CN100413863C - 1,2,3-取代的中氮茚衍生物、fgf抑制剂、制备它们的方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I所示衍生物，可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在，其中R1代表-OH、(C1-C5)烷氧基、羧基、(C2-C6)烷氧基羰基、-NR5R6、-NH-SO2-Alk、-NH-SO2-Ph、-NH-CO-Ph、-N(Alk)-CO-Ph、-NH-CO-NH-Ph、-NH-CO-Alk、-NH-CO2-Alk、-O-(CH2)n-cAlk、-O-Alk-COOR7、-O-Alk-O-R8、-O-Alk-OH、-O-Alk-C(NH2):NOH、O-Alk-NR5R6、-O-Alk-CN、O-(CH2)n-Ph、-O-Alk-CO-NR5R6、-CO-NH-(CH2)m-COOR7、-CO-NH-Alk，R2代表H、(C1-C2)烷基、(C1-C5)烷基卤、(C3-C6)环烷基或苯基，它可任选地被取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-，R3和R4可以相同或不同，各代表H、(C1-C5)烷氧基、氨基、羧基、(C2-C6)烷氧基羰基、-OH、硝基、羟基氨基、-Alk-COOR7、-NR5R6、-NH-Alk-COOR7、-NH-COO-Alk、-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10、-N(R11)-SO2-Alk、-N(R11)-Alk-NR5R6、-N(R11)-CO-Alk-NR9R10、-N(R11)-CO-Alk、-N(R11)-CO-CF3、-NH-Alk-HetN、-O-Alk-NR9R10、-O-Alk-CO-NR5R6、-O-Alk-HetN，或者R3和R4一起形成5-到6-元不饱和杂环。

Description

1，2，3-取代的中氮茚衍生物、FGF抑制剂、制备它们的方法和含有它们的药物组合物
背景技术
本发明的主题是1，2，3-取代的中氮茚衍生物，它们是FGF(基质成纤维细胞生长因子)的抑制剂，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。
FGF是一个多肽的家族，由大量胚胎发育期细胞合成，而在各种病理状态下被成人组织细胞合成。
某些1，5-二氮杂萘二胺衍生物及相应的脲是已知的FGF-1的选择性抑制剂(Batley，B.等，Life Sciences，(1998)，Vol.62 No.2，pp.143-150；Thompson，A.等，J.Med.Chem.，(2000，Vol.43，pp.4200-42 11)。
一些中氮茚衍生物在如下专利申请和专利中有叙述，如US 4378362，FR2341578，GB 2064536，EP 0097636，EP 302792，EP 0382628和EP 0235111。这些化合物在治疗心绞痛和心律失常中是有用的。这些化合物中有些具有抑制钙转运的性质。
专利申请EP 0022762也描述了一些中氮茚衍生物，它们具有黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶抑制活性和促尿酸尿活性。这些化合物可用于治疗继发于尿酸过多、免疫系统紊乱的生理失调，还可用作抗寄生虫药。
现已发现，一些从中氮茚衍生的化合物是FGF与受体结合的强拮抗剂。
发明内容
因此，本发明的主题是式I所示中氮茚衍生物，
Figure C0380773600121
可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在，
其中
-R1代表羟基、具有1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基或下式的基团：
●-NR5R6
●-NH-SO2-Alk
●-NH-SO2-Ph
●-NH-CO-Ph
●-N(Alk)-CO-Ph
●-NH-CO-NH-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-O-(CH2)n-cAlk
●-O-Alk-COOR7
●-O-Alk-O-R8
●-O-Alk-OH
●-O-Alk-C(NH2):NOH
●-O-Alk-NR5R6
●-O-Alk-CN
●-O-(CH2)n-Ph
●-O-Alk-CO-NR5R6
●-CO-NH-(CH2)m-COOR7
●-CO-NH-Alk
其中
●Alk代表1-5个碳原子的烷基或直链或支链亚烷基，
●cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，
●n代表0-5的整数，
●m代表1-5的整数，
●R5和R6，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基或苄基，
●R7代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R8代表1-5个碳原子的烷基或基团-CO-Alk，
●Ph代表苯基，它可任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-R2代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的含有3-5个卤原子的烷基卤、3-6个碳原子的环烷基、或苯基，所述苯基可任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-A代表基团-CO-、-SO-或-SO2-，
-R3和R4，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、羟基、硝基、羟氨基、下式所示基团
●-Alk-COOR7
●-NR5R6
●-NH-Alk-COOR7
●-NH-COO-Alk
●-NH(R11)-SO2-Alk-NR9R10
●-N(R11)-SO2-Alk
●-N(R11)-Alk-NR5R6
●-N(R11)-CO-Alk-NR9R10
●-N(R11)-CO-Alk
●-N(R11)-CO-CF3
●-NH-Alk-HetN
●-O-Alk-NR9R10
●-O-Alk-CO-NR5R6
●-O-Alk-HetN
其中，n、m、Alk、R5、R6和R7具有如上为R1所给的定义，
●R9和R10，可以相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R11代表氢原子或基团-Alk-COOR12，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，
●HetN代表含有至少一个氮原子并任选地含有另一个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-或6-元杂环，
或R3和R4在一起形成5-到6-元不饱和杂环，然而条件是，当R3代表烷氧基并且R4代表基团-O-Alk-NR9R10或羟基时，R1不代表烷氧基，也不代表氢原子。
式I化合物优选的是，其中的R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基，或下式所示基团：
●-NR5R6
●-NH-SO2-Alk
●-NH-SO2-Ph
●-NH-CO-Ph
●-N(Alk)-CO-Ph
●-NH-CO-NH-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-O-(CH2)n-cAlk
●-O-Alk-COOR7
●-O-Alk-O-R8
●-O-Alk-OH
●-O-Alk-NR5R6
●-O-Alk-CN
●-O-(CH2)n-Ph
●-O-Alk-CO-NR5R6
●-CO-NH-(CH2)m-COOR7
●-CO-NH-Alk
其中
●Alk代表1-5个碳原子的烷基或直链或支链亚烷基，
●cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，
●n代表0-5的整数，
●m代表1-5的整数，
●R5和R6，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，
●R7代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R8代表1-5个碳原子的烷基或基团-CO-Alk，
●Ph代表苯基，它可任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基、或苯基，所述苯基可任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-A代表基团-CO-或-SO2-，
-R3和R4，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、羟氨基、下式所示基团
●-Alk-COOR7
●-NR5R6
●-NH-Alk-COOR7
●-NH-COO-Alk
●-NH(R11)-SO2-Alk-NR9R10
●-N(R11)-SO2-Alk
●-N(R11)-Alk-NR5R6
●-N(R11)-CO-Alk-NR9R10
●-N(R11)-CO-Alk
●-N(R11)-CO-CF3
●-NH-Alk-HetN
其中，n、m、Alk、R5、R6和R7具有如上为R1所给的定义，
●R9和R10，可以相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R11代表氢原子或基团-Alk-COOR12，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，
●HetN代表含有至少一个氮原子并任选地含有另一个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-或6-元杂环，
所述化合物可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在。
式I化合物特别优选的是，其中
-R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、基团-O-Alk-COOH(其中Alk代表1-5个碳原子的直链或支链亚烷基)、基团-O-Alk-Ph(其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基，Ph代表苯基，它可任选地被一个或多个卤原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基所取代)、基团-NH-CO-Ph、基团-NH-SO2-Ph或基团-NH-CO-NH-Ph，
-R2代表1-5个碳原子的烷基，
-A代表基团-CO-，
-R3和R4不相同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、或2-6个碳原子的烷氧基羰基，
所述化合物可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在。
在本发明的化合物中，特别优选的是下列化合物：
-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮
-3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
-2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}乙酸
-(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(4-氯苄基)-氧]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮
-(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮
-4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}甲基)苯甲酸
-3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
-3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基)苯甲酸甲酯
-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸
-2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸
-2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸
-2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸
-2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸所述化合物可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于
A)使式II所示中氮茚衍生物，
其中R1和R2的定义与式I中的相同，但R2不代表氢原子或烷基卤基团，
与式III所示衍生物缩合，
Figure C0380773600181
其中X代表卤原子，R3或R4可以相同或不同，各代表氢原子、硝基、三氟乙酰氨基、或2-6个碳原子的烷氧基羰基，以得到式Ia、Id或Ik所示化合物，
R3和/或R4＝-NO2
Figure C0380773600183
R3和/或R4＝-CO2Alkyl
Figure C0380773600184
R3和/或R4＝-NH-COCF3
然后，
a)使式Ia化合物发生还原反应，得到式Ib的化合物
Figure C0380773600185
R3和/或R4＝-NH2
其中R3和/或R4代表氨基，然后使式Ib化合物
●与烷基卤作用，得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NR5R6(其中R5代表氢原子，R6代表1-5个碳原子的烷基)，和基团-NH-Alk-NR5R6或基团-NH-Alk-COOR7(其中R7不代表氢原子)，通过接下来的皂化反应，从该化合物得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NH-Alk-COOR7，其中R7代表氢原子，或
●发生酰化反应，得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NH-CO-Alk，或基团-NH-CO-Alk-NR9R10，然后使其发生烷基化反应，得到基团-N(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子，该化合物可任选地发生皂化反应，得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-N(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH，或
●发生磺酰化反应，得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NH-SO2-Alk或基团-NH-SO2-Alk-NR9R10，该化合物再发生烷基化反应，以便得到基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子，该化合物再任选地进行皂化反应，得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH，
b)使式Id所示化合物，其中R3和/或R4代表烷氧基羰基，发生皂化反应，得到式I化合物，其中R3和/或R4代表羧基，或
c)当R1代表苄氧基时，使式Ia所示化合物与三氟乙酸作用，或使Id所示化合物进行氢化反应，得到式If所示化合物
Figure C0380773600191
其中R3和/或R4的定义如上，
然后使式If所示化合物发生O-烷基化反应，得到式Ig所示化合物
Figure C0380773600201
其中R3和/或R4的定义如上，R1代表1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、基团-O-(CH2)n-cAlk、基团-O-Alk-COOR7、基团-O-AlkNR5R6、基团-O-(CH2)n-Ph或基团-O-Alk-O-R8，其中R8代表基团-COCH3，通过随后的皂化反应可得到基团-O-Alk-OH或基团-O-Alk-CN，它再用羟胺处理，可产生基团-O-Alk-C(NH2)＝NOH，或者
d)当R1代表烷氧基羰基时，使式Ia所示化合物进行皂化反应，得到式Ih所示化合物
Figure C0380773600202
其中R3和/或R4的定义如上，然后将它们再与胺衍生物作用，得到式I化合物，其中R1代表基团-CO-NH-Alk，或与氨基酸衍生物作用，得到式I化合物，其中R1代表基团-CO-NH-(CH2)m-COOR7，
e)当R1代表基团-NH-CO2-叔丁基时，使式Ia或Id所示化合物再
●进行烷基化反应，接着脱保护和任选的第二次烷基化，得到式Ii所示化合物，
●或者进行脱保护，接着进行酰化反应，得到式Ij所示化合物，其中R5代表氢原子，接着可任选地进行烷基化反应，得到式Ij所示化合物，其中R5代表烷基
Figure C0380773600203
或
f)R1代表基团-NH-CO2-叔丁基时，使式Ik所示化合物
●进行脱保护，接着酰化，得到式Il所示化合物
Figure C0380773600211
●或者进行脱保护，接着磺酰化，得到式Im所示化合物
Figure C0380773600212
●或者进行脱保护，接着用异氰酸苯酯处理，得到式In所示化合物
Figure C0380773600213
或者
B)当R1代表吸电子基团、R2代表氢原子或烷基卤基团、A代表基团-CO-时，使吡啶与式IV所示溴代乙酰苯反应
Figure C0380773600221
得到式V所示化合物
Figure C0380773600222
然后使它与丙烯酸乙酯或巴豆酸乙酯的卤化衍生物在氧化剂存在下进行1，3-偶极环加成反应，得到式Ia所示化合物，其中R1代表乙氧基羰基基团，R2代表氢原子或烷基卤基团。
方案1和2是合成Ia-Ig和Ik产物的流程图。
式Ia所示化合物，其中R2代表氢原子或烷基卤基团，A代表基团-CO-，R1代表吸电子基团如烷氧基羰基，按照已知的环加成方法制备[J.Heterocyclic Chem.，(2001)，38，853-857]。
Figure C0380773600223
用适当取代的溴代乙酰苯使吡啶季铵化，得到吡啶鎓。后者的1，3-偶极环加成在氧化剂如二铬酸四吡啶合钴(II)的存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
方案1
通用合成程流图
Figure C0380773600231
方案2
Figure C0380773600241
本发明化合物，当R3和/或R4代表硝基时，按照已知的苯甲酰化方法(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，(1983)，18(4)，pp.339-346)从式II所示中氮茚衍生物和相应于式III化合物的硝基苯甲酰氯衍生物或硝基苯磺酰氯衍生物进行制备，这样就得到了式Ia所示化合物。
式Ib化合物，其中R3和/或R4代表氨基，从式Ia化合物通过还原硝基官能团而得到。通过使式Ib化合物与烷基卤作用，得到式Ic化合物，其中R3和/或R4代表基团-NR5R6(其中R5代表氢原子，R6如上定义)、基团-NH-Alk-NR5R6或基团-NH-Alk-COOR7(其中R7不代表氢原子)。R7代表氢原子的化合物可从后面式Ic化合物接着进行皂化得到。
通过酰化式Ib所示化合物，得到式Ic的化合物，其中R3和/或R4代表基团-NH-CO-Alk或基团-NH-CO-Alk-NR9R10。
通过使这些化合物(其中R3和/或R4代表基团-NH-CO-Alk或-NH-CO-Alk-NR9R10)用含有烷氧基羰基残基的衍生物进行烷基化，可得到式I化合物，其中R3和/或R4代表基团-N(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子。通过使后面的产物发生皂化，可得到这样的化合物，其中R3和/或R4代表基团-N(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH。
通过式Ib化合物的磺酰化反应，得到式Ic化合物，其中R3和/或R4代表基团-NH-SO2-Alk或基团-NH-SO2-Alk-NR9R10。
通过将这些化合物(其中R3和/或R4代表基团-NH-SO2-Alk或-NH-SO2-Alk-NR9R10)用含有烷氧基羰基残基的衍生物进行烷基化，可得到式I的化合物，其中R3和/或R4代表基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子。通过使后面的产物发生皂化，可得到这样的化合物，其中R3和/或R4代表基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH。
通过使式II所示中氮茚衍生物与式III所示烷氧基羰基苯甲酰氯衍生物反应，得到式Id化合物，其中R3和/或R4代表烷氧基羰基。通过使后面的化合物发生皂化，得到式Ie化合物，其中R3和/或R4代表羧基。
通过使式II所示中氮茚衍生物与式III所示三氟乙酰氨基苯甲酰氯衍生物反应，得到式Ik化合物，其中R3和/或R4代表三氟乙酰氨基团。通过使后面的化合物发生碱水解，得到式Ik化合物，其中R3和/或R4代表羧基和/或氨基。
如方案2所示，从式I化合物(其中R1代表苄氧基，R3或R4代表烷氧基羰基)开始，通过使这些化合物发生氢化，可得到式If化合物。当R3或R4代表硝基时，式If化合物通过三氟乙酸的作用得到。
通过使式If化合物发生O-烷基化，得到式Ig化合物，其中R1代表1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、基团-O-(CH2)n-cAlk、基团-O-Alk-COOR7、基团-O-Alk-NR5R6、基团-O-(CH2)n-Ph、基团-O-Alk-O-R8，(其中当R8代表基团-COCH3时，通过皂化可产生基团-O-Alk-OH)、基团-O-Alk-CN，通过用羟胺处理它产生基团-O-Alk-C(NH2):NOH。
为了得到式Ih化合物(其中R1是羧基，A是基团-CO-或基团-SO2-)，使式Ia化合物(其中R1是烷氧基羰基)进行皂化。这样得到的式I所示中氮茚-1-基羧酸衍生物然后与胺作用，以制备式Ih化合物(其中R1代表基团-CO-NH-Alk)，或者与氨基酸衍生物作用，得到式I所示化合物(其中R1代表基团-CO-NH-(CH2)m-COOR7)。
式II化合物，当R1代表基团-NH-COO-叔丁基或基团-N(CH3)CH2C6H5时，可按照以下的合成流程用Tschitschibabin(齐齐巴宾)反应制备(Synthesis，(1975)，p.209)，以制备中氮茚。
Figure C0380773600261
式II化合物，当R1代表基团-OCH3或基团-OCH2C6H5时，也可用齐齐巴宾反应按照以下的合成式制备：
Figure C0380773600262
式I的化合物是FGF1和2的强拮抗剂。在体外已经证明了它们能抑制从分化的内皮细胞形成新的血管并阻止CD34+CD133+成人骨髓细胞分化为内皮细胞的能力。而且，在体内已经证明了它们抑制病理性血管生成的能力。
一般，FGF通过自分泌、旁分泌或近分泌，深度参与癌细胞生长刺激作用的脱调节现象。而且，FGF影响肿瘤血管生成，而血管生成在肿瘤的生长和转移现象中起决定性的作用。
血管生成是新的毛细血管从已有血管中产生，或由骨髓细胞迁移和分化而产生的过程。因此，失控的内皮细胞增殖和成血管细胞从骨髓的迁移在肿瘤的新血管形成过程中都已被观察到。在体外和体内都已经证明，几种生长因子能刺激内皮细胞的增殖，特别是FGF1或a-FGF，FGF2或b-FGF。这两种因子能诱导培养物中蛋白酶由内皮细胞产生、增殖和迁移，以及体内新血管的生成。a-FGF和b-FGF与内皮细胞通过两类受体互相作用，位于细胞表面和细胞外基质中的具有酪氨酸激酶活性的高亲和性受体(FGFR)和硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)类型的低亲和性受体。虽然已经广泛地描述了这两种因子对内皮细胞的旁分泌作用，但a-FGF和b-FGF也能通过自分泌过程作用于这些细胞。因此，a-FGF和b-FGF以及它们的受体代表了针对抑制血管生成过程非常合适的治疗靶标(Keshet E.，Ben-Sasson S.A.，J.Clin.Invest.，(1999)，Vol.501，pp.104-1497；Presta M.，Rusnati M.，Dell’Era P.，Tanghetti E.，Urbinati C.，Giuliani R.等，New York：Plenum Publishers，(2000)，pp.7-34，Billottet C.，Janji B.，Thiery J.P.，Jouanneau J.，Oncogene，(2002)，Vol.21，pp.8128-8139)。
此外，以测定a-FGF和b-FGF及其受体(FGFR)在各种类型的肿瘤细胞中的表达为目的的系统研究证明了，对这两种F因子的细胞应答在大部分已经研究过的人肿瘤系中是功能性的。这些结果支持这样的假说，a-FGF和b-FGF的拮抗剂也能够抑制肿瘤细胞的增殖(Chandler L.A.，Sosnowski B.A.，Greenlees L.，Aukerman S.L.，Baird A.，PierceG.F.，Int.J.Cancer，(1999)，Vol.58，pp.81-451)。
a-FGF和b-FGF在前列腺细胞的生长和维持中起重要的作用。已经表明，在动物模型和在人上，对这些因子的细胞应答的改变在前列腺癌的进程中起关键的作用。确实，在这些病理进程中，已记录到存在于肿瘤中的成纤维细胞和内皮细胞产生a-FGF和b-FGF的增加，及肿瘤细胞上FGFR受体表达的增加，都已被记录到。因此，发生了前列腺癌细胞的旁分泌刺激，这个过程可能是该病理学的要素。具有FGFR受体拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，可以成为这些病理的一种治疗选择(Giri D.，Ropiquet F.，Clin.Cancer Res.，(1999)，Vol.71，pp.5-1063；Doll J.A.，Reiher F.K.，CrawfordS.E.，Pins M.R.，Campbell S.C.，Bouck N.P.，Prostate，(2001)，Vol.305，pp.49-293)。
几个研究都表明了，在人乳腺肿瘤系(特别是MCF7)中和肿瘤的活检中a-FGF和b-FGF及其受体的存在。在该病理学中，这些因子可能与诱导高度转移的非常侵害性的表型的出现有关。因此，具有FGF受体拮抗活性的化合物，如式I的化合物，可代表这些病理的一种治疗选择(Vercoutter-Edouart A-S.，Czeszak X.，Crepin M.，Lemoine J.，Boilly B.，Le Bourhis X.，等，Exp.Cell Res.，(2001)，Vol.262，pp.59-68)。
癌性黑素瘤是以高频率诱发转移的肿瘤，并且对各种化疗治疗极具抗性。在癌性的黑素瘤的发展进程中，血管生成具有决定性的作用。而且，已经证明，出现转移的概率随着原发性肿瘤中血管生成的增加而极强烈地增加。黑素瘤细胞产生并分泌各种血管生成因子，包括a-FGF和b-FGF。而且，已经证明，在体外，这两种因子的细胞效应被可溶性FGFR1阻断黑素瘤细胞的增殖和存活，在体内则阻止了肿瘤的发展。因此，具有FGFR受体拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，可能代表这些病理的一种治疗选择(Rofstad E.K.，Halsor E.F.，Cancer Res.，(2000)；Yayon A.，Ma Y-S.，Safran M.，Klagsbrun M.，Halaban R.，Oncogene，(1997)，Vol.14，pp.2999-3009)。
神经胶质瘤细胞在体外和体内都产生a-FGF和b-FGF，并在它们的表面具有各种FGFR。因此提示，这两个因子，通过自分泌和旁分泌作用，在这种类型的肿瘤的发展中起关键的作用。而且，像大多数实体瘤一样，神经胶质瘤的进展和它们诱导转移的能力高度依赖于原发性肿瘤中的血管生成过程。也已经证明，FGFR1反义核酸阻止人星型细胞瘤的增殖。而且，有报道萘磺酸盐衍生物在体外抑制a-FGF和bFGF的细胞效应，并在体内抑制由这些生长因子诱导的血管生成。大鼠脑内这些化合物引起细胞凋亡的显著增加和血管生成的显著减少，导致神经胶质瘤相当大量的消退。因此，具有a-FGF和/或b-FGF和/或FGFR受体拮抗剂活性的化合物，如本发明的化合物，可代表这些病理的一种治疗选择(Yamada S.M.，Yamaguchi F.，Brown R.，Berger M.S.，Morrison R.S.，Glia，(1999)，Vol.76，pp.28-66；Auguste P.，Gursel D.B.，Lemière S.，Reimers D.，Cuevas P.，Carceller F.，等，Cancer Res.，(2001)，Vol.26，pp.61-1717)。
最近，公布了白血病和淋巴肉瘤中前血管生成(pro-angiogenic)剂的潜在作用。确实，有人报道，一般在这些病理学中的细胞克隆可被免疫系统自然摧毁，或者转变成血管生成表型，该表型促进细胞克隆的存活并促进其增殖。表型的这一转变是由血管生成因子的过度表达(特别是由巨噬细胞)诱导的，和/或这些因子从细胞外基质的迁移诱导的(Thomas D.A.，Giles F.J.，Cortes J.，Albitar M.，Kantarjian H.M.，Acta Haematol.，(2001)，Vol.207，pp.106-190)。在这些血管生成因子中，b-FGF已经在许多淋巴母细胞和造血肿瘤细胞系中被检测到。FGFR受体也存在于这些细胞系的大多数，这提示a-FGF和b-FGF可能的细胞自分泌作用诱导这些细胞的增殖。而且，有人报道，通过旁分泌作用的骨髓血管生成与这些病理学的某些进程相关联。
更具体地，在CLL(慢性淋巴细胞性白血病)细胞中已证明b-FGF诱导抗细胞凋亡蛋白(Bc12)表达的增加，导致这些细胞存活的增加并因此极大地参与其癌变作用。而且，在这些细胞中测得的b-FGF水平与该疾病的临床进展阶段和对该病化疗所施用(氟达拉滨)的抗性有极好的相关性。因此，具有FGFR受体拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，在该病理学中可代表一种治疗选择，和氟达拉滨或其它活性产物的联用也是如此(Thomas D.A.，Giles F.J.，Cortes J.，Albitar M.，Kantarjian H.M.，Acta Haemtol，(2001)，Vol.207，pp.106-190；Gabrilove J.L.，Oncologist，(2001)，Vol.6，pp.4-7)。
在CML(慢性骨髓单核细胞性白血病)中，在骨髓血管生成和髓外疾病之间存在关联。各种研究证明，抑制血管生成，特别是使用具有FGFR受体拮抗活性的化合物，可代表在该病理学中的一种治疗选择。
血管平滑肌细胞的增殖和迁移对动脉的内膜肥大起作用，因此在动脉粥样硬化和在血管形成术和动脉内膜切除术以后的视网膜病变中起决定性作用。
体内的研究表明，由气囊损伤引起的颈动脉损害之后，局部产生a-FGF和b-FGF。在此相同的模型中，抗FGF2中和抗体抑制血管平滑肌细胞的增生，因此减少了内膜肥大。
结合在如皂苷的分子上的嵌合蛋白FGF2阻滞b-FGF与其FGFR受体的结合，在体外抑制血管平滑肌的增殖，在体内抑制内膜肥大(Epstein C.E.，Siegall C.B.，Biro S.，FuY.M.，FitzGerald D.，Circulation，(1991)，Vol.87，pp.84-778；Waltenberger J.，Circulation，(1997)，pp.96-4038)。
因此，FGFR受体的拮抗剂，如本发明的化合物，代表了一种治疗选择，单独使用或与此病理涉及的其它生长因子的拮抗剂化合物(如PDGF)联用，以治疗与血管平滑肌细胞的增殖有关的疾病，如动脉粥样硬化、血管形成术后或安装血管内假肢(Stent假肢)后或主动脉冠状动脉搭桥术中的再狭窄。
心脏肥大是在应答由压力或体积的超负荷诱导的心室壁应力中发生的。该超负荷可能是各种生理病理学状态如高血压、AC(主动脉狭窄)、心肌梗塞和各种血管疾病的结果。该病理学结果是形态学、分子和功能的改变，如心肌细胞肥大、基质蛋白质积聚和胎儿基因的再表达。b-FGF参与该病理过程。确实，将b-FGF加入新生大鼠的心肌细胞培养物中改变了收缩蛋白对应基因的图像，导致胎儿型的基因图像。此外，成年大鼠肌细胞在b-FGF的作用下表现出肥大应答，该应答反映可被抗b-FGF中和抗体阻断。用b-FGF对转基因剔除小鼠进行的体内实验表明，在该病理过程中b-FGF是心肌细胞肥大的主要刺激因子(Schultz JeJ.，Witt.S.A.，Nieman M.L.，Reiser P.J.，Engle S.J.，Zhou M.，等，J.Clin.Invest.，(1999)，Vol.19，pp.104-709)。
因此，具有FGFR受体拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，代表了在心机能不全和其它与心脏组织退化有关的病理治疗中的一种治疗选择。该治疗可单独进行或与现行的治疗(如β-阻滞剂、利尿剂、血管紧张素拮抗剂、抗心律失常剂、钙拮抗剂、抗血栓形成剂等)联合进行。
由糖尿病引起的血管病症的特征是血管反应性和血流改变、渗透性过高、加剧的增殖反应和基质蛋白质沉积的增加。更精确地说，在糖尿病性视网膜病患者的视网膜前膜中、在增殖性视网膜病患者的底层毛细血管膜中和玻璃体液中都存在a-FGF和b-FGF。在与糖尿病相关的血管病症中开发了一种能结合a-FGF和b-FGF的可溶性FGF受体(Tilton R.G.，Dixon R.A.F.，Brock T.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs，(1997)，Vol.84，pp.6-1671)。因此，具有FGFR受体拮抗活性的化合物，如式I化合物，代表一种治疗选择，可单独进行或与这些病理过程涉及的其它生长因子的拮抗剂化合物(如VEFG)联合进行。
类风湿性关节炎(RA)是一种未知病因的慢性疾病。它影响许多器官，而最严重的形式的RA是关节的进行性滑液炎症，导致关节破坏。血管生成似乎对该病理学进程有很大的影响。在RA患者的滑液组织和关节液中已经检测到了a-FGF和b-FGF，这表明该生长因子参与了该病理学的起始和/或进展。在大鼠AIA模型(佐剂诱导的关节炎模型)中，已经证明b-FGF的过度表达增加了该疾病的严重性，而抗b-FGF中和抗体则阻滞了RA的发展(Yamashita A.，Yonemitsu Y.，Okano S.，Nakagawa K.，Nakashima Y.，IrisaT.，等，J.Immunol.，(2002)，Vol.57，pp.168-450；Manabe N.，Oda H.，Nakamura K.，Kuga Y.，Uchida S.，Kawaguchi H.，Rheumatol.，(1999)，Vol.20，pp.38-714)。因此，本发明化合物代表了该病理的一种治疗选择。
IBD(炎性肠病)包括肠道慢性炎性疾病的两种形式：UC(溃疡性结肠炎)和Crohn氏病(CD)。IBD的特征是免疫功能失调，其结果是炎性细胞因子的不适当产生，诱发局部微血管系统的建立。这种由炎性源造成的血管生成的后果是由血管狭窄引起的肠缺血。从这些病的患者中测量到了高循环水平和高局部水平的b-FGF(Kanazawa S.，Tsunoda T.，Onuma E.，Majima T.，Kagiyama M.，Kkuchi K.，American Journal ofGastroenterology，(2001)，Vol.28，pp.96-822；Thorn M.，Raab Y.，Larsson A.，Gerdin B.，Hallgren R.，Scandinavian Journal of Gastroenterology，(2000)，Vol.12，pp.35-408)。在炎性血管生成模型中显示高抗血管生成活性的本发明化合物代表了在这些病理中的一种治疗选择。
FGFR1、2和3参与时间发生(chronogenesis)和骨生成的过程。导致持久激活的FGFR表达的突变与很多人类遗传疾病相关联，这些疾病引起骨骼的畸形，如Pfeiffer，Crouzon，Apert，Jackson-Weis和Beare-Stevenson皮肤环状综合症(cutis gyrata syndromes)。一些这样的突变更特定地影响FGFR3，特别导致软骨发育不全(ACH)、季肋发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)，ACH是侏儒症的最常见形式。从生物化学的观点看，在没有配体的情况下通过受体的二聚化而产生这些受体的持续激活(Chen L.，Adar R.，Yang X.，Monsonego E.O.，Li C.，Hauschka P.V.，Yagon A.和Deng C.X.，(1999)，The Journal ofClin.Invest.，Vol.104，No.11，pp.1517-1525)。因此，对b-FGF和FGFR的结合显示拮抗剂活性的并因此抑制该受体二聚化的本发明化合物代表了在这些病理中的一种治疗选择。
由于它们的低毒性和它们的药理学和生物学性质，本发明化合物在任何一种具有高血管生成程度的癌(肺、乳腺、前列腺、食管)、或诱发转移的癌(结肠、胃、黑素瘤)、或以自分泌方式对a-FGF或对b-FGF敏感的癌、或最后，在淋巴和白血病类型病理过程的治疗中都可应用。这些化合物代表了一种治疗选择，单独或与适当的化学治疗联合进行。本发明化合物还可应用于心血管疾病如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄的治疗，还可应用于在安装血管假肢后和/或主动脉冠动脉搭桥或其它血管移植后出现的并发症的治疗，以及心脏肥大或糖尿病的血管并发症如糖尿病性视网膜病的治疗。本发明化合物还可应用于慢性炎性疾病如类风湿性关节炎或IBD的治疗。最后，本发明化合物可用于治疗软骨发育不全(ACH)、季肋发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)。
因此，本发明的另一个特征是提供药物组合物，含有本发明式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，可任选地同时含有一种或多种惰性的和合适的赋形剂。
所述的赋形剂按照药物剂型和所需的给药方式(口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、透粘膜、局部或直肠给药)加以选择。
本发明药物组合物优选通过口服途径给药。
在用于口服给药的本发明药物组合物中，活性成分可以单位形式，作为与常规药物载体的混合物服用。服用的合适单位形式包含，例如，片剂(可任选地刻痕)、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液。
当制备片剂形式的固体组合物时，主要的活性成分与药物赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等混合。
可以用蔗糖或其它合适的材料给片剂包衣，或者可以对它们进行处理，使它们具有延长的或延迟的活性，持续地释放预定量的活性成分。
将活性成分与稀释剂混合并将所得到混合物灌入软或硬的明胶胶囊中，可制得明胶胶囊。
将活性成分与甜味剂(优选无热量的)、羟苯甲酯和羟苯丙酯(作为防腐剂)、增味剂和合适的染色剂混合在一起，可制备糖浆或酏剂。
水可分散粉末或颗粒是含有活性成分与分散剂、润湿剂、或悬浮剂如聚乙烯基吡咯烷酮以及甜味剂或调味矫味剂的混合物。
活性成分也可任选地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊的形式。
本发明药物组合物中，活性成分也可以是在环糊精、其醚或其酯中的包合配合物的形式。
要给予的活性成分的量，像通常那样取决于疾病的进展程度及患者的年龄和体重。
口服用的本发明组合物含有0.01-700mg的推荐剂量。
以下的实施例用以说明本发明，但不加以限制。
具体实施方式
制备
制备1 2-甲基中氮茚-1-基氨基甲酸叔丁酯的合成
将11.7g(62.4mmol)碳酸钾和6.3g(72mmol)溴化锂加入10g(48mmol)在50mL乙腈中的[(吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，接着加入5mL(62.4mmol)氯代丙酮，混合物在回流下加热过夜。
冷却，加入40mL水和11.7g(62.4mmol)碳酸钾，混合物在90℃加热2.5小时。冷却反应混合物并用乙酸乙酯萃取。
放置后分出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用硅胶柱快速色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯(95∶5)混合物洗脱。收集到6.27g白色粉末。
产率：53％
熔点111℃
制备2 N-苄基-N-甲基-N-(2-甲基中氮茚-1-基)胺的合成
该化合物按照与制备1相同的程序制备，用齐齐巴宾反应，从2.47g的N-苄基-N-甲基-N-[(吡啶-2-基)甲基]胺和氯代丙酮开始。得到970mg黄色的油
产率：34％
质谱(ES+模式)：MH+＝251
制备3 1-甲氧基-2-甲基中氮茚的合成
该化合物用齐齐巴宾反应，从2-(甲氧基甲基)吡啶和氯代丙酮开始。产物以黄色油的形式分离，在冷藏柜中结晶。
产率：77.5％
质谱(ES+模式)：MH+＝161.8
制备4 1-苄氧基-2-甲基中氮茚的合成
该化合物按照与制备1相同的程序制备，用齐齐巴宾反应得到。产物以黄色油的形式分离。
产率：39％
制备5 5-(氯羰基)-2[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
步骤A 4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酸的合成
将150mg(1.21mmol)4-二甲基氨基吡啶加入2.5g(12.1mmol)2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-羧酸[在J.Med.Chem.，(1981)，24(6)，735-742中叙述]在10mL二甲基甲酰胺和10mL甲醇中的溶液中。混合物于60℃加热3小时。将反应介质减压浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体溶解于乙酸乙酯，过滤，干燥。得到1.98g白色粉末。
产率：84％
熔点：224.5℃
步骤B 3-(甲氧基羰基)-4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
将868微升(6.15mmol)的三氟乙酸酐快速加到1.0g(5.12mmol)的4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯甲酸在15mL二氯甲烷中的悬浮液中。溶液室温搅拌30分钟。溶液浓缩到干。得到的固体中加入戊烷/乙醚混合物，然后过滤。干燥后得到1.48g白色粉末。
产率：99％
熔点：239℃
步骤C
将530微升(7.27mmol)亚硫酰氯和3滴二甲基甲酰胺加到784mg(2.69mmol)3-(甲氧基羰基)-4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯在9mL二氯甲烷中的溶液中。混合物加热回流90分钟。蒸发到干，过量的亚硫酰氯用甲苯共蒸发带出。得到834mg酰氯，为黄色固体，该固体在中氮茚的苯甲酰化步骤中直接使用，不必进一步纯化。
产率：定量
实施例
实施例1(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
将4.21g(0.0195mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯加到溶于50mL 1，2-二氯乙烷的3g(0.0186mol)1-甲氧基-2-甲基中氮茚(按制备3所述制备)溶液中，混合物室温搅拌4小时。
将反应混合物倾入水中。放置后分离有机相，用碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
残渣用硅胶柱色谱纯化。蒸发后，得到6.05g黄色固体。
产率：95％
熔点：287℃
实施例2-28
进行上述的制备程序，用适当取代的苯甲酰氯使1-和2-位上各种取代的中氮茚的3-位苯甲酰化，合成下表I中列出的式I化合物，其中A代表基团-CO-。
表1
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   熔点(℃)或质谱(MH+)
  2   OBn   Ph   OMe   NO<sub>2</sub>   94   186℃
  3   OBn   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   95   153℃
  4   OBn   Me   H   CO<sub>2</sub>Me   70.5   110℃
  5   OMe   cPr   OMe   NO<sub>2</sub>   81   112℃
  6   OMe   Ph   OMe   NO<sub>2</sub>   82   65℃
  7   OMe   Me   H   NO<sub>2</sub>   88   146℃
  8   OMe   Me   H   CO<sub>2</sub>Me   92   143℃
  9   OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   H   75   121℃
  10   OMe   Me   NO<sub>2</sub>   CO<sub>2</sub>Me   57   138℃
  11   OMe   Me   OMe   CO<sub>2</sub>Me   88.5   145℃
  12   OMe   Me   H   CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Me   75   94℃
  13   CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   -NO<sub>2</sub>   91   137℃
  14   CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   CO<sub>2</sub>Me   45.5   141℃
  15   CO<sub>2</sub>Et   Ph   OMe   NO<sub>2</sub>   85   151℃
  16   CO<sub>2</sub>Et   Me   H   CO<sub>2</sub>Me   98   139℃
  17   N(Me)Bn   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   90   MH+＝430.3
  18   NHBOC   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   76   MH+＝426.5
  19   CO<sub>2</sub>Et   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   92   137℃
  20   OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   100   150℃
  21   OMe   Me   NO<sub>2</sub>   OMe   90   135℃
  22   CO<sub>2</sub>Et   Me   NO<sub>2</sub>   OMe   30   60℃
  23   CO<sub>2</sub>Et   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   92   137℃
  24   OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   OMe   69   119℃
  25   CO<sub>2</sub>Et   Me   CO<sub>2</sub>Me   OMe   12   110℃
  26   OMe   cPr   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   34   MH+＝395.2
  27   NH-BOC   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   81   92℃
  28   NH-BOC   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   81   226℃
Bn＝苄基
Me＝甲基
Et＝乙基
BOC＝叔丁氧羰基
实施例29(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
将2.32mL三氟乙酸滴加到643mg(1.51mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷溶液中，冷却到0℃。加完后，使混合物回到室温，搅拌4小时。将反应混合物倒在饱和的碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。放置后分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的结晶中加入异丙醚，过滤，用异丙醚洗涤，干燥。得到425mg褐色固体。
产率：87％
质谱(ES+模式)MH+＝326.3
进行上述制备程序，通过用三氟乙酸脱除中氮茚1-位的保护基而制备列在下表2的式I化合物，其中A代表基团-CO-。
表2
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   熔点(℃)
  30   NH<sub>2</sub>   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   91   162℃
  31   NH<sub>2</sub>   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   88   231℃
实施例32 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]甲基磺酰胺
将0.292mL(3.78mmol)甲磺酰氯加到350mg(1.08mmol)实施例29的化合物的3mL吡啶溶液中，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。在残渣中加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。放置后分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用乙醇结晶。得到327mg黄色晶体。
产率：75％
质谱(ES+模式)MH+＝404.3
实施例33 5-[(1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
按照前面实施例的方法，用3-甲氧基苯磺酰氯使5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯磺酰化而制备本化合物。得到466mg黄色粉末。
产率：83％
熔点：220.5℃
实施例34 5-[(1-{[(3-甲氧基苯胺基)羰基氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
140微升(1,05mmol)异氰酸3-甲氧基苯酯加到400mg(0.95mmol)的5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯的13mL四氢呋喃溶液中。反应混合物在40℃加热20小时，减压浓缩。得到的残渣中加入丙酮，过滤出固体，用丙酮然后用乙醚洗涤。得到442mg黄色粉末。
产率：82％
熔点：314℃
实施例35(3-甲氧基-4-硝基苯基)[2-甲基-1-(甲基氨基)中氮茚-3-基]甲酮
步骤A 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3.05g(7.2mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基氨基甲酸叔丁酯在50mL四氢呋喃中的溶液滴加到315mg(7.9mmol)氢化钠(60％油分散液)的10mL四氢呋喃悬浮液中，冷却到0℃。在0℃搅拌1小时后，加入0.59mL(9.5mmol)碘甲烷，同时反应混合物保持在0℃。使它回到室温，搅拌1小时。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。放置后分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到3.47g橙色泡沫体。
产率：96％
质谱(ES+模式)MH+＝440.3
步骤B
将13mL三氟乙酸滴加到3.38g(7.7mol)步骤A所得产物的60mL二氯甲烷溶液中，冷却到0℃。滴加完后，使混合物回到室温，搅拌3小时。
将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。放置后分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
残渣用硅胶柱快速色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(9/1)混合液洗脱。蒸发后，得到2.2g红色粉末。
产率：76％
质谱(ES+模式)MH+＝340.2
实施例36和37
进行实施例35步骤A的程序，在氢化钠存在下，在如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的溶剂中，用3-甲氧基苄基氯在中氮茚的1-位使氨基甲酸叔丁酯烷基化而合成下表3所列式I化合物，其中A代表基团-CO-。
表3
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   熔点(℃)或质谱(MH+)
  36   N(BOC)Bn-3-OMe   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   91   MH+＝546.4
  37   N(BOC)Bn-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   80   65℃
实施例38和39
进行实施例35步骤B的程序，用三氟乙酸使中氮茚1-位的胺脱保护而合成下表4所列式I化合物，其中A代表基团-CO-。
表4
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   质谱(MH+)
  38   NHBn-3-OMe   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   89   MH+＝446.3
  39   NHBn-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NO<sub>2</sub>   99   MH+＝444.4
实施例40[1-(二甲基氨基)-2-甲基中氮茚-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
将382mg(1.1mmol)实施例21的化合物的10mL四氢呋喃溶液滴加到44mg(1.1mmol)氢化钠(60％油分散液)在5mL四氢呋喃中的悬浮液中，冷却到0℃。滴加完后，在1小时中使混合物回到室温，然后加入69微升(1.1mmol)碘甲烷，混合物室温搅拌17小时。
将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。放置后分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(95/5)混合液洗脱。得到143mg橙色泡沫体。
产率37％
实施例41{1-[(3-甲氧基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
将595mg(1.83mmol)碳酸铯和83微升(1.34mmol)碘甲烷加到542mg(1.22mmol){1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮的15mL二甲基甲酰胺溶液中。
反应混合物在40℃加热21小时。
将混合物倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。
产物用硅胶色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(95/5)混合液洗脱。得到红色树胶状物。
产率：96％
质谱(ES+模式)MH+＝460.3
实施例42 2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
该化合物按照上述实施例所述的方法制备，从340mg(0.76mmol)2-氨基-5-({1-[3-甲氧基苄基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基)羰基)苯甲酸甲酯开始，得到260mg橙色固体。
产率：80％
熔点：60℃
实施例43 5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
3.37g(7.6mmol)苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)和2.1mL三乙胺加到溶于30mL二甲基甲酰胺和60mL二氯甲烷的1.16g(7.6mmol)3-甲氧基苯甲酸溶液中。
混合物室温搅拌15分钟，然后加到3.04g(7.2mmol)5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯中。
室温搅拌16小时后，滤出产生的黄色沉淀，用二氯甲烷洗涤。得到2.38g黄色粉末。
产率：60％
熔点：239℃
实施例44-61
进行上述方法的程序，在苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)存在下，使(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮或5-[(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯与合适的羧酸偶合，合成下表5中描述的化合物。
表5
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   熔点(℃)
  44   NHCOPh-4-Cl   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   76   255℃
  45   NHCOPh-4-CO<sub>2</sub>Me   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   88   274℃
  46   NHCOPh-3-OMe   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   86   180℃
  47   NHCOPh-3-OMe-4-NO<sub>2</sub>   Me   OMe   NO<sub>2</sub>   60   286℃
  48   NHCOPh-2，3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   87   215℃
  49   NHCOPh-2，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   83   214℃
  50   NHCOPh-3，4-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   76   260℃
  51   NHCOPh-3，4，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   83   259℃
  52   NHCOPh-3，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   74   223℃
  53   NHCOPh-3-OMe 4-Me   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   82   251℃
  54   NHCOPh-3，4-亚甲二氧基   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   79   245℃
  55   NHCOPh-3-OMe-Cl   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   82   264℃
  56   NHCOPh-3-OMe 4-F   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   27   260℃
  57   NHCOPh-2，5-OMe 4-Cl   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   82   242℃
  58   NHCO-5-吲哚基   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   76   186℃
  59   NHCOPh-3-OMe 4-CO<sub>2</sub>Me   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   77   191℃
  60   NHCOPh-3-OCF<sub>3</sub>   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   60   258℃
  61   NHCOPh-2，4，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NHCOCF<sub>3</sub>   64   253℃
实施例62 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]乙酰胺
将1.20mL(12.60mmol)乙酸酐加到410mg(1.26mmol)(1-氨基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮的10mL二氯甲烷溶液中。
反应混合物在室温搅拌15分钟。滤出产生的沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到295mg橙色粉末。
产率63％
熔点：238℃
实施例63 3-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]-N-甲基苯甲酰胺
将51mg氢化钠(60％油混悬液)加到466mg(1.01mmol)3-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]苯甲酰胺在19mL四氢呋喃中的溶液中。
混合物室温搅拌10分钟，然后加入65微升碘甲烷。搅拌2小时后，加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
产物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。得到435mg黄色固体。
产率：91％
熔点：190℃
实施例64 5-({-1-[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基-2-硝基苯甲酸甲酯
按照上述实施例的方案，将1.9g(3.9mmol)5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯甲基化而制备本化合物。得到1.85g红色固体。
产率：84％
熔点：158.5℃
实施例65[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)中氮茚-1-基]羧酸乙酯
步骤A 溴化1-[2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓的合成
将467微升(5.78mmol)吡啶加到1.32g(4.82mmol)2-溴代-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-乙酮(见Bull.Soc.Chim.Fr.，(1962)，2255-2261)在13mL乙腈中的溶液中，混合物室温搅拌5小时。
使混合物沉淀。加入乙醚，滤出结晶，用乙醚洗涤，干燥。得到1.65g黄色结晶。
产率：97％
熔点：216℃
步骤B
500mg(1.42mmol)溴化1-[2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓分批加入219微升(1.56mmol)三乙胺在4.5mL二甲基甲酰胺中的溶液，接着加入1.06mL(7.08mmol)4，4，4-三氟巴豆酸乙酯和561mg(0.92mmol)二铬酸四吡啶合钴(II)。
反应混合物在90℃加热6小时，冷却，然后倒入1N盐酸中。这样得到的产物用乙酸乙酯萃取。
放置后分离有机相，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
得到的产物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。得到437mg黄色粉末。
产率：71％
熔点：63℃
实施例66
[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)中氮茚-1-基]羧酸乙酯
按照前实施例步骤B的方法，通过溴化1-[2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓(从前实施例的步骤A得到)与丙烯酸乙酯的1，3-偶极环加成反应制备本化合物。用硅胶柱快速色谱，以二氯甲烷洗脱纯化之后得到黄色粉末。
产率：78％
熔点：168℃
实施例67(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
5g(12mmol)[1-(苄氧基)-2-甲基中氮茚-3-基](3-甲氧基-4硝基苯基)甲酮(实施例3的化合物)在30mL三氟乙酸中加热回流2小时。
反应混合物减压蒸发。用乙酸乙酯收集残渣，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。
得到的产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(99/1)混合液洗脱。得到2.93g橙色粉末。
产率：75％
熔点：193℃
实施例68 4-({[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}甲基)苯甲酸甲酯
将812mg(3.37mmol)的(溴代甲基)苯甲酸甲酯加入1g(3.06mmol)(1-羟基-2-甲基-3-中氮茚基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮在16mL二甲基甲酰胺中的溶液中，在508mg(3.68mmol)碳酸钾存在下，90℃加热4小时。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的产物用硅胶柱色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(9/1)混合液洗脱。得到880mg黄色粉末。
产率：60.5％
熔点：154℃
实施例69-84
进行实施例68所述方法的程序，用适当选择的卤化衍生物使(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮发生烷基化，合成表6所列出的化合物。为了得到实施例80的化合物，将实施例79的化合物进行皂化。
Figure C0380773600431
通式Ia化合物
  实施例   R’   产率   熔点
  69   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-2Cl   90   173℃
  70   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-3Cl   74   179℃
  71   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-4Cl   82   162℃
  72   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-2OMe   84   148℃
  73   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-3OMe   67.5   145℃
  74   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-4OMe   71   135℃
  75   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-3CO<sub>2</sub>Me   57   171℃
  76   CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Et   91   127℃
  77   CHCONH<sub>2</sub>   65   222℃
  78   (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NMe<sub>2</sub>   26   108℃
  79   (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OAc   68   Oil
  80   (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   90   142℃
  81   CH<sub>2</sub>CN   91.5   176℃
  82   iPr   19   283℃
  83   CH<sub>2</sub>cPr   22   111℃
  84   CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>-2-CO<sub>2</sub>Me   82   146℃
实施例85 4-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
将8.75mL(86.37mmol)环己烷加入3.54g(8.64mmol)4-[(1-(苄氧基)-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯的40mL乙醇溶液中，在690mg 10％钯/碳存在下，混合物加热回流1小时。
将反应混合物冷却到室温，在滑石粉上过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。得到的产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98/2)混合液洗脱。得到2.5g橙色粉末。
产率：93.5％
熔点：192℃
实施例86 4-{[1-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯甲酸甲酯
将202微升(1.78mmol)溴代乙酸乙酯加到500mg(1.62mmol)4-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯(实施例85的化合物)的10mL二甲基甲酰胺溶液中，在268mg(1.94mmol)碳酸钾存在下，90℃加热1小时。
冷却反应混合物，倒在水中，用乙酸乙酯萃取，静置后分相。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的产物用硅胶柱色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(9/1)混合液洗脱。得到570mg黄色粉末。
产率：89％
熔点：84.5℃
实施例87 4-({1-[(3-甲氧基苄基)氧]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
按照实施例86的相同程序，用3-甲氧基苄基溴将4-[(1-羟基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯O-烷基化制备本化合物。得到黄色粉末。
产率：76％
熔点：106℃
实施例88 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
将26.2mL的1N氢氧化钠加入5g(13.1mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸乙酯(实施例3的化合物，按照实施例1由(2-甲基中氮茚-1-基)羧酸乙酯的苯甲酰化制得，见J.Chem.Soc.，(1963)，pp.3277-3280)在50mL二噁烷中的悬浮液中，加热回流17小时。减压浓缩反应混合物。在残渣中加入水，用乙醚洗涤，静置后分离。水相用硫酸氢钾溶液酸化到pH6，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到4.9g橙色粉末。
产率：定量
熔点：215℃
实施例89 N-乙基3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基甲酰胺
将0.61mL(4.34mmol)三乙胺加入750mg(2，12mmol)实施例88的酸在12mL二甲基甲酰胺中的溶液中，接着，分批加入983mg(2.22mmol)的苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。混合物室温搅拌5分钟，然后加入182mg(2.22mmol)乙胺盐酸盐。
反应混合物室温搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱。得到700mg黄色粉末。
产率：87％
熔点：188℃
实施例90 2-({[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
按照前一个化合物相同的方法，将3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸与甘氨酸乙酯盐酸盐偶合而制备本化合物。
产物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脱，得到黄色粉末。
产率：86％
熔点：191℃
实施例91 1-甲氧基-2-甲基-3-[(4-硝基苯基)磺酰基]中氮茚
将690mg(3.1mmol)4-硝基苯磺酰氯的4mL 1，2-二氯乙烷溶液加入500mg(3.1mmol)1-甲氧基-2-甲基中氮茚的8mL 1，2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌20小时。将反应介质倒在水和二氯甲烷中。静置后分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用硅胶柱色谱纯化，以环己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱。得到330mg黄色油。产率31％。
实施例92 1-甲氧基-2-甲基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基]中氮茚
按照上述实施例的方案，用3-硝基苯磺酰氯使1g(6.2mmol)1-甲氧基-2-甲基中氮茚磺酰化而制备本化合物。得到540mg黄色油。
产率：98％
实施例93 4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)磺酰基]苯甲酸钠盐
按照实施例91化合物相同的程序，用4-氯磺酰基苯甲酸使1-甲氧基-2-甲基中氮茚磺酰化而制备本化合物。产物用硅胶柱快速色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮(9/1)洗脱。得到120mg黄色粉末。
产率：11％
将产物溶解在甲醇中，加入1当量1N氢氧化钠成盐。蒸发除去甲醇，残渣在丙酮中结晶。过滤产物，用丙酮、然后乙醚洗涤，干燥。得到100mg钠盐黄色粉末。
熔点：175℃
实施例94(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮
700mg 10％钯/碳加到6g(0.0176mol)(1-甲氧基-2-甲基-3-中氮茚基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮(实施例1的化合物)的100mL乙醇溶液中，接着加入35.71mL(0.352mol)环己烷，混合物加热回流2小时。冷却反应混合物，在滑石粉上过滤，用二氯甲烷洗涤催化剂。滤液减压浓缩。将二氯甲烷加入残渣中。有机相用1N氢氧化钠、然后用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。回收5.05g黄色粉末。
将上面得到的产物溶解在60mL二氯甲烷和20mL甲醇中，加入21mL 1N盐酸的乙醚溶液，使之成盐。加入乙醚后，过滤得到的沉淀，用乙醚洗涤，然后干燥。得到5.4g盐酸盐形式的黄色粉末。
产率：88％
熔点：198℃
实施例95-117
进行上述的制备程序，在10％钯/碳作为催化剂存在下用环己烯还原式Ia化合物的硝基官能团，合成表7中所列出的化合物。
表7
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点或质谱(MH+)
  95   OMe   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   OMe   NH<sub>2</sub>   90   HCl，0.45H<sub>2</sub>O   209℃
  96   OMe   cPr   OMe   NH<sub>2</sub>   95   HCl，0.15H<sub>2</sub>O   191℃
  97   CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   91   HCl   194℃
  98   OCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   99   HCl   182℃
  99   OCH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   87   HCl   MH+＝354.1
  100   O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   89   HCl，0.5H<sub>2</sub>O   205℃
  101   OMe   Me   H   NH<sub>2</sub>   86   HCl，0.2H<sub>2</sub>O   221℃
  102   CONHEt   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   72   HCl，0.45H<sub>2</sub>O   221℃
  103   CONHCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   91   HCl，1.05H<sub>2</sub>O   196℃
  104   OMe   Me   CO<sub>2</sub>Me   NH<sub>2</sub>   87   0.4H<sub>2</sub>O   297℃
  105   CO<sub>2</sub>Et   Me   CO<sub>2</sub>Me   NH<sub>2</sub>   95   -   172℃
  106   OMe   Me   NH<sub>2</sub>   OMe   82   HCl   209℃
  107   CO<sub>2</sub>Et   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   OMe   NH<sub>2</sub>   86   -   180℃
  108   CO<sub>2</sub>Et   NH<sub>2</sub>   NH<sub>2</sub>   OMe   85   162℃
  109   CO<sub>2</sub>Et   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   81   -   75℃
  110   CO<sub>2</sub>Et   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   89   -   143℃
  111   NHCOPh-4-CO<sub>2</sub>Me   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   72   HCl   275℃
  112   MHCOPh-3-OMe   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   77   HCl，0.4H<sub>2</sub>O   209℃
  113   NHCOPh(3-OMe)4-NH<sub>2</sub>   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   82   2HCl，1H<sub>2</sub>O   178℃
  114   MHAc   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   57   HCl，0.35H<sub>2</sub>O   253℃
  115   N(Me)COPh-3-OMe   OMe   OMe   NH<sub>2</sub>   98   HCl   113℃
  116   N(Me)COPh-3-OMe   CO<sub>2</sub>Me   CO<sub>2</sub>Me   NH<sub>2</sub>   99   -   91℃
  117   N(BOC)COPh-3-OMe   CO<sub>2</sub>Me   CO<sub>2</sub>Me   NH<sub>2</sub>   98   -   82℃
实施例118(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(2-氯苄基)氧]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮盐酸盐
47g 10％钯/碳加到5mL甲醇和10mL二氯甲烷中的470mg(1.04mmol){1-[(2-氯苄基)氧]-2-甲基中氮茚-3-基}(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮中，接着加入253微升(5.21mmol)水合肼，混合物室温搅拌过夜。在滑石粉上过滤反应混合物，用甲醇洗涤催化剂。
滤液减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。回收得到460mg黄色粉末。
将上面得到的粉末溶解在乙酸乙酯和甲醇的混合液中，加入1.25mL(1.2当量)1N盐酸的乙醚溶液使之成盐。加入乙醚后，过滤得到的沉淀，用乙醚洗涤，干燥。回收得到440mg盐酸盐0.65H2O形式的黄色粉末。
产率；90％
熔点：177℃
实施例119-140
进行实施例118的制备程序，在10％钯/碳作为催化剂存在下用水合肼还原式Ia化合物的硝基官能团，合成下表8所列出的化合物。
表8
  实施例   A   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点或质谱(MH+)
  119   CO   OBn   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   OMe   NH<sub>2</sub>   94   HCl，0.2H<sub>2</sub>O   207℃
  120   CO   O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NMe<sub>2</sub>   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   31   2HCl，2H<sub>2</sub>O   246℃
  121   CO   OBn-4-Cl   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   99   HCl   177℃
  122   CO   OBn-3-OMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   95   HCl   181℃
  123   CO   OBn-4-OMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   99   HCl，0.3H<sub>2</sub>O   128℃
  124   CO   OBn-2-OMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   99   HCl   164℃
  125   CO   OBn-3-CO<sub>2</sub>Me   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   75   HCl   185℃
  126   CO   OBn-4-CO<sub>2</sub>Me   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   93   HCl，1H<sub>2</sub>O   160℃
  127   CO   OBn-3-Cl   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   96   HCl   175℃
  128   CO   N(Me)Bn   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   78   HCl，1.6H<sub>2</sub>O   114℃
  129   CO   NHBOC   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   95   base   MH+＝396.4
  130   CO   NHMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   88   HCl，1.15H<sub>2</sub>O   210℃
  131   CO   NHSO<sub>2</sub>Me   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   83   HCl   228℃
  132   CO   OMe   Me   NH<sub>2</sub>   CO<sub>2</sub>Me   72   -   135℃
  133   SO<sub>2</sub>   OMe   Me   H   NH<sub>2</sub>   66   -   157℃
  134   SO<sub>2</sub>   OMe   Me   NH<sub>2</sub>   H   45   -   137℃
  135   CO   OCH<sub>2</sub>cPr   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   99   HCl   181℃
  136   CO   OiBu   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   60   HCl   103℃
  137   CO   NMe<sub>2</sub>   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   80   2HCl，0.2H<sub>2</sub>O   171℃
  138   CO   OBn-2-CO<sub>2</sub>Et   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   98   HCl，0.5H<sub>2</sub>O   185℃
  139   CO   NHBn-3-OMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   72   HCl   186℃
  140   CO   N(Me)Bn-3-OMe   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   95   HCl，1.5H<sub>2</sub>O   161℃
实施例141 4-氯-N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]苯甲酰胺
384mg(0.83mmol)4-氯-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]苯甲酰胺和115mg氧化铂在9mL二甲基甲酰胺中的混合物在5巴氢下室温搅拌24小时，然后在滑石粉上过滤。滤液减压浓缩。
产物用硅胶柱色谱纯化，以甲苯/丙酮(9/1-8/2)洗脱。将1mL1N盐酸的乙醚溶液加到悬浮于5mL二氯甲烷和5mL甲醇的所得粉末中。过滤得到的沉淀，用丙酮洗涤，然后溶解在2mL甲醇和40mL水中。冷冻干燥这样得到的盐酸盐。得到162mg橙色粉末。
产率：50％
熔点：191℃
实施例142[1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基中氮茚-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮
1.52mL 1N氢氧化钠加到溶于6mL二噁烷的420mg(1.02mmol)2-{[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}乙基乙酸酯(实施例79的化合物)中，混合物室温搅拌6小时，然后倒入水和乙酸乙酯中。静置后分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到340mg橙色粉末，该粉末无需进一步纯化即可用于下面的硝基还原步骤。
产率：90％
熔点：142℃
实施例143 4-[(1-甲氧基-2-甲基-3-中氮茚基)羰基]苯甲酸钠盐
2.45mL 1N氢氧化钠加到720mg(2，23mmol)4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯(实施例8的化合物)在15mL甲醇加15mL二噁烷的溶液中，混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。在残渣中加入水，用乙醚洗涤，静置分离。水相用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。
有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到700mg橙色粉末，将它悬浮在20mL甲醇中，加入1当量1N氢氧化钠。得到的溶液减压浓缩。残渣在丙酮中结晶。过滤产物，用丙酮然后用乙醚洗涤，干燥，得到680mg黄色粉末。
产率(钠盐)：92％
熔点＞400℃
实施例144-157
进行实施例143所述方法的程序，由式Id化合物酯基官能团的皂化而合成下表9中所列的化合物。
表9
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点
  144   OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   H   76   Na   218℃
  145   OMe   Me   NO<sub>2</sub>   CO<sub>2</sub>H   85   Na   2265℃
  146   OMe   Me   NH<sub>2</sub>   CO<sub>2</sub>H   77   Na   315℃
  147   OBn-3-OMe   Me   H   CO<sub>2</sub>H   81   Na，0.7H<sub>2</sub>O   268℃
  148   OMe   Me   OMe   CO<sub>2</sub>H   87   Na，1H<sub>2</sub>O   235℃
  149   OMe   Me   H   CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H   91   Na，0.7H<sub>2</sub>O   248℃
  150   OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   98   Na，1H<sub>2</sub>O   258℃
  151   OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NO<sub>2</sub>   83   Na，0.95H<sub>2</sub>O   164℃
  152   OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   OMe   92   Na，0.65H<sub>2</sub>O   318℃
  153   H   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   95   Na，1.3H<sub>2</sub>O   300℃
  154   OMe   cPr   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   100   Na，1.75H<sub>2</sub>O   249℃
  155   N(Me)COPh-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   77   Na，3.2H<sub>2</sub>O   230℃
  156   NHBn-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   83   Na，1.15H<sub>2</sub>O   164℃
  157   N(Me)Bn-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   78   Na，1.2H<sub>2</sub>O   211℃
实施例158 2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}苯甲酸
将6.6mL氢氧化钠溶液(2N)加入3.31g(6.0mmol)5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)-2-[2，2，2-三氟乙酰基]氨基]苯甲酸甲酯在40mL二噁烷和20mL甲醇中的悬浮液中。反应混合物加热回流2.5小时，然后回到室温，减压浓缩。得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。滗析后，水相用1摩尔盐酸溶液酸化。过滤产生的沉淀，用水充分洗涤，真空干燥。得到2.4g黄色粉末。
产率：90％
熔点：290℃
钠盐单水合物熔点：265℃
实施例159-174
进行上述方法的程序，通过用氢氧化钠水解R3和R4的甲酯和三氟乙酰胺，合成表10所列的化合物，其中A代表-CO-。
表10
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点(℃)
  159   NHCOPh-2，3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   75   Na，3.0H<sub>2</sub>O   236℃
  160   NHCOPh-2，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   77   Na，2.5H<sub>2</sub>O   265℃
  161   NHCOPh-3，4-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   79   Na，2.0H<sub>2</sub>O   331℃
  162   NHCOPh-3，4，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   92   Na，1.5H<sub>2</sub>O   349℃
  163   NHCOPh-3，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   71   Na，2.0H<sub>2</sub>O   293℃
  164   NHCOPh-(3-OMe)4-Me   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   78   Na，1.0H<sub>2</sub>O   277℃
  165   NHCOPh-3，4-亚甲二氧基   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   94   Na，1.8H<sub>2</sub>O   ＞400℃
  166   NHCOPh(4-Cl)-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   67   Na，3.0H<sub>2</sub>O   320℃
  167   NHCOPh(4-F)3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   72   Na，2.25H<sub>2</sub>O   276℃
  168   NHCOPh(4-Cl)2.5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   82   Na，2.5H<sub>2</sub>O   280℃
  169   NHCO-5-吲哚基   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   86   Na，2.8H<sub>2</sub>O   296℃
  170   NHCOPh-(3-OMe)4-CO<sub>2</sub>Me   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   74   Na，2.5H<sub>2</sub>O   323℃
  171   NHCOPh-3-OCF<sub>3</sub>   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   76   Na，1.5H<sub>2</sub>O   321℃
  172   NHCOPh-2，4，5-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   53   Na，2.5H<sub>2</sub>O   272℃
  173   NHSO<sub>2</sub>Ph-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   50   Na，2H<sub>2</sub>O   238℃
  174   NHCONHPh-3-OMe   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   75   Na，1.2H<sub>2</sub>O   378℃
实施例175 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
30mL 2N氢氧化钠加到2.1g(5.96mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1-中氮茚羧酸乙酯在30mL二噁烷中的溶液中，混合物加热回流20小时，然后减压浓缩。
残渣中加入水，用乙醚洗涤，相分离。水相用10％硫酸氢钾水溶液酸化到pH6.5，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到1.8g黄色粉末。
产率：93％
然后制备该化合物的两种盐：
钠盐，单水合物，熔点：224℃
盐酸盐，熔点：213℃
实施例176-185
进行上述制备程序，用氢氧化钠皂化式Id化合物(其中A代表基团-CO-)的取代基R1中所含的酯官能团，合成列在下表11中的化合物。
表11
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点(℃)
  176   OCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H   Me   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   91   -   227℃
  177   CONHCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H   Me   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   90   Na，0.95H<sub>2</sub>O   297℃
  178   OBn-3-CO<sub>2</sub>H   Me   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   84   Na，1.25H<sub>2</sub>O   207℃
  179   OBn-4-CO<sub>2</sub>H   Me   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   76   Na，0.7H<sub>2</sub>O   216℃
  180   CO<sub>2</sub>H   C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   84   Na，1.25H<sub>2</sub>O   305℃
  181   OBn-2-CO<sub>2</sub>H   Me   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   100   Na，1.5H<sub>2</sub>O   Dec.174
  182   CO<sub>2</sub>H   CF<sub>3</sub>   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   87   Na，1H<sub>2</sub>O   330℃
  183   CO<sub>2</sub>H   H   3-OMe   4-NH<sub>2</sub>   90   Na，1.9H<sub>2</sub>O   254℃
  184   CO<sub>2</sub>H   Me   3-NH<sub>2</sub>   4-OMe   91   Na，1H<sub>2</sub>O   225℃
  185   NHCOPh-4-CO<sub>2</sub>H   Me   OMe   NH<sub>2</sub>   48   HCl   256℃
实施例186 3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基-中氮茚-1-基羧酸的二钠盐
将7.47mL 1N氢氧化钠加入910mg(2.49mmol)3-[4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]-2-甲基中氮茚-1-基羧酸乙酯在20mL二噁烷和20mL乙醇中的溶液中，混合物加热回流6小时，然后减压浓缩。残渣中加入水，用乙酸乙酯洗涤，相分离。水相用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到650mg黄色粉末，将该粉末悬浮在20mL甲醇中，加入4.02mL1N氢氧化钠(2当量)。
得到的溶液减压浓缩。残渣在丙酮中结晶。滤出产物，用丙酮再用乙醚洗涤，干燥。得到700mg黄色粉末。
产率(二钠盐二水合物)：81％
熔点：＞400℃
实施例187-191
进行实施例186的程序，用1N氢氧化钠皂化式I化合物(其中A代表基团-CO-)的取代基R1和R4中所含的酯官能团，合成下表12中所列的化合物。
表12
  实施例   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   产率(％)   盐   熔点(℃)
  187   OCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H   Me   H   CO<sub>2</sub>H   90   2Na，2H<sub>2</sub>O   ＞400℃
  188   CO<sub>2</sub>H   Me   OMe   CO<sub>2</sub>H   96   2Na，1.5H<sub>2</sub>O   323℃
  189   CO<sub>2</sub>H   Me   CO<sub>2</sub>H   NH<sub>2</sub>   82   2Na，1.9H<sub>2</sub>O   336℃
  190   CO<sub>2</sub>H   Me   CO<sub>2</sub>H   NO<sub>2</sub>   96   2Na，2.5H<sub>2</sub>O   321℃
  191   CO<sub>2</sub>H   Me   CO<sub>2</sub>H   OMe   66   2Na，1.4H<sub>2</sub>O   310℃
实施例192(4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
将700mg(2，25mmol)(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(实施例94的化合物)溶于5mL四氢呋喃中，加入278.4mg(2.25mmol)叔丁醇钾的5mL四氢呋喃的溶液中，室温搅拌15分钟。
然后在5mL四氢呋喃中加入510.5mg(2.48mmol)二丁基氨基丙基氯，加热回流过夜。
冷却反应混合物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。静置后分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/丙酮(9/1)，然后(1/1)混合液洗脱，得到700mg橙色树脂，该树脂在乙醚中用1当量1N盐酸的乙醚溶液酸化。
滤出得到的结晶，干燥。得到橙色粉末，为盐酸盐，1.25H2O。
产率：65％
熔点：51℃
实施例193[3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯基](1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
按照实施例192所述的相同的程序，用碘甲烷烷基化(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮而合成本化合物，得到黄色粉末。
产率：45％
熔点：172℃
实施例194(4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)甲酮
进行实施例192所述相同的程序，用二丁基氨基丙基氯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)甲酮(实施例95的化合物)烷基化制备本化合物。得到橙色粉末(二盐酸盐，1.3H2O)。
产率：37％
熔点：158℃
实施例195 2-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯
进行实施例192所述相同的程序，用溴代乙酸乙酯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(实施例95的化合物)烷基化。得到本化合物黄色粉末。
产率：60.5％
熔点：125℃
实施例196 2-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸
3.13mL 1N氢氧化钠加到1g(2.52mmol)2-{2-甲氧基-4-[(甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯(实施例195的化合物)的10mL乙醇溶液中，混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残渣中加入水，用乙醚洗涤，静置后分相。水相用1N盐酸中和。过滤形成的沉淀，用水洗涤，干燥，然后加入乙醚，再过滤，干燥。得到黄色粉末。
产率：48.5％
熔点：196℃
实施例197 2-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯
进行实施例192所述相同的程序，用溴代乙酸乙酯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)甲酮(实施例95的化合物)烷基化。得到本化合物黄色粉末。
产率：78％
熔点：132℃
实施例198 2-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸
按照实施例196相同的程序，用1N氢氧化钠使2-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯(实施例197的化合物)皂化。得到本化合物黄色粉末。
产率：80％
熔点：206℃
实施例199 3-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}丙酰胺盐酸盐
将2.5mL(17.7mmol)三乙胺加到2.5g(8.06mmol)的(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(实施例94的化合物)在20mL二氯甲烷中的溶液中，冷却到5℃，接着加入846微升(8.86mmol)3-氯代丙酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液。混合物室温搅拌3小时，然后用水接着用饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，硫酸钠干燥，减压浓缩。
得到的残渣溶解在40mL乙醇中，加入1.7g(13.2mmol)二丁基胺，混合物加热回流7小时，然后减压浓缩。产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。得到2.6g产物。加入1N盐酸乙醚液使该产物成盐。得到黄色粉末(盐酸盐，0.25H2O)。
产率：65％
熔点：82℃
实施例200 3-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯基}丙酰胺盐酸盐
按实施例199相同的程序，用3-氯代丙酰氯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)甲酮酰化，接着用二丁基胺胺化制得本化合物。得到黄色粉末(盐酸盐，半水合物)。
产率：52％
熔点：190℃
实施例201 N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}乙酰胺
按实施例199相同的程序，用乙酰氯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(实施例91的化合物)酰化制得本化合物。产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合液洗脱。得到黄色粉末(0.3H2O)。
产率：73％
熔点：180℃
实施例202 2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基氨基甲酸乙酯
按实施例199相同的程序，用氯甲酸乙酯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮酰化制得本化合物。产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。得到黄色粉末。
产率：41％
熔点：140℃
实施例203 2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯盐酸盐
将1g(2.03mmol)3-(二丁基氨基-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}丙酰胺(实施例199的化合物)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液滴加到10mL二甲基甲酰胺中的89.1mg(2.23mmol)氢化钠(60％油分散液)中，混合物室温搅拌1小时。然后加入247微升(2.23mmol)溴代乙酸乙酯，混合物室温搅拌过夜。
将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中。静置后分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(97∶3)混合液洗脱。得到850mg油。该油溶解在乙醚中，用1当量1N盐酸成盐。得到黄色结晶(盐酸盐，水合物)。
产率：72％
熔点：67℃
实施例204 2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸盐酸盐
将586微升1N氢氧化钠加入340mg(0.586mmol)2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯(实施例203所得化合物)的5mL乙醇溶液中，混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残渣中加入水，用乙醚洗涤，静置后分相。水相用1N盐酸中和，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。
产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(8∶2)混合液洗脱。得到230mg油，将该油溶于乙酸乙酯，加入1当量1N盐酸乙醚溶液成盐，得到黄色粉末(盐酸盐，0.6H2O)。
产率：71％
熔点：151℃
实施例205 2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基-3-中氮茚基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯盐酸盐
按实施例203相同的程序，用溴代乙酸乙酯使3-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯基}丙酰胺(实施例200的化合物)烷基化而制得本化合物。在用1N盐酸的乙醚溶液成盐后，得到黄色粉末(盐酸盐)。
产率：55％
熔点：64℃
实施例206 2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸盐酸盐
按实施例204相同的程序，用1N氢氧化钠使2-{[3-(二丁基氨基)丙酰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯胺基}乙酸乙酯(实施例205的化合物)烷基化而制得本化合物。在用1N盐酸乙醚溶液成盐后，得到黄色粉末(盐酸盐)。
产率：75％
熔点：113℃
实施例207 2-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}-1-乙磺酰胺盐酸盐
将471.5微升(3.38mmol)三乙胺加入1g(3.22mmol)(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮在15mL二氯甲烷中的溶液中，接着加入346.9微升(3.22mmol)2-氯代乙基磺酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液，混合物室温搅拌过夜，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。
得到的残渣溶解在10mL乙醇中。加入375mg(2.9mmol)二丁基胺，混合物加热回流4小时，然后减压浓缩。产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合液洗脱，得到1.18g产物。加入1N盐酸的乙醚溶液使该产物成盐，得到黄色粉末(盐酸盐，半水合物)。
产率：69％
熔点：91℃
实施例208 2-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)羰基]苯基}-1-乙磺酰胺盐酸盐
按实施例207相同的程序，过用2-氯代乙磺酰氯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基)甲酮磺酰化，接着用二丁基胺胺化，制得本化合物。得到黄色粉末(盐酸盐，半水合物)。
产率：63％
熔点：111℃
实施例209 N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}甲磺酰胺
按实施例207相同的程序，该化合物用甲磺酰氯使(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮磺酰化。产物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)混合液洗脱。得到黄色粉末。产率：67％。熔点：165℃。
实施例210 3-{3-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基羧酸乙酯
按实施例207相同的程序，该化合物用甲磺酰氯使3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸乙酯(实施例97的化合物)磺酰化。产物用硅胶柱色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯(8∶2)混合液洗脱。得到黄色粉末。
产率：57％
熔点：178℃
实施例211 3-{3-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基羧酸钠盐
将1mL苛性苏打加入290mg(0.675mmol)3-{3-甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-2-甲基中氮茚-1-基羧酸乙酯在7mL二噁烷和7mL水中的溶液中，混合物加热回流6小时。
将混合物冷却，倒在水中，用硫酸氢钾水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到220mg黄色粉末。加入1当量1N氢氧化钠到产物的水悬浮液中使其成盐，室温搅拌直至全部溶解。得到的溶液冷冻干燥。回收黄色的冷冻干燥产物(钠盐，1.85H2O)。
产率：81％
质谱(ES+模式)MH+＝403.2
实施例212 2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸的盐酸盐
步骤A 2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸苄酯
将125mg(0.906mmol)碳酸钾加到400mg(0.755mmol)2-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯基}-1-乙磺酰胺(实施例207的化合物)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液中，接着加入142微升(0.906mmol)溴代乙酸苄酯，混合物60℃加热1小时，然后倒在水和乙酸乙酯中。
静置后分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合液洗脱，得到440mg油。该油直接用在下一步。
产率86％
步骤B
将1.3mL(12.7mmol)环己烷加到430mg(0.634mmol)2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸苄酯的5mL乙醇溶液中，在100mg 10％钯/碳存在下，将混合物加热回流3小时，然后冷却。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。产物用硅胶柱快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)混合液洗脱。得到250mg油，将该油溶解在乙酸乙酯中，加入1当量1N盐酸的乙醚溶液成盐，得到橙色粉末(盐酸盐，二水合物)。
产率：67％
熔点：85℃
实施例213 2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸苄酯盐酸盐
按实施例212步骤A相同的程序，用溴代乙酸苄酯使2-(二丁基氨基)-N-{2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基]羰基}苯基-1-乙磺酰胺烷基化制得本化合物。用1N盐酸的乙醚溶液成盐后，得到黄色粉末(盐酸盐，半水合物)。
产率：55％
熔点：95℃
实施例214 2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸的盐酸盐
按实施例212步骤B相同的程序，在乙醇中，在钯/碳存在下，用环己烯使2-{{[2-(二丁基氨基)乙基]磺酰基}-2-甲氧基-4-[1-甲氧基-2-苯基中氮茚-3-基]羰基}苯胺基}乙酸苄酯(实施例213的化合物)氢化而制得本化合物。用1N盐酸的乙醚溶液成盐后，得到黄色粉末(盐酸盐，1.5H2O)。
产率：75％
熔点：113℃
实施例215用邻近闪烁法对125I-b-FGF与纯化受体FGF RαIIIc结合的研究
在37℃，NBS板(NBS板96孔固体白色CORNING 3600)每孔用100微升0.1％明胶包被2小时。在温育结束时，除去包被液，淋洗该板并充分干燥。将100微升结合缓冲液(40mM Bis Tris缓冲液，pH7.0)分配在板上每孔中。
将本发明化合物的稀释液以10微升/孔的量分配到各孔。然后分配10微升/孔b-FGF(AMERSHAM ARM 35050)和10微升/孔FGF RαIIIc(R&D System 658FR)。下一步，加入10微升/孔125I-b-FGF(Dupont NEN NEX 268-比活性＞70μCi)和50微升/孔SPA珠(AMERSHAM RPQN 00019)。将板振摇几秒钟，然后于37℃避光温育60分钟。
温育结束时，将板在MIBROBETA TRILUX放射性计数器(WALLAC-PERKINELMER)上读数。
本发明化合物显示其比活性在10-6M和10-9M之间。
实施例216式I化合物对HUVEC增殖的作用(针对30ng/mL b-FGF或10ng/mL a-FGF)
用200微升/孔的纤连蛋白溶液(50微克/mL，用PBS制备)包被24-孔板(FALCONPRIMARIA)。
以30000细胞/mL/孔的量接种在RPMI1640培养基+10％FCS+1％谷氨酰胺+肝素-ECGF(HE)混合物中。
在37℃、5％CO2条件下温育，温育时间为细胞发生粘附所需时间。
用DMSO/终浓度为1μM的反应培养基溶解各产物并配制成最终浓度为10-7M的溶液。
于37C在5％CO2存在下细胞粘附6小时后，用RPMI 16400.1％FSC+谷氨酰胺+HE替换培养基。
为了衍生化作用，用0.1％FCS作阴性对照，用0％FCS作阴性对照，0.1％FCS+30ng/mL b-FGF或10ng/mL a-FGF作为对照。然后在5％CO2存在下37℃温育24小时。
第二天，用1mL PBS和200微升胰蛋白酶淋洗细胞，然后用等中子异位素进行计数(n＞9μm)。
在该由b-FGF或a-FGF诱导的内皮细胞增殖试验中，本发明化合物显示了其比活性在10-5到10-9M之间。
实施例217体外血管生成模型
制备凝胶，方法是将160微升基质胶(matrigel)(生长因子减少的Matrigel：BectonDiknson 356230)在胶原蛋白(大鼠尾巴胶原蛋白，I型：Becton Dikinson354236)中稀释成1/6，分配在腔式培养板的每个载玻片孔中(Biocoat Cellware大鼠尾巴胶原蛋白，I型，8-孔培养板：Becton Dikinson 354630)中。使它们在37℃胶凝1小时。
以15×103细胞/孔的量将人静脉内皮细胞(HUVEC ref：C-015-10C-CascadeBiologics，INC)或猪主动脉内皮细胞(PAEC)接种在400微升EBM培养基(CloneticsC3121)+2％FBS+hEGF 10μg/mL中(用于HUVEC)以及DMEM+3％FCS+2mM谷氨酰胺+1mM丙酮酸钠+1％非必需氨基酸(GIBCO)中(用于PAEC)。
在存在或不存在本发明产物的情况下，于37℃、5％CO2存在下用10ng/mL b-FGF(TEBU/Peprotech)或10ng/mL a-FGF(TEBU/Peprotech)刺激。
24小时后，用Masson’s trichrome固定细胞和将培养板染色，然后在显微镜×4透镜下观察并进行影象分析(BIOCOM-Visiolab 2000软件)。
在体外由b-FGF或aFGF诱导的血管生成试验中，本发明化合物显示了其比活性在10-7M和10-11M之间。
实施例218小鼠炎性血管生成模型
慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、IBD的发展需要血管生成，实体肿瘤的发展也需要血管生成。新血管的形成不仅使病理组织得到灌注，而且还使对于疾病慢性化有关的细胞因子得以运输。
由Colville-Nash P.等(D.JPET.，1995，Vol.274，No.3，pp.1463-1472)描述的模型使得人们有可能研究能调节血管生成表观的药理学试剂。
动物为25g的非血亲小白鼠，经腹腔内途径用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg；SanofiNutrition SantéAnimale)。
皮下注射3mL空气，在小鼠的背部形成气囊。
清醒以后，动物接受处理，一般是通过强饲，并在气囊中注射含有0.1％巴豆油(Sigma)的0.5mL Freund氏佐剂(Sigma)。
7天后，将小鼠再次麻醉，并放在40℃热板上。将1mL胭脂红(以10％明胶配成5％，Aldrich Chemicals)注射到尾静脉中。将动物在4℃放置2-3小时。
然后把皮肤剥下，在56℃烘箱中干燥48小时。将干的组织称重，放在1.8mL消化缓冲液(2mM二硫苏糖醇、2mM Na2HPO4、1mM EDTA、12U/mL木瓜蛋白酶)中24小时。
然后将染色溶解在0.2mL 5M NaOH中。将皮肤于2000g离心10分钟。将上清液在0.2μm乙酸纤维素膜上过滤。在分光光度计中相对胭脂红标定系列于492nm滤液读数。
研究2个参数：肉芽瘤的干重和该组织在消化后的染色的量。
结果以平均值(±SEM)表示。用ANOVA接着用Dunnet氏测验法检测组间差异，参照组是“溶剂对照”组。
本发明的化合物在0.1-100mg/kg的剂量口服有活性。
实施例219小鼠MATRIGEL血管生成模型
Passaniti等描述的本模型(Laboratory Investigation(1992)67(4)pp.519-524)使人们有可能研究能调控被b-FGF诱导的血管生成表观的药理学试剂。于4℃将FGF2(Peprotech)以300ng/mL的量加到保持液态的基质胶(Beckton Dickinson)中。匀浆化后，将混合物(0.5mL)皮下注入约20克黑色雌性小鼠(C57/B16)背部的基部，该小鼠预先用戊巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Sante Animale)经腹腔途径麻醉。动物通过强饲处理。5天后，再次麻醉小鼠，将背部基部的皮肤取下；在此阶段，评价肉芽瘤血管形成的定性差异(打分)并给肉芽瘤照相。然后进行肉芽瘤DNA的测定，以便定量它。的细胞构成。为此，用胶原酶(3mg/mL)在37℃将离体的肉芽瘤消化过夜。于850g离心10分钟后，弃去上清液，将沉淀物再溶解于1.2mL PBS缓冲液(含1mM CaCl2、1mMMgCl2和5mM葡萄糖)中。用试剂盒(
Figure C0380773600641
分子探针)按照供应商的说明书测定存在的DNA量。
结果表示为平均值(±SEM)。用ANOVA接着用Dunnet氏测验法检测组间差异，参照组为“溶剂对照”组。
为了进行组织学研究，将肉芽瘤与肌肉和皮肤一起取下，在10％甲醛溶液中固定过夜，包埋在石蜡
Figure C0380773600642
中。然后用切片机(Leica)将肉芽瘤切片，用Masson’strichrome。然后评价肉芽瘤的新血管形成。血管形成水平在0-5的数值之间。
本发明化合物以0.1-100mg/kg的剂量口服是有活性的。
实施例220小鼠肿瘤血管生成模型
该模型使人们有可能研究能调控由肿瘤发展诱导的血管生成的表观的药理学试剂。将约20g的C56/B16小鼠用戊巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Sante Animale)经腹腔途径麻醉。以2×105细胞/鼠的量将Lewis氏肺细胞皮下注射在小鼠的背部来建立肿瘤。5天后，每天通过强饲处理小鼠。每周测量肿瘤的大小两次，共21天，肿瘤的体积用公式[π/6(ω)1×ω2]计算，其中ω1代表最大直径，ω2代表最小直径。
结果表示为平均值(±SEM)。用ANOVA接着用Dunnet氏测验法检测组间差异，参照组是“溶剂对照”组。
本发明化合物以0.1-100mg/kg的剂量口服是有活性的。

Claims (12)

1. 通式I的化合物，任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在，
Figure C038077360002C1
其中
-R1代表羟基、具有1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基或下式的基团：
●-NR5R6
●-NH-SO2-Alk
●-NH-SO2-Ph
●-NH-CO-Ph
●-N(Alk)-CO-Ph
●-NH-CO-NH-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-O-(CH2)n-cAlk
●-O-Alk-COOR7
●-O-Alk-O-R8
●-O-Alk-OH
●-O-Alk-C(NH2):NOH
●-O-Alk-NR5R6
●-O-Alk-CN
●-O-(CH2)n-Ph
●-O-Alk-CO-NR5R6
●-CO-NH-(CH2)m-COOR7
●-CO-NH-Alk
其中
●Alk代表1-5个碳原子的烷基或直链或支链亚烷基，
●cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，
●n代表0-5的整数，
●m代表1-5的整数，
●R5和R6，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，
●R7代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R8代表1-5个碳原子的烷基或基团-CO-Alk，
●Ph代表苯基，它任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-R2代表1-5个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、或苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-A代表基团-CO-、-SO-，
-R3和R4，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、下式的基团
●-Alk-COOR7
●-N(R11)-CO-CF3
其中，n、m、Alk、R5、R6和R7具有如上为R1所给的定义，
●R9和R10，可以相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R11代表氢原子或基团-Alk-COOR12，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、或苄基，
●HetN代表含有至少一个氮原子并任选地含有另一个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-或6-元杂环。
2. 如权利要求1所述的通式I的化合物，可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在，其中，
-R1代表羟基、1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基，或下式的基团：
●-NR5R6
●-NH-SO2-Alk
●-NH-SO2-Ph
●-NH-CO-Ph
●-N(Alk)-CO-Ph
●-NH-CO-NH-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-O-(CH2)n-cAlk
●-O-Alk-COOR7
●-O-Alk-O-R8
●-O-Alk-OH
●-O-Alk-NR5R6
●-O-Alk-CN
●-O-(CH2)n-Ph
●-O-Alk-CO-NR5R6
●-CO-NH-(CH2)m-COOR7
●-CO-NH-Alk
其中
●Alk代表1-5个碳原子的烷基或直链或支链亚烷基，
●cAlk代表3-6个碳原子的环烷基，
●n代表0-5的整数，
●m代表1-5的整数，
●R5和R6，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，
●R7代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R8代表1-5个碳原子的烷基或基团-CO-Alk，
●Ph代表苯基，它任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-R2代表1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、3-6个碳原子的环烷基、或苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤原子、一个或多个1-5个碳原子的烷氧基、一个或多个羧基、或一个或多个2-6个碳原子的烷氧基羰基所取代，
-A代表基团-CO-，
-R3和R4，可以相同或不同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、硝基、下式的基团
●-Alk-COOR7
●-N(R11)-CO-CF3
其中，n、m、Alk、R5、R6和R7具有如上为R1所给的定义，
●R9和R10，可以相同或不同，各代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R11代表氢原子或基团-Alk-COOR12，其中R12代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、或苄基，
●HetN代表含有至少一个氮原子并任选地含有另一个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-或6-元杂环。
3. 如权利要求1和2的任何一项所述的通式I的化合物，可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在，其中，
-R1代表1-5个碳原子的烷氧基、羧基、基团-O-Alk-COOH、基团-O-Alk-Ph、基团-NH-CO-Ph、基团-NH-SO2-Ph或基团-NH-CO-NH-Ph，其中Alk代表1-5个碳原子的亚烷基，Ph代表苯基，任选地被一个或多个卤原子或一个或多个1-5个碳原子的烷氧基或一个或多个羧基所取代；
-R2代表1-5个碳原子的烷基，
-A代表基团-CO-，
-R3和R4不相同，各代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、羧基、或2-6个碳原子的烷氧基羰基。
4. 如权利要求1所述的通式I的化合物，选自以下的化合物：
-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮
-3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
-2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}乙酸
-(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(4-氯苄基)-氧]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮
-(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基苄基)氧]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮
-4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧}甲基)苯甲酸
-3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸
-3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基)苯甲酸甲酯
-4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸
-2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸
-2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸
-2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸
-2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸所述化合物可任选地以其药学上可接受的一种盐的形式存在。
5. 制备如权利要求1-4中任一项所述通式I化合物的方法，其特征在于，
A)使通式II所示中氮茚衍生物
Figure C038077360006C1
其中R1和R2具有的意义与权利要求1所述的通式I中的相同，但R2不代表氢原子或烷基卤基团，
与通式III所示衍生物缩合
Figure C038077360006C2
其中X代表卤原子，R3或R4可相同或不同，各代表氢原子、硝基、三氟乙酰氨基或具有2-6个碳原子的烷氧基羰基，以得到通式Ia、Id或Ik所示化合物，
Figure C038077360006C3
R3  和/或  R4＝NO2              R3  和/或R4＝-CO2Alkyl
Figure C038077360006C4
R3  和/或  R4＝-NH-COCF3
然后，
a)使式Ia化合物发生还原反应，以得到式Ib化合物，
Figure C038077360007C1
R3和/或R4＝-NH2
其中R3和/或R4代表氨基，然后将该式Ib化合物
●与烷基卤作用，以得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NR5R6和基团-NH-Alk-NR5R6或基团NH-Alk-COOR7，其中R5代表氢原子，R6代表1-5个碳原子的烷基，R7不代表氢原子，通过接着的皂化反应，从该化合物得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NH-Alk-COOR7，其中R7代表氢原子，或
●进行酰化反应，以得到式I化合物，其中R4和或R3代表基团-NH-CO-Alk或基团-NH-CO-Alk-NR9R10，然后使其发生烷基化反应，以得到基团-N(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子，该化合物可任选地发生皂化反应，以得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-(R11)-CO-Alk或基团-N(R11)-CO-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH，或
●进行磺酰化反应，以得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-NH-SO2-Alk或基团-NH-SO2-Alk-NR9R10，再使其发生烷基化反应，以得到基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOR12，其中R12不代表氢原子，该化合物再任选地进行皂化反应，以得到式I化合物，其中R4和/或R3代表基团-N(R11)-SO2-Alk或基团-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10，其中R11代表基团-Alk-COOH，
b)使式Id所示化合物，其中R3和/或R4代表烷氧基羰基，发生皂化反应，以便得到式I化合物，其中R3和/或R4代表羧基，
c)当R1代表苄氧基时，使式Ia所示化合物与三氟乙酸作用，或使式Id所示化合物发生氢化反应，以得到式If化合物，
Figure C038077360008C1
其中R3和/或R4的定义同上，
然后使式If所示化合物发生O-烷基化反应，以得到式Ig所示化合物
Figure C038077360008C2
其中R3和/或R4的定义同上，R1代表1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、基团-O-(CH2)n-cAlk、基团-O-Alk-COOR7、基团-O-Alk-NR5R6、基团-O-(CH2)n-Ph或基团-O-Alk-O-R8，其中，当R8代表基团COCH3时，通过随后的皂化反应，可得到基团-O-Alk-OH、或基团-O-Alk-CN，通过用羟基胺处理，它可产生基团-O-Alk-C(NH2)＝NOH，或
d)当R1代表烷氧基羰基时，使式Ia所示化合物发生皂化反应，得到式Ih所示化合物
Figure C038077360008C3
其中R3和/或R4的定义如前所述，然后将它们与胺衍生物作用，以得到式I化合物，其中R1代表基团-CO-NH-Alk，或者与氨基酸衍生物作用，以得到式I化合物，其中R1代表基团-CO-NH-(CH2)m-COOR7，或
e)当R1代表基团-NH-CO2-叔丁基时，使式Ia或Id所示化合物
●进行烷基化反应，接着进行脱保护和任选的第二烷基化反应，得到式Ii所示化合物，
●或进行脱保护，接着进行酰化反应，以得到式Ij所示化合物，其中R5代表氢原子，接着可任选地进行烷基化反应，以得到式Ij所示化合物，其中R5代表烷基
Figure C038077360009C1
或
f)当R1代表基团-NH-CO2-叔丁基时，使式Ik所示化合物
●进行脱保护，接着进行酰化反应，以得到式II所示化合物
Figure C038077360009C2
●或者进行脱保护，接着进行磺酰化反应，以得到式Im所示化合物
Figure C038077360009C3
●或者进行脱保护，接着用异氰酸苯酯处理，以得到式In所示化合物
或
B)当R1代表吸电子基团、R2代表氢原子或烷基卤基团、A代表基团-CO-时，使吡啶与通式IV所示溴代乙酰苯反应，
Figure C038077360010C2
以得到式V所示化合物，
Figure C038077360010C3
然后使其与丙烯酸乙酯或巴豆酸乙酯的卤化衍生物在氧化剂存在下进行1，3-偶极环加成反应，以得到式Ia所示化合物，其中R1代表乙氧基羰基基团，R2代表氢原子或烷基卤基团；
所述的A、ALK、cALK、R7-R12的定义同权利要求1。
6. 药物组合物，含有如权利要求1-4中任何一项所述的通式I化合物作为活性成分，可任选地与一种或多种合适的惰性赋形剂组合。
7. 一种权利要求6所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗需要调控b-FGF的疾病的药物。
8. 一种权利要求6所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗以下疾病的药物：肺、乳腺、前列腺和食管的癌瘤；和结肠癌和胃癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和白血病。
9. 一种权利要求6所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗以下疾病的药物：动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、与安装血管内假肢和/或主动脉冠状动脉搭桥手术或其它血管移植物后发生的并发症有关的疾病、心脏肥大、糖尿病性视网膜病。
10. 一种权利要求6所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗类风湿性关节炎或炎性肠病的药物。
11. 一种权利要求6所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗以下疾病的药物：软骨发育不全、季肋发育不良、和致死性发育不良。
12. 一种权利要求1所述的通式I化合物的用途，它用于制备治疗需要调控b-FGF的疾病的药物组合物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US20070269414A1 (en) * 2003-11-04 2007-11-22 Shinji Okano Method for Producing Gene Transferred Denritic Cells
FR2865934B1 (fr) * 2004-02-05 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
EP1775343A4 (en) * 2004-06-24 2007-11-14 Dnavec Research Inc ANTICANCER AGENTS CONTAINING A DENDRITIC CELL IN WHICH RNA VIRUSES HAVE BEEN TRANSFERRED
CA2587210A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
FR2883286B1 (fr) 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
FR2896247B1 (fr) * 2006-01-13 2008-02-29 Sanofi Aventis Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1891955A1 (en) * 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
EP2331541B1 (en) * 2008-09-04 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolizine inhibitors of leukotriene production
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2270043A1 (en) * 2009-07-03 2011-01-05 Sanofi-Aventis Extracellular allosteric inhibitor binding domain from a tyrosine kinase receptor
CN101648953B (zh) * 2009-09-24 2012-09-05 绍兴文理学院 一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
FR2962437B1 (fr) * 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) * 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
FR2967412B1 (fr) * 2010-11-17 2012-12-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) * 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US10065955B2 (en) * 2014-12-10 2018-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
EP3318563A1 (en) * 2016-11-07 2018-05-09 Sanofi Substituted pyrido[3,4-b]indoles for the treatment of cartilage disorders
CN108864083B (zh) * 2018-06-07 2021-05-25 广东药科大学 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
CN110251513A (zh) * 2019-07-03 2019-09-20 南京大学 一种含吡唑的中氮茚化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
US11976066B1 (en) 2023-10-23 2024-05-07 King Faisal University Substituted 7-amino-3-(substituted benzoyl)indolizine-1-carboxylates as anti-tubercular agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499095A (en) * 1982-06-17 1985-02-12 Sanofi Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
US4957925A (en) * 1986-02-14 1990-09-18 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
CN1130907A (zh) * 1993-09-10 1996-09-11 藤泽药品工业株式会社 制备中氮茚衍生物的新方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ193926A (en) * 1979-07-06 1984-05-31 Labaz Sanofi Nv 2-(alkyl or phenyl)-3(4-hydroxybenzoyl)indolizines
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
WO2000071129A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2002098876A1 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cak inhibitors and uses thereof
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499095A (en) * 1982-06-17 1985-02-12 Sanofi Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
US4957925A (en) * 1986-02-14 1990-09-18 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
CN1130907A (zh) * 1993-09-10 1996-09-11 藤泽药品工业株式会社 制备中氮茚衍生物的新方法

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