JPH05339266A - 新規なピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 化学伝達物質遊離抑制作用および抗ヒスタミ
ン作用などを有し、毒性の少ないすぐれた抗アレルギー
剤を提供する。 【構成】 下記式(I) : [式中、R1及びR2はハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、C1〜5アルキル基など、R3は水素原子、ハ
ロゲン原子、C1〜4アルキル基など、R4は水素原子
又はC1〜4アルキル基、R5はハロゲン原子で置換さ
れてもよいC1〜5アルキル基、フェニル基又はチエニ
ル基、ZはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレ
ン基などを示す]で示されるピペリジン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩およびそれらの中間体である
アセチル誘導体およびピペリジン誘導体。
ン作用などを有し、毒性の少ないすぐれた抗アレルギー
剤を提供する。 【構成】 下記式(I) : [式中、R1及びR2はハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、C1〜5アルキル基など、R3は水素原子、ハ
ロゲン原子、C1〜4アルキル基など、R4は水素原子
又はC1〜4アルキル基、R5はハロゲン原子で置換さ
れてもよいC1〜5アルキル基、フェニル基又はチエニ
ル基、ZはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレ
ン基などを示す]で示されるピペリジン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩およびそれらの中間体である
アセチル誘導体およびピペリジン誘導体。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は一般式(I) :
【0002】
【化5】
【0003】(式中、R1 およびR2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、R4 は、(i) 水素原子または(ii)C
1 〜4 アルキル基であり、R5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Zは、(i) C
1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) C3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、R
1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く)で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩ならびに一般式(I)で示される
化合物の合成中間体として有用な化合物に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、R4 は、(i) 水素原子または(ii)C
1 〜4 アルキル基であり、R5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Zは、(i) C
1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) C3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、R
1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く)で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩ならびに一般式(I)で示される
化合物の合成中間体として有用な化合物に関する。
【0004】
【従来の技術】アレルギー性疾患の発症ないし増悪には
種々の要因が関与するが、その中でもとくに重要な役割
を演じているものにアレルギー反応にともなって遊離さ
れる化学伝達物質(ケミカルメディエーター)がある。
化学伝達物質の生成・遊離抑制剤、分解剤、拮抗剤など
が抗アレルギー薬として研究され臨床に応用されてい
る。
種々の要因が関与するが、その中でもとくに重要な役割
を演じているものにアレルギー反応にともなって遊離さ
れる化学伝達物質(ケミカルメディエーター)がある。
化学伝達物質の生成・遊離抑制剤、分解剤、拮抗剤など
が抗アレルギー薬として研究され臨床に応用されてい
る。
【0005】抗アレルギー作用を有するピペリジン誘導
体は数多く見出されており、本発明の化合物と骨格の一
部が類似しているものとしては、たとえば、特開昭60-9
4962号公報、特開昭61-194068 号公報、特開平1-242574
号公報、特開平2-25465 号公報、特開平2-108689号公報
に開示された化合物があげられる。しかしながら、これ
らの化合物は分子中にスルホンアミド基を有するものは
なく、しかもこれらの薬理作用について、化学伝達物質
の遊離抑制作用を有するという記載はまったく見られな
い。
体は数多く見出されており、本発明の化合物と骨格の一
部が類似しているものとしては、たとえば、特開昭60-9
4962号公報、特開昭61-194068 号公報、特開平1-242574
号公報、特開平2-25465 号公報、特開平2-108689号公報
に開示された化合物があげられる。しかしながら、これ
らの化合物は分子中にスルホンアミド基を有するものは
なく、しかもこれらの薬理作用について、化学伝達物質
の遊離抑制作用を有するという記載はまったく見られな
い。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、化学
伝達物質の遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用などを
有する新規化合物およびこれを有効成分とする抗アレル
ギー剤、また、前記新規化合物の合成中間体を提供する
ことにある。
伝達物質の遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用などを
有する新規化合物およびこれを有効成分とする抗アレル
ギー剤、また、前記新規化合物の合成中間体を提供する
ことにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、分子中にスルホ
ンアミド基を有するピペリジン誘導体が、化学伝達物質
の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用とをあわせ持つこと
を見出し、本発明を完成するにいたった。
達成するために鋭意検討を重ねた結果、分子中にスルホ
ンアミド基を有するピペリジン誘導体が、化学伝達物質
の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用とをあわせ持つこと
を見出し、本発明を完成するにいたった。
【0008】すなわち、本発明は、一般式(I) :
【0009】
【化6】
【0010】(式中、R1 およびR2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、R4 は、(i) 水素原子または(ii)C
1 〜4 アルキル基であり、R5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Zは、(i) C
1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) C3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、R
1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く)で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、R4 は、(i) 水素原子または(ii)C
1 〜4 アルキル基であり、R5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Zは、(i) C
1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) C3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、R
1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、C1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く)で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
【0011】また本発明は、一般式(I) のピペリジン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。
【0012】さらに、本発明は、一般式(II):
【0013】
【化7】
【0014】(式中、R6 およびR7 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基を表わす。ただし、R6 およびR7 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 ア
ルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキ
ル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることならびにR6 お
よびR7 の一方が無置換のフェニル基のばあい、他方が
無置換の2-フリル基であることを除く)で示される一般
式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるアセ
チル誘導体、一般式(III) :
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基を表わす。ただし、R6 およびR7 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 ア
ルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキ
ル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることならびにR6 お
よびR7 の一方が無置換のフェニル基のばあい、他方が
無置換の2-フリル基であることを除く)で示される一般
式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるアセ
チル誘導体、一般式(III) :
【0015】
【化8】
【0016】(式中、R1 およびR2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン基、
(ii)C2 〜6 アルケニレン基または(iii) C3 〜6 アル
キニレン基を表わす。ただし、R1 およびR2 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 ア
ルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキ
ル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることを除く)で示さ
れる一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体で
あるピペリジン誘導体および一般式(IV):
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 ア
ルコキシ基であり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン基、
(ii)C2 〜6 アルケニレン基または(iii) C3 〜6 アル
キニレン基を表わす。ただし、R1 およびR2 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 ア
ルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキ
ル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることを除く)で示さ
れる一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体で
あるピペリジン誘導体および一般式(IV):
【0017】
【化9】
【0018】(式中、R1 およびR2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1 〜4
アルコキシ基であり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン
基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基または(iii) C3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、R1 およびR2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く)で示される一般式(I) で示されるピペリジン誘導
体の中間体であるピペリジン誘導体に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5
アルキル基、C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) C1 〜4 アルキル基または(iv)C1 〜4
アルコキシ基であり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン
基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基または(iii) C3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、R1 およびR2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く)で示される一般式(I) で示されるピペリジン誘導
体の中間体であるピペリジン誘導体に関する。
【0019】
【実施例】まず本発明の一般式(I) 、(III) および(IV)
のピペリジン誘導体ならびに一般式(II)のアセチル誘導
体について説明する。
のピペリジン誘導体ならびに一般式(II)のアセチル誘導
体について説明する。
【0020】上記一般式(I) 、(III) または(IV)におけ
るR1 およびR2 あるいは一般式(II)におけるR6 およ
びR7 で表わされるフェニル基、ピリジル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基に置換され
うるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などが、C1 〜5 アルキル基としては、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、tert- ブチル、n-ペンチル基などが、C1〜5 ア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、n-ペ
ンチルオキシ基などが、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
n-ペンチルオキシカルボニル基などが、トリー(C
1 〜6 アルキル)シリル基としては、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ-tert-ブチルシリル、ジメチルイソプロ
ピルシリル、ジメチル-tert-ブチルシリル、ジメチルテ
キシルシリル基などがあげられる。また、R1 およびR
2 あるいはR6 およびR7 で表わされるピリジル基とし
ては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル基などが、
フリル基としては、2-フリル、3-フリル基などが、チエ
ニル基としては、2-チエニル、3-チエニル基などが、ピ
ロリル基としては、2-ピロリル、3-ピロリル基などが、
オキサゾリル基としては、2-オキサゾリル、4-オキサゾ
リル、5-オキサゾリル基などが、チアゾリル基として
は、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル基など
が、イミダゾリル基としては、2-イミダゾリル、4-イミ
ダゾリル、5-イミダゾリル基などが、ピラゾリル基とし
ては、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル基な
どがあげられる。
るR1 およびR2 あるいは一般式(II)におけるR6 およ
びR7 で表わされるフェニル基、ピリジル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基に置換され
うるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などが、C1 〜5 アルキル基としては、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、tert- ブチル、n-ペンチル基などが、C1〜5 ア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、n-ペ
ンチルオキシ基などが、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
n-ペンチルオキシカルボニル基などが、トリー(C
1 〜6 アルキル)シリル基としては、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ-tert-ブチルシリル、ジメチルイソプロ
ピルシリル、ジメチル-tert-ブチルシリル、ジメチルテ
キシルシリル基などがあげられる。また、R1 およびR
2 あるいはR6 およびR7 で表わされるピリジル基とし
ては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル基などが、
フリル基としては、2-フリル、3-フリル基などが、チエ
ニル基としては、2-チエニル、3-チエニル基などが、ピ
ロリル基としては、2-ピロリル、3-ピロリル基などが、
オキサゾリル基としては、2-オキサゾリル、4-オキサゾ
リル、5-オキサゾリル基などが、チアゾリル基として
は、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル基など
が、イミダゾリル基としては、2-イミダゾリル、4-イミ
ダゾリル、5-イミダゾリル基などが、ピラゾリル基とし
ては、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル基な
どがあげられる。
【0021】R3 は、水素原子;フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子;メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのC1 〜4 アルキル基;
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなどのC1 〜4 アルコキシ基があげられる。
ヨウ素などのハロゲン原子;メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのC1 〜4 アルキル基;
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなどのC1 〜4 アルコキシ基があげられる。
【0022】R4 は、水素原子;メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのC1 〜4 アルキル
基があげられる。
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのC1 〜4 アルキル
基があげられる。
【0023】R5 はたとえばメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-クロロエチルなどのハロゲン原子で置換されてい
てもよいC1 〜5 アルキル基;フェニル基;2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。Zはた
とえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチル
エチレン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチ
ルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリ
メチレン、1-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチ
ルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
テトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ
ルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分
枝鎖状のC1 〜6 アルキレン基、ビニレン、1-プロペニ
レン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、2-メチルプロペ-1
- エニレン、3-メチルプロペ-1- エニレン、2-ペンテニ
レンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2 〜6 アルケニレ
ン基、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、
3-メチルプロピ-1- イニレン、2-ペンチニレンなどの直
鎖状または分枝鎖状のC3 〜6 アルキニレン基があげら
れる。
ル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-クロロエチルなどのハロゲン原子で置換されてい
てもよいC1 〜5 アルキル基;フェニル基;2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。Zはた
とえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチル
エチレン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチ
ルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリ
メチレン、1-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチ
ルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
テトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ
ルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分
枝鎖状のC1 〜6 アルキレン基、ビニレン、1-プロペニ
レン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、2-メチルプロペ-1
- エニレン、3-メチルプロペ-1- エニレン、2-ペンテニ
レンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2 〜6 アルケニレ
ン基、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、
3-メチルプロピ-1- イニレン、2-ペンチニレンなどの直
鎖状または分枝鎖状のC3 〜6 アルキニレン基があげら
れる。
【0024】一般式(I) 、(II)、(III) および(IV)の化
合物において1個またはそれ以上の不斉炭素が存在する
ばあいには、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および
個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもので
あり、また幾何異性体が存在するばあいには(E) 体、
(Z) 体およびその混合物のいずれも本発明に包含される
ものである。
合物において1個またはそれ以上の不斉炭素が存在する
ばあいには、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および
個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもので
あり、また幾何異性体が存在するばあいには(E) 体、
(Z) 体およびその混合物のいずれも本発明に包含される
ものである。
【0025】一般式(I) で示される本発明のピペリジン
誘導体の具体例としては、一般式(I) 中のR1 、R2 、
Z、R3 、R4 およびR5 がそれぞれ下記の表1に示す
基であるピペリジン誘導体があげられるが、本発明はこ
れらの例示化合物に限定されるものではない。
誘導体の具体例としては、一般式(I) 中のR1 、R2 、
Z、R3 、R4 およびR5 がそれぞれ下記の表1に示す
基であるピペリジン誘導体があげられるが、本発明はこ
れらの例示化合物に限定されるものではない。
【0026】
【表1】
【0027】
【表2】
【0028】
【表3】
【0029】
【表4】
【0030】
【表5】
【0031】
【表6】
【0032】
【表7】
【0033】
【表8】
【0034】
【表9】
【0035】
【表10】
【0036】一般式(I) のピペリジン誘導体の薬理学的
に許容される塩も本発明に包含される。これらの塩とし
ては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリ
ールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩およびグリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。
に許容される塩も本発明に包含される。これらの塩とし
ては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリ
ールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩およびグリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。
【0037】また、一般式(I) のR4 が水素のばあいナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩もあげら
れる。
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩もあげら
れる。
【0038】一般式(II)で示される本発明のアセチル誘
導体の具体例としては、一般式(II)中のR6 およびR7
がそれぞれ下記の表2に示す基であるアセチル誘導体が
あげられるが、本発明はこれらの例示化合物に限定され
るものではない。
導体の具体例としては、一般式(II)中のR6 およびR7
がそれぞれ下記の表2に示す基であるアセチル誘導体が
あげられるが、本発明はこれらの例示化合物に限定され
るものではない。
【0039】
【表11】
【0040】
【表12】
【0041】また一般式(III) および(IV)で示される本
発明のピペリジン誘導体の具体例としては、一般式(II
I) および(IV)中のR1 、R2 、ZおよびR3 がそれぞ
れ下記の表3に示す基であるピペリジン誘導体があげら
れるが、本発明はこれらの例示化合物に限定されるもの
ではない。
発明のピペリジン誘導体の具体例としては、一般式(II
I) および(IV)中のR1 、R2 、ZおよびR3 がそれぞ
れ下記の表3に示す基であるピペリジン誘導体があげら
れるが、本発明はこれらの例示化合物に限定されるもの
ではない。
【0042】
【表13】
【0043】
【表14】
【0044】
【表15】
【0045】
【表16】
【0046】
【表17】
【0047】
【表18】
【0048】
【表19】
【0049】
【表20】
【0050】
【表21】
【0051】
【表22】
【0052】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に
示す。
示す。
【0053】まず一般式(II)のアセチル誘導体の製造法
について説明する。一般式(II)のアセチル誘導体は、以
下に示す方法により製造することができる。
について説明する。一般式(II)のアセチル誘導体は、以
下に示す方法により製造することができる。
【0054】
【化10】
【0055】(これらの式中、R6 およびR7 は前記と
同じ、R8 は塩素、臭素、ヨウ素または−OCOCH3
を表わす。) 製法A 一般式(V) で示される化合物と一般式(VI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(II)で示される化合物を製造す
ることができる。
同じ、R8 は塩素、臭素、ヨウ素または−OCOCH3
を表わす。) 製法A 一般式(V) で示される化合物と一般式(VI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(II)で示される化合物を製造す
ることができる。
【0056】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
【0057】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミンの
有機塩基が好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミンの
有機塩基が好ましい。
【0058】本反応は一般式(V) で示される化合物1モ
ルに対して、一般式(VI)で示される化合物1〜20モル使
用する。
ルに対して、一般式(VI)で示される化合物1〜20モル使
用する。
【0059】塩基の量は一般式(V) で示される化合物に
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、0〜12
0 ℃の範囲から、反応時間は数分〜24時間の範囲から適
宜選択すればよい。
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、0〜12
0 ℃の範囲から、反応時間は数分〜24時間の範囲から適
宜選択すればよい。
【0060】上記の製法Aで製造される目的化合物は、
常法により、単離、精製すればよいが、とくに精製する
ことなくつぎの反応に使用することもできる。
常法により、単離、精製すればよいが、とくに精製する
ことなくつぎの反応に使用することもできる。
【0061】つぎに一般式(I) 、(III) および(IV)のピ
ペリジン誘導体の製造法について説明する。一般式(I)
、(III) および(IV)のピペリジン誘導体は、以下に示
す方法により製造することができる。
ペリジン誘導体の製造法について説明する。一般式(I)
、(III) および(IV)のピペリジン誘導体は、以下に示
す方法により製造することができる。
【0062】
【化11】
【0063】(これらの式中、R1 、R2 、R3 、R5
およびZは前記と同じ、R4 はC1 〜 4 アルキル基、X
は塩素、臭素またはヨウ素、Yは塩素またはR5 −SO
2 −O−(式中、R5 は前記と同じ)であり、R9 およ
びR10は前記R1 およびR2 と同じ(ただし、R1 およ
びR2 中に
およびZは前記と同じ、R4 はC1 〜 4 アルキル基、X
は塩素、臭素またはヨウ素、Yは塩素またはR5 −SO
2 −O−(式中、R5 は前記と同じ)であり、R9 およ
びR10は前記R1 およびR2 と同じ(ただし、R1 およ
びR2 中に
【0064】
【化12】
【0065】部分を持つ基は除く)を表わす。)これら
の製法について以下にさらに詳細に説明する。
の製法について以下にさらに詳細に説明する。
【0066】製法B-1 一般式(VII) で示される化合物と一般式(VIII)で示され
る化合物を塩基または酸の存在下、無溶媒または不活性
溶媒中で反応させることにより、目的とする一般式(II
I) で示される化合物を製造することができる。
る化合物を塩基または酸の存在下、無溶媒または不活性
溶媒中で反応させることにより、目的とする一般式(II
I) で示される化合物を製造することができる。
【0067】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ンなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ンなどが好ましい。
【0068】使用される塩基としては、たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミ
ンの有機塩基などが好ましい。また、一般式(VIII)で示
される化合物自体を塩基の代用として使用してもよい。
使用される酸としては、たとえば塩化アルミニウム、塩
化スズ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、p-トルエン
スルホン酸、D-カンファースルホン酸などが好ましい。
本反応において、塩基、酸のどちらを使用するかの選択
は、一般式(VII) の安定性および反応性により適宜選択
すればよい。
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミ
ンの有機塩基などが好ましい。また、一般式(VIII)で示
される化合物自体を塩基の代用として使用してもよい。
使用される酸としては、たとえば塩化アルミニウム、塩
化スズ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、p-トルエン
スルホン酸、D-カンファースルホン酸などが好ましい。
本反応において、塩基、酸のどちらを使用するかの選択
は、一般式(VII) の安定性および反応性により適宜選択
すればよい。
【0069】本反応は一般式(VII) で示される化合物1
モルに対して、一般式(VIII)で示される化合物0.5 〜2
モル使用する。
モルに対して、一般式(VIII)で示される化合物0.5 〜2
モル使用する。
【0070】塩基または酸の量は一般式(VII) で示され
る化合物1モルに対して、0.1 〜10モル使用する。
る化合物1モルに対して、0.1 〜10モル使用する。
【0071】反応温度は室温〜150 ℃の範囲から、また
反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すればよ
い。
反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すればよ
い。
【0072】製法B-2 一般式(IX)で示される化合物と一般式(X) で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(III) で示される化合物を製造
することができる。
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(III) で示される化合物を製造
することができる。
【0073】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
【0074】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、N,N- ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どの第3級アミンの有機塩基などが好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、N,N- ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どの第3級アミンの有機塩基などが好ましい。
【0075】本反応は一般式(IX)で示される化合物1モ
ルに対して、一般式(X) で示される化合物0.5 〜2モル
使用する。
ルに対して、一般式(X) で示される化合物0.5 〜2モル
使用する。
【0076】塩基の量は一般式(IX)で示される化合物1
モルに対して、等モル以上使用すればよく、通常1〜5
モル使用する。
モルに対して、等モル以上使用すればよく、通常1〜5
モル使用する。
【0077】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。
【0078】製法B-1 またはB-2 でえられる一般式(II
I) で示される化合物において、R1またはR2 中に
I) で示される化合物において、R1またはR2 中に
【0079】
【化13】
【0080】(式中、R11はトリー(C1 〜6 アルキ
ル)シリル基またはトリチル基を表わす)部分を持つば
あい、R11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護をすることにより容易に
ル)シリル基またはトリチル基を表わす)部分を持つば
あい、R11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護をすることにより容易に
【0081】
【化14】
【0082】に変えることができる。保護基除去反応と
しては、保護基に応じて自体公知の方法を用いることが
できる。たとえばR11がトリー(C1 〜6 アルキル)シ
リル基のばあい、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム、
フッ化カリウムまたはフッ化ナトリウムなどによる保護
基除去反応が用いられる。R11がトリチル基のばあい、
酸による保護基除去反応が用いられる。また、脱保護さ
れた
しては、保護基に応じて自体公知の方法を用いることが
できる。たとえばR11がトリー(C1 〜6 アルキル)シ
リル基のばあい、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム、
フッ化カリウムまたはフッ化ナトリウムなどによる保護
基除去反応が用いられる。R11がトリチル基のばあい、
酸による保護基除去反応が用いられる。また、脱保護さ
れた
【0083】
【化15】
【0084】部分は、アルキル化することにより容易に
【0085】
【化16】
【0086】(式中、R12はC1 〜5 アルキル基を表わ
す)に変えることができる。アルキル化反応としては、
自体公知の方法を用いることができる。たとえば無機塩
基の存在下、R12−X(式中、R12およびXは前記と同
じ)によるアルキル化反応が用いられる。
す)に変えることができる。アルキル化反応としては、
自体公知の方法を用いることができる。たとえば無機塩
基の存在下、R12−X(式中、R12およびXは前記と同
じ)によるアルキル化反応が用いられる。
【0087】製法C 一般式(III) で示される化合物を不活性溶媒中で還元反
応させることにより、目的とする一般式(IV)で示される
化合物を製造することができる。
応させることにより、目的とする一般式(IV)で示される
化合物を製造することができる。
【0088】本反応は、ニトロ基をアミノ基に還元する
慣用の手段のいずれをも用いることができるが、錫、亜
鉛、鉄などの金属を用いて中性〜弱酸性で反応を行なう
のが好ましく、たとえば、亜鉛と塩化カルシウムあるい
は鉄と酢酸などの組合せを用いる方法があげられる。
慣用の手段のいずれをも用いることができるが、錫、亜
鉛、鉄などの金属を用いて中性〜弱酸性で反応を行なう
のが好ましく、たとえば、亜鉛と塩化カルシウムあるい
は鉄と酢酸などの組合せを用いる方法があげられる。
【0089】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえば水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの有機溶媒と水の混合物な
どが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえば水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの有機溶媒と水の混合物な
どが好ましい。
【0090】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
【0091】製法D 一般式(IV)で示される化合物と一般式(XI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(Ia)で示される化合物を製造す
ることができる。
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(Ia)で示される化合物を製造す
ることができる。
【0092】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
【0093】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミンの
有機塩基が好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第3級アミンの
有機塩基が好ましい。
【0094】本反応は一般式(IV)で示される化合物1モ
ルに対して、一般式(XI)で示される化合物1〜1.5 モル
使用する。
ルに対して、一般式(XI)で示される化合物1〜1.5 モル
使用する。
【0095】塩基の量は一般式(IV)で示される化合物に
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、冷却下
または室温で行われ、反応時間は数分〜10時間の範囲か
ら適宜選択すればよい。
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、冷却下
または室温で行われ、反応時間は数分〜10時間の範囲か
ら適宜選択すればよい。
【0096】製法E 一般式(Ia)で示される化合物と一般式(XII) で示される
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、目的とする一般式(Ib)で示される化合物を製造
することができる。
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、目的とする一般式(Ib)で示される化合物を製造
することができる。
【0097】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。
【0098】使用される塩基としては、たとえば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属のアルコラートなどの無機塩基
が好ましい。
ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属のアルコラートなどの無機塩基
が好ましい。
【0099】本反応は一般式(Ia)で示される化合物1モ
ルに対して、一般式(XII) で示される化合物1〜2モル
を使用する。
ルに対して、一般式(XII) で示される化合物1〜2モル
を使用する。
【0100】塩基の量は一般式(Ia)で示される化合物1
モルに対して、1〜1.5 モル使用する。
モルに対して、1〜1.5 モル使用する。
【0101】反応温度は0℃〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
【0102】製法DまたはEでえられる一般式(Ia)また
は(Ib)で示される化合物において、R1 、R2 、R9 ま
たはR10中に
は(Ib)で示される化合物において、R1 、R2 、R9 ま
たはR10中に
【0103】
【化17】
【0104】(式中、R11は前記と同じ)部分を持つば
あい、R11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護することにより容易に
あい、R11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護することにより容易に
【0105】
【化18】
【0106】に変えることができる。保護基除去反応と
しては、製法B-2 の説明において例示した方法と実質的
に同一の条件下に行うことができる。
しては、製法B-2 の説明において例示した方法と実質的
に同一の条件下に行うことができる。
【0107】上記の製法B-1 〜Eで製造される目的化合
物は、いずれも常法により、単離、精製すればよい。
物は、いずれも常法により、単離、精製すればよい。
【0108】このようにしてえられる一般式(I) のピペ
リジン誘導体は、アレルギー反応による化学伝達物質の
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持つため、す
ぐれた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の
喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾
患の予防および治療にすぐれた効果を示す。また、心筋
保護作用をも有する。
リジン誘導体は、アレルギー反応による化学伝達物質の
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持つため、す
ぐれた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の
喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾
患の予防および治療にすぐれた効果を示す。また、心筋
保護作用をも有する。
【0109】本発明のピペリジン誘導体はそれ自体単独
あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして用
いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤などの非経口剤に用いること
ができる。
あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして用
いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤などの非経口剤に用いること
ができる。
【0110】投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい成人1日当り、0.1 〜200mg の投与範囲で投与
するのが好適である。
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい成人1日当り、0.1 〜200mg の投与範囲で投与
するのが好適である。
【0111】以下に実施例をあげて本発明の化合物およ
び製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施
例のみに限定されるものではない。
び製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施
例のみに限定されるものではない。
【0112】実施例1 3-フリル- フェニルメチルアセテートの製造
【0113】
【化19】
【0114】3-フリル- フェニルメタノール1.74gをピ
リジン7mlに溶解し、室温にて、無水酢酸3.48gを加え
て、2時間撹拌した。反応液を減圧乾固して標題化合物
2.12gをえた。
リジン7mlに溶解し、室温にて、無水酢酸3.48gを加え
て、2時間撹拌した。反応液を減圧乾固して標題化合物
2.12gをえた。
【0115】実施例2 (5-メトキシカルボニル-2- フリル)- フェニルメチル
アセテートの製造
アセテートの製造
【0116】
【化20】
【0117】(5-メトキシカルボニル-2- フリル)- フ
ェニルメタノール4.64gおよびトリエチルアミン2.23g
をジクロロメタン30mlに溶解し、10℃以下で撹拌しなが
ら、塩化アセチル1.73gをジクロロメタン15mlに溶解し
た溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応液を
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水後、
減圧下に溶媒を留去して標題化合物5.04gをえた。
ェニルメタノール4.64gおよびトリエチルアミン2.23g
をジクロロメタン30mlに溶解し、10℃以下で撹拌しなが
ら、塩化アセチル1.73gをジクロロメタン15mlに溶解し
た溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応液を
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水後、
減圧下に溶媒を留去して標題化合物5.04gをえた。
【0118】実施例3〜11 実施例1と同様にして、相当するアルコールを用いて表
4に示す化合物をえた。
4に示す化合物をえた。
【0119】
【表23】
【0120】
【表24】
【0121】
【表25】
【0122】実施例12 4-[(5-メチル-2- チエニル)-3- チエニルメトキシ]
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
【0123】
【化21】
【0124】(a) 実施例4でえられた(5-メチル-2- チ
エニル)-3- チエニルメチルアセテート1.00g、4-ヒド
ロキシ-1-[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン1.10gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62
gを1,2-ジクロロエタン6mlに溶解し、撹拌下、12時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- エタ
ノール- ジクロロメタン(3:2:2)で溶出して油状
の4-[(5-メチル-2- チエニル)-3- チエニルメトキ
シ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン1.21gをえた。
エニル)-3- チエニルメチルアセテート1.00g、4-ヒド
ロキシ-1-[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン1.10gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62
gを1,2-ジクロロエタン6mlに溶解し、撹拌下、12時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- エタ
ノール- ジクロロメタン(3:2:2)で溶出して油状
の4-[(5-メチル-2- チエニル)-3- チエニルメトキ
シ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン1.21gをえた。
【0125】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.55〜
2.10(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.53(1H,m)、4.17(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57
(1H,dd) 、6.65(1H,d)、6.93〜7.12(3H,m)、7.21(1H,
d)、7.28(1H,dd) 、7.51(1H,td) 、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体1.00g、亜鉛末2.76
g、塩化カルシウム0.42g、エタノール30mlおよび水8
mlの混合物を撹拌下、3時間加熱還流した。濾過後、濾
液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機層
を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-[(5-メ
チル-2- チエニル)-3- チエニルメトキシ]-1- [3-
(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン0.84gを
えた。
2.10(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.53(1H,m)、4.17(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57
(1H,dd) 、6.65(1H,d)、6.93〜7.12(3H,m)、7.21(1H,
d)、7.28(1H,dd) 、7.51(1H,td) 、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体1.00g、亜鉛末2.76
g、塩化カルシウム0.42g、エタノール30mlおよび水8
mlの混合物を撹拌下、3時間加熱還流した。濾過後、濾
液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機層
を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-[(5-メ
チル-2- チエニル)-3- チエニルメトキシ]-1- [3-
(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン0.84gを
えた。
【0126】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.60〜
2.12(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.55(2H,t)、2.
78(2H,m)、3.54(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、
5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.61〜6.83(5H,m)、7.06(1
H,dd) 、7.16〜7.32(2H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体0.80gおよびピリジン
0.43gをジクロロメタン10mlに溶解し、水冷下、メタン
スルホニルクロリド0.33gを滴下し、1時間撹拌した。
反応液を氷水中へ注ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン
(3:2:1)で溶出して標題化合物0.71gをえた。
2.12(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.55(2H,t)、2.
78(2H,m)、3.54(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、
5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.61〜6.83(5H,m)、7.06(1
H,dd) 、7.16〜7.32(2H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体0.80gおよびピリジン
0.43gをジクロロメタン10mlに溶解し、水冷下、メタン
スルホニルクロリド0.33gを滴下し、1時間撹拌した。
反応液を氷水中へ注ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン
(3:2:1)で溶出して標題化合物0.71gをえた。
【0127】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.62〜
1.80(2H,m)、1.82〜2.05(4H,m)、2.22(2H,m)、2.44(3H,
s)、2.50(2H,t)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.53(1H,
m)、4.09(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.65(1H,
d)、6.89〜7.30(6H,m)、7.52(1H,dd) 実施例13 4−[(1-メチル-2- ピロリル)- フェニルメトキシ]
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
1.80(2H,m)、1.82〜2.05(4H,m)、2.22(2H,m)、2.44(3H,
s)、2.50(2H,t)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.53(1H,
m)、4.09(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.65(1H,
d)、6.89〜7.30(6H,m)、7.52(1H,dd) 実施例13 4−[(1-メチル-2- ピロリル)- フェニルメトキシ]
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
【0128】
【化22】
【0129】(a) 実施例6でえられた(1-メチル-2- ピ
ロリル)- フェニルメチルアセテート5.20g、4-ヒドロ
キシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン4.85gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.91
gをメチルイソブチルケトン20mlに溶解し、撹拌下、2
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン(4:3:3)で溶出して
油状の4-[(1-メチル-2- ピロリル)- フェニルメトキ
シ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン5.43gをえた。
ロリル)- フェニルメチルアセテート5.20g、4-ヒドロ
キシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン4.85gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.91
gをメチルイソブチルケトン20mlに溶解し、撹拌下、2
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン(4:3:3)で溶出して
油状の4-[(1-メチル-2- ピロリル)- フェニルメトキ
シ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジン5.43gをえた。
【0130】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.59〜
1.78(2H,m)、1.80〜2.21(6H,m)、2.53(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、4.16(2H,t)、5.59(1H,
s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59(1H,t)、7.00(1
H,td) 、7.08(1H,dd) 、7.25〜7.40(5H,m)、7.50(1H,t
d) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-2- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
1.78(2H,m)、1.80〜2.21(6H,m)、2.53(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、4.16(2H,t)、5.59(1H,
s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59(1H,t)、7.00(1
H,td) 、7.08(1H,dd) 、7.25〜7.40(5H,m)、7.50(1H,t
d) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-2- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
【0131】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.61〜
1.79(2H,m)、1.81〜2.19(6H,m)、2.51(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.59(1H,s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59
(1H,t)、6.64〜6.82(4H,m)、7.25〜7.41(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.79(2H,m)、1.81〜2.19(6H,m)、2.51(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.59(1H,s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59
(1H,t)、6.64〜6.82(4H,m)、7.25〜7.41(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0132】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.62〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.19(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.80(2H,m)、2.95(3H,s)、3.49(1H,m)、3.52(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.59(1H,s)、5.81(1H,dd) 、6.01(1H,
dd) 、6.59(1H,t)、6.89〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、
7.26〜7.40(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例14 4-(フェニル-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン
の製造
1.81(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.19(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.80(2H,m)、2.95(3H,s)、3.49(1H,m)、3.52(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.59(1H,s)、5.81(1H,dd) 、6.01(1H,
dd) 、6.59(1H,t)、6.89〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、
7.26〜7.40(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例14 4-(フェニル-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン
の製造
【0133】
【化23】
【0134】(a) 実施例7でえられたフェニル- (1-ト
リイソプロピルシリル-3- ピロリル)メチルアセテート
と4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンを用いて、実施例13(a) と同様の方法で
油状の4-[フェニル- (1-トリイソプロピルシリル-3-
ピロリル)メトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)
プロピル]ピペリジンをえた。
リイソプロピルシリル-3- ピロリル)メチルアセテート
と4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンを用いて、実施例13(a) と同様の方法で
油状の4-[フェニル- (1-トリイソプロピルシリル-3-
ピロリル)メトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)
プロピル]ピペリジンをえた。
【0135】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.06(18
H,d) 、1.39(3H,m)、1.50〜1.80(2H,m)、1.88(2H,m)、
2.02(2H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,t)、2.80(2H,m)、3.
46(1H,m)、4.17(2H,t)、5.52(1H,s)、6.19(1H,dd) 、6.
51(1H,s)、6.71(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.09(1H,dd)、
7.20〜7.55(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体5.92gをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、室温にて、フッ化テトラn-ブチル
アンモニウム2.62gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し
た溶液を滴下し、5分間撹拌した。酢酸エチルを加えて
有機層を水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去して油状の
4-(フェニル-3- ピロリルメトキシ)-1-[3-(2-ニト
ロフェノキシ)プロピル]ピペリジン4.13gをえた。
H,d) 、1.39(3H,m)、1.50〜1.80(2H,m)、1.88(2H,m)、
2.02(2H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,t)、2.80(2H,m)、3.
46(1H,m)、4.17(2H,t)、5.52(1H,s)、6.19(1H,dd) 、6.
51(1H,s)、6.71(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.09(1H,dd)、
7.20〜7.55(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体5.92gをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、室温にて、フッ化テトラn-ブチル
アンモニウム2.62gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し
た溶液を滴下し、5分間撹拌した。酢酸エチルを加えて
有機層を水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去して油状の
4-(フェニル-3- ピロリルメトキシ)-1-[3-(2-ニト
ロフェノキシ)プロピル]ピペリジン4.13gをえた。
【0136】(c) 上記(b) でえられたニトロ体を用い
て、実施例12(b) と同様の方法で4-(フェニル-3- ピロ
リルメトキシ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
て、実施例12(b) と同様の方法で4-(フェニル-3- ピロ
リルメトキシ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
【0137】(d) 上記(c) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0138】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.68〜
2.16(6H,m)、2.33(2H,m)、2.60(2H,m)、2.84(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.53(1H,m)、4.10(2H,t)、5.51(1H,s)、6.14
(1H,dd) 、6.53(1H,d)、6.73(1H,dd)、6.89〜7.02(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.25〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 、
8.10(1H,br s) 実施例15 4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
2.16(6H,m)、2.33(2H,m)、2.60(2H,m)、2.84(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.53(1H,m)、4.10(2H,t)、5.51(1H,s)、6.14
(1H,dd) 、6.53(1H,d)、6.73(1H,dd)、6.89〜7.02(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.25〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 、
8.10(1H,br s) 実施例15 4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
【0139】
【化24】
【0140】(a) 実施例14(b) でえられた4-(フェニル
-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジン1.00gを無水N,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-10 ℃で
水素化カリウム0.19gを加えて3分間撹拌した。つい
で、ヨウ化メチル0.49gを滴下し、さらに15分間撹拌し
た。反応液にエチルエール10mlを加え、ついでエタノー
ル3mlを滴下した後、反応液を水中へ注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル- エタノール- ジクロロメタン(1:1:1)
で溶出して油状の4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フェ
ニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジン0.92gをえた。
-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジン1.00gを無水N,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-10 ℃で
水素化カリウム0.19gを加えて3分間撹拌した。つい
で、ヨウ化メチル0.49gを滴下し、さらに15分間撹拌し
た。反応液にエチルエール10mlを加え、ついでエタノー
ル3mlを滴下した後、反応液を水中へ注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル- エタノール- ジクロロメタン(1:1:1)
で溶出して油状の4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フェ
ニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジン0.92gをえた。
【0141】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.60〜
2.35(8H,m)、2.63(2H,m)、2.87(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、4.18(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02(1H,t)、6.31
(1H,s)、6.51(1H,t)、7.01(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25〜
7.43(5H,m)、7.51(1H,ddd)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
2.35(8H,m)、2.63(2H,m)、2.87(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、4.18(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02(1H,t)、6.31
(1H,s)、6.51(1H,t)、7.01(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25〜
7.43(5H,m)、7.51(1H,ddd)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-3- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
【0142】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.60〜
2.40(8H,m)、2.60(2H,m)、2.85(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.46(1H,s)、
6.02(1H,t)、6.30(1H,s)、6.51(1H,t)、6.68〜6.82(4H,
m)、7.22〜7.43(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
2.40(8H,m)、2.60(2H,m)、2.85(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.46(1H,s)、
6.02(1H,t)、6.30(1H,s)、6.51(1H,t)、6.68〜6.82(4H,
m)、7.22〜7.43(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0143】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.62〜
2.40(8H,m)、2.57(2H,m)、2.83(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
50(1H,m)、3.56(3H,s)、4.10(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.30(1H,t)、6.51(1H,t)、6.90〜7.00(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例16 4-[(1-エチル-3- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
2.40(8H,m)、2.57(2H,m)、2.83(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
50(1H,m)、3.56(3H,s)、4.10(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.30(1H,t)、6.51(1H,t)、6.90〜7.00(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例16 4-[(1-エチル-3- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
【0144】
【化25】
【0145】(a) 実施例14(b) でえられた4-(フェニル
-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンとヨウ化エチルを用いて、実
施例15(a) と同様の方法で油状の4-[(1-エチル-3- ピ
ロリル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェ
ノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
-3- ピロリルメトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンとヨウ化エチルを用いて、実
施例15(a) と同様の方法で油状の4-[(1-エチル-3- ピ
ロリル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェ
ノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
【0146】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.36(3
H,t)、1.60〜2.28(8H,m)、2.55(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
44(1H,m)、3.82(2H,q)、4.17(2H,t)、5.48(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.
09(1H,dd) 、7.21〜7.54(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-エチル-3- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
H,t)、1.60〜2.28(8H,m)、2.55(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
44(1H,m)、3.82(2H,q)、4.17(2H,t)、5.48(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.
09(1H,dd) 、7.21〜7.54(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-エチル-3- ピロリル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
【0147】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.36(3
H,t)、1.60〜2.29(8H,m)、2.54(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
45(1H,m)、3.81(2H,br s) 、3.82(2H,q)、4.02(2H,t)、
5.48(1H,s)、6.03(1H,t)、6.34(1H,t)、6.58(1H,t)、6.
64〜6.82(4H,m)、7.20〜7.45(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
H,t)、1.60〜2.29(8H,m)、2.54(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
45(1H,m)、3.81(2H,br s) 、3.82(2H,q)、4.02(2H,t)、
5.48(1H,s)、6.03(1H,t)、6.34(1H,t)、6.58(1H,t)、6.
64〜6.82(4H,m)、7.20〜7.45(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0148】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.36(3
H,t)、1.62〜2.38(8H,m)、2.55(2H,m)、2.83(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.49(1H,m)、3.82(2H,q)、4.09(2H,t)、5.47
(1H,s)、6.03(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、6.90
〜7.00(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.22〜7.44(5H,m)、7.51
(1H,dd) 実施例17 4-(2-フリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの
製造
H,t)、1.62〜2.38(8H,m)、2.55(2H,m)、2.83(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.49(1H,m)、3.82(2H,q)、4.09(2H,t)、5.47
(1H,s)、6.03(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、6.90
〜7.00(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.22〜7.44(5H,m)、7.51
(1H,dd) 実施例17 4-(2-フリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの
製造
【0149】
【化26】
【0150】(a) 2-フリル- フェニルメチルアセテート
3.00g、4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)
プロピル]ピペリジン3.00gおよびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン2.10gの混合物を110 ℃で3時間撹拌し
た。減圧下にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して油状の4-2-フリル- フェニル
メトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジン1.38gをえた。
3.00g、4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)
プロピル]ピペリジン3.00gおよびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン2.10gの混合物を110 ℃で3時間撹拌し
た。減圧下にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して油状の4-2-フリル- フェニル
メトキシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジン1.38gをえた。
【0151】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.56〜
2.08(6H,m)、2.15(2H,m)、2.53(2H,t)、2.79(2H,m)、3.
47(1H,m)、4.16(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09(1H,d)、6.29
(1H,dd) 、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd) 、7.27〜7.44(6
H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-(2-フリル- フェニルメトキシ)
-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン
をえた。
2.08(6H,m)、2.15(2H,m)、2.53(2H,t)、2.79(2H,m)、3.
47(1H,m)、4.16(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09(1H,d)、6.29
(1H,dd) 、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd) 、7.27〜7.44(6
H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-(2-フリル- フェニルメトキシ)
-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジン
をえた。
【0152】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0153】融 点:98〜100 ℃1 H- NMR(CDCl3 )δ値:1.73(2H,m)、1.82〜
2.05(4H,m)、2.20(2H,m)、2.50(2H,t)、2.78(2H,m)、2.
95(3H,s)、3.50(1H,m)、4.08(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09
(1H,d)、6.30(1H,dd) 、6.89〜7.01(2H,m)、7.11(1H,t
d) 、7.26〜7.45(6H,m)、7.51(1H,dd) 実施例18 4-(3-フリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの
製造
2.05(4H,m)、2.20(2H,m)、2.50(2H,t)、2.78(2H,m)、2.
95(3H,s)、3.50(1H,m)、4.08(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09
(1H,d)、6.30(1H,dd) 、6.89〜7.01(2H,m)、7.11(1H,t
d) 、7.26〜7.45(6H,m)、7.51(1H,dd) 実施例18 4-(3-フリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの
製造
【0154】
【化27】
【0155】(a) 実施例1でえられた3-フリル- フェニ
ルメチルアセテートと4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロ
フェノキシ)プロピル]ピペリジンを用いて、実施例17
(a) と同様の方法で油状の4-(3-フリル- フェニルメト
キシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペ
リジンをえた。
ルメチルアセテートと4-ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロ
フェノキシ)プロピル]ピペリジンを用いて、実施例17
(a) と同様の方法で油状の4-(3-フリル- フェニルメト
キシ)-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペ
リジンをえた。
【0156】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例12(b) と同様の方法で4-(3-フリル- フェニ
ルメトキシ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
て、実施例12(b) と同様の方法で4-(3-フリル- フェニ
ルメトキシ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
【0157】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0158】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.50〜
2.15(8H,m)、2.65(2H,m)、2.80(2H,m)、2.98(3H,s)、3.
48(1H,m)、4.10(2H,t)、5.64(1H,s)、6.36(2H,br s)、
6.89〜7.01(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.40(5H,m)、
7.51(1H,dd) 実施例19 4-[(5-メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル)
- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの製造
2.15(8H,m)、2.65(2H,m)、2.80(2H,m)、2.98(3H,s)、3.
48(1H,m)、4.10(2H,t)、5.64(1H,s)、6.36(2H,br s)、
6.89〜7.01(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.40(5H,m)、
7.51(1H,dd) 実施例19 4-[(5-メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル)
- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンの製造
【0159】
【化28】
【0160】(a) (5-メトキシカルボニル-1- メチル-2
- ピロリル)- フェニルメチルアセテート1.40g、4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン1.06gおよびN,N- ジイソプロピルエチルア
ミン0.64gをメチルイソブチルケトン7mlに溶解し、撹
拌下、36時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル- エタノール- ジクロロメタン(4:3:3)で
溶出して油状の4-[(5-メトキシカルボニル-1-メチル-
2- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニト
ロフェノキシ)プロピル]ピペリジン0.77gをえた。
- ピロリル)- フェニルメチルアセテート1.40g、4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン1.06gおよびN,N- ジイソプロピルエチルア
ミン0.64gをメチルイソブチルケトン7mlに溶解し、撹
拌下、36時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル- エタノール- ジクロロメタン(4:3:3)で
溶出して油状の4-[(5-メトキシカルボニル-1-メチル-
2- ピロリル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニト
ロフェノキシ)プロピル]ピペリジン0.77gをえた。
【0161】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.60〜
1.78(2H,m)、1.81〜2.29(6H,m)、2.56(2H,t)、2.81(2H,
m)、3.47(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.61(1H,s)、5.88(1H,d)、6.86(1H,d)、7.01(1H,t
d) 、7.09(1H,dd) 、7.27〜7.39(5H,m)、7.51(1H,dd
d)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体0.62g、亜鉛末1.59
g、塩化カルシウム0.24g、メタノール17mlおよび水4.
3ml の混合物を撹拌下、2時間加熱還流した。濾過後、
濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機
層を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-[(5-
メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル)- フェニ
ルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジン0.47gをえた。
1.78(2H,m)、1.81〜2.29(6H,m)、2.56(2H,t)、2.81(2H,
m)、3.47(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.61(1H,s)、5.88(1H,d)、6.86(1H,d)、7.01(1H,t
d) 、7.09(1H,dd) 、7.27〜7.39(5H,m)、7.51(1H,dd
d)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体0.62g、亜鉛末1.59
g、塩化カルシウム0.24g、メタノール17mlおよび水4.
3ml の混合物を撹拌下、2時間加熱還流した。濾過後、
濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機
層を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-[(5-
メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル)- フェニ
ルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジン0.47gをえた。
【0162】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.63〜
1.80(2H,m)、1.85〜2.07(4H,m)、2.20(2H,m)、2.55(2H,
t)、2.81(2H,m)、3.49(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,
s)、4.03(2H,t)、5.61(1H,s)、5.89(1H,d)、6.63〜6.83
(3H,m)、6.87(1H,d)、7.26〜7.39(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.80(2H,m)、1.85〜2.07(4H,m)、2.20(2H,m)、2.55(2H,
t)、2.81(2H,m)、3.49(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,
s)、4.03(2H,t)、5.61(1H,s)、5.89(1H,d)、6.63〜6.83
(3H,m)、6.87(1H,d)、7.26〜7.39(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0163】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.77(2
H,m)、1.86〜2.35(6H,m)、2.55(2H,m)、2.82(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.52(1H,m)、3.79(3H,s)、3.81(3H,s)、4.10
(2H,t)、5.61(1H,s)、5.91(1H,d)、6.87(1H,d)、6.89〜
7.01(2H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.39(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例20 4-[(5-メトキシカルボニル-2- フリル)- フェニルメ
トキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンの製造
H,m)、1.86〜2.35(6H,m)、2.55(2H,m)、2.82(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.52(1H,m)、3.79(3H,s)、3.81(3H,s)、4.10
(2H,t)、5.61(1H,s)、5.91(1H,d)、6.87(1H,d)、6.89〜
7.01(2H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.39(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例20 4-[(5-メトキシカルボニル-2- フリル)- フェニルメ
トキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンの製造
【0164】
【化29】
【0165】(a) 実施例2でえられた(5-メトキシカル
ボニル-2- フリル)- フェニルメチルアセテートと4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状の
4-[(5-- メトキシカルボニル-2- フリル)- フェニル
メトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジンをえた。
ボニル-2- フリル)- フェニルメチルアセテートと4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状の
4-[(5-- メトキシカルボニル-2- フリル)- フェニル
メトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジンをえた。
【0166】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.73〜
2.40(8H,m)、2.75〜3.20(4H,m)、3.72(1H,m)、3.87(3H,
s)、4.23(2H,t)、5.53(1H,s)、6.19(1H,d)、7.00〜7.12
(3H,m)、7.30〜7.44(5H,m)、7.53(1H,ddd)、7.84(1H,d
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例19
(b) と同様の方法で4-[(5-メトキシカルボニル-2- フ
リル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノ
キシ)プロピル]ピペリジンをえた。
2.40(8H,m)、2.75〜3.20(4H,m)、3.72(1H,m)、3.87(3H,
s)、4.23(2H,t)、5.53(1H,s)、6.19(1H,d)、7.00〜7.12
(3H,m)、7.30〜7.44(5H,m)、7.53(1H,ddd)、7.84(1H,d
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例19
(b) と同様の方法で4-[(5-メトキシカルボニル-2- フ
リル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノ
キシ)プロピル]ピペリジンをえた。
【0167】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.75(2
H,m)、1.85〜2.09(4H,m)、2.25(2H,m)、2.57(2H,t)、2.
81(2H,m)、3.54(1H,m)、3.86(3H,s)、4.03(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.65〜6.82(4H,m)、7.10(1H,d)、
7.25〜7.44(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
H,m)、1.85〜2.09(4H,m)、2.25(2H,m)、2.57(2H,t)、2.
81(2H,m)、3.54(1H,m)、3.86(3H,s)、4.03(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.65〜6.82(4H,m)、7.10(1H,d)、
7.25〜7.44(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0168】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.64〜
2.09(6H,m)、2.27(2H,m)、2.55(2H,t)、2.80(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.55(1H,m)、3.86(3H,s)、4.09(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、7.07〜7.15(2
H,m)、7.27〜7.44(5H,m)、7.51(1H,dd) (d) 上記(c) でえられた標題化合物1.0 gをエタノール
40mlに溶解し、ついでシュウ酸0.166 gを溶解した。減
圧乾固し、残留物をジクロロメタン- 酢酸エチルより再
結晶して、標題化合物のシュウ酸塩0.93gをえた。
2.09(6H,m)、2.27(2H,m)、2.55(2H,t)、2.80(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.55(1H,m)、3.86(3H,s)、4.09(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、7.07〜7.15(2
H,m)、7.27〜7.44(5H,m)、7.51(1H,dd) (d) 上記(c) でえられた標題化合物1.0 gをエタノール
40mlに溶解し、ついでシュウ酸0.166 gを溶解した。減
圧乾固し、残留物をジクロロメタン- 酢酸エチルより再
結晶して、標題化合物のシュウ酸塩0.93gをえた。
【0169】融 点:101 〜102.5 ℃ 実施例21 4-[(5-メトキシカルボニル-2- チエニル)- フェニル
メトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノ
キシ)プロピル]ピペリジンの製造
メトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノ
キシ)プロピル]ピペリジンの製造
【0170】
【化30】
【0171】(a) 実施例5でえられた(5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル)- フェニルメチルアセテートと4-
ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状
の4-[(5-メトキシカルボニル-2- チエニル)- フェニ
ルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
ボニル-2- チエニル)- フェニルメチルアセテートと4-
ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状
の4-[(5-メトキシカルボニル-2- チエニル)- フェニ
ルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンをえた。
【0172】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例19(b) と同様の方法で4-[(5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル)- フェニルメトキシ]-1- [3-
(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
て、実施例19(b) と同様の方法で4-[(5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル)- フェニルメトキシ]-1- [3-
(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
【0173】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0174】融 点:130.5 〜132 ℃(ジクロロメタン
-n- ヘキサンから再結晶)1 H- NMR(CDCl3 )δ値:1.65〜2.13(6H,m)、
2.34(2H,m)、2.57(2H,t)、2.78(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
56(1H,m)、3.85(3H,s)、4.10(2H,t)、5.67(1H,s)、6.73
(1H,dd) 、6.90〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.28〜7.
42(5H,m)、7.52(1H,dd) 、7.61(1H,d) (d) 上記(c) でえられた標題化合物とフマル酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のフマル酸
塩をえた。
-n- ヘキサンから再結晶)1 H- NMR(CDCl3 )δ値:1.65〜2.13(6H,m)、
2.34(2H,m)、2.57(2H,t)、2.78(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
56(1H,m)、3.85(3H,s)、4.10(2H,t)、5.67(1H,s)、6.73
(1H,dd) 、6.90〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.28〜7.
42(5H,m)、7.52(1H,dd) 、7.61(1H,d) (d) 上記(c) でえられた標題化合物とフマル酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のフマル酸
塩をえた。
【0175】融 点:151 〜152.5 ℃(ジクロロメタン
- 酢酸エチルから再結晶) (e) 上記(c) でえられた標題化合物とシュウ酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のシュウ酸
塩をえた。
- 酢酸エチルから再結晶) (e) 上記(c) でえられた標題化合物とシュウ酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のシュウ酸
塩をえた。
【0176】融 点:169 〜171.5 ℃(ジクロロメタン
- エタノールから再結晶) 実施例22 4-[(1-メチル-2- イミダゾリル)- フェニルメトキ
シ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)
プロピル]ピペリジンの製造
- エタノールから再結晶) 実施例22 4-[(1-メチル-2- イミダゾリル)- フェニルメトキ
シ]-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)
プロピル]ピペリジンの製造
【0177】
【化31】
【0178】(a) 実施例9でえられた(1-メチル-2- イ
ミダゾリル)- フェニルメチルアセテート4.90g、4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン5.96gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン
8.26gの混合物を120 ℃で17時間撹拌した。減圧下にN,
N-ジイソプロピルエチルアミンを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム(1:25)で溶出して油状の4-[(1-メチ
ル-2- イミダゾリル)- フェニルメトキシ]-1-[3-(2
-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン2.88gをえ
た。
ミダゾリル)- フェニルメチルアセテート4.90g、4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン5.96gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン
8.26gの混合物を120 ℃で17時間撹拌した。減圧下にN,
N-ジイソプロピルエチルアミンを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム(1:25)で溶出して油状の4-[(1-メチ
ル-2- イミダゾリル)- フェニルメトキシ]-1-[3-(2
-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン2.88gをえ
た。
【0179】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.54〜
1.85(4H,m)、2.00(2H,quint)、2.09〜2.28(2H,m)、2.53
(2H,t)、2.75(2H,m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、4.16(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.81(1H,d)、6.95〜7.12(3H,m)、7.
21〜7.38(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-2- イミダゾリル)
- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)
プロピル]ピペリジンをえた。
1.85(4H,m)、2.00(2H,quint)、2.09〜2.28(2H,m)、2.53
(2H,t)、2.75(2H,m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、4.16(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.81(1H,d)、6.95〜7.12(3H,m)、7.
21〜7.38(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-2- イミダゾリル)
- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)
プロピル]ピペリジンをえた。
【0180】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.54〜
1.86(4H,m)、1.91〜2.25(4H,m)、2.51(2H,t)、2.76(2H,
m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.64〜6.86(5H,m)、6.97(1H,d)、7.
22〜7.39(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体1.74gをピリジン30ml
に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.57gを
滴下し、1時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物
に炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽
出し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム(1:20)で溶出して標題化合物1.13gを
えた。
1.86(4H,m)、1.91〜2.25(4H,m)、2.51(2H,t)、2.76(2H,
m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.64〜6.86(5H,m)、6.97(1H,d)、7.
22〜7.39(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体1.74gをピリジン30ml
に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.57gを
滴下し、1時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物
に炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽
出し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム(1:20)で溶出して標題化合物1.13gを
えた。
【0181】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.57〜
1.88(4H,m)、1.98(2H,quint)、2.10〜2.28(2H,m)、2.49
(2H,t)、2.76(2H,m)、2.95(3H,s)、3.43(3H,s)、3.54(1
H,m)、4.09(2H,t)、5.87(1H,s)、6.82(1H,d)、6.90〜7.
02(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.25〜7.37(5H,m)、7.52(1H,
dd) 実施例23 4-(4-イミダゾリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-
メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンの製造
1.88(4H,m)、1.98(2H,quint)、2.10〜2.28(2H,m)、2.49
(2H,t)、2.76(2H,m)、2.95(3H,s)、3.43(3H,s)、3.54(1
H,m)、4.09(2H,t)、5.87(1H,s)、6.82(1H,d)、6.90〜7.
02(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.25〜7.37(5H,m)、7.52(1H,
dd) 実施例23 4-(4-イミダゾリル- フェニルメトキシ)-1- [3-(2-
メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンの製造
【0182】
【化32】
【0183】(a) 実施例10でえられた(1-トリチル-4-
イミダゾリル)- フェニルメチルアセテートと4-ヒドロ
キシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンを用いて、実施例22(a) と同様の方法で4-[(1-ト
リチル-4- イミダゾリル)- フェニルメトキシ]-1-
[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえ
た。
イミダゾリル)- フェニルメチルアセテートと4-ヒドロ
キシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンを用いて、実施例22(a) と同様の方法で4-[(1-ト
リチル-4- イミダゾリル)- フェニルメトキシ]-1-
[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえ
た。
【0184】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.53〜
1.72(2H,m)、1.73〜2.17(6H,m)、2.51(2H,t)、2.75(2H,
m)、3.44(1H,m)、4.15(2H,t)、5.53(1H,s)、6.71(1H,
d)、6.92〜7.53(24H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-トリチル-4- イミダゾリ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンをえた。
1.72(2H,m)、1.73〜2.17(6H,m)、2.51(2H,t)、2.75(2H,
m)、3.44(1H,m)、4.15(2H,t)、5.53(1H,s)、6.71(1H,
d)、6.92〜7.53(24H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-トリチル-4- イミダゾリ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキ
シ)プロピル]ピペリジンをえた。
【0185】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.55〜
1.77(2H,m)、1.78〜2.08(4H,m)、2.16(2H,m)、2.53(2H,
t)、2.78(2H,m)、3.48(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.52(1H,s)、6.63〜6.83(5H,m)、7.04〜7.45(21
H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で4-[(1-トリチル-4- イミダゾリ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニ
ルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
1.77(2H,m)、1.78〜2.08(4H,m)、2.16(2H,m)、2.53(2H,
t)、2.78(2H,m)、3.48(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.52(1H,s)、6.63〜6.83(5H,m)、7.04〜7.45(21
H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で4-[(1-トリチル-4- イミダゾリ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-メタンスルホニ
ルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジンをえた。
【0186】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.56〜
1.74(2H,m)、1.75〜2.03(4H,m)、2.11(2H,m)、2.47(2H,
t)、2.74(2H,m)、2.93(3H,s)、3.46(1H,m)、4.07(2H,
t)、5.53(1H,s)、6.70(1H,d)、6.88〜7.54(25H,m) (d) 上記(c) でえられたメタンスルホニルアミノ体1.00
gを60%トリフルオロ酢酸水溶液50mlに溶解し、室温に
て2.5 時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水
酸化ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽出
し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール- ク
ロロホルム(1:10)で溶出して標題化合物0.27gをえ
た。
1.74(2H,m)、1.75〜2.03(4H,m)、2.11(2H,m)、2.47(2H,
t)、2.74(2H,m)、2.93(3H,s)、3.46(1H,m)、4.07(2H,
t)、5.53(1H,s)、6.70(1H,d)、6.88〜7.54(25H,m) (d) 上記(c) でえられたメタンスルホニルアミノ体1.00
gを60%トリフルオロ酢酸水溶液50mlに溶解し、室温に
て2.5 時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水
酸化ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽出
し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール- ク
ロロホルム(1:10)で溶出して標題化合物0.27gをえ
た。
【0187】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.60〜
2.20(8H,m)、2.47(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.
49(1H,m)、4.07(2H,t)、5.61(1H,s)、6.76(1H,s)、6.85
〜7.01(2H,m)、7.03〜7.46(6H,m)、7.51(1H,d)、7.59(1
H,s) 実施例24 4-[(3-メチル-2- チエニル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
2.20(8H,m)、2.47(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.
49(1H,m)、4.07(2H,t)、5.61(1H,s)、6.76(1H,s)、6.85
〜7.01(2H,m)、7.03〜7.46(6H,m)、7.51(1H,d)、7.59(1
H,s) 実施例24 4-[(3-メチル-2- チエニル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロピ
ル]ピペリジンの製造
【0188】
【化33】
【0189】(a) 実施例3でえられた(3-メチル-2- チ
エニル)- フェニルメチルアセテート2.95gおよび4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン2.80gの混合物を減圧下、130 ℃で3時間撹拌
した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン(1:
1:1)で溶出して油状の4-[(3-メチル-2- チエニ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジン2.79gをえた。
エニル)- フェニルメチルアセテート2.95gおよび4-ヒ
ドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピ
ペリジン2.80gの混合物を減圧下、130 ℃で3時間撹拌
した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン(1:
1:1)で溶出して油状の4-[(3-メチル-2- チエニ
ル)- フェニルメトキシ]-1- [3-(2-ニトロフェノキ
シ)プロピル]ピペリジン2.79gをえた。
【0190】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.62〜
2.07(6H,m)、2.17(2H,m)、2.18(3H,s)、2.53(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.49(1H,m)、4.16(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79
(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd)、7.14(1H,d)、7.2
0〜7.41(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(3-メチル-2- チエニル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
2.07(6H,m)、2.17(2H,m)、2.18(3H,s)、2.53(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.49(1H,m)、4.16(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79
(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd)、7.14(1H,d)、7.2
0〜7.41(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(3-メチル-2- チエニル)- フ
ェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンをえた。
【0191】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0192】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.75(2
H,m)、1.86〜2.06(4H,m)、2.18(3H,s)、2.22(2H,m)、2.
51(2H,t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.51(1H,m)、4.08
(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、
7.09(1H,dd) 、7.14(1H,d)、7.23〜7.41(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例25 4-(フェニル-2- チアゾリルメトキシ)-1- [3-(2-メ
タンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジ
ンの製造
H,m)、1.86〜2.06(4H,m)、2.18(3H,s)、2.22(2H,m)、2.
51(2H,t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.51(1H,m)、4.08
(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、
7.09(1H,dd) 、7.14(1H,d)、7.23〜7.41(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例25 4-(フェニル-2- チアゾリルメトキシ)-1- [3-(2-メ
タンスルホニルアミノフェノキシ)プロピル]ピペリジ
ンの製造
【0193】
【化34】
【0194】(a) 実施例8でえられたフェニル-2- チア
ゾリルメチルアセテート5.00gおよび4-ヒドロキシ-1-
[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン6.02
gをジクロロメタン50mlに溶解し、室温にて、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル9.16gを滴下し、ついで、撹拌
下、10時間加熱還流した。反応液を水中へ注ぎ、炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、
水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン(1:1:1)で溶出して
油状の4-(フェニル-2- チアゾリルメトキシ)-1- [3-
(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン 2.43g
をえた。
ゾリルメチルアセテート5.00gおよび4-ヒドロキシ-1-
[3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン6.02
gをジクロロメタン50mlに溶解し、室温にて、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル9.16gを滴下し、ついで、撹拌
下、10時間加熱還流した。反応液を水中へ注ぎ、炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、
水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン(1:1:1)で溶出して
油状の4-(フェニル-2- チアゾリルメトキシ)-1- [3-
(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン 2.43g
をえた。
【0195】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.65〜
2.07(6H,m)、2.19(2H,m)、2.53(2H,t)、2.76(2H,m)、3.
57(1H,m)、4.15(2H,t)、5.83(1H,s)、6.98(1H,td) 、7.
07(1H,dd) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43〜7.54(3H,m)、7.
69(1H,d)、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-(フェニル-2- チアゾリルメトキ
シ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンをえた。
2.07(6H,m)、2.19(2H,m)、2.53(2H,t)、2.76(2H,m)、3.
57(1H,m)、4.15(2H,t)、5.83(1H,s)、6.98(1H,td) 、7.
07(1H,dd) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43〜7.54(3H,m)、7.
69(1H,d)、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-(フェニル-2- チアゾリルメトキ
シ)-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プロピル]ピペリ
ジンをえた。
【0196】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.66〜
2.08(6H,m)、2.24(2H,br s) 、2.55(2H,t)、2.78(2H,
m)、3.60(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.83(1
H,s)、6.64〜6.83(4H,m)、7.24〜7.51(6H,m)、7.71(1H,
d) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
2.08(6H,m)、2.24(2H,br s) 、2.55(2H,t)、2.78(2H,
m)、3.60(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.83(1
H,s)、6.64〜6.83(4H,m)、7.24〜7.51(6H,m)、7.71(1H,
d) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0197】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.70〜
2.09(6H,m)、2.32(2H,m)、2.55(2H,t)、2.79(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.63(1H,m)、4.09(2H,t)、5.82(1H,s)、6.90
〜7.01(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43
〜7.55(3H,m)、7.71(1H,d) 実施例26 4-[(1-メチル-5- ピラゾリル)- フェニルメトキシ]
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
2.09(6H,m)、2.32(2H,m)、2.55(2H,t)、2.79(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.63(1H,m)、4.09(2H,t)、5.82(1H,s)、6.90
〜7.01(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43
〜7.55(3H,m)、7.71(1H,d) 実施例26 4-[(1-メチル-5- ピラゾリル)- フェニルメトキシ]
-1- [3-(2-メタンスルホニルアミノフェノキシ)プロ
ピル]ピペリジンの製造
【0198】
【化35】
【0199】(a) 実施例11でえられた(1-メチル-5- ピ
ラゾリル)- フェニルメチルアセテート2.30gおよび4-
ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジン2.80gをジクロロメタン25mlに溶解し、室温
にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル4.26gを滴下
し、ついで、室温で48時間撹拌した。反応液を水中へ注
ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン
で抽出し、水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エ
タノール- クロロホルム(1:10)で溶出して油状の4-
[(1-メチル-5- ピラゾリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン2.
68gをえた。
ラゾリル)- フェニルメチルアセテート2.30gおよび4-
ヒドロキシ-1- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]
ピペリジン2.80gをジクロロメタン25mlに溶解し、室温
にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル4.26gを滴下
し、ついで、室温で48時間撹拌した。反応液を水中へ注
ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン
で抽出し、水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エ
タノール- クロロホルム(1:10)で溶出して油状の4-
[(1-メチル-5- ピラゾリル)- フェニルメトキシ]-1
- [3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン2.
68gをえた。
【0200】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.61〜
1.79(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,
t)、2.80(2H,m)、3.45(1H,m)、3.76(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.65(1H,s)、6.00(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,
d)、7.28〜7.42(6H,m)、7.50(1H,td) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-5- ピラゾリル)-
フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プ
ロピル]ピペリジンをえた。
1.79(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,
t)、2.80(2H,m)、3.45(1H,m)、3.76(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.65(1H,s)、6.00(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,
d)、7.28〜7.42(6H,m)、7.50(1H,td) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-[(1-メチル-5- ピラゾリル)-
フェニルメトキシ]-1- [3-(2-アミノフェノキシ)プ
ロピル]ピペリジンをえた。
【0201】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.63〜
1.80(2H,m)、1.83〜2.05(4H,m)、2.15(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、3.76(3H,s)、3.80(2H,br
s)、4.01(2H,t)、5.64(1H,s)、6.03(1H,d)、6.65〜6.8
2(4H,m)、7.25〜7.42(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.80(2H,m)、1.83〜2.05(4H,m)、2.15(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、3.76(3H,s)、3.80(2H,br
s)、4.01(2H,t)、5.64(1H,s)、6.03(1H,d)、6.65〜6.8
2(4H,m)、7.25〜7.42(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【0202】1H- NMR(CDCl3 )δ値:1.65〜
1.81(2H,m)、1.85〜2.05(4H,m)、2.18(2H,m)、2.51(2H,
t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、3.76(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.65(1H,s)、6.02(1H,d)、6.90〜7.01
(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.27〜7.40(6H,m)、7.52(1H,d
d) つぎに本発明のピペリジン誘導体がすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有することにつ
いて試験例をあげて説明する。
1.81(2H,m)、1.85〜2.05(4H,m)、2.18(2H,m)、2.51(2H,
t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、3.76(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.65(1H,s)、6.02(1H,d)、6.90〜7.01
(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.27〜7.40(6H,m)、7.52(1H,d
d) つぎに本発明のピペリジン誘導体がすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有することにつ
いて試験例をあげて説明する。
【0203】試験例1(ヒスタミン遊離抑制試験) 抗DNP- 卵白アルブミン血清で感作した体重450 g前
後の雄性ハートレー系モルモットをチオペントバルビタ
ール麻酔下に放血致死させ、肺動脈よりタイロード液に
て肺を灌流した後、肺を摘出し肺切片を調製した。肺切
片100mg を1mlのタイロード液に浮遊させ、実施例化合
物をタイロード液に溶解または懸濁し、それを10μlを
加えて37℃、10分間プレインキュベートしたのち、抗原
(DNP- 卵白アルブミン)(最終濃度0.3 μg/ml)
を加えた。15分後氷浸して反応を停止し、遠心分離後上
清中のヒスタミン量をショアー(Shore )らの方法に従
いo- フタルアルデヒドによる蛍光定量法により測定し
た。
後の雄性ハートレー系モルモットをチオペントバルビタ
ール麻酔下に放血致死させ、肺動脈よりタイロード液に
て肺を灌流した後、肺を摘出し肺切片を調製した。肺切
片100mg を1mlのタイロード液に浮遊させ、実施例化合
物をタイロード液に溶解または懸濁し、それを10μlを
加えて37℃、10分間プレインキュベートしたのち、抗原
(DNP- 卵白アルブミン)(最終濃度0.3 μg/ml)
を加えた。15分後氷浸して反応を停止し、遠心分離後上
清中のヒスタミン量をショアー(Shore )らの方法に従
いo- フタルアルデヒドによる蛍光定量法により測定し
た。
【0204】この結果から、阻害率を次式により算出
し、25%抑制濃度を求めた。
し、25%抑制濃度を求めた。
【0205】
【数1】
【0206】A:本発明の化合物の存在下で抗原により
遊離されるヒスタミン量 B:自発的に遊離されるヒスタミン量 C:抗原により遊離されるヒスタミン量 その結果を表5に示す。
遊離されるヒスタミン量 B:自発的に遊離されるヒスタミン量 C:抗原により遊離されるヒスタミン量 その結果を表5に示す。
【0207】試験例2(抗ヒスタミン作用) 雄性ハートレー系モルモット(体重500 〜600 g)を用
いた。常法により作成した摘出気管平滑筋標本を浴温37
℃で5%CO2 を含む酸素を通気したタイロード液を満
たしたマグヌス管中に500mg の負荷をかけて懸垂し、ヒ
スタミンを累積的に作用して生じる気管平滑筋の収縮を
等張トランスデューサー(日本光電工業株式会社製)を
介してサーボコーダー(株式会社グラフテック製)に記
録した。効果の判定は被検化合物液添加5分後に前記と
同様にヒスタミンによる収縮を記録し、競合的拮抗作用
の強度をpA2 として求め表わした。
いた。常法により作成した摘出気管平滑筋標本を浴温37
℃で5%CO2 を含む酸素を通気したタイロード液を満
たしたマグヌス管中に500mg の負荷をかけて懸垂し、ヒ
スタミンを累積的に作用して生じる気管平滑筋の収縮を
等張トランスデューサー(日本光電工業株式会社製)を
介してサーボコーダー(株式会社グラフテック製)に記
録した。効果の判定は被検化合物液添加5分後に前記と
同様にヒスタミンによる収縮を記録し、競合的拮抗作用
の強度をpA2 として求め表わした。
【0208】その結果を表5に示す。
【0209】
【表26】
【0210】試験例1および2において、対照薬剤とし
て、ヒスタミン遊離抑制作用を有するアンレキサノック
ス、ヒスタミン遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を
有するオキサトミド、抗ヒスタミン作用を有する塩酸ジ
フェンヒドラミンを用い、比較した。
て、ヒスタミン遊離抑制作用を有するアンレキサノック
ス、ヒスタミン遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を
有するオキサトミド、抗ヒスタミン作用を有する塩酸ジ
フェンヒドラミンを用い、比較した。
【0211】以上の結果より、本発明の化合物は、すぐ
れたヒスタミン遊離抑制作用ならびに抗ヒスタミン作用
を併せ有することが確認された。
れたヒスタミン遊離抑制作用ならびに抗ヒスタミン作用
を併せ有することが確認された。
【0212】毒性試験例 実施例13、14、17、25、26の化合物のLD50はddy系
マウス(雄性)、5週令(22〜27g)において、経口投
与で500 mg/kg以上であった。
マウス(雄性)、5週令(22〜27g)において、経口投
与で500 mg/kg以上であった。
【0213】つぎに本発明の化合物の製剤例を示すが、
処方はこれに限定されるものではない。
処方はこれに限定されるものではない。
【0214】製剤例1 下記の処方にしたがって1錠当り有効成分10mgを含有す
る錠剤を調製した。
る錠剤を調製した。
【0215】 製剤例2 下記の処方にしたがって有効成分10mgを含有する100mg
の混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。
の混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。
【0216】
【0217】
【発明の効果】前記のように本発明の一般式(I) で示さ
れる新規なピペリジン誘導体は、化学伝達物質遊離抑制
作用および抗ヒスタミン作用などを有したすぐれた抗ア
レルギー作用を示し、各種アレルギー性疾患に対して、
治療および予防効果を示す毒性の少ないすぐれた抗アレ
ルギー剤である。
れる新規なピペリジン誘導体は、化学伝達物質遊離抑制
作用および抗ヒスタミン作用などを有したすぐれた抗ア
レルギー作用を示し、各種アレルギー性疾患に対して、
治療および予防効果を示す毒性の少ないすぐれた抗アレ
ルギー剤である。
【0218】また一般式(II)で示されるアセチル誘導体
ならびに(III) および(IV)で示される新規なピペリジン
誘導体は、一般式(I) で示される化合物の中間体として
有用であり、また種々の医薬としての可能性も考えられ
る。
ならびに(III) および(IV)で示される新規なピペリジン
誘導体は、一般式(I) で示される化合物の中間体として
有用であり、また種々の医薬としての可能性も考えられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 277/24 401/12 207 8829−4C 405/12 211 8829−4C 409/14 211 8829−4C 413/12 211 8829−4C 417/12 211 9051−4C C07F 7/10 A 8018−4H // A61K 31/445 ABF 9360−4C AEM C07D 307/42 333/16 (72)発明者 中村 勉 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所(京都)内 (72)発明者 松村 譲 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所(京都)内 (72)発明者 原田 達広 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所(京都)内
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I) : 【化1】 (式中、R1 およびR2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基、
C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 アルコキシ基で
あり、R4 は、(i) 水素原子または(ii)C1 〜4 アルキ
ル基であり、R5 は、(i) ハロゲン原子で置換されてい
てもよいC1 〜5 アルキル基、(ii)フェニル基または(i
ii) チエニル基であり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン
基、(ii)C2 〜6 アルケニレン基または(iii) C3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、R1 およびR2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C
1 〜5 アルキル基またはC1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く)で示されるピペリジン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項2】 一般式(II): 【化2】 (式中、R6 およびR7 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基、
C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表
わす。ただし、R6 およびR7 の一方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基または
C1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基またはC
1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換の
フェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無置
換のチエニル基であることならびにR6 およびR7 の一
方が無置換のフェニル基のばあい、他方が無置換の2-フ
リル基であることを除く)で示される請求項1記載の一
般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるア
セチル誘導体。 - 【請求項3】 一般式(III) : 【化3】 (式中、R1 およびR2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基、
C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 アルコキシ基で
あり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6
アルケニレン基または(iii) C3 〜6 アルキニレン基を
表わす。ただし、R1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基また
はC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置
換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii)
無置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基または
C1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基であることを除く)で示される請求項
1記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間
体であるピペリジン誘導体。 - 【請求項4】 一般式(IV): 【化4】 (式中、R1 およびR2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基、
C1 〜5 アルコキシ基、C1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー(C1 〜6 アルキル)シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、R3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
C1 〜4 アルキル基または(iv)C1〜4 アルコキシ基で
あり、Zは、(i) C1 〜6 アルキレン基、(ii)C2 〜6
アルケニレン基または(iii) C3 〜6 アルキニレン基を
表わす。ただし、R1 およびR2 の一方が(i) ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基また
はC1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置
換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii)
無置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、C1 〜5 アルキル基または
C1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基であることを除く)で示される請求項
1記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間
体であるピペリジン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4145879A JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4145879A JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05339266A true JPH05339266A (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=15395165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4145879A Pending JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05339266A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537898A (ja) * | 2010-09-27 | 2013-10-07 | ビオポロジェ | ヒスタミンh4受容体リガンドとしてのベンザゾール誘導体 |
-
1992
- 1992-06-05 JP JP4145879A patent/JPH05339266A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537898A (ja) * | 2010-09-27 | 2013-10-07 | ビオポロジェ | ヒスタミンh4受容体リガンドとしてのベンザゾール誘導体 |
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