TWI293885B - Pharmaceutical preparation for use in a propellant-free inhaler and process for preparing the same - Google Patents

Description

1293885 A7 B7 五、發明説明 本發明係關於藥學上可接受之提歐錯鋅鹽，溶於水或水 與乙醇混合物中之不含推進劑之可吸入調配物，及自其所 形成之不含推進劑之可吸入氣落膠。根據本發明之調配物 特別適合藉吸入投予活性物質，尤其是用於治療氣喘和 COPD 〇 提歐錯鋅，化學式（1 %2瓦4/?，5 α，7/?)-7-[(羥二&塞吩基乙醯 基）氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-鐵雜三環[3·3.ΐ·〇2,4 ]壬從，係被 歐洲專利申請案ΕΡ 418 716 Α1稱爲溴化提歐錯辞。提歐錯辞 之溴鹽具有下列化學結構： + Me

Me、”〆

此化合物具有價値之藥理學性質，且係以漠化提歐錯奸 I名稱爲人心”提歐錯_及其鹽爲高度有效之抗膽驗能 樂，且可在治療氣喘或C0PD(慢性阻塞肺病）方面提供产^ 利益。漠化提歐錯鋅之單水合物亦具有藥理學價値。:仆 合物皆爲本發明之較佳目的。 “本發明係關於此等化合物之液體活性物質調配物，其 楮吸入投予：根據本發明之液體調配物必須符合高品質標 -4- 1293885 A7 B7 五、發明説明（2 ) 準。 爲達到活性物質在肺臟之最適宜分佈，使用一種藉適當 吸入器投予，而不含推進氣體之液體調配物是有意義的。 能夠在數秒鐘將劑量中爲治療目的所需之少量液體調配物 ，霧化成適用於治療吸入氣溶膠之此等吸入器，係特別適 用。在本發明之範圍内，較佳霧化器爲較佳在一次噴送中 ，可霧化小於100微升，較佳小於50微升，最佳小於20微升— 量之活性物質溶液，而形成具有平均粒子大小爲小於20微 米，較佳小於10微米之氣溶膠，以致使氣溶膠之可吸入部 份已經相應於治療上有效量者。 用於經計量液體醫藥組合物之不含推進劑投藥以供吸入 之此種器具，係詳細描述例如於國際專利申請案WO 91/14468 M霧化裝置與方法”中，及亦於WO 97/12687中，參閱圖6a與 6b及隨文所附的説明。在此種類之霧化器中，醫藥溶液係 利用高達500巴之高壓，而轉化成預定用於肺臟之氣溶膠， 其係經噴霧。在本專利説明書範圍内，特別參考上文所提 及文獻之全部内容。 在此種類之吸入器中，溶液調配物係儲存於儲器中，基 本上，所用之活性物質調配物在儲存時係充分安定，且同 時係致使其可根據其醫療目的直接投予，若可能無需任何 進一步處理。再者，其不得含有可能與吸入器行交互作用 之任何成份，其作用方式係致使如損害吸入器或溶液或所 產生氣溶膠之醫藥品質。 爲霧化溶液，係使用例如在WO 94/07607或WO 99/16530中所 __^_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1293885 A7 B7 五、發明説明 述之特殊噴嘴。在此係特別參考此兩公報。 W0 98/27959揭示用於上述吸入器之溶液調配物，其含有 作爲添加劑之乙二胺四乙酸二鈉鹽（乙二胺四乙酸納）。對 欲利用上述吸入器轉化成可吸入氣溶膠之溶液水性調配物 而言，本專利説明書偏好50毫克/ 1〇〇毫升之乙二胺四乙酸 鈉最低濃度，以減少噴霧異常之發生率。在所揭示實例中 ，有一種含有溴化提歐錯鋅之調配物。在此調配物中，活 性物、係溶於水中。乙二胺四乙酸鈉之比例再一次爲5〇毫 克/ 100毫升。 令人驚訝的是，目前已發現提歐錯鋅鹽在水或水·乙醇混 合物中之落液調配物，其中添加劑乙二胺四乙酸鈉之比例 係顯著小於50毫克/ 1〇〇毫升，相較於自先前技藝得知之含 溴化提歐錯鋅之調配物，其顯示在所傳輸組合物散射之減 少。此外，噴霧品質極爲良好。較佳係使用水作爲溶劑。 所形成之氣溶膠具有供吸入投藥用之極良好性質。 本發明調配物之另一項優點在於，幸虧在活性物質溶液 凋配物中，不存在或減少添加劑乙二胺四乙酸鈉，調配物 < PH値可被降低。低pH程度對於調配物之長期安定性是必 要的。 因此，本發明之目的爲提供一種含有藥學上可接受提歐 j鋅鹽之水性活性物質調配物，其符合所需之高標準，以 此夠達成溶液利用前文所提及吸入器之最適宜霧化作用。 根據本發明之活性物質調配物必須有足夠高的醫藥品質， 〜P其在幾年’較佳爲一年，更佳爲兩年之儲存時間下應

五、發明説明（4 爲藥學上安定的。 配=包含提歐錯鋅鹽溶液之不含推進㈣ 傳輸之二IT入器於壓力下霧化，藉所產生氣溶耀 二太: 再現地落在所指定之範圍内。 調配物中。當提歐錯鋅鋅鹽皆可用於 項係欲被作爲對提歐錯辞之指 ：.:圍内時，此 按陽離子提歐錯鋅之一種指稱，係H本f明，對自由態 “㈣錯鋅之指稱’其含有陰離子作 ^ 在本發明範圍内之提歐錯姜 略 ° ，邊人古从> 蚪里車又佳馬除了提歐錯鋅以外 =有作a抗衡離子（陰離子）之⑽子 ::甲㈣卜對·甲苯梅及/或甲基硫一: 在本發明範圍内，較佳係以溴化 發明範圍内漢化提歐錯卸之指#=„鹽。對本 ru… 扣％必須一直作爲對溴化提 所有可能之非晶質與結晶性變體之指稱。此等可例 其晶體結構中包含溶劑分子。在漠化提歐錯辞之所有 ::性變體中’根據本發明以亦包含水(水合物)者較佳。 在本發明範圍内以使料化提歐料單水合物特佳。 ，在根據本發明之調配物中，提歐錯_鹽係溶於溶劑中。 溶劑可只限於水，或其可爲水與乙醇之混合物。乙醇對水 之相對比例並無限制，但最大極限較佳爲至高％體積。。， :別是至高60體積％，且最佳爲3〇體積％。其餘體積。。則 由水組成。較佳溶劑爲水而無添加乙醇。 1293885 A7

1293885 A7 ^------- B7 五、發明説明（6 ) 劑或抗氧化劑者，例如檸檬酸或抗壞血酸。 鹽酸値得特別提及作爲無機酸。 若需要’藥理學上可接受之鹼可用以準確地滴定pH値。 適當驗包括例如，鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽。較佳 驗金屬離子爲鈉離子。若使用此種類之鹼，則必須小心確 保所形成之鹽’其接著係包含在最後完成之醫藥調配物中 ’係藥理學上可與上文所提及之酸相容。 根據本發明，無需將乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知鹽之 一，乙二胺四乙酸鈉，添加至本發明之調配物中作爲安定 劑或錯合劑。 另一項具體實施例含有乙二胺四乙酸及/或其上文所提 及之鹽。 在此種類之一較佳具體實施例中，以乙二胺四乙酸納爲 基準之含量係小於10毫克/ 100毫升。於此情況中，有一個 較佳範圍係從5毫克/ 1〇〇毫升至小於10毫克/ ω〇毫升，或 另一個係從大於〇至5毫克/ 1〇〇毫升。 於另一項具體實施例中，乙二胺四乙酸鈉之含量爲1〇至 30笔克/ 100毫升，較佳不超過25毫克/ 1⑻毫升。 在一較佳具體實施例中，此添加劑係完全省略。 關於乙二胺四乙酸鈉所做之陳述，亦類似應用於其他相 當之添加劑，其具有錯合性質並可替代使用，例如氮基三 醋故及其鹽。 所謂錯合劑，在本發明範圍内較佳係指能夠成爲錯合鍵 之分子。較佳情況是，此等化合物應具有錯合陽離子，最

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佳爲金屬陽離子之作用。 還有乙醇.、其他共溶劑及/或其他佐劑可添加至根據本 發明之調配物中。 較佳共溶劑爲含有羥基或其他極性基團者，例如醇類， 特別是異丙醇，二醇，特別是丙二醇，聚乙二醇，聚^二 醇，二醇醚，甘油，聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸 酯類’其條件是此等尚未被用作溶劑或懸浮劑， 所问佐劑與添加劑，就此而論，係意謂任何藥理學上可 接受且治療上有用之物質，其並非活性物質，但可在藥理 學上適當溶劑中與活性物質調配在一起，以改良活性物質 調配物之品質。較佳情況是，此等物質未具有藥理學作用 ，或就所需療法而言，無可感覺到或至少沒有不想要之藥 理學作用。佐劑與添加劑包括例如，界面活性劑，譬如大 豆印嶙脂、油酸、花楸聚糖酯類如三油酸花楸聚糖醋、聚 乙晞基四氫吡咯酮，其他安定劑、錯合劑、抗氧化劑及/ 或防腐劑，其延長最後完成醫藥調配物之存放期，^味劑 、維生素及/或此項技藝中已知之其他添加劑。添加劑; 包括藥理學上可接受之鹽，譬如氣化鈉。 較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，其條件是其 尚未被用來調整pH値，維生素A、維生素e、母育酚及類 似維生素，或出現在人體之維生素原。 可添加防腐劑以保護調配物不受病原菌污染。適當防腐 劑爲自先前技藝得知者，特別是氣化苄烷氧銨或苯甲酸或 苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，其濃度係自先前技藝得知。 ____ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1293885

-------------Β7 五、發明説明（8 ) 欧錯鋅鹽以外，僅含有氣化 在另一個較佳具體實施例中 較佳調配物除了溶劑水與提歐錯鋅 fe氧按和·乙二胺四乙酸鈉。 ，係省略乙二胺四乙酸鈉。 已述及多次，渙化提歐錯鋅係在Ep 418 716 A1中獲得 ，而結晶性溴化提歐錯鋅單水合物，可使用在下文中更詳 細描述之方法獲得。 、爲氣備根據本發明之結晶性單水合物，藉揭示於 〈万法所獲得之溴化提歐錯鋅，例如，首先必須溶於水中 加熱二以活性炭純化，以及在移除活性炭後，使溴化提 歐錯辞-單水合物在慢慢冷卻時慢慢地結晶。 較佳係按照下述程序： 在適爾尺寸之反應容器中，將溶劑與溴化提歐錯鋅混合 ，其例如已藉揭示於EP418716A1之方法獲得。 、對每一莫耳置入之溴化提歐錯鋅，係使用0·4至15公斤， 較佳0.6至1公斤，最佳約〇·8公斤水作爲溶劑。 伴隨攪拌將混合物加熱，較佳至5(rc以上，最佳至6〇乇以 上。可選擇之最大溫度係由所使用溶劑之沸點決定。較佳 情況是，將混合物加熱至8〇_9(rc之範圍。 知乾燥或以水濕，間之活性炭添加至此溶液中。較佳情況 疋，在每莫耳所用之溴化提歐錯鋅中，係置入10至50克， 更佳爲15至35克，最佳爲約25克之活性炭。若需要，在添 加至含溴化提歐錯鋅之溶液前，先將活性炭懸浮於水中。 每莫耳所置入之溴化提歐錯鋅，係使用7〇至2〇〇克，較佳爲 1〇〇至160克，更佳爲約135克水以懸浮活性炭。若活性炭係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) I293885

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五、發明説明（ 預先懸浮於水中’則在添加至含溴化提歐錯鋅之溶液前， 最好用等量水再沖洗一次。 在已漆加活性炭之後，於恒溫持續攪拌5與6〇分鐘之間， 較佳係在10與30分鐘之間，更佳爲約15分鐘，並過濾所獲 得之混合物以移除活性炭。然後以水沖洗濾器。對每莫耳 所用之溴化提歐錯鋅，係爲此使用14〇至4〇〇克，較佳爲2〇〇 至320克，最佳爲約270克水。 然後使濾液k慢冷卻，較佳係到2〇_25°C之溫度。冷卻較 佳係以下述冷钟速率進行，每1〇至3〇分鐘丨至1〇。〇，較佳爲 每10至30分鐘2至，更佳爲每1〇至2〇分鐘3至5。〇，最佳 爲約每20分鐘3至5°C。若需要，冷卻到2〇至25。〇之後，可 進一步冷卻至20 C以下，更佳至1〇至15。〇。 於冷卻完成後，持續攪拌2〇分鐘與3小時之間，較佳係在 40分鐘與2小時之間，更佳爲約_小時至完成結晶化作用。 然後藉過濾或抽吸過濾移除溶劑而分離所獲得之晶體。 若禺一 ？正實必須使獲得之晶體接受另一個洗滌步驟，則最 好使用水或賴作爲絲溶劑。每莫耳所置人之漠化提歐 錯鋅’可使用0·1至L0升，較佳爲〇·2至〇·5升，更佳約〇·3升 足洛劑，以洗滌所獲得之溴化提歐錯鋅單水合物晶體。若 必，，可重複此洗綠㈣。所#之產物係纟眞空中或使用 循環加熱立氣來乾燥，直到獲得2·5_4 〇。/。之水含量。 因此’根據本發明之一方面亦關於上述類型之溶液調配 物，其係使用結晶性溴化提歐錯鋅單水合物，其可妳 述程序獲得。 、^ -12

訂

本紙張中國國家樣準(cNS)7^(2i() χ 297/$ 1293885 A7 B7 五、發明説明（10 ) 根據本發明包含提歐錯鋅鹽之醫藥調配物，較佳係用於 前文所述種類之吸入器中，以產生根據本發明之不含推進 劑氣溶膠。此時吾人應再一次特別地提及前文所述之專利 文件，在此係以其作爲參考。 如開始所述，較佳吸入器之進一步發展具體實施例，係 揭示於W0 97/12687及其圖6中。此霧化器（Respimat®)可有利 地用以產生根據本發明之可吸入氣溶膠，其包含提歐錯鋅 鹽作爲活性物質。由於其圓柱形及小於9至15公分長與2至 4公分寬之輕便大小，此裝置可讓病人隨身攜帶。此霧化 器於高壓下經過小噴嘴噴出一定體積之醫藥調配物，以產 生可吸入氣溶膠。 較佳噴霧器基本上包括上罩殼零件、泵罩殼、噴嘴、鎖 緊夾具、彈簧罩殼、彈簧及儲存容器，其特徵爲 - 泵罩殼，其係固定於上罩殼零件中，且其一端帶有 一個具有噴嘴或噴嘴構造之噴嘴物體， - 具有活門物體之中空活塞， - 動力發動凸緣，中空物體係固定於其中，且其係位 於上罩殼零件中， - 鎖緊夾具機構，其係位於上罩殼零件中 -彈簧罩殼，彈簧係位於其中，其係利用旋轉軸承以 可旋轉方式安裝在上罩殼零件上， - 下罩殼零件，其係以軸向裝配於彈簧罩殼上。 具有活門物體之中空活塞係相應於在W0 97/12687中所揭 示之裝置。其部份伸出到泵罩殼之圓筒内，且係經配置可 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

線 1293885 A7 B7 五、發明説明（11 ) 在圓筒内以軸向方式移動。特別參考圖，尤其是圖3及 説明之相關.部份。在釋放彈簧時，具有活門物體之中空活 塞，在其南壓端施加5至60 Mpa (約50至600巴），較佳爲10 至60 Mpa (約100至600巴）之壓力至流體，即所測出量之活性 物質溶液上。10至50微升之體積較佳，1〇至2〇微升體積更 佳，而以每次啓動15微升之體積爲特佳。 活門物體較佳係安裝在中空活塞面向噴嘴物體之端部。 喷嘴物體中之噴嘴較佳爲微觀結構，意即藉由微型工程 製成。微觀結構之噴嘴物體係揭示於例如稱中； 在此係參考此專利説明書之内文，特別是圖丨及相關説明。 噴嘴物體包括例如，牢牢固定在一起之兩片玻璃及/或 矽，其中至少一個具有一或多個微觀結構通道，其連接喷 嘴入口端至噴嘴出口端。在噴嘴出口端有至少一個圓形或 非圓形開口，其爲2至10微米深與5至15微米寬，深度較佳 爲4.5至6.5微米，而長度較佳爲7至9微米。 如果有多個（較佳爲兩個）噴嘴口，則噴嘴物體中之噴嘴 嘴霧方向可互相平行運行，或可在噴嘴口方向彼此傾斜相 對。在出口端具有至少兩個噴嘴口之噴嘴物體情況中，噴 霧方向可彼此以20至160。，較佳爲6〇至150。，最佳爲80至 100。之角度相對。噴嘴口排列之間距較佳爲1〇至2〇〇微米， 更佳爲10至100微米，最佳爲3〇至7〇微米。以5〇微米之間距 爲最佳。噴霧方向因此將在噴嘴口區域會合。 如已經述及者，液體醫藥製劑以至高6⑻巴，較佳爲2〇〇 至300巴之進入壓力打擊噴嘴物體，且係經過噴嘴口霧化成 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1293885 五、發明説明（12 1Γ入氣’谷膠。氣溶膠之較佳粒子大小爲至高20微米，較 佳爲3至10微米。 菩’’貞緊夫具機構包含一個彈簧，較佳爲圓柱形螺旋壓縮彈 筈構f爲機械能之儲存。彈菁係在動力發動凸緣上作爲彈 . 其和動係由鎖緊構件之位置決定。動力發動凸緣 仃裎係文到上方止動銷與下方止動銷精確地限制。彈簧 ^佳，^由增壓齒輪，如螺旋滑動齒輪，藉外部轉矩而拉 ^^轉矩係在上罩殼零件相對於下罩殼零件中之彈簧罩 :又^時產生。於此情況中，上罩殼零件與動力發動凸緣 匕έ單或多速止轉楔齒輪。 :有銜接鎖緊表面之鎖緊構件係以環狀型態排列在動力 t動凸緣周圍。其包括例如塑膠或金屬環，其本性上爲可 s向彈性夂开/的。该裱係排列在垂直噴霧器軸之平面上。 f彈簧鎖緊之後，鎖緊構件之鎖緊表面滑動至動力發動凸 路徑中’並阻止彈簧被釋放。鎖緊構件係利用按叙户欠 摄啓動按㈣連接或聯結至㈣構件。爲啓動鎖緊夹: 2構’啓動按钮係平行於環狀平面移動，較佳係㈣” ^可《環便因此在環狀平面中㈣。鎖緊夹具機構: 構k細節係列示於WO 97/20590中。 將y罩=零件以軸向方式推送過彈簧罩殼，並覆 、王軸之傳動及流體之儲存容器。 κ 當噴霧器係經啓動’上罩殼零件係相對於下罩 轉，下罩殼零件則帶動彈簧罩殼伴隨 ^ ^ w 疋 縮並利用螺旋滑進齒輪而偏置，且夹：日’彈更係被壓 又具機構係自動銜接。 15- 冢纸張尺度適用中函"^家摞準(CNS) A4規格(210X297^釐） 五、發明説明（14 ) ，係部份伸出到泵罩殼之圓筒内。在其末端，中空活塞帶 有活門物體（58)。中空活塞係利用墊片（59)密封。在上罩殼 零件内部的是止動銷(60)，當彈簧放鬆時，動力發動凸緣 係靜止於其上。位於動力發動凸緣上的是止動銷（61)，當 彈簧處於拉緊狀態下時，動力發動凸緣係靜止於其上。在 彈簧拉緊之後，鎖緊構件（62)係在上罩殼零件中之止動销 (61)與載體（63)之間滑動。啓動按钮（64)係連接至鎖緊構件 。上罩殼零件係在吹管嘴（65)結束，且係利用可可移動之 保護性蓋子（66)封閉。 具有壓縮彈簧（68)之彈簧罩殼（67)，係利用咬合柄（69)與旋 轉軸承以可旋轉方式安裝在上罩殼零件上。下罩殼零件P 係經由彈簧罩殼推送。在彈黃罩殼内部的是所欲霧化流體 (72)用（可替換儲存容器（71)。儲存容器係藉塞子⑺）封閉 ’中空活塞係經其伸出到儲存容器中，且其末端係浸沒於 流體（活性物質溶液之供料）中。 機械計數器之主轴（74)係安裝在帛簧罩殼外俱卜位於主軸 面向上罩殼零件之末端的是傳動小齒輪（75)。在主軸 是滑板(76)。 、 上述霧化器係適合用以霧化根據本發明之氣溶膠製劑， 而形成適合吸入之氣溶膠。 若根據本發明之調配物係使用上述方法(Respim，)霧化， 則所傳輸量’在吸入器之所有操作（嘴送）之至少97% 佳至少98。’。中’應相當於公差不超過此量之25。。，較佳2二 之限定量。較佳情況是，係、傳輸5與3()毫克間，更佳爲5與° _ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X29^^ 1293885

20笔克間之調配物作爲每次噴送之限定質量。 但是’根據本發明之調配物亦可利用上述以外之吸入器 霧化，例如噴流吸入器。 實例 Ι·__合成溴化提歐錯鋅單永合物之實例 在適ί反應谷咨中將15.0公斤溴化提歐錯鋅加至25.7公斤 水中。將混合物加熱至8〇-9〇°C並於恒溫下攪拌，直到形成 透明溶液。使以水濕潤之活性炭（0·8公斤）懸浮於4 4公斤水 中，將此混合物添加至含有溴化提歐錯鋅之溶液中，並43 公斤水沖洗。將如此獲得之混合物於肌擾拌至少Μ分 鐘，然後經過已加熱之濾器過濾到已預熱至7〇r外部溫度 之器具中。以8.6公斤水沖洗濾器。使器具内含物以每2〇分 鐘3-5°C之速率冷卻至2〇-25°C溫度。利用冷水使器具進一步 冷卻至10-15°C，並藉由攪掉至少另一個小時完成結晶化作 用。晶體係使用吸濾乾燥器分離，將所分離之晶體漿液以 9升冷水（l〇-15°C )及冷丙酮（HM5°C )洗滌。使所獲得之晶體 於25°C在氮氣流中乾燥2小時。產率：13.4公斤之溴化提歐 錯鋅單水合物（理論値之86% )。 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1293885 A7 B7 五、發明説明（16 ) II.調配物之實例 100克醫藥製劑含有： 實例 溴化提歐錯 鋅量，以提 歐錯鋅爲基 準： 溴化提歐錯 鲜單水合物 量，以提歐 錯鋅爲基準 氣化苄烷 氧銨量 乙二胺四 乙酸鈉量 p Η値，以 HC1(1N) 調整 1 0.099 克 --- 10毫克 25毫克 3.0 2 0.006 克 … 10毫克 25毫克 3.0 3 0.099 克 --- 10毫克 10毫克 3.0 4 0.006 克 —— 10毫克 10毫克 3.0 5 — 0.099 克 10毫克 25毫克 3.0 6 — 0.006 克 10毫克 25毫克 3.0 7 —- 0.099 克 10毫克 10毫克 3.0 8 — 0.006 克 10毫克 10毫克 3.0 其餘部份爲水。

裝 訂

線 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. —種藉由吸人投予之不含推進劑之醫藥製劑，其包含 1歐錯Μ’作為活性物質1濃度以提歐錯鋅為 基準係在0.0005與5重量％之間， •單獨水或水/乙醇混合物’作為活性物質之溶劑， •酸，藉以達到2.0至3.1之阳值， •藥理學上可接受之防腐劑， 選用之乙二胺四乙酸或乙 胺四乙酸鹽，其量為^ 2. 3. 4. 5· 於0至南達25毫克/ 1〇〇毫升 •除了防腐劑以外’選用之藥理學上可接受之錯合雀 及/或安定劑，及/或藥理學上可接受之共溶劑，) /或其他藥理學上可接受之佐劑與添加劑。 根據申請專利範㈣丨項之醫藥製劑，其特徵在於以 錯鋅鹽為氯化物、溴化物、蛾化物、甲㈣酸鹽、對 甲苯磺酸鹽或甲硫酸鹽。 根據申請專利範圍第i項之醫藥製劑，其特徵在於活性 物質為溴化提歐錯鋅。 根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其特徵在於活性 物質為溴化提歐錯鋅單水合物。 根據申叫專利範圍第丨至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於溶劑為單獨的水。

   .裝 訂

   6.根據申請專利範圍第^4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於該溶劑4水-乙醇混合⑯，其具有較佳為至多 7 0 v ο 1 · %之乙醇。 其特徵在於該溶 7 ·根據申請專利範圍第6項之醫藥製劑 74223^961107.DOC ^ 1 _ 本紙張尺度這用中國國豕標準(Cns) A4規格(21〇X 297公愛) """一—.............— U93885 ABCD 8·根櫨水1主乙醇混合物，其具有至多60 vo1· %之乙醇。 申4專利範圍第7項之醫藥製劑，其特徵在於該溶 9. 水_、乙醇混合物，其具有至多30 ν〇1· %之乙醇。 申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑， 特徵在於不包含錯合劑。 2據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑，U特徵在於其未含有安定劑。 丄1.^據中請專利範圍第⑴項中任—項之醫藥製劑，徵在於乙二胺四乙酸鹽之存在量為5至小於1〇毫克 i〇〇亳升。 根據申请專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑， 特欲在於乙二胺四乙酸鹽之存在量為1〇至25毫克八 亳升。 •根據申请專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑， 特徵在於乙二胺四乙酸鹽為乙二胺四乙酸鈉。 14·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑， 特徵在於其pH值介於2.5至3.1之間。 b·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥製劑 P Η值介於2 · 7至3 . 1之間。 Ϊ6.根據申請專利範圍第1 5項之醫藥製劑 值介於2.7至3.0之間。 i7·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑， 特欲在於其濃度以提歐錯鋅為基準，係在〇 〇〇1與3重 %之間。 其 其 其 其00 其 其 其特徵在於其 其特徵在於pH 其 量 74223-961107.DOC -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1293885

   18· 2據申請專利範圍第17項之醫藥製劑，其特徵在於其 ;辰度以k歐錯鋅為基準，係在〇 〇〇〇5至〇 5重量％之間。 19·根據申請專利範圍第18項之醫藥製劑，其特徵在於其濃 度以k歐錯鋅為基準，係在〇 〇〇〇5至〇·25重量％之間。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥製自，其特徵在於其濃 度以歐錯鋅為基準，係在〇 〇〇1至〇丨重量％之間。 21. 根據申請專利範圍第！至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於該製劑含有氯化苄烷氧銨作為防腐劑。 ” 22. 根據申請專利範圍第！至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於除了防腐劑之外，還使用藥理學上可接受之 佐劑與添加劑。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之醫藥製劑，其特徵在於該 製劑含有抗氧化劑作為佐劑。 24·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑，.其 特徵在於除了防腐劑之外，未使用共溶劑及/或藥理 學上可接受之佐劑與添加劑。 25.根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中，其係藉由經過喷嘴施加1〇()至6〇()巴之壓 力，霧化限定量之醫藥調配物，而形成可吸入氣溶 膠，該噴嘴具有至少一個深度為2至10微米且寬度為5 至15微米之噴嘴口。 26·根據申請專利範圍第i項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中，其係藉由經過喷嘴施加1〇〇至6〇〇巴之壓 力’霧化限定量之醫藥碉配物，而形成可吸入氣溶 -3 - 74223-961107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. A BCD 1293885 -----^— 六、申請專利範園 該噴嘴具有至少一個深度為微米且寬度為$ 至15微米之噴嘴口；其特徵在於該至少一個噴嘴口為 至少兩個噴嘴口，其係以2〇度至160度之角度，在噴嘴 口方向彼此傾斜相對。 27·根據申請專利g圍第！項之醫藥製齋〗，其係供霧化於一 種吸入器中，其係.藉由、經過噴嘴施加1〇〇至_巴之壓 力，霧化限定量之醫藥調配物，而形成可吸入氣溶 膠，该噴嘴具有至少一個深度為2至1〇微米且寬度為$ 至15微米之噴嘴口；其特徵在於該限定量為10至5〇微 升。 28·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中，其係藉由經過噴嘴施加100至600巴之壓 力’族化限疋量之醫藥碉配物，而形成可吸入氣溶 膠，該噴嘴具有至少一個深度為2至10微米且寬度為5 至15微米之噴嘴口；其特徵在於吸入器為9至15公分長 與2至4公分寬。 29.根據申請專利範圍第}項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中，其係藉由經過噴嘴施加100至600巴之壓 力’翁化限定量之醫藥調配物，而形成可吸入氣溶 膠，該噴嘴具有至少一個深度為2至1〇微米且寬度為5 至15微米之噴嘴口；其特徵為在吸入器所有啟動之至 少97%中所傳輸之調配物質量，係在5與3〇毫克之間， 具有25%之公差範圍。 3〇·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其係供霧化於一 74223-961107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準((：^8) A4規格(21〇χ297公釐） 1293885 έ88 C8 ____________ D8 六、申請專利範園 種吸入器中’其係藉由經過噴嘴施加1〇〇至6〇()巴之壓 力，霧化限疋量之醫藥調配物，而形成可吸入氣溶 膠，該喷嘴具有至少一個深度為2至1〇微米且寬度為$ 至15微米之噴嘴口；其特徵為在吸入器所有啟動之至 少97%中所傳輸之調配物質量，係在5與30毫克之間， 具有20%之公差範圍。 31·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中’其係藉由經過噴嘴施加丨⑻至6〇〇巴之壓 力，霧化限定量之醫藥調配物，而形成可吸入氣溶 膠，該喷嘴具有至少一個深度為2至1〇微米且寬度為5 至15微米之噴嘴口；其特徵在於所傳輸之質量，係在 吸入器所有啟動之至少98%中達到。 32· —種根據申清專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑 之用途，其係用於製備治療氣喘及/或C〇pD之藥劑。 33· —種製備根據申請專利範圍第1至3 1項中任一項之醫藥 製劑之方法，其係經由混合個別成份製成。 -5- 74223-961107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）