するために、組み合わせ解析(すなわち、エピスタシス)を行った(表1を参照)。以下のモデルを用いてロジスティック回帰を使用して、この解析を行った。
モデル中の各項の有意性を、タイプIII分散分析を用いて評価した。交互作用p値は、Benjamini-Hochberg法(Benjamini and Hochberg, 1995, J. of the Royal Statistical Society Series B(57):289)を使用して調整し、有意性閾値はFDR=5%に設定された。エプスタシス作用は、(Wirapati et al., 2011)に記載された統計的アプローチを使用して確認された。
AIRの予測における性能計量値は、対応する分割表から得られた。これらの計量値は、感受性、特異性、正確性、精度、陰性予測値、及びF1スコア(すなわち、精度とリコールの調和平均)を含んだ。
3.1.予測的解析
組合せ解析は、AIRに有意に関連しているとして、1つのみの組合せ(IL−1RN rs9005及びIL−1RN rs315259)を特定した(多変量線形モデルからのFDR=0.0187、フィッシャーの正確度検定p値=0.0018、オッズ比=18.8[2.25〜260.03])。分割表及び予測性能計量値は、それぞれ表5と表6に示される。rs9005とrs315259の組合せ(表6)は、C−T−Aハプロタイプと比較して、AIRの予測において良好な性能を有する(表8、表7中の分割表も参照)。IL−1RN rs9005とIL−1RN rs315259との組合せは非常に強い特異性(94.44%)と陰性予測値(89.74%)を有し、すなわちこれらのバイオマーカーは、AIRを持たない対象を特定するのに非常に強い性能を有する。さらに、この組合せは、総軟骨容積(図4)及びWOMAC合計スコア(図5)について層別を明らかにする。これに対して、C−T−Aハプロタイプは、このような臨床的結果の層別を可能にしない(図2及び3)。実際C−T−Aハプロタイプは、総軟骨容積(図2)の変化についてもWOMAC合計スコア(図3)の変化についても、対象の層別を可能にしなかった。すなわちC−T−Aハプロタイプは、薬物治療、好ましくはスプリフェルミンなどのアナボリック薬剤に対する応答の良好な予測因子として特定されなかった。
「IL−1RN rs9005 G/G及びIL−1RN rs315259 T/T」遺伝子型を有するプラセボ対象は、同じ遺伝子型群からの治療された対象より有意に高い総軟骨容積を有するとして特定された。この結果についてフォローアップするために、WOMAC合計スコアの変化と総軟骨容積の変化は、以下の式を用いてプラセボ対象でモデル化された。
ランク(終点の変化)〜遺伝子型+Kellgren Lawrenceグレード[2;3]+性[女;男]+年齢[<65;≧65]+BMI[<30,≧30]。
C−T−Aハプロタイプによる解析は、Kellgren Lawrenceグレード3を有する対象とC−T−Aハプロタイプの少なくとも1つのコピーを有する対象の比率における差を証明しなかった(フィッシャーの正確度検定p値=1)。
遺伝的層別の無い場合、FGF−18療法の臨床結果は以下の通りである:
1)プラセボと比較して、治療された対象(MAD100)において総軟骨容積の有意な増加(すなわち軟骨修復)(p値=0.0157);2)プラセボと比較して、治療された対象(MAD100)においてWOMAC合計スコアのわずかな改善(p値=0.1044);3)治療された対象において20%のAIR。これらの結果は表13に要約され、詳細な結果は表14と表15に示される。またデータの視覚化のために図10と13も提供される。図10〜15は、解析に使用された多変量線形モデルに対応しないことが理解される。これらの結果は、結果の理解を容易にするために提供されるのみである。
1.感受性体を特定し、これらを提唱されたFGF−18投与(例えば100mcg)で治療する。
2.超感受性体を特定し、これらを提唱されたFGF−18投与(例えば30mcg)で治療する。
3.非感受性体を特定し、これらをFGF−18療法から除外する。
1.一致するプラセボと比較して、治療された対象(MAD100コホートからの感受性体+MAD030コホートからの超感受性体)では、総軟骨容積の有意な増加(p値=0.0016、表18、図14)。シミュレーション試験(ブートストラップ)は、この軟骨容積改善が、診断検査が使用されない時に得られる改善より有意に高いことを示した(p値<1E−4)。
2.治療された対象とプラセボ間でWOMAC合計スコアの同等の改善(p値=0.6603,表17,図11)。
3.治療された対象において11.43%のAIR(表16)。
1.一致するプラセボと比較して、治療された対象(MAD100コホートからの非感受性体)では、総軟骨容積の有意に低い改善(p値=0.0289、表21)。MAD030コホートからの対象は、MAD100コホートからの対象と同様の結果を有した(図15)。すなわち試験された用量のいずれも、プラセボに対する改善を示さなかった。
2.多変量線形モデルからのp値は有意ではない(p値=0.3068,表20)が、治療された対象についてWOMAC合計スコアの改善は無く(メジアン変化=−1)、一方、プラセボについてわずかな改善がある(メジアン変化=−39)。MAD010およびMAD030コホートからの対象は、MAD100コホートからの対象と同様の結果を有した(図12)。すなわち試験された用量のいずれも、プラセボに対する改善を示さなかった。
3.治療された対象において22.22%のAIR(表19)。
1) WO2008/023063
2) WO2004/032849
3) WO2006/063362
4) WO2009/135218
5) WO 92/15712
6) US 5,679,524
7) WO 91/02087
8) WO 90/09455
9) WO 95/17676
10) US 5,302,509
11) US 5,945,283
12) US 5,605,798
13) WO 89/10414
14) http://www.ca rtilage rg/_files/contentmanagement/ICRS_evaluation.pdf
15) Lotz, 2010, Arthritis research therapy, 12:211
16) Ellsworth et al., 2002, Osteoarthritis and Cartilage, 10:308-320
17) Shimoaka et al., 2002, J. Bio. Chem. 277(9):7493-7500
18) The Merck Manual, 17th edition, page 449
19) Bellamy et al., 1988, J.Rheumatology, 15:1833-1840
20) Wolfe, 1999, Rheumatology, 38:355-361
21) Attur et al., Ann. Rheum. Dis. 2010, 69:856-861
22) Li et al., 2010, Genet Epidemiol 34:816-834
23) Benjamini and Hochberg, 1995, J. of the Royal Statistical Society Series B(57):289
24) Wirapati et al., 2011, Ann. Hum. Genet. 75(1):133-45
25) Bateson W. and Mendel G., 1909, “G. Mendel's principles of heredity”. Cambridge University Press; 1909. Available: http://archive.org/details/mendelsprincipleOObate
26) Phillips PC., 1998, Genetics. 7;149(3):1167-71.
27) Cordell HJ., 2002, Hum. Mol. Genet. 11 (20):2463-8.
28) Fisher RA, 1918, “The Correlation Between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance”. Available: http://digital.library.adelaide.edu.aU/dspace/handle/2440/15097.
29) Browning SR and Browning BL, 2011, Nature Reviews Genetics. 12(10):703-14.
配列番号1:未変性のヒトFGF−18のアミノ酸配列。
配列番号2:組換え末端切断型FGF−18(trFGF−18)のアミノ酸配列。
配列番号3:IL1 RN遺伝子。
配列番号4:IL1 RN rs9005遺伝子座。
配列番号5:IL1 RN rs315952遺伝子座。
配列番号6:IL−1RN rs9005遺伝子座からの特異的領域(配列番号4のヌクレオチド415〜ヌクレオチド466に対応する)、ここでNはA又はGである。
配列番号7:IL−1RN rs315952遺伝子座からの特異的領域(配列番号5のヌクレオチド415〜ヌクレオチド466に対応する)、ここでNはC又はTである。
配列番号8:rs315952プライマー1。
配列番号9:rs315952プライマー2。
配列番号10:rs9005プライマー1。
配列番号11:rs9005プライマー2。
Claims (2)
- 骨関節炎を有する対象における障害の重症度を予知することを補助する方法であって、
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005における遺伝子型G/GとIL−1RN rs315952におけるT/T遺伝子型の存在を決定する工程と、
b.工程aの結果から、あまり重症ではない型の骨関節炎を予知することを補助する工程、ここで、前記のあまり重症ではない型の骨関節炎がケルグレンローレンス(Kellgren-Lawrence)分類で2以下である、
を含む、方法。 - 骨関節炎を有する対象における障害の重症度を予知することを補助する方法であって、
a.核酸試料から、IL−1RN rs9005における遺伝子型G/GとIL−1RN rs315952におけるT/T遺伝子型の存在を決定する工程と、
b.工程aの結果から、より重症の型の骨関節炎を予知することを補助する工程、ここで、前記のより重症の型の骨関節炎がケルグレンローレンス(Kellgren-Lawrence)分類で3以上である、
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12179393 | 2012-08-06 | ||
EP12179393.9 | 2012-08-06 | ||
US201261680493P | 2012-08-07 | 2012-08-07 | |
US61/680,493 | 2012-08-07 | ||
US201361778950P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/778,950 | 2013-03-13 | ||
PCT/EP2013/066422 WO2014023704A1 (en) | 2012-08-06 | 2013-08-05 | Prognosis biomarkers in cartilage disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015535172A JP2015535172A (ja) | 2015-12-10 |
JP6272860B2 true JP6272860B2 (ja) | 2018-01-31 |
Family
ID=50067441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015525856A Active JP6272860B2 (ja) | 2012-08-06 | 2013-08-05 | 軟骨障害の予後バイオマーカー |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150203917A1 (ja) |
EP (1) | EP2880181B1 (ja) |
JP (1) | JP6272860B2 (ja) |
CN (1) | CN104755629A (ja) |
AU (1) | AU2013301607B2 (ja) |
CA (1) | CA2881027C (ja) |
DK (1) | DK2880181T3 (ja) |
HK (1) | HK1207400A1 (ja) |
HR (1) | HRP20182052T1 (ja) |
LT (1) | LT2880181T (ja) |
PL (1) | PL2880181T3 (ja) |
RS (1) | RS58131B1 (ja) |
SI (1) | SI2880181T1 (ja) |
WO (1) | WO2014023704A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2660818T3 (es) * | 2012-08-06 | 2018-03-26 | Merck Patent Gmbh | Marcadores genéticos para predecir la capacidad de respuesta a un compuesto de FGF-18 |
CN105567847A (zh) * | 2016-02-22 | 2016-05-11 | 郑州大学 | 一种用MspI检测人胃癌易感基因IL-1RN多态性rs9005的方法 |
JP6935079B2 (ja) * | 2017-05-09 | 2021-09-15 | 国立大学法人千葉大学 | 機能的snpの組合せ解析 |
EP3886809A4 (en) | 2018-11-28 | 2022-03-30 | Genascence Corporation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS |
CN112410413A (zh) * | 2020-09-24 | 2021-02-26 | 吉林大学 | Onfh易感相关vdr、mmp2、mmp3、mmp9基因snp的检测物质及应用 |
CN113244413B (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-26 | 深圳市瑞吉生物科技有限公司 | 一种mRNA剂型的骨关节炎药物制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001241583A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | A human pyridoxal-phosphate dependent enzyme family member and uses therefor |
US8207115B2 (en) * | 2006-08-25 | 2012-06-26 | Ares Trading S.A. | Treatment of cartilage disorders with FGF-18 |
EP2283156B1 (en) * | 2008-05-02 | 2015-11-11 | Interleukin Genetics, Inc. | Detecting genetic predisposition to osteoarthritis associated conditions |
US20120115137A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-05-10 | Kornman Kenneth S | Methods of Predicting Osteoarthritis |
FR2994587B1 (fr) * | 2012-08-20 | 2017-07-07 | Snecma | Allumeur bimodal et procede d'injection bimodale pour allumeur de moteur-fusee |
-
2013
- 2013-08-05 US US14/420,109 patent/US20150203917A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-05 JP JP2015525856A patent/JP6272860B2/ja active Active
- 2013-08-05 CA CA2881027A patent/CA2881027C/en active Active
- 2013-08-05 RS RS20181551A patent/RS58131B1/sr unknown
- 2013-08-05 DK DK13745418.7T patent/DK2880181T3/en active
- 2013-08-05 WO PCT/EP2013/066422 patent/WO2014023704A1/en active Application Filing
- 2013-08-05 EP EP13745418.7A patent/EP2880181B1/en active Active
- 2013-08-05 PL PL13745418T patent/PL2880181T3/pl unknown
- 2013-08-05 AU AU2013301607A patent/AU2013301607B2/en active Active
- 2013-08-05 SI SI201331291T patent/SI2880181T1/sl unknown
- 2013-08-05 LT LTEP13745418.7T patent/LT2880181T/lt unknown
- 2013-08-05 CN CN201380051819.4A patent/CN104755629A/zh active Pending
-
2015
- 2015-08-14 HK HK15107886.5A patent/HK1207400A1/xx unknown
-
2018
- 2018-12-05 HR HRP20182052TT patent/HRP20182052T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1207400A1 (en) | 2016-01-29 |
LT2880181T (lt) | 2018-12-27 |
CA2881027C (en) | 2022-06-28 |
AU2013301607B2 (en) | 2018-10-18 |
JP2015535172A (ja) | 2015-12-10 |
EP2880181A1 (en) | 2015-06-10 |
CA2881027A1 (en) | 2014-02-13 |
RS58131B1 (sr) | 2019-02-28 |
WO2014023704A8 (en) | 2014-04-03 |
CN104755629A (zh) | 2015-07-01 |
DK2880181T3 (en) | 2019-01-14 |
AU2013301607A1 (en) | 2015-03-12 |
WO2014023704A1 (en) | 2014-02-13 |
EP2880181B1 (en) | 2018-09-19 |
HRP20182052T1 (hr) | 2019-02-08 |
PL2880181T3 (pl) | 2019-03-29 |
SI2880181T1 (sl) | 2019-02-28 |
US20150203917A1 (en) | 2015-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6496003B2 (ja) | Fgf−18化合物に対する応答性を予測するための遺伝子マーカー | |
JP6272860B2 (ja) | 軟骨障害の予後バイオマーカー | |
JP2007507460A (ja) | 炎症性疾患の治療効力と関連している遺伝子多型の使用 | |
MX2014004309A (es) | Polimorfismos de nucleotidos individuales utiles para predecir una respuesta clinica para el acetato de glatiramer. | |
US20160076104A1 (en) | Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders | |
JP2004513609A (ja) | 薬理遺伝学試験の設計における非応答群の反復分析 | |
US20060177860A1 (en) | Genetic markers in the HLA-DQBI gene associated with an adverse hematological response to drugs | |
US8236497B2 (en) | Methods of diagnosing cardiovascular disease | |
KR102650359B1 (ko) | 약물 과민반응 진단용 snp 및 이를 이용한 진단 방법 | |
US20220235418A1 (en) | Use of Biomarkers for Degenerative Disc Disease | |
ES2702929T3 (es) | Biomarcadores para el pronóstico de trastornos del cartílago | |
WO2005117859A2 (en) | Methods of diagnosing cardiovascular disease | |
US20060178843A1 (en) | Genetic markers in the CSF2RB gene associated with an adverse hematological response to drugs | |
US8080374B2 (en) | Methods of diagnosing cardiovascular disease | |
WO2010033825A2 (en) | Genetic variants associated with abdominal aortic aneurysms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160531 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170724 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6272860 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |