CN112386606A - 一种有第二信使作用增加积极氧化压力的氧化剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于在人体细胞内可以起第二信使作用，产生积极氧化压力的药物中的用途。

Description

一种有第二信使作用增加积极氧化压力的氧化剂的用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐的医药用途。

背景技术

1.活性氧的认识

从历史上看，活性氧(reactive oxygen species，ROS)被认为只引起细胞损伤及生理功能障碍，ROS及其氧化损伤与多种疾病，包括神经退行性疾病、糖尿病、癌症和过早衰老相关。然而，近二十年来，越来越多的证据显示，ROS对健康至关重要。

在生理条件下，低水平ROS的生成被认为是信号分子。另一方面，ROS 的过度生成，与ROS缓冲系统的功能障碍相关，会导致慢性疾病的发展。 ROS生成与消除(由抗氧化酶和抗氧化剂)之间保持平衡(氧化还原平衡) 对健康具有重要意义。这是80年代开始兴起的氧化应激学说的基本概念。

目前被主流接受的氧化应激学说，对氧化还原信号的认知仍然是较为片面的。实际上活性氧高于抗氧化剂就一定意味着损伤吗？抗氧化剂高一定会伴随健康吗？虽然目前医学界已经认同过氧化氢、一氧化氮等活性氧在人体新陈代谢中起着重要作用，但是大部分人还是片面地认为体内生成过量过氧化氢等活性氧是相对有害的，需要摄入抗氧化剂去抑制。至于补充氧化剂也是绝对有害的。然而经过几十年的临床试验证明，单纯摄入抗氧化剂并不能明显给人带来健康或治疗疾病。目前的一些研究甚至证明抗氧化剂维生素E 会对身体造成伤害，甚至是促癌、致癌的(Azzi 2017)。传统的氧化应激这一概念因为抗氧化疗法的失败以及氧化还原信号理论体系的建立，已经被证明是不完全正确的。人也很难通过摄入抗氧化剂达到绝对的所谓“氧化还原平衡”。氧化应激学说之父Helmut Sies也不得不承认存在氧化积极压力/生理氧化应激(oxidative eustress/physiological oxidativestress)和氧化损伤(oxidative distress)之分(Helmut Sies，Berndt，and Jones 2017；Helmut Sies 2017)。

2.氧化还原信号的作用

ROS中最重要的两种分别是过氧化氢和一氧化氮。两者都可以作为细胞内的第二信使，通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起生理效应。起第二信使作用的活性氧可以产生所谓的氧化积极压力，是保持人体正常新陈代谢必不可少的。活性氧类第二信使产生积极氧化压力激活蛋白激酶的原理是主要通过活性氧可逆地氧化蛋白质中对氧化还原敏感的氨基酸残基，例如半胱氨酸残基，使这些残基亚磺酰化、谷胱甘肽化、亚硝基化、过硫化、形成二硫键等方式，从而改变蛋白质的结构和活性(Moldogazieva etal.2018)。实际上一些激素，例如胰岛素、内皮细胞生长因子等，也是通过与细胞表面的受体结合，然后直接或间接的产生过氧化氢，再去激活激酶和一系列蛋白，从而引起生理效应(Truong and Carroll 2013)。

以过氧化氢为例。虽然过氧化氢分子本身是一种扩散的，无选择性分子，但是其作为信号分子实际上是具有选择性和特异性的。这种靶向性可能来源于(Smith，Waypa，andSchumacker 2017)：

●能够合成过氧化氢的部分氧化酶或能够从细胞外获取过氧化氢的水通道蛋白都是位于细胞膜上，与需要过氧化氢信号的部分临近。

●各种过氧化物酶能将较高的过氧化氢浓度控制在一个需要的小区域内。

●部分蛋白质必须在过氧化物酶的存在下才能被氧化改性，否则过氧化氢浓度可能需要高1-2个数量级。过氧化物酶既是抗氧化剂也是选择性促氧化酶(

etal.2018)。

3.活性氧带来的损伤

虽然活性氧可以作为第二信使，调节细胞功能和活性，但是不可否认过量活性氧会带来损伤。这种损伤往往是由于急性缺氧、高氧或组织缺氧等情况下导致的。从影响细胞内信号通路的角度来看，过量的活性氧过度地氧化了可以起信号传递作用蛋白质的一些基团，例如将半胱氨酸残基上的巯基氧化为了亚磺酸或磺酸，改变了蛋白质结构从而影响蛋白质功能和活性以及后续的信号通路。

此外，许多蛋白质或肽的巯基在细胞内有一套特定的氧化还原的循环，即使被氧化后仍然能够被还原。因此许多信号通路能够被选择性的打开或关闭。一旦部分巯基被氧化后不能被还原，势必会破坏信号通路的循环，导致细胞功能紊乱。例如基于谷胱甘肽(GSH)的抗氧化系统也是利用GSH和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的循环保持一个平衡，一旦GSSG被氧化为不可还原的物质，抗氧化系统循环必定会受到损伤，抗氧化功能减弱，加剧细胞的氧化损伤。

不过长期缺氧也会导致细胞内活性氧的下降(Bogdanova et al.2016)。长期活性氧信号不足同样会导致细胞内信号通路异常，抑制正常的物质和能量代谢，也会造成细胞损伤。

4.亚氯酸盐具有类似过氧化氢的作用及优势

亚氯酸盐是一类氧化剂，亚氯酸钠是最常见的稳定盐。亚氯酸钠通常被用作除草剂、漂白剂、食品消毒、水处理、杀菌灭藻。

Ingram等用哺乳动物眼部细胞和细菌细胞研究了亚氯酸钠与不饱和脂质和GSH的作用，并将其与过氧化氢、次氯酸钠和氯化苯甲烃铵进行对比 (Ingram et al.2003)。虽然从标准氧化还原电位来看，亚氯酸钠的氧化能力比过氧化氢要弱，但是前者也具有氧化GSH的能力，而且将GSH氧化为二硫化物的速度相对后者更快；虽然亚氯酸钠将GSH试剂氧化成GSSG的速率较过氧化氢和次氯酸钠更快，但是并不会像后面两种物质会将二硫键进一步氧化，形成人体不可还原的氧化物；此外，在pH7.2的环境下，即使在高达 0.2-0.4％浓度的亚氯酸钠溶液中处理24小时也很难氧化磷脂质；因此，亚氯酸钠对细胞的主要毒性体现在消耗GSH等含硫醇物质而非氧化磷脂质 (Ingram et al.2003)。Ingram随后又研究了亚氯酸钠、过氧化氢和氯化苯甲烃铵对哺乳类动物眼部细胞和细菌细胞ATP和GSH含量的影响，发现亚氯酸钠在相同浓度对细胞的GSH和ATP的消耗及损伤要低于其它两种，具有最低的眼部细胞毒性(Ingram et al.2004)。

Ison等人讨论了二氧化氯和亚氯酸根氧化半胱氨酸和GSH的动力学与机理，发现亚氯酸根能够氧化半胱氨酸和GSH，但是氧化速率远低于二氧化氯，而且在pH大于6.52的情况不会产生磺酸或亚磺酸产物(Ison，Odeh，and Margerum 2006)。这说明亚氯酸根不会造成不可还原的蛋白质，不会不可逆的损伤GSH抗氧化系统，作用效果也与二氧化氯不一样，二者不可等同。

Kwolek-Mirek等人研究了次氯酸盐与亚氯酸盐对酵母的影响(Kwolek- Mirek，Bartosz，and Spickett 2011)。与次氯酸盐相比，亚氯酸盐有着更低的产生超氧化物和过氧化物的能力，对GSH的消耗量也更低，而且低2个数量级；亚氯酸盐导致酵母坏死的浓度和时间都远大于次氯酸盐。不过两种盐都不会导致DNA断裂；此外，次氯酸根和亚氯酸根的毒性可以被缺氧条件削弱或者在常氧条件下由巯基抗氧化剂和抗坏血酸盐减弱(Kwolek-Mirek， Bartosz，and Spickett 2011)。这说明亚氯酸根的毒性理论上可以被人体自身的抗氧化系统消除。Ison认为亚氯酸根在氧化半胱氨酸时会生成次氯酸根，次氯酸根很快就会继续被半胱氨酸还原为氯离子。Kwolek-Mirek的结果表明，即使在pH为6的环境下，亚氯酸根在被细胞中GSH还原的过程中所产生的次氯酸根含量极其低，不足以引起显著的生理效应。甚至亚氯酸根在被还原的过程中根本就不会产生次氯酸根，过去出现在酸性条件下的更进一步氧化产物是由于酸化亚氯酸盐分解产生的二氧化氯和激发细胞生成的过氧化氢导致的。

综上所述，一方面亚氯酸根能氧化半胱氨酸残基上的巯基，因此完全可以与过氧化氢一样，具有细胞内第二信使的作用，即通过氧化部分激酶上对氧化敏感的半胱氨酸残基，形成二硫键，改变蛋白质结构，活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起生理效应。另一方面，亚氯酸盐可以被人体抗氧化系统代谢掉，不会导致硫的进一步氧化，不会像过氧化氢、次氯酸根在特定条件下产生人体不可逆的氧化产物而破坏蛋白质正常结构变化，不会不可逆的损伤基于硫醇的人体抗氧化系统的循环。

5.亚氯酸根的潜在作用

亚氯酸根能够起到类似于过氧化氢的第二信使作用，且在人体细胞环境下不易产生不可逆的氧化损伤。根据这一特性，其潜在作用有：

1)在缺氧情况下增加细胞内活性氧信号

通过血液循环，从细胞外向细胞内渗透，从而增加细胞内的活性氧信号，恢复正常信号通路和部分对氧敏感酶的功能，缓解组织的代谢、功能和形态结构发生的异常变化；于此同时减少细胞内线粒体活性氧生成，降低急性缺氧损伤。最终一定程度上缓解低张性缺氧或组织缺氧的症状，例如高原反应、癌症、外伤、脑损伤，代谢异常等。

2)选择性调节信号路径和转录因子功能

截止到2016年，已经发现蛋白质组中有超过6000种半胱氨酸残基响应外生性的过氧化氢刺激(Yang 2016)。因此，起信号因子的过氧化氢或者与其类似的外源性亚氯酸根可以修饰改变很多蛋白，最终引起生理效应。由于一氧化氮合酶在也能被过氧化氢刺激增加一氧化氮的生成量(Thomas，Chen， and Keaney 2002)，因此一些由一氧化氮调控的蛋白也可以视作由过氧化氢间接调节。

已知能够刺激动物细胞内生成活性氧信号(过氧化氢)的生长因子主要有：血小板源生长因子(PDGF)、上表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素(Truong and Carroll 2013)。因此，适量提高细胞内亚氯酸根含量可能可以起到类似以上五种生长因子的效果，或促进以上五种信号因子的生理效应。一个非常好能证明亚氯酸根能够起到以上生长因子的例子是：亚氯酸盐在上世纪80年代就被发现具有很好的促伤口修复作用，不过原因一直不明(Fawad et al.2014；

et al. 1982)。从增加细胞第二信使的角度上来讲，适当施用亚氯酸钠，在一定程度上其刺激了多种生长因子的释放，从而加速伤口修复。

目前已知能受过氧化氢直接或间接调节的蛋白激酶主要有：血小板源生长因子受体(PDGFR)、上表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体激酶(IRK)、蛋白激酶B(Akt)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶 (JNK)、Sty1(JNK酵母同族体)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶激酶1(MEKK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶6 (MKK6)、p38蛋白、细胞质的Src蛋白(c-Src)、Lyn蛋白、抑制κB激酶 (IKK)、共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)激酶、M2型丙酮酸激酶 (PKM2)以及蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)等(Truong andCarroll 2013)。活性氧能够调节的信号通路有：丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、蛋白激酶C(PKC)、Wnt信号通路、 Hedgehog信号通路和AMPK信号通路等(

et al.2015；Ray，Huang，and Tsuji 2012)。转录因子例如核因子κB(NF-κB)、核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)和氧化还原因子-1(Ref-1)都对活性氧有响应且随活性氧浓度改变(

et al.2015； Ray，Huang，and Tsuji 2012)。上述激酶、信号通路、转录因子有些相互影响，同一种激酶又有着不同的亚型，且对活性氧的浓度有着不同的响应。例如 IRK、Akt1能够被过氧化氢激活，起到降血糖的作用；然而过氧化氢过多导致GSH/GSSG比例下降以及氧化Akt2后反而导致胰岛素抗性。因此，通过调节亚氯酸根在细胞中的含量，可以选择性地激活或抑制来控制信号通路和最终的生理效应。

6.亚氯酸盐施用注意事项

由于亚氯酸根对细胞毒性主要体现在硫醇的消耗，因此在使用过程中最好配合提高谷胱甘肽的药物或营养品，例如乙酰半胱氨酸和乳清蛋白 (Pizzorno 2014)。如不注意亚氯酸根对细胞的毒性，长期大剂量施用可能会降低其效果，甚至带来副作用。

最早将亚氯酸盐作为药剂进行临床试验的是加拿大的Nuvo Pharmaceuticals以及旗下公司开发的WF10药剂。WF10的成分为62.9mM 亚氯酸盐，53mM氯盐，18mM氯酸盐，7.3mM硫酸盐以及阳离子为钠离子，亚氯酸盐为主要有效成分(Giese et al.2004；Flemmiget al.2016)。Nuvo Pharmaceuticals曾经将WF10做了了HIV(NCT00002119、NCT00002152、NCT00002244)以及过敏(NCT01586468)两种适应症的临床试验，不过两种适应症的临床试验都在三期失败。除了Nuvo Pharmaceuticals，美国的 Neuraltus Pharmaceuticals也将亚氯酸盐作为一种治疗ALS(Amyotrophic Lateral Sclerosis，渐冻症)的药剂，名称为NP001。NP001也有一定的研究 (Miller et al.2014，2015)，并经过了临床试验(NCT01091142、NCT01281631、 NCT02794857)。不过，Neuraltus Pharmaceuticals公司的临床试验的显著性也不够，只是不能排除NP001有作用。als.net论坛上参与过NP001临床试验的网友反映，NP001临床初期的效果很显著，但是到后期效果越来越不明显，临床试验结束后半年的死亡率还相对增加。国外公司在临床试验阶段的失败，与其对药理的解释仅停留在经验或生成消炎物质抑制炎症的角度，尚未注意到亚氯酸根可以起到第二信使功能。此外，长期大剂量输液的试验方法也未重视亚氯酸根消耗细胞硫醇的毒性。

因此，在使用亚氯酸盐改善缺氧或调节细胞特定信号通路功能时，必须仔细考察浓度和施用时间对特定信号通路中蛋白质的影响以及对GSH等硫醇类物质的消耗。在这过程中，辅助调节细胞特定信号通路功能的药物，以及增加细胞内GSH含量的食物或膳食补充剂是更优的选择。

此外，由于亚氯酸盐中往往会含有氯酸盐杂质。氯酸盐会抑制3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸的合成，抑制蛋白质的硫酸化修饰的作用(

Schlorke， and Arnhold2016)。氯酸盐有可能会影响部分与蛋白质硫酸化修饰相关的功能和信号通路，而亚氯酸盐没有这一特性。因此，亚氯酸盐产品中的氯酸盐含量越低越好。

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发明内容

本发明人发现亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐的亚氯酸根进入人体后，在细胞内能够起着与过氧化氢类似的第二信使作用，产生积极氧化压力，活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起生理效应。与过氧化氢相比，亚氯酸根不易对细胞产生不可逆氧化损伤，且能更加快速准确地氧化蛋白质中的对氧化还原敏感的半胱氨酸残基。

因此，根据本发明，提供了亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加在人细胞内可以起第二信使作用，产生积极氧化压力的药物中的用途。

亚氯酸盐是亚氯酸钠。聚合物负载亚氯酸盐是阴离子交换树脂负载的亚氯酸根。亚氯酸钠以亚氯酸钠结晶、亚氯酸钠水溶液、酸化亚氯酸钠制剂、稳定性二氧化氯溶液的形式在药物或药物组合中存在。亚氯酸盐与氯酸盐摩尔比例大于100∶25，优选大于100∶10，最佳大于100∶1。

使用人群可以具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有缺氧的特征。主要包括因高原、运动因素导致的低张性缺氧，和老年、生病因素导致的组织性缺氧。

使用人群可以具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有需要激活或抑制激酶蛋白的特征，其中激酶蛋白包括：血小板源生长因子受体(PDGFR)、上表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体激酶(IRK)、蛋白激酶B(Akt)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、Sty1(JNK酵母同族体)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶激酶1(MEKK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶6(MKK6)、p38蛋白、细胞质的Src蛋白(c-Src)、Lyn蛋白、抑制κB激酶(IKK)、共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)激酶、M2型丙酮酸激酶(PKM2)以及蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)。实施例1和2表明了亚氯酸盐对Akt的激活和PTPase的抑制作用。Akt的激活有助于葡萄糖摄取，PTPase的抑制有助于IRK的磷酸化，有益于缓解血糖过高，如实施例3所示。虽然亚氯酸根无法代替胰岛素，但是可以降低胰岛素的摄入量。实施例4表明亚氯酸盐可以激活EGFR。外伤就可以在刺激EGFR的条件下加速愈合，如实施例5所示。由于Akt、 PTPase和EGFR是比较典型的由特定硫醇被过氧化氢氧化而影响其活性的酶，因此不难推断上述其它可被过氧化氢氧化特定硫醇来调节活性的酶也能被亚氯酸根影响其活性。

使用人群可以具有身体局部组织、器官或系统的细胞需要激活或抑制转录因子的特征，其中转录因子包括核因子κB(NF-κB)、核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α) 和氧化还原因子-1(Ref-1)。例如癌细胞中的NF-κB过度激活是其耐药性的来源之一，许多药物的目标都是抑制NF-κB活性。利用亚氯酸根氧化IKK 的Cys179残基，IKK可以失活，从而抑制NF-κB活性，如实施例6所示。应用在动物身上也有一定的抑制肿瘤扩张的作用，如实施例7所示。由此不难推断出上述其它转录因子也可以被亚氯酸根影响其活性。

亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐可以采用口服、介入灌注、静脉注射、雾化、外敷和涂抹施用，优选口服施用。在本用途中，口服施用亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐中亚氯酸根部分的适宜剂量为每天0.1-45μmol/kg，优选每天0.5-23μmol/kg。所述剂量可以以1个及以上分剂量或以单一的控释制剂施用。静脉注射中亚氯酸盐的适宜剂量为每天1-120μmol/kg，优选每天 30-96μmol/kg。外敷施用亚氯酸盐适宜浓度为1μmol/L-300mmol/L，优选浓度为100μmol/L-2mmol/L。

附图说明

图1为积极氧化压力概念图。

具体实施方式

实施例1

基于Thomas等人对内皮细胞的处理和对Akt的检测方法(Thomas，S.R.， Chen，K.and Keaney，J.F.2001)，考察低于100μmol/L亚氯酸钠对内皮细胞 Akt磷酸化的影响。通过磷酸化Akt pSer473抗体进行免疫印迹法检测Akt的激活，发现空白对照组几乎不显色，25、50、100μmol/L的亚氯酸钠处理的结果显色均明显且条带逐渐变宽。实验结果表明亚氯酸根的确能够激活Akt。

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实施例2

基于Mahadev等人对蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)活性的检测方法，以对硝基苯磷酸二钠为特异性底物(pNPP)(Mahadev，K.et al.2001)。将脂肪细胞用500μmol/L的亚氯酸钠处理五分钟作为实验组。实验组pNPP水解产物少于空白对照组50％以上，表明PTPase活性被抑制。

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实施例3

一名70岁女子患有2型糖尿病，原本每日需注射20个单位胰岛素。每日分三次，每次服用10mg亚氯酸钠(以亚氯酸根计)。半个月后，每日注射个20单位胰岛素下降至6个单位。每服用半个月，停止服用3天为一个周期。以该周期持续6个月，胰岛素注射量仍然可以维持注射6个单位。

实施例4

基于Paulsen等人对磷酸化EGFR的检测方法，采用抗磷酸化EGFR抗体和免疫印迹法检测空白对照组和用100和500μmol/L亚氯酸根对A431细胞刺激5分钟下EGFR的磷酸化状态。对照组无条带，100μmol/L出现条带，500μmol/L组条带明显变宽。说明亚氯酸根有刺激EGFR磷酸化的作用。

Paulsen，C.E.et al.(2012)‘Peroxide-dependent sultenylation of the EGFRcatalytic site enhances kinase activity’，Nature Chemical Biology.NaturePublishing Group，8(1)，pp.57-64. doi：10.1038/nchembio.736.

实施例5

一名64岁男子患有2型糖尿病，采用5mmol/L浓度的亚氯酸钠溶液对糖尿病足溃疡处进行涂抹，并且每日分三次，每次服用10mg亚氯酸钠。两个月后，溃烂处完全愈合。

实施例6

参考Korn等人采用免疫沉淀反应，用GST-IκBα-(1-54)对IKK活性进行检测。小鼠肺泡细胞浸泡在肿瘤坏死因子-α(10ng/ml)的环境中5分钟作为对照组，然后将小鼠肺泡细胞浸泡在肿瘤坏死因子-α和亚氯酸钠(200 μmol/L)的环境中作为实验组。实验组条带宽度明显小于对照组。说明亚氯酸根也有能力抑制肿瘤坏死因子-α诱导激活IKK的能力。由此推导在亚氯酸根的环境中能够抑制NF-κB活性。

Korn，S.H.et al.(2001)‘Cytokine-induced Activation of Nuclear Factor-κB is Inhibited by Hydrogen Peroxide through Oxidative Inactivation of IκBKinase’，Journal of Biological Chemistry，276(38)，pp.35693-35700.doi：10.1074/jbc.M104321200.

实施例7

30只BALB/c裸鼠进行Hela细胞皮下移植，瘤体积100mm³左右，饮用亚氯酸钠浓度为40mg/L的水。饮水每日更换一次。试验进行至第6天时，实验组瘤体积较对照组增长缓慢，18天能够观察到部分裸鼠上瘤停止增长， 42天时能够观察到实验组瘤体积显著小于对照组。说明有一定抑制肿瘤扩张的能力。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加在人细胞内可以起第二信使作用，产生积极氧化压力的药物中的用途。

2.权利要求1所述的用途，其中亚氯酸盐是亚氯酸钠。

3.权利要求1所述的用途，其中聚合物负载亚氯酸盐是阴离子交换树脂负载的亚氯酸根。

4.权利要求3所述的用途，其中亚氯酸钠以亚氯酸钠结晶、亚氯酸钠水溶液、酸化亚氯酸钠制剂、稳定性二氧化氯溶液的形式在药物或药物组合中存在。

5.权利要求4所述的用途，其中亚氯酸盐与氯酸盐摩尔比例大于100∶25，优选大于100∶10，最佳大于100∶1。

6.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有缺氧的特征。

7.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有需要激活或抑制激酶蛋白的特征，其中激酶蛋白包括：血小板源生长因子受体(PDGFR)、上表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体激酶(IRK)、蛋白激酶B(Akt)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、Sty1(JNK酵母同族体)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶激酶1(MEKK1)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶6(MKK6)、p38蛋白、细胞质的Src蛋白(c-Src)、Lyn蛋白、抑制κB激酶(IKK)、共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)激酶和M2型丙酮酸激酶(PKM2)以及蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)。

8.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细胞需要激活或抑制转录因子的特征，其中转录因子包括核因子κB(NF-κB)、核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)和氧化还原因子-1(Ref-1)。

9.权利要求1-5任意一项所述的用途，亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐可以采用口服、介入灌注、静脉注射、雾化、外敷和涂抹施用，优选口服施用。

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