JP4602767B2 - 抗コリン作用薬を含有する吸入用エアロゾル製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、吸入による投与が可能な、これら化合物の液体活性物質製剤に関する。本発明の液体製剤は、高い品質基準を満たさなければならない。本発明の製剤は、経口または、鼻経路で吸入し得る。肺において活性物質の最適な分布を達成するためには、適切な吸入器を使用して投与される、噴射剤を含まない液体製剤を用いることが理に適う。この種の製剤は、経口または鼻経路の双方で吸入し得る。治療上の目的に必要な投与量の少量の液体製剤を、治療用の吸入に適したエアロゾルに数秒以内に霧化することが可能な吸入器が特に適切である。本発明の範囲内において、好ましいネブライザとは、好ましくは一吹きまたは二吹きで、100マイクロリットル未満、好ましくは50マイクロリットル未満、最も好ましくは20マイクロリットル未満の活性物質溶液を霧化し、20μm未満、好ましくは10μm未満の平均粒径をもつエアロゾルを生成し得るものであり、その結果、エアロゾルの吸入可能な部分は既に治療的に有効な量と合致している。
この種の吸入器においては、溶液の製剤は、リザーバーに貯蔵される。使用される活性物質製剤は、貯蔵時に十分に安定であると同時に、その医療目的に応じて、可能ならばさらなる操作をすることなく、直接投与し得るようなものであることが不可欠である。さらに、それらは、吸入器を損傷したり、溶液または生成されるエアロゾルの医薬品質を損なうなどの吸入器との相互作用をおこす可能性のあるいかなる成分も含んではならない。
溶液の霧化には、例えば、WO 94/07607またはWO 99/16530に説明されているように特殊のノズルが使用される。これら両文献は本明細書に含まれるものとする。
好ましくは、化学式 1 の塩であって、X - が、クロリド、ブロミド、4−トルエンスルホナート、およびメタンスルホナートからなる群から選択されるアニオンを表すものが使用される。
本発明の範囲において、特に好ましいのは、化学式 1 の化合物であって X - がブロミドを表すもの、を含有する製剤である。
化学式 1 の化合物の参照は、常に、本発明の範囲内に、この化合物の、すべての可能なアモルファスなおよび結晶の変形を含む。化学式 1 の化合物の参照はまた、本発明の範囲内に、この化合物から形成され得る、すべての可能な溶媒和物および水和物を含む。
本発明の範囲における化合物 1' へのあらゆる参照は、塩 1 に含まれる、薬理学的活性のある、以下の化学式のカチオンへの参照とする。
本発明によれば、該製剤は、好ましくは、化学式 1 の塩を1つしか含まない。しかしながら、該製剤は化学式 1 の様々な塩の混合物を含有してもよい。化学式 1 に該当しない活性物資を含有する製剤は、本発明の目的ではない。
本発明においては、本発明の医薬製剤の中の薬理学的活性のあるカチオン 1' の割合を基準とした、化学式 1 の化合物の濃度は、100mlあたり約4から2000mg、好ましくは100mlあたり約8から1600mgである。特に好ましくは、本発明の製剤100mlは、約80から1360mgの 1' を含有する。
仮に、使用した化学式 1 の化合物が、X - がブロミドを表す特に好ましい化合物であった場合、本発明の 1 の割合は、医薬製剤100mlあたり約5から2500mg、好ましくは、100mlあたり約10から2000mgである。最も好ましくは、本発明の製剤100mlは、約100から1700mgの 1 を含有する。
pHは薬理学的に許容される酸の添加により調整される。薬理学的に許容される無機酸または有機酸をこの目的に使用してもよい。好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、およびプロピオン酸からなる群から選択される。好ましい無機酸は塩酸およびリン酸であり、このうち、本発明においては塩酸が特に好ましい。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望の場合、特に、酸化特性に加えて他の特性をもつ酸(例えば、クエン酸またはアスコルビン酸など、香味剤または抗酸化剤として作用するもの)の場合は、上記酸の混合物を使用することも可能である。
所望の場合は、薬理学的に許容される塩基を使用して滴定してpHを正確に調整し得る。適切な塩基として、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムイオンである。この種の塩基を使用した場合、最終の医薬製剤に含有されることになる生成塩が、上述の酸と薬理学的に相溶性のものであることへの注意を要する。
エデト酸ナトリウムに関する記載は、EDTAまたはその塩と類似する、(錯化特性を持ち、これらの代わりに使用し得るもの、例えばニトリロ三酢酸およびその塩など)他の可能な添加剤にも同様にあてはまる。
好ましい賦形剤として、(先にpH調整に使用されていない場合)例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール、および、ヒトの体内でこれらを生じる類似のビタミンまたはプロビタミンが挙げられる。
製剤が病原菌に汚染されるのを防止するために防腐剤を添加してもよい。適切な防腐剤は従来技術において既知のものであり、特に、従来技術により既知の濃度の塩化ベンザルコニウム、または安息香酸、または安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。好ましくは、本発明の製剤には塩化ベンザルコニウムが添加される。塩化ベンザルコニウムの量は、本発明の製剤100mlあたり1mg〜50mg、好ましくは100mlあたり約7〜15mg、より好ましくは100mlあたり約9〜12mgである。
好ましい製剤は、溶媒の水および化学式 1 の化合物の他は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、および、pHの調整に必要な酸(好ましくは塩酸)のみを含有する。
はじめに説明したとおり、好ましい吸入器のさらに改良した実施態様がWO 97/12687において開示されている(特に図6aおよび6b、並びに対応する説明の記載を参照のこと)。このネブライザ(Respimat(登録商標))を有利に使用して、活性物質としてチオトロピウム塩を含有する、本発明の吸入可能なエアロゾルを生成することができる。その円筒型形状、および、長さ9から15cm未満、幅2から4cm未満の手ごろなサイズにより、この装置は患者がどこへでも持ち運ぶことができる。このネブライザは、小さいノズルを通して、高圧で定容量の医薬製剤を噴霧し、吸入可能なエアロゾルを生成する。
−上方ハウジング部分に固定され、かつ、一方の端に、ノズルまたはノズル構造体を有するノズル本体を含むポンプハウジング、
−バルブ本体を有する中空ピストン、
−中空体(hollow body)が固定され、かつ、上方ハウジング部分に位置するパワーテイクオフフランジ、
−上方ハウジング部分に位置するロッキングクランピング機構、
−内部にばねを収容し、回転軸受によって上方ハウジング部分に回転可能に取り付けられたばねハウジング、
−ばねハウジング上に、軸線方向に取り付けられた下方ハウジング部分、
によって特徴づけられる。
バルブ本体を有する中空ピストンは、WO 97/12687に開示された装置に対応する。この中空ピストンはポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出し、そして、シリンダ内において軸線方向に移動できるように配置されている。上記国際出願の、特に図1から図4、特に図3、および付随する説明の記載は本明細書に含まれるものとする。ばねが解放された瞬間に、バルブ本体を有する中空ピストンは、その高圧端において、5から60Mpa(約50から600バール)、好ましくは10から60Mpa(約100から600バール)の圧力を液体(定量の活性物質溶液)に加える。液体の容量は、1作動あたり10から50マイクロリットルが好ましく、10から20マイクロリットルがより好ましく、そして、10から15マイクロリットルが特に好ましい。
バルブ本体は、好ましくは、ノズル本体に面した中空ピストンの端に取り付けられる。
ノズル本体は、例えば強固に固定されたガラスおよび/またはシリコンの2枚のシートからなり、その少なくとも1枚は、ノズル入口端とノズル出口端を接続するミクロ構造チャンネルを1つ以上有している。ノズル出口端には、深さ2から10μm、幅5から15μmの、少なくとも1つの円形または非円形の開口部が設けられており、前記深さは4.5から6.5μmが好ましく、長さは7から9μmが好ましい。
複数、好ましくは2つのノズル開口部がある場合、ノズル本体のノズルの噴霧方向はお互いに平行に走っていてもよいし、ノズル開口部の方向が互いに角度をなしていてもよい。出口端に少なくとも2つのノズル開口部をもつノズル本体の場合、噴霧方向はお互いに対して、20°から160°、好ましくは60°から150°、最も好ましくは80°から100°の角度であってもよい。ノズル開口部は、好ましくは10から200μm、より好ましくは10から100μm、さらにより好ましくは30から70μmの間隔に配置される。50μmの間隔が最も好ましい。従って、噴霧の方向はノズル開口部付近で合う。
既に述べた通り、液体医薬製剤は、最大で600バール、好ましくは200から300バールの入口圧力でノズル本体に当たり、ノズル開口部を通して霧化され吸気可能なエアロゾルになる。エアロゾルの好ましい粒径は、大きくて20μm、好ましくは3から10μmである。
係合ロッキング面を有するロッキング部材は、パワーテイクオフフランジの周囲に環状の構成に配置される。それは、例えば、本質的に半径方向に弾性的に変形可能なプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングはアトマイザの軸線に対して直角な面に配置されている。ばねのロッキングの後、ロッキング部材のロッキング面はパワーテイクオフフランジの経路にスライドし、ばねが解放されるのを防止する。ロッキング部材はボタンにより作動される。作動ボタンはロッキング部材に接続または連結されている。ロッキングクランピング機構を作動させるためには、作動ボタンを環状面と平行に、好ましくはアトマイザの中に動かし、それにより変形可能なリングは環状面内において変形する。ロッキングクランピング機構の構造の詳細はWO 97/20590に説明されている。
アトマイザが作動されると、上方ハウジング部分は下方ハウジング部分に対して回転し、下方ハウジング部分はばねハウジングを一緒に移動させる。その間に、ばねはヘリカルスライディングギアによって圧縮およびバイアスされ、クランピング機構が自動的に係合する。回転の角度は、好ましくは360°を整数で割った値、例えば180°である。ばねに力が加わると同時に、上方ハウジング部分のパワーテイクオフ機構が与えられた距離を移動し、中空ピストンがポンプハウジングのシリンダの内部に引き戻され、その結果として貯蔵容器の液体の一部が、ノズルの前の高圧チャンバー内に吸い込まれる。
所望の場合、霧化される液体を含有する複数の交換可能な貯蔵容器を、アトマイザ内に続けて挿入して使用し得る。該貯蔵容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含有する。
霧化のプロセスは作動ボタンを穏やかに押すことにより開始する。すると、クランピング機構は、パワーテイクオフ機構のための経路を開ける。バイアスされたばねは、ピストンをポンプハウジングの円筒の内部に押し込む。液体はスプレーの形態でアトマイザのノズルから出る。
構造のより詳細な説明は、PCT出願WO 97/12683およびWO 97/20590に開示されており、その内容は本明細書に含まれるものとする。
アトマイザ(ネブライザ)の構成要素は、その機能に適した材料から作製される。アトマイザのハウジングおよび、機能的に可能な場合は他の部分も、例えば、射出成形によって、好ましくはプラスチックから作製される。医療用途の場合は、生理学的に許容される材料が使用される。
図6aは、ばねに力が加えられた状態のアトマイザの長手方向断面を示す。図6bは、ばねが解放された状態のアトマイザの長手方向断面を示す。
上方ハウジング部分(51)はポンプハウジング(52)を収容し、ポンプハウジングの端にはアトマイザノズルのホルダ(53)が取り付けられている。このホルダの中にはノズル本体(54)およびフィルタ(55)が存在する。ロッキングクランピング機構のパワーテイクオフフランジ(56)内に固定された中空ピストン(57)は、ポンプハウジングのシリンダ内に部分的に突出する。中空ピストンは、その端にバルブ本体(58)を有する。中空ピストンはガスケット(59)により密封される。上方ハウジング部分内にはストップ(60)があり、ばねが緩んでいるときはそこにパワーテイクオフフランジが留まる。パワーテイクオフフランジ上にはストップ(61)があり、ばねに力が加わった状態にあるときはそこにパワーテイクオフフランジが留まる。ばねに力が加わった後、ロッキング部材(62)は上方ハウジング部分のストップ(61)とサポート(63)の間にスライドする。作動ボタン(64)はロッキング部材に接続されている。上方ハウジング部分はマウスピース(65)で終端し、そして取り外し可能な保護キャップ(66)により封じられる。
メカニカルカウンター用のスピンドル(74)は、ばねハウジングの外側に配置されている。駆動ピニオン(75)は、上方ハウジング部分に面するスピンドルの端に位置する。スピンドル上にはスライダ(76)がある。
上述のネブライザは、本発明のエアロゾル製剤を霧化し、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
しかしながら、本発明の製剤は上述のもの以外の吸入器、例えばジェットストリーム吸入器を使用して霧化してもよい。
本発明はまた、上述した本発明の医薬製剤の1つ、およびその医薬製剤を霧化するのに適した吸入器からなる吸入用キットに関する。本発明は、好ましくは、上述した本発明の医薬製剤の1つ、および上述のRespimat(登録商標)吸入器からなる吸入用キットに関する。
以下に示す製剤の例は、本発明の対象を、具体例によって示すような組成に限定することなく、説明する。
100mlの医薬製剤は、精製水または投与用の水に、1.00g/cm3の密度で、15℃から31℃の温度において、以下を含有する:
Claims (12)
- X - が、クロリド、ブロミド、4−トルエンスルホナート、およびメタンスルホナートからなる群から選択される化学式 1 の化合物を少なくとも1つ含有する、請求項1に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 薬理学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸の、無機酸、または、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、およびプロピオン酸の、有機酸、から選択される、請求項1または2に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- pHが2.5から6.5であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 賦形剤として塩化ベンザルコニウムを含有することを特徴とする、請求項1から4のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 塩化ベンザルコニウムの含有量が、溶液100mlあたり1から50mgであることを特徴とする、請求項5に記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 1' の含有量が、溶液100mlあたり4から2000mgであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 付加的な成分として錯化剤を含有することを特徴とする、請求項1から7のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 錯化剤の含有量が、溶液100mlあたり5から20mgであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤。
- 呼吸器疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項1から9のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤の使用。
- 請求項1から9のいずれか1つに記載の噴射剤を含まない水性医薬製剤、および、その医薬製剤を霧化するのに適した吸入器からなる、吸入用キット。
- 吸入器がRespimat(登録商標)である、請求項11に記載の吸入用キット。
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