WO2023039969A1 - 能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用 - Google Patents

能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用 Download PDF

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Abstract

提供能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，属于生物技术领域。所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。能降低炎症因子的表达水平，并且提高血细胞计数、缓解肝脾肿大以及减少脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值和数目。噬血细胞综合征为原发性噬血细胞综合征或继发性噬血细胞综合征。

Description

能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用 【技术领域】
本发明属于生物技术领域，更具体地，涉及能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。
【背景技术】
噬血细胞综合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是因遗传性或获得性免疫缺陷导致炎症细胞包括淋巴细胞，单核巨噬细胞过度活化增殖，产生大量炎症因子而引发的一组临床综合征。其临床主要表现为持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、脾、肝或淋巴结中发生噬血现象。HLH一旦发生，病情凶险，病死率高。目前临床上的治疗手段包括缓解炎症因子风暴的诱导治疗(如采用免疫抑制药物环孢素、化疗药物依托泊甙、激素治疗等)和针对病因的治疗(如积极控制原发病或者骨髓移植)。然而，HLH患者往往病情危重，进展迅速，目前的诱导治疗手段整体缓解率仍然有限，而且药物副作用大。相当部分的病人没有机会获得针对病因治疗的机会，总体预后极差(Blood 135(16)(2020)1332-1343；Blood 134(21)(2019)1783-1786)。因此，亟需设计和开发新型的治疗策略以改善HLH治疗效果。
“炎症因子(来源于病原体或异常的免疫细胞)-巨噬细胞活化-炎症通路激活-炎症因子高表达-更多的巨噬细胞活化”的恶性正反馈循环是不同原因所致的HLH的共同病理生理特征。针对炎症因子风暴和活化的巨噬细胞之间相互促进、共同推动HLH发生发展的病理生理特点，近年来研究者采用针对炎症因子的单克隆抗体，如已上市的白介素6(IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)的单克隆抗体治疗HLH，并取得了一定的疗效(Blood advances 1(12)(2017)779-791)。然而，单克隆抗体只能针对特定的炎症因子，作用 较为单一，难以有效控制多因子共同协作参与的炎症因子风暴。JAK/STAT通路是多种细胞因子在胞内传导信号的共同通路，介导细胞增殖、分化、迁移、凋亡和免疫调节等多种生物学反应，是HLH状态下主要致病炎症因子如IFN-γ、IL-6等的共同通路(Blood 127(13)(2016)1666-75)。采用选择性的JAK1/2抑制剂芦可替尼治疗HLH，可以有效地抑制JAK/STAT通路的激活，降低多种炎症因子的表达，在动物水平上比抗体疗效更好(Blood 134(2)(2019)147-159；Clinical rheumatology 34(4)(2020)101515.)。然而，其临床治疗HLH的效果仍有待考察，而且长期用药有增加罹患淋巴瘤的风险(Blood 132(7)(2018)694-706.)。此外，HLH患者多为危重病患者，芦可替尼口服给药顺应性不好且价格昂贵，临床应用可能受到一定的限制。
表观遗传是在DNA序列没有发生改变的前提下，通过DNA甲基化、组蛋白乙酰化、非编码RNA等对基因表达进行的调控，使基因的表达发生了可遗传的变化，并最终导致表型的改变。研究显示，表观遗传调控在巨噬细胞维持组织内稳态，对不同刺激的反应以及先天免疫记忆的形成中发挥重要的作用。巨噬细胞活化时常伴随表观遗传的异常改变，如DNA甲基化改变和组蛋白乙酰化改变等。巨噬细胞活化时其DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase1，DNMT1)表达上调和DNMT3表达下调，进一步引起过氧化物酶体增殖剂激活受体α(PPAR-α)转录子区域甲基化程度升高而促进炎症通路的激活和炎症因子的表达(JCI insight 1(19)(2016)e87748.)。这些研究提示，通过调控活化巨噬细胞的表观遗传异常可以有效地调控其炎症通路的激活状态和多种炎症因子的表达，有望为以巨噬细胞持续活化及炎症因子风暴为主要特征的HLH提供新的治疗思路。
地西他滨(Decitabine,DAC)是一种水溶性的胞嘧啶类似物，磷酸化的DAC参与DNA合成，可以与DNMT结合，抑制DNMT的活性，从而达到DNA去甲基化的作用。作为一种DNMT抑制剂，DAC在临床上目前主要应用于骨髓增生异常综合征及部分髓系白血病的治疗。在败血症模型 和肥胖小鼠模型上的相关研究显示，DAC可以通过抑制DNMT1从而控制巨噬细胞的活化状态并减少炎症因子的分泌(JCI insight 1(19)(2016)e87748；Frontiers in immunology 11(2020)1360.)。因此，采用DAC调控活化巨噬细胞的表观遗传异常有望有效地调控其炎症通路的激活状态和多种炎症因子的表达，有效抑制炎症风暴从而提高HLH的治疗效果。
现有技术中，有个案的病例报道将DAC或者和DAC同样具备去甲基化效应的阿扎胞苷用于急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征合并HLH的控制，并取得了一定的疗效。但是该文献并没有阐明DAC或者阿扎胞苷究竟是通过控制原发病进而控制了HLH还是DAC或者阿扎胞苷本身可以作用于HLH的某个环节来发挥治疗作用(Leuk Lymphoma.2011 Feb；52(2):341-3；Intern Med.2018 Oct 15；57(20):2995-2999.)。
根据以上背景，本发明采用DAC调控活化巨噬细胞的表观遗传异常用于HLH的治疗研究。
发明内容
本发明的目的在于提供能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用，具体为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物，具体涉及一种以活化巨噬细胞的表观遗传异常为靶点，通过抑制活化巨噬细胞的激活并减少后续炎症因子的释放以提高巨噬细胞综合征HLH的治疗效果。解决现有技术中HLH诱导治疗缓解率有限且药物副作用大的技术问题。
根据本发明的目的，提供了能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。
优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。
优选地，所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷；所述组蛋白乙酰化酶抑制剂为恩替诺特；所述下调DNA甲基转移酶表达的基因药 物为LncRNA、miRNA、siRNA、反义RNA、RNA适配体或反义DNA。
优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于降低炎症因子的表达水平；
优选地，所述炎症因子为IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-1β。
优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于提高血细胞计数、缓解肝脾肿大以及减少脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值和数目。
优选地，所述噬血细胞综合征为原发性噬血细胞综合征或继发性噬血细胞综合征。
优选地，所述原发性噬血细胞综合征为基因缺失导致的噬血细胞综合征；所述的继发性噬血细胞综合征为感染、风湿性疾病、肿瘤性疾病或免疫治疗诱发的噬血细胞综合征。
优选地，所述免疫治疗为CART治疗或单抗治疗。
优选地，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为游离制剂或者由药物递送系统装载；
优选地，所述药物递送系统为纳米粒、脂质体、胶束、树枝状高分子或细胞膜泡囊，所述制剂通过物理包埋、吸附或化学键合的方式装载在药物递送系统内。
优选地，所述药物的给药方式为皮下给药、静脉给药或肌注给药。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
(1)本发明公开了能调控巨噬细胞表观遗传的制剂，可以减少噬血细胞综合征模型动物中脾脏活化巨噬细胞的比例及数目，降低炎症因子表达水平，缓解炎症因子风暴相关的症状如肝脾肿大和血细胞计数降低，并延长噬血细胞综合征模型小鼠的生存时间。
(2)本发明中的药物通过表观遗传药物用于调控巨噬细胞活化，控制 系统性炎症因子风暴治疗噬血细胞综合征。
(3)本发明优选地，DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨，体外实验证实低剂量地西他滨可以通过调控DNA甲基转移酶抑制巨噬细胞的活化。
(4)本发明优选的地西他滨，低剂量时才具备去甲基化作用，临床上使用副作用低，安全性好。其治疗靶点为活化的巨噬细胞，适用于所有类型的噬血细胞综合征，具备良好的普适性。
【附图说明】
图1为DAC体外调控巨噬细胞表观遗传异常，从而抑制巨噬细胞活化的结果图。
图2为DAC降低CPG刺激法诱导的HLH模型小鼠循环中多种炎症因子的表达水平的结果图。
图3为DAC改善CPG刺激法诱导的HLH模型小鼠的血细胞降低和肝脾肿大，以及减少脾脏细胞数目及活化的巨噬细胞的比值及数目的结果图。
图4为DAC降低聚肌胞苷酸联合LPS法诱导HLH模型小鼠的循环中多种炎症因子的表达水平并延长HLH模型小鼠的生存时间的结果图。
图5为不同给药方式效果图。
【具体实施方式】
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的附图和实施例对本发明的在制备治疗HLH药物中的用途进行详细地描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本领域的技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中，除了非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CPG)诱导的HLH模型和聚肌胞苷酸联合LPS诱导的HLH模型，还包括但不限于关键基因缺 失的原发性HLH模型，和其他继发性HLH模型包括CPG联合IL18诱导的HLH模型，LPS用于衰老模型小鼠诱导的HLH模型等。
本发明中，疾病模型为HLH，包括不同病因导致的HLH，包括但不限于关键基因缺失所致的原发性HLH，严重的细菌，病毒或真菌感染，风湿性疾病或肿瘤性疾病所诱发的继发性HLH以及免疫治疗过程中如CAR-T治疗和某些单克隆抗体治疗过程中出现的HLH。
本发明优选地采用地西他滨DAC为治疗药物，以非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CPG)或者多聚肌苷酸联合LPS诱导形成HLH动物模型，通过体内外实验证明DAC可以通过抑制DNMT1抑制巨噬细胞的活化，抑制炎症因子风暴并缓解相关症状，延长模型小鼠的生存时间，可以用于HLH的治疗。
本发明中针对HLH的治疗优选地通过以下技术方案实现：
(1)采用IFN-γ刺激的RAW264.7细胞系为体外促炎型巨噬细胞的模型，给与不同剂量的DAC处理后，收集细胞，采用western blot评价DNA甲基转移酶I(DNMT1)的表达水平以及巨噬细胞的活化表型改变(iNOS为促炎型巨噬细胞的标记，Arg-1为抑炎型巨噬细胞的标记)。
(2)采用CPG刺激法建立HLH动物模型，通过皮下给药的方式给予一定量的DAC(0.5mg/kg，共五次，和CPG的给药平行)后，取血测量血常规，通过Elisa测定血液中的细胞因子变化，取肝脏和脾脏组织，称重，分离获得脾脏细胞单细胞悬液，细胞计数获得脾脏细胞数目，通过流式细胞学评价脾脏细胞中活化细胞的比值，并计算其数目。
(3)采用聚肌胞苷酸联合LPS法建立HLH动物模型，通过皮下给药给与一定量的DAC(2mg/kg)后，通过Elisa测定血液中的细胞因子变化并监测动物的生存时间。
实施例1
培养RAW264.7细胞，分别给予不同浓度的DAC(对照组，500nM,200 nM,40nM)处理72h后，加入20ng/ml IFN-γ孵育24h后，收集细胞，western blot评价不同处理组DMNT1、iNOS和Arg-1的表达水平。图1为DAC体外调控巨噬细胞表观遗传异常，从而抑制巨噬细胞活化的结果图。图1中低剂量的DAC下调DNMT1(A-B)并抑制巨噬细胞的活化(A-D)。western bolt(A)和相应的半定量结果(B-D)。(B)DNMT1的相对表达量；(C)iNOS的相对表达量；(D)Arg-1的相对表达量。结果显示低浓度(40nM)的DAC处理组可以显著抑制DNMT1的表达并同时可以降低活化巨噬细胞的标记iNOS，说明低浓度DAC可以调控活化巨噬细胞的表观异常，抑制巨噬细胞的活化，与既往研究中报道的低剂量DAC具备去甲基化的作用相一致。
实施例2
CPG(50μg/只动物，隔天一次，共五次)腹腔注射诱导HLH的小鼠模型，DAC处理组和对照组分别给与溶解于PBS的DAC(0.5mg/kg)和等量的PBS(隔天一次，共五次，和CPG平行给药)，给药结束后取血，通过Elisa测量血清中炎症因子水平。结果如图2所示，DAC可以较PBS组显著降低CPG刺激法诱导的HLH模型小鼠循环系统中多种炎症因子的表达水平。(A)IFN-γ；(B)TNF-α；(C)IL-6；(D)IL-1β。结合图1说明DAC可以通过抑制巨噬细胞活化抑制炎症因子风暴的发生。
实施例3
建立CPG诱导的HLH小鼠模型，按照实施例2中给药结束后取血检测血常规，同时取出小鼠肝脏脾脏，称重后制备脾脏细胞的单细胞悬液，计数后流式细胞学分析脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值并按其比值计算脾脏中活化巨噬细胞的数目。由图3可知，DAC缓解CPG刺激法诱导的HLH模型小鼠的炎症因子风暴相关的症状，可以提高血细胞计数(A-C)，缓解肝脾肿大(D-F&I)，减少脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值及数目(G-H)。(A)白细胞计数；(B)血红蛋白计数；(C)血小板计数；(D)肝脏重量； (E)脾脏重量；(F)脾脏细胞数目；(G)脾脏中活化巨噬细胞比值；(H)脾脏中活化巨噬细胞数目；(I)模型小鼠的脾脏外观照。结果显示，DAC处理组血细胞计数较对照组明显好转(图3中的A-C)，DAC处理组模型小鼠的肝脾肿大得到明显缓解(图3中的D-E&I)，脾脏细胞总数，脾脏中活化巨噬细胞的比值和数目均明显低于对照组(图3中的F-H)。结合图1和图2说明，DAC处理可以抑制巨噬细胞的活化，缓解炎症因子风暴及其相关的表现如血细胞降低，肝脾肿大等。
实施例4
采用聚肌胞苷酸联合LPS法建立HLH模型(聚肌胞苷酸10mg/kg尾静脉注射24h后，LPS 5mg/kg腹腔注射)，按照DAC 2mg/kg皮下给药后取血，通过Elisa测定血液中的炎症因子表达水平。由图4可知，DAC降低聚肌胞苷酸联合LPS法诱导的HLH模型小鼠的循环炎症因子表达水平(A-D)并延长模型小鼠的生存时间(E)。(A)IFN-γ；(B)TNF-α；(C)IL-6；(D)IL-1β；(E)模型小鼠的生存曲线。结果显示，DAC处理组可以显著降低HLH模型小鼠的循环炎症因子水平(图4中的A-D)，并较PBS对照组显著延长小鼠的生存时间(图4中的E)。
实施例5
采用聚肌胞苷酸联合LPS法建立HLH模型(聚肌胞苷酸10mg/kg尾静脉注射24h后，LPS 5mg/kg腹腔注射)，按照DAC 2mg/kg皮下，静脉或肌注给药后监测模型小鼠的生存时间，结果显示，皮下，静脉及肌注给药后，模型小鼠均可存活48小时，不同给药方式的治疗效果无差异(图5)。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于制备治疗噬血细胞综合征药物的应用。
  2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂或下调DNA甲基转移酶表达的基因药物。
  3. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷；所述组蛋白乙酰化酶抑制剂为恩替诺特；所述下调DNA甲基转移酶表达的基因药物为LncRNA、miRNA、siRNA、反义RNA、RNA适配体或反义DNA。
  4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于降低炎症因子的表达水平；
    优选地，所述炎症因子为IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-1β。
  5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂用于提高血细胞计数、缓解肝脾肿大以及减少脾脏细胞中活化巨噬细胞的比值和数目。
  6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述噬血细胞综合征为原发性噬血细胞综合征或继发性噬血细胞综合征。
  7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述原发性噬血细胞综合征为基因缺失导致的噬血细胞综合征；所述的继发性噬血细胞综合征为感染、风湿性疾病、肿瘤性疾病或免疫治疗诱发的噬血细胞综合征。
  8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗为CART治疗或单抗治疗。
  9. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述能调控巨噬细胞表观遗传的制剂为游离制剂或者由药物递送系统装载；
    优选地，所述药物递送系统为纳米粒、脂质体、胶束、树枝状高分子或细胞膜泡囊，所述制剂通过物理包埋、吸附或化学键合的方式装载在药物递送系统内。
  10. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，其特征在于所述药物的给药方式为皮下给药、静脉给药或肌注给药。
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