FORMULACION AEROSOL PARA INHALACION, QUE CONTIENE UN AGENTE ANTICOLINERGICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación en aerosol acuosa, exenta de gas propulsor, para agentes anticolinérgicos de la fórmula 1
en donde X ~ significa un anión. Los compuestos de la fórmula 1 se conocen del documento
WO 02/32899. Poseen valiosas propiedades farmacológicas y pueden desplegar una utilidad terapéutica como agentes anticolinérgicos altamente eficaces en la terapia de las enfermedades de las vias respiratorias, especialmente en la terapia de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vias respiratorias, especialmente en la terapia del asma o de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . La presente invención se ocupa de las formulaciones líquidas del principio activo de estos compuestos,
REF. : 161065 administrables por vía inhalativa, debiendo cumplir las formulaciones líquidas conformes a la invención elevados estándares de calidad. Para conseguir una distribución óptima del principio activo de las sustancias activas en el pulmón, se ofrece la administración de una formulación líquida, que prescinde de gas propulsor, mediante inhaladores adecuados para ello. Particularmente adecuados son los inhaladores que, en el espacio de pocos segundos, pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida, en la dosificación terapéutica necesaria, en forma de un aerosol terapéutica e inhalativamente adecuado. En el marco de la presente invención son preferidos los nebulizadores en los que se pueden nebulizar ya una cantidad menor que 100 microlitros, preferentemente menor que 50 microlitros y, de modo muy preferido, menor que 20 microlitros, preferentemente con una embolada o dos emboladas, en forma de un aerosol con un tamaño medio de partículas menor que 20 micrómetros, preferentemente menor que 10 micrómetros, de tal modo que la proporción inhalable de aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo para la administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para su administración inhalativa se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", así como también en el documento WO 97/12687, allí las Figuras 6a y 6b y la descripción correspondiente. En un nebulizador de este tipo, una solución medicamentosa se transforma mediante una elevada presión de hasta 500 bar en un aerosol accesible a los pulmones, y se pulveriza. En el marco de la presente descripción de la invención se hace referencia expresamente, en su totalidad, a las referencias citadas. En estos inhaladores, las soluciones de la formulación se almacenan en un depósito. En este caso, es necesario que las formulaciones de principio activo utilizadas presenten una suficiente estabilidad al almacenamiento y, al mismo tiempo, estén constituidas de tal modo que, de forma correspondiente a la finalidad medicinal, se puedan administrar, en lo posible, directamente sin otra manipulación. Además, no deben presentar componentes algunos que puedan interaccionar con el inhalador de modo que el inhalador o la calidad farmacéutica de la solución o, respectivamente, del aerosol creado, puedan resultar perjudicados . Para la nebulización de la solución se utiliza una tobera especial, como la que se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/07607 o en el WO 99/16530. A las dos se hace, con ello, expresa referencia. Es misión de la presente invención poner a disposición una formulación acuosa del compuesto de la fórmula 1 que cumpla con los elevados estándares que son necesarios para poder nebulizar óptimamente una solución mediante los inhaladores citados al comienzo. Las formulaciones de principio activo conformes a la invención tienen que presentar, también, en este caso, una suficiente calidad farmacéutica, es decir deben ser farmacéuticamente estables durante un tiempo de almacenamiento de algunos años, preferentemente de al menos un año y, de modo más preferido, de dos años. Además, estas formulaciones de soluciones exentas de gas propulsor deben poder ser nebulizadas a presión, mediante un inhalador, de modo que la masa expulsada en el aerosol formado se encuentre de forma reproducible dentro de un intervalo definido. En el marco de la presente invención, se aplican preferentemente los compuestos de la fórmula 1, en los cuales el anión X ~ se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metano- sulfonato , nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato . Se utilizan, preferen emente, las sales de la fórmula 1, en donde X" significa un anión seleccionado del grupo cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato . Conforme a la invención, particularmente preferidas en el marco de la presente invención son las formulaciones que contienen el compuesto de la fórmula 1_¡_ en la cual X" representa bromuro.
Las referencias al compuesto de la fórmula 1 en el marco de la presente invención, incluyen siempre todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las referencias al compuesto de la fórmula 1 en el marco de la presente invención incluyen, además, todos los posibles solvatos .e hidratos que se pueden formar de este compuesto. Una eventual referencia al compuesto 1_ en el marco de la presente invención, se considera como una referencia al catión farmacológicamente activo contenido en las sales 1 de la fórmula siguiente:
En la formulación conforme a la invención, el compuesto 1 se presenta disuelto en agua. Eventualmente, se pueden emplear cosolventes. Sin embargo, conforme a la invención no se emplea preferentemente otro disolvente más. Preferentemente, conforme a la invención la formulación sólo contiene una única sal de la fórmula 1. Sin embargo, la formulación puede contener, también, una mezcla de diferentes sales de la fórmula 1. Formulaciones que contengan otros principios activos que los de la fórmula 1 no son objeto de la invención. La concentración del compuesto de la fórmula 1 referida a la proporción del catión 1' farmacológicamente eficaz en el preparado medicamentoso conforme a la invención se sitúa conforme a la invención en aproximadamente 4 a 2.000 mg por cada 100 mi y, de preferencia, en aproximadamente 8 a 1.600 mg por cada 100 mi. De modo particularmente preferido 100 mi de las formulaciones conformes a la invención contienen aproximadamente 80 hasta aproximadamente 1.360 mg de 1'. Si como compuesto de la fórmula 1 se emplea el compuesto particularmente preferido conforme a la invención, en el cual X" representa el bromuro, la proporción de 1 se sitúa conforme a la invención en aproximadamente 5 a 2.500 mg por cada 100 mi, de preferencia en aproximadamente 10 a 2.000 mg por cada 100 mi de preparado medicamentoso. De modo particularmente preferido, 100 mi de las formulaciones conformes a la invención contienen aproximadamente 100 a 1.700 mg de 1. El valor del pH de la formulación conforme a la invención se sitúa conforme a la invención preferentemente en un intervalo entre 2,5 y 6,5, preferentemente, entre 3,0 y 5,0 y, de modo particularmente preferido, entre aproximadamente 3,5 y 4,5. El valor del pH se ajusta por adición de ácidos f rmacológicamente tolerables. Para ello se pueden aplicar ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de los ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de los ácidos orgánicos particularmente adecuados se seleccionan del grupo constituido por ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, teniendo particular significado conforme a la invención el ácido clorhídrico. Entre los ácidos orgánicos son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico, siendo particularmente preferido conforme a la invención el ácido cítrico. Eventualmente, se pueden emplear también mezclas de los citados ácidos, especialmente en el caso de ácidos que, junto a sus propiedades' acidificantes, poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saborizantes o antioxidantes , tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Eventualmente, para la exacta titulación del valor del pH se pueden emplear también bases farmacológicamente tolerables. Como bases son adecuadas, por ejemplo, hidróxidos alcalinos y carbonatos alcalinos. El ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan, tales bases, hay que tener cuidado de que también las sales resultantes de ellas, las cuales están contenidas después en la formulación medicamentosa acabada, sean farmacológicamente aceptables con el ácido citado anteriormente . Como demás componentes, las formulaciones conformes a la invención pueden contener formadores de complejos. En el marco de la presente invención, por formadores de complejos se entienden moléculas que están en situación de formar uniones complejas. Mediante estos compuestos se deben complejar preferentemente cationes y, de modo particularmente preferido, cationes metálicos. Como formadores de complejos, las formulaciones conformes a la invención contienen preferentemente ácido editínico (EDTA) o una sal conocida de éste, por ejemplo EDTA-sodio o EDTA-disodio . Preferentemente se emplea edetato de sodio, eventualmente en forma de sus hidratos y, de modo particularmente preferido, en forma de su dihidrato. Si en el marco de las formulaciones conformes a la presente invención se utilizan formadores de complejos, su contenido se sitúa entonces, preferentemente, en un intervalo de 5 a 20 mg por cada 100 mi y, de modo particularmen e preferido, en un intervalo de 7 a 15 mg por cada 100 mi de la formulación conforme a la invención. Preferentemente, las formulaciones conformes a la invención contienen un formador de complejos en una cantidad de aproximadannente 9 a 12 mg por cada 100 mi y, de modo particularmente preferido, de aproximadamente 10 mg por cada 100 mi de la formulación conforme a la invención. Lo mismo que se ha expuesto ya para el edetato de sodio, vale también para los posibles aditivos comparables con EDTA o sus sales, que presenten propiedades · formadoras de complejos y que se puedan utilizar en lugar de aquellos como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético y sus sales. A la formulación conforme a la invención se pueden añadir otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables. A este respecto, por coadyuvantes y aditivos se entiende cualquier sustancia farmacológicamente tolerable y terapéuticamente razonable, que no sea principio activo alguno, pero que pueda ser formulada junto con el principio activo en el disolvente farmacológicamente adecuado, para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación del principio activo. Preferentemente, estas sustancias no despliegan ningún efecto farmacológico o, en el contexto de la terapia pretendida, ningún efecto f rmacológico digno de mención o al menos ninguno no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, estabilizantes, antioxidantes y/o conservantes, los cuales prolongan el tiempo de utilización de la formulación medicamentosa acabada, así como saborizantes , vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado actual de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio . ? los coadyuvantes preferidos pertenecen los antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se utilice ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas parecidas que se presentan en el organismo humano . Se pueden emplear conservantes para proteger la formulación de la contaminación con gérmenes patógenos. Como conservantes son adecuados los conocidos en el estado actual de la técnica, especialmente cloruro de benzalconio o ácido benzoico o, respectivamente, los benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida en el estado actual de la técnica. Preferentemente, a la formulación conforme a la invención se añade por mezcladura cloruro de benzalconio. En este caso, la cantidad de cloruro de benzalconio está comprendida entre 1 mg y 50 mg por cada 100 mi de formulación, de preferencia aproximadamente 7 a 15 mg por cada 100 mi y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 9 a 12 mg por cada 100 mi de la formulación conforme a la invención. Además del disolvente agua y los compuestos de la fórmula 1, las formulaciones preferidas contienen ya sólo cloruro de benzalconio, edetato de sodio y el ácido necesario para ajustar el valor del pH. Las formulaciones medicamentosas conformes a la invención con compuestos de la fórmula 1 se utilizan preferentemente en un inhalador del tipo descrito anteriormente, para preparar a partir de ellas los aerosoles exentos de gas propulsor conformes a la invención. En este lugar se remite de nuevo expresamente a los documentos de patente descritos al comienzo, haciendo referencia, con ello, a su pleno contenido. Tal como se expone al comienzo, en el documento WO
97/12687 se da a conocer una forma de realización más desarrollada del inhalador preferido (véanse alli especialmente las figuras 6a y 6b y las partes descriptivas referentes a ellas) . Este nebulizador (Respimat®) se puede emplear venta osamente para la creación de los aerosoles inhalables conformes a la invención. En virtud de su forma similar a un cilindro y a un tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de anchura, el paciente puede llevar este dispositivo en cualquier momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa aplicando elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de modo que se forman aerosoles inhalables. Esencialmente, el pulverizador preferido se compone de una parte superior de la carcasa, una carcasa de la bomba, una tobera, un mecanismo tensor de bloqueo, una carcasa del muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por una carcasa de la bomba, fijada en la parte superior de la carcasa, y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o, respectivamente, una disposición de toberas, un émbolo hueco con el cuerpo de la válvula, - una brida de salida en la que se fija el émbolo hueco, y la cual se encuentra en la parte superior de la carcasa, un mecanismo tensor de bloqueo, que se encuentra en la parte superior de la carcasa, una carcasa del muelle con el muelle situado dentro, la cual se aloja de forma giratoria mediante un cojinete giratorio en la parte superior de la carcasa,
- una parte inferior de la carcasa, la cual se extiende en sentido axial sobre la carcasa del muelle. El émbolo hueco con el cuerpo de la válvula corresponde a uno de los dispositivos dados a conocer en el documento WO 97/12687. Éste penetra parcialmente' en el cilindro de la carcasa de la bomba y está dispuesto en el cilindro de forma desplazable axialmente. Se hace referencia especialmente a las Figuras 1-4 - especialmente a la Figura 3 - y a las partes descriptivas correspondientes a ellas de la solicitud de patente internacional anteriormente citada. El émbolo hueco con el cuerpo de la válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el momento de disparar el muelle, una presión de 5 a 6 MPa (aproximadamente 50 a 600 bar) , preferentemente 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida de principio activo. En este caso son preferidos volúmenes de 10 a 50 microlitros, particularmente preferidos son volúmenes de 10 a 20 microlitros y, muy particularmente preferido, es un volumen de 10 a 15 microlitros por embolada. El cuerpo de la válvula se ha dispuesto preferentemente en el extremo del émbolo hueco situado enfrente del cuerpo de la tobera. Preferentemente, la tobera en el cuerpo de la tobera está microestructurado , es decir fabricado por microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer, por ejemplo, en el documento WO-99/16530 ; al contenido de esta memoria se hace con ello referencia, especialmente a la Figura 1 y a su descripción, allí dadas a conocer. El cuerpo de la tobera consta, por ejemplo, de dos placas de vidrio y/o silicio unidas sólidamente entre sí, de las cuales al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados, los cuales comunican la cara de entrada de la tobera con la cara de salida de la tobera. En la cara de salida de la tobera hay al menos una abertura redonda o no redonda de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo preferentemente la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas en la tobera, preferentemente son dos, las direcciones de los chorros de las toberas en el cuerpo de la tobera pueden discurrir paralelamente entre s£ o tienden una contra la otra en sentido de la abertura de la tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas de tobera en la cara de salida, las direcciones de los chorros pueden tender una contra la otra con un ángulo de 20 grados hasta 160 grados, siendo preferido un ángulo de 60 a 150 grados, y, de modo especialmente preferido, de 80 a 100°. Las aberturas de la tobera están dispuestas preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, de modo más preferido a una distancia de 10 a 100 micrómetros y, de modo particularmente preferido a 30 hasta 70 micrómetros. Preferido de modo máximo son 50 micrómetros. Por consiguiente, las direcciones de los chorros se encuentran en el entorno de las aberturas de la tobera. Como ya se ha mencionado, el preparado medicamentoso líquido incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferentemente 200 a 300 bar sobre el cuerpo de la tobera y, a través de las aberturas de la tobera, se pulveriza en forma de un aerosol inhalable . Los tamaños de partículas preferidos del aerosol se sitúan en hasta 20 micrómetros, preferentemente en 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo tensor de bloqueo contiene un muelle, preferentemen e un muelle de presión cilindrico helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la brida de salida como elemento de resorte, cuyo movimiento se determina por la posición de un órgano de bloqueo. La carrera de la brida de salida se limita con precisión por medio de un tope superior y un tope inferior. El muelle se tensa preferentemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por ejemplo un mecanismo de empuje helicoidal, por un momento de giro extemo que se crea al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida de salida contienen un mecanismo de cuña de una o varias entradas. El órgano de bloqueo con superficies retráctiles de bloqueo se dispone anularmente alrededor de la brida de salida. En sí, está constituido, por ejemplo, por un anillo deformable radialmente de forma elástica de material sintético o de metal. El anillo está dispuesto en un plano vertical al eje de pulverización. Después de tensar el muelle, las bridas de bloqueo del órgano de bloqueo se desplazan en la trayectoria de la brida de salida e impiden el destensado del muelle. El órgano de bloqueo se dispara mediante una tecla. La tecla de disparo está unida o acoplada al órgano de bloqueo. Para disparar el mecanismo tensor de bloqueo, la tecla de disparo se desplaza paralelamente al plano del anillo y, ciertamente, de modo preferido, al interior del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Los detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo se describen en el documento WO 97/20590. La parte inferior de la carcasa se empuja en sentido axial sobre la carcasa del muelle y cubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa se gira en contra de la parte inferior de la carcasa, de modo que la parte inferior de la carcasa arrastra consigo el muelle. En este caso, el muelle se conprime a través del mecanismo de empuje helicoidal y se tensa, y el mecanismo de bloqueo se encastra automáti-camente. El ángulo de giro es preferentemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Simultáneamente con el tensado del muelle, la pieza de salida en la parte superior de la carcasa se desplaza un trayecto preestablecido, el émbolo hueco se retrae dentro del cilindro en la carcasa de la bomba, por lo que se aspira una cantidad parcial del fluido del depósito de reserva al recinto de alta presión delante de la tobera. Eventualmente , en el pulverizador se pueden introducir y usar sucesivamente varios depósitos de reserva recambiables , que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene el preparado aerosol acuoso conforme a la invención. El proceso de pulverización se inicia por una ligera presión sobre la tecla de disparo. En este caso, el mecanismo de bloqueo deja libre el camino para la pieza de salida. El muelle tensado empuja el émbolo hacia el interior del cilindro de la carcasa de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada. Otros detalles constructivos se dan a conocer en las solicitudes PCT de la patente WO 97/12683 y O 97/20590, a cuyo contenido se hace aquí referencia. Los elementos constructivos del pulverizador (nebuli-zador) son de un material correspondientemente adecuado a su función. La carcasa del pulverizador y - siempre que la función lo permita - también otras piezas son preferentemente de material sintético, por ejemplo producido por el procedimiento de fundición inyectada. Para fines medicinales se utilizan materiales fisiológicamente inocuos. En las Figuras 6a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador (Respimat®) con el cual se pueden inhalar ventajosamente los preparados acuosos de aerosol conformes a la invención. La Figura 6a muestra una sección longitudinal del pulverizador con el muelle tensado y la Figura 6b muestra una sección longitudinal del pulverizador con el muelle destensado. La parte superior de la carcasa (51) contiene la carcasa de la bomba (52) , en cuyo extremo está dispuesto el soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo de la tobera (54) y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la brida de salida (56) del mecanismo tensor de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de la válvula (58) . El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) , sobre el que se apoya la brida de salida cuando el muelle está destensado. En la brida de salida se encuentra el tope (61), sobre el cual se apoya la brida de salida cuando el muelle está tensado. Después de tensar el muelle se corre el elemento de bloqueo (62) entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de disparo (64) se comunica con el elemento de bloqueo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la tapa protectora insertable (66) . La carcasa del muelle (67) con el muelle de presión (68) está fijada de manera giratoria en la parte superior de la carcasa mediante los resbalones (69) y el cojinete giratorio. Sobre la carcasa del muelle se ha desplazado la parte inferior de la carcasa (70) . Dentro de la carcasa del muelle se encuentra el depósito de reserva recambiable (71) para el fluido a pulverizar (72) . El depósito de reserva está cerrado con el tapón (73) , a través del cual el émbolo hueco penetra en el depósito de reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de principio activo) .
En la superficie de la camisa de la carcasa del muelle se ha dispuesto el husillo (74) para el contador mecánico. En el extremo del husillo, orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75) . Sobre el husillo se asienta el caballete (76) . El nebulizador descrito anteriormente es adecuado para nebulizar los preparados aerosol conformes a la invención en forma de un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación conforme a la invención se nebuliza mediante la técnica anteriormente descrita (Respimat®) , la masa expulsada deberla corresponder, al menos en el caso del 97%, preferentemente al menos del 98% de todos los servicios del inhalador (embolada o emboladas) , a una cantidad definida, con un intervalo de tolerancia de máximo 25%, preferentemente 20% de esta cantidad. Preferentemente, en cada embolada se expulsan como masa definida entre 5 y 30 mg de formulación y, de modo particularmente preferido, entre 5 y 20 mg. La formulación conforme a la invención se puede nebulizar también mediante otros inhaladores distintos al descrito anteriormente, por ejemplo los inhaladores de chorro a propulsión (jet-stream) . La presente invención se refiere, además, a un estuche para inhalación constituido por uno de los preparados medicamentosos conformes a la invención descritos anterior-mente, y por un inhalador adecuado para la nebulización de este preparado medicamentoso. La presente invención se refiere preferentemente a un estuche para inhalación constituido por uno de los preparados medicamentosos conformes a la invención descritos anteriormente y por el inhalador Respimat® anteriormente descrito. Los ejemplos de formulación expuestos a continuación sirven para una explicación más amplia, sin limitar el objeto de la presente invención a las composiciones representadas como ejemplos. I . E emplos de formulación 100 mi del preparado medicamentoso, en agua purificada o, respectivamente, agua para fines de inyección con una densidad de 1,00 g/cm3 a una temperatura de 15°C a 31°C, contienen:
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.