CN112375058A - 色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法 - Google Patents

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沈鸿云
陶连芝
徐伟明
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法。本发明将2,6‑二羟基苯乙酮先与草酸二乙酯反应得到7‑羟基‑4‑氧代‑4H‑苯并吡喃‑2‑羧酸乙酯，再与1,3‑二溴‑2‑丙醇(或环氧氯丙烷)反应制备色甘酸二乙酯，由于7‑羟基‑4‑氧代‑4H‑苯并吡喃‑2‑羧酸乙酯分子中一个酚羟基已经被保护，多分子缩聚反应的源头被切断，而1,3‑二溴‑2‑丙醇(或环氧氯丙烷)的2个反应位点都需要参与反应，所以反应可得到唯一的产物色甘酸二乙酯，因此色甘酸二乙酯的收率很高。

Description

色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法。
背景技术
色甘酸钠是一种抗过敏药，在抗原抗体的反应中，能稳定肥大细胞膜、抑制肥大细胞裂解、脱粒，阻止过敏介质释放，预防哮喘的发作，对过敏性哮喘、过敏性鼻炎或溃疡性结肠炎有较好疗效。同时在预防和治疗轻中度支气管哮喘中也具有疗效好、副作用少的特点，是《全球哮喘防治的创议》GINA中推荐用于儿童轻中度哮喘缓解期治疗的药物。
现有文献报道的色甘酸钠的合成方法，主要通过中间体2,6-二羟基苯乙酮在碱性条件下与1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)缩合生成1,3-双(3-羟基-2-乙酰基苯氧基)-2-羟基丙烷，再将1,3-双(3-羟基-2-乙酰基苯氧基)-2-羟基丙烷与草酸二乙酯进行环合成生成色甘酸二乙酯，最后在碱性条件下脱乙醇成盐，制得色甘酸钠。由于反应物中间体2,6-二羟基苯乙酮和1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)反应时各有2个位点可以参与反应，容易发生多分子缩聚，普遍存在色甘酸二乙酯产率低(一般在37％左右)、而且产物性质相似，难以分离。
发明内容
本发明的目的在于提供一种色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法，采用本发明的方法制备色甘酸二乙酯和色甘酸钠，产品收率高，易分离。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种色甘酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：
将2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇混合，进行取代环合脱水反应，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入1,3-二溴-2-丙醇和醇溶剂，或者向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入环氧氯丙烷和醇溶剂，在碱性条件下进行连续取代反应，得到色甘酸二乙酯；
所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1。
优选的，所述草酸二乙酯与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(1～5)：1；所述无水乙醇与2,6-二羟基苯乙酮的质量比为(5～15)：1；所述碱金属醇盐与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(1～3)：1。
优选的，所述碱金属醇盐为乙醇钠和/或甲醇钠。
优选的，所述取代环合脱水反应的温度为60～90℃，时间为2～10小时。
优选的，所述醇溶剂为无水乙醇或异丙醇。
优选的，所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述醇溶剂与2,6-二羟基苯乙酮的质量比为(3～6)：1。
优选的，所述连续取代反应的温度为50～100℃，时间为4～15小时。
优选的，完成所述取代环合脱水反应后，还包括蒸去反应体系中的无水乙醇和草酸二乙酯。
优选的，完成连续取代反应后，还包括对反应产物进行重结晶。
本发明提供了一种色甘酸钠的制备方法，包括以下步骤：采用上述方案所述的制备方法制备色甘酸二乙酯；
将所述色甘酸二乙酯、无机碱和乙醇水溶液混合，在50～80℃进行水解反应，冷却后析出色甘酸钠。
本发明提供了一种色甘酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：将2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇混合，进行取代环合脱水反应，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入1,3-二溴-2-丙醇和醇溶剂，或者向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入环氧氯丙烷和醇溶剂，在碱性条件下进行连续取代反应，得到色甘酸二乙酯；所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1。
本发明将2,6-二羟基苯乙酮先与草酸二乙酯反应得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯与1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)反应制备色甘酸二乙酯，由于7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯分子中一个酚羟基已经被保护，多分子缩聚反应的源头被切断，而1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)的2个反应位点都需要参与反应，通过控制所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1，可以确保7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量相对于1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)稍微过量2倍，所以反应可得到唯一的产物色甘酸二乙酯，因此色甘酸二乙酯的收率很高。
实施例的结果表明，本发明制备的色甘酸二乙酯的收率在70％以上，远高于现有方法中色甘酸二乙酯的收率，文献(Anti-allergic agents I.1,3-Bis-(2-carbethoxy-3-methyl-benzofuranyl-4-oxy)-2-propanol and related derivativesEur.J.Med.Chem.1987,22,153-156)采用2,6-二羟基苯乙酮在碱性条件下与环氧氯丙烷缩合生成1,3-双(3-羟基-2-乙酰基苯氧基)-2-羟基丙烷，再将1,3-双(3-羟基-2-乙酰基苯氧基)-2-羟基丙烷与草酸二乙酯进行环合成生成色甘酸二乙酯，色甘酸二乙酯的收率只有37％。
此外，由于取代环合脱水反应和连续取代反应都可以在同样的碱性条件下完成，所以可以在同一反应釜中连续完成，简化了设备和步骤。
本发明还提供了一种色甘酸钠的制备方法，具有反应后处理方便，产物收率高的优点。
附图说明
图1为实施例1制备得到的7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备得到的色甘酸二乙酯的核磁氢谱图；
图3为实施例1制备得到的色甘酸钠的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种色甘酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：
将2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇混合，进行取代环合脱水反应，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入1,3-二溴-2-丙醇和醇溶剂，或者向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入环氧氯丙烷和醇溶剂，在碱性条件下进行连续取代反应，得到色甘酸二乙酯；
所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1。
在本发明中，未经特殊说明，所用原料均为本领域熟知的市售商品。
本发明将2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇混合，进行取代环合脱水反应，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
在本发明中，所述2,6-二羟基苯乙酮优选为市售产品或采用本领域熟知的制备方法制备得到。
当自行制备时，所述2,6-二羟基苯乙酮制备过程优选为：
在四口瓶中加入1700g浓硫酸降温至0℃，开始滴加混合液(事先溶解好的250g间苯二酚，300g乙酰乙酸乙酯和250g甲醇)，控制温度在0～10℃，1小时滴加完，反应完全，将反应液滴加到3500g水中淬灭，控制温度在10～35℃，滴完后抽滤，烘干得到白色固体；
将所述白色固体加入到四口瓶中，加入250g乙酸酐和700g二氯乙烷，升温至90℃，体系溶清，1小时反应完全，降温至80℃，向体系中加入1500g水，蒸馏出二氯乙烷后，降温至20～30℃，离心，烘干得到絮状白色固体；
将所述絮状白色固体加入到四口瓶中，加入870g三氯化铝和200g氯化钠，混合均匀，快速升温至130～160℃，体系呈熔融状态，保温反应4小时，原料反应完全，向反应体系中缓慢滴加2500g水淬灭，滴完体系中的固体呈松散状，降温至20～30℃，离心，烘干得到褐色固体；用6600g 95％乙醇重结晶，烘干得到黄褐色固体；
将所述黄褐色固体加入到四口瓶中，加入915g水，氮气保护；室温下，开始滴加氢氧化钠溶液(245g氢氧化钠+1000g水)，1小时滴完，滴完后升温至回流，两小时后反应完全；将反应液降温至25℃，滴加盐酸调pH值至5～6，产品析出，20℃下抽滤，烘干得到褐色固体；用2200g甲苯对所述褐色固体进行重结晶，活性炭脱色，抽滤，烘干得到黄色固体(即为2,6-二羟基苯乙酮)212.5～226.6g，纯度大于99.5％，总收率为61.5～65.6％。
在本发明中，所述碱金属醇盐优选为乙醇钠和/或甲醇钠，当所述碱金属醇盐为乙醇钠和甲醇钠的混合物时，本发明对乙醇钠和甲醇钠的配比没有特殊要求，任意配比均可。
在本发明中，所述草酸二乙酯与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4):1，进一步优选为(2.5～3.5):1；所述无水乙醇与2,6-二羟基苯乙酮的质量比优选为(5～15)：1，更优选为(7～13)：1，进一步优选为(8～11):1；所述碱金属醇盐与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为(1.3～2.6):1，进一步优选为(1.5～2.2)：1。
本发明优选在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的反应容器中加入2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇进行混合，然后进行取代环合脱水反应。
在本发明中，所述取代环合脱水反应的温度优选为60～90℃，更优选为70～80℃；所述取代环合脱水反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～5小时。
本发明在所述取代环合脱水反应过程中，2,6-二羟基苯乙酮与草酸二乙酯在碱金属醇盐和无水乙醇的作用下反应生成7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。本发明采用无水乙醇作为溶剂，可以防止底物中草酸二乙酯和乙醇钠发生交换反应。
完成所述取代环合脱水反应后，本发明优选还包括蒸去反应体系中的无水乙醇和草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。本发明在获得7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的同时，体系中还含有碱金属醇盐，为后续的连续取代反应提供碱性环境。
本发明直接向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入1,3-二溴-2-丙醇和醇溶剂，或者向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入环氧氯丙烷和醇溶剂，在碱性条件下进行连续取代反应，得到色甘酸二乙酯。
在本发明中，所述醇溶剂优选为无水乙醇或异丙醇，更优选为异丙醇。
在本发明中，所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1，优选为(0.8～1.7):1，进一步优选为(1.0～1.5)：1；所述醇溶剂与2,6-二羟基苯乙酮的质量比优选为(3～6)：1，更优选为(3.5～5.5)：1，进一步优选为(4.0～5.0)：1。
在本发明中，所述连续取代反应的温度优选为50～100℃，更优选为60～95℃，进一步优选为75～90℃；所述连续取代反应的时间优选为4～15小时，更优选为5～12小时，进一步优选为7～10小时。
本发明在所述连续取代反应过程中，7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯与1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷的两个反应位点连续发生取代反应，生成色甘酸二乙酯。
完成所述连续取代反应后，本发明优选还包括对反应产物进行重结晶，得到色甘酸二乙酯。在本发明中，所述重结晶采用的溶剂优选为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的质量比优选为1：(1～3)；所述溶剂与色甘酸二乙酯的质量比优选为(3～10)：1，更优选为(5～8)：1。
本发明将2,6-二羟基苯乙酮(II)先与草酸二乙酯反应得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(III)，化合物(III)与1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)反应制备色甘酸二乙酯(IV)，由于化合物(III)分子中一个酚羟基已经被保护，多分子缩聚反应的源头被切断，而1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)的2个反应位点都需要参与反应，通过控制所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮(II)的摩尔比为(0.5～2)：1，可以确保化合物(III)的用量相对于1,3-二溴-2-丙醇(或环氧氯丙烷)稍微过量2倍，所以反应可得到唯一的产物色甘酸二乙酯(IV)，因此色甘酸二乙酯的收率很高。
在本发明中，制备色甘酸二乙酯(IV)的反应方程式如下：
Figure BDA0002772152170000071
本发明还提供了一种色甘酸钠的制备方法，包括以下步骤：采用上述方案所述的制备方法制备色甘酸二乙酯；
将所述色甘酸二乙酯、无机碱和乙醇水溶液混合，在50～80℃进行水解反应，冷却后析出色甘酸钠。
在本发明中，所述色甘酸二乙酯的制备方法同上述方案，这里不再赘述。
得到色甘酸二乙酯后，本发明将所述色甘酸二乙酯、无机碱和乙醇水溶液混合，在50～80℃进行水解反应，冷却后析出色甘酸钠。
本发明优选在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入色甘酸二乙酯、无机碱和乙醇水溶液进行混合，然后在50～80℃进行水解反应。
在本发明中，所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；当所述无机碱为上述物质中的多种时，本发明对各物质的配比没有特殊要求，任意配比均可。在本发明中，所述无机碱与色甘酸二乙酯的摩尔比优选为(2～4)：1，更优选为(2.5～3.5)：1。
在本发明中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量百分含量优选为50～80％，更优选为60～75％；所述乙醇水溶液与色甘酸二乙酯的质量比优选为(15～30):1，更优选为(17～27)：1，进一步优选为(20～25)：1。
在本发明中，所述水解反应的温度为50～85℃，优选为55～80℃，更优选为60～75℃；所述水解反应的时间优选为3～8小时，更优选为4～7小时，进一步优选为5～6h。
完成所述水解反应后，本发明将水解反应产物体系进行冷却，析出色甘酸钠。在本发明中，所述冷却的温度优选为5～10℃，更优选为5～8℃。析出色甘酸钠后，本发明优选对析出后的物料进行过滤和干燥，得到色甘酸钠。本发明对所述过滤和干燥的方式没有特殊要求，采用本领域熟知的过滤和干燥方式即可。
在本发明中，所述色甘酸钠的结构如式I所示：
Figure BDA0002772152170000081
下面结合实施例对本发明提供的色甘酸二乙酯和色甘酸钠的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中所用2,6-二羟基苯乙酮均通过以下方法制备得到：
在四口瓶中加入1700g浓硫酸降温至0℃，开始滴加混合液(事先溶解好的250g间苯二酚，300g乙酰乙酸乙酯和250g甲醇)，控制温度在0～10℃，1小时滴加完，反应完全，将反应液滴加到3500g水中淬灭，控制温度在10～35℃，滴完后抽滤，烘干得到白色固体；
将所述白色固体加入到四口瓶中，加入250g乙酸酐和700g二氯乙烷，升温至90℃，体系溶清，1小时反应完全，降温至80℃，向体系中加入1500g水，蒸馏出二氯乙烷后，降温至20～30℃，离心，烘干得到絮状白色固体；
将所述絮状白色固体加入到四口瓶中，加入870g三氯化铝和200g氯化钠，混合均匀，快速升温至130～160℃，体系呈熔融状态，保温反应4小时，原料反应完全，向反应体系中缓慢滴加2500g水淬灭，滴完体系中的固体呈松散状，降温至20～30℃，离心，烘干得到褐色固体；用6600g 95％乙醇重结晶，烘干得到黄褐色固体；
将所述黄褐色固体加入到四口瓶中，加入915g水，氮气保护；室温下，开始滴加氢氧化钠溶液(245g氢氧化钠+1000g水)，1小时滴完，滴完后升温至回流，两小时后反应完全；将反应液降温至25℃，滴加盐酸调pH值至5～6，产品析出，20℃下抽滤，烘干得到褐色固体；用2200g甲苯对所述褐色固体进行重结晶，活性炭脱色，抽滤，烘干得到黄色固体(即为2,6-二羟基苯乙酮)212.5～226.6g，纯度大于99.5％，总收率为61.5～65.6％。
实施例1
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、73g(0.5mol)草酸二乙酯、102g(1.5mol)乙醇钠和1140g无水乙醇，控制反应温度60℃反应10小时后，蒸去溶剂乙醇，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，直接加入54.5g(0.25mol)1,3-二溴-2-丙醇和228g异丙醇控制反应温度100℃反应4小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加380g二氯甲烷和380g乙酸乙酯的混合液重结晶得到纯品187.3g，收率71.5％。
对实施例1制备得到的7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯进行核磁氢谱分析，结果如图1所示。由图1可知，本发明实施例1制备得到的7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯与预期结构相符。
对实施例1制备得到的色甘酸二乙酯进行核磁氢谱分析，结果如图2所示。由图2可知，本发明实施例1制备得到的色甘酸二乙酯与预期结构相符。
7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯核磁氢谱表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝4.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
色甘酸二乙酯核磁氢谱表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(t,J＝8.4Hz,2H),7.17(dd,J＝8.5,0.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,4H),4.57(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),4.50(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,4H),4.37(dd,J＝8.9,5.9Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,6H)。
色甘酸钠的制备：
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、40g(1.0mol)氢氧化钠和7860g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为50％)，在50℃下保温反应8小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠205.1g，收率80.1％。
对实施例1制备得到的色甘酸钠进行核磁氢谱分析，结果如图3所示。由图3可知，本发明实施例1制备得到的色甘酸钠与预期结构相符。
色甘酸钠核磁氢谱表征数据如下：
1HNMR(500MHz,D2O)δ7.51(t,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(s,2H),4.46–4.40(m,1H),4.39–4.28(m,4H)。
实施例2
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、365g(2.5mol)草酸二乙酯、34g(0.5mol)乙醇钠和380g无水乙醇，控制反应温度90℃反应2小时后，蒸去溶剂乙醇和过量的草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，直接加入92.5g(1.0mol)环氧氯丙烷和456g异丙醇控制反应温度50℃反应15小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加114g二氯甲烷和114g乙酸乙酯的混合液重结晶拿到色甘酸二乙酯纯品185.2g，收率70.7％。
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、80g(2.0mol)氢氧化钠和3930g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为80％)，在85℃下保温反应3小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠215.3g，收率85.4％。
实施例3
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、146g(1.0mol)草酸二乙酯、34g(0.5mol)乙醇钠、20g(0.37mol)甲醇钠和500g无水乙醇，控制反应温度75℃反应6小时后，蒸去溶剂和过量的草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，直接加入50g(0.54mol)环氧氯丙烷和400g异丙醇控制反应温度75℃反应6小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加150g二氯甲烷和450g乙酸乙酯的混合液重结晶拿到色甘酸二乙酯纯品223.7g，收率85.4％。
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、106g(1.0mol)碳酸钠和6000g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为66.7％)，在65℃下保温反应5小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠248.5g，收率97.1％。
实施例4
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、146g(1.0mol)草酸二乙酯、40g(0.74mol)甲醇钠和500g无水乙醇，控制反应温度65℃反应6小时后，蒸去溶剂和过量的草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，直接加入60g环氧氯丙烷和400g异丙醇控制反应温度75℃反应6小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加150g二氯甲烷和300g乙酸乙酯的混合液重结晶拿到色甘酸二乙酯纯品221.1g，收率84.4％。
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、106g(1.26mol)碳酸氢钠和6000g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为75％)，在75℃下保温反应5小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠238.5g，收率93.2％。
实施例5
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、300g(2.05mol)草酸二乙酯、68g(1.0mol)乙醇钠、10g(0.19mol)甲醇钠和760g无水乙醇，控制反应温度80℃反应6小时后，蒸去溶剂乙醇和过量的草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，直接加入200g(0.92mol)1,3-二溴-2-丙醇和228g异丙醇控制反应温度100℃反应10小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加200g二氯甲烷和400g乙酸乙酯的混合液重结晶拿到色甘酸二乙酯纯品223.0g，收率85.1％。
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、40g(1.0mol)氢氧化钠、21g(0.25mol)碳酸氢钠和7000g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为70％)，在70℃下保温反应5小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠241.6g，收率94.4％。
对比例1
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入76g(0.5mol)2,6-二羟基苯乙酮、300g(2.05mol)草酸二乙酯、102g(1.5mol)乙醇钠和700g无水乙醇，控制反应温度80℃反应6小时后，蒸去溶剂乙醇和过量的草酸二乙酯，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，加43.6g(0.20mol)1,3-二溴-2-丙醇和208g异丙醇控制反应温度100℃反应4小时后，得到粗品色甘酸二乙酯，加280g二氯甲烷和480g乙酸乙酯的混合液重结晶得到色甘酸二乙酯纯品141.1g，收率53.8％。
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入262g(0.5mol)色甘酸二乙酯、60g(1.5mol)氢氧化钠和7000g乙醇水溶液(乙醇的质量百分含量为70％)，在70℃下保温反应5小时后，冷却到5～10℃，析出产品，过滤干燥得色甘酸钠240.5g，收率93.9％。
对比例1中1,3-二溴-2-丙醇与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为0.4：1，由于2,6-二羟基苯乙酮的量较少，导致生成的7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的量较少，7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的量小于1,3-二溴-2-丙醇摩尔量的2倍，因此，生成多种反应产物，导致色甘酸二乙酯的收率较低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种色甘酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,6-二羟基苯乙酮、草酸二乙酯、碱金属醇盐和无水乙醇混合，进行取代环合脱水反应，得到7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；
向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入1,3-二溴-2-丙醇和醇溶剂，或者向所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯中加入环氧氯丙烷和醇溶剂，在碱性条件下进行连续取代反应，得到色甘酸二乙酯；
所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述1,3-二溴-2-丙醇或环氧氯丙烷与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(0.5～2)：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述草酸二乙酯与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(1～5)：1；所述无水乙醇与2,6-二羟基苯乙酮的质量比为(5～15)：1；所述碱金属醇盐与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为(1～3)：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属醇盐为乙醇钠和/或甲醇钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代环合脱水反应的温度为60～90℃，时间为2～10小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为无水乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的用量以2,6-二羟基苯乙酮的用量计，所述醇溶剂与2,6-二羟基苯乙酮的质量比为(3～6)：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续取代反应的温度为50～100℃，时间为4～15小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，完成所述取代环合脱水反应后，还包括蒸去反应体系中的无水乙醇和草酸二乙酯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，完成连续取代反应后，还包括对反应产物进行重结晶。
10.一种色甘酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：采用权利要求1～9任一项所述的制备方法制备色甘酸二乙酯；
将所述色甘酸二乙酯、无机碱和乙醇水溶液混合，在50～80℃进行水解反应，冷却后析出色甘酸钠。
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