KR20050049478A - 항콜린제를 함유하는 흡입용 에어로졸 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 항콜린제를 위한, 추진제가 없는 흡입용 수성 에어로졸 제형에 관한 것이다.

화학식 1

상기 식에서,

X^-는 음이온을 나타낸다.

Description

항콜린제를 함유하는 흡입용 에어로졸 제형{Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent}

본 발명은 화학식 1의 항콜린제를 위한 무추진제 수성 에어로졸 제형에 관한 것이다.

상기 식에서,

X^-는 음이온을 나타낸다.

화학식 1의 화합물은 국제공개공보 제WO 02/32899호에 공지되어 있다. 이들은 유용한 약리학적 특성을 가지며 호흡기 질환, 특히 기도의 염증 및/또는 폐쇄성 질환, 특히 천식 또는 COPD(만성폐쇄성폐질환)의 치료에 고도로 효과적인 항콜린제로서의 치료적 이익을 제공할 수 있다.

본 발명은 흡입에 의해 투여될 수 있는 이들 화합물의 액체 활성 물질 제형에 관한 것이며; 본 발명에 따르는 액체 제형은 높은 수준의 기준을 충족시켜야 한다. 본 발명에 따르는 제형은 경구 또는 비강 경로에 의해 흡입될 수 있다. 폐에서의 활성 물질의 최적의 분포를 성취하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 투여된 추진제 기체가 없는 액체 제형을 사용할 수 있다. 이러한 종류의 제형은 경구 경로 및 비강 경로 둘 다에 의해 흡입될 수 있다. 치료적 흡입에 적합한 에어로졸에 수초내로 치료적 목적을 위해 필요한 투여량 중 소량의 액체 제형을 분무할 수 있는 이들 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 영역 내에서, 바람직한 분무기는 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 20㎕ 미만의 활성 물질 용액이 바람직하게는 1회의 분사 작동 또는 2회의 분사 작동에 의해 분무되어, 20μ미만, 바람직하게는 10μ미만의 평균 입자 크기를 갖는 에어로졸을 형성할 수 있는 것이기 때문에, 에어로졸의 흡입가능부는 이미 치료학적 유효량에 상응한다.

계량된 양의 흡입용 액체 약제학적 조성물의 무추진제 투여를 위한 이러한 종류의 기구가 예를 들면, 국제특허출원 제WO 91/14468호 "분사 장치 및 방법" 및 또한 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 6b) 및 첨부된 상세한 설명에 기술되어 있다. 이러한 종류의 분무기에서 약제학적 용액은 500바 이하의 높은 압력을 사용하여 폐에 이르도록 에어로졸로 전환되어 분무된다. 본 명세서의 영역 내에서, 상기한 문헌의 전문이 명확히 참조로 인용되어 있다.

이러한 종류의 흡입기에서, 용액 제형은 저장부에 저장된다. 사용된 활성 물질 제형은 저장될 경우 충분히 안정적이며 동시에 가능한 경우, 임의의 추가의 조작 없이 이들의 의학적 목적에 따라 직접적으로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 흡입기 또는 약제학적 특질의 당해 용액 또는 생산된 에어로졸을 손상시킬 수 있는 방법으로 흡입기와 상호작용할 수 있는 임의의 성분을 함유하지 않아야 한다.

당해 용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기술된 바와 같은 특수한 노즐이 사용된다. 이들 문헌 둘 다 명확히 본원에 참조로 인용되어 있다.

본 발명의 목적은 상기한 흡입기를 사용하는 용액의 최적의 분무화를 보장하기 위해 필요한 높은 기준을 충족시키는 화학식 1의 화합물의 수성 제형을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 충분히 높은 약제학적 특질의 제형이어야 한다(즉, 이들은 몇 년, 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 2년의 저장 기간에 걸쳐 약제학적으로 안정해야 한다). 이들 무추진제 용액 제형은 또한 가압하에 흡입기를 사용하여 분무될 수 있어야 하는 동시에, 생산된 에어로졸 중에 전달되는 조성물은 특정한 범위 내에 있어야 한다.

본 발명의 영역 내에서, 바람직하게는 음이온 X^-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된 화학식 1의 이들 화합물이 사용된다.

바람직하게는, X^-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온을 나타내는 화학식 1의 염이 사용된다.

본 발명의 영역 내에서, X^-가 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 화합물을 함유하는 제형이 특히 바람직하다.

본 발명의 영역 내에서, 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 항상 당해 화합물의 모든 가능한 무정형 및 결정질 변형을 포함한다. 본 발명의 영역 내에서, 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 또한 당해 화합물로부터 형성될 수 있는 모든 가능한 용매화물 및 수화물을 포함한다.

본 발명의 영역 내에서, 화합물 (1')에 대한 임의의 참조는 화학식 1의 염 중에 함유되는, 다음의 화학식 1'의 약리학적 활성 양이온에 대한 참조로서 고려될 수 있다.

본 발명에 따르는 제형에서 화합물 (1)은 물에 용해되어 존재할 수 있다. 필요에 따라, 공존용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 어떠한 다른 용매도 사용하지 않는다.

본 발명에 따라, 당해 제형은 바람직하게는 오직 화학식 1의 단일 염만을 함유한다. 그러나, 당해 제형은 또한 화학식 1의 상이한 염의 혼합물을 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물 외의 활성 물질을 함유하는 제형은 본 발명의 대상이 아니다.

본 발명에 따르는 약제학적 제제 중 약리학적 활성 양이온 (1')의 비율을 기준으로 하는 화학식 1의 화합물의 농도는 본 발명에 따라, 100㎖당 약 4 내지 2000mg, 바람직하게는 100㎖당 약 8 내지 1600mg이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 당해 제형 중 100㎖은 약 80 내지 약 1360mg의 양이온 (1')을 함유한다.

사용되는 화학식 1의 화합물이 특히 바람직한 화합물(여기서, X^-는 브로마이드를 나타낸다)인 경우, 본 발명에 따르는 화합물 (1)의 비율은 약제학적 제제 100㎖당 약 5 내지 2500mg, 바람직하게는 100㎖당 10 내지 2000mg이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100㎖은 약 100 내지 1700mg의 화합물 (1)을 함유한다.

본 발명에 따르는 제형의 pH는 바람직하게는 2.5 내지 6.5, 보다 바람직하게는 3.0 내지 5.0, 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 4.5이다.

pH는 약리학적으로 허용되는 산을 첨가하여 조정한다. 약리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 당해 목적을 위해 사용할 수 있다. 바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이며, 이 중 염산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 유기산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 특히 이들의 산성화 특성 외의 다른 특성을 갖는, 예를 들면, 풍미제 또는 항산화제(예: 시트르산 또는 아스코르브산)로서 작용하는 산의 경우, 상기한 산의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.

필요에 따라, pH를 정확하게 적정하기 위해 약리학적으로 허용되는 염기를 사용할 수 있다. 적합한 염기는 예를 들면 수산화알칼리금속 및 탄산알칼리금속을 포함한다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기를 사용하는 경우, 수득된 후 가공된 약제학적 제형 중에 함유되는 염이 상기한 산과 약리학적으로 혼화가능함을 보증하기 위해 주의가 필요하다.

본 발명에 따르는 제형은 다른 성분으로서 착화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 영역 내에서, 착화제는 착결합으로 도입될 수 있는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 착양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온의 효과를 가질 수 있다. 본 발명에 따르는 제형은 바람직하게는 착화제로서, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나, 예를 들면, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA 이수화물(나트륨 에데테이트)를 함유한다. 바람직하게는, 나트륨 에데테이트는 임의로는 이의 수화물 형태, 보다 바람직하게는 이의 이수화물의 형태로 사용된다. 착화제가 본 발명에 따르는 제형 내에 사용되는 경우, 이들의 함량은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 바람직하게는 5 내지 20mg의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 15mg의 범위이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 약 9 내지 12mg, 보다 바람직하게는 약 10mg의 양의 착화제를 함유한다.

또한 나트륨 에데테이트에 관련되어 제조된 참조가 착화 특성을 갖는 EDTA 또는 이의 염에 비교가능한 다른 가능한 첨가제와 유사하게 적용되며, 이들을 대신하여 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염이 사용될 수 있다.

또한 다른 약리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따르는 제형에 첨가될 수 있다. 본원에서, 보조제 및 부가제는 활성 물질은 아니지만, 약리학적으로 허용되는 용매 중 활성 물질과 함께 제형화되어 활성 물질 제형의 질을 개선시킬 수 있는 약리학적으로 허용되며 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료의 관점에서, 어떠한 약리학적 효과도 없거나 감지할 수 없거나 최소한 바람직하지 않은 약리학적 효과가 없다. 당해 보조제 및 부가제는 예를 들면, 가공된 약제학적 제형의 저장 기간을 연장시키는 안정화제, 항산화제 및/또는 보존제 및 풍미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 부가제를 포함한다. 또한 당해 부가제는 예를 들면, 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

바람직한 부형제는 예를 들면, 아스코르브산과 같은 항산화제(단, 이미 pH를 조정하기 위해 사용되지 않은), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 또는 전구비타민을 포함한다.

보존제는 제형이 병원성 세균으로부터 오염되는 것을 막기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 보존제는 선행 분야에 공지되어 있는 것들이며, 특히 선행 분야에 공지된 농도의 염화벤즈알코늄 또는 벤조산 또는 벤조에이트(예: 나트륨 벤조에이트)이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형에 염화벤즈알코늄을 첨가한다. 염화벤즈알코늄의 양은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 1mg 내지 50mg, 바람직하게는 약 7mg 내지 15mg, 보다 바람직하게는 약 9mg 내지 12mg이다.

바람직한 제형은 용매 수 및 화학식 1의 화합물 외에, 오직 염화벤즈알코늄, 나트륨 에데테이트 및 pH를 조정하기 위해 필요한 산, 바람직하게는 염산만을 함유한다.

화학식 1의 화합물을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 제형은 바람직하게는 본 발명에 따르는 무추진제 에어로졸을 생산하기 위해 상기한 종류의 흡입기 내에 사용된다. 이러한 점에서, 본 발명자들은 다시 한번 본원에 참조로서 인용된, 상기한 특허 문헌을 명확히 언급한다.

초기에 기술한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가로 개발된 양태가 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 6b 및 명세서의 관련 단락)에 개시되어 있다. 당해 분무기(레스피맷(Respimat)^R)는 유리하게는, 활성 물질로서 티오트로피움 염을 함유하는, 당해 발명에 따르는 흡입용 에어로졸을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 이의 원통형 모양 및 길이 9 내지 15㎝ 및 너비 2 내지 4㎝의 휴대가능한 크기 때문에, 당해 장치는 환자가 어느 곳에서든 소지가능하다. 당해 분무기는 정의된 용적의 약제학적 제형을 고압에서 작은 노즐을 통해 분사하여, 흡입용 에어로졸을 생산한다.

바람직한 분무기는 필수적으로 다음을 특징으로 하는, 상부 하우징부, 펌프 하우징, 노즐, 록킹(locking) 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어진다:

- 상부 하우징부에 고정되어 있으며, 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디를 포함하는 펌프 하우징,

- 밸브 바디를 갖는 중공(hollow) 피스톤,

- 중공 바디가 고정되어 있으며, 상부 하우징부 내에 위치하는 동력 전달 플랜지,

- 상부 하우징부에 위치한 록킹 클램핑 메카니즘,

- 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있는, 스프링이 내장된 스프링 하우징,

- 축 방향으로 스프링 하우징 위에 설치되어 있는 하부 하우징부.

밸브 바디를 포함하는 중공 피스톤은 국제공개공보 제WO 97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더내로 투과하여 실린더내에서 축 방향으로 이동가능하도록 배치되어 있다. 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 상기한 국제 특허 출원 중 명세서의 관련된 부분을 참조한다. 스프링이 이완되는 순간, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤에 의해 이의 고압 말단부에서 활성 물질 용액의 측정된 양인 유체에 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)의 압력이 가해진다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하며, 10 내지 20㎕의 용적이 보다 바람직하며, 1회 분무당 10 내지 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.

밸브 바디는 바람직하게는 노즐 바디에 마주하는 중공 피스톤의 말단부에 장착된다.

노즐 바디내의 노즐은 바람직하게는 미세구조인데, 즉, 마이크로엔지니어링에 의해 제작된다. 미세구조화된 노즐 바디는 본원에 그 내용이 참조문헌으로 인용된, 국제공개공보 제WO 99/16530호의 실시예, 특히 당해 문헌의 도 1 및 관련 설명에 기재되어 있다. 당해 노즐 바디는 예를 들어, 유리 및/또는 실리콘으로 서로 밀봉된 2장의 시트로 이루어져 있는데, 2장의 시트중 하나 이상은 노즐 주입구 말단을 노즐 배출구 말단에 연결시켜주는 하나 이상의 미세구조화된 채널을 갖는다. 노즐 배출구 말단에는 깊이가 2 내지 10μ이며, 폭이 5 내지 15μ인, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5μ이며, 길이가 7 내지 9μ인 하나 이상의 원형 또는 비원형 개구가 있다. 다수의 노즐 개구(바람직하게는 2개)가 있는 경우라면, 노즐 바디내의 노즐의 분무 방향은 서로 평행하게 작동할 수 있거나, 노즐 개구의 방향이 서로 기울어져 있을 수 있다. 배출구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 바디의 경우, 분무 방향은 서로 20°내지 160°, 바람직하게는 60 °내지 150°, 가장 바람직하게는 80 °내지 100°의 각을 가질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200μ의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100μ의 간격, 보다 더욱 바람직하게는 30 내지 70μ의 간격으로 위치한다. 간격은 50μ가 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구의 영역내에서 마주한다.

상기한 바와 같이, 액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 주입 압력에서 노즐 바디에 충돌하고, 노즐 개구를 통해 흡입성 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 크기는 20μ이하, 바람직하게는 3 내지 10μ이다.

록킹 클램핑 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 원통형의 나선형 압축 스프링을 기계적 에너지의 저장소로서 함유한다. 이러한 스프링은 스프링 성분으로서 동력 전달 플랜지에 작용하는데, 이러한 운동은 록킹 성분의 위치에 의해 결정된다. 동력 전달 플랜지의 이동 거리는 상부 정지부와 하부 정지부에 의해 정확하게 한정된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징부가 하부 하우징부내의 스프링 하우징에 대하여 회전하는 경우 발생되는 외부 토크에 의해, 스텝-업 기어(step-up gear)(예: 나선형 추력 기어)에 의해 압축된다. 이 경우, 상부 하우징부 및 동력 전달 플랜지는 단일 또는 다중-속력 스플라인 기어를 갖는다.

인게이징(engaging) 록킹 표면을 갖는 록킹 성분은 동력 전달 플랜지 둘레에 환상 배열로 배치되어 있다. 이는 예를 들면, 고유 방사상으로 탄성적으로 변형가능한 플라스틱 또는 금속의 고리로 이루어져 있다. 당해 고리는 분사기 축에 대하여 평면으로 배열되어 있다. 스프링을 잠근 후에, 록킹 성분의 록킹 표면이 동력 전달 플랜지의 경로로 이동되어, 스프링의 풀림을 방지한다. 록킹 성분은 단추에 의해 작동된다. 작동 단추는 록킹 성분에 연결되어 있거나 커플링되어 있다. 록킹 클램핑 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 단추를 환상 면에 대하여 평행하게, 바람직하게는 분사기내로 이동시키고, 이에 의해 변형성 고리가 환상 면내에서 변형된다. 록킹 클램핑 메카니즘의 구조의 상세한 설명은 국제공개공보 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.

하부 하우징부는 스프링 하우징에 걸쳐 축방향으로 밀어내어져, 베어링, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 용기를 덮는다.

분사기가 작동되는 경우, 하우징의 상부는 하부 하우징부에 대하여 회전하는데, 하부 하우징부는 이의 스프링 하우징을 포함한다. 이에 의하여 스프링이 압축되고, 나선형 추력 기어에 의해 편향되면, 클램핑 메카니즘이 자동적으로 맞물린다. 회전각은 바람직하게는 360°의 정수 부분이며, 예를 들면, 180°이다. 스프링이 압축됨과 동시에, 상부 하우징부내의 동력 전달 성분은 소정의 거리만큼 이동하고, 중공 피스톤이 펌프 하우징내의 실린더 내부에서 뒤로 당겨져, 결과적으로 저장 용기로부터 유체의 일부가 노즐 전방의 고압 챔버내로 흡입된다.

경우에 따라, 분사시키려는 유체를 함유하는 다수의 교체가능한 저장 용기를 잇달아 분사기내로 삽입하여 연속해서 사용할 수 있다. 이러한 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.

분사 방법은 작동 단추를 가볍게 누름으로써 개시된다. 그 결과, 클램핑 메카니즘에 의해 동력 전달 성분용 경로가 개방된다. 상기 편향된 스프링에 의해 피스톤이 폄프 하우징내의 실린더내로 밀어진다. 유체는 연무 형태로 분사기의 노즐로부터 분사된다.

구조에 관한 추가의 상세한 설명이 본원에 참조문헌으로 인용되는, PCT 출원 국제공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.

분사기(분무기)의 성분은 이들의 기능에 적합한 물질로 제조된다. 분사기의 하우징 및 기타 성분들은 (작동이 된다면) 바람직하게는 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의학적 적용을 위해, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.

국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 레스피맷^R 분무기를 나타낸 것이다.

도 6a는 스프링이 편향되어 있는 분사기를 통한 종축도를 나타낸 것이며, 도 6b는 스프링이 이완되어 있는 분사기의 종축도를 나타낸 것이다.

상부 하우징부(51)는 펌프 하우징(52)을 함유하는데, 이의 한쪽 말단에는 분사기 노즐용 홀더(53)가 장착되어 있다. 홀더내에는 노즐 바디(54)와 여과기(55)가 위치한다. 록킹 클램핑 메카니즘의 동력 전달 플랜지(56)내에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더내로 일부 돌출되어 있다. 이의 말단에서 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 가지고 있다. 중공 피스톤은 밀폐판(gasket)(59)에 의해 밀봉되어 있다. 상부 하우징부 내부에는 스프링이 이완되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(60)가 있다. 동력 전달 플랜지에는 스프링이 편향되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(61)가 위치한다. 스프링이 편향되는 경우, 록킹 성분(62)이 상부 하우징부내의 정지부(61)와 지지체(63) 사이에 유입된다. 작동 단추(64)는 록킹 성분과 연결되어 있다. 상부 하우징부는 마우스피스(65)에서 종료되며, 제거가능한 보호 덮개(66)에 의해 밀봉된다.

압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-핏 러그(snap-fit-lug)(69)와 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있다. 하부 하우징부(70)는 스프링 하우징 위로 밀어진다. 스프링 하우징 내부에는 분사시키려는 유체(72)용 교체가능한 저장 용기(71)가 위치한다. 이러한 저장 용기는 마개(73)에 의해 밀폐되는데, 이를 통해 중공 피스톤이 저장 용기로 돌출되며, 피스톤의 말단이 유체에 잠긴다(활성 물질 용액의 공급).

기계적 카운터용 스핀들(74)이 스프링 하우징의 외부에 장착된다. 구동 톱니바퀴(75)가 상부 하우징부에 마주하는 스핀들의 말단에 위치한다. 스핀들 위에는 활자(slider)(76)가 위치한다.

상기한 분무기는 흡입하기에 적합한 에어로졸을 제조하기 위한 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하는데 적합하다.

본 발명에 따른 제형을 상기한 방법(레스피맷^R)을 사용하여 분무하는 경우, 흡입기의 전체 작동(분사 작동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 배출된 질량은 이러한 양의 25% 이하, 바람직하게는 20%의 오차 범위를 갖는 한정된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는, 5 내지 30mg, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 분사 작동당 정의된 양으로 운반된다.

그러나, 본 발명에 따른 제형을 상기한 것 이외의 흡입기(예: 제트-스트림 흡입기)를 사용하여 분무시킬 수도 있다.

또한, 본 발명은 상기한 본 발명에 따르는 약제학적 제제 중 하나 및 당해 약제학적 제제를 분무하기에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 킷트에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 상기한 본 발명에 따르는 약제학적 제제 중 하나 및 상기한 레스피맷^R 흡입기로 이루어진 흡입 킷트에 관한 것이다.

하기한 제형의 예는 실시예의 방식으로 나타낸 조성물로 본 발명의 주제를 제한하지 않으면서 예시로서 제공된다.

I. 제형 실시예

온도 15℃ 내지 31℃에서, 밀도 1.00g/㎤를 갖는 정제수 또는 주입용수 중 약제학적 제제 100㎖는 하기를 함유한다:

실시예	1(1'-브로마이드)(mg)	염화벤즈알코늄(mg)	이나트륨 에데테이트 이수화물(mg)	시트르산(mg)
1	2000	10	10	3
2	1000	9	9	3
3	1500	12	12	5
4	500	10	12	2
5	150	7	12	3
6	250	15	7	2
7	750	12	15	4
8	150	-	12	3
9	250	-	7	4
10	750	-	15	3
11	100	5	10	3

Claims (14)

1. 단독 활성 물질로서 화학식 1의 화합물, 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산 및 임의로는 다른 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제를 함유하는 흡입용 수성 약제학적 제제 .

   화학식 1

   상기 식에서,

   X^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온이다.
2. 제1항에 있어서, X^-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 1의 화합물을 하나 이상 함유하는 수성 약제학적 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산이 무기산인 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산 또는 유기산인 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산 중에서 선택된 수성 약제학적 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 2.5 내지 6.5임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 부형제로서 염화벤즈알코늄을 함유함을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
6. 제5항에 있어서, 염화벤즈알코늄의 함량이 용액 100㎖ 당 1 내지 50mg임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1')의 함량이 용액 100㎖ 당 약 4 내지 2000mg임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 부가 성분으로서 착화제를 함유함을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 착화제의 함량이 용액 100㎖ 당 5 내지 20mg임을 특징으로 하는 수성 약제학적 제제.
10. 호흡기 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 수성 약제학적 제제의 용도.
11. 경구 또는 비강 경로에 의한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 수성 약제학적 제제의 흡입에 의한 적용 방법.
12. 국제공개공보 제WO 91/14468호에 따르는 흡입기 또는 국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 6b에 예시된 바와 같은 흡입기에서 분무하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 수성 약제학적 제제 및 당해 약제학적 제제를 분무하기에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 킷트.
14. 제13항에 있어서, 흡입기가 레스피맷(Respimat)^R인 흡입 킷트.