JP2022553888A - レット症候群の治療のための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、例えば、低体重の対象における曝露不足を低減もしくは回避し得、及び／または他の利益をもたらし得る投与量が提供される、方法が本明細書に開示される。【選択図】図１２

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
［背景技術］
発明の分野
本開示は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含む、方法を提供する。

背景
レット症候群（ＲＴＴ）は、現在では認可された治療がない重度の衰弱性神経発達障害である。その有病率は、１０，０００～１５，０００名の女性の出産において１名と報告されている（Ｂｉｅｎｖｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ Ｆｒａｎｃｅ，”Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００６，３４（５），３７２－３７５、Ｎｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｖｉｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ａｎｄ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，”Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０，６８（６），９４４－９５０）。ＲＴＴを有する患者の大部分は女性であるが、ＲＴＴの基準を満たす男性も同定されている（Ｎｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ａｒｒａｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｙｌ－ＣｐＧ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２，”Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．Ｂ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．２０１９，１８０（１），５５－６７）。

レット症候群には、「典型的」及び「非定型的」形態が含まれ、それぞれ「古典的」及び「バリアント」ＲＴＴとも称される場合がある。非定型ＲＴＴは、一般に、典型的なＲＴＴの診断に必要とされる基準のすべてではないがその一部を伴い、以下でより詳細に論じる。典型的なＲＴＴを有する患者では、生後６ヶ月間は表面上は正常な精神運動発達が見られるが、その後すぐに正常な発達の診査事項に達しないことが観察され、続いて、手及び話し言葉の正常な使用の喪失ならびに歩行の喪失または障害がある発達退行の期間が観察される（Ｓａｍａｃｏ ａｎｄ Ｎｅｕｌ，”Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ＭｅＣＰ２，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１，３１（２２），７９５１－７９５９）。発達退行期間は、すべてではないが多くのＲＴＴを有する個人において一過性の自閉症の兆候を伴う（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｅａｒｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．２０１３，８４（６），５７２－５７６、Ｎｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｌａｙ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐ．Ｄｉｓ．２０１４，６（２０），１－９）。社会的スキルの喪失は、退行期間後に安定化または逆転するようであり、ＲＴＴを有する一部の個人は、アイコンタクトを通じて社会的意図を示す（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ｉｎ ａ ｆｅｍａｌｅ：ｃｏｕｌｄ ｉｔ ｂｅ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ？ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．２００８，１６７（６），６６１－６６９、Ｄｊｕｋｉｃ ａｎｄ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ”Ｓｏｃｉａｌ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２，４６（４），２４０－２４２、Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，”Ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｅｙｅ ｇａｚｅ ａｎｄ ｇｅｓｔｕｒｅｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｓｐｅｅｃｈ Ｌａｎｇ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２０１６，５９（６），１３７３－１３８３）。それにも関わらず、社会的交流及びコミュニケーションは制限されたままである（Ｍｏｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００３，３３（４），４３５－４４２、Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，”Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｓｐｅｅｃｈ ｌａｎｇｕａｇｅ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｒｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂｙ ＭＥＣＰ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｐｅ ｉｎ ｇｉｒｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２０１５，１６７Ａ（２），３５４－３６２、Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｅｙｅ－ｔｒａｃｋｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ，”Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３，５５（４），３６４－３７１、Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｏｃｉａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ，”Ｊ．Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ．Ｄｉｓａｂｉｌ．Ｒｅｓ．２０１２，５６（３），２３３－２４７、Ｗｏｏｄｙａｔｔ ａｎｄ Ｏｚａｎｎｅ，”Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｋｉｌｌｓ ａｎｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ．Ｄｉｓａｂｉｌ．Ｒｅｓ．１９９３，３７（Ｐｔ ｒ），４１９－４３５）。ＲＴＴにおける知的障害は深刻に見える。しかしながら、ほとんどの個人が患っている重度のコミュニケーション及び運動障害のため、認識機能障害の程度についての正確な測定は困難である（Ｂｙｉｅｒｓ ａｎｄ Ｓｙｍｏｎｓ，”Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｉｎ：Ｈｏｄａｐｐ，Ｒ．Ｍ．（ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．；２０１２，４３，１４７－１８５、Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ａｄａｐｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｕｌｌｅｎ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｆｏｒ ａ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ．Ｄｅｖ．Ｄｉｓａｂｉｌ．２０１７，５５（６），４１９－４３１）。

発作は一般的であるが、診断的ではない。一般的に観察される症状には、覚醒呼吸障害、脊柱側弯症、及び社会的交流への関心（目による熱心なコミュニケーション）が含まれる（Ｎｅｕｌ ２０１０，上記、Ｐｅｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｓｃｏｌｉｏｓｉｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．２０１０，６７（４），４３６－４３９）。便秘を含む胃腸症状ならびに咀嚼及び嚥下困難が、ＲＴＴを有する患者の大部分で観察される（Ｍｏｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，”Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｃｃｕｒ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｌｉｆｅ ｉｎ ｇｉｒｌｓ ａｎｄ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２０１２，５５（３，２９２－２９８）。気分の突然の変化、悲鳴、及び慰めようのない泣き叫びは、ＲＴＴを有する小児及び青年に一般的な行動である（Ｍｏｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｄｉｓａｂｉｌ．Ｒｅｈａｂｉｌ．２００１，２３（３－４），１２９－１３８、Ｍｏｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ Ｒｅｔｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＲＳＢＱ）：Ｒｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２，４３（８），１０９９－１１１０、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄａｔａｂａｓｅ，”Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２００６，１４１Ｂ（２），１７７－１８３、Ｃｉａｎｆａｇｌｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１５，７（１），１１）。これらの障害は、他の症状をさらに悪化させ、教育、娯楽、及び治療の機会を含む日常生活の活動を妨げ得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌｉｚｉｎｇ ａ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｇｉｒｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｕｓｉｎｇ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ ２０１６，１７０（３），６４５－６５３、Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｒｉｅｆ ｒｅｐｏｒｔ：ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｉｎ ２８ ｇｉｒｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９１，２１（４），５５１－５５６、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｉｗａｔａ，”Ａ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｏｃｉａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ ｂｅｈａｖｉｏｒ，”Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｅｈａｖ．Ａｎａｌ．２００１，３４（２），１６９－１７８、Ｉｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｗｈｏｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ：ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｃａｓｅ，”Ｊ．Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ．Ｄｉｓａｂｉｌ．２０１５，２０（３），２８１－２９５）。心臓及び呼吸機能の異常ならびに末梢循環の異常を含む、自律神経の症状は、主にＣＮＳ由来であると考えられている。ＲＴＴはまた、脳及び他の臓器系に影響を与える成長障害を特徴とする。

意図的に手を使用することの喪失は、ＲＴＴを有する対象において退行の発症中に一般的に観察され、少なくとも３０％の個人が、任意の種類の意図的な手の使用を伴わないままである（Ｄｏｗｎｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｐｕｒｐｏｓｅｆｕｌ ｈａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、５２（９）、８１７－８２３）。いくつかの意図的な手の動きを有する個人は、物に手を延ばして掴む能力のレベルにおいて変動する。自分で食べる（ｓｅｌｆ－ｆｅｅｄ）能力は、２５～４３％で観察される（Ｃａｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ａ ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｓｅ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｆｅｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３，４５，３２５－３３７、Ｌａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｆｒｏｍ ａ ｆａｍｉｌｙ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ：ｔｈｅ Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｒｅｔｔ Ｃｅｎｔｅｒ Ｓｕｒｖｅｙ，”Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．２００５，２７ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ１４－１９、Ｄｏｗｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１１）。手の機能の弱いレベルは、年齢及び運動障害の重症度の両方と関連している（Ｄｏｗｎｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｈａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，２６（３），３３４－３４０）。

成人期には、遅い運動劣化期間が発生し、ジストニアの悪化、体のこわばり、ならびにいくつかの場合では歩行能力の低下及びパーキンソン症状を特徴とする。罹患した個人の年間死亡率は１～２％であり、全死亡者の２５％が突然死及び予期せぬ死亡として特徴付けられる（Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｅａｔｈｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ ｓｕｒｖｅｙ，”Ｅｕｒ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９７，６ Ｓｕｐｐｌ １，７１－７４、Ｓａｍａｃｏ ａｎｄ Ｎｅｕｌ ２０１１，上記）。ＲＴＴを有する女性は５０代まで、時にはより長く生きることができる（Ｓａｍａｃｏ ａｎｄ Ｎｅｕｌ ２０１１，上記）。

レット症候群の治療のために認可された医薬品はない。現在の治療選択肢は各患者の症状の管理に焦点を当てており、その点でさえもしばしば満足のいくものではなく、機能改善への効果は限られている。したがって、家族及び他の介護者の負担感は大きい（Ｐａｌａｃｉｏｓ－Ｃｅｎａ ｅｔ ａｌ．，”‘Ｌｉｖｉｎｇ ａｎ ｏｂｓｔａｃｌｅ ｃｏｕｒｓｅ’：Ａ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｅｘａｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃａｒｅｇｉｖｅｒｓ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ ２０１８，１６（１），４１）。

古典的なＲＴＴと診断された患者の９６～９８％において、疾患は、Ｘ連結ＭＥＣＰ２遺伝子の変異によって引き起こされる（Ｐｅｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｗｈｅｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｇｅｎｅｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｔ ＭＥＣＰ２，”Ｔｒａｎｓｌ．Ｓｃｉ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２０１８，３（１），４９－５３）。ＭＥＣＰ２は、メチル化ＣｐＧジヌクレオチドに結合することにより、主に転写を活性化することによるだけでなく転写を抑制することによっても遺伝子発現を調節するメチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）をコードする（Ｉｐ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｉｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，”２０１８，１９（６），３６８－３８２、Ｎｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｅｔｈｙｌ－ＣｐＧ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ ｃｏｎｆｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００８，７０（１６），１３１３－１３２１、Ｋｒｉａｕｃｉｏｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，”ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２ Ｓｐｅｃ Ｎｏ ２，Ｒ２２１－２２７、Ｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＭｅＣＰ２ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９，８７（１），２１９－２２７）。ＭｅＣＰ２タンパク質の活性は、ニューロン及びアストロサイトの両方で減少する（Ｙａｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，”ＭｅＣＰ２ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ，”Ｍｏｌ．Ａｕｔｉｓｍ ２０１３，４（１），３）。このタンパク質は、神経系、特に脳の発達に重要である。変異は、タンパク質の生成を減少させるか、または不正確な生成を引き起こす。十分なレベルの作用タンパク質がなければ、脳は正常に発達せず、レット症候群に至る。レット症候群の症例の大部分を構成する８つのＭＥＣＰ２変異があり、変異の場所及び種類は、症候群の症状の発症及び重症度に影響を与え、ＭＥＣＰ２ Ｔ１５８Ｍ及びＭＥＣＰ２ Ｒ１０６Ｗ変異が最も一般的である（Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ＭＥＣＰ２，”Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９９，２３（２），１８５－１８８、Ｐｅｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２００７，２２（１２），１３３８－１３４１）。

トロフィネチドは、脳に天然に存在するペプチドであるグリシン－プロリン－グルタメート（グリプロメートまたはＧＰＥとしても知られる）の合成類似体である。ＧＰＥは、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）タンパク質のｎ末端トリペプチドである。トロフィネチドの構造を以下に示す。

トロフィネチドは、経口投与後に血液脳関門を通過する。脳では、ＩＧＦ－１及びＧＰＥのバイオアベイラビリティの低下を正常化するとともに、病理学的に活性化されたグリア細胞に対して抗炎症作効果を有すると考えられている。両方の状態は、ＲＴＴの広範囲にわたる効果の基礎をなす、シナプス発達の欠損及びシナプス可塑性の機能的成熟に寄与する。機構的には、トロフィネチドは、神経炎症を減少させ、ミクログリア活性化及びアストログリオーシスを低減し、タンパク質合成及び樹状細胞形態を正常化し、興奮性及び阻害性神経シグナル伝達の恒常性を回復することが仮定される（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，”Ｇｌｙｃｙｌ－Ｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｌｙｌ－Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ，ａ ｇｌｙｐｒｏｍａｔｅ ａｎａｌｏｇ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｏｎ－ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ，”Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂ．２００９，２９，１９２４－１９３２、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｇｌｙｃｙｌ－Ｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｌｙｌ－Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｂａｌｌｉｓｔｉｃ－ｌｉｋｅ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２００９，６，１９、Ｄｅａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，”ＮＮＺ－２５６６，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎａｌｏｇ ｏｆ（１－３）ＩＧＦ－１，ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｎｅｕｒｏｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１５，１７，１）。ＧＰＥによる治療は、ＭｅＣＰ２変異マウスにおいてレット様症状を逆転した（Ｔｒｏｐｅａ ｅｔ ａｌ．，”Ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｌｉｋｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ＭｅＣＰ２ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６，２０２９－２０３４）。したがって、トロフィネチドは、レット症候群の治療の好機を示す。そのような治療は、広範囲のＲＴＴの症状の改善をもたらすことが予想される、樹状突起の長さ、分岐、及び長期的な相乗作用などの脳の構造及び機能に対する効果を発揮し得る。

薬物動態データは、健常な対象におけるトロフィネチドの以前の臨床試験、及びレット症候群を有する対象におけるトロフィネチドの臨床試験（青年及び成人における第１のもの、ならびに小児及び青年における第２のもの）から入手可能である（Ｏｏｓｔｅｒｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＮＮＺ－２５６６ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１７，１５，１０９Ｓ，Ｓ９８－１０７、Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｒｏｆｉｎｅｔｉｄｅ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１９，９２（１６），ｅ１９１２－１９２５）。しかしながら、介入臨床試験において、有意な割合の対象が有効と予想されるレベルでのトロフィネチドの曝露を達成しなかった。

［発明の概要］
本明細書で詳細に論じられるように、ヒト臨床試験の結果の分析は、トロフィネチドの予想される曝露量よりも低い曝露量が低体重の小児対象に関連していることを示す。本開示の方法は、この問題を軽減すること、及び／または対象におけるトロフィネチド曝露レベルを改善すること、他の利益を提供すること、あるいは大衆に有用な選択肢を少なくとも提供することを目的とした異なる投与レジメンを含む。特に、本出願人は、驚くべきことに、レット症候群を治療するために、高用量のトロフィネチドを低体重の小児対象に安全に投与することができることを発見した。

一態様では、本開示は、レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、治療有効量のトロフィネチドを、
ａ）対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で対象に投与することを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、トロフィネチドが、
ａ）対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、トロフィネチドを提供する。

別の態様では、本開示は、対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、トロフィネチドが、
ａ）対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、使用を提供する。

体重の関数としての、健常なボランティア（３つの組み合わせられたデータセット）と比較した、ＲＴＴを有する青年及び成人における投与後のトロフィネチドのクリアランス（Ｃｌ）のグラフを示す。 体重の関数としての、ＲＴＴを有する小児及び青年における投与後のトロフィネチドのクリアランス（Ｃｌ）のグラフを示す。 体重の関数としての、健常なボランティア（３つの組み合わせられたデータセット）と比較した、ＲＴＴを有する青年及び成人における投与後のトロフィネチドの中心コンパートメントの分布容積（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｖｃ）のグラフを示す。 体重の関数としての、ＲＴＴを有する小児及び青年における投与後のトロフィネチドの中心コンパートメントの分布容積（Ｖｃ）のグラフを示す。 ＲＳＢＱ合計スコア（ＲＢＴＯＴ）の治療ベースラインからのパーセンテージ変化と訪問２８日目のトロフィネチドＡＵＣｓｓとの間の関係を示すグラフである（訪問５、図５Ａ；訪問６、図５Ｂ；訪問７、図５Ｃ；訪問８、図５Ｄ）。 能動的トロフィネチド投与期間中の、ＲＳＢＱ合計スコア（ＲＢＴＯＴ）の治療ベースラインからのパーセンテージ変化とトロフィネチド累積ＡＵＣ_０－ｘとの間の関係を示すグラフである。 小児及び青年での以前のトロフィネチド試験における２００ｍｇ／ｋｇ投与群のＡＵＣ結果の分布を示す棒グラフである。 １０，０００ｍｇのＢＩＤの一貫した投与における２００ｍｇ／ｋｇのトロフィネチド投与のシミュレートした（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ）ＡＵＣプロファイルを示すグラフである。 評価のタイミング及び評価者の要約のグラフ化である。 ０～６００μｇ／ｍＬの４２日目Ｃ_ｍａｘ値の範囲でのＣＧＩ－Ｉスコアの予測される確率を示すグラフである。 トロフィネチドによる治療の４２日目におけるＲＳＢＱスコア対ＡＵＣ_０－１２の予測される変化を示すグラフである。 トロフィネチドの推定投与レジメン後の各体重帯についての１４日目ＡＵＣ_０－１２予測値を要約したボックスプロットである。

［発明を実施するための形態］
本発明の特定の実施形態を詳細に参照する。本発明は、記載された実施形態とともに記載されるが、そのような記載は、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解される。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明内に含まれ得るすべての代替物、修正、及び等価物を包含することが意図される。

本教示を詳細に記載する前に、本開示が特定の組成物またはプロセスステップに限定されず、したがって変動し得ることを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段で明示していない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。

「または」は、文脈が別段で必要としない限り、包括的な意味、すなわち、「及び／または」と同等の意味で使用される。

数値範囲は、範囲を定義する数値を含む。測定値及び測定可能な値は、測定に関連する有効数字及び誤差を考慮に入れた、近似なものであると理解される。

また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、限定することを意図しない。前述の一般的な記載及び詳細な記載の両方は、単に例示的及び説明的であり、教示を限定するものではないことを理解されたい。

上記明細書に別段で具体的に注記しない限り、様々な構成要素を「含む」と記載する明細書の実施形態はまた、記載された構成要素「からなる」またはその構成要素「から本質的になる」ことが企図され、様々な構成要素「からなる」と記載する明細書の実施形態はまた、記載される構成要素を「含む」またはその構成要素「から本質的になる」ことが企図され、様々な構成要素「から本質的になる」と記載する明細書の実施形態はまた、記載される構成要素「からなる」またはその構成要素を「含む」ことが企図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。

本明細書で使用される「トロフィネチド」という用語は、式Ｉのグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸：

もしくは「Ｇ－２－ＭｅＰＥ」、「Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」、もしくは「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」（ここで、各立体中心はＳ構成である）、またはその薬学的に許容される塩を指す。トロフィネチドのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］ペンタン二酸である。

一実施形態では、トロフィネチドという用語は、式Ｉの化合物を指し、すなわち、これは中性の種である。

別の実施形態では、トロフィネチドという用語は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を指す。

本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、対象において生理的に許容される式Ｉの任意の塩、例えば、酸または塩基との反応によって得られる塩を指す。薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ならびにアルギン酸塩、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などのアミノ酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。

酸付加塩は、式Ｉの溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、式Ｉの溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成され得る。

本明細書で使用する場合、「またはそれらの組み合わせ（ｏｒ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ）」及び「またはそれらの組み合わせ（ｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）」という用語は、この用語の前に記載される用語の任意及びすべての置換及び組み合わせを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣ、ならびに、順序が特定の文脈で重要な場合は、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＡＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＢＡＣ、またはＣＡＢのうちの少なくとも１つも含む。この例に続いて、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの、１つ以上の項目または用語の反復を含む組み合わせが明示的に含まれる。当業者は、文脈から明らかでない限り、典型的には、任意の組み合わせの項目または用語の数に制限がないことを理解するであろう。

本明細書で別途で定義されない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有する。任意の潜在的な曖昧さがある場合、本明細書に提供される定義は、任意の辞書または外来の定義よりも優先される。文脈が別段で必要としない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。

本明細書で使用される項目の見出しは、単に構成目的のためであり、所望の主題を限定するものとして決して解釈されるべきではない。参照により組み込まれる任意の文献が、本明細書で定義される任意の用語と矛盾する場合、本明細書が優先する。本教示は様々な実施形態と併せて記載されるが、本教示がそのような実施形態に限定されることを意図するものではない。それどころか、本教示は、当業者によって理解されるように、様々な代替案、修正、及び等価物を包含する。

本明細書で使用する場合、対象の「体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）」または「体重（ｗｅｉｇｈｔ）」は、対象の質量である。体重は、医療訪問時に医師によって決定され得る。いくつかの実施形態では、体重は、トロフィネチド投与開始の日または１日前に決定される。いくつかの実施形態では、対象は、体重測定の前日まで絶食していない。

本明細書で使用する場合、レット症候群の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、（ａ）疾患を予防すること、すなわち、レット症候群に罹患しやすい場合があるが、その症候群のうちの１つ以上の症状をまだ経験していないか、または示していない対象において、レット症候群の臨床症状を発症させないか、またはよりゆっくりと発症させること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくは症候群の１つ以上のその症状の発症を阻止または軽減すること、疾患もしくはその症状の進行を軽減及び／または予防すること、あるいは疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことが含まれる。

いくつかの実施形態では、治療方法の有効性は、レット症候群行動質問票（ＲＳＢＱ）、レット症候群－臨床医領域特有懸念事項（Ｒｅｔｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｄｏｍａｉｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｎｃｅｒｎｓ）（ＲＴＴ－ＤＳＣ）、及び／または臨床総合印象尺度－改善尺度（ＣＧＩ－Ｉ）によって評価される（Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｒｏｆｉｎｅｔｉｄｅ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１９，９２（１６），ｅ１９１２－ｅ１９２５）。ＲＳＧＱ合計スコアは、ＲＴＴの障害であることが既知である幅広い神経行動症状を評価する４５項目の介護者が完了する評定尺度である。ＲＳＢＱは、ＲＴＴの行動及び感情的特徴を評価するために開発された検証済みのチェックリストである。ＲＳＢＱは、機能及び生活の質と相関し、ＲＴＴの様々な年齢及び遺伝的変異について特性評価され、検証されてきた。尺度には４５項目が含まれ、そのうち３９項目は８つの下位尺度にグループ化されており、その評価は症状の重症度及び頻度を反映する。８つの下位尺度には、一般的な気分、呼吸問題、手の動作、顔の動き、体を揺らすこと／無表情な顔、夜間行動、恐怖／不安、及び歩行／立ち止まりが含まれる。プラセボ対照臨床試験の時間枠は、好適には１２週間であり得る。いくつかの実施形態では、治療方法の有効性は、表１の評定尺度によって評価され、他の測定と組み合わせ得る。図９は、有効性の決定のための例示的な評価項目の評価のタイミング及び評価者の例示的なスキームを提供する。

ＲＴＴ－ＤＳＣは、手の使用、歩行、発作、自律神経の特徴、行動、注意力、社会的交流、及び言語／コミュニケーションにおける懸念事項の重度を評価する、臨床医が完了する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）である。懸念事項は、ベースライン時に個人ベースで同定される。重症度は、１０ｃｍのＶＡＳライン上のセンチメートル数を測定することによって各懸念事項についてスコア付けされ、ラインのパーセンテージとして報告する。合計ＶＡＳスコアは、８つの懸念事項のスコアの合計として計算される。

ＣＧＩ－Ｉ尺度は、ＲＴＴの臨床的特徴に特有の標準化されたルーブリックを使用してスコア付けされる、ベースライン状態と比較して個人の疾患がどの程度改善または悪化したかについて臨床医が完了する評価である。

本明細書に開示される一態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、４～１２ｇ、例えば４～８ｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量、または
ｅ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２２～２６ｇの１日量で投与することを含む、方法である。
本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、４～１２ｇ、例えば４～８ｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量、
ｅ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、２２～２６ｇの１日量、または
ｆ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、４６～５０ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、８±ｘｇまたは６±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、または
ｅ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６であり、任意選択で、１日量が、少なくとも３ｇであり、さらに任意選択で、１日量が、少なくとも４ｇである、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、または
ｄ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６である、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、８±ｘｇまたは６±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、
ｅ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量、または
ｆ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、４８±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６であり、任意選択で、１日量が、少なくとも３ｇであり、さらに任意選択で、１日量が、少なくとも４ｇである、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、または
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６である、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを１日量ｄで投与することを含み、対象は、体重ｗを有し、ｄは、ｄ_ｍａｘ以下及びｄ_ｍｉｎ以上であり、ｄ_ｍｉｎ及びｄ_ｍａｘが、それぞれ、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従って計算される、方法である：
ｄ_ｍｉｎ＝ｗ／３７５０＋６ｇ （Ｉ）
ｄ_ｍａｘ＝ｗ／３７５０＋１２ｇ （ＩＩ）。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、体重ｗの単位は、式（Ｉ）における６ｇ及び式（ＩＩ）における１２ｇのｙ切片値が適切に調整される限り、キログラムまたはポンドなどの任意の好適な体重単位であり得る。本方法による例示的な値には、以下が含まれる：

本発明で開示する別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも７９０μｇ・ｈ／ｍＬの第５０パーセンタイルＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。いくつかの実施形態では、第５０パーセンタイルＡＵＣ_０－１２は、少なくともまたは約８８８μｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、トロフィネチドが、少なくとも９５０μｇ・ｈ／ｍＬの第７５パーセンタイルＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも８００μｇ・ｈ／ｍＬの第８０パーセンタイルＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬの第２５パーセンタイルＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、８～１２ｋｇなどの１２ｋｇ未満の体重を有し、トロフィネチドが、４～８ｇなどの４～１２ｇなどの１日量で投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、１２～２０ｋｇの範囲の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１０～１４ｇで投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１４～１８ｇで投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１８～２２ｇで投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、５０ｋｇ超の体重を有し、トロフィネチドが、１日量２２～２６ｇで投与される、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量、または
ｄ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、約２４ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、または
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

本明細書に開示される別の態様は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量、
ｄ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、約２４ｇの１日量、または
ｅ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、約４８ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

いくつかの実施形態では、対象は、１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する。いくつかの実施形態では、対象は、２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する。いくつかの実施形態では、対象は、３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する。いくつかの実施形態では、対象は、５０ｋｇ超である体重を有する。いくつかの実施形態では、対象は、５０～８０ｋｇ、５０～７５ｋｇ、５０～７０ｋｇ、５０～６５ｋｇ、または５０～６０ｋｇの体重を有する。いくつかの実施形態では、対象の体重は、１００ｋｇ超であり、任意選択で、体重は、１５０ｋｇ以下である。

いくつかの実施形態では、投与されるトロフィネチドの１日量は、約６ｇである。いくつかの実施形態では、投与されるトロフィネチドの１日量は、約８ｇである。いくつかの実施形態では、投与されるトロフィネチドの１日量は、６～８ｇの範囲の値である。いくつかの実施形態では、投与されるトロフィネチドの１日量は、約１２ｇである。いくつかの実施形態では、１日量は、約１６ｇである。いくつかの実施形態では、１日量は、約２０ｇである。いくつかの実施形態では、１日量は、約２４ｇである。いくつかの実施形態では、投与されるトロフィネチドの１日量は、約４８ｇである。

いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、１日当たり単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、１日当たり、合計して１日量となる複数回の用量で投与され、例えば、合計して１日量となる、１日当たり２回、３回、または４回の用量で投与される。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、１日当たり、合計して１日量となる、２回の用量で投与される。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、朝に１回及び夕方に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与間隔は少なくとも８時間である。いくつかの実施形態では、対象は、トロフィネチドが投与される前の１時間、及び投与された後の１時間、食事をしない。いくつかの実施形態では、用量は、１０分間にわたって投与され、及び／または、続いて、例えば約２５０ｍＬの量で、対象に水を提供する。

いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。周知の技術及び賦形剤のいずれも、好適に、かつ当該技術分野で理解されるように使用され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ－ｆｉｒｓｔ Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５）を参照のこと。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、精製水である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、防腐剤、香味剤、着色剤、時間放出制御剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、安定化剤、酸化防止剤、消泡剤、もしくは充填剤、またはそれらの混合物などの１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液であり、任意選択で、水溶液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、甘味剤（例えば、マルチトール及び／またはスクラロース）、香味剤（例えば、イチゴ風味剤）、防腐剤（例えば、メチルパラベンナトリウムなどのメチルパラベン塩、もしくはプロピルパラベンナトリウムなどのプロピルパラベン塩、またはそれらの組み合わせ）、及び着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０）から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、溶液中０．０５～０．６ｇ／ｍＬ、０．１～０．４ｇ／ｍＬ、または０．１５～０．３ｇ／ｍＬの範囲などの０．７ｇ／ｍＬ未満の濃度を有する。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、溶液中約０．２ｇ／ｍＬの濃度を有する。

本明細書に開示される医薬組成物は、任意の好適な投与様式によって投与され得る。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、経口投与される。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、胃瘻チューブを介して、または胃空腸瘻チューブのＧポートを介して投与される。いくつかの実施形態では、トロフィネチドは、静脈内投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、対象は、１８ヶ月齢～６０歳である。いくつかの実施形態では、対象は、２０歳以下（例えば、１８ヶ月齢～２０歳）である。いくつかの実施形態では、対象は、５～２０歳である。いくつかの実施形態では、対象は、５～１０歳、１１～１５歳、または１６～２０歳である。いくつかの実施形態では、対象は、２～５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、２０歳超である。

したがって、以下の実施形態が提供される。実施形態１は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、４～１２ｇ、例えば４～８ｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量、または
ｅ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２２～２６ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態２は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、８±ｘｇまたは６±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、または
ｅ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６であり、任意選択で、１日量が、少なくとも３ｇであり、さらに任意選択で、１日量が、少なくとも４ｇである、方法である。

実施形態３は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量、または
ｄ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２２～２６ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態４は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、または
ｄ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６である、方法である。

実施形態５は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、４～１２ｇ、例えば４～８ｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量、
ｅ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、２２～２６ｇの１日量、または
ｆ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、４６～５０ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態６は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が８～１２ｋｇの範囲の体重を有する場合、８±ｘｇまたは６±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｃ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、
ｄ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量、
ｅ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、２４±ｘｇの１日量、または
ｆ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、４８±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６であり、任意選択で、１日量が、少なくとも３ｇであり、さらに任意選択で、１日量が、少なくとも４ｇである、方法である。

実施形態７は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１０～１４ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１４～１８ｇの１日量、または
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、１８～２２ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態８は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、１２±ｘｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、１６±ｘｇの１日量、または
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、２０±ｘｇの１日量で投与することを含み、
ｘが、１、２、３、４、５、または６である、方法である。

実施形態９は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを１日量ｄで投与することを含み、対象が、体重ｗを有し、ｄが、ｄ_ｍａｘ以下及びｄ_ｍｉｎ以上であり、ｄ_ｍｉｎ及びｄ_ｍａｘが、それぞれ、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従って計算される、方法である：
ｄ_ｍｉｎ＝ｗ／３７５０＋６ｇ （Ｉ）
ｄ_ｍａｘ＝ｗ／３７５０＋１２ｇ （ＩＩ）。

実施形態１０は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも７９０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。

実施形態１１は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも８００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。

実施形態１２は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、トロフィネチドが、少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－１２をもたらすのに十分な量で１日２回投与される、方法である。

実施形態１３は、対象が、１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態１４は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、１２～２０ｋｇの範囲の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１０～１４ｇで投与される、方法である。

実施形態１５は、１日量が約１２ｇである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態１６は、対象が、２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態１７は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１４～１８ｇで投与される、方法である。

実施形態１８は、１日量が、約１６ｇである、実施形態１～１２、１６、または１７に記載の方法である。

実施形態１９は、対象が、３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態２０は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有し、トロフィネチドが、１日量１８～２２ｇで投与される、方法である。

実施形態２１は、１日量が、約２０ｇである、実施形態１～１２、１９、または２０に記載の方法である。

実施形態２２は、対象が、５０ｋｇ超である体重を有する、実施形態１～３または５～８のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態２３は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含み、対象が、５０ｋｇ超の体重を有し、トロフィネチドが、１日量２２～２６ｇで投与され、任意選択で、体重が、１００ｋｇ以下である、方法である。

実施形態２４は、対象が、５０～８０ｋｇ、５０～７５ｋｇ、５０～７０ｋｇ、５０～６５ｋｇ、または５０～６０ｋｇの体重を有する、実施形態１～６、９～１２、２２、または２３に記載の方法である。

実施形態２５は、１日量が、約２４ｇである、実施形態１～６、９～１２、または２２～２４のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態２６は、対象の体重が、１００ｋｇ超であり、任意選択で、体重が、１５０ｋｇ以下である、実施形態５、６、または９～１２のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態２７は、１日量が、約４８ｇである、実施形態２６に記載の方法である。

実施形態２８は、対象が、８～１２ｋｇの範囲の体重を有する、実施形態１、２、５、または６のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態２９は、１日量が、約６ｇもしくは約８ｇ、または６～８ｇの範囲の値である、実施形態２８に記載の方法である。

実施形態３０は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量、または
ｄ）対象が５０ｋｇ超の体重を有する場合、約２４ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態３１は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、または
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量を投与することを含む、方法である。

実施形態３２は、レット症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、トロフィネチドを、
ａ）対象が１２～２０ｋｇの範囲の体重を有する場合、約１２ｇの１日量、
ｂ）対象が２０ｋｇ超及び３５ｋｇ以下の体重を有する場合、約１６ｇの１日量、
ｃ）対象が３５ｋｇ超及び５０ｋｇ以下の体重を有する場合、約２０ｇの１日量、
ｄ）対象が５０ｋｇ超及び１００ｋｇ以下の体重を有する場合、約２４ｇの１日量、または
ｅ）対象が１００ｋｇ超の体重を有する場合、約４８ｇの１日量で投与することを含む、方法である。

実施形態３３は、トロフィネチドが、１日２回投与され、７９０～１０００μｇ・ｈ／ｍＬの範囲などの少なくとも７９０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－１２をもたらし、任意選択で、範囲が、７９０～９５０μｇ・ｈ／ｍＬ、８００～１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、または８００～９５０μｇ・ｈ／ｍＬである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態３４は、トロフィネチドが、１日２回投与され、７９０～１０００μｇ・ｈ／ｍＬの範囲のＡＵＣ_０－１２をもたらし、任意選択で、範囲が、７９０～９５０μｇ・ｈ／ｍＬ、８００～１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、または８００～９５０μｇ・ｈ／ｍＬである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態３５は、トロフィネチドが、ある量で１日２回投与され、８００～１３００μｇ・ｈ／ｍＬの範囲のＡＵＣ_０～１２をもたらし、任意選択で、範囲が、８００～１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、１０００～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または１００～１２００μｇ・ｈ／ｍＬである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態３６は、トロフィネチドが、１日当たり、合計して１日量となる複数回の用量で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態３７は、トロフィネチドが、１日当たり単回用量で投与される、実施形態１～９または１３～３２のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態３８は、トロフィネチドが、１日当たり、合計して１日量となる２回の用量で投与される、実施形態３７に記載の方法である。

実施形態３９は、トロフィネチドが、トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４０は、医薬組成物が、溶液であり、任意選択で、水溶液である、実施形態３９に記載の方法である。

実施形態４１は、トロフィネチドが、溶液中０．０５～０．７ｇ／ｍＬ、０．０５～０．６ｇ／ｍＬ、０．１～０．４ｇ／ｍＬ、または０．１５～０．３ｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、実施形態４０に記載の方法である。

実施形態４２は、トロフィネチドが、溶液中約０．２ｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態４１に記載の方法である。

実施形態４３は、トロフィネチドが経口投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４４は、トロフィネチドが、胃瘻チューブを介して、または胃空腸瘻チューブのＧポートを介して投与される、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４５は、対象が、哺乳動物である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４６は、対象が、ヒトである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４７は、対象が、女性である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４８は、対象が、１８ヶ月齢～６０歳である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態４９は、対象が、５～２０歳であり、任意選択で、対象が、５～１０歳、１１～１５歳、または１６～２０歳である、実施形態４８に記載の方法である。

実施形態５０は、対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態５１は、レット症候群が、非定型または古典的／典型的レット症候群である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

実施形態５２は、レット症候群が、古典的／典型的レット症候群である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法である。

以下の実施形態も提供される。

実施形態Ｉ．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、治療有効量のトロフィネチドを、
ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で前記対象に投与することを含む、前記方法。

実施形態ＩＩ．前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態ＩＩＩ．前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量、例えば、約６ｇ、例えば、６ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＩＩに記載の方法。

実施形態ＩＶ．前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態Ｖ．前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇ、例えば、約１２ｇ、例えば、１２ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＩＶに記載の方法。

実施形態ＶＩ．前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態ＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇ、例えば、約１６ｇ、例えば、１６ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形ＶＩに記載の方法。

実施形態ＶＩＩＩ．前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態ＩＸ．前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇ、例えば、約２０ｇ、例えば、２０ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＶＩＩＩに記載の方法。

実施形態Ｘ．前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態ＸＩ．前記トロフィネチドが、２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、または２６ｇ、例えば、約２４ｇ、例えば、２４ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態Ｘに記載の方法。

実施形態ＸＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～９５０μｇ・ｈ／ｍＬ、８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、８００μｇ・ｈ／ｍＬ～９５０μｇ・ｈ／ｍＬ、８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１２００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＩＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、例えば１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、少なくとも１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態Ｉ～ＸＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態Ｉ～ＸＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＶＩＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＶＩＩに記載の方法。

実施形態ＸＩＸ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態Ｉ～ＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＸＩＸに記載の方法。

実施形態ＸＸＩ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態ＸＸに記載の方法。

実施形態ＸＸＩＩ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＸＸＩに記載の方法。

実施形態ＸＸＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＸＸＩＩに記載の方法。

実施形態ＸＸＩＶ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態Ｉ～ＸＸＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＶ．前記対象が、ヒトである、実施形態Ｉ～ＸＸＩＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＶＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＸＸＶの方法。

実施形態ＸＸＶＩＩ．前記対象が、約１８ヶ月齢～２０歳、例えば、２～５歳である、実施形態Ｉ～ＸＸＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＶＩＩＩ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態Ｉ～ＸＸＶＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＩＸ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態Ｉ～ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＸ．前記レット症候群が、古典的／典型的レット症候群である、実施形態Ｉ～ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＸＸＸＩ．対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、
ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、前記トロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＩＩ．前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、実施形態ＸＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＩＩＩ．前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＩＶ．前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、実施形態ＸＸＸＩの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＶ．前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＩＶの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＶＩ．前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、実施形態ＸＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＶＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ．前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、実施形態ＸＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＸＸＩＸ．前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＶＩＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬ．前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、実施形態ＸＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＩ．前記トロフィネチドが、２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、または２６ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＸＬに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＩＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＶＩＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＬＶＩＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＸＬＩＸ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態Ｌ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＸＬＩＸの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＩ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態Ｌの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＩＩ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＬＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＬＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＩＶ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＶ．前記対象が、ヒトである、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＩＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＶＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＬＶに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＶＩＩ．前記対象が、約１８ヶ月齢～２０歳、例えば２～５歳である、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＶＩＩＩ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＶＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＩＸ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＸ．前記レット症候群が、古典的／典型的レット症候群である、実施形態ＸＸＸＩ～ＬＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＸＩ．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、
ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、前記使用。

実施形態ＬＸＩＩ．前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、実施形態ＬＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＩＩＩ．前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＩＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＩＶ．前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、実施形態ＬＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＶ．前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＩＶに記載の使用。

実施形態ＬＸＶＩ．前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、実施形態ＬＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＶＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＶＩＩＩ．前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、実施形態ＬＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＩＸ．前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＶＩＩＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＸ．前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、実施形態ＬＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＩ．前記トロフィネチドが、２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、または２６ｇの１日量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＸに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＩＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩＩＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＬＸＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＶのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＶＩＩＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＬＸＸＶＩＩの使用。

実施形態ＬＸＸＩＸ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＬＸＸＩＸに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＩ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態ＬＸＸＩＸに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＩＩ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＬＸＸＸＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＬＸＸＸＩＩに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＩＶ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＶ．前記対象が、ヒトである、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＩＶのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＶＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＬＸＸＸＶに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＶＩＩ．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳、例えば２～５歳である、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＶＩＩＩ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＶＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＬＸＸＸＩＸ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＸＣ．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＸＣＩ．レット症候群の治療を必要とするヒト対象におけるレット症候群を治療する方法であって、治療有効量の前記トロフィネチドを、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇの１日量で前記対象に投与することを含み、前記対象が、約１５ヶ月齢～約６歳である、前記方法。

実施形態ＸＣＩＩ．約５００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＩＩＩ．約６００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＩＶ．約７００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＶ．約８００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＶＩ．約９００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＶＩＩ．約１，０００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＶＩＩＩ．約１，１００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態ＸＣＩＸ．約１，２００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＸＣＩに記載の方法。

実施形態Ｃ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＸＣＩＸのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＸＣＩＸのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＣＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＩＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＣＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＩＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＣＩ～ＣＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＸＣＩ～ＣＩＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＶに記載の方法。

実施形態ＣＶＩＩ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態ＸＣＩ～ＣＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＶＩＩＩ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＣＶＩＩに記載の方法。

実施形態ＣＩＸ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態ＣＶＩＩＩに記載の方法。

実施形態ＣＸ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＩＸに記載の方法。

実施形態ＣＸＩ．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＸに記載の方法。

実施形態ＣＸＩＩ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＩＩＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＩＶ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＶ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＩＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＶＩ．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＩＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＶＩＩ．前記対象が、約２歳である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＶＩＩＩ．前記対象が、約３歳である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＩＸ．前記対象が、約４歳である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＸ．前記対象が、約５歳である、実施形態ＸＣＩ～ＣＸＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＸＸＩ．ヒト対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇの１日量で投与され、前記対象が、約１５ヶ月齢～約６歳である、前記トロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＩＩ．約５００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＩＩＩ．約６００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＩＶ．約７００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＶ．約８００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＶＩ．約９００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＶＩＩ．約１，０００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＶＩＩＩ．約１，１００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＩＸ．約１，２００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＸＸＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＩＸのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＩＸのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＩＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＩＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＩＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる、２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＸＸＸＶに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＶＩＩＩ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＣＸＸＸＶＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＸＸＩＸ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態ＣＸＸＸＶＩＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＸＸＸＩＸに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＩ．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＸＬの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＩＩ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＩＩＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＩＶ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＶ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＩＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＶＩ．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＩＶのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＶＩＩ．前記対象が、約２歳である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＶＩＩＩ．前記対象が、約３歳である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＬＩＸ．前記対象が、約４歳である、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＬＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬ．前記対象が、約５歳である、実施形態ＣＸＸＬ～ＣＸＬＶＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＩ．ヒト対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１，２５０ｍｇ／ｋｇの１日量で投与され、前記対象が、約１５ヶ月齢～約６歳である、前記使用。

実施形態ＣＬＩＩ．約５００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＩＩＩ．約６００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＩＶ．約７００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＶ．約８００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＶＩ．約９００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＶＩＩ．約１，０００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＶＩＩＩ．約１，１００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＩＸ．約１，２００ｍｇ／ｋｇの１日量を前記対象に投与することを含む、実施形態ＣＬＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＸ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＩＸのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＩＸのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＩＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＩＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＶ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＩＶのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＶＩ．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態ＣＬＸＶに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＶＩＩ．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＶＩＩＩ．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態ＣＬＸＶＩＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＩＸ．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態ＣＬＸＶＩＩＩに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＬＸＩＸに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＩ．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態ＣＬＸＸに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＩＩ．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＬＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＩＩＩ．前記対象が、女性である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＩＶ．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＩＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＶ．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＶのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＶＩ．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＩＶのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＶＩＩ．前記対象が、約２歳である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＶＩＩＩ．前記対象が、約３歳である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＩＸ．前記対象が、約４歳である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＸ．前記対象が、約５歳である、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＸＶＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＬＸＸＸＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩまたはＸＩＶ～ＸＸＸのいずれか１つに記載の使用。実施形態ＣＬＸＸＸＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＩに記載の方法。

実施形態ＣＬＸＸＸＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＩＩに記載の方法。

実施形態ＣＬＸＸＸＩＶ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＩＩＩに記載の方法。

実施形態ＣＬＸＸＸＶ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩまたはＸＬＩＶ～ＬＸのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＸＸＸＶＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＶの使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＸＸＸＶＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＶＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＸＸＸＶＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＶＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＬＸＸＸＩＸ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩまたはＬＸＸＩＶ～ＸＣのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＸＣ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＸＸＸＩＸに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＩに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＸＣＩＶまたはＣＩＩ～ＣＸＸのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＩＶ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＩＩＩに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＶ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＩＶに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＶＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＶに記載の使用。

実施形態ＣＸＣＶＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＩＸまたはＣＸＸＸＩＩ～ＣＬのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＣＶＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＶＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＸＣＩＸ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＶＩＩＩに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＣ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＣＩＸに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＣＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、前記対象において例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＩＸまたはＣＬＸＩＩ～ＣＬＸＸＸのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＣＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＣＩに記載の使用。

実施形態ＣＣＩＩＩ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＣＩＩに記載の使用。

実施形態ＣＣＩＶ．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＣＩＩＩに記載の使用。

実施形態ＣＣＶ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態Ｉ～ＸＩＩＩ、ＸＶＩ～ＸＸＸ、またはＣＬＸＸＸＩ～ＣＬＸＸＸＩＶのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＣＶＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＸＸＩ～ＸＬＩＩＩ、ＸＬＶＩ～ＬＸ、またはＣＬＸＸＸＶ～ＣＬＸＸＸＶＩＩＩのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＣＶＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＬＸＩ～ＬＸＸＩＩＩ、ＬＸＸＶＩ～ＸＣ、またはＣＬＸＸＸＩＸ～ＣＸＣＩのいずれか１つに記載の使用。

実施形態ＣＣＶＩＩＩ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＸＣＩ～ＣＩ、ＣＩＶ～ＣＸＸ、またはＣＸＣＩＩＩ～ＣＸＣＶＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＣＣＩＸ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＸＸＩ～ＣＸＸＸＩ、ＣＸＸＸＩＶ～ＣＬ、またはＣＸＣＶＩＩ～ＣＣのいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態ＣＣＸ．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態ＣＬＩ～ＣＬＸＩ、ＣＬＸＩＶ～ＣＬＸＸＸ、またはＣＣＩ～ＣＣＩＶのいずれか１つに記載の使用。

以下の実施形態も提供される。

実施形態１．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。

実施形態２．前記対象において約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドを前記対象に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。

実施形態３．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。

実施形態４．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態１、２、３、または６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態１、２、３、または８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態１、２、３、または１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態１３に記載の方法。

実施形態１５．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態１５に記載の方法。

実施形態１７．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態１６に記載の方法。

実施形態１８．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態１７に記載の方法。

実施形態１９．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１．前記対象が、ヒトである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２２．前記対象が、女性である、実施形態２１に記載の方法。

実施形態２３．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２４．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２５．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２６．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２７．対象におけるレット症候群の治療において使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記トロフィネチド。

実施形態２８．前記トロフィネチドが、約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドで前記対象に投与される、実施形態２７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態２９．対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記トロフィネチド。

実施形態３０．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態２７～３０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３２．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３３．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態２７～２９または３２のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３４．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３５．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態２７～２９または３４のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３６．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態２７～２９または３６のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３８．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３９．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４０．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態３９に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４１．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態２７～４０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４２．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態４１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４３．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態４２に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４４．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態４３に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４５．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態４４に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４６．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態２７～４５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４７．前記対象が、ヒトである、実施形態２７～４６のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４８．前記対象が、女性である、実施形態４７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４９．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態２７～４８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５０．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態２７～４９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５１．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５２．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５３．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記使用。

実施形態５４．約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドを前記対象に投与することを含む、実施形態５３の使用。

実施形態５５．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記使用。

実施形態５６．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５８．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５９．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態５３～５５または５８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６０．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態５３～５５または６０のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６２．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６３．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態５３～５５または６２のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６４．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態５３～６３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６５．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態５３～６３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６６．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態６５に記載の使用。

実施形態６７．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態５３～６６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６８．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態６７に記載の使用。

実施形態６９．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態６８に記載の使用。

実施形態７０．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態６９に記載の使用。

実施形態７１．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態７０に記載の使用。

実施形態７２．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態５３～７１のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７３．前記対象が、ヒトである、実施形態５３～７２のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７４．前記対象が、女性である、実施形態７３に記載の使用。

実施形態７５．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態５３～７４のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７６．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態５３～７５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７７．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７８．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７９．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態３～２６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８０．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態７９に記載の方法。

実施形態８１．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８０に記載の方法。

実施形態８２．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８１に記載の方法。

実施形態８３．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態２９～５２のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態８４．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８３に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態８５．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８４に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態８６．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８５に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態８７．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態５５～７８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８８．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８７に記載の使用。

実施形態８９．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８８に記載の使用。

実施形態９０．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態８９に記載の使用。

以下の実施形態も提供される。

実施形態１．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。

実施形態２．前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。

実施形態３．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。

実施形態４．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態１、２、３、または６に記載の方法。

実施形態８．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態１、２、３、または８に記載の方法。

実施形態１０．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態１、２、３、または１０に記載の方法。

実施形態１２．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態１３に記載の方法。

実施形態１５．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態１５に記載の方法。

実施形態１７．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態１６に記載の方法。

実施形態１８．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態１７に記載の方法。

実施形態１９．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１．前記対象が、ヒトである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２２．前記対象が、女性である、実施形態２１に記載の方法。

実施形態２３．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２４．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２５．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２６．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２７．対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記トロフィネチド。

実施形態２８．前記トロフィネチドが、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドで前記対象に投与される、実施形態２７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態２９．対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記トロフィネチド。

実施形態３０．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態２７～３０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３２．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３３．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態２７～２９または３２のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３４．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３５．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態２７～２９または３４のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３６．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態２７～２９または３６のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３８．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３９．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４０．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態３９に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４１．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態２７～４０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４２．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態４１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４３．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態４２に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４４．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態４３に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４５．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態４４に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４６．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態２７～４５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４７．前記対象が、ヒトである、実施形態２７～４６のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４８．前記対象が、女性である、実施形態４７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４９．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態２７～４８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５０．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態２７～４９のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５１．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５２．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５３．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす１日量で前記対象に投与される、前記使用。

実施形態５４．前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量の前記トロフィネチドを前記対象に投与することを含む、実施形態５３に記載の使用。

実施形態５５．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}を提供する１日量で前記対象に投与される、前記使用。

実施形態５６．前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５７．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５８．前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態５９．前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、実施形態５３～５５または５８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６０．前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６１．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、実施形態５３～５５または６０のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６２．前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６３．前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、実施形態５３～５５または６２のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６４．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態５３～６３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６５．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態５３～６３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６６．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態６５に記載の使用。

実施形態６７．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態５３～６６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６８．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態６７に記載の使用。

実施形態６９．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態６８に記載の使用。

実施形態７０．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態６９に記載の使用。

実施形態７１．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態７０に記載の使用。

実施形態７２．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態５３～７１のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７３．前記対象が、ヒトである、実施形態５３～７２のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７４．前記対象が、女性である、実施形態７３に記載の使用。

実施形態７５．前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、実施形態５３～７４のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７６．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態５３～７５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７７．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７８．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態５３～７６のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７９．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態３～２６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８０．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態２９～５２のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態８１．前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態５５～７８のいずれか１つに記載の使用。

以下の実施形態も提供される。

実施形態１．レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、治療有効量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含み、
（ｉ）約１ｇ～約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ａの最初の７±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉ）約４ｇ～約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｂの次の１４±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉｉ）約６ｇ～約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｃの次の２８±３日間にわたって前記対象に投与され、かつ
（ｉｖ）約８ｇ～約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与され、
前記対象が、
（ａ）前記治療期間Ａが開始した時点で４歳未満であり、及び／または
（ｂ）前記治療期間Ａが開始した時点で約９ｋｇ～約１２ｋｇの体重を有する、前記方法。

実施形態２．約１ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１に記載の方法。

実施形態３．約２ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１に記載の方法。

実施形態４．約３ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１に記載の方法。

実施形態５．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１に記載の方法。

実施形態６．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７．約５ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０．約７ｇの前記トロフィネチドが、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３．約９ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４．約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５．前記対象が、治療中に発生した有害事象を経験しない、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態１７に記載の方法。

実施形態１９．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態１９に記載の方法。

実施形態２１．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態２０に記載の方法。

実施形態２２．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態２１に記載の方法。

実施形態２３．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態２２に記載の方法。

実施形態２４．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２５．前記トロフィネチドが、胃瘻（Ｇ）チューブによって前記対象に投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２６．前記対象が、ヒトである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２７．前記対象が、女性である、実施形態２６に記載の方法。

実施形態２８．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２９．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３０．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３１．対象におけるレット症候群の治療において使用するためのトロフィネチドであって、
（ｉ）約１ｇ～約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ａの最初の７±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉ）約４ｇ～約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｂの次の１４±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉｉ）約６ｇ～約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｃの次の２８±３日間にわたって前記対象に投与され、かつ
（ｉｖ）約８ｇ～約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与され、
前記対象が、
（ａ）前記治療期間Ａが開始した時点で４歳未満であり、及び／または
（ｂ）前記治療期間Ａが開始した時点で約９ｋｇ～約１２ｋｇの体重である、前記トロフィネチド。

実施形態３２．約１ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３３．約２ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３４．約３ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３５．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３６．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３７．約５ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３８．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態３９．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４０．約７ｇの前記トロフィネチドが、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４１．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態３１～３８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４２．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４３．約９ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４４．約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４５．前記対象が、治療中に発生した有害事象を経験しない、実施形態３１～４４のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４６．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態３１～４５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４７．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態３１～４５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４８．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態４７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態４９．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態３１～４８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５０．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態４９に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５１．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態５０に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５２．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態５１に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５３．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態５２に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５４．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態３１～５３のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５５．前記トロフィネチドが、胃瘻（Ｇ）チューブによって前記対象に投与される、実施形態３１～５３のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５６．前記対象が、ヒトである、実施形態３１～５５のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５７．前記対象が、女性である、実施形態５６に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５８．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態３１～５７のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態５９．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態３１～５８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態６０．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態３１～５８のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態６１．対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、
（ｉ）約１ｇ～約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ａの最初の７±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉ）約４ｇ～約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｂの次の１４±３日間にわたって前記対象に投与され、
（ｉｉｉ）約６ｇ～約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、治療期間Ｃの次の２８±３日間にわたって前記対象に投与され、かつ
（ｉｖ）約８ｇ～約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与され、
前記対象が、
（ａ）前記治療期間Ａが開始した時点で４歳未満であり、及び／または
（ｂ）前記治療期間Ａが開始した時点で約９ｋｇ～約１２ｋｇの体重である、前記使用。

実施形態６２．約１ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１に記載の使用。

実施形態６３．約２ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１に記載の使用。

実施形態６４．約３ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１に記載の使用。

実施形態６５．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ａの７±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１に記載の使用。

実施形態６６．約４ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６７．約５ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６８．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｂの１４±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態６９．約６ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７０．約７ｇの前記トロフィネチドが、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７１．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの２８±３日間にわたって前記対象に投与される、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７２．約８ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態６１～７１のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７３．約９ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態６１～７１のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７４．約１０ｇの前記トロフィネチドの１日総用量が、前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される、実施形態６１～７１のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７５．前記対象が、治療中に発生した有害事象を経験しない、実施形態６１～７４のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７６．前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、実施形態６１～７５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７７．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、実施形態６１～７５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態７８．前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、実施形態７７に記載の使用。

実施形態７９．前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、実施形態６１～７８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８０．前記薬学的に許容される担体が、水を含む、実施形態７９に記載の使用。

実施形態８１．前記医薬組成物が、溶液である、実施形態８０に記載の使用。

実施形態８２．前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、実施形態８１に記載の使用。

実施形態８３．前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、実施形態５２に記載の使用。

実施形態８４．前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、実施形態６１～８３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８５．前記トロフィネチドが、胃瘻（Ｇ）チューブによって前記対象に投与される、実施形態６１～８３のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８６．前記対象が、ヒトである、実施形態６１～８５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８７．前記対象が、女性である、実施形態８６に記載の使用。

実施形態８８．前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、実施形態６１～８７のいずれか１つに記載の使用。

実施形態８９．前記レット症候群が、非定型レット症候群である、実施形態６１～８８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態９０．前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、実施形態６１～８８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態９１．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９２．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９１に記載の方法。

実施形態９３．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９４．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態３１～６０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態９５．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９４に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態９６．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態３１～６０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態９７．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態６１～９０のいずれか１つに記載の使用。

実施形態９８．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９７に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態９９．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態６１～９０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１００．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与された前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０１．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１００に記載の方法。

実施形態１０２．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０３．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態３１～６０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１０４．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０３に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１０５．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態３１～６０のいずれか１つに記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１０６．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態６１～９０のいずれか１つに記載の使用。

実施形態１０７．前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０６に記載の使用。

実施形態１０８．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態６１～９０のいずれか１つに記載の使用。

実施形態１０９．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９３に記載の方法。

実施形態１１０．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０９に記載の使用。

実施形態１１１．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１０に記載の使用。

実施形態１１２．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１１に記載の使用。

実施形態１１３．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９６に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１１４．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１３に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１１５．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１４に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１１６．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１５に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１１７．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば８８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば９８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２００μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、例えば１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬ、または例えば１２８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態９９に記載の使用。

実施形態１１８．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１７に記載の使用。

実施形態１１９．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７８０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１８に記載の使用。

実施形態１２０．前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において７９０μｇ・ｈ／ｍＬ～１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、実施形態１１９に記載の使用。

実施形態１２１．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０２に記載の方法。

実施形態１２２．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０５に記載の使用のためのトロフィネチド。

実施形態１２３．前記治療期間Ａ、前記治療期間Ｂ、または前記治療期間Ｃの完了後に前記対象に投与される前記トロフィネチドの１日総用量が、前記対象において少なくとも１００μｇ／ｍＬ、前記対象において例えば１００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば１９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２００μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２１０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２２０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２３０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２４０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２５０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２６０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２７０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、例えば２８０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬ、または例えば２９０μｇ／ｍＬ～３００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、実施形態１０８に記載の使用。

レット症候群を有する対象（別段で示さない限り、この用語は、レット様症候群及びレット症候群のバリアントを含む、最も広い意味で使用される）は、ＭＥＣＰ２、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＡＧＡＰ６、ＡＮＫＲＤ３１、ＡＲＨＧＥＦ１０Ｌ、ＡＴＰ８Ｂ１、ＢＴＢＤ９、ＣＡＣＮＡ１Ｉ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ４、ＣＨＲＮＡ５、ＣＴＮＮＢ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＩＦ２Ｂ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＦＡＭ１５１Ａ、ＦＡＴ３、ＦＯＸＧ１、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＤ、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＡＰ１、ＨＣＮ１、ＨＤＡＣ１、ＨＴＴ、ＩＭＰＤＨ２、ＩＱＧＡＰ３、ＩＱＳＥＣ２、ＩＺＵＭＯ４、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＱ２、ＫＩＦ１Ａ、ＬＡＭＢ２、ＬＲＲＣ４０、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＧＲＮ１、ＮＣＯＲ２、ＰＤＬＩＭ７、ＰＰＴ１、ＰＷＰ２、ＲＨＯＢＴＢ２、ＳＡＦＢ２、ＳＡＴＢ２、ＳＣＧ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＤＨＡ、ＳＥＭＡ６Ｂ、ＳＨＡＮＫ３、ＳＨＲＯＯＭ４、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＲＲＭ３、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮＥ２、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＦ１Ｂ、ＴＢＬＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＲＲＡＰ、ＶＡＳＨ２、ＷＤＲ４５、ＸＡＢ２、ＺＦＸ、ＺＮＦ２３８、ＺＮＦ６２０、及びＺＳＣＡＮ１２を含む多くの遺伝子のいずれかに変異を有することが見出されている。例えば、Ｅｈｒｈａｒｔ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｒｅｔｔ ａｎｄ Ｒｅｔｔ－Ｌｉｋｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１，ｎｏ．２（Ｍａｒ ２０１８）：１０３－０８，ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９７／ＹＣＯ．０００００００００００００３８９、Ｉｗａｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ Ｒｅｔｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｌｉｋｅ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ｗｈｏｌｅ Ｅｘｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，”Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ（Ｍａｒ ６ ２０１９）：ｊｍｅｄｇｅｎｅｔ－２０１８－１０５７７５，ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｊｍｅｄｇｅｎｅｔ－２０１８－１０５７７５、及びＷａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｔｔ ａｎｄ Ｒｅｔｔ－Ｌｉｋｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｔｏ Ｋｉｆ１ａ ａｎｄ Ｇｒｉｎ１ Ｇｅｎｅ，”Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄ（Ｓｅｐ １１ ２０１９）：ｅ９６８，ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｍｇｇ３．９６８を参照のこと。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、例えば上記で列挙された遺伝子のいずれかに存在する、レット症候群に関連する変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ナンセンス変異、ミスセンス変異、Ｃ末端切断、欠失、Ｒ１６８Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｒ２５５Ｘ、Ｔ１５８Ｍ、Ｒ３０６Ｃ、及びＲ１０６Ｗから選択されるＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｒ１６８Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｒ２５５Ｘ、Ｔ１５８Ｍ、及びＲ３０６Ｃから選択されるＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｒ１６８Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｒ２５５Ｘ、及びＴ１５８Ｍから選択されるＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｒ１６８Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、及びＲ２５５Ｘから選択されるＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｒ１６８Ｘ及びＲ２７０Ｘから選択されるＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｒ１６８Ｘ ＭＥＣＰ２変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＡＧＡＰ６、ＡＮＫＲＤ３１、ＡＲＨＧＥＦ１０Ｌ、ＡＴＰ８Ｂ１、ＢＴＢＤ９、ＣＡＣＮＡ１Ｉ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ４、ＣＨＲＮＡ５、ＣＴＮＮＢ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＩＦ２Ｂ２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＦＡＭ１５１Ａ、ＦＡＴ３、ＦＯＸＧ１、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＤ、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＡＰ１、ＨＣＮ１、ＨＤＡＣ１、ＨＴＴ、ＩＭＰＤＨ２、ＩＱＧＡＰ３、ＩＱＳＥＣ２、ＩＺＵＭＯ４、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＱ２、ＫＩＦ１Ａ、ＬＡＭＢ２、ＬＲＲＣ４０、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＧＲＮ１、ＮＣＯＲ２、ＰＤＬＩＭ７、ＰＰＴ１、ＰＷＰ２、ＲＨＯＢＴＢ２、ＳＡＦＢ２、ＳＡＴＢ２、ＳＣＧ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＤＨＡ、ＳＥＭＡ６Ｂ、ＳＨＡＮＫ３、ＳＨＲＯＯＭ４、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ３９Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＲＲＭ３、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮＥ２、ＳＹＮＧＡＰ１、ＴＡＦ１Ｂ、ＴＢＬＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＲＲＡＰ、ＶＡＳＨ２、ＷＤＲ４５、ＸＡＢ２、ＺＦＸ、ＺＮＦ２３８、ＺＮＦ６２０、またはＺＳＣＡＮ１２に変異を有する。

本明細書で使用する場合、レット症候群の治療を必要とする対象にトロフィネチドを投与することを含むレット症候群を治療する方法の文脈における「それを必要とする対象」は、古典的／典型的なレット症候群、非定型レット症候群、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）」、「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｅ）」、もしくは「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｙ）」レット症候群、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）」、「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｅ）」、もしくは「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｙ）」非定型レット症候群、「レット様症候群」、レット症候群の１つ以上の症状、レット症候群に関連する変異（例えば、上で論じた変異のうちのいずれか、またはナンセンス変異、Ｃ末端切断、欠失、Ｒ１６８Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｒ２５５Ｘ、Ｔ１５８Ｍ、Ｒ３０６Ｃ、もしくはＲ１０６ＷであるＭＥＣＰ２変異）、及び／またはレット症候群を有する対象において観察されている変異を有する対象である。

本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、それを必要とする対象において、レット症候群の１つ以上の症状の改善をもたらすか、もしくはレット症候群の進行を予防するか、またはレット症候群の退行を引き起こすのに十分な量のトロフィネチドを指す。例えば、治療有効量とは、治療応答を引き起こす、例えば、対象において、レット症候群の進行を少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％以上遅延させるトロフィネチドの量を指す。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。

いくつかの実施形態では、レット症候群は、非定型または古典的／典型的なレット症候群である。いくつかの実施形態では、レット症候群は、古典的／典型的なレット症候群である。いくつかの実施形態では、レット症候群は、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」または「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）」レット症候群である。いくつかの実施形態では、レット症候群は、「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」または「可能性のある（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）」非定型レット症候群である。いくつかの実施形態では、レット症候群は、「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｅ）」または「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｙ）」レット症候群である。いくつかの実施形態では、レット症候群は、「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｅ）」または「可能性の高い（ｐｒｏｂａｂｌｙ）」非定型レット症候群である。

いくつかの実施形態では、古典的／典型的なレット症候群を有する対象は、以下の臨床パラメータのすべてを示す：習得した意図的な手のスキルの部分的または完全な喪失、習得した話し言葉の部分的または完全な喪失、歩行異常（例えば、歩行障害（失行）または歩行能力の不存在）、及び常同性の手の動き（例えば、手を絞ること／握ること、拍子／手を叩くこと、マウシング（ｍｏｕｔｈｉｎｇ）、及び手を洗うこと／擦る無意識的行為）。習得した言葉の喪失は、最も習得した話し言葉スキルに基づき、別個の言葉またはより高い言葉スキルの習得に厳密に基づくものではない。したがって、喃語を発する（ｂａｂｂｌｅ）ことを習得したが、その後にこの能力を喪失した個人は、習得した言語の喪失を有するとみなされる。

いくつかの実施形態では、古典的／典型的なレット症候群を有する対象は、任意選択で、以下から選択される１つ以上の裏付け基準を示す：目覚めたときの呼吸障害、目覚めたときのブラキシズム、睡眠パターンの障害、異常な筋肉緊張、末梢血管運動障害、脊柱側弯症／後彎症、成長遅滞、小さく冷たい手足、不適切な笑い／またはしきりと鋭く叫び立てること、痛みへの応答の減少、及び熱心な目によるコミュニケーション（例えば、目で指し示すこと（ｅｙｅ ｐｏｉｎｔｉｎｇ））。

いくつかの実施形態では、古典的／典型的なレット症候群を有する対象は、生後６ヶ月の間に、神経学的な問題（例えば、推定される傷害によって神経学的機能障害が直接的にもたらされた、神経学的もしくは眼科的検査及びＭＲＩ／ＣＴなどの臨床的証拠により裏付けられる）または著しく異常な精神運動発達を引き起こす傷害を有していない。いくつかの実施形態では、傷害は、外傷（例えば、出生前または出生後）、神経代謝疾患、または重度の感染症の後に起こる脳損傷である。著しい異常とは、正常な事項（頭部制御の習得、嚥下、社会的微笑の発達）を満たしていない程度の異常を意味する。ＲＴＴでは、生後６ヶ月の間に軽度の全身性筋緊張低下または他の以前に報告された微妙な発達変化が一般的であり、生後６ヶ月の間に重度の精神運動の発達異常を構成するものではない。

いくつかの実施形態では、非定型レット症候群を有する対象は、以下を示す：
１）習得した意図的な手のスキルの部分的または完全な喪失、習得した話し言葉の部分的または完全な喪失、歩行異常（例えば、歩行障害（失行）または歩行能力の不存在）、及び常同性の手の動き（例えば、手を絞ること／握ること、拍子／手を叩くこと、マウシング（ｍｏｕｔｈｉｎｇ）、及び手を洗うこと／擦る無意識的行為）から選択される２つまたは３つの臨床パラメータ、ならびに
２）目覚めたときの呼吸障害、目覚めたときのブラキシズム、睡眠パターンの障害、異常な筋肉緊張、末梢血管運動障害、脊柱側弯症／後彎症、成長遅滞、小さく冷たい手足、不適切な笑い／またはしきりと鋭く叫び立てること、痛みへの応答の減少、及び熱心な目によるコミュニケーション（例えば、目で指し示すこと）から選択される少なくとも５つの裏付け基準。

個人が、列挙された臨床的特徴を有するか、またはこれまでに有したことがある場合、それは裏付け基準として数えられる。これらの特徴の多くは、年齢に依存し、特定の年齢で顕在化し、より優勢になる。したがって、非定型ＲＴＴの診断は、若年者よりも高齢者の方が容易であり得る。

いくつかの実施形態では、非定型レット症候群を有する対象は、退行期間及び少なくとも２つの臨床パラメータを有するが、少なくとも５つの裏付け基準の要件を満たさない若年の個人（５歳未満、例えば１８ヶ月齢～５歳）であり、「可能性の高い非定型ＲＴＴ」の診断がなされ得る。このカテゴリーに属する個人は、年齢が上がった際には再評価され、それに応じて診断が修正される必要がある。

いくつかの実施形態では、レット症候群を有する対象は、ＭＥＣＰ２変異を有し、スキルを失喪失していない（例えば、退行の任意の明確な証拠の前に）が、その他ではレット症候群を示唆する臨床的特徴、例えば、歩行異常（例えば、歩行障害（失行）または能力の欠如）、ならびに常同性の手の動き（例えば、手を絞ること／握ること、拍子／手を叩くこと、マウシング（ｍｏｕｔｈｉｎｇ）、及び手を洗うこと／擦る無意識的行為）、目覚めたときの呼吸障害、目覚めたときのブラキシズム、睡眠パターンの障害、異常な筋肉緊張、末梢血管運動障害、脊柱側弯症／後彎症、成長遅滞、小さく冷たい手足、不適切な笑い／またはしきりと鋭く叫び立てること、痛みへの応答の減少、及び熱心な目によるコミュニケーション（例えば、目で指し示すこと）のうちの１つ以上を有する、３歳未満の個人である。そのような場合、レット症候群は、「可能性のある」非定型レット症候群である。このような対象は、６～１２ヶ月ごとに、退行の証拠について再評価される必要がある。

いくつかの実施形態では、レット症候群を有する対象は、退行期間に続く、回復または安定化期間中である。

いくつかの実施形態では、レット様症候群を有する対象は、非定型レット症候群または典型的なレット症候群の基準を完全には満たさないが、上で論じた臨床的特徴の任意の組み合わせなどのＲＴＴの一部の臨床的特徴、例えば、退行を伴うもしくは伴わない精神運動遅滞、常同性の手の動き、手の使用の喪失、及び言語不良のうちの２つ、３つ、または４つを示す。

実施例１：第２相試験のトロフィネチドの薬物動態分析
以前のレット症候群第２相試験（Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．，２０１９）では、トロフィネチドは、小児ＲＴＴ患者において試験した用量範囲で線形の薬物動態を示した。これらの薬物動態学的結果は、健常な対象ならびに青年及び成人ＲＴＴ患者で以前に得られたデータと一致する。薬物代謝の観点から、治療中に蓄積、代謝阻害、または誘導は観察されなかった。５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで治療した対象では、中央値Ｃ_ｍａｘは１７．７μｇ／ｍＬであり、中央値ＡＵＣ（_{０－１２ｓｓ}）は１３９．４μｇ／ｍＬ・ｈであった。１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで治療した対象では、中央値Ｃ_ｍａｘは５２．６μｇ／ｍＬであり、中央値ＡＵＣ（_{０－１２ｓｓ}）は３３８．６μｇ／ｍＬ・ｈであった。２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで治療した対象では、中央値Ｃ_ｍａｘは８２．２μｇ／ｍＬであり、中央値ＡＵＣ（_{０－１２ｓｓ}）は５０５．１μｇ／ｍＬ・ｈであった。見かけの終末消失半減期（Ｔ_１／２）の幾何平均は、３つの投与群にわたって５．３時間～６．１時間で変化した。

本開示によって提供されるさらなる分析は、図１（青年及び成人対健常なボランティア）及び図２（小児及び青年）に示されるように、体重がクリアランスに対して有意な影響を有し、図３（青年及び成人対健常なボランティア）及び図４（小児及び青年）に示されるように、中心コンパートメントの分布容積に対する有意な影響を有していたことを示している。小児及び青年において２００ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ用量レベルを受けた対象の薬物曝露範囲は、この用量レベルについての予想される曝露範囲を下回っていた。

小児集団において異なる体重で経口投与されたトロフィネチドの最小標的曝露レベルに達するために必要な用量レベルを特徴付けるために、シミュレートした用量レベルのモデルを開発した。

予想される曝露範囲より低い範囲であっても、２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量は臨床有効性の証拠を示し、探索的分析は正のＰＫ／ＰＤ関係性を示唆した。全身曝露とＲＳＢＱ、ＲＴＴ－ＤＳＣ、及びＣＧＩ－Ｉの変化との間に相関が観察され、より高い曝露（定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣｓｓ））及びより高い累積曝露で改善が観察された。例えば、結果は、治療ベースラインからのＲＳＢＱ合計スコアのパーセンテージ変化と、訪問による（図５）及び能動的投与期間中（図６）のトロフィネチドＡＵＣｓｓとの間の相関関係を示した。

したがって、２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量レベルにおける上位レベルの曝露が有効であり、したがって適切な標的曝露レベルであるとみなされた。したがって、投与戦略は、２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの公称用量について小児／青年試験で観察された９０～１００％の曝露のＡＵＣ分位数（ＡＵＣ_０－１２）にほぼ相当する、８００μｇ／ｍＬ・ｈの最小標的曝露を提供することを目的として開発された。その試験の９０～１００％の分位数には、図７に示すように、７９０μｇ／ｍＬ・ｈ以上のＡＵＣ_{（０－１２）}が含まれた。体重帯を使用すると、より大きな割合の対象が標的薬物曝露を達成することが予想される。

以下の表２に見られるように、第３相試験では、５つの投与シナリオが検討された。これらのシナリオはそれぞれ、１５～７０ｋｇをまとめて包含する１つ以上の対象の体重範囲からなり、示されるＢＩＤ用量レベルを各体重範囲に割り当てた。

集団薬物動態及びシミュレーションに基づく技術を使用して、体重の組み合わせをＡＵＣ_０－１２によって表される計画した曝露について評価し、シミュレートした１２時間投与間隔をモデル化した。各体重／用量レベルの組み合わせについて、対象の５、２５、５０、７５、及び９５パーセンタイルまでの曝露を計画した。いくつかの実施形態では、定常状態で、例えば、４２日間の投与後に、ＡＵＣ_０－１２を測定する。

シナリオ１は、単一の体重帯を使用して、図８に示すように、４５ｋｇ未満の患者の大部分を標的ＡＵＣ_０－１２の範囲内に留まるように計画した。

シナリオ４は、４つの体重帯を使用して、各体重帯についての標的曝露範囲との重複、及び体重帯全体にわたる曝露の類似性を提供した。曝露の倍数計算には、５０パーセンタイルの曝露を選択した。シナリオ４では、４つの体重範囲の中で最も高い計画した５０パーセンタイル曝露が８８２ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、この値を曝露の倍数計算に使用した。

用量シミュレーションモデリングにより、６０００ｍｇ ＢＩＤ、８０００ｍｇ ＢＩＤ、１０，０００ｍｇ ＢＩＤ、または１２，０００ｍｇ ＢＩＤの固定用量を有する４つのレベルの体重投与帯モデルが、１２～１００ｋｇの体重において標的範囲内の曝露を受ける多くの対象をもたらすことが示された（表３）。

実施例２：本明細書で特定された投与を使用した臨床試験プロトコル。
プロトコルの表題 レット症候群を有する少女及び女性の治療のためのトロフィネチドの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験

試験薬の名称：トロフィネチド経口溶液
レット症候群は、対症療法以外の治療が未だにない破壊的な障害であり、これにより、満たされない医療上の大きなニーズがある。ＲＴＴを有する少女及び女性におけるトロフィネチドの２つの試験では、トロフィネチドは十分に忍容性であった。評価された最高用量である２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤは、上述のように、比較的小規模な試験であっても、プラセボと比較して利益をもたらすことが観察された。本試験の論拠は、トロフィネチドによる治療が、十分に威信のある試験において、プラセボと比較して統計的に有意な利点を示すかどうかを評価することである。

したがって、本試験は、２つの第２相試験で見出されたトロフィネチドの投与の効果が、より多くの小児、青年、及び若年成人の集団で確認されるかどうかを評価するように設計される。

本試験は、女性のみ、かつ、典型的なＲＴＴ及びＭＥＣＰ２遺伝子の確認された変異を有する対象のみでの効果を調べる。登録者は、ＲＴＴの安定期にあり、すなわち、登録者は、活発な神経学的退行を経験していない。非定型ＲＴＴを有する対象、文書記録された疾患を引き起こすＭＥＣＰ２変異を有しない対象、及び男性対象の除外は、より均質な研究集団を可能にし、かつ、望ましいことに、この比較的小さな集団サンプルにおけるトロフィネチドによる治療とプラセボによる治療との間の差の観察を可能にする変動性を低減する、研究設計の考慮事項に基づいている。

許容年齢範囲の上限は、ほとんどの直近の第２相試験では１５歳であったことと比較して、２０歳に引き上げられた。米国の学区は、一般に、２０歳または２１歳までのサービスを提供しており、その年齢以降のサービスの利用は米国全体では一貫していないため、年齢範囲は大部分が２０歳を超えていない。

本試験は、単一のトロフィネチド治療群の有効性及び安全性をプラセボによる治療と比較する。以前のトロフィネチドによる試験治療の結果に基づき、２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤを標的とした。しかしながら、低体重の対象は、より体重が多い対象よりも、より低い予想曝露を有する傾向があることが観察された。共変数としての体重の同定は、特に、青年または異なる人口統計学的特徴を有する他の群を考慮した場合に、同様の分布特性を示す薬物を用いてしばしば観察されている（Ｊｕｓｋｏ ｅｔ ａｌ．１９８２、Ｋｅｒｓｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２、Ｐｉａｎａ ｅｔ ａｌ．２０１４）。この共変数に対処するための最良の実践アプローチは、曝露に対する体重の影響を考慮した投与モデルの開発である。小児集団において異なる体重で経口投与されるトロフィネチドの最小標的曝露レベルに到達するために必要な用量レベルを特徴付けるために、実施例１に記載されるようにシミュレートした用量レベルのモデルを開発した。用量シミュレーションモデリングは、６ｇのＢＩＤ、８ｇのＢＩＤ、１０ｇのＢＩＤ、または１２ｇのＢＩＤの固定用量での４つのレベルの体重投与帯のモデルが、１２ｋｇ～１００ｋｇの体重において標的範囲内の曝露を有する対象の最適な割合をもたらすことを示した（上記の表３）。

本試験は、レット症候群を有する少女及び女性における多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験として行われる。本試験は、トロフィネチドの体重帯投与を受ける１つの能動的治療群をプラセボ群と比較する。対象は、年齢層（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）及びベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）に従って層別化される。各年齢層について、最低１２名の対象を無作為化する必要がある。試験委託者、対象、介護者、及び試験担当医師は、治療割り当てについて盲検化される。個々の試験対象の参加期間は、約１９週間である。約１８の施設が本試験に参加する。

試験は、３つの期間を有する：
●スクリーニング期間：最大３週間
●二重盲検治療期間：１２週間
●安全性フォローアップ期間：３０日

試験完了日は、最終対象がすべての施設でプロトコルで定義された最終評価を完了した日と定義される。個々の対象は、プロトコルで定義された最終評価の日に試験を完了したとみなされる。「プロトコルで定義された最終評価」には、フォローアップ訪問または連絡のいずれか遅い方が含まれていることに注意する。

主目的
●レット症候群を有する少女及び女性における経口トロフィネチド対プラセボによる治療の有効性を調べる

複数主要評価項目
●レット症候群行動質問票（ＲＳＢＱ）合計スコア－ベースラインから１２週目までの変化
●１２週目の臨床総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）スコア 重要な副次的目的
●レット症候群を有する少女及び女性のコミュニケーション能力に対する経口トロフィネチド対プラセボの治療の有効性を調べる

重要な副次的評価項目
ベースラインから１２週目までの変化：
●コミュニケーション及びシンボリック行動尺度発達プロファイル（Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｉｃ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ）（商標）乳児－幼児チェックリスト－社会的複合スコア（ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ社会的）

他の副次的目的
●レット症候群を有する少女及び女性の生活の質全体に対する経口トロフィネチド対プラセボの治療の利点を調べる
●レット症候群を有する少女及び女性の以下に対する経口トロフィネチド対プラセボによる治療の有効性を調べる：
○手の機能
○歩行及び他の粗大運動スキル
○選択及び嗜好を伝える能力 ○言語でコミュニケーションする能力
●レット症候群を有する少女及び女性の病気の重度の総合的評価に対する経口トロフィネチド対プラセボによる治療の有効性を調べる
●レット症候群を有する少女及び女性の介護者への負担感に対する経口トロフィネチド対プラセボによる治療の利点を調べる
●小児及び家族の日常生活についての障害の影響に対する経口トロフィネチド対プラセボによる治療の利点を調べる

他の副次的評価項目
ベースラインから１２週目までの変化：
●小児神経障害尺度の影響（ＩＣＮＤ）の生活の質全体の評価
●レット症候群臨床医による手の機能の評価（ＲＴＴ－ＨＦ）レット症候群臨床医による歩行及び粗大運動スキルの評価（ＲＴＴ－ＡＭＢ）
●レット症候群臨床医による選択を伝える能力の評価（ＲＴＴ－ＣＯＭＣ）
●レット症候群臨床医による言語コミュニケーションの評価（ＲＴＴ－ＶＣＯＭ）
●臨床総合印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）
●レット症候群介護者負担感調査表（ＲＴＴ－ＣＢＩ）の合計スコア（項目１～２４）
●小児神経障害尺度の影響（ＩＣＮＤ）の合計スコア
安全性目的
●レット症候群を有する少女及び女性の経口トロフィネチド対プラセボによる治療の安全性及び忍容性を調べる

安全性評価項目
●治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）
●重篤な有害事象（ＳＡＥ）
●有害事象による中止
●他の安全性評価の潜在的に臨床的に重要な変化

薬物動態学的目的
●レット症候群を有する少女及び女性におけるトロフィネチドの薬物動態（ＰＫ）を特性評価する
●安全性及び有効性の評価項目を使用して、レット症候群を有する少女及び女性における薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）関係を評価する

薬物動態評価項目
●トロフィネチド及び可能性のある代謝産物の全血中濃度
●集団ＰＫアプローチを使用したトロフィネチドＰＫパラメータ●適切なＰＫ／ＰＤ分析法を使用したＰＫ／ＰＤ

試験施設数
約１８の施設が本試験に参加する。

予定される対象数
１８４名の対象が無作為化されることが予想され（最低１２名の対象が３つの年齢範囲（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）で無作為化される）、１治療群当たり合計９２名の対象である。

試験品、用量、及び投与
対象は、最大１２週間、トロフィネチドまたはプラセボの経口投与を受ける。用量は、以下に概説するように、ベースライン時の対象の体重に基づく。用量は、胃瘻（Ｇ）チューブによって投与され得る（胃空腸瘻（ＧＪ）チューブを介して投与される用量は、Ｇポートを介して投与される必要がある）。

試験設計
これは、１２週間の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験である。本試験は、トロフィネチドの体重帯投与を受ける１つの能動的治療群をプラセボ群と比較する。対象は、年齢層（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）及びベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）に従って層別化される。試験委託者、対象、介護者、及び試験担当医師は、治療割り当てについて盲検化される。

試験は、３つの期間を有する：
●スクリーニング期間：最大３週間
●二重盲検治療期間：１２週間
●安全性フォローアップ期間：３０日

スクリーニング期間（最大３週間）
スクリーニング期間中、対象は、適格性について評価される。すべての含入基準を満たし、除外基準を満たさない対象のみが、試験への適格性を有する。試験担当医師は、対象を本試験に登録する目的で対象の禁止薬物を中止してはならない。投薬は、中止することが臨床的に適切であるとみなされる場合にのみ、治療医師と相談の上、中止する必要がある。レット症候群の診断について、対象を評価する。さらに、ＭＥＣＰ２変異の証明された文書記録がある必要がある。記録が不十分な場合は、試験の一部として遺伝子タイピングを行い得る。介護者は、スクリーニング期間中、半構造的な介護者日記を付け始める。

二重盲検治療期間（１２週間）
ベースライン訪問（訪問２）は、スクリーニング手順が完了し、対象が試験への適格性から除外されなかった後に行われ得る。訪問２において、適格性が確認されると、対象は、トロフィネチド経口溶液または釣り合う用量の（ｍａｔｃｈｉｎｇ）プラセボに対して１：１の割合で無作為化される。用量は、表４に概説される体重に基づく。試験薬の最初の用量は、すべてのベースライン評価が完了した後に、または試験担当医師がその日では遅すぎると判断した場合は翌日に、試験施設で投与される。最初の投与が行われた日を投与の１日目とみなす。最初の投与の２～３時間後にＥＣＧを行う必要があり、ＥＣＧの完了時にＰＫ試料を採取する。無作為化後のＱＴｃＦ持続時間が５００ｍｓ以上、またはベースライン時（投与前）の平均ＱＴｃＦ間隔と比較して６０ｍｓ以上の増加が観察された場合、試験薬を中止する必要がある。

投与は、朝１回、夕方１回の１日２回である。対象は、投与前１時間及び投与後１時間は食事をしてはならない。ベースライン訪問時に施設で調剤された試験薬に加えて、追加の試験薬を対象または訪問看護師に直接出荷する。試験薬の出荷、返品、及び説明責任は、薬物配布計画に従って行われる。各施設はまた、対象への薬物配布計画を有する。対象の自宅への任意の配達の確認は、訪問看護師が自宅訪問で行う。対象は、２週目、６週目、及び１２週目／早期終了（ＥＴ）時に評価のために診療所に戻る。

安全性フォローアップ期間（３０日）
非盲検延長試験を継続しない対象は、試験薬の最終投与の３０日後に安全性を評価するためのフォローアップ電話を受ける。

試験期間
個々の試験対象の参加期間は、最大３週間のスクリーニング期間、１２週間の治療期間、及び３０日間の安全性フォローアップ期間からなる約１９週間である。試験完了日は、最終対象がすべての施設でプロトコルで定義された最終評価を完了した日と定義される。

主な含入基準及び除外基準
この試験の資格を得るためには、対象は、すべての含入基準を満たし、すべての除外基準を満たさない必要がある。

含入基準：
１．任意の試験手順を行う前にインフォームドコンセントが以下のように必要とされる：
ａ．未成年の対象の場合：書面によるインフォームドコンセントを法定代理人（ＬＡＲ）から取得する。対象は、試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には書面または口頭により同意する必要がある。インフォームドコンセントの取得プロセスは、試験審査委員会（ＩＲＢ）または倫理委員会（ＥＣ）の方針及び適用される現地の法律に従って行われる。
ｂ．未成年ではない対象の場合：試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には、ＬＡＲまたは対象から書面によるインフォームドコンセントを取得する。対象が同意を提供することができないとみなされる場合、対象は、試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には書面または口頭により同意する必要がある。インフォームドコンセントの取得プロセスは、ＩＲＢまたはＥＣの方針及び適用される現地の法律に従って行われる。
ｃ．対象の介護者はまた、任意の試験手順に参加する前に対象の試験への参加についてインフォームドコンセントを提供する必要がある。
２．スクリーニング時に５～２０歳（両端を含む）の女性対象であること
３．スクリーニング時の体重が１２ｋｇ以上であること
４．液体溶液として提供されている試験薬物を飲み込むことができること、または胃瘻チューブで服用することができること
５．対象の介護者は、試験評価が提供される言語で介護者評価を完了するのに十分な言語スキルを有すること

診断
６．古典的／典型的なレット症候群（ＲＴＴ）を有すること
７．文書記録されたＭＥＣＰ２遺伝子において疾患を引き起こす変異を有していること
８．スクリーニング時に、以下のように定義される退行後であること：スクリーニングの６ヶ月以内に、歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）（歩行（ｇａｉｔ）、運動協調性、歩くこと／立つことの独立性を含む）の喪失または悪化がないこと
ｂ．スクリーニングの６ヶ月以内に、手の機能の喪失または悪化がないこと
ｃ．スクリーニングの６ヶ月以内に、発話（喃語を喋ること、言葉を発すること、または以前に発達したコミュニケーションのための発声を含む）の喪失または悪化がないこと
ｄ．スクリーニングの６ヶ月以内に、言語によらないコミュニケーションスキルまたは社会的スキル（視線、コミュニケーションの意図を示すための身体の使用、社会的注意力を含む）の喪失または悪化がないこと
９．スクリーニング時に、レット症候群臨床重度尺度について１０～３６（両端を含む）の重度評価を有すること
１０．スクリーニング時及びベースライン時に、４以上のＣＧＩ－Ｓスコアを有すること

併用療法
１１．対象が、抗痙攣薬または任意の他の向精神薬（カンナビノイドを含む）を服用しているか、または服用していた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースラインの２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること
１２．対象が、慢性疾患のために任意の他の薬物（抗生物質、鎮痛剤、及び緩下剤を含まない）を毎日服用しているか、または服用していた場合：
ａ．薬物の治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースライン１３の２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること。対象が、非薬理学的身体治療（例えば、ケトジェニック食または迷走神経刺激）を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること
１４．対象が、教育療法、行動療法、理学療法、作業療法、または言語聴覚療法などの非薬理学的治療を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと（注記：学校スケジュールに起因するかまたはその他では季節的に関連する治療レジメンの変更は除外されない）、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること

発作
１５．スクリーニングの８週間以内に、安定した発作パターンを有するか、または有していなかったこと

出産の可能性
１６．出産の可能性のある対象は、試験期間中及びその後の少なくとも３０日間、性的活動を控える必要がある。対象が試験中に性的に活動的であるか、または性的に活動的となった場合、対象は、試験期間中及びその後少なくとも３０日間、２つの臨床的に許容される避妊方法（例えば、経口、子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、ペッサリー＋殺精子剤、注射可能な、経皮、または埋め込み可能な避妊）を使用する必要がある。対象は、妊娠中または授乳中でない必要がある。

除外基準：
併用療法
１．ベースラインの１２週間以内に成長ホルモンで治療されていること
２．ベースラインの１２週間以内にＩＧＦ－１で治療されていること
３．ベースラインの１２週間以内にインスリンで治療されていること

レット症候群以外の医学的状態
４．現在、臨床的に重大な心血管疾患、内分泌疾患（甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、１型真性糖尿病、または制御不能な２型真性糖尿病など）、腎疾患、肝疾患、呼吸器疾患、または胃腸疾患（セリアック病または炎症性腸疾患など）を有するか、または試験中に大手術が予定されていること
５．脳血管疾患もしくは脳外傷の病歴があるか、または現在の病歴があること
６．著しい矯正されていない視覚障害があるか、または著しい矯正されていない聴覚障害があること
７．悪性腫瘍の病歴があるか、または現在の病歴があること

検査室試験、バイタルサイン、及び心電図
８．スクリーニング時に臨床的に有意な異常な検査室数値を有すること。検査室試験は、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に繰り返され得る。
９．スクリーニング時に対象について正常範囲未満の血清カリウムを有すること（中央検査室による）。血清カリウムは、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に繰り返され得る。
１０．スクリーニング時に７．０％超のヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を有すること
１１．スクリーニング時に対象について正常範囲外の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）値を有すること（中央検査室による）
１２．スクリーニング時またはベースライン時にバイタルサインに臨床的に有意な異常があること
１３．以下のうちのいずれかを有すること：
ａ．スクリーニング時またはベースライン時（投与前）のＱＴｃＦ間隔が４５０ｍｓ超であること
ｂ．トルサード・ド・ポアントの危険因子の病歴（心不全または長期ＱＴ症候群の家族歴など）があること
ｃ．対象において臨床的に有意なＱＴ延長のリスクが増加したとみなされる、臨床的に有意なＱＴ延長の病歴があること
１４．スクリーニング時またはベースライン時（投与前）にＥＣＧに関する任意の他の臨床的に有意な所見があること
１５．スクリーニング時に陽性の妊娠検査を有すること

他の基準
１６．トロフィネチドまたはその賦形剤に対して著しい感受性またはアレルギー反応を有すること
１７．スクリーニング前３０日以内に別の介入臨床試験に参加したことがあること
１８．試験担当医師またはメディカルモニターにより、何らかの理由で試験に不適切であると判断されること

薬物動態評価
ＰＫ血液試料は、ベースライン訪問時（投与前及び投与の約２～３時間後の両方）、ならびに訪問３、訪問４、及び訪問５／早期終了（ＥＴ）時でのトロフィネチド濃度測定のための５つの時点で収集する。投与の約２～３時間後のベースライン訪問（訪問２）時に採取した第２のＰＫ試料は、投与後のＥＣＧを行った後にできるだけ早く行う必要がある。訪問３、訪問４、及び訪問５時のＰＫ試料は、以下の時間間隔のうちの１つで収集する必要がある：
●投与の２～３時間後
●投与の３～７時間後
●投与の７～１１時間後

試験期間中、異なる時間間隔（投与２～３時間後、投与の３～７時間後、及び投与の７～１１時間後）のうちの各１つで、訪問３、訪問４、及び訪問５時にＰＫ試料を収集するためにあらゆる努力を払う必要がある。訪問中に同じ時間間隔で試料を採取する場合は、指定された時間間隔内の異なる時間に試料を収集するためにあらゆる努力を払う必要がある。薬物動態試料はまた、可能であれば、任意のＥＴ訪問時、もしくは任意のＳＡＥの直後の訪問時、または中止に至った任意のＡＥの直後に収集される。

すべてのＰＫ試料（予定されているもの及び予定されていないもの）については、試験薬の最後の３回の投与の日時、それらの投与を行った時間に最も近い食事の日時、及び試料採取の日時を記録する必要がある。任意のＳＡＥを経験したかまたは中止に至ったＡＥを経験した対象から収集した試料については、ＳＡＥまたはＡＥの前の試験薬の最終投与日時も記録する必要がある。

任意選択によるバイオマーカー分析
バイオマーカーを同定する取り組みへの参加は、試験の任意選択による要素である。トロフィネチドに対する応答のバイオマーカーの同定のための別個のインフォームドコンセントが提供された対象は、ベースライン（投与前）及び訪問５／ＥＴ時に採血される。血液試料は、ＲＮＡ転写産物（トランスクリプトミクス）、タンパク質（プロテオミクス）、及び代謝産物（メタボロミクス）における、トロフィネチド治療対象及びプラセボ治療対象の両方での応答者と非応答者との間の差異を調べるために使用される。

試料サイズの計算
試料サイズの計算は、０．０５の全体的な両側有意レベルで、２つの仮説試験のファミリーとして複数主要評価項目について行った。トロフィネチドまたはプラセボの１：１の比率での１７４名の評価可能な対象の合計試料サイズは、以下の治療差（ＳＤ）が第２相試験データから推定されると仮定して、仮説試験ファミリーに少なくとも９０％の力を提供すると推定された：ＲＳＢＱ合計スコアのベースラインから１２週目までの平均変化については－４．４（８）、及び１２週目におけるＣＧＩ－Ｉ平均スコアについては－０．５（０．７）。

１７４名の評価可能な対象の試料サイズは、ファミリー内の個々の各仮説試験について、０．０５の両側有意レベルで少なくとも９５％の力を提供する。ファミリー内の両方の仮説試験が０．０５で統計的に有意であることが示された場合、トロフィネチドはプラセボよりも優れている。第２相試験のデータに基づき、ＲＳＢＱ合計スコアとＣＧＩ－Ｉスコアとの相関は低く、したがって、測定値は独立していると仮定される。したがって、複数主要評価項目の両方で治療差を検出する全体的な力は、少なくとも９０％（０．９５２）である。最大５％の予想中止率を調整することにより、約１８４名の対象をトロフィネチドまたはプラセボに対して１：１の比率で無作為化する。

統計方法
分析集団（Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）
以下の母集団を定義し、分析に使用する。

安全性分析集団
安全性分析集団は、試験薬物の少なくとも１つの用量を受けたすべての無作為化された対象からなる。安全性分析集団は、実際に受けた治療に従って分析される。

最大の分析集団（ＦＡＳ）
ＦＡＳは、少なくとも１つの用量の試験薬物を受け、ＲＳＢＱ合計スコアについてのベースライン値及び少なくとも１つのベースライン後の値の両方を有するか、またはＣＧＩ－Ｉスコアについて少なくとも１つのベースライン後の値を有する、すべての無作為化された対象からなる。実際に受けた治療に関わらず、割り当てられた治療に従ってＦＡＳを分析する。

パープロトコル（ＰＰ）分析集団
ＰＰ分析集団は、有効性データの解釈に影響を及ぼす重大なプロトコル違反がなかったＦＡＳの対象からなる。ＰＰ分析集団は、試験の非盲検化の前に定義される。ＰＰ分析集団は、実際に受けた治療に従って分析される。

薬物動態（ＰＫ）分析集団
ＰＫ分析集団は、少なくとも１つの測定可能なトロフィネチド全血中濃度を有する安全性分析集団の対象からなる。

記述統計
別段で述べない限り、すべての統計的試験は、９５％（両側）の信頼区間をもたらす、５％の有意レベルを使用して両側で行われる。両方の複数主要評価項目が統計学的に有意であることが示された場合、トロフィネチドはプラセボよりも優れている。継続的な測定結果は、データ値、平均、平均の標準誤差、中央値、標準偏差、最小値、及び最大値を有する対象の数を使用して報告する。各カテゴリー転帰について、各カテゴリーにおける対象数及びパーセンテージを報告する。

複数評価項目（複数主要及び副次的）を制御するために、階層的アプローチが使用される。

一次分析
複数主要有効性評価項目は、反復測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析する。非構造化共分散行列を使用し、ケンワード・ロジャーによる近似を使用して分母自由度を調整する。治療比較は、１２週目における最小二乗平均の差に基づく。

ＲＳＢＱ合計スコアのベースラインからの変化について、ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ合計スコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＲＳＢＱ合計スコアの相互作用に対する影響を含む。

ＣＧＩ－Ｉスコアについて、ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインＣＧＩ－Ｓスコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＣＧＩ－Ｓスコアの相互作用に対する影響を含む。

欠落したデータの影響を評価するために、欠落している無作為ではない仮定に基づいた分析を含む、感度分析を行う。

副次的分析
重要な副次的評価項目は、ＭＭＲＭ法を使用して、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ社会的スコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ社会的スコアの相互作用に対する影響を使用して分析される。非構造化共分散行列を使用し、ケンワード・ロジャーによる近似を使用して分母自由度を調整する。治療比較は、１２週目における最小二乗平均の差に基づく。

ベースライン後の複数回訪問で評価される他の副次的評価項目について、ベースラインからの変化は、複数主要評価項目についての上記のものと同様のＭＭＲＭ分析を使用して分析される。ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインスコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインスコアの相互作用に対する影響を含む。

ベースライン後の単回訪問時（すなわち、１２週目のみ）に評価される他の副次的評価項目について、ベースラインからの変化は、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を使用して、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、ベースラインＲＳＢＱ重度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、及びベースラインスコアに対する影響を用いて分析される。

安全性分析
安全性の結果は、記述統計を使用して治療群ごとに要約される。安全性評価項目のいずれについても、正式な統計的試験は行われない。有害事象は、医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して標準的な用語に分類される。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、中止に至ったＴＥＡＥ、試験薬に関するＴＥＡＥ、最大重症度によるＴＥＡＥ、致命的なＴＥＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び試験薬に関連するＳＡＥをすべて要約する。ＥＣＧ、バイタルサイン及び体重、ならびにベースラインからの変化を含む臨床検査室パラメータの記述統計を時点別に表にする。さらに、国際調和評議会（ＩＣＨ）のガイドラインに従って、延長されたＱＴｃ間隔及びＱＴｃ間隔の変化を有する対象の発生率についてカテゴリー分析を実施する。

薬物動態分析
薬物動態（ＰＫ）及び有効性（ＰＤ）測定値は、投与前のベースライン（０週目）訪問時、投与後のベースライン（０週目）訪問時、ならびに投与後２週目、６週目、及び１２週目／ＥＯＴに、すべての対象から収集する。

トロフィネチドの全血中濃度及び可能性のある代謝産物のデータを列挙し、記述統計を用いて要約する。データが許す場合、集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析を行い、安全性及び有効性パラメータの測定値を使用して、トロフィネチドのＰＫプロファイル及び曝露応答関係をさらに特徴付ける。トロフィネチド全血中濃度データは、試験終了時に臨床データベースの非盲検化が行われるまで盲検化されたままとなる。

スクリーニング期間（最大３週間）
スクリーニング期間中、対象は、試験への適格性について評価される。すべての含入基準を満たし、除外基準を満たさない対象のみが、試験への適格性を有する。試験担当医師は、対象を本試験に登録する目的で対象の禁止薬物を中止してはならない。投薬は、中止することが臨床的に適切であるとみなされる場合にのみ、治療医師と相談の上、中止する必要がある。レット症候群の診断について、対象を評価する。さらに、ＭＥＣＰ２変異の証明された文書記録がある必要がある。記録が不十分な場合は、試験の一部として遺伝子タイピングを行い得る。

介護者は、スクリーニング期間中、半構造的な介護者日記を付け始める。

二重盲検治療期間（１２週間）
ベースライン訪問（訪問２）は、スクリーニング手順が完了し、対象が試験への適格性から除外されなかった後に行われ得る。訪問２において、適格性が確認されると、対象は、トロフィネチド経口溶液または釣り合う用量のプラセボに対して１：１の割合で無作為化される。用量は、上記の表３に概説されるように、ベースライン時の対象の体重に基づく。用量は、胃瘻（Ｇ）チューブによって投与され得る（胃空腸瘻（ＧＪ）チューブを介して投与される用量は、Ｇポートを介して投与される必要がある）。

試験薬の最初の用量は、すべてのベースライン評価が完了した後に、または試験担当医師がその日では遅すぎると判断した場合は翌日に、試験施設で投与される。最初の投与が行われた日を投与の１日目とみなす。最初の投与の２～３時間後にＥＣＧを行う必要があり、ＥＣＧの完了時にＰＫ試料を採取する。

投与は、朝１回、夕方１回の１日２回である。対象は、投与前１時間及び投与後１時間は食事をしてはならない。

ベースライン訪問時に施設で調剤された試験薬に加えて、追加の試験薬を対象または訪問看護師に直接出荷する。試験薬の出荷、返品、及び説明責任は、薬物配布計画に従って行われる。各施設はまた、対象への薬物配布計画を有する。対象の自宅への任意の配達の確認は、訪問看護師が自宅訪問で行う。

対象は、２週目、６週目、及び１２週目／早期終了（ＥＴ）時に評価のために診療所に戻る。診療所訪問の２日前及び診療所訪問の朝には、トロフィネチド投与、併用薬物投与、及び食事の日時を介護者の日記に記録する必要がある。

安全性フォローアップ期間（３０日）
試験の治療期間を完了し、非盲検試験を継続しないことを決定した対象、または非盲検試験への適格性がない対象、及び試験を早期に中止した対象については、３０日間の安全性フォローアップ電話連絡を完了する。電話連絡には、併用薬物及び治療の評価、ならびにＡＥの評価が含まれる。

対象の適格性及び中止基準
この試験への適格性を得るためには、対象は、すべての含入基準を満たし、すべての除外基準を満たさない必要がある。

含入基準
試験参加に適格であるには、対象は、以下のすべての含入基準を満たす必要がある：
１．任意の試験手順を行う前にインフォームドコンセントが以下のように必要とされる：
ａ．未成年の対象の場合：書面によるインフォームドコンセントを法定代理人（ＬＡＲ）から取得する。対象は、試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には書面または口頭により同意する必要がある。インフォームドコンセントの取得プロセスは、試験審査委員会（ＩＲＢ）または倫理委員会（ＥＣ）の方針及び適用される現地の法律に従って行われる。
ｂ．未成年ではない対象の場合：試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には、ＬＡＲまたは対象から書面によるインフォームドコンセントを取得する。対象が同意を提供することができないとみなされる場合、対象は、試験担当医師によって可能であるとみなされる場合には書面または口頭により同意する必要がある。インフォームドコンセントの取得プロセスは、ＩＲＢまたはＥＣの方針及び適用される現地の法律に従って行われる。
ｃ．対象の介護者はまた、任意の試験手順に参加する前に対象の試験への参加についてインフォームドコンセントを提供する必要がある。
２．スクリーニング時に５～２０歳（両端を含む）の女性対象であること
３．スクリーニング時の体重が１２ｋｇ以上であること
４．液体溶液として提供されている試験薬物を飲み込むことができること、または胃瘻チューブで服用することができること
５．対象の介護者は、試験評価が提供される言語で介護者評価を完了するのに十分な言語スキルを有すること

診断
６．古典的／典型的なレット症候群（ＲＴＴ）を有すること
７．文書記録されたＭＥＣＰ２遺伝子において疾患を引き起こす変異を有していること
８．スクリーニング時に、以下のように定義される退行後であること：
ａ．スクリーニングの６ヶ月以内に、歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）（歩行（ｇａｉｔ）、運動協調性、歩くこと／立つことの独立性を含む）の喪失または悪化がないこと
ｂ．スクリーニングの６ヶ月以内に、手の機能の喪失または悪化がないこと
ｃ．スクリーニングの６ヶ月以内に、発話（喃語を喋ること、言葉を発すること、または以前に発達したコミュニケーションのための発声を含む）の喪失または悪化がないこと
ｄ．スクリーニングの６ヶ月以内に、非言語コミュニケーションスキルまたは社会的スキル（視線、コミュニケーションの意図を示すための身体の使用、社会的な注意力を含む）の喪失または悪化がないこと
９．スクリーニング時のレット症候群臨床重度尺度で１０～３６（両端を含む）の重度評価を有すること
１０．スクリーニング時及びベースライン時に、４以上のＣＧＩ－Ｓスコアを有すること

併用療法
１１．対象が、抗痙攣薬または任意の他の向精神薬（カンナビノイドを含む）を服用しているか、または服用していた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースラインの２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること
１２．対象が、慢性疾患のために任意の他の薬物（抗生物質、鎮痛剤、及び緩下剤を含まない）を毎日服用しているか、または服用していた場合：
ａ．薬物の治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースラインの２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること
１３．対象が、非薬理学的身体治療（例えば、ケトジェニック食または迷走神経刺激）を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること
１４．対象が、教育療法、行動療法、理学療法、作業療法、または言語聴覚療法などの非薬理学的治療を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと（注記：学校スケジュールに起因するかまたはその他では季節的に関連する治療レジメンの変更は除外されない）、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること

発作
１５．スクリーニングの８週間以内に、安定した発作パターンを有するか、または有していなかったこと

出産の可能性
１６．出産の可能性のある対象は、試験期間中及びその後の少なくとも３０日間、性的活動を控える必要がある。対象が試験中に性的に活動的であるか、または性的に活動的となった場合、対象は、試験期間中及びその後少なくとも３０日間、２つの臨床的に許容される避妊方法（例えば、経口、子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、ペッサリー＋殺精子剤、注射可能な、経皮、または埋め込み可能な避妊）を使用する必要がある。対象は、妊娠中または授乳中でない必要がある。

除外基準
対象が試験への適格性を得るためには、下記の除外基準のいずれも満たしてはならない。

併用療法
１．ベースラインの１２週間以内に成長ホルモンで治療されていること
２．ベースラインの１２週間以内にＩＧＦ－１で治療されていること
３．ベースラインの１２週間以内にインスリンで治療されていること

レット症候群以外の医学的状態
４．現在、臨床的に重大な心血管疾患、内分泌疾患（甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、１型真性糖尿病、または制御不能な２型真性糖尿病など）、腎疾患、肝疾患、呼吸器疾患、または胃腸疾患（セリアック病または炎症性腸疾患など）を有するか、または試験中に大手術が予定されていること
５．脳血管疾患もしくは脳外傷の病歴があるか、または現在の病歴があること
６．著しい矯正されていない視覚障害があるか、または著しい矯正されていない聴覚障害があること
７．悪性腫瘍の病歴があるか、または現在の病歴があること

検査室試験、バイタルサイン、及び心電図
８．スクリーニング時に臨床的に有意な異常な検査室数値を有すること。検査室試験は、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に繰り返され得る。
９．スクリーニング時に対象について正常範囲未満の血清カリウムを有すること（中央検査室による）。血清カリウムは、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に繰り返され得る。
１０．スクリーニング時に７％超のヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を有すること
１１．スクリーニング時に対象について正常範囲外の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）値を有すること（中央検査室による）
１２．スクリーニング時またはベースライン時にバイタルサインに臨床的に有意な異常があること
１３．以下のうちのいずれかを有すること：
ａ．スクリーニング時またはベースライン時（投与前）のＱＴｃＦ間隔が４５０ｍｓ超であること
ｂ．トルサード・ド・ポアントの危険因子の病歴（心不全または長期ＱＴ症候群の家族歴など）があること
ｃ．対象において臨床的に有意なＱＴ延長のリスクが増加したとみなされる、臨床的に有意なＱＴ延長の病歴があること
１４．スクリーニング時またはベースライン時（投与前）にＥＣＧに関する任意の他の臨床的に有意な所見があること
１５．スクリーニング時に陽性の妊娠検査を有すること

他の基準
１６．トロフィネチドまたはその賦形剤に対して著しい感受性またはアレルギー反応を有すること
１７．スクリーニング前３０日以内に別の介入臨床試験に参加したことがあること
１８．試験担当医師またはメディカルモニターにより、何らかの理由で試験に不適切であると判断されること

対象による同意の撤回
ヘルシンキ宣言及び他の適用される規制に従い、対象及び対象に代わって同意する法定代理人は、いかなる理由においても、対象の将来の医療に影響を与えることなく、いつでも試験を中止する権利を有する。

対象（またはＬＡＲ）が同意を撤回するよう要求または決定した場合、ＥＴまたは安全性フォローアップ（該当するものいずれも）で指定された評価を含む、撤回日までの観察事項をできるだけ徹底的に完了し、報告するためにあらゆる合理的な努力をする必要がある。

対象による中止または試験中止
対象は、以下に列挙されるものを含むがこれらに限定されない、いくつかの理由で試験を中止することができる：
●有害事象
●死亡
●ベースライン後のＱＴｃＦ間隔の増加（以下に定義）
●有効性の欠如
●フォローアップがないこと
●試験薬のコンプライアンス違反
●医師の判断
●妊娠
●プロトコルの逸脱
●試験委託者による試験の終了
●禁止薬物の使用
●その他

試験委託者は、いかなる理由でも、いつでも試験を中止する権利を留保する。このような理由には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
●性質、重度、及び持続期間に関して現在までに既知ではないＡＥの発生、または既知のＡＥの予期しない発生
●試験の継続的な実施に影響を及ぼす医学的、倫理的、またはビジネス上の理由
●規制当局はまた、あらゆる理由により、その地域での試験の実施を終了する権利を有する。

ベースライン後のＱＴｃＦ間隔停止基準
無作為化後のＱＴｃＦ持続時間が５００ｍｓ以上、またはベースライン時（投与前）の平均ＱＴｃＦ間隔と比較して６０ｍｓ以上の増加が観察された場合、試験薬を中止する必要がある。

治療期間中の対象による中止の取り扱い
対象が、この試験のために連絡される同意を撤回した（またはＬＡＲが対象に代わって同意を撤回した）場合を除き、対象が任意の理由で早期に中止する場合は、訪問５／早期終了（ＥＴ）及び安全性フォローアップ（表Ｓ－２に概説）を完了するためにあらゆる合理的な努力を払う必要がある。すべての情報は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）の該当するページに報告される。

対象がＡＥのために試験を中止する場合、ＡＥが解消するまで、または試験担当医師がＡＥが長期的もしくは安定的であると判断するまで、対象をフォローするためのあらゆる合理的な試みを行う必要がある。安全性のためにフォローを継続している対象については、セクション７．３．２に記載されているようにＳＡＥを継続して報告する必要がある。すべてのＳＡＥは、そのような事象が解消されるまで、または試験担当医師が長期的または安定的であると判断するまでフォローされ続ける。

薬物動態試料は、可能であれば、予定外の訪問であっても、任意のＥＴ訪問時、もしくは任意のＳＡＥの直後の訪問時、または中止に至る任意のＡＥの後の訪問時でも収集される。

フォローアップを失った対象
対象が予定された訪問に行かず（安全性フォローアップの電話を除く）、試験施設が対象または介護者に連絡することができなかった場合、対象はフォローアップに失敗したとみなされる。

介護者に連絡するためにあらゆる合理的な努力を払う必要があり、この努力には、文書記録される最低３回の電話（それぞれが１日の異なる時間に行われる）、及び必要な場合、介護者の最後に知られた郵送先住所への配達証明付き郵便または現地の同等の方法が含まれる。すべての連絡の試みは、ソース文書において文書記録される必要がある。

既往歴及び併用療法
ベースラインの８週間前までに、安全性フォローアップ訪問またはＥＴの完了までに使用されたすべての薬物を記録する。

適切な併用療法が施されることを確実にするためには、（対象が医療緊急事態のための治療を受けない限り）事前に試験担当医師と相談することなく、対象にいかなる薬物も投与しないように介護者に指示することが不可欠である。

試験担当医師は、ＡＥを治療するために適切な薬物を処方し得る。禁止薬物が処方される場合、試験委託者及び試験担当医師または被指名人は、試験でそのような対象を継続することが適切であるかどうかを決定するために協議する。

学校のスケジュールに起因するかまたはその他では季節的に関連する治療レジメンのいくつかの変更があることを理解しながら、併用薬物の安定したレジメンを維持するためにあらゆる努力を払う必要があり、試験の過程全体を通じて非医薬品ベースの療法を許可する。特殊な場合は、急性の副作用として下痢を有する薬物であり、これは、モニタリングされる必要があり、下痢が発生した場合には必要に応じて調整され得る。慢性便秘症の併用治療もモニタリングする必要がある。

許可及び禁止薬物
禁止薬物は、ＩＧＦ－１、成長ホルモン、及びインスリンである。併用薬物の禁止は、訪問２と訪問５／ＥＴとの間にフォローする必要がある。ＱＴ間隔を延長し得る薬物は禁止されていないが、注意して使用する必要がある。試験の実施に支障を及ぼし得る薬物の任意の使用については、メディカルモニターと協議する必要がある。

試験の実施に支障を及ぼし得る薬物の使用、または併用薬物に関する任意の質問については、メディカルモニターと検討及び／または協議する必要がある。

可能であれば、向精神性の併用薬物は、試験全体を通じて安定した用量を維持する必要がある。ＣＮＳ効果を有する任意の非薬理学的身体治療レジメン（例えば、ケトジェニック食または迷走神経刺激）は、可能であれば、試験全体を通して安定を維持するべきである。便秘の治療は、必要に応じて変更し得る。

禁止薬物による現在の治療を必要とする対象は、試験から除外される。

試験中において禁止薬物を以前に服用した対象は、以下の場合を除き、試験から除外される：
●禁止薬物が中止されている、及び
●試験からの除外が、対象に許容できない医学的リスクをもたらす。

対象が試験において継続できるようにする正当な理由付けは、試験担当医師からの医学的情報提供により、試験委託者／メディカルモニターによって行われ、文書記録される。対象が試験に留まることを許可された場合、これは重大なプロトコルの逸脱として報告され、権利放棄として報告されることはない。

試験薬
試験薬の説明
試験薬は、トロフィネチド経口溶液またはトロフィネチド経口溶液について釣り合う用量のプラセボである。用量は、表４に概説される体重に基づく。トロフィネチドは、経口投与のためにすぐに使用可能な水溶液中で提供される。用量は、経口またはＧチューブによって投与される（ＧＪチューブによって投与される用量は、Ｇポートを介して投与される必要がある）。

製剤、外観、及び包装
試験委託者は、子ども用安全蓋を備えた５００ｍＬの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）プラスチックボトル中のすぐに使用可能なイチゴ風味の水性液体として、トロフィネチド経口溶液及びトロフィネチド経口溶液について釣り合う用量のプラセボを供給する。

トロフィネチド経口溶液は、各５ｍＬに１グラムのトロフィネチドを含む透明な赤色の液体である。トロフィネチド経口溶液はまた、不活性成分として、精製水、マルチトール、イチゴ風味剤、スクラロース、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、及びＦＤ＆Ｃレッド＃４０を含む。

プラセボ水溶液は、トロフィネチド活性医薬成分（ＡＰＩ）を含まないが、精製水、酢酸、キャラメル色着色剤、クエン酸、レモン風味剤、マルチトール、メチルパラベンナトリウム、天然キニーネ風味剤、プロピルパラベンナトリウム、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０、ストロベリー風味剤、スクラロース、キサンタンガム、及びＤ＆Ｃイエロー＃１０を含む。

トロフィネチド及び釣り合う用量のプラセボは、現在の医薬品適正製造基準下で製造される。

治療期間中、試験薬は、対象が試験訪問間に試験薬の十分な供給を有することを保証するのに十分な量で分配される。

製品の保管及び安定性
試験薬は、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）の温度で冷蔵して出荷され、この温度で保管する必要がある。凍らせないこと。

投薬（Ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
試験薬の最初の用量は、すべてのベースライン評価が完了した後に、または試験担当医師がその日では遅すぎると判断した場合は翌日に、試験施設で投与される。最初の投与が行われた日を投与の１日目とみなす。最初の投与の２～３時間後にＥＣＧを行う必要があり、ＥＣＧの完了時にＰＫ試料を採取する。

用量は、ベースライン時の対象の体重に基づく（表４１を参照）。投与量は、対象の体重が変化しても、対象ごとに試験を通じて変わらない。ベースライン訪問時に施設で調剤された試験薬に加えて、追加の試験薬を対象または訪問看護師に直接出荷する。試験薬の出荷、返品、及び説明責任は、薬物配布計画に従って行われる。各施設はまた、対象への薬物配布計画を有する。対象の自宅への任意の配達の確認は、訪問看護師が自宅訪問で行う。

用量は、経口でまたは胃瘻チューブを介して服用し得る。胃空腸瘻チューブの場合は、薬物は胃ポートを介して投与する必要がある。対象は、投与前１時間及び投与後１時間は食事をしてはならない。継続的なチューブ給餌を受けている対象は、対象が許容することができる場合、用量投与の１時間前及び用量投与後の１時間、試験薬投与のために給餌投与を停止し得る。

用量は、２５０ｍＬの水のフォローアップとともに、１０分間にわたって服用し得る。投与は、１日に２回、午前中に１回、午後または夜に１回である。投与間隔は、少なくとも８時間である必要がある。

対象を治療群に割り当てる方法
訪問２では、含入基準を満たしており、除外基準を満たしていない適格な対象を１：１の割合で無作為化し、トロフィネチドまたはプラセボのいずれかを投与する。

盲検化
治療割り当ては、すべての試験対象、介護者、試験担当医師、評価者、施設担当者、及び試験委託者について盲検化される。予期しない重篤な有害反応（ＳＵＳＡＲ）の可能性が疑われる場合は、現在の保健当局のガイダンスに従い、報告目的で、影響を受ける対象の治療割り当てを試験委託者の安全性及び／または規制担当者の制御群に対して非盲検化することができる。医療緊急時の非盲検手順に関する詳細は、セクション９．９に記載されている。

試験薬コンプライアンス
対象が試験薬の１用量を服用しなかった場合、翌日に追加の用量を服用してはならない。

過剰摂取
過剰摂取は、１プロトコル当たりの最大推奨用量よりも高い用量で治療を故意にまたは不注意で施すことである。毒性効果が観察されなかった場合でも、転帰に関係なく、これを報告する必要がある（セクション７．３．４）。過剰摂取のすべての事象は、プロトコルの逸脱として捉えられる。

試験手順
試験特有の手順を以下に詳述する。

スクリーニング評価
レット症候群及びＭＥＣＰ２変異の確定診断
施設は、対象が典型的な／古典的なレット症候群の基準を満たし、疾患を引き起こすＭＥＣＰ２遺伝子変異の文書記録があることを確認する。遺伝子タイピングは、米国病理医協会（ＣＡＰ）、もしくは臨床検査室改善法／改正（ＣＬＩＡ）に基づき、または同等の組織によって認定された検査室で行う必要がある。変異の文書記録が適切でない場合、ＭＥＣＰ２遺伝子変異のゲノム試験をスクリーニングの一部として行い得る。

文書記録される変異は、ＭＥＣＰ２変異データベースＲｅｔｔＢＡＳＥ（ｍｅｃｐ２．ｃｈｗ．ｅｄｕ．ａｕ／ｃｇｉｂｉｎ／ｍｅｃｐ２／ｓｅａｒｃｈ／ｓｅａｒｃｈ．ｃｇｉ？ｆｏｒｍ＝ｃｏｍｂｉｎｅｄ）（Ｋｒｉｓｈｎａｒａｊ ｅｔ ａｌ．２０１７）に従って、レット症候群と関連する必要がある。変異とレット症候群との関連性について疑問がある場合は、メディカルモニターに相談する必要がある。疾患を引き起こす変異は、ソース文書及びｅＣＲＦに文書記録される。

レット症候群の病歴を含む病歴、及び人口構成
レット症候群に関連する症状の履歴を含む完全な病歴をスクリーニング時に実施し、現在のすべての病状ならびに過去の主要な医療事象及び状態を文書記録する。試験施設でレット症候群の治療をすでに受けている対象の場合、過去２年以内の主要な医学的状態または事象（例えば、手術など）のソース文書として、医療記録からの要約文書（臨床医の要約など）を入手する必要がある。臨床施設プラクティスの一部ではない対象の場合、試験チームは、スクリーニング訪問の準備のために、要約された医療記録を他の提供者から取得する必要がある。

レット症候群臨床重度尺度（ＲＴＴ－ＣＳＳ）
ＲＴＴ－ＣＳＳは、ＮＩＨが支援する希少疾患の国家プロジェクト（ＮＩＨ－ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ）に登録された１２００名超のＲＴＴ小児、青年、及び成人で評価されている。この尺度は、ＲＴＴにおける遺伝子型／表現型の相関性及びてんかんの研究で報告されているように、重症度の尺度として使用されており（Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．２０１０）、ＲＴＴを有する青年及び成人におけるトロフィネチドのＮｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００１研究では、転帰尺度として評価された。この尺度は、Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）及びＭｏｎｒｏｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）で報告されたものから導き出された。

ＲＴＴ－ＣＳＳは、ＲＴＴのコア症状の重症度を測定する臨床医により完了される評定尺度である。ＣＳＳは、１３項目から構成され、そのうちの３項目は、評価時、すなわち試験訪問中に、病歴または安静時特徴（退行の発症年齢、常同性の発症年齢、頭部の成長）を測定し、そのうちの１０項目は、現在の機能（体成長、独立座位、動揺、手の使用、脊柱側弯、言語、非言語コミュニケーション、呼吸機能障害、自律神経症状、及びてんかん／発作）を測定する。すべての項目は、臨床面接及び検査中に、試験担当医師または有資格の被指名人によって、４点または５点リッカート尺度のいずれかを使用してスコアリングされる。個々の下位尺度のスコア及び合計スコアが計算される。

ＲＴＴ－ＣＳＳは、スクリーニング時にのみ施される。

効力評価
すべての評価は標準化された方法で行われる。臨床医が完了した測定は、訓練を受けた開業医によって完了される。介護者が完了した評価は、試験担当者によって検討され、介護者は標準化されたトレーニング及び測定の完了方法に関するガイダンスを受ける。可能な限り、単一の対象の訪問中に、同じ介護者の情報提供者または臨床医の評価者（該当する場合）を維持するためにあらゆる努力をする必要がある。

レット症候群行動質問票（ＲＳＢＱ）
レット症候群行動質問票（ＲＳＢＱ）は、ＲＴＴで障害されていることが既知である広範な神経行動症状を評価する４５項目の介護者が完了する評定尺度である（Ｍｏｕｎｔ ｅｔ ａｌ．２００２）。ＲＳＢＱは、第２相試験であるＮｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００２ならびにＲＴＴの他の観察及び介入試験で使用されている検証済みの計測手段である（Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｋｈｗａｊａ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１８）。ＲＳＢＱは、機能及び生活の質と相関しており、ＲＴＴの様々な年齢及び遺伝的変異にわたって特徴付けられ、検証されている（Ｃｉａｎｆａｇｌｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１５，２０１６、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１５）。この尺度には４５項目が含まれ、そのうち３９項目を８つの下位尺度にグループ化し、その評価は症状の重症度及び頻度を反映している。介護者は、項目を「０」（正しくない）、「１」（ある程度、または時に正しい）、または「２」（非常に正しい）として評価する。８つの下位尺度には、以下が含まれる：
１．一般的な気分
２．呼吸障害
３．手の挙動
４．顔の動き
５．身体を常同的に揺する運動（Ｂｏｄｙ ｒｏｃｋｉｎｇ）／無表情の顔
６．夜間行動
７．恐怖／不安
８．歩く／立つ

ＲＳＢＱは、スクリーニング時、ベースライン（訪問２）、ならびに訪問３、４、及び５／ＥＴ時に施される。可能な限り、介護者評価者は、試験全体を通じて同じままである。試験開始時に、すべての介護者評価者は、尺度の完了方法に関する標準化されたトレーニングを完了する必要がある。

臨床総合印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）及び臨床総合印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｉ尺度は、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に施される。この尺度の完了には、対象の病気がベースライン状態に対してどの程度改善または悪化したかを臨床医が評価する必要がある。７点尺度は、１＝非常に大幅に改善、２＝大幅に改善、３＝最小限の改善、４＝変化なし、５＝最小限の悪化、６＝大幅な悪化、７＝非常に大幅な悪化で使用される。

ＣＧＩ－Ｓ評価は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に行われる。ＣＧＩ－Ｓは、同じ診断を受けた対象での臨床医の経験と比較して、評価時の対象の病気の重症度を臨床医が評価することが必要である７点の尺度である。総臨床経験を考慮して、対象は、評価の時点で病気の重症度に基づいて評価される：１、正常、まったく病気ではない；２、ボーダーラインの病気；３、軽度の病気；４、中等度の病気；５、激しい（ｍａｒｋｅｄｌｙ）病気；６、重度の（ｓｅｖｅｒｅｌｙ）病気；または７、極度の病気。この試験では、評価される病気は総じてレット症候群である。最良のプラクティスに従い、本試験のＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉ評価は、主な症状領域でのＲＴＴ特有アンカーを使用して、第２相試験と同じ方法で評価される（Ｎｅｕｌ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｂｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｔａｒｇｕｍ ２００７、Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｇｌａｚｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

コミュニケーション及びシンボリック行動尺度発達プロファイル乳児－幼児（ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ）チェックリスト
コミュニケーション及びシンボリック行動尺度－発達プロファイル（商標）（ＣＳＢＳ－ＤＰ）は、１２～２４ヶ月の年齢の若い小児のコミュニケーション及び前言語的スキルを評価するための標準化されたスクリーニング尺度であり（Ｗｅｔｈｅｒｂｙ ｅｔ ａｌ．２００２）、発達遅延のある年齢の高い小児に使用することができる（Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＣＳＢＳ－ＤＰには、一連の３つの別々の測定が含まれている：乳児－幼児チェックリスト、フォローアップ介護者質問票、及び行動サンプル。この臨床試験では、乳児－幼児（ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ）チェックリストのみが使用される。

レット症候群を有する個人のコミュニケーション能力が限られていることを考慮して、ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴチェックリストを評価し、項目のサブセットは、８歳～１９歳のレット症候群を有する個人のコミュニケーションスキルを評価するのに適切であることが見出された（Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴは、２歳～１０歳のレット症候群を有する小児において、トロフィネチドに関連する化合物であるメカセルミン（組換えヒトＩＧＦ－１）の第２相試験で評価された（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１８）。その試験では、社会的複合スコアを計算することを可能とする最初の１６項目を完了した。ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴは、プラセボ治療群と比較して、能動的治療群の対象での有益性の証拠を示した（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１８）。ＣＳＢＳ－ＤＰ社会的複合スコアはまた、他の発達障害における行動介入試験の変化に対する感受性の証拠を示している（例えば、Ｗｅｔｈｅｒｂｙ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１５）。

ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴチェックリストは、介護者によって完了される２４項目の評定尺度である。各項目は、３つのレベルの頻度評価：「まだない」「時々ある」「よくある」を使用してスコア付けされる。７つのスキル領域を評価する３つの複合スコア：１）社会的複合（感情及び視線、コミュニケーション速度及び機能、ならびにジェスチャーを含む）、２）発話複合（音及び言葉を含む）、３）シンボリック複合（理解及び物体の使用を含む）を計算することができる。

乳児－幼児チェックリストの２４項目はすべて、介護者によって完了される。項目２４（「あなたの子どもの発達について懸念があるか？」）の後の質問は、完了しないこととする。各投与で、試験スタッフは、指示及びスコアルーブリックを介護者とともに検討する。社会的複合生スコアは、項目１～１３で構成され、重要な副次的評価項目に使用される。ＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴチェックリストは、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時で施される。

小児神経障害尺度の影響（ＩＣＮＤ）
小児神経障害尺度の影響（ＩＣＮＤ）は、小児の状態が現在及び過去３ヶ月間に小児及び家族の日常生活に及ぼす影響を評価するために開発された（Ｃａｍｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．２００３）。親または他の介護者は、小児または家族の生活の１１の側面に対する４つの状態または健常問題の影響を「大きい」、「いくらか」、「ほぼない」、「まったくない」、または「該当しない」と評価する。４つの状態または健常の問題は、１）無関心、衝動、または気分、２）思考及び記憶能力、３）神経学的または身体的な制限、ならびに４）てんかんである。

次いで、介護者は、以下に応答することによって対象の生活の質全体を評価する：
「あなたの子どもの「生活の質」全体を以下の尺度で評価してください。最良と思われる数字を選び、丸で囲んでください」。選択肢は１（「不良」）～６（「極めて良い」）である。評価は、ベースライン時及び訪問５／ＥＴ時に行われる。

レット症候群臨床医による手の機能の評定尺度（ＲＴＴ－ＨＦ）
レット症候群臨床医による手の機能の評価は、機能目的（物体に手を伸ばして掴む、自分で食べる、または図面を描くなど）のために対象の手を使用する対象の能力についての臨床医が完了した臨床評価である。評価は、８点リッカート尺度（０～７）で行われ、０が正常な機能を示し、７が最も重度の障害を示す。

この評価は、Ｎｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００２試験で使用されたＲＴＴ－ＤＳＣ手の使用の評価（Ｈａｎｄ Ｕｓｅ Ｒａｔｉｎｇ）のさらなる発展である。評価は、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に行われる。

レット症候群臨床医による歩行及び粗大運動スキルの評定尺度（ＲＴＴ－ＡＭＢ）
レット症候群臨床医による歩行及び粗大運動スキルの評価は、対象の座ること、立つこと、及び歩行する（例えば、歩く、走る、階段を上る）能力についての臨床医が完了する臨床評価である。評価は、８点リッカート尺度（０～７）で行われ、０が正常な機能を示し、７が最も重度の障害を示す。この評価は、Ｎｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００２試験で使用されたＲＴＴ－ＤＳＣ歩行評価のさらなる発展である。評価は、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に行われる。

レット症候群臨床医による選択を伝える能力の評定尺度（ＲＴＴ－ＣＯＭＣ）
レット症候群臨床医による選択を伝える能力の評価は、アイコンタクトまたはジェスチャーなどの非言語的手段の使用を含むことができる、対象の選択または嗜好を伝達する能力についての臨床医が完了する臨床評価である。

評価は、８点リッカート尺度（０～７）で行われ、０が正常な機能を示し、７が最も重度の障害を示す。この評価は、Ｎｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００２試験で使用されたＲＴＴ－ＤＳＣ言語／コミュニケーション評価のさらなる発展である。評価は、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に行われる。

レット症候群臨床医による言語コミュニケーションの評定尺度（ＲＴＴ－ＶＣＯＭ）
レット症候群臨床医による言語コミュニケーションの評価は、対象の言語によるコミュニケーション能力（例えば、単語及びフレーズ）についての臨床医が完了する臨床評価である。

評価は、８点リッカート尺度（０～７）で行われ、０が正常な機能を示し、７が最も重度の障害を示す。この評価は、Ｎｅｕ－２５６６－ＲＥＴＴ－００２試験で使用されたＲＴＴ－ＤＳＣ言語／コミュニケーション評価のさらなる発展である。評価は、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に行われる。

レット症候群介護者負担感調査表（ＲＴＴ－ＣＢＩ）
ＲＴＴ－ＣＢＩは、アルツハイマー病のために設計された介護者負担感調査表（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｎｏｖａｋ ａｎｄ Ｇｕｅｓｔ １９８９）に基づく、症候群特有の、介護者が完了する質問票である。この尺度は、介護者負担感に直接対処し、日常生活の活動の中での機能に対する治療効果の有意性を間接的に評価することを目的としている。介護者は、所与の記述が介護者の感情及び経験をどの程度頻繁に説明しているかを評価する。頻度の評価は、以下を含む５点リッカート尺度で行われる：０－全くなし、１－ほんの僅か、２－時々、３－頻繁に、及び４－ほぼ常に。元の介護者負担感調査表と同様に、ＲＴＴ－ＣＢＩは、２４の否定的な文言の項目（項目１～２４）があり、最大９６の合計スコアが得られる。ＲＴＴ－ＣＢＩには、Ｏｐｔｉｍｉｓｍ Ｉｎｄｅｘ（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１７）を構成する２つの肯定的な文言の項目（項目２５及び２６）も含まれる。本試験では、レット症候群におけるトロフィネチドの以前の２つの研究と同様に、合計スコアを総負担感スコアとして定義する（項目１～２４）。ＲＴＴ－ＣＢＩは、ベースライン時及び訪問５／ＥＴ時に完了される。

安全性評価
身体検査
スクリーニング時、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に一般的な身体検査を行う。身体検査手順には、以下の器官系が含まれる：
●神経
●頭部、耳、目、鼻、及びのど
●皮膚
●心臓血管系
●呼吸器系
●腹部
●泌尿生殖器（任意選択）
●筋骨格

バイタルサイン
バイタルサインには、体温、安静時の呼吸数、座位時の収縮期及び拡張期の血圧、ならびに脈拍数が含まれる。座位時の血圧は、対象が３分以上座った後に測定する必要がある。バイタルサインは、スクリーニング時、ベースライン時、訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に測定される。

身長、体重、及びボディマス指数
身長は、ベースライン時及び訪問５／ＥＴ時に測定される。

体重は、スクリーニング時、ベースライン時、及び訪問５／ＥＴ時に測定される。

ボディマス指数は、以下の式を用いて算出される：
体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２。

心電図
すべての１２誘導ＥＣＧは、完全な標準化された録画である。ＥＣＧは、訪問１（スクリーニング）、訪問２（ベースライン）（両方とも投与前及び投与の２～３時間後）、及び訪問５／ＥＴ（１２週目／ＥＯＴ）時のいずれかで、３回で完了する。１回のＥＣＧは、訪問３（２週目）及び訪問４（６週目）時に完了する。

ＥＣＧを得る前に、対象は仰臥位で５分間休息する必要がある。ＥＣＧトレース（紙または電子）は、ＱＴｃＦ間隔の延長及び他の心律動異常について、有資格の臨床医によって検討及び解釈される。ＥＣＧトレース及び結果（心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＦ、及びＱＴｃＢ間隔）は、対象の試験記録に含まれる。

ＥＣＧはまた、有資格の中央読み取り者によって読み取られる。中央読み取り値は、データベースに入力された読み取り値である。中央読み取り者からの報告の結果はまた、試験担当医師によって検討される。スクリーニング時及びベースライン時（投与前）に、すべての判読可能なＥＣＧの平均ＱＴｃＦ間隔を使用して適格性を決定する。ベースライン時に、中央読み取り値がまだ受信されていない場合には、試験担当医師は、機械読み取り値を使用して適格性を判断する。

スクリーニング時に行ったＥＣＧセットの平均ＱＴｃＦ値が同定可能な原因により延長され、その原因に対処することが医学的に適切である場合、スクリーニング期間中及びメディカルモニターの同意を得てベースライン訪問前に３回のＥＣＧの繰り返しセットを行うことができる。この場合、反復ＥＣＧが、対象の適格性の決定に使用される。

ベースライン後のＱＴｃＦ間隔停止基準
無作為化後のＱＴｃＦ持続時間が５００ｍｓ以上、またはベースライン時（投与前）の平均ＱＴｃＦ間隔と比較して６０ｍｓ以上の増加が観察される場合、試験薬の投与を中止する。

検査室評価
検査室評価は、表Ｓ－２に提示されているスケジュール及び検査室マニュアルに詳述されている手順に従って完了する。追加の安全性試験は、試験担当医師または被指名人の裁量で行い得る。検査室異常が一時的または可逆的な所見であると試験担当医師が疑う場合は、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に検査室試験を繰り返し得る。

臨床検査室試料の収集は、空腹条件下で完了する必要はない。検査室評価には以下が含まれる：
●臨床化学血清検査
○ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、塩化物（Ｃｌ）、リン（Ｐ）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、二酸化炭素（ＣＯ２）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲ）、尿酸
■Ｍｇは、訪問１（スクリーニング）時にのみ行う必要がある。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
○ＨｂＡ１ｃ
■ＨｂＡ１ｃは、訪問１（スクリーニング）時にのみ行う必要がある。
○グルコース
○アルブミン（ＡＬＢ）、全タンパク質
○甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、遊離Ｔ３及び遊離Ｔ４
■甲状腺機能検査は、訪問１（スクリーニング）、訪問２（ベースライン）、訪問５／ＥＴ時に行われる。
●妊娠検査
○妊娠の可能性のある対象については、血清妊娠検査を指定された訪問時に（表Ｓ－２）行う必要がある
●血液検査
○以下を含む、全血球計算値（ＣＢＣ）：
■白血球（ＷＢＣ）数
■完全微分（相対及び絶対）
■ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、ヘモグロビン、赤血球（ＲＢＣ）、血小板
■網状赤血球数
●尿検査
○血液、ＲＢＣ、ＷＢＣ、タンパク質、グルコース、ケトン、比重、ｐＨ
○すべての対象から尿試料を収集するための合理的な努力をする必要がある。

尿試料の収集が実際的でないまたは不可能であることが証明された場合（例えば、対象が失禁しているか、または協力することができないため）、尿試料が収集されなかったことは対象のｅＣＲＦに記録され、プロトコルの逸脱とみなされない。

診療所訪問の２日前及び診療所訪問の朝に、トロフィネチド投与、併用薬物投与、及び食事の日時を介護者の日記に記録する必要がある。

介護者の日記は、スクリーニングから訪問５／ＥＴまでの試験全体を通じて継続的に記入及び収集される。臨床医は、ＡＥについて口頭で尋ね（セクション７．３．１を参照）、介護者によって日記に記録された事象を検討し、有害事象を報告する必要があるかどうかの評価を含む臨床評価を行う。

薬物動態評価
全血中トロフィネチド濃度及び同定された可能性のある代謝産物の測定のために、薬物動態血液試料を収集する。

ＰＫ血液試料は、以下に概説されるサンプリングスケジュールに従って、ベースライン訪問時（投与前及び投与の約２～３時間後の両方）、ならびに訪問３、訪問４、及び訪問５／ＥＴ時に、トロフィネチド濃度測定のための５つの時点で収集される（表６－１）。

ベースライン訪問時（訪問２）の第２のＰＫ試料の採取は、投与の約２～３時間後、投与後のＥＣＧの実施後、できるだけ早く行う必要がある。

訪問３、訪問４、及び訪問５時のＰＫ試料は、以下の時間間隔のうちの１つで収集する必要がある：
●投与の２～３時間後
●投与の３～７時間後
●投与の７～１１時間後

試験期間中、異なる時間間隔（投与２～３時間後、投与の３～７時間後、投与の７～１１時間後）のうちの各１つで、訪問３、訪問４、及び訪問５時にＰＫ試料を収集するためにあらゆる努力を払う必要がある。訪問中に同じ時間間隔で試料を採取する場合は、指定された時間間隔内の異なる時間に試料を収集するためにあらゆる努力を払う必要がある。

薬物動態試料は、可能であれば、予定外の訪問であっても、任意のＥＴ訪問時、もしくは任意のＳＡＥの直後の訪問時、または中止に至る任意のＡＥの後の訪問時でも収集される。

すべてのＰＫ試料（予定されているもの及び予定されていないもの）について、試験薬の最後の３回の投与の日時、それらの用量が与えられた時刻に最も近い食事の日時、及び試料採取の日時を記録する必要がある。任意のＳＡＥを経験したかまたは中止に至ったＡＥを経験した対象から収集した試料については、ＳＡＥまたはＡＥの前の試験薬の最終投与日時も記録する必要がある。

検体の調製、取り扱い、保管、及び出荷
ＰＫ血液試料は、カニューレポートから、または静脈穿刺を介して収集し得る。事前に用意されたＰＫサンプリングチューブは、ＰＫ試料の収集及び保管のために検査室訪問キット内の各施設に提供される。血液試料は、トロフィネチド全血濃度（及び同定された可能性のある代謝産物の濃度）の決定のために処理される。各時点で、血液を収集し、必要に応じて処理し、試料を中央検査室に出荷して保管し、分析のためにバイオ分析検査室に出荷する。試料の処理、保管、及び出荷手順については、検査室マニュアルが提供される。

可能な場合、追加のＰＫ試料を任意のＳＡＥを経験した対象または中止に至るＡＥを経験した対象から、その事象の発生後できるだけ早く収集する。

レット症候群におけるトロフィネチドに対する応答のバイオマーカーの同定
トロフィネチドに対する応答のバイオマーカーの同定のために別のインフォームドコンセントが提供される対象（現地の規制が許可する場合）では、血液が採取され、将来の調査のために保管される。血液試料は、ベースライン時（投与前）及び訪問５／ＥＴ時に採取する。バイオマーカーを同定するための作業への参加は、試験中いつでも入手し得る別のインフォームドコンセントを必要とする試験の任意選択要素である。ベースライン後に同意が得られた場合、訪問５／ＥＴ時の試料のみ採取する。血液試料は、ＲＮＡ転写産物（トランスクリプトミクス）、タンパク質（プロテオミクス）、及び代謝産物（メタボロミクス）における、トロフィネチド治療対象及びプラセボ治療対象の両方での応答者と非応答者との間の差異を調べるために使用される。不偏の分析及び標的化分析は、調査時のＲＴＴ及びトロフィネチドの利用可能な知識に基づいて候補分子経路を試験する（Ｅｒｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｓｈｏｖｌｉｎ ａｎｄ Ｔｒｏｐｅａ ２０１８、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ ２０１４、Ｂｕｃｈｏｖｅｃｋｙ ｅｔ ａｌ．２０１３）。バイオマーカーの分析には、いかなるＤＮＡ、ゲノム、または遺伝子検査もしくは分析も含まれない。

保管された試料及び関連する臨床データは、臨床試験報告が発行された後に識別不可能とする。任意の個人識別子は削除され、各試験対象識別子は新しい番号に置き換えられ、遺伝子データを対象の身元に関連付けする可能性を制限する。

有害事象
安全パラメータの仕様
有害事象の定義
ＡＥとは、「試験薬と関連があるかどうかに関わらず、試験薬の使用に一時的に関連する患者または臨床試験参加者の任意の有害な医学的事象」と定義される。

したがって、ＡＥは、因果関係または重症度を判断しない、薬物の使用に一時的に関連する任意の好ましくなく意図しない兆候（例えば、異常な検査室所見）、症状、または疾患であり得る。ＡＥは、薬物の任意の使用（例えば、適応外使用、別の薬物との併用）、及び過剰摂取を含む任意の投与、製剤、または用量の経路から生じ得る。

有害反応の疑いは、薬物がＡＥを引き起こした可能性が合理的にある任意のＡＥである。ＡＥには以下のものは含まれない：
●ベースラインより前に存在し、かつ、試験中に悪化しない安定または断続的な慢性状態（眼鏡を必要とする近視など）
●医学的または外科的治療（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯、輸血）。ベースライン時に存在しない場合、その手順に至る状態はＡＥである
●対象が観察のために入院する場合を除いて、任意の兆候または症状のない、併用薬物の過剰摂取
●試験前に予定されていた選択手術のための入院（有害な医学的事象が発生していない状況）
●妊娠はＡＥとはみなされないが、発生した場合は妊娠フォームに報告される

非盲検延長試験に登録した対象については、本試験においてインフォームドコンセントを得た時点から、非盲検試験における試験薬の初回投与までのＡＥが記録される。試験を中止した対象または非盲検延長に登録しなかった対象については、インフォームドコンセントを取得した時点から試験薬の最終投与の３０日後までＡＥが記録される。

重篤な有害事象の定義
重度評価に加えて、各ＡＥは試験担当医師によって「重篤である」または「重篤ではない」と分類される。事象の重症度は、適用される規制に従って定義され、一般的に事象の結果を指す。ＳＡＥは、以下のうちの１つ以上を満たすものである：
●致命的である
●すぐに命を脅かす
●障害または恒久的な損傷をもたらす
●入院が必要である
●既存の入院を長引かせる
●先天性異常または先天性欠損（子孫において）である
●医学的に重要である

生命を脅かすの定義
生命を脅かす事象は、事象が発生すると対象を事象から即座に死亡する危険性に置く。これには、より重篤な形態で発生した場合、死亡を引き起こし得るより重篤な形態で起こったＡＥは含まれていない。

入院の定義
入院は、試験委託者により、診断及び治療のために完全に入院することとして定義される。これには、既存の入院期間の延長が含まれる。入院のための深刻な基準を満たしていない病院施設への訪問の例には、以下が含まれる：
●救急室訪問（完全な入院には至らない）
●外来手術
●事前に計画された手順または選択的な手順
●プロトコル手順
●社会的入院は、対象の主たる住居での家族の支援またはケアが不十分であった結果として入院することとして定義される。

障害または恒久的な損傷の定義
障害は、正常な生活機能を遂行する能力の持続的もしくは著しい欠如または実質的な崩壊として定義される。

医学的重要性の定義
死亡をもたらさない、生命を脅かす、または入院を必要とする重要な医学的事象（医学的に重要な事象）は、適切な医学的判断に基づいて、それらが対象を危険にさらし得る場合、またはこの定義で列挙される転帰のうちの１つを妨げるために医学的もしくは外科的介入を必要とし得る場合、ＳＡＥとみなされ得る。そのような事象の例は、アレルギー性気管支痙攣、血液疾患、もしくは入院とならない痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症のための緊急治療室または自宅での集中治療である。

ＳＡＥには、試験担当医師またはメディカルモニターが重篤であると判断するか、または重大な危険性、禁忌、副作用、もしくは予防措置を示唆する、任意の他の事象も含まれ得る。

有害事象の分類
事象の重症度
各ＡＥの重症度は、３点尺度で等級付けされ、ｅＣＲＦで示したように詳細に報告される：
●軽度：兆候または症状を認識しているが、容易に許容され、最小限の不快感を引き起こし、通常の日常活動に支障をきたさない
●中等度：通常の日常活動に支障をきたすのに十分な不快感がある
●重度：通常の日常活動をできなくする及び／または妨げる

試験薬との関係
各ＡＥの因果関係は、試験担当医師によって「関係がある」または「関係がない」と評価及び分類される必要がある。事象が調査中の製品によって引き起こされた合理的な可能性がある場合（すなわち、可能性のある原因を示唆する事実、証拠、または議論がある場合）、事象は関係があるとみなされる。

因果関係を評価する際は、以下を考慮する：
●薬剤と事象との間の時間的関連付け
●停止（チャレンジ解除）または再チャレンジへの対応
●既知クラスの効果との互換性
●併用薬物の既知の効果
●既存の危険因子
●妥当と思われるメカニズム
●併存疾患

期間
ＡＥの開始日及び停止日は、以下の基準を使用して記録される：
●開始：ＡＥの最初のエピソードの日付または重症度の著しい持続的悪化の日付
●停止：ＡＥが永久に止んだ日付または重症度が変化した日付

頻度
ＡＥの頻度は、以下の定義に従って示される必要がある：
●単回：１回経験して、再発なし
●再発：同じ重症度での２回以上の別個のエピソード

試験薬を服用する行動
●用量変更なし：試験薬の変更はない
●薬物中断：試験薬が一時的に中止された
●薬物中止：試験薬が永久に中止された

療法
●なし：新しい治療が行われていない
●投薬：ＡＥの直接的な結果として開始された新しい治療
●その他：他の行動が必要である

転帰
●回復／解消：回復または解消した
●後遺症を伴う回復／解消：後遺症を伴って回復または解消した
●回復していない／解消していない：回復していない、または解消していない
●致死：ＡＥによる死亡
●不明：不明

重症度
●重篤ではない
●重篤である

予期しないことの定義
現在のトロフィネチド臨床試験担当医師のパンフレットの参照安全性情報セクションに記載されている情報とは性質または重症度が一致しない、ＡＥ。

事象評価及びフォローアップのための期間及び頻度
有害事象は、インフォームドコンセントを取得した時点から安全性フォローアップ期間まで記録される。すべてのＡＥは、安全性フォローアップ期間の終了時に解消または安定化している必要がある。安全性フォローアップ期間の終了時に継続している場合は、対象に適切な治療を紹介する必要がある。

対象が中止し、中止時点で進行中のＡＥを有していた場合、またはＡＥのために試験から除外される場合、ＡＥが解消、安定化されるまで、または新たな長期ベースラインが確立されるまで、試験担当医師が対象をフォローし、治療する必要がある。

有害事象の報告
試験担当医師は、すべての観察されたＡＥ及びすべての報告されたＡＥを記録する必要がある。各訪問時に、試験担当医師は、対象に非特定の質問（例えば、「前回の訪問以降に何か異なったことに気づいたか？」）をして、前回の報告または訪問以降に任意のＡＥを経験したかどうかを評価する必要がある。

試験中の任意の薬物（及び特に任意の新たに処方された薬物）の使用は、ＡＥ及び併用薬物の両方のページに記録する必要があり得るＡＥの発生を示し得ることに注意する。

すべてのＡＥ（重篤であるもの及び重篤ではないもの）は、適切な医学用語を使用してＡＥ ｅＣＲＦページに記録される。重症度及び試験薬との関係は、試験担当医師によって評価される。可能な場合、臨床的なＡＥは、症状ではなく診断（例えば、「鼻水」ではなく、「風邪」または「季節性アレルギー」）によって説明する必要がある。

試験薬に関連するかどうかに関わらず、すべてのＡＥは、ＡＥ ｅＣＲＦ及び対象のメモに十分かつ完全に文書記録される必要がある。

重篤な有害事象の報告
試験委託者または被指名人が規制当局にＳＡＥを報告することは、規制上の要件である。各規制当局は、確立された基準に基づいてＳＡＥを報告するためのタイムテーブルを確立している。

重篤なＡＥは、発見の２４時間以内に試験委託者またはその被指名人に報告する必要があり、初回及び／またはフォローアップ報告には適切なフォームを使用する。

最低でも、試験委託者によって同定された、重篤な、予期しない、かつ試験薬に関連する速やかな報告を必要とする事象は、該当する規制に従って、責務を有する施設内倫理審査委員会／倫理委員会（ＩＲＢ／ＥＣ）に報告する必要がある。これらは、試験委託者によって評価後に提供される。欧州連合加盟国の場合、試験委託者またはその被指名人は、現地の法律に基づき、疑いのある予期しない重篤な有害反応（ＳＵＳＡＲ）の報告をＥＣに直接提出する。他のすべての国では、これらの迅速な報告を責務を有するＩＲＢ／ＥＣに提供することが試験担当医師の責任である。試験担当医師はまた、任意の新しく重要な安全性情報に関して責務を有するＩＲＢ／ＥＣに通知する責任を負う。

ＳＡＥが発生した場合、試験担当医師は、事象に関連するすべての文書を検討し、紙のＳＡＥフォーム（初期及び／またはフォローアップ情報について）を記入し、ＳＡＥフォームに記載されている連絡先情報にファックスまたは電子メールを送る（発見の２４時間以内）。対象は、いずれかのＳＡＥ及び／または他の報告可能な情報について、試験薬の最終投与後の３０日間にわたる安全性フォローアップ期間を通してそのような事象が解決するまで、または試験担当医師が、試験委託者とともにそれらが長期的または安定的であると判断するまで、フォローされる。任意のＳＡＥ（死亡以外）が発生した場合、試験対象は、ＩＣＦに提供されている電話番号を使用して試験担当医師（または被指名人）に連絡するように指示される。ＳＡＥを経験したすべての対象は、ＳＡＥの報告後、可能な限り速やかに試験担当医師または被指名人によって診察される。

試験担当医師の判断で、事象が製品によって引き起こされた「相当の可能性」がある場合、試験フォローアップ期間後（すなわち試験薬の最終投与の３０日後）に発生した重篤なＡＥを報告する必要がある。ＳＡＥはまた、現地の規制に従ってＩＲＢ／ＥＣに報告する必要がある。

妊娠の報告
試験中に妊娠した任意の対象（ＡＥの有無に関わらない）は、試験から除外される必要があり、発見の２４時間以内に試験委託者またはその被指名人に妊娠フォームで妊娠を報告する必要がある。試験中に妊娠した任意の対象は、妊娠の転帰によりフォローされる。

妊娠の結果であり、重篤性の基準を満たしているＡＥは、ＳＡＥフォームを介して報告する必要がある。

父親の薬物曝露の報告
父親の薬物曝露は、パートナーの妊娠前または妊娠中に父親が医薬品に曝露したこととして定義される。父親の薬物曝露の任意の症例は、妊娠フォームを介して、発見の２４時間以内に試験委託者に報告する必要がある。父親の薬物曝露の結果であり、かつ、重篤性の基準を満たす任意のＡＥは、ＳＡＥフォームを介して、発見の２４時間以内に試験委託者に報告する必要がある。本試験には男性は登録していないため、試験の対象ではない男性が試験薬を摂取した場合にのみ、父親の薬物曝露が生じる。

過剰摂取の報告
過剰摂取は、１プロトコル当たりの最大推奨用量よりも高い用量で治療を故意にまたは不注意で施すことである。過剰摂取について、試験委託者または被指名人に、発見の２４時間以内に過剰摂取フォームで報告する必要がある。さらに、過剰摂取のすべての事象は、プロトコルの逸脱として捉える必要がある。

臨床モニタリング
臨床施設のモニタリングは、ヒト対象の権利及び福祉が保護され、報告された試験データが正確、完全、かつ検証可能であり、試験の実施が現在承認されているプロトコル及び該当する修正条項（複数可）、ＧＣＰ、ならびに該当する規制要件に準拠していることを保証するために行われる。試験施設モニタリングプロセスの詳細は、別の臨床モニタリング計画文書に記載されている。

統計的方法及びデータ分析
統計学的仮説
複数主要評価項目は、ベースラインから１２週目までのＲＳＢＱ合計スコア及び１２週目のＣＧＩ－Ｉスコアの変化である。ΔＲＳＢＱ及びΔＣＧＩ－Ｉを、それぞれ、ベースラインから１２週目までのＲＳＢＱ合計スコアの平均変化及び１２週目の平均ＣＧＩ－Ｉスコアのトロフィネチド群とプラセボ群との差とする。
ＲＳＢＱ：帰無仮説は、ΔＲＳＢＱ＝０であり、代替仮説は、ΔＲＳＢＱ≠０である。
ＣＧＩ－Ｉ：帰無仮説は、ΔＣＧＩ－Ｉ＝０であり、代替仮説は、ΔＣＧＩ－Ｉ≠０である。

試料サイズの決定
試料サイズの計算は、０．０５の全体的な両側有意レベルで、２つの仮説試験のファミリーとして複数主要評価項目について行った。トロフィネチドまたはプラセボの１：１の比率での１７４名の評価可能な対象の合計試料サイズは、以下の治療差（ＳＤ）が第２相試験データから推定されると仮定して、仮説試験ファミリーに少なくとも９０％の力を提供すると推定された：ＲＳＢＱ合計スコアのベースラインから１２週目までの平均変化については－４．４（８）、及び１２週目におけるＣＧＩ－Ｉ平均スコアについては－０．５（０．７）。

１７４名の評価可能な対象の試料サイズは、ファミリー内の個々の各仮説試験について、０．０５の両側有意レベルで少なくとも９５％の力を提供する。ファミリー内の両方の仮説試験が０．０５で統計的に有意であることが示された場合、トロフィネチドはプラセボよりも優れている。第２相試験のデータに基づき、ＲＳＢＱ合計スコアとＣＧＩ－Ｉスコアとの相関は低く、したがって、測定値は独立していると仮定される。したがって、複数主要評価項目の両方で治療差を検出する全体的な力は、少なくとも９０％（０．９５２）である。

最大５％の予想中止率を調整することにより、約１８４名の対象をトロフィネチドまたはプラセボに対して１：１の比率で無作為化する。

分析のための対象集団
以下の母集団が定義され、分析に使用される。

安全性分析集団は、試験薬物の少なくとも１つの用量を受けたすべての無作為化対象からなる。安全性分析集団は、実際に受けた治療に従って分析される。安全性分析のために、安全性分析集団が使用される。

完全な分析集団（ＦＡＳ）は、少なくとも１つの用量の試験薬物を受け、ＲＳＢＱ合計スコアについてのベースライン値及び少なくとも１つのベースライン後の値の両方を有するか、またはＣＧＩ－Ｉスコアについての少なくとも１つのベースライン後の値を有する、すべての無作為化された対象からなる。実際に受けた治療に関わらず、割り当てられた治療に従ってＦＡＳを分析する。有効性分析のために、完全な分析集団が使用される。

パープロトコル（ＰＰ）分析集団は、有効性データの解釈に影響を及ぼす重大なプロトコル違反がなかった完全分析集団における対象で構成される。パープロトコル分析集団は、試験の非盲検化の前に定義される。パープロトコル分析集団は、受けた実際の治療に従って分析される。感度分析のために、パープロトコル分析集団が使用される。

薬物動態分析集団は、少なくとも１つの測定可能なトロフィネチド全血濃度を有する安全性分析集団における対象で構成される。

統計分析
一般的なアプローチ
別段で述べない限り、すべての統計的試験は、９５％（両側）の信頼区間をもたらす、５％の有意レベルを使用して両側で行われる。複数主要評価項目に関する仮説試験の両方が統計的に有意であることが示される場合、トロフィネチドはプラセボよりも優れている。

継続的な測定結果は、データ値、平均、平均の標準誤差、中央値、標準偏差、最小値、及び最大値を有する対象の数を使用して報告する。各カテゴリー転帰について、各カテゴリーにおける対象の数及びパーセンテージを報告する。

複数評価項目（複数主要及び副次的）を制御するために、階層的アプローチが使用される。

一次分析
複数主要有効性評価項目は、反復測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析する。非構造化共分散行列を使用し、ケンワード・ロジャーによる近似を使用して分母自由度を調整する。治療比較は、１２週目における最小二乗平均の差に基づく。ＲＳＢＱ合計スコアのベースラインからの変化について、ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ合計スコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＲＳＢＱ合計スコアのための相互作用に対する影響を含む。

ＣＧＩ－Ｉスコアについて、ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重症度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインＣＧＩ－Ｓスコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＣＧＩ－Ｓスコアの相互作用に対する影響を含む。

欠落したデータの影響を評価するために、欠落している無作為ではない仮定に基づいた分析を含む、感度分析を行う。

副次的分析
重要な副次的評価項目は、ＭＭＲＭ法を使用して、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重症度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ社会的スコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインＣＳＢＳ－ＤＰ－ＩＴ社会的スコアの相互作用に対する影響を使用して分析される。非構造化共分散行列を使用し、ケンワード・ロジャーによる近似を使用して分母自由度を調整する。治療比較は、１２週目における最小二乗平均の差に基づく。

ベースライン後の複数回の訪問で評価される他の副次的評価項目について、ベースラインからの変化は、複数主要評価項目についての上記のものと同様のＭＭＲＭ分析を使用して分析される。ＭＭＲＭモデルは、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、訪問、ベースラインＲＳＢＱ重症度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、ベースラインスコア、ならびに訪問による治療群及び訪問によるベースラインスコアの相互作用に対する影響を含む。

ベースライン後の単回訪問時（すなわち、１２週目のみ）に評価される他の副次的評価項目について、ベースラインからの変化は、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を使用して、治療群、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）、ベースラインＲＳＢＱ重症度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）、及びベースラインスコアに対する影響を用いて分析される。

安全性分析
安全性の結果は、記述統計を使用して治療群ごとに要約される。安全性評価項目のいずれについても、正式な統計的試験は行われない。有害事象は、医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して標準的な用語に分類される。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、中止に至ったＴＥＡＥ、試験薬に関連するＴＥＡＥ、最大重症度によるＴＥＡＥ、致命的なＴＥＡＥ、ＳＡＥ、及び試験薬に関連するＳＡＥをすべて要約する。

ＥＣＧ、バイタルサイン及び体重、ならびにベースラインからの変化を含む臨床検査室パラメータの記述統計を時点別に表にする。さらに、国際調和評議会（ＩＣＨ）のガイドラインに従って、延長されたＱＴｃ間隔及びＱＴｃ間隔の変化を有する対象の発生率についてカテゴリー分析を実施する。

薬物動態分析
薬物動態（ＰＫ）及び有効性（ＰＤ）測定値は、投与前のベースライン（０週目）訪問時、投与後のベースライン（０週目）訪問時、ならびに投与後２週目、６週目、及び１２週目／ＥＯＴに、すべての対象から収集する。

トロフィネチドの全血中濃度及び可能性のある代謝産物のデータを列挙し、記述統計を用いて要約する。

データが許す場合、集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析を行い、安全性及び有効性パラメータの測定値を使用して、トロフィネチドのＰＫプロファイル及び曝露応答関係をさらに特徴付ける。トロフィネチド全血中濃度データは、試験終了時に臨床データベースの非盲検化が行われるまで盲検化されたままとなる。ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析の詳細は、別々の臨床試験で提示される。

データ及び安全性監視委員会
独立したデータ及び安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）は、試験全体を通じて安全性情報を定期的に検討する。ＤＳＭＢは試験委託者から独立しており、安全性の懸念のために試験の中止を推奨する権限を与えられる。ＤＳＭＢは、盲検、非盲検、または部分的に非盲検のデータを検討し得るが、試験委託者及び試験担当医師は、試験完了時におけるデータベースの公式な非盲検化まで、ＤＳＭＢに提供されたデータを盲検化したままとする。会員、活動、責任、及び会議の頻度は、ＤＳＭＢ設立許可書に別途記載される。

偏りを最小限に抑えるための措置
適格な対象は、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して、２つの治療群（トロフィネチドまたはプラセボ）のうちの１つに１：１の比率で無作為に割り当てられる。無作為化は、年齢群（５～１０歳、１１～１５歳、及び１６～２０歳）及びベースラインＲＳＢＱ重症度（３５未満の合計スコア、及び３５以上の合計スコア）によって層別化される。割り当ては、事前に生成された置換ブロック無作為化スケジュールに基づく。盲検化は、試験担当医師及び試験委託者の担当者及び／または被指名人の治療コードへのアクセスを制限し、トロフィネチド及びプラセボ治療のための同一のパッケージを提供することによって保証される。

試験盲検／対象コードの破棄
最終的な分析のために、すべての対象の治療コードは、すべての対象が試験を完了し、かつ、臨床データベースがロックされた後に、試験委託者にリリースされる。ＤＳＭＢの安全性の検討のために、治療コードが独立した統計学者／プログラマにリリースされ、非盲検統計出力を生成する。試験委託者及び試験担当医師は盲検のままである。

試験中の個人の治療割り当ての非盲検化は推奨されない。試験担当医師は、医療緊急事態が発生した場合に、対象の治療のために必要と認められる場合には盲検を中断することができる。試験担当医師は、対象の治療を非盲検にする前に、可能な限りメディカルモニターに連絡して、事象について検討する必要がある。メディカルモニターとの連絡がないことは、試験担当医師が対象を非盲検にすることを妨げるものではない。緊急事態において、対象の治療割り当ては、試験担当医師によってＩＲＴシステムから取得し得る。その後に続くプロセスの詳細は、別のＩＲＴマニュアルで提供される。ＩＲＴシステムが暗号解読を行うために使用された場合、試験委託者または被指名人には、ＩＲＴシステムからの自動通知を介して、非盲検化が行われたことを直ちに通知される。通知は、非盲検が行われたことを試験委託者または被指名人に警告するのみであり、非盲検化された対象の治療割り当てに関する情報は含まれない。

倫理的考慮事項
試験は、プロトコル、ヘルシンキ宣言、ＩＣＨ ＧＣＰ、及び他の該当する規制要件（例えば、重大な違反の報告、緊急安全対策、及びＥＵ ＧＤＰＲ）に従って行われる。

本試験は、米国医療保険の携行性及び責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）の規制、米国ＦＤＡ ＧＣＰ規制（米国ＣＦＲ ２１パート５０、５４、５６、及び３１２）、ならびにＧＣＰ（Ｅ６）及び臨床安全性データ管理（Ｅ２Ａ）に関するＩＣＨガイダンスに従って行われる。指令９１／５０７／ＥＥＣによって修正された指令７５／３１８／ＥＥＣに従い、最終的な臨床試験報告書は、臨床試験報告書の作成前に指定される試験担当医師及び／または調整中の試験担当医師によって署名される。試験担当医師または被指名人は、プロトコルのコピー、インフォームドコンセント、及び対象の任意の情報または広告資料を含むすべての必要な資料をＩＲＢ／ＥＣに提供する。

ＩＲＢ／ＥＣが書面によるプロトコルの承認及びインフォームドコンセントを提供するまで、及び試験担当医師が承認済み文書を入手し、試験委託者がコピーを受領するまで、試験は開始されない。すべての修正は、実施前に、情報（軽微な修正）または提出（重大な修正）のためにＩＲＢ／ＥＣに送付される。試験担当医師は、ＩＲＢ／ＥＣ及び試験委託者に、適用される政府の規制に従い、試験委託者が確立した方針に同意して、任意の必要な安全性に関する最新情報を含む本試験の進捗状況に関する適切な報告書を提供する。

米国ＣＦＲ２１パート５０の規定に従い、かつ、本試験は、最小限より大きいリスクを伴うが、登録されたすべての対象に直接的な利益をもたらす見込みがあるため、現地のＩＲＢの要件に従って、ＬＡＲ、通常は保護者、または少なくとも１名の親から同意を得る必要がある。未成年者は、ＰＩにより及び現地のＩＲＢ要件に従って参加することが可能であるとみなされた場合、参加に同意する機会が与えられる。任意のスクリーニング手順の前に、適切に行われたインフォームドコンセント／同意を各ＬＡＲ／対象から得る必要がある。ＬＡＲは、「研究に関与する手順への対象の参加が見込まれる対象に代わって同意することが適用法下で認められている個人または司法もしくは他の団体」と定義されている（ＵＳ ＣＦＲ２１パート５０）。

未成年である対象の場合、書面によるインフォームドコンセントをＬＡＲから取得する。未成年でない対象については、試験担当医師が可能であると判断した場合、ＬＡＲまたは対象から書面によるインフォームドコンセントを取得する。ＬＡＲによって同意が提供されている場合は、可能であれば、参加のための対象の同意を文書記録する必要がある。同意とは、同意する能力を有さない未成年者または成人の研究に参加するための肯定的な合意である。書面による同意ができない場合は、口頭での同意が許可され、文書記録する必要がある。対象の同意ができない場合、施設は、書面によるまたは文書記録された対象の同意を提供できない理由を文書記録する必要がある。

試験中に対象の１８歳の誕生日があり、対象が同意することができると試験担当医師によって判断された場合、対象はインフォームドコンセントに署名する必要がある。再同意は、ＩＲＢまたはＥＣの方針及び適用される現地の法律により必要とされる場合に、かつ、それられに従って行われる必要がある。

対象の介護者はまた、任意の試験手順に参加する前に、対象の試験への参加についてインフォームドコンセントを提供する必要がある。

インフォームドコンセントには、最低でも、ＧＣＰに関するＩＣＨガイダンス及びＵＳ ＣＦＲ２１パート５０．に２５記載されている同意の要素が含まれる必要がある。使用予定のＩＣＦのコピーは、許容性について試験委託者または被指名人によって検討され、試験実施機関での試験開始前に、検討及び承認のために、試験担当医師または被指名人によってプロトコルとともに適切なＩＲＢ／ＥＣに提出される必要がある。同意書は、見込まれる対象のＬＡＲが完全に理解できる言語である必要がある。試験担当医師は、試験薬供給品が出荷されて試験が開始される前に、試験委託者または被指名人に、プロトコル及びＩＣＦを承認するＩＲＢ／ＥＣレターのコピーを提供する必要がある。

対象に関連し得る新しい情報が試験中に入手可能になった場合は、同意書を改訂する必要がある。任意の改訂は、使用前に審査及び承認のために適切なＩＲＢ／ＥＣに提出する必要がある。

実施例３．非盲検延長
４０週間の多施設非盲検延長（ＯＬＥ）試験を行う予定である。先の二重盲検試験（実施例２）を完了した対象は、ＯＬＥに登録する資格を有する。法定代理人（ＬＡＲ）／対象は、先行する試験の１２週目／治療終了（ＥＯＴ）訪問時に行われる手順の前に同意する必要がある。先行する試験の１２週目／ＥＯＴ訪問は、本試験のベースライン訪問として役立つ。先行する試験の１２週目／ＥＯＴ訪問時に収集されたデータは、本試験のベースラインデータとして役立つ。試験は２つの期間を有する：
●治療期間：４０週間（トロフィネチドによる治療は、実施例２において上述した通りである）
●安全性フォローアップ期間：３０日

非盲検治療期間（４０週間）
先行する試験の１２週目／ＥＯＴ訪問は、本試験のベースライン訪問（訪問１）として役立つ。本試験の試験薬の最初の用量は、すべてのベースライン評価が完了した後、試験施設で投与されることを意図している。ほとんどの場合、対象は、本試験のベースライン訪問の朝に、先行する試験から試験薬の最終の用量を服用することになるため、本試験の試験薬の最初の用量は、ベースライン訪問が完了した後、夕方の用量として投与される。最初の投与の２～３時間後に心電図検査（ＥＣＧ）を行わなければならず、ＥＣＧの完了時にＰＫ試料を採取する。登録後のＱＴｃＦ持続時間が５００ｍｓ以上、または本試験のベースライン時（投与前）の平均ＱＴｃＦ間隔と比較して６０ｍｓ以上の増加が観察された場合は、試験薬を中止する必要がある。

試験担当医師が、対象がその日では本試験のために最初の用量を服用し、次いで、ＥＣＧ及びＰＫ試料の採取のために２～３時間待つのが遅すぎると判断した場合、対象は翌朝に診療所に戻って最初の用量を服用し、次いで、ＥＣＧ及びＰＫ試料の採取のために２～３時間待ってもよい。投与は、朝１回、夕方１回の１日２回である。対象は、投与前１時間及び投与後１時間は食事をしてはならない。ベースライン訪問時に施設で調剤された試験薬に加えて、追加の試験薬を対象または訪問看護師に直接出荷する。試験薬の出荷、返品、及び説明責任は、薬物配布計画に従って行われる。各施設はまた、対象への薬物配布計画を有する。対象の自宅への配達の確認は、訪問看護師が自宅訪問によって行う。

対象は、２週目、１２週目、２６週目、及び４０週目／早期終了（ＥＴ）に、評価のために診療所に戻る。

安全性フォローアップ期間（３０日）
対象は、試験薬の最終投与の３０日後に安全性を評価するためのフォローアップの電話を受ける。

等価物
本開示は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、上記の実施形態は、本開示を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本開示の範囲は、上記の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味及び等価の範囲内に入るすべての変更は、本明細書に包含されることが意図される。

実施例４
レット症候群を有する小児患者におけるトロフィネチド用量の選択
目的：
分析の目的は、（ｉ）５つの第１相試験及び４つの第２相試験からのデータを使用して、集団薬物動態（ＰＫ）モデルを精密化すること、（ｉｉ）更新された集団ＰＫモデルを使用して、レット症候群を有する患者について、個々の曝露測定値（０～１２時間の濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ_０－１２］、観察された最大薬物濃度［Ｃ_ｍａｘ］、及び定常状態での投与間隔中の平均薬物濃度［Ｃ_ａｖｇ］を含む）を生成すること、（ｉｉｉ）主要有効性評価項目（臨床総合印象－改善［ＣＧＩ－Ｉ］及びレット症候群行動質問票［ＲＳＢＱ］スコア）と、第２相症候群試験で収集されたデータからのトロフィネチド曝露との関係を特徴付けるための曝露応答（Ｅ－Ｒ）モデルを開発すること、（ｉｖ）精密化された集団ＰＫモデルを使用して確率的シミュレーションを行い、以下の表の投与レジメン（略語：ＢＩＤ、１日２回）の実施後のトロフィネチド曝露を予測し、シミュレーションした曝露範囲を、小児及び成人のレット症候群患者において有効性に関連することが見出された標的曝露範囲と比較すること、ならびに（ｖ）集団ＰＫ及びＥ－Ｒモデルを使用して確率的シミュレーションを行い、若い小児患者（２～５歳）の応答プロファイルを予測することである。集団薬物動態試験は、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ”Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”（Ｊｕｌｙ ２０１９）ａｎｄ”Ｅｘｐｏｓｕｒｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ－Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（２００３）に記載されている。これらの文書は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ－ｄｒｕｇｓに見出され得る。例えば、濃度－時間下面積（ＡＵＣ）の完全プロファイルは、ある期間にわたる平均薬物濃度を表すために使用される典型的な薬物動態変数である。これは、複数回投与後の薬物への曝露を単回投与曝露と比較するために使用することができる変数でもある。効果は、通常、複数回投与後の薬物への毎日の曝露を反映するため、長期的な薬物効果を定常ＡＵＣと相関させることは、しばしば有用である。薬物のピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、薬力学的応答、特に有害事象に関連付けることができる。血漿中または他の生物学的流体中のトロフィネチドなどの、臨床使用における薬物のＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及び他の薬物動態パラメータは、臨床薬理学の当業者に既知の標準的な方法を使用して決定することができる。

データの記載：
トロフィネチドの集団ＰＫモデル開発のデータは、レット症候群及び他の疾患を有する患者を含む５つの第１相試験及び４つの第２相試験から得られた。２９０名の対象で収集した合計３０５８個のトロフィネチド濃度記録は、分析の潜在的な使用に利用可能であった。この分析には、９４名の健常なボランティア、９３名のレット症候群を有する患者（成人及び小児）、１０３名の他の疾患を有する患者からの完全なプロファイル及び僅かなデータの混ざったものが利用可能であった。

ＣＧＩ－Ｉスコアの曝露応答分析を、プラセボ患者に加えて、利用可能なトロフィネチド曝露推定値を使用したレット症候群を有する患者から得られたデータに対して行った。この分析に含まれるすべての患者は、トロフィネチドまたはプラセボ投与後に測定された少なくとも１つのＣＧＩ－Ｉスコアを有した。レット症候群を有する成人患者５２名及びレット症候群を有する小児患者８１名のデータをこの分析のためにプールした。

ＲＳＢＱスコアの曝露応答分析を、プラセボ患者に加えて、利用可能なトロフィネチド曝露推定値を使用したレット症候群を有する小児患者からのデータに対して行った。この分析に含まれるすべての患者は、トロフィネチドまたはプラセボ投与後に測定された少なくとも１つのＲＳＢＱスコアを有した。ＲＳＢＱ Ｅ－Ｒ分析データセットには、レット症候群を有する小児患者８１名のみが含まれていた。

曝露測定
ＮＯＮＭＥＭ（非線形混合効果モデリングツール）を使用して、最終集団ＰＫモデル及び個々の経験的ベイジアンＰＫパラメータ推定値に基づいて、各患者の予測濃度－時間プロファイルの統合により、１日のトロフィネチド曝露の個々の測定値（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－１２、及びＣ_ａｖｇ）を生成した。これらの時間変化する１日トロフィネチド曝露測定値を、その後のＥ－Ｒ有効性分析に使用した。Ｅ－Ｒ分析では、曝露測定値をプラセボ患者についてゼロに設定した。

薬力学的サンプリング戦略：
Ｅ－Ｒ有効性モデリングに使用される評価項目には、２つの臨床試験からのＣＧＩ－Ｉスコア及び１つの臨床試験からのＲＳＢＱスコアが含まれる。ＣＧＩ－Ｉスコアを５日目、１４日目、１７日目、及び２６日目に測定し、ＣＧＩ－Ｉスコアを２１日目、２８日目、４２日目、及び５４日目に測定した。すべての患者は最初の１４日間にわたってプラセボを受け、したがって、１４日目をトロフィネチド治療の「真のベースライン」として扱った。ＲＳＢＱスコアを１４日目、２８日目、４２日目、及び５４日目に収集した。

集団薬物動態分析方法論：
トロフィネチド集団ＰＫモデルを開発するための主要なステップは、１）探索的データ分析、２）９つの臨床試験からのプールされたデータを使用した母集団ＰＫモデルの適用、再推定、及び精緻化による基礎構造モデルの開発、３）前進的選択（ｆｏｒｗａｒｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）を使用した共変数効果の評価、４）完全な多変量モデル評価、５）共変数の後退法（ｂａｃｋｗａｒｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）、６）最終モデルの精緻化、及び７）モデルの評価であった。評価した連続共変数には、年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、推算糸球体濾過量、総ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが含まれた。評価した唯一のカテゴリー共変数は、性別及び疾患状態（ＳＥＸＤＳ）の組み合わせであり、ここで、男性健常ボランティアではＳＥＸＤＳ＝０、女性健常ボランティアではＳＥＸＤＳ＝１、レットを有する患者（女性のみ）ではＳＥＸＤＳ＝２、他の疾患Ａを有する患者（男性のみ）ではＳＥＸＤＳ＝３、他の疾患Ｂを有する男性患者ではＳＥＸＤＳ＝４、他の疾患Ｂを有する女性患者ではＳＥＸＤＳ＝５であった。共分散分析は、標準的な前進的選択－後退法を使用して、ＰＫ変動の統計的に有意な（α＝０．００１）予測因子を同定し、その予測因子は、それらが試験されたときのそれぞれのＰＫパラメータの個体間変動（ＩＩＶ）についての十分な割合を説明した（すなわち、ＩＩＶを５％以上減少させた）。最終ＰＫモデルは、シミュレーションベースの予測値が補正された視覚的予測検査（ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋ）（ｐｃＶＰＣ）方法論を使用して検証され、モデルベースのシミュレーションデータと観察データとの間の一致性を評価した。

曝露応答分析方法論
ＣＧＩ－Ｉ及びＲＳＢＱスコアのためのＥ－Ｒモデルの開発のための従った全体的な手順は、１）集団ＰＫモデルに基づく個々の曝露推定値の生成、２）探索的データ分析、３）薬物曝露効果を組み込んだベース構造モデル開発、４）共変数効果の評価、５）最終モデルの精密化、及び６）モデル評価であった。有効性評価項目の分析において評価した共変数は、年齢、体重、及びＢＭＩであった。最終Ｅ－Ｒ有効性モデルは、シミュレーションベースの視覚的予測検査（ＶＰＣ）方法論を使用して検証され、モデルベースのシミュレーションデータと観察データとの間の一致性を評価した。

小児シミュレーション方法論
４０００名の小児患者（２～５歳）の仮想集団を、米国国民健常栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）のデータから年齢及び体重の対を使用して生成した。最大５つの提案された投与レジメンを実施した後の小児集団のトロフィネチド濃度をシミュレートした。これは、最終集団ＰＫモデルにおけるＰＫパラメータの推定分布から無作為にサンプリングすることによって行われた。仮想患者を体重帯に分け、各帯において異なる用量を投与した。予測濃度－時間プロファイルを使用して、仮想小児集団における個々のトロフィネチド曝露推定値（濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］、ＡＵＣ_０－１２、及びＣ_ｍａｘ）をコンピュータで計算した。５～１５歳の患者における標的曝露範囲と最も大きな重複を示した仮想小児患者の一連の曝露を生成した小児投与レジメン（複数可）を同定した。

集団薬物動態分析結果：
集団ＰＫモデルの開発では、２８１名の対象における合計２７５９個のトロフィネチド血漿濃度を使用した。分析データセットは、年齢中央値（範囲）が２２（５～６４）歳であり、体重中央値（範囲）が６５．６（１５．１～１３９．６）ｋｇである対象を含み、分析集団の５２．８％が男性であり、４７．２％が女性であった。

トロフィネチドの最終集団ＰＫモデルは、一次吸収、線形排除、ならびに健常なボランティア及び患者のための２つの別個の指数関数的誤差モデルを使用した、２コンパートメントモデルであった。モデルは、経口投与（相対的バイオアベイラビリティ［Ｆ１］）及び胃管を介した投与（Ｆ１Ｇ）のための別個のバイオアベイラビリティ用語を含んだ。指数関数的誤差モデルを使用して、一次吸収（ｋ_ａ）、クリアランス（ＣＬ）、中心コンパートメントの分布容積（Ｖ_ｃ）、末梢コンパートメントの分布容積（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｖ_ｐ）、及びコンパートメント間クリアランス（Ｑ）について、個体間変動を推定した。

最終集団ＰＫモデルには、合計４つの共変数－パラメータ関係が含まれた。共分散分析は、試験したＰＫパラメータにおけるＩＩＶの少なくとも５％を記述することができる、任意の追加の統計学的に有意な共変数効果を同定しなかった。したがって、最終ＰＫモデルには、ＣＬ（べき関数として）及びＶ_ｃ（べき関数として）の両方の有意な予測因子としての体重、ならびにＣＬ（比例関数として）及びＶｃ（比例関数として）の両方の有意な予測因子としてのＳＥＸＤＳが含まれていた。

精密化段階では、関連するカテゴリーを組み合わせ、かつ、各パラメータとのこれらの共変数関係に関するパラメータ推定値の精度への影響を評価することによって、ＣＬ及びＶ_ｃの両方に対するＳＥＸＤＳ変数の効果をさらに微細化した。ＣＬ及びＶｃの両方とのＳＥＸＤＳ共変数パラメータ関係を精密化した後、最終集団ＰＫモデルには、１つの疾患を有する患者におけるＣＬの比例シフト、ならびにレット患者及び別の疾患を有する患者の両方におけるＶ_ｃの比例シフトが含まれていた。

最終ＰＫモデルパラメータの推定値及びそれらの関連する精度（パーセントで表される相対標準誤差［％ＲＳＥ］）は、以下の表に示されている。すべての固定された効果パラメータは、優れた精度で推定された（％ＲＳＥ≦９．７７％）。共変数効果パラメータは、合理的な精度で推定された（％ＲＳＥ≦３７．８％）。すべての無作為の効果パラメータもまた、良好な精度で推定された（ＩＩＶ及びＲＶパラメータについてそれぞれ、３３．５％以下及び１１．０％以下）。

ｐｃＶＰＣモデル評価は、トロフィネチド濃度時間経過における中心傾向及び変動の大きさが、最終集団ＰＫモデルによって合理的に良好に説明されることを示した。

ＣＧＩ－Ｉ曝露応答分析結果
ＣＧＩ－Ｉ Ｅ－Ｒ分析データセットには、１３３名のレット症候群を有する患者で測定された４７２個のＣＧＩ－Ｉスコアが含まれていた。この分析集団の患者はすべて女性であり、中央値の年齢（範囲）は１４歳（５歳～４４歳）であった。ベースライン時の体重の中央値（範囲）は３０．４（１５．１～７９．０）ｋｇであった。分析集団におけるＣＧＩ－Ｉスコアの中央値は４であり、最小スコアは２であり、最大スコアは５であった。

ＣＧＩ－ＩスコアのＥ－Ｒ有効性モデルは、ロジット尺度での、ベースラインＣＧＩ－Ｉスコア、プラセボ時間経過、及び薬物効果の３つの加算成分を使用した比例オッズモデルであった。プラセボ時間経過は、変化率を推定するパラメータを含む指数関数的時間経過モデルであり、トロフィネチドＣ_ｍａｘの線形関数によって薬物効果が説明された。前進的選択中に試験した共変数効果のいずれも、目的関数の同時の統計学的に有意な改善（α＝０．０１）及びＩＩＶの５％の低下をもたらさなかった。

最終的なＣＧＩ－Ｉ Ｅ－Ｒモデルパラメータ推定値及びそれらに関連する精度（％ＲＳＥ）を以下の表に示す。ＡＶＧＣＭＡＸ（％ＲＳＥ＝４４．８３）の勾配における僅かに高い％ＲＳＥを除いて、残りの固定効果パラメータは優れた精度で推定された（％ＲＳＥ≦８．１０１％）。加算ＩＩＶが、ロジット関数で推定され、良好な精度で推定された（％ＲＳＥ＝２５．４２％）。

ＶＰＣプロットは、ＣＧＩ－Ｉ Ｅ－Ｒモデルが妥当かつ本質的に不偏であり、プロットのいずれにおいても顕著な傾向または実質的な不適合の兆候がなかったことを示した。

最終的なＣＧＩ－Ｉモデルからの典型的な値を使用して、図１０に示すように、０～６００μｇ／ｍＬの４２日目のＣ_ｍａｘ値の範囲にわたってＣＧＩ－Ｉスコアの予測確率を生成した。モデルによれば、プラセボ治療を受けている典型的な患者の場合のみ、ＣＧＩ－Ｉスコアが３（最小限の改善）以下の確率は、治療の４２日後に４７．５％であると予測される。治療４２日目までのＣＧＩ－Ｉスコアが３以下である確率は、トロフィネチドで治療した患者では８４．５％に増加し、４２日目の平均Ｃ_ｍａｘは１５０μｇ／ｍＬである。治療４２日目までのＣＧＩ－Ｉスコアが２（大幅に改善）以下である確率は、プラセボで治療した患者では３．１７％であり、トロフィネチドで治療した対象では１６．８％であると予測され、４２日目の平均Ｃ_ｍａｘは１５０μｇ／ｍＬである。これらの結果は、１５０μｇ／ｍＬの４２日目の平均Ｃｍａｘを得たトロフィネチドで治療した患者が、治療の４２日後に、プラセボと比較して、ベースラインから「最小限の改善」を示す可能性が約１．８倍であり、ベースラインから「大幅な改善」を示す可能性が約５．３倍であったことを示す。

ＲＳＢＱ曝露応答分析結果：
ＲＳＢＱ Ｅ－Ｒ分析データセットには、レット症候群を有する８１名の小児患者で測定された３２４個のＲＳＢＱスコアが含まれていた。この分析集団の対象はすべて女性であり、患者の中央値（範囲）年齢は９歳（５～１６歳）であった。ベースライン時の体重中央値は２３．３ｋｇであり、１５．１～６２．１ｋｇの範囲であった。分析集団における中央値（範囲）ベースラインＲＳＢＱスコアは４２（１３～６９）点であった。プラセボ群では、５４日間にわたるＲＳＢＱスコアのベースラインからの変化率中央値は－５．７４％であった。２００ｍｇ／ｋｇの１日２回（ＢＩＤ）の用量でのトロフィネチド治療では、５４日間にわたるＲＳＢＱスコアの変化率中央値は－１４．４％であり、プラセボ治療と比較してより大きな改善を示した。

ＲＳＢＱ応答の最終的なＥ－Ｒモデルは、ベースラインＲＳＢＱスコア及び勾配を推定するパラメータを含む線形時間経過モデルであった。指数関数により、１日トロフィネチドＡＵＣ_０－１２平均値と勾配との関係が説明された。前進的選択の間に試験した共変数効果のいずれも、目的関数の同時統計学的に有意な改善（α＝０．０１）及びＩＩＶの５％の低下をもたらさなかった。

最終的なＲＳＢＱ Ｅ－Ｒモデルパラメータ推定値及びそれらに関連する精度（％ＲＳＥ）を以下の表に示す。固定効果パラメータは良好な精度で推定された（％ＲＳＥ≦１８．７％）。すべての無作為の効果パラメータもまた、良好な精度で推定された（ＩＩＶ及びＲＶパラメータについては、それぞれ％ＲＳＥ≦３０．６％及び％ＲＳＥ＝１９．２％）。

ＶＰＣプロットは、ＲＳＢＱ Ｅ－Ｒモデルが妥当かつ本質的に不偏であり、プロットのいずれにおいても有意な傾向または実質的な不適合の兆候はなかったことを示した。

最終ＲＳＢＱ Ｅ－Ｒモデルからの典型的な値を使用して、０～１３００μｇ×ｈ／ｍＬの定常状態（ＡＵＣ０－１２，ｓｓ）値で、０時～１２時間の濃度－時間曲線下面積の範囲にわたって予測されるＲＳＢＱスコアを生成した。図１１は、治療４２日目の対ＡＵＣ_０－１２に対するＲＳＢＱスコアの予測される変化率を示す。点線は、ゼロのベースライン変化を表し、実線は、モデルを知らせるために使用されるデータにおける観察された曝露の範囲を表し、点線は、標的定常状態の曝露範囲を表す。モデルによれば、プラセボの典型的な対象は、４２日後にベースラインから－２．２１ポイントのＲＳＢＱスコアの改善を経験するのみであるが、８００μｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}値を得た４２日間にわたるトロフィネチドで治療した対象は、ベースラインから－１１．３ポイントのＲＳＢＱスコアの改善を有すると予想される。これらの結果は、８００μｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を有するトロフィネチドで治療した患者は、治療の４２日後に、プラセボと比較してＲＳＢＱスコアにおいて５．１倍の改善を経験すると予想されることを示した。

シミュレーション結果
上記の最終集団ＰＫモデルを使用してシミュレーションを行い、標的曝露範囲との最大の重複をもたらすと予測される各体重帯の用量を同定した：９～１２ｋｇの体重帯の場合は５．１８ｇ ＢＩＤ、１２～２０ｋｇ超の体重帯の場合は５．８６ｇ ＢＩＤ、２０ｋｇ超の体重帯の場合は７．１９ｇ ＢＩＤ。これらの用量は臨床状況では実用的ではないため、用量を最も近いグラムに四捨五入し、推定された投与レジメン（９～１２ｋｇ体重帯では５．０ｇ ＢＩＤ、１２～２０ｋｇ超の体重帯では６．０ｇ ＢＩＤ、２０ｋｇ超の体重帯では７．０ｇ ＢＩＤ）を使用して再度シミュレーションを行った。図１２は、推定される投与レジメン後の各体重帯についての予測される１４日目のＡＵＣ_０－１２値を要約したボックスプロットである（略語：ＡＵＣ_０－１２、０時～１２時間の濃度－時間曲線下面積：ＢＩＤ、１日２回：ｎ、対象数：ＮＨＡＮＥＳ、米国国民健常栄養調査）。

９～１２ｋｇの体重帯では５．０ｇ ＢＩＤの推定用量、１２～２０ｋｇ超の体重帯では６．０ｇの推定用量ＢＩＤ、２０ｋｇ超の体重帯では７．０ｇ ＢＩＤの推定用量が、１４日目のＡＵＣ_０－１２値として得られ、これは１４日目のＡＵＣ_０－１２＝７９０～９６７μｇ×ｈ／ｍＬの標的曝露範囲と十分に重複した。

結論：
トロフィネチドを用いた９つの臨床試験のＰＫ結果を使用して、洗練された集団ＰＫモデルを開発した。このモデルにより、より高いトロフィネチド曝露が、ＣＧＩ－Ｉ及びＲＳＢＱスコアによって測定されるように、プラセボと比較してレット症候群のより大きな改善と関連していることが確認される。ＣＧＩ－Ｉモデルは、Ｃｍａｘ１５０μｇ／ｍＬの平均定常状態を得たトロフィネチドで治療された患者が、プラセボと比較して、治療の４２日後に、ベースラインから「最小限の改善」を示す可能性が約１．８倍であり、ベースラインから「大幅な改善」を示す可能性が約５．３倍であることを示唆する。ＲＳＢＱモデルは、８００μｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を得たトロフィネチドで治療した患者は、治療の４２日後に、プラセボと比較して、ＲＳＢＱスコアにおいてベースラインから５．１倍の改善を経験すると予想されることを示す。

実施例５
レット症候群を有する２歳～５歳の少女の治療のためのトロフィネチド

主目的
レット症候群を有する２～５歳の少女における経口トロフィネチドによる治療の安全性及び忍容性を調べ、レット症候群を有する２～５歳の少女の経口トロフィネチドの薬物動態を特徴評価する

主要評価項目
安全性評価項目は以下の通りである：治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、有害事象による中止、及び／または他の安全性評価における潜在的に臨床的に重要な変化。

薬物動態（ＰＫ）評価項目は以下の通りである：集団ＰＫアプローチを使用したトロフィネチドの全血中濃度及び／またはトロフィネチドＰＫパラメータ

探索目的
レット症候群を有する２～５歳の少女の経口トロフィネチドによる治療の有効性を調べ、レット症候群を有する２～５歳の少女の生活の質全体に対する経口トロフィネチドによる治療の利点を調べる

探索評価項目
探索評価項目は以下の通りである：１２週目及び治療終了時（ＥＯＴ）の臨床総合印象－改善（ＣＧＩ Ｉ）スコア、１２週目及びＥＯＴの介護者総合印象－改善（ＣａＧＩ－Ｉ）スコア、ベースラインから１２週目及びＥＯＴまでの臨床総合印象－重症度（ＣＧＩ Ｓ）の変化、ベースラインから１２週目及びＥＯＴまでの介護者総合印象－重症度（ＣａＧＩ－Ｓ）の変化、及び／またはベースラインから１２週目、２４週目、３８週目、６４週目、９０週目、及び１１６週目までの小児神経障害（ＩＣＮＤ）尺度変化の影響の生活の質全体の評定（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ（ＩＣＮＤ）Ｓｃａｌｅ ｃｈａｎｇｅ）

試験品、用量、及び投与
対象は、トロフィネチド２ｇ ＢＩＤによる治療を開始する。用量は、２週目の訪問で３ｇ ＢＩＤに、４週目の訪問で４ｇ ＢＩＤに、８週目の訪問で５ｇ ＢＩＤに増加する。いずれの場合も、対象が治療に十分許容されると試験担当医師が判断した場合にのみ、用量が増加される。用量は、経口投与されるか、または胃瘻（Ｇ）チューブによって投与され得る（胃空腸瘻（ＧＪ）チューブを介して投与された用量は、Ｇポートを介して投与される必要がある）。

試験の任意の時点で、対象が割り当てられた用量の投与が許容されない場合（例えば、対象が下痢を経験した場合）、試験担当医師は、介護者に試験薬の用量を１ｇ ＢＩＤの低い用量に減少させるように指示し得る。さらに、最初の６週間以内に、最大４回（合計、連続または非連続）の投与を留保し得る。試験担当医師は、許容される用量を増加させ、対象が許容することができる最大用量（最大５ｇ ＢＩＤ）での治療を継続する。この最終的に割り当てられた用量、すなわち最大許容用量は、ＢＩＤで付与される必要があり、朝夕の用量は同一である必要がある。

試験設計
これは、レット症候群を有する２～５歳の少女の治療のためのトロフィネチドの多施設、非盲検試験である。２歳～４歳の少女の体重は９ｋｇ以上である必要がある。体重９ｋｇ以上１２ｋｇ未満の５歳の少女も登録することができる。

本試験には、主に３つの期間がある：

スクリーニング期間：最大４週間

治療期間
期間Ａ：１２週間
期間Ｂ：最大約２４ヶ月

安全性フォローアップ期間：３０日

スクリーニング期間（最大４週間）
スクリーニング期間中、対象は、試験への適格性について評価される。すべての含入基準を満たし、除外基準を満たさない対象のみが、試験への適格性を有する。

レット症候群の診断について、対象を評価する。さらに、ＭＥＣＰ２変異の証明された文書記録がある必要がある。

試験担当医師は、対象を本試験に登録する目的で対象の禁止薬物を中止してはならない。投薬は、中止することが臨床的に適切であるとみなされる場合にのみ、治療医師と相談の上、中止する必要がある。

介護者は、スクリーニング期間中、半構造的な介護者日記を付け始める。

治療期間Ａ（１２週間）
治療期間Ａは、この集団におけるトロフィネチドの投与、忍容性、及び薬物動態の評価のために設計される。治療期間は約１２週間である。治療期間Ａが完了した後、データを分析する。

ベースライン訪問（訪問２）は、スクリーニング手順が完了し、対象が試験への適格性から除外されなかった後に行われ得る。適格な対象は、－１日目にベースライン評価のために臨床部署に報告する。

投与は、朝１回、夕方１回の１日２回である。

試験薬の最初の用量は、すべてのベースライン評価が完了した後、または試験担当医師がその日では遅すぎると判断した場合、翌日に投与される。最初の投与が行われた日を投与の１日目とみなす。１回目の投与から２～３時間後に３回のＥＣＧを行う必要があり、２つのＰＫ試料をＥＣＧの完了時に少なくとも１時間間隔で採取する必要がある。無作為化後のＱＴｃＦ持続時間が５００ｍｓ以上、またはベースライン時（投与前）の平均ＱＴｃＦ間隔と比較して６０ｍｓ以上の増加が観察された場合、試験薬を中止する必要がある。

すべての参加者によって治療期間Ａ（及び該当する場合、３０日間のフォローアップ期間）が完了した後、それらのデータの中間臨床試験レポートが作成される。最終的な臨床試験報告書は、全試験が完了した後に作成される。

治療期間Ｂ（最大約２４ヶ月）
治療期間Ｂは、トロフィネチドによる長期治療の安全性及び有効性を評価するように設計されている。

用量は、上記の試験品、用量、及び投与項目で論じられているように、試験中に減少し得る。

治療期間Ｂ中、対象は、ベースライン訪問後２４週間目及び３８週間目で評価を完了し、その後、試験が終了（ｃｏｎｃｌｕｄｅ）または終了（ｔｅｒｍｉｎａｔｅ）するまで２６週間ごとに評価を完了する。評価は、試験担当医師の裁量により、試験委託者またはメディカルモニターの事前の承認を得て、診療所または施設外で完了することができる。

安全性フォローアップ期間（３０日）
対象が時期尚早に中止した場合または別のトロフィネチド試験に参加しなかった場合、介護者は、試験薬の最後の投与から約３０日後に、対象の安全性を評価するためのフォローアップ電話を受ける。

評価のスケジュールは、表Ｓ－１（ベースライン、スクリーニング、及び治療期間Ａ）及び表Ｓ－２（治療期間Ｂ及び安全性フォローアップ）に記載されている。

試験期間
個々の試験対象の参加期間は、最大４週間のスクリーニング期間、１２週間の治療期間、約２４ヶ月の治療期間、及び３０日間の安全性フォローアップ期間からなる、約２９ヶ月である。

試験完了日は、最終対象がすべての施設でプロトコルで定義された最終評価を完了した日と定義される。

主な含入基準及び除外基準 本試験に適格であるために、対象は、すべての含入基準を満たす必要があり、除外基準を満たさない必要がある。

含入基準：
１．任意の試験手順を行う前にインフォームドコンセントが以下のように必要とされる：
ａ．書面によるインフォームドコンセントを法定代理人（ＬＡＲ）から取得する。インフォームドコンセントの取得プロセスは、試験審査委員会（ＩＲＢ）または倫理委員会（ＥＣ）の方針及び適用される現地の法律に従って行われる。
ｂ．対象の介護者は、任意の試験手順に参加する前に、対象の試験への参加に関する書面によるインフォームドコンセントを提供する必要がある。

２．女性対象
ａ．スクリーニング時に２～４歳及び体重が９ｋｇ以上、または
ｂ．５歳及び体重が９ｋｇ以上１２ｋｇ未満

３．液体溶液として提供されている試験薬物を飲み込むことができること、または胃瘻チューブで服用することができること

４．対象の介護者は英語を話し、介護者の評価を完了するのに十分な言語スキルを有する

診断
５．レット症候群診断基準（付録Ａ）に従った、古典的／典型的なレット症候群（ＲＴＴ）または可能性のあるＲＴＴを有すること

６．文書記録されたＭＥＣＰ２遺伝子において疾患を引き起こす変異を有していること

７．スクリーニング及びベースライン時に４以上のＣＧＩ－Ｓスコアを有すること

併用療法
８．対象が、抗痙攣薬または任意の他の向精神薬（カンナビノイドを含む）を服用しているか、または服用していた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースラインの２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること

９．対象が、慢性疾患のために任意の他の薬物（抗生物質、鎮痛剤、及び緩下剤を含まない）を毎日服用しているか、または服用していた場合：
ａ．薬物の治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、用量を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．投薬が中止された場合、ベースラインの２週間以上前または５半減期前（いずれか長い方）に中止していること

１０．対象が、非薬理学的身体治療（例えば、ケトジェニック食または迷走神経刺激）を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること

１１．対象が、教育療法、行動療法、理学療法、または言語聴覚療法などの非薬理学的治療を受けているか、または受けていた場合：
ａ．治療レジメンがベースライン前の少なくとも４週間安定しており、治療を変更する現在の予定がないこと（注記：学校スケジュールに起因するかまたはその他では季節的に関連する治療レジメンの変更は除外されない）、または
ｂ．治療が中止された場合、ベースラインの２週間以上前に中止していること

発作
１２．スクリーニングの８週間以内に、安定した発作パターンを有するか、または有していなかったこと

居住地
１３．対象及び介護者（複数可）は、試験薬を配達できる場所に居住し、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、現在の居住地にいる必要がある

除外基準：
併用療法
１．ベースラインの１２週間以内に成長ホルモンで治療されていること

２．ベースラインの１２週間以内にＩＧＦ－１で治療されていること

３．ベースラインの１２週間以内にインスリンで治療されていること

レット症候群以外の医学的状態
４．現在、臨床的に重大な心血管疾患、内分泌疾患（甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、１型真性糖尿病、または制御不能な２型真性糖尿病など）、腎疾患、肝疾患、呼吸器疾患、または胃腸疾患（セリアック病または炎症性腸疾患など）を有するか、または試験中に大手術が予定されていること

５．脳血管疾患もしくは脳外傷の病歴があるか、または現在の病歴があること

６．著しい矯正されていない視覚障害があるか、または著しい矯正されていない聴覚障害があること

７．悪性腫瘍の病歴があるか、または現在の病歴があること

検査室試験、バイタルサイン、及び心電図
８．スクリーニング時に、以下の指定範囲外の１つ以上の臨床検査室試験数値（複数可）を有していること：
ａ．ヘモグロビンが正常範囲を下回っている
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値が、その対象の年齢及び性別の正常範囲（ＵＬＮ）の上限の１．５倍を超えること
ｃ．総ビリルビン値＞２５．７μｍｏｌ／Ｌ（１．５ｍｇ／ｄＬ）
ｄ．血清クレアチニン≧ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス計算値＜９０ｍＬ／分（ＣＬｃｒ）（クレアチニンクリアランスの改訂シュワルツ推定値を使用；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．２００９，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ－ｕｓｅｒｓ．ｍｅｄ．ｃｏｒｎｅｌｌ．ｅｄｕ／～ｓｐｏｎ／ｐｉｃｕ／ｃａｌｃ／ｃｒｃｌｓｃｈ２．ｈｔｍ）
ｅ．血清カリウムが正常範囲を下回っていること；血清カリウムは、メディカルモニターの同意を得てスクリーニング期間中に繰り返され得る
ｆ．ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）＞７．０％
ｇ．甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）値が正常範囲外であること

９．スクリーニング時に臨床的に有意な異常な検査室数値を有すること。検査室試験は、メディカルモニターの同意を得て、スクリーニング期間中に繰り返され得る。

１０．スクリーニング時またはベースライン時にバイタルサインに臨床的に有意な異常があること

１１．以下のうちのいずれかを有すること：
ａ．スクリーニングまたはベースライン時のＱＴｃＦ間隔が４５０ｍｓ超であること
ｂ．トルサード・ド・ポアントの危険因子の病歴（心不全または長期ＱＴ症候群の家族歴など）があること
ｃ．対象において臨床的に有意なＱＴ延長のリスクが増加したとみなされる、臨床的に有意なＱＴ延長の病歴があること
ｄ．スクリーニング時またはベースライン時にＥＣＧに関する他の臨床的に有意な所見があること

他の基準
１２．トロフィネチドまたはその賦形剤に対して著しい感受性またはアレルギー反応を有すること

１３．スクリーニング前３０日以内に別の介入臨床試験に参加したことがあること

１４．試験担当医師またはメディカルモニターにより、何らかの理由で試験に不適切であると判断されること

薬物動態及び他の評価は、実施例２に記載される手順に従って行われる。

本明細書で化合物、組成物、及び方法を十分に記載したが、これらは、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方法、またはそれらの任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広範で等価な範囲の条件、製剤、及び他のパラメータ内で行うことができることが当業者に理解されるであろう。

本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に完全に組み込まれる。

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Ｒｏｓｅ ＳＡ，Ｄｊｕｋｉｃ Ａ，Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ＪＪ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＪＦ，Ｆｉｓｈｍａｎ Ｉ，Ｖａｌｉｃｅｎｔｉ－ＭｃＤｅｍｏｔｔ Ｍ．Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｅｙｅ－ｔｒａｃｋｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ．Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；５５（４）：３６４－３７１．
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Ｓｈｏｖｌｉｎ Ｓ，Ｔｒｏｐｅａ Ｄ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｌｅｖｅｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｕｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｓａｍｐｌｅｓ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２０１８；１３（１）：１１３．
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ，Ｉｗａｔａ ＢＡ．Ａ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｏｃｉａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｂｅｈａｖ．Ａｎａｌ．２００１；３４（２）：１６９－１７８．
Ｔｒｏｐｅａ Ｄ，Ｇｉａｃｏｍｅｔｔｉｍ Ｅ，Ｗｉｌｓｏｎ ＮＲ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｒｅｔｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｌｉｋｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ＭｅＣＰ２ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ．ＰＮＡＳ．２００９；１０６：２０２９－２０３４．
Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ Ａ，Ｄｏｗｎｓ Ｊ，Ｇｉｒｄｌｅｒ ＳＪ，Ｃｉｃｃｏｎｅ ＮＡ，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈ．Ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｅｙｅ ｇａｚｅ ａｎｄ ｇｅｓｔｕｒｅｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ｓｐｅｅｃｈ Ｌａｎｇ Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．２０１６；５９（６）：１３７３－１３８３．
Ｕｒｂａｎｏｗｉｃｚ Ａ，Ｄｏｗｎｓ Ｊ，Ｇｉｒｄｌｅｒ ＳＪ，Ｃｉｃｃｏｎｅ ＮＡ，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈ．Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｓｐｅｅｃｈ ｌａｎｇｕａｇｅ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｒｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂｙ ＭＥＣＰ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｐｅ ｉｎ ｇｉｒｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．２０１５；１６７Ａ（２）：３５４－３６２．
Ｗｅｓｔ ＰＲ，Ａｍａｒａｌ ＤＧ，Ｂａｉｓ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（１１）：ｅ１１２４４５．
Ｗｅｔｈｅｒｂｙ ＡＭ，Ｇｕｔｈｒｉｅ Ｗ，Ｗｏｏｄｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｒｅｎｔ－ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｏｄｄｌｅｒｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｉｓｍ：ａｎ ＲＣＴ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１４；１３４（６）：１０８４－１０９３．
Ｗｅｔｈｅｒｂｙ ＡＭ，Ａｌｌｅｎ Ｌ，Ｃｌｅａｒｙ Ｊ，Ｋｕｂｌｉｎ Ｋ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｈ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｙｍｂｏｌｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｓｃａｌｅｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｗｉｔｈ ｖｅｒｙ ｙｏｕｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｊ Ｓｐｅｅｃｈ Ｌａｎｇ Ｈｅａｒ Ｒｅｓ．２００２；４５（６）：１２０２－１２１８．
Ｗｏｏｄｙａｔｔ ＧＣ，Ｏｚａｎｎｅ ＡＥ．Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｋｉｌｌｓ ａｎｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ Ｄｉｓａｂｉｌ Ｒｅｓ．１９９３；３７（Ｐｔ ４）：４１９－４３５．
Ｙａｓｕｉ ＤＨ，Ｘｕ Ｈ，Ｄｕｎａｗａｙ ＫＷ，Ｌａｓａｌｌｅ ＪＭ，Ｊｉｎ ＬＷ，Ｍａｅｚａｗａ Ｉ．ＭｅＣＰ２ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ．Ｍｏｌ Ａｕｔｉｓｍ．２０１３；４（１）：３．
Ｙｏｕｎｇ ＤＪ，Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ ｉｎ ａ ｆｅｍａｌｅ：ｃｏｕｌｄ ｉｔ ｂｅ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ？ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００８；１６７（６）：６６１－６６９．

Claims (120)

1. レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、治療有効量のトロフィネチドを、
   ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
   ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
   ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
   ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
   ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
2. 前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。
3. 前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項２に記載の方法。
4. 前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。
5. 前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項４に記載の方法。
6. 前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。
7. 前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項６に記載の方法。
8. 前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。
9. 前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
10. 前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、請求項１に記載の方法。
11. 前記トロフィネチドが、２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、または２６ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記薬学的に許容される担体が、水を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記医薬組成物が、溶液である、請求項１９～２０に記載の方法。
22. 前記溶液中の前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記溶液中の前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記対象が、ヒトである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記対象が、女性である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記レット症候群が、非定型レット症候群である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
31. 対象におけるレット症候群の治療に使用するためのトロフィネチドであって、前記トロフィネチドが、
    ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
    ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
    ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
    ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
    ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、前記トロフィネチド。
32. 前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、請求項３１に記載の使用のためのトロフィネチド。
33. 前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項３２に記載の使用のためのトロフィネチド。
34. 前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、請求項３１に記載の使用のためのトロフィネチド。
35. 前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項３４に記載の使用のためのトロフィネチド。
36. 前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、請求項３１に記載の使用のためのトロフィネチド。
37. 前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項３６に記載の使用のためのトロフィネチド。
38. 前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、請求項３１に記載の使用のためのトロフィネチド。
39. 前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項３８に記載の使用のためのトロフィネチド。
40. 前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、請求項３１に記載の使用のためのトロフィネチド。
41. 前記トロフィネチドが、２３ｇ、約２４ｇ、約２５ｇ、または２６ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項４０に記載の使用のためのトロフィネチド。
42. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項３１～４１のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
43. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項３１～４１のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
44. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項３１～４３のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
45. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項３１～４３のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
46. 前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、請求項３１～４５のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
47. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、請求項３１～４５のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
48. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、請求項４７に記載の使用のためのトロフィネチド。
49. 前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
50. 前記薬学的に許容される担体が、水を含む、請求項４９に記載の使用のためのトロフィネチド。
51. 前記医薬組成物が、溶液である、請求項４９～５０に記載の使用のためのトロフィネチド。
52. 前記溶液中の前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、請求項５１に記載の使用のためのトロフィネチド。
53. 前記溶液中の前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、請求項５２に記載の使用のためのトロフィネチド。
54. 前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、請求項３１～５３のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
55. 前記対象が、ヒトである、請求項３１～５４のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
56. 前記対象が、女性である、請求項５５に記載の使用のためのトロフィネチド。
57. 前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、請求項３１～５６のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
58. 前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、請求項３１～５７のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
59. 前記レット症候群が、非定型レット症候群である、請求項３１～５８のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
60. 前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、請求項３１～５８のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
61. 対象においてレット症候群を治療するための医薬を製造するためのトロフィネチドの使用であって、前記トロフィネチドが、
    ａ）前記対象が８～１１．９ｋｇの体重である場合、４～１０．０ｇの１日量、
    ｂ）前記対象が１２．０～２０．０ｋｇの体重である場合、１０．１～１４．０ｇの１日量、
    ｃ）前記対象が２０．１～３５．０ｋｇの体重である場合、１４．１～１８．０ｇの１日量、
    ｄ）前記対象が３５．１～５０．０ｋｇの体重である場合、１８．１～２２．０ｇの１日量、または
    ｅ）前記対象が５０．１～１５０ｋｇの体重である場合、２２．１～２６ｇの１日量で投与される、前記使用。
62. 前記対象が、８～１１．９ｋｇの体重である、請求項６１に記載の使用。
63. 前記トロフィネチドが、４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または１０ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項６２に記載の使用。
64. 前記対象が、１２．０～２０．０ｋｇの体重である、請求項６１に記載の使用。
65. 前記トロフィネチドが、１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、または１４ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項６４に記載の使用。
66. 前記対象が、２０．１～３５．０ｋｇの体重である、請求項６１に記載の使用。
67. 前記トロフィネチドが、１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、または１８ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項６６に記載の使用。
68. 前記対象が、３５．１～５０．０ｋｇの体重である、請求項６１に記載の使用。
69. 前記トロフィネチドが、１９ｇ、約２０ｇ、約２１ｇ、または２２ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項６８に記載の使用。
70. 前記対象が、５０．１～１００ｋｇの体重である、請求項６１に記載の使用。
71. 前記トロフィネチドが、２３、約２４、約２５、または２６ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項７０に記載の使用。
72. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項６１～７１のいずれか１項に記載の使用。
73. 前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}をもたらす、請求項６１～７１のいずれか１項に記載の使用。
74. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において約１００～約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項６１～７３のいずれか１項に記載の使用。
75. 前記対象への前記トロフィネチドの前記投与が、前記対象において少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬのＣ_{ｍａｘ，ｓｓ}をもたらす、請求項６１～７３のいずれか１項に記載の使用。
76. 前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、請求項６１～７５のいずれか１項に記載の使用のためのトロフィネチド。
77. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、請求項６１～７５のいずれか１項に記載の使用。
78. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、請求項７７に記載の使用。
79. 前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、請求項６１～７８のいずれか１項に記載の使用。
80. 前記薬学的に許容される担体が、水を含む、請求項７９に記載の使用。
81. 前記医薬組成物が、溶液である、請求項７９～８０に記載の使用。
82. 前記溶液中の前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、請求項８１に記載の使用。
83. 前記溶液中の前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、請求項８２に記載の使用。
84. 前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、請求項６１～８３のいずれか１項に記載の使用。
85. 前記対象が、ヒトである、請求項６１～８４のいずれか１項に記載の使用。
86. 前記対象が、女性である、請求項８５に記載の使用。
87. 前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、請求項６１～８６のいずれか１項に記載の使用。
88. 前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、請求項６１～８７のいずれか１項に記載の使用。
89. 前記レット症候群が、非定型レット症候群である、請求項６１～８８のいずれか１項に記載の使用。
90. 前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、請求項６１～８８のいずれか１項に記載の使用。
91. レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ～約１３００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
92. 前記対象において約８００μｇ・ｈ／ｍＬ～約１０００μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
93. レット症候群の治療を必要とする対象においてレット症候群を治療する方法であって、前記対象において少なくとも約７５５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７９０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１６０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１８０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２２０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２４０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２６０μｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも約１２８０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－１２，ｓｓ}を提供する１日量のトロフィネチドを前記対象に投与することを含む、前記方法。
94. 前記対象が、約１２ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、請求項９１～９３のいずれか１項に記載の方法。
95. 前記トロフィネチドの前記１日量が、約１２ｇである、請求項９１～９４のいずれか１項に記載の方法。
96. 前記対象が、約２０．１ｋｇ～約３５ｋｇの体重である、請求項９１～９３のいずれか１項に記載の方法。
97. 前記トロフィネチドの前記１日量が、約１６ｇである、請求項９１～９３または９６のいずれか１項に記載の方法。
98. 前記対象が、約３５．１ｋｇ～約５０ｋｇの体重である、請求項９１～９３のいずれか１項に記載の方法。
99. 前記トロフィネチドの前記１日量が、約２０ｇである、請求項９１～９３または８８のいずれか１項に記載の方法。
100. 前記対象が、約５０．１ｋｇ～約１００ｋｇの体重である、請求項９１～９３のいずれか１項に記載の方法。
101. 前記トロフィネチドの前記１日量が、約２４ｇである、請求項９１～９３または１００に記載の方法。
102. 前記トロフィネチドが、１日当たり単回用量で前記対象に投与される、請求項９１～１０１のいずれか１項に記載の方法。
103. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる複数回の用量で前記対象に投与される、請求項９１～１０１のいずれか１項に記載の方法。
104. 前記トロフィネチドが、１日当たり、合計して前記１日量となる２回の用量で前記対象に投与される、請求項１０３に記載の方法。
105. 前記トロフィネチドが、前記トロフィネチド及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される、請求項９１～１０４のいずれか１項に記載の方法。
106. 前記薬学的に許容される担体が、水を含む、請求項１０５に記載の方法。
107. 前記医薬組成物が、溶液である、請求項１０５または１０６に記載の方法。
108. 前記トロフィネチドの濃度が、前記溶液中約０．０５ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬである、請求項１０７に記載の方法。
109. 前記トロフィネチドの前記濃度が、前記溶液中約０．２ｇ／ｍＬである、請求項１０８に記載の方法。
110. 前記トロフィネチドが、前記対象に経口投与される、請求項９１～１０９のいずれか１項に記載の方法。
111. 前記対象が、ヒトである、請求項９１～１１０のいずれか１項に記載の方法。
112. 前記対象が、女性である、請求項１１１に記載の方法。
113. 前記対象が、約１８ヶ月齢～約２０歳である、請求項１～１１２のいずれか１項に記載の方法。
114. 前記対象が、ＭＥＣＰ２変異を有する、請求項９１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
115. 前記レット症候群が、非定型レット症候群である、請求項９１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
116. 前記レット症候群が、古典的／典型的なレット症候群である、請求項９１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
117. 前記トロフィネチドが、約１２ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項５または１２～３０のいずれか１項に記載の方法。
118. 前記トロフィネチドが、約１６ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項７または１２～３０のいずれか１項に記載の方法。
119. 前記トロフィネチドが、約２０ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項９または１２～３０のいずれか１項に記載の方法。
120. 前記トロフィネチドが、約２４ｇの１日量で前記対象に投与される、請求項１１～３０のいずれか１項に記載の方法。
     

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