JP2013530211A - イミダゾピリジン誘導体、それらを調製するための方法およびそれらの治療上の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式中Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）（これらの式中、波線はＲ２およびＲ３が結合しているフェニル核を表す。）の１つに相当する６員の窒素複素環を形成している式（Ｉ）に相当する化合物、それらの調製方法および治療上の使用に関する。

Description

本発明は、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）の阻害剤であるイミダゾピリジン誘導体、それらの調製のための方法およびそれらの治療上の使用に関する。

ＦＧＦは、胚発生中に多数の細胞によって合成され、さまざまな病態における成体組織の細胞によって合成されるポリペプチドのファミリーである。

インドリジン誘導体は、ＦＧＦのそれらの受容体への結合のアンタゴニストであり、国際公開第０３／０８４９５６号および国際公開第２００５／０２８４７６号に記載されている。イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体は、ＦＧＦアンタゴニストであり、国際公開第２００６／０９７６２５号に記載されている。新規のイミダゾピリジン誘導体が現在同定されており、それらは、ＦＧＦのそれらの受容体への結合のアンタゴニストである。

国際公開第２００３／０８４９５６号 国際公開第２００５／０２８４７６号 国際公開第２００６／０９７６２５号

本発明の対象は、従って、式（Ｉ）：

［式中、
−Ｒ_１は、
・水素もしくはハロゲン原子、
・−ＣＯＯＲ_５により場合によって置換されているアルキル基、
・−ＣＯＯＲ_５により場合によって置換されているアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ_５もしくは−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６基、
・−ＮＲ_５ＣＯＲ_６もしくは−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６基、
または
・アリール基、特にフェニルもしくはヘテロアリール基（前記アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ_２）ＮＯＨ、−ＯＲ_５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ_５、−Ｏ−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｏ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−アルク、−ＣＯ（Ｏアルク）_ｎＯＨ、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８および５員のヘテロアリール基から選択される１つ以上の基によって場合によって置換されており、前記へテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６および−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基から選択される１つ以上の基により、またはヒドロキシル基により、または酸素原子により場合によって置換されており、ｎは、１から３までの整数である。）、
を表し、
−Ｒ_２およびＲ_３は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）：

（式中、波線は、Ｒ_２およびＲ_３が結合しているフェニル核を表し、
・Ｒ_ａは、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、−アルク−ＣＦ_３、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−アルク’−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−アルク’−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−アルク−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−アルクＣＯＮＲ_５−ＯＲ_６、−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−シクロアルキル、−アルク−Ｏ−Ｒ_５、−アルク−Ｓ−Ｒ_５、−アルク−ＣＮ、−ＯＲ_５、−ＯアルクＣＯＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５−ＣＯＯＲ_６、−アルク−アリール、−アルク−Ｏ−アリール、−アルク−Ｏ−ヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、アリールもしくはヘテロアリール基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−Ｒ_５もしくは−Ｓ−Ｒ_５基により場合によって置換されており、
・Ｒ_ａ’は、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６もしくは−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８基を表し、Ｒ_ａ’は、１つ以上のハロゲン原子により場合によって置換されており、
・Ｒ_ｂは、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ_５基を表し、
・Ｒ_ｂ’は、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ_５基を表し、
・Ｒ_ｃは、水素原子またはアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯ−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、−アルク−アリールもしくは−アルク−ヘテロアリール基を表し、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｓ−アルキル基により場合によって置換されており、
・Ｒ_ｃ’は、水素原子またはアルキル基を表し、
・Ｒ_ｃ”は、水素原子またはアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＯＲ_５もしくは−アルク−ＳＲ_５基を表す。）、
の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、
−イミダゾピリジン核の６位、７位または８位に位置付けられているＲ_４は、以下のものを表す：
水素原子、
−ＣＯＯＲ_５基、
−ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基
−ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８基、または
−ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＯＲ_６基、
−Ｒ_５およびＲ_６は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基もしくはアルキル基、シクロアルキル基またはＭｓ（メシル）基を表し、
−Ｒ_７およびＲ_８は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはアルキルもしくはフェニル基を表し、さもなければ、Ｒ_７およびＲ_８は、一緒になって、ヘテロ原子を場合によって含有することができる３から８員の飽和環を形成し、
−アルクは、直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
−アルク’は、直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表す。］、
に相当する化合物、イミダゾピリジン誘導体であり、これらの化合物は、場合によって、医薬として許容できるそれらの塩の形で存在している。

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。それらは、従って、光学異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの光学異性体およびジアステレオ異性体、そしてラセミ混合物を含めたそれらの混合物も本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸の形で存在することができ、または酸もしくは塩基、特に医薬として許容できる酸もしくは塩基により塩化され得る。かかる付加塩は、本発明の一部である。これらの塩は、医薬として許容できる酸もしくは塩基により有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物を例えば精製もしくは単離するために役立つその他の酸もしくは塩基の塩もまた本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は、また、水和物もしくは溶媒和物の形で、すなわち、１つ以上の水の分子とのもしくは溶媒との会合もしくは組み合わせの形で存在することもできる。かかる水和物もしくは溶媒和物もまた本発明の一部である。

本発明との関連で、特段述べられていない限り、用語：
−「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは分枝の飽和炭化水素に基づく脂肪族基を意味することが意図されており、
−「シクロアルキル」は、３個と６個の間の炭素原子を含有しており、１個以上のヘテロ原子、例えば窒素および／または酸素等の１個もしくは２個のヘテロ原子を場合によって含む３から８員数を含む環状アルキル基（前記シクロアルキル基は１つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル基によって場合によって置換されている。）を意味することが意図されている。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル基が挙げられ、
−「部分的に環状のアルキル基」は、一部分のみが環を形成するアルキル基を意味することが意図されており、
−「アルキレン」は、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖のまたは分枝の二価のアルキル基を意味することが意図されており、
−「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素原子を意味することが意図されており、
−「ハロアルキル」は、水素原子の全てもしくはいくつかがフッ素原子等のハロゲン原子により置き換えられているアルキル鎖を意味することが意図されており、
−「アリール」は、５個と１０個の間の炭素原子を含有する環状芳香族基、例えばフェニル基を意味することが意図されており、
−「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、例えば、１個と４個の間の窒素、酸素もしくは硫黄等のヘテロ原子を含めて３個と１０個の間の原子を含有する環状芳香族基（この基は、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの環を含む。）を意味することが意図されている。この複素環は、いくつかの縮合環を含むことができる。ヘテロアリールは、１つ以上のアルキル基または酸素原子により場合によって置換されている。例としては、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられ、および
−「５員ヘテロアリール」は、１から４個のヘテロ原子（例えば、酸素および／または窒素原子など）を含み、１つ以上のアルキル基もしくはヒドロキシル基によりまたは酸素原子により場合によって置換されている５員環からなるヘテロアリール基を意味することが意図されている。例えば、オキサジアゾリル基およびテトラゾリル基を挙げることができ、
−ハロゲンは、好ましくはＦおよびＣｌから選択される。

本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ_１が：
．水素原子もしくはハロゲン原子、
．置換されていない、または−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルキル基、
．置換されていない、または−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルケニル基、
．−ＣＯＯＲ_５基、
．−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６基、
．−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６基、または
． ・ハロゲン原子、
・場合によって−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルキル基、
・−ＣＮ（シアノ）、−Ｃ（ＮＨ_２）ＮＯＨ、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯアルク、−ＣＯ（Ｏアルク）_ｎＯＨ、−ＯＲ_５、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６もしくは−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２基、
・アルキル基および／もしくはヒドロキシル基または酸素原子により場合によって置換されている５員のヘテロアリール、
（式中、同じものまたは異なるものであってもよいＲ_５およびＲ_６は、水素原子、または場合によって−ＮＲ_７Ｒ_８基により置換されているアルキル基を表し、Ｒ_７は、水素原子、１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基を表し、ｎは、１から３までの範囲の整数である。）
から選択される１つもしくは２つの基により場合によって置換されているフェニル基、
．場合によって縮合しており、および／または、アルキル基、ＯＲ_５、−ＣＯＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６およびシクロアルキル基、ならびに酸素原子から選択される１つもしくは２つの基（ただし、同じものまたは異なるものであってもよいＲ_５およびＲ_６は、水素原子または１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）により場合によって置換されているヘテロアリール基、
を表す化合物のサブグループを挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になってそれらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、上で定義されている式（Ａ）および（Ｂ）のいずれかに相当する、好ましくは式（Ａ）に相当する６員の窒素複素環を形成する化合物の別のサブグループを挙げることができる。

式（Ａ）または（Ｂ）は、有利には：
．Ｒ_ａが、水素原子または１つ以上のハロゲン、−アルクＣＯＮＲ_５Ｒ_６、ハロアルキル、−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ヘテロアリール、−アルク−Ｏ−フェニルまたは−アルク−フェニル（このフェニル基は１つまたは２つのアルキル基および／またはＯＲ_５および／またはハロゲン原子により場合によって置換されている。）、−アルク−シクロアルキルにより場合によって置換されているアルキル基を表し、
．Ｒ_ａ’が、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−ＣＨ_２−ＯＲ_５もしくは−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基を表し、
．Ｒ_ｂが、水素原子またはアルキル基を表し、
．Ｒ_ｂ’が、水素原子またはアルキル、フェニルまたは−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_５基を表す、（ただし、アルキル基は１から６個の炭素原子を含有し、Ｒ_５は、上で定義されているものと同じである。）
ものである。

本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ_４が、水素原子または−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８もしくは−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＯＨ（ただし、アルク、Ｒ_７およびＲ_８は上で定義されているものと同じである。）、さもなければ、好ましくは１から３個の炭素原子を含有する、置換されていないアルキル基を表す化合物の別のサブグループを挙げることができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物において、Ｒ_４は、有利には、イミダゾピリジン核の６位または７位に位置付けられている。

本発明の対象である化合物の中で、以下の化合物を挙げることができる：
５−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝−２−フルオロ安息香酸
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
３−｛３−［（１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸
３−［３−（｛１−メチル−３−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸
３−［３−（｛３−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸
３−（３−｛［２，４−ジオキソ−１−プロピル−３−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸。

以下の文章において、用語「保護基」は、第一にヒドロキシルまたはアミン等の反応性官能基を合成中に保護すること、および、第二に損なわれていない反応性官能基を合成の終わりに再生することを可能にする基を意味することが意図されている。保護基の例と保護および脱保護の方法もまた、Ｇｒｅｅｎらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク）に示されている。

後に続く文章において、用語「離脱基」は、分子からヘテロ結合を破壊することによって電子対の離脱を伴って容易に開裂させることができる基を意味することが意図されている。この基は、このようにして、例えば置換反応の間に別の基と容易に置き換えられ得る。このような離脱基は、例えば、ハロゲン類または活性化されたヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル、パラ−ニトロフェニルなどである。離脱基の例とそれらの調製方法もまた、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６に示されている。

本発明に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、文献で知られている方法によって、適切に置換されている対応する２−アミノメチルピリジンから出発して、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５５）、２８３４−２８３６に記載されている次の反応スキーム：

によって得られる。
Ｒ_４がＣＯＯＲ_５を表すとき、式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ０６／０９７６２５に記載されている反応スキームによって得られる。
スキーム１は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１とＲ_ａ’が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

Ｒ_４が式（Ｉ）の化合物に対して定義されているものと同じである式（ＩＶ）の化合物は、式ＶＩの化合物を得るために式Ｖの化合物と縮合される。式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられる。式ＶＩＩの化合物のエステル化は、式ＶＩＩＩの化合物を生じる。トリホスゲンを反応させることによって式ＶＩＩＩの化合物に対応するイソシアネートが形成され、それは式ＩＸの尿素を得るために式Ｒ_ａＮＨ_２のアミンと縮合される。式ＩＸの化合物は、Ｒ_４とＲ_ａが上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、塩基性媒体中で環化反応にかけられる。

スキーム２は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、水素原子を除く一般式において明らかにされている基を表す式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｘの化合物を得るために、臭素化反応にかけられる。トリホスゲンを反応させることによって、式Ｘの化合物に対応するイソシアネートが形成され、それは、式ＸＩの尿素を得るために式Ｒ_ａＮＨ_２のアミンと縮合される。式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物を得るために塩基性媒体中で環化反応にかけられる。この化合物ＸＩＩは、式ＸＩＩＩの化合物を得るために、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘの存在下でアルキル化反応にかけられる。式ＸＩＩＩの化合物は、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
−さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
かけられる。

スキーム３は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、水素原子を除く一般式において明らかにされている基を表し、Ｒ_４が上で定義されているものと同じである式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

式Ｘの化合物は、Ｒ_１が上で定義されているものと同じである式ＸＩＶの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
−さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２（Ｒ_５およびＲ_６は上で定義されている。）とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
かけられる。トリホスゲンを反応させることによって、式ＸＩＶの化合物に対応するイソシアネートが形成され、それは式ＸＶの尿素を得るために式Ｒ_ａＮＨ_２のアミンと縮合される。式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物を得るために塩基性媒体中で環化反応にかけられる。化合物ＸＶＩは、式Ｉの化合物を得るために、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒ_ａ’Ｘの存在下でアルキル化反応にかけられる。

スキーム４は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、水素原子を除く一般式において定義されている基を表し、Ｒ_４が上で定義されているものと同じである式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

式ＸＩＩの化合物は、Ｒ_１が上で定義されているものと同じである式ＸＶＩの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるスルホニル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
−さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
かけられる。化合物ＸＶＩは、式Ｉの化合物を得るために、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒ_ａ’Ｘの存在下でアルキル化反応にかけられる。

スキーム５は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ｂ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、水素原子を表し、Ｒ_４が上で定義されているものと同じである式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

化合物ＶＩＩＩは、化合物ＸＸＩＶを得るためにけん化反応にかけられる。その化合物ＸＸＩＶは、その後式ＸＶＩＩの化合物を得るためにアルキルもしくはアリール無水物（Ｒ_ｂ’ＣＯ）_２Ｏとの縮合反応にかけられる。式ＸＶＩＩの化合物は、Ｒ_ｂおよびＲ_ｂ’が、上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、アミンＲ_ｂＮＨ_２との縮合反応にかけられる。

スキーム６は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ｂ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、水素を除いて上で定義されているものと同じであり、Ｒ_４が上で定義されているものと同じである式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

化合物ＸＩＶは、化合物ＸＸＶを得るためにけん化反応にかけられる。その化合物ＸＸＶは、その後式ＸＶＩＩＩの化合物を得るためにアルキルもしくはアリール無水物（Ｒ_ｂ’ＣＯ）_２Ｏとの縮合反応にかけられる。式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｒ_ｂおよびＲ_ｂ’が、上で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を得るために、アミンＲ_ｂＮＨ_２との縮合反応にかけられる。

スキーム７は、Ｒ_２とＲ_３が一緒になって上で定義されているものと同じ式（Ｃ）の窒素複素環を形成し、Ｒ_ｃ”とそれからＲ_１およびＲ_４が上で定義されているものと同じである式（Ｉ）の化合物を得るための経路を示す。

化合物Ｘは、化合物ＸＩＸを得るためにけん化反応にかけられる。その化合物ＸＩＸは、化合物ＸＸを得るために、トリホスゲンの存在下で縮合反応にかけられる。この化合物ＸＸは、化合物ＸＸＩを得るために、ハロゲン化誘導体Ｒ_ｃ”Ｘまたは保護基の存在下でアルキル化反応にかけられる。この化合物ＸＸＩは、Ｒ_ｃ’およびＲ_ｃが上で定義されているものと同じである化合物ＸＸＩＩを得るために、マロン酸誘導体との縮合反応にかけられる。化合物ＸＸＩＩは、Ｒ_１が上で定義されているものと同じである式ＸＸＩＩＩの化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
−鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
−さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるスルホニル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
−さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
かけられる。この化合物ＸＸＩＩＩは、Ｒ_ｃ”が水素原子である式Ｉの化合物を得るために脱保護反応にかけられる。

上記のスキームにおいて、出発の化合物および反応物は、それらを用意する方法が記載されていない場合には、市販されている、または文献に記載されており、さもなければ、そこに記載されている、または当業者に知られている方法に従って調製され得る。

本発明の対象は、もう１つのその態様によれば、上で定義されている式ＩＩからＸＸＩＩＩまでの化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として役立つ。

以下の実施例は、本発明に従う一定の化合物の製法を説明している。これらの実施例は、限定するものではなく本発明を単に説明するだけである。示されている化合物の番号は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示す下文の表に示されているものに該当する。

反応物および中間体は、それらの製法が説明されていない場合には、文献中で知られており、または市販されている。式Ｉの化合物を調製するために役立ついくつかの中間体は、下記で与えられる実施例で明らかになるように、式（Ｉ）の最終製品としても寄与することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物は、本発明による式（Ｉ）の他の化合物を調製するために役立つ中間体として寄与することができる。

例として、式（Ｉ）の誘導体は、以下の化合物から選択される：
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸、
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
３−｛３［（２，４−ジアゾ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド、
２−モルホリン−４−イル−エチル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド、
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−オキソ−６−｛［１−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸。

略語
−ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂｉｎａｐ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚ装置に基づいて行なわれた。
−融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−４５０装置に基づいて測定された。
−質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＬＣＺ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ１）、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ２）、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ（ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、ＭＳ：ＳＱＤ（ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＳＱＷ）、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ装置に基づいて行なわれた。

［実施例１］
（化合物番号１）
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンゾエート
１３．４ｍｌ（９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の３．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のイミダゾ［１，５ａ］ピリジン［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；（１９５５）、２８３４−２８３６に記載されている］に加え、続いて０℃の窒素雰囲気下で、１３．７ｇ（４８ｍｍｏｌ）の４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−塩化カルボニル（ＷＯ０５／０２８４７６に記載されている）を加える。室温で、４．５時間にわたって撹拌後、この反応媒体を濾過する。得られた残渣を１，２−ジクロロエタンで洗浄する。減圧下の４０℃で一晩乾燥させた後、３ｇの黄色固体が得られる。

得られた残渣を１００ｍｌのＮＭＰに溶解する。１０ｍｌの水中の８．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）のＫＯＨの溶液を、室温の窒素雰囲気下で滴下して加える。その反応媒体を、８０℃で６時間にわたって加熱し、次に室温で、１Ｎの塩酸水溶液中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の４０℃で一晩乾燥する。溶離がジクロロメタン／メタノール／０．１％トリエチルアミン混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、５．５ｇの黄色固体が得られる。

１００ｍｌのＤＭＦ中の５．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の得られた残渣に、室温の窒素雰囲気下で７ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の炭酸セシウムおよびその後１．３４ｍｌ（０．０２２ｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴下して加える。室温で２４時間にわたって撹拌後、その反応媒体を水中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の４０℃で一晩乾燥する。５．１ｇの黄色固体が得られる。
融点：１９２℃
ＭＨ＋：２９６

メチル５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエート
０．３５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、窒素雰囲気下の室温で、２０ｍｌの無水ジオキサン中の０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンゾエートの懸濁液に加える。１００℃で２時間にわたって加熱した後、０．２８ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンと次いで０．７１ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、室温のその反応媒体に加える。室温で１８時間にわたって撹拌後、Ｈ_２Ｏを加える。その水相をジクロロメタンで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた黄色固体を溶離がジクロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．４１０ｇの黄色固体が得られる。
融点：２０５℃
ＭＨ＋：３８１

６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１．３８ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎの水溶液を、室温で、１０ｍｌのメタノール中の０．４３６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のメチル５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエートの懸濁液に加える。２時間にわたる還流の後、メタノールを減圧下で除去して濃縮する。１Ｎの塩酸の水溶液を加える。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで減圧下の４０℃で一晩乾燥する。０．２７ｇの黄色固体が得られる。
融点：３０４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）。

［実施例２］
（化合物番号１０）
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸のナトリウム塩
メチル２−アミノ−５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエート
０．４２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、２０ｍｌのジクロロメタン中の０．６７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）ベンゾエートに、室温の窒素雰囲気下で加える。２時間３０分にわたる撹拌後、水を加える。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、減圧下の４０℃で一晩乾燥する。０．７７ｇの黄色固体が得られる。
融点：２３０℃
ＭＨ＋：３７５、３７７

メチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエート
０．２４８ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸、２ｍｌの水中の０．５７ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および０．０２７ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、０．４３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートの１０ｍｌのＤＭＥ中の溶液に不活性アルゴン雰囲気下で加える。この反応媒体を９０℃で２時間にわたって加熱する。この反応媒体を１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を５ｍｌのＤＭＦに溶解する。３０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび０．０５２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。室温で２４時間にわたって撹拌した後、その反応媒体を、水を加えて加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。その有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体をメタノール中に溶解する。濾過および減圧下の５０℃での乾燥後、０．３７９ｇの黄色粉末が得られる。
融点：２０３℃
ＭＨ＋：４３０

メチル５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエート
０．１８１ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、不活性雰囲気下で１０ｍｌのジオキサン中の０．７５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエートに加える。この反応媒体を１００℃で３時間にわたって加熱する。０．１４ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のプロピルアミンおよび０．３７ｍｌ（２．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で加える。室温での２時間にわたる撹拌後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その媒体を濾過し、水で洗浄し、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体はジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２７ｇの黄色粉末が得られる。
融点：２１２℃
ＭＨ＋：５１５

３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
１．３１ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、８ｍｌのメタノール中の０．２７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメチル５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］ベンゾエートに加える。この反応媒体を７０℃で５．５時間にわたって加熱する。メタノールを減圧下で濃縮する。その残渣を水中に溶解する。その水相を１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体をメタノール中に溶解し、次に濾過し、減圧下の５０℃で一晩乾燥する。０．２４５ｇの黄色固体が得られる。
融点：３６５℃
ＭＨ＋：４６９

３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸のナトリウム塩
０．５１ｍｌ（０．５１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、５ｍｌのメタノール中の０．２４５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸に加える。この反応媒体を室温で１．５時間にわたって撹拌する。ジイソプロピルエーテルの添加後、形成された沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、減圧下の５０℃で一晩乾燥する。０．２４２ｇの黄色粉末が得られる。
融点：３８３℃
ＭＨ＋：４６９
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８２，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９（ｂｓ，１Ｈ）。

［実施例３］
（化合物番号８）
３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン」−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
３−［（４−アミノ−３−カルボキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
３．６８ｍｌ（０．０２６ｍｏｌ）のトリエチルアミンと、次に室温における窒素雰囲気下で、１．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート［ＷＯ０６／０９７６２５に記載されている］を、６０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の４．０２ｇ（０．０１４ｍｏｌ）の４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−塩化カルボニルに加える。室温での２４時間にわたる撹拌後、この反応媒体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで、次に１Ｎの塩酸の水溶液で、そして次に水で洗浄する。４０℃の減圧下で一晩乾燥した後、得られた生成物を６０ｍｌのＮＭＰに溶解する。１１ｍｌの水に溶解した３．５９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加える。この反応媒体を１００℃で４時間にわたって加熱し、１Ｎの塩酸の水溶液中に注ぐ。濾過後得られた固体を水ですすぎ、次いで４０℃の減圧下のオーブン中で一晩乾燥する。５．４５ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３２６

メチル３−｛［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
９．４ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、そして次に１．８ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、室温の不活性雰囲気下で、６０ｍｌのＤＭＦ中の４．２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−［（４−アミノ−３−カルボキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸に加える。室温での４．５時間にわたっての撹拌後、その反応媒体を、水を加えて加水分解する。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次に減圧下の４０℃で一晩乾燥する。得られた固体は、溶離がジクロロメタンにより行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。１．３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３５４

メチル３−（｛３−（メトキシカルボニル）−４−［（プロピルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
０．１４ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、窒素雰囲気下の室温で、１０ｍｌの無水ジオキサン中の０．３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のメチル３−｛［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートに加える。１００℃で１時間１５にわたって加熱した後、０．１２ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンおよび０．２９ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをその反応媒体に室温で加える。室温で４時間にわたって撹拌した後、その反応媒体を、水を加えて加水分解する。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次に４０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体をＴＨＦ中で粉末にし、次いで濾過し、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．２１ｇの黄色固体が得られる。
融点：２６６℃
ＭＨ＋：４３９

３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、５ｍｌのメタノール中の０．２１ｇのメチル３−（｛３−（メトキシカルボニル）−４−［（プロピルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートに室温で加える。４時間にわたる還流の後、この反応媒体を１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化する。得られた沈殿物を濾別し、次に水ですすぎ、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体を温かい間にメタノールから再結晶させ、次に４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．１１８ｇの黄色固体が得られる。
融点：３８４℃
ＭＨ＋：３９３
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）、１３．７（ｓ，１Ｈ）。

［実施例４］
（化合物番号４９）
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸のナトリウム塩
メチル２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエート
２．１４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、不活性雰囲気下の室温で、５０ｍｌのジオキサン中の２．５８ｇ（６ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエートに加える。７時間にわたる還流後、２．２５ｇ（１８ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンジルアミンおよび１．８２ｇ（１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、室温で加える。この反応媒体を３時間にわたって還流させ、次に減圧下で濃縮する。その残渣を、水中で粉末にする。濾過後、その固体をメタノールですすぎ、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。３．３ｇの黄色固体を得る。
ＭＨ＋：５８１

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
２．８５ｍｌ（０．０２８５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１Ｎの水溶液を、２５０ｍｌのメタノールに溶解した３．３ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のメチル２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエートに加える。２時間にわたる還流後、その反応媒体を、５０ｍｌの１Ｎの塩酸水溶液により酸性化し、次いで７００ｍｌの水で希釈する。得られた沈殿物を濾別し、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。３．０１ｇの黄色固体を得る。
ＭＨ＋：５３５

メチル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート
２．４４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１．０６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下で、５０ｍｌのＤＭＦ中の１．３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸に加える。この反応媒体を３時間にわたって窒素雰囲気下の室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮する。得られた残渣を２００ｍｌの水で洗浄し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。１．３５ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５６３

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸のナトリウム塩
２４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの１Ｎの水溶液を、１２０ｍｌのＴＨＦ中の１．３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエートに加える。この反応媒体を５時間にわたって還流させ、次に５℃で４５ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液で酸性化し、最後に、２００ｍｌの水で希釈する。濾過後、得られた残渣を４０℃の減圧下で一晩乾燥する。
０．６２ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、２０ｍｌのメタノール中の０．３５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の得られた黄色固体に加える。濾過後、得られた残渣を４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．３８ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５４９
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
３．６２（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｐｓ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｐｓ ｔ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．６０（ｐｓ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．７４（ｐｓ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．９５（ｐｓ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６−８．３０（ｐｓ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．９６−９．０１（ｐｓ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ）、９．８８−９．９１（ｐｓ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

［実施例５］
（化合物番号２９）
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
１０．７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、５．１７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４９．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵを、不活性雰囲気下の０℃で、２ｍｌのＤＭＦ中の４６．８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸に加える。この反応媒体を、１２時間にわたって室温で撹拌し、次に３０ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．０４２ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４６８
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
δ＝０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６６（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４−７．４２（２ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．６１（２ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１０−８．２３（２ｍ，２Ｈ）、８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、９．２７（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ）、９．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）。

［実施例６］
（化合物番号３４）
６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ’−アセチル−３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジド
２９．６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のアセトヒドラジド、９８．４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵおよび０．１０４ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、不活性雰囲気下、０℃で、６ｍｌのＤＭＦ中の９３．７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸に加える。この反応媒体を０℃で１時間、次いで５０℃で６時間にわたって撹拌し、その後減圧下で濃縮する。その残渣を１０ｍｌのメタノール中に溶解する。得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。４５ｍｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５２５

６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１ｍｌのオキシ塩化リン中の３５ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）のＮ’−アセチル−３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジドを、１５分間にわたって１００℃で加熱する。この反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、水および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。その有機相を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、溶離がメタノールにより行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。０．０２５ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５０７
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．７４（ｍ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．８６−９．９０（ｓ，１Ｈ）、１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

［実施例７］
（化合物番号３６）
６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｅ）−ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミド
３９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、不活性雰囲気下の室温で、５ｍｌのＤＭＦ中の９４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸に加える。室温で１２時間にわたって撹拌後、２２．２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のアセトアミドオキシムを加える。この反応媒体を室温で５時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮する。その残渣をジエチルエーテル中で粉末にし、濾過し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．１０１ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５２５

６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３ｍｌのＤＭＦ中の０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｅ）−ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミドを、５時間にわたって１２０℃で加熱する。この反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ジエチルエーテル中に溶解し、濾過し、次に４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．０８３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５０７
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：
０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．７９（ｍ，１Ｈ）、９．２５．９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．８５−９．９０（ｍ，１Ｈ）、１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

［実施例８］
（化合物番号１３）
Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド
メチル５−［（１−ブロモイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（プロピルカルバモイル）アミノベンゾエート
０．５５ｇ（０．００１９ｍｏｌ）のトリホスゲンを、減圧下の室温で、３０ｍｌの無水ジオキサン中の１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［１−ブロモ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］ベンゾエートに加える。この反応媒体を、１．５時間にわたって１００℃で加熱する。０．４４ｍｌ（５．３ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンおよび１．１２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で加える。２時間３０後、この反応媒体を、水を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタン中で粉末にし、濾過し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。
ＭＨ＋：４５９、４６１
融点：２３６℃

６−［（１−ブロモイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３．１４ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、２０ｍｌのメタノール中の１．２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のメチル５−［（１−ブロモイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（プロピルカルバモイル）アミノベンゾエートに加える。３時間にわたる還流後、その反応媒体を、１Ｎの塩酸の水溶液を加えて加水分解する。得られた沈殿物を濾別し、メタノールですすぎ、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。１．０９ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４２７、４２９
融点：３２２℃

６−［（１−アミノイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１．４５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１．１３ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）のベンゾフェノンイミン、０．２７８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＢｉｎａｐおよび０．２０４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジベンジリデンアセトンジパラジウムを、アルゴン雰囲気下の室温で、２０ｍｌのＤＭＳＯ中の０．９５５ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を、１８時間にわたって１１０℃で加熱する。この反応媒体を、酢酸エチルで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。
得られた残渣を、４０ｍｌのＴＨＦに溶解する。４．５ｍｌ（９ｍｍｏｌ）の２Ｎの塩酸の水溶液を室温で加える。室温での４時間にわたる撹拌後、その反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、次に４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．５５８ｇの赤色固体が得られる。
ＭＨ＋：３６４

Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド
０．１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の塩化メシルを、不活性雰囲気下の０℃で、５ｍｌのピリジン中の０．２５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の６−［（１−アミノイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。メタノールの添加後、その反応媒体を、減圧下で濃縮する。その残渣をジクロロメタンにより溶解する。その有機相を１Ｎの塩酸の水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その残渣を温かい間にメタノールから再結晶させ、溶離がＤＭＦにより行なわれるシリカゲルフリットで精製する。０．０５７ｇのオレンジ色固体が得られる。
融点：３３４℃
ＭＨ＋：４４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、９．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）。

［実施例９］
（化合物番号８２）
２−モルホリン−４−イル−エチル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
０．０２２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩および０．１８９ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、不活性雰囲気下で、８ｍｌのＤＭＦ中の０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸に加える。室温で１８時間およびその後５０℃で８時間にわたって撹拌した後、その反応媒体を、水を加えて加水分解し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた黄色の固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．６１ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液を、５ｍｌのメタノール中の０．３３４ｇの得られた黄色固体に加える。この反応媒体を１時間にわたって室温で撹拌する。ジエチルエーテルを加え、次いでその反応媒体を濾過する。得られた沈殿物をジエチルエーテルですすぎ、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．２９８ｇの黄色固体が得られる。
融点：２１５℃
ＭＨ＋：６６２
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４（ｍ，２Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９（ｓ，１Ｈ）。

［実施例１０］
（化合物番号１１７）
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
０．０６ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、０．１３４ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵおよび０．１４ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中の０．１５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸に加える。この反応媒体を１６時間にわたって８０℃で加熱する。この反応媒体を、水を加えて加水分解し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた黄色固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２３ｍｌのジエチルエーテル中の１Ｎの塩酸の溶液を０．０９５ｇの得られた黄色固体に加える。１時間にわたる撹拌の後、ジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．１ｇの黄色固体が得られる。
融点：２４７℃
ＭＨ＋：６１９

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

［実施例１１］
（化合物番号７２）
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸のナトリウム塩
プロピル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート
１．３７１ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．７１５ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）のヨウ化プロピルを、不活性雰囲気下で、３０ｍｌのＤＭＦ中の０．７５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸に加える。この反応媒体を、窒素雰囲気下の室温で３時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を、１００ｍｌの水で洗浄し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（７５／１）混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．５５ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：６１９

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸のナトリウム塩
８．９ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化リチウムの水溶液を、５０ｍｌのＴＨＦ中の０．５５ｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）のプロピル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエートに加える。この反応媒体を、６時間にわたって還流させ、次いで５℃で１７ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化し、最後に、１００ｍｌの水で希釈する。濾過後、得られた残渣を４０℃の減圧下で一晩乾燥する。
０．４０８ｍｌ（０．４０８ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、２０ｍｌのメタノール中の０．２４ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）の得られた黄色固体に加える。濾過後、得られた残渣を、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．２４ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５７７
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ、１．７１（ｔｑ，Ｊ_１／Ｊ_２＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｐｓ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４９（３ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｐｓ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（２ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｐｓ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．９９−９．０２（ｍ，１Ｈ）、９．２３（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｐｓ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

［実施例１２］
（化合物番号１１３）
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾエート
４０ｍｌのジオキサンに希釈されている３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、不活性雰囲気下の１６０ｍｌのジオキサン中の５．５７ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［１−ブロモ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を１時間にわたって還流させる。３．７ｇ（０．０３０ｍｏｌ）の４−フルオロベンジルアミンおよび６．２２ｍｌ（０．０４５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、室温で加える。この反応媒体を室温で４時間にわたって撹拌し、次いで水を加えて加水分解する。得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体をメタノールにより溶解し、濾過し、メタノールですすぎ、減圧下で一晩乾燥する。１２ｇの黄色固体が得られる（収率＝９５．５％）。
ＭＨ＋：５２５、５２７
融点：２０３℃

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２２．３３ｍｌ（２２．３３ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、１００ｍｌのメタノール中の７．８ｇ（０．０１４９ｍｏｌ）のメチル５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、２．５時間にわたって還流させる。水を加えて加水分解した後、得られた沈殿物を濾別し、水ですすぎ、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。
得られた固体を、０．１Ｎの塩酸の水溶液中に溶解し、濾過し、水ですすぎ、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。５．４ｇの黄色固体が得られる。
融点：３２５℃
ＭＨ＋：４９４、４９６

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１．８７ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．３９ｍｌ（６．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、不活性雰囲気下の室温で、５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の２．６ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで濾過する。沈殿物を水ですすぎ、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。２．５４ｇの黄色固体が得られる。
融点：２８０℃
ＭＨ＋：５０７、５０９

３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０．２９ｍｌの水に溶解した０．０４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−ピリジルボロン酸、０．２ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物、および６．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、不活性アルゴン雰囲気下の３ｍｌのＤＭＦ中の０．１５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を、２０分間にわたって１５０℃でマイクロ波加熱する。タルクによる濾過後、その反応媒体を、減圧下で濃縮する。得られた残渣は、溶離がジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物によリ行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．１２ｇの黄色固体が得られる。
融点：２０７℃
ＭＨ＋：５０６

３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｎのジエチルエーテル中の塩酸の溶液を、３ｍｌのメタノール中の０．１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。室温での１時間にわたる撹拌後、その反応媒体を濾過する。得られたその沈殿物を、ジエチルエーテルですすぎ、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．１２ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５０６
融点：２６７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
３．６０（ｓ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６−８．７５（ｍ，２Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｍ，２Ｈ）、９．８１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）。

［実施例１３］
（化合物番号５３）
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
２−アミノ−５−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸
６０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、３００ｍｌのメタノールおよび１２５ｍｌの水の中の３．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−［１−ブロモ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾエートに室温で加える。この反応媒体を、６時間にわたって還流させ、次いで、１４０ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液を加える。減圧下でメタノールを濃縮した後、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次いで４０℃の減圧下で１８時間にわたって乾燥する。３．５３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３６０、３６２

２−（アセチルアミノ）−５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
３０ｍｌの無水酢酸中の０．９２ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸を５．５時間にわたって還流させる。この反応媒体を、減圧下で濃縮する。その残渣を水中に溶解し、次いで、濾過し、減圧下で一晩、４０℃で乾燥する。１．１ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４０２、４０４

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
１．３２ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンを、不活性雰囲気下の０℃で、１５ｍｌの氷酢酸中の０．９ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンに加える。この反応媒体を、４５分間にわたって１６０℃でマイクロ波加熱する。その反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液により溶解する。得られた沈殿物を濾別し、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．６７ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４２５、４２７

メチル３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾエート
０．３５ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、３ｍｌの水に溶解した０．６８９ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムおよび０．０３７ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、１５ｍｌのＮＭＰ中の０．６９ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに加える。この反応媒体を、１５分間にわたって１５０℃でマイクロ波加熱し、次いで減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水の添加後、沈殿物を濾別し、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。得られた固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（５０／１）の混合物で行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ＭＨ＋：４８１

３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
７．６５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、３０ｍｌのＴＨＦ中の０．７３５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のメチル３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾエートに加える。この反応媒体を、２．５時間にわたって還流させる。１０ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液による酸性化の後、その反応媒体を減圧下で濃縮する。その残渣を２０ｍｌの水に溶解する。得られた沈殿物を、濾別し、５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．５２ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４６７
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２８−８．３９（２ｍ，２Ｈ）、８．５５−８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．７９−８．８２（ｍ，１Ｈ）、９．３０−９．３４（ｍ，１Ｈ）、９．８８−９．２２（ｍ，１Ｈ）、１３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

［実施例１４］
（化合物番号５５）
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
０．１０７ｇ（２ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、０．３２８ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵおよび０．５１７ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、不活性雰囲気下の室温で、３０ｍｌのＤＭＦ中の０．２３３ｇ（０．５ｍｏｌ）の３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸に加える。この反応媒体を室温で５時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮する。５０ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液をその残渣に加える。得られた沈殿物を濾別し、次いで５０℃の減圧下で一晩乾燥する。０．２３０ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４６６
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
０．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７，４５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１９−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４２−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．８２−８．８５（ｍ，１Ｈ）、９．３９−９．４１（ｍ，１Ｈ）、９．９０−９．９５（ｍ，１Ｈ）。

［実施例１５］
（化合物番号３）
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
０．３６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の酢酸ホルムアミジンを、７ｍｌのエタノール中の０．２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸（ＷＯ０６／０９７６２５に記載されている）に加える。この反応媒体を、２５分間にわたって１５０℃でマイクロ波加熱する。この反応媒体を、１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を加えて加水分解する。その水相をジクロロメタンで抽出する。不均質な有機相を濾過する。得られた固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。５４ｍｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：２９１
融点：２８９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：
７．２９−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．７０（ｍ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、９．５２−９．５３（ｍ，１Ｈ）、１２．５（ｓ，１Ｈ）。

［実施例１６］
（化合物番号１７７）
Ｎ，Ｎ−１，２−テトラメチル−４−オキソ−６−｛［１−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
１０ｍｌのジオキサンに溶解した１．３０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、室温の不活性雰囲気下で、１．０５ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸に加える。この反応媒体を、４時間にわたって還流させ、次いで減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を、その残渣に加える。得られた沈殿物を、４０℃の減圧下で１８時間にわたって濾別する。１．１ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：３８６、３８８

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
８０８ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび１６４ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の５０％水素化ナトリウムを、不活性雰囲気下の室温で、２０ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンに加える。３時間にわたる撹拌後、この反応媒体を、２００ｍｌの氷水中に注ぐ。沈殿物を濾別し、水ですすぎ、次に１８時間にわたって減圧下４０℃で乾燥する。１．１３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：４０２、４０３．９５

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−１，２−テトラメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
１．２５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、室温で、３ｍｌのＤＭＦ中の３３３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアセトアミドに加える。１時間にわたる撹拌の後、２５ｍｌのＤＭＦ中の４００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを加える。この反応媒体を、不活性雰囲気下で６時間にわたって５０℃で加熱する。この反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、溶離がジクロロメタン／メタノール２０／１の混合物で行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。２２０ｍｇの黄色の油状物が得られる。
ＭＨ＋：４６７、４６９

Ｎ，Ｎ−１，２−テトラメチル−４−オキソ−６−｛［１−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
１１５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３−ピリジニルボロン酸、１ｍｌの水に溶解した３３１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、および１８ｍｇ（１５．６μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、不活性雰囲気下の室温で、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の３６５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−１，２−テトラメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドに加える。この反応媒体を、２５分間にわたり１５０℃でマイクロ波加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を、溶離がジクロロメタン／メタノール９／１の混合物で行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２９０ｇの黄色の油状物が得られる。
ＭＨ＋：４６６
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６４（２ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４−８．４９（２ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚおよび２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２−９．３４（ｍ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。

［実施例１７］
（化合物番号２２３）
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸のナトリウム塩
メチル５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝アミノ）ベンゾエート
４．７５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、不活性雰囲気下の室温で、２２０ｍｌのジオキサン中の４．９９ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾエートに加える。５時間にわたる還流後、６．２１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェノキシ）−１−エチルアミンと４．０５ｇ（４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で加える。この反応媒体を３時間にわたって還流させ、次いで減圧下で濃縮する。その残渣を、水により完全に粉砕する。濾過後、その固体をメタノールですすぎ、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。６．６７ｇの黄色固体を得る。
ＭＨ＋：５５５

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６０．１ｍｌ（６０．１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、６００ｍｌのメタノール中の６．６７ｇ（１２ｍｍｏｌ）のメチル５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝アミノ）ベンゾエートに加える。２時間にわたる還流の後、この反応媒体を、１２０ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化し、次いで２０００ｍｌの水で希釈する。得られた沈殿物を濾別し、４０℃の減圧下で一晩乾燥する。５．８３ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５２３．２、５２５．２

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７．２２ｇ（２２．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび５．６５ｇ（３３．２４ｍｍｏｌ）のヨウ化プロピルを、不活性雰囲気下で、３００ｍｌのＤＭＦ中の５．６ｇ（１１．０８ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を、窒素雰囲気下の室温で１２時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を７００ｍｌの水で洗浄し、次いで４０℃の減圧下で一晩乾燥する。５．７４ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：５６５、５６７

メチル３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンゾエート
２．１７８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、３０ｍｌの水に溶解した４．２７９ｇ（２０．１６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、および５８２．４ｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、１８０ｍｌのＮＭＰ中の５．７ｇ（１０．０８ｍｍｏｌ）の６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに加える。この反応媒体を、１５分間にわたり１２０℃でマイクロ波加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、溶離がジクロロメタン／メタノール（１００／１）の混合物により行なわれるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。４．３２ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：６２１．３

３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸のナトリウム塩
６９．６ｍｌ（６９．６ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化リチウムの水溶液を、５００ｍｌのＴＨＦ中の４．３２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のメチル３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンゾエートに加える。この反応媒体を３時間にわたって還流させ、次いで室温で１５０ｍｌの１Ｎの塩酸の水溶液により酸性化し、最後に７００ｍｌの水で希釈する。濾過後、得られた残渣を４０℃の減圧下で一晩乾燥する。
５．８８ｍｌ（５．８８ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、１００ｍｌのメタノール中の４．１１ｇ（６ｍｍｏｌ）の得られた黄色固体に加える。濾過後、得られた残渣を４０℃の減圧下で一晩乾燥する。３．４６ｇの黄色固体が得られる。
ＭＨ＋：６０７．３
Ｍｐ：１９０−２０５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：
０．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１（ｔｑ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−７．００（２ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１６（２ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（２ｍ，２Ｈ）、８．２６−８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．９７−９．０２（ｍ，１Ｈ）、９．２６−９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．８９−９．９３（ｍ，１Ｈ）。

次の表は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示す。この表において：
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表し、
−波線は、分子の残部に接続している結合を示し、
−Ｍｐは、摂氏温度で示される化合物の融点を表し、
−「Ｍ＋Ｈ^＋」は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）によって得られた化合物の質量を表す。

本発明による化合物は、それらのＦＧＦ阻害効果を判定するための薬理検定の対象となった。

［実施例１８］
ＨＵＶＥＣ細胞のＦＧＦ−２誘発インビトロ血管新生
本発明のＦＧＦ−ＲアンタゴニストのＦＧＦ誘発血管新生を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ血管新生実験が、ＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦで刺激されるＨＵＶＥＣタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。

これを行なうために、マトリゲル（増殖因子を減らしたマトリゲル、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６２３０）およびコラーゲン（ラット尾部コラーゲンタイプ１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４２３６）からなる基質を、それぞれのチャンバースライドのウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｅｌｌｗａｒｅコラーゲン、タイプ１、８ウェル培養面：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６３０）中に、１６０μｌの割合で、または９６ウェルプレート（バイオコートコラーゲンＩセルウェア（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ Ｃｅｌｌｗａｒｅ）、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４４０７）のウェル当り６０μｌの割合で析出させる。この基質は、マトリゲルの１／３、１ｍｇ／最終濃度１ｍｌのコラーゲン、０．１Ｎ ＮａＯＨ（０．０２６×μｌでのコラーゲンの量）および１×ＰＢＳを混合し、容積をその後水で調節することによって調製される。そのゲルは、それらが重合することを可能にするように３７℃で１時間保たれる。次に、ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ ｒｅｆ：Ｃ−１２２００−Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を、４００または１２０μｌ（それぞれ８ウェルまたは９６ウェルプレートに対する）のＥＢＭ媒体（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃ３１２１）＋２％ＦＢＳ＋１０μｇ／ｈＥＧＦのｍｌ中に１５×１０^３または６×１０^３細胞／ウェルで播種した。それらを、５％ＣＯ_２の存在下の３７℃で１または３ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、１３３−ＦＢ−０２５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＨＧ００２６）により刺激した。２４時間後、形成された微小管のネットワークの長さをコンピューター支援画像解析システム（Ｉｍａｇｅｎｉａ Ｂｉｏｃｏｍ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、フランス）を用いて測定し、各ウェルにおける偽腺管の全体の長さを確定した。ミクロキャピラリーネットワークの平均の全体長さを６回の反復の平均に相当する各条件に対してμｍで計算した。

ＦＧＦ２による刺激は、新たな小管の形成を誘発することを可能にする。ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、この試験において、それが、３００ｎＭ以下の投与量でこの血管新生を部分的に阻害することができる限りは活性であると見なされる。

ＧＦ−Ｒアンタゴニストに対するスクリーニングの例
この実験において、分子は、ＦＧＦ−２によるＨＵＶＥＣヒト細胞の血管新生の誘発に対して３および３０ｎＭで評価される。化合物番号７１、７２（実施例１１）および６８は、それらが３００ｎＭ以下の投与量で、２０％以上である偽腺管形成の阻害活性を示すので活性であると断じられる。

［実施例１９］
ＨＵＶＥＣ細胞のＦＧＦ−２誘発インビトロ増殖
本発明のＦＧＦ−ＲアンタゴニストのＦＧＦ誘発細胞増殖を阻害する能力を実際に示すために、インビトロ増殖実験が、ＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦで刺激されるＨＵＶＥＣタイプのヒト内皮細胞により行なわれた。

これを行なうために、ＨＵＶＥＣヒト静脈内皮細胞（ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｃ−１２２００）を、０．５％または１％のＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、１×ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１３６０−０３９）および１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０３５）を補足した１００μｌのＲＰＭＩ１６４０欠乏培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３１８７２−０２５）中に、９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ Ｃｅｌｌｗａｒｅ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６５０）の１ウェル当り５０００の細胞の割合で、５％ＣＯ_２の存在下の３７℃で一晩播種する。翌朝、この媒体を、吸い上げ、該アンタゴニストを２倍の濃度で含有する５０μｌの欠乏培地と取り換え、そこに５０μｌの０．２ｎｇ／ｍｌ（すなわち２倍）のＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、１３３−ＦＢ−０２５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＨＧ００２６）を加える。４８または７２時間後、細胞中に存在していて細胞増殖に対応するウェル当りの細胞の数と関連するＡＴＰの量を照度計により測定するために、１００μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ（商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（発光細胞生死判別試験）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１）を１０分間にわたって加える。

本発明のアンタゴニストは、それらがＦＧＦ−２に誘発されるＨＵＶＥＣ細胞の増殖を３００ｎＭ以下の投与量で阻止することができる限りは活性であると見なされる。

ＦＧＦ−２によって誘発され、ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストによって阻害されるＨＵＶＥＣ細胞増殖の例
化合物番号４９（実施例４）、７１および７２（実施例１１）は、それらが存在すると、２０％以上の増殖の減少が３００ｎＭ以下の投与量に対して見られるので、ＦＧＦ−２に誘発される細胞増殖を阻止することが可能である。

より一般的には、本発明による全ての化合物は、ＦＧＦ−２によって誘発されるＨＵＶＥＣ細胞のインビトロ血管新生においてまたはＦＧＦ−２によって誘発されるＨＵＶＥＣ細胞のインビトロ増殖において、３００ｎＭの投与量で活性である。

［実施例２０］
マウスにおける炎症性血管新生のモデル
血管新生は、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患の発達に対して必要である。新たな血管の形成は、病理組織の潅流のみでなく疾患の慢性化を定着させることに関与するサイトカインの輸送もまた可能にする。

１９９５年にＣｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈらによって記載されているモデルは、炎症性状況にある血管新生の発生を調節することができる薬理作用のある物質を研究することを可能にしている。そのモデルは、ほぼ２５ｇの重量のＯＦ１メスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に基づき、１２の群によって生み出されている。その動物は、腹腔内がナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓａｎｔｅ ａｎｉｍａｌｅ）で麻酔にかけられる。空洞部分が、３ｍｌの空気の皮下注射によってマウスの背中に作られる。その動物は、眠りから起こされた後、一般に経管栄養による処置を受け、０．５ｍｌの０．１％のクロトン油（Ｓｉｇｍａ）を含むフロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ）の注射をその空洞部分に受ける。７日後、そのマウスを再び麻酔にかけ、４０℃のホットプレート上に置く。１ｍｌのカーミンレッド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０％のゼラチン中５％）を、尾静脈中に注射する。その動物を次に４℃で２−３時間置く。次いで、皮膚を取り、５６℃のオーブン中で２４時間乾燥させる。その乾燥組織を計量し、１．８ｍｌの温浸溶液（２ｍＭのジチオスレイトール、２０ｍＭのＮａ_２ＰＯ_４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１２Ｕ／ｍｌのパパイン）に２４時間にわたって入れる。染料を、次に、０．２ｍｌの５ＭのＮａＯＨ中に溶解する。皮膚を室温で１０分間、２０００ｒｐｍでの遠心分離にかける。上澄みを、０．２μｍの酢酸セルロース膜を通して濾過する。その濾液をカーミンレッド較正範囲と対照した４９２ｎｍにおける分光光度計で読み取る。２つのパラメーター、肉芽腫の乾燥重量および組織の温浸後の染料の量、を調査する。その結果は平均値（±ｓｅｍ）として表す。群の間の違いは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、それに続く参照群が「溶媒コントロール」群であるダンネットの試験（Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ ｔｅｓｔ）により試験される。

ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、ビヒクルとしてメチルセルロース／ツイーン（０．６％容積比）または活性成分が可溶化されることを可能にする任意のその他のビヒクルを用いて１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価する。該分子は、毎日経管栄養により経口で（１日１回もしくは２回）投与される。本発明のアンタゴニストは、それらが血管新生パラメーターにおける顕著な低減、すなわち、試験された動物の皮膚中のカーミンレッド染料の量の減少を可能にする限りは活性であると見なされる。

マウスにおける炎症性血管新生のモデルにおけるＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの評価の例。

化合物番号４９（実施例４）および７２（実施例１１）は、１０ｍｇ／ｋｇにおいて、毎日の治療の１週間後、測定された２つのパラメーター：モデルの炎症部分に相当する肉芽腫の重量（皮膚の乾燥重量）および血管新生に対応する染料含量、を著しく減少する。

［実施例２１］
マウスにおける４Ｔ１同所性乳癌モデル
マウスの腫瘍モデルにおけるＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの効果を評価するために、４Ｔ１マウス乳癌細胞を、乳腺中に注射する。その細胞は、腫瘍微小環境の細胞の浸潤後に腫瘍が形成されるまで増殖する。

この４Ｔ１細胞は、１０％のＦＣＳおよび１％のグルタミンを含有し、１ｍｇ／ｍｌのジェネテシンを補足したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養する。マウスへの注射の日に、４Ｔ１細胞の濃度は、５０μｌ中１×１０^５の細胞を注入するためにＰＢＳ中２×１０^６細胞／ｍｌに調節する。

マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、雌、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ほぼ８±２週間経ったもの）は、５％のＲｏｍｐｕｎ（キシラジン）、１０％のＩｍａｌｇｅｎ（ケタミン）および８５％ＮａＣｌの混合物を１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内注射することによって麻酔をかける。注入ゾーン（右乳頭の先端）を、ヘキソメジンにより殺菌する。細胞をボルテックスした後５０μｌをシリンジ中で移動させて２６Ｇの針で乳頭に注射する。注射の日はＤ１に相当する。マウス各群には１５匹のマウスがいる（１０匹のマウスはＥＬＩＳＡ試験に、５匹のマウスは組織学的検査に供される。）。ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、メチルセルロース／ツイーン（０．６％容積比）または活性成分を可溶化することを可能にする任意のその他のビヒクル中で、１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価する。該分子は経管栄養により経口で（１日１回もしくは２回）、毎日投与され、これは、Ｄ５から試料が採取される前日であるＤ２１まで行なわれる。Ｄ５から、腫瘍は、できるだけ速く、二日毎に、または実験の後は毎日でも、キャリパー（ノギス）を用いて測定される。それは以下の方法で行なわれる：最大長さ（Ｌ）および中央までの垂線（Ｉ）をｍｍで測定する。ｍｍ^３での体積を、次に、楕円体の体積を決定する数式：（Ｉ^２×Ｌ）×０．５２、を用いて明らかにする。試料を採取する日、一般的にはＤ２２に、マウスは腫瘍の体積を測定した後過剰のナトリウムペントバルビタールを用いて屠殺する。腫瘍はその後きれいにして写真を撮り、重さを量る。肺もまた除去してボイン染色（ｂｏｉｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ）した後腫瘍転移を数える。

本発明のアンタゴニストは、それらが腫瘍の体積および／または肺腫瘍転移の数の著しい減少を可能にする限りは活性であると見なされる。

マウスにおける４Ｔ１乳癌の例
炎症性血管新生モデルにおいて活性であると見なされた化合物を、マウスの４Ｔ１乳癌モデルで、１から５０ｍｇ／ｋｇの間で評価し、最大４９％の腫瘍体積の削減および最大３３％の肺腫瘍転移の減少が示された。

従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、それらのＦＧＦアンタゴニスト効果のおかげで、インビトロおよびインビボで、血管新生、腫瘍成長および転移を減少するものと思われる。

一般に、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、癌細胞増殖の刺激の異常調節が存在する現象において、自己分泌、パラ分泌または接触分泌の分泌物によって重要な役割を果たす。その上、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、腫瘍増殖に対してと、さらに転移現象に対しての両方に主要な役割を果たす腫瘍血管新生に影響を及ぼす。

血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の可動化および分化により新しい毛細血管が発生するプロセスである。従って、制御されていない内皮細胞の増殖および骨髄からの血管芽細胞の可動化の両方が、腫瘍新血管新生プロセスにおいて観察される。いくつかの増殖因子が、とりわけＦＧＦ−１またはａ−ＦＧＦおよびＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦにおいて内皮の増殖を刺激することが、インビトロおよびインビボで示されている。これら２つの因子は培養液中の増殖、移動および内皮細胞によるプロテアーゼの産生、ならびにインビボでの新血管新生を誘発する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、内皮細胞と、２つの種類の受容体、細胞表面および細胞外基質に位置している高親和性受容体のチロシンキナーゼ（ＦＧＦ−Ｒ）および低親和性受容体のヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）タイプを介して相互に作用する。内皮細胞に対するこれら２つの因子のパラ分泌の役割は広く説明されてはいるが、これらのＦＧＦは、自己分泌プロセスによってこれらの細胞に介入することもできる。従って、ＦＧＦおよびそれらの受容体は、血管新生プロセスを阻害することを目指す療法のための非常に適切な標的を表す（Ｋｅｓｈｅｔ Ｅ、Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ ＳＡ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、（１９９９）、Ｖｏｌ．５０１、ｐｐ．１０４−１４９７；Ｐｒｅｓｔａ Ｍ、Ｒｕｓｎａｔｉ Ｍ、Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ Ｐ、Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ Ｅ、Ｕｒｂｉｎａｔｉ Ｃ、Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｒ．ら、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（２０００）、ｐｐ．７−３４、Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ Ｃ、Ｊａｎｊｉ Ｂ、Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．、Ｊｏｕａｎｎｅａｕ Ｊ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（２００２）、Ｖｏｌ．２１、ｐｐ．８１２８−８１３９）。

さらに、種々のタイプの腫瘍細胞のＦＧＦおよびそれらの受容体（ＦＧＦ−Ｒ）による発現を測定することを目的とする系統的な研究は、これら２つの因子に対する細胞応答が、研究されたヒト腫瘍系の大多数において機能的であることを実証した。これらの結果は、ＦＧＦ受容体アンタゴニストが腫瘍細胞の増殖を阻害することもできるという仮説を支持する（Ｃｈａｎｄｌｅｒ ＬＡ、Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ ＢＡ、Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ Ｌ、Ａｕｋｅｒｍａｎ ＳＬ、Ｂａｉｒｄ Ａ、Ｐｉｅｒｃｅ ＧＦ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、（１９９９）、Ｖｏｌ．５８、ｐｐ．８１−４５１）。

ＦＧＦは、前立腺細胞の成長および維持において重要な役割を果たす。これらの因子に対する細胞応答の低下が、前立腺癌の進行において重要な役割を果たすことが、動物モデルおよびヒトの両方で示されている。特に、これらの病態において、腫瘍中に存在する線維芽細胞、間質細胞、残留基底細胞および内皮細胞によるａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−８などの産生の増加、および腫瘍細胞によるＦＧＦ受容体およびリガンドの発現の増加が記録される。従って、前立腺癌細胞のパラ分泌刺激が起こり、このプロセスがこの病態の重要な構成要素であるように思われる。本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態における最適な治療になることができる（Ｇｉｒｉ Ｄ、Ｒｏｐｉｑｕｅｔ Ｆ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（１９９９）、Ｖｏｌ．７１、ｐｐ．５−１０６３；Ｄｏｌｌ ＪＡ、Ｒｅｉｈｅｒ ＦＫ、Ｃｒａｗｆｏｒｄ ＳＥ、Ｐｉｎｓ ＭＲ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＳＣ、Ｂｏｕｃｋ ＮＰ．、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、（２００１）、Ｖｏｌ．３０５、ｐｐ．４９−２９３）（Ｓａｈａｄｅｖａｎら、２００７）（Ｋｗａｂｉ−Ａｄｄｏら、２００４）。

いくつかの研究が、ヒト乳癌系（特にＭＣＦ７）および腫瘍のバイオプシーの両方で、ＦＧＦおよびそれらの受容体、ＦＧＦ−Ｒの存在を示している。これらの因子は、この病態において、極めて攻撃的な表現型の様相に対して応答可能であり、強い転移を誘発するように思われる。従って、式Ｉの化合物のようなＦＧＦ−Ｒ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態における最適な治療になることができる（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ Ａ−Ｓ、Ｃｚｅｓｚａｋ Ｘ、Ｃｒｅｐｉｎ Ｍ、Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｊ、Ｂｏｉｌｌｙ Ｂ、Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｘら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、（２００１）、Ｖｏｌ．２６２、ｐｐ．５９−６８）（Ｓｃｈｗｅｒｔｆｅｇｅｒ、２００９）。

癌性のメラノーマは、高い頻度で転移を誘発し、それは種々の化学療法治療に対して非常に耐性のある腫瘍である。血管新生プロセスは、癌性メラノーマの進行において圧倒的な役割を演じる。その上、転移の発生の可能性は、原発腫瘍の血管新生反応の増加と共に非常に強力に増加することが示されている。メラノーマ細胞は、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦを含めた種々の血管新生因子を産生して分泌する。その上、可溶性ＦＧＦ−Ｒ１受容体によるこれらの２つの因子の細胞効果の阻害は、インビトロでのメラノーマ腫瘍細胞の増殖および生存をブロックし、インビボでの腫瘍の進行をブロックすることが示されている。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態において最適な治療になることができる（Ｒｏｆｓｔａｄ ＥＫ、Ｈａｌｓｏｒ ＥＦ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（２０００）；Ｙａｙｏｎ Ａ、Ｍａ Ｙ−Ｓ、Ｓａｆｒａｎ Ｍ、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ Ｍ、Ｈａｌａｂａｎ Ｒ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（１９９７）、Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．２９９９−３００９）。

神経膠腫細胞は、インビトロおよびインビボでａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦを産生し、それらの表面において種々のＦＧＦ受容体を有する。このことは、それ故、これらの２つの因子が、自己分泌およびパラ分泌の効果によって、このタイプの腫瘍の進行において中枢の役割を演じることを示唆している。さらに、充実性腫瘍の大多数のように、神経膠腫の進行および転移を誘発するそれらの能力は、原発腫瘍における血管新生のプロセスに高く依存している。ＦＧＦ−Ｒ１受容体のアンチセンスがヒト星状細胞腫の増殖をブロックすることも示されている。さらに、ナフタレンスルホン酸誘導体は、インビトロでのａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの細胞効果、ならびにインビボでこれらの増殖因子により誘発される血管新生を阻害することが記載されている。これらの化合物の大脳内への注入は、アポトーシスにおける非常に高い増加、および血管新生における実質的な減少を誘発し、ラットにおける神経膠腫のかなりの退縮となる。従って、本発明の化合物のような、ａ−ＦＧＦアンタゴニストおよび／またはｂ−ＦＧＦアンタゴニストおよび／またはＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、これらの病態おける最適な治療になることができる（Ｙａｍａｄａ ＳＭ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｆ、Ｂｒｏｗｎ Ｒ、Ｂｅｒｇｅｒ ＭＳ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＲＳ、Ｇｌｉａ、（１９９９）、Ｖｏｌ．７６、ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ Ｐ、Ｇｕｒｓｅｌ ＤＢ、Ｌｅｍｉｅｒｅ Ｓ、Ｒｅｉｍｅｒｓ Ｄ、Ｃｕｅｖａｓ Ｐ、Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ Ｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（２００１）、Ｖｏｌ．２６、ｐｐ．６１−１７１７）（Ｌｏｉｌｏｍｅら、２００８）。

活発な血管新生は肝臓癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）に対しても記載されている。インビボのＨＣＣにおける腫瘍進行は、酸素および栄養素の多量の供給を必要とする。肝臓癌は、猛烈な修飾が動脈の血管新生反応に関して観察され、これは浸潤能および転移能の獲得をもたらすために、一般的には血管に由来する腫瘍である（Ｔａｎａｋａら、２００６）。ＦＧＦは、ＨＣＣ中の腫瘍血管新生の発生に活発に参加し、炎症過程と高い頻度でかかわり合いを持つ。それらはまた、慢性肝炎および肝臓硬化症の状況において過剰に発現され（Ｕｅｍａｔｓｕら、２００５）、血中のＦＧＦ濃度は、ＨＣＣの臨床病理学的な進行と関連付けられている。その上、ＦＧＦ−Ｒ４受容体、およびＦＧＦ−Ｒ１もまた、ＨＣＣ腫瘍生成に活発にあずかるように記載されている（Ｈｕａｎｇら、２００６）（Ｎｉｃｈｏｌｅｓら、２００２）。本発明のアンタゴニストは、それ故、肝細胞癌または肝臓癌に対する最適な治療であり得る。

ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）タイプの肺癌において、最近の研究は、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−９、ＦＧＦ−Ｒ１およびＦＧＦ−Ｒ２が、ＮＳＣＬＣ癌系において、特にゲフィチニブ等の抗ＥＧＦＲ処理に対して耐性のあるものにおいて、規則的に共発現されることを示している。これらの発現は、自己分泌細胞シグナル伝達による増殖およびＮＳＣＬＣタイプ、主としてゲフィチニブによる処理に対して鈍感なタイプの腫瘍の足場非依存性増殖に対する能力と関係がある（Ｍａｒｅｋら、２００８）。さらに、ｂ−ＦＧＦは、ＮＳＣＬＣ細胞の化学療法による処置の間の生き残りにおいて、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｘ、ＸＩＡＰまたはＢＩＲＣ３の過剰発現を誘発することによって重要な役割を果たすものと示唆されている（Ｐａｒｄｏら、２００２、２００３および２００６）。従って、本発明のもの等のＦＧＦ受容体アンタゴニストは、単独またはＥＧＦ受容体阻害剤または化学療法との組み合わせで、ＮＳＣＬＣタイプの肺癌に対する最適な治療になることができる。

胃癌のほぼ１０％において、このＦＧＦ−Ｒ２遺伝子増幅が見られる。この増幅は、びまん性タイプの癌に対する乏しい生命予後と関連する。腫瘍細胞の増殖は、リガンド非依存性またはＦＧＦ−７によるパラ分泌活性化依存性であり得る（Ｔｕｒｎｅｒら、２０１０）。本発明のアンタゴニストは、それ故、胃癌に対する最適な治療であり得る。

最近になって、白血病およびリンパ腫におけるプロ血管新生剤の潜在的な役割が立証されている。確かに、一般に、これらの病態における細胞クローンは、免疫システムによって自然に破壊されるか、または、それらの残存とその後のそれらの増殖を促進する血管新生表現形質に切り替わることができることが報告されている。表現形質におけるこの変化は、血管新生因子の過剰発現によって、特にマクロファージおよび／またはこれらの因子の細胞外基質からの動態化によって誘発される（Ｔｈｏｍａｓ ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ．、Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ、（２００１）、Ｖｏｌ．２０７、ｐｐ．１０６−１９０）。血管新生因子の中で、ｂ−ＦＧＦは、多くのリンパ芽球および造血器の腫瘍細胞系において検知されている。ＦＧＦ受容体もこれらの系の多くに存在しており、これらの細胞の増殖を含めたａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの潜在的細胞自己分泌作用を示唆している。さらに、パラ分泌作用による骨髄血管新生は、これらの病態のいくつかの進行と相関していることが報告されている。

より具体的には、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）細胞において、ｂ−ＦＧＦが抗アポトーシスタンパク質（Ｂｌｃ２）の発現を増加させ、これらの細胞の生存性の増加をもたらし、よってそれらの癌化に大きく参加することが示されている。加えて、これらの細胞において測定されるｂ−ＦＧＦのレベルは、疾患の臨床上の進行の段階、およびこの病態において適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性と、非常によく相関している。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、単独またはこの病態において活性であるフルダラビンもしくはその他の製品との組み合わせのいずれかにおいて、最適な治療になることができる（Ｔｈｏｍａｓ ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ、Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ、（２００１）、Ｖｏｌ．２０７、ｐｐ．１０６−１９０；Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ ＪＬ、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、（２００１）、Ｖｏｌ．６、ｐｐ．４−７）。

さらに、多くの最近の研究には、ＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒが化学療法、放射線治療さもなければ抗ＶＥＧＦ治療による処置に対する腫瘍および／または内皮細胞の抵抗性に活発に参加することが示されている。これらの抵抗性は、さまざまな細胞機構、例えばドキソルビシンに対する乳癌の抵抗性の場合はＦＧＦ−Ｒ４により（Ｒｏｉｄｌら、２００９）、またはシスプラチンに対する膀胱腫瘍の抵抗性の場合はＦＧＦ−２産生により（Ｍｉｙａｋｅら、１９９８）、シタラビンに対する急性骨髄性白血病の抵抗性の場合はＦＧＦ２／ＦＧＦ−Ｒ１の一対によるＰｉ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化により、抗エストロゲン治療に対する一定の乳腺腫瘍に対してはＦＧＦ−１によるＲＡＳ／ＭＡＰ−Ｋ、ＰＩ３−ＫおよびｍＴＯＲ経路の刺激によるＢｃｌ−ｘｌタンパク質の正の制御によるアポトーシスに対する保護などをはたらかせる。ＦＧＦ／ＦＧＦ−Ｒの一対も、膵臓癌の場合（Ｃａｓａｎｏｖａｓら、２００５）またはグリア芽腫の場合（Ｂａｔｃｈｅｌｏｒら、２００７）に、さもなければ放射線治療抵抗現象において（Ｇｕら、２００４；Ｍｏｙａｌら、２００９）、抗ＶＥＧＦ処置に対する抵抗に含まれる。従って、本発明の化合物は、この抵抗現象の発現を抑えるために既存の治療法と組み合わせることができる。

さらに、悪性腫瘍の指標の１つである腫瘍浸潤は、腫瘍細胞の初期の腫瘍性の部位から周囲の宿主組織への転位置から成り、その腫瘍が血管内皮中を貫通して循環し、初期の腫瘍から離れた転移性の部位を形成することを可能にする。増え続ける最近の記事は、腫瘍の周辺の組織構造の変化が、上皮間葉移行（ＥＭＴ）プロセスに関与しているようであることを示している。ＥＭＴは細胞突起であり、それによって上皮細胞は、それらの表現型を調節し、細胞間接着の分裂および細胞運動の増加を通して間葉細胞特性を獲得し、従って癌腫に対する浸潤性および転移性の表現型を与えることによって腫瘍進行における重要な役割を果たす。ＦＧＦ等の増殖因子は、それらの細胞移動および浸潤に対する刺激活性のおかげでこの細胞突起中に加わり、なおまた、ＦＧＦ受容体については、カドヘリンと相互作用するそれらの能力のおかげで、例えば腫瘍細胞の移動を促進する（Ｃｏｗｉｎら、２００５）。本明細書に記載されているＦＧＦ−Ｒアンタゴニストは、多数の癌におけるこれらの転移相を防ぐために使用することができる。

相関関係が、骨髄の血管新生プロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における「骨髄外の疾患」との間に存在する。さまざまな研究が、特にＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物による血管新生の阻害が、この病態における最適な治療になり得ることを明らかにしている。

血管の平滑筋細胞の増殖および移動は、動脈の血管内膜の肥大に寄与し、よって脈管形成および動脈内膜切除後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄において顕著な役割を果たす。

インビボでの研究は、頚動脈「バルーン障害」の損傷後に、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの局部産生を示している。この同じモデルにおいて、抗ＦＧＦ２中和抗体は、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、従って血管内膜肥厚を減少させる。

サポニンのような分子に結合したＦＧＦ２からなるキメラタンパク質は、インビボでの血管平滑筋細胞の増殖およびインビボでの血管内膜肥厚を阻止する（Ｅｐｓｔｅｉｎ ＣＥ、Ｓｉｅｇａｌｌ ＣＢ、Ｂｉｒｏ Ｓ、Ｆｕ ＹＭ、ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ Ｄ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（１９９１）、Ｖｏｌ．８７、ｐｐ．８４−７７８；Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（１９９７）、ｐｐ．９６−４０８３）。

従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニストは、血管の平滑筋細胞の増殖に関与する病態、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、または血管内装具（ステント）の移植に続くまたは大動脈冠動脈バイパス術中の再狭窄などの治療において、単独またはＰＤＧＦのようなこれらの病態に関与するその他の増殖因子へのアンタゴニストである化合物との組み合わせのいずれかで最適な治療になる。

心肥大は、圧力または容量の点での過負荷により誘発される心室壁のストレスに応じて起こる。この過負荷は、高血圧、ＡＣ（大動脈縮窄）、心筋梗塞およびさまざまな血管の疾患のような多くの生理病理学的状態の結果であり得る。この病態の結果は、心筋細胞の肥大、基質タンパク質の蓄積および胎児遺伝子の再発現のような、形態学的、分子的および機能的な変化である。ｂ−ＦＧＦはこの病態に関係していると見なされる。具体的には、新生ラットの心筋細胞の培養物へのｂ−ＦＧＦの添加は、収縮タンパク質に対応する遺伝子のプロフィールを修飾し、胎児性の遺伝子プロフィールをもたらす。補充すれば、成体ラットの筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの効果の下で肥大性の応答を示し、この応答は、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体によりブロックされる。ｂ−ＦＧＦノックアウトトランスジェニックマウスにおいてインビボで行なわれた実験は、ｂ−ＦＧＦがこの病態における心筋細胞肥大への主要な刺激因子であることを示している（Ｓｃｈｕｌｔｚ ＪｅＪ、Ｗｉｔｔ ＳＡ、Ｎｉｅｍａｎ ＭＬ、Ｒｅｉｓｅｒ ＰＪ、Ｅｎｇｌｅ ＳＪ、Ｚｈｏｕ Ｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（１９９９）、Ｖｏｌ．１９、ｐｐ．１０４−７０９）。従って、本発明の化合物のようなＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、心不全および心臓の組織の変性に関連する任意のその他の病態の処置において、最適な治療になる。この治療は、単独、または一般的な治療（βブロッカー、利尿薬、アンジオテンシンアンタゴニスト、抗不整脈剤、抗カルシウム剤、抗血栓薬など）との組み合わせで行なうことができる。

糖尿病に起因する血管の疾患は、血管の反応性および血流の障害、過透過性、悪化した増殖応答および基質タンパク質の沈着の増加を特徴とする。より具体的には、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症の患者の網膜前膜の中、下にある毛細血管の膜の中、および増殖性網膜症を患う患者のガラス体液中に存在する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの両方に結合し得る可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病に関連する血管の疾患において開発されている（Ｔｉｌｔｏｎ ＲＧ、Ｄｉｘｏｎ ＲＡＦ、Ｂｒｏｃｋ ＴＡ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、（１９９７）、Ｖｏｌ．８４、ｐｐ．６−１６７１）。従って、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を有する式Ｉの化合物のような化合物は、単独、またはＶＥＧＦのような、これらの病態に関与するその他の増殖因子のアンタゴニストである化合物との組み合わせのいずれかで、最適な治療になる。

線維症は、組織病変に続く瘢痕組織の異常形成であり、影響を受けた臓器の慢性の進行性の機能障害をもたらし、影響を受けた臓器の深刻な機能障害をもたらし得る。それは全ての組織で起こり得るが、化学的生物学的攻撃にさらされる器官、例えば、肺、皮膚、腎臓、消化管、肝臓などに主として行き渡る。ＦＧＦは、線維芽細胞による細胞外基質の産生および蓄積と、前記線維芽細胞の増殖ならびに腎臓および肺等の多くの臓器中への浸潤を促進することによってこの細胞突起中で関与する（Ｋｈａｌｉｌら、２００５）（Ｓｔｒｕｔｚら、２００３）。本発明の分子のようなこれらＦＧＦの活性のアンタゴニストは、線維症の治療において単独もしくは組み合わせで使用することができる。

リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、未知の病原学を伴う慢性疾患である。それは多数の器官に影響を及ぼすが、ＲＡの最も重篤な形態は、破壊に至る関節の進行性滑膜炎である。血管新生は、この病態の進行に大きく影響を及ぼすように思われる。従って、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、ＲＡを患っている患者の滑膜組織中および滑液中で検出されており、この増殖因子がこの病態の発生および／または進行に関与することを示している。ラットのＡＩＡ（関節炎のアジュバント誘導モデル）のモデルにおいて、ｂ−ＦＧＦの過剰発現は疾患の重篤度を増加させ、一方、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体はＲＡの進行をブロックすることを示している（Ｍａｌｅｍｕｄ、２００７）（Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ａ、Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｙ、Ｏｋａｎｏ Ｓ、Ｎａｋａｇａｗａ Ｋ、Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｙ、Ｉｒｉｓａ Ｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２００２）、Ｖｏｌ．５７、ｐｐ．１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅ Ｎ、Ｏｄａ Ｈ、Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ、Ｋｕｇａ Ｙ、Ｕｃｈｉｄａ Ｓ、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｈ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、（１９９９）、Ｖｏｌ．２０、ｐｐ．３８−７１４）。従って、本発明による化合物は、この病態において最適な治療になる。

最近の科学論文は、神経因性疼痛におけるｂ−ＦＧＦの関与を実証している。具体的には、星状膠細胞のｂ−ＦＧＦ産生の増加が脊髄損傷の後に星状膠細胞中に見られる（Ｍａｄｉａｉら、２００３）。このｂ−ＦＧＦは、接触またはアロディニアによる神経因性疼痛の原因となる。抗ＦＧＦ２中和抗体を使用する治療は、この機械的アロディニアを減少する（Ｍａｄｉａｉら、２００５）。本発明のアンタゴニストは、これらの受容体に対するＦＧＦ−２の影響を阻止することによる疼痛に対する最適な治療である。

ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２等のプロ血管新生活性を有する増殖因子のレベルは、変形性関節症に悩む患者の滑液中で大幅に増加することも記載されている。このタイプの病態においては、かなりの修飾が、新たな血管の形成、ひいては関節軟骨または椎間板等の血管新生化されない構造の血管新生化を誘発する、プロ血管新生因子と抗血管新生因子の間の釣り合いの中に記録される。従って、血管新生は、骨形成（骨棘）における主要な要因となり、よって疾患の進行の一因となる。さらに、新たな血管の神経支配は、この病態と関係する慢性疼痛の一因ともなり得る（Ｗａｌｓｈ ＤＡ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００４年９月；１６（５）：６０９−１５）。従って、本発明による化合物は、この病態における最適な治療になる。

ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）およびクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、局部微小血管系の確立を誘発する炎症性サイトカインの不適切な産生により反映される免疫不全を特徴とする。この炎症の起源の血管新生は、血管収縮により誘発される腸の虚血をもたらす。ｂ−ＦＧＦの高い循環および局所レベルが、これらの病態に悩む患者において測定されている（Ｋａｎａｚａｗａ Ｓ、Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ、Ｏｎｕｍａ Ｅ、Ｍａｊｉｍａ Ｔ、Ｋａｇｉｙａｍａ Ｍ、Ｋｋｕｃｈｉ Ｋ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２００１）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎ Ｍ、Ｒａａｂ Ｙ、Ｌａｒｓｓｏｎ Ａ、Ｇｅｒｄｉｎ Ｂ、Ｈａｌｌｇｒｅｎ Ｒ．、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０００）、Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．３５−４０８）。炎症性脈管形成のモデルにおいて高い抗血管新生活性を示す本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療になる。

かなりの炎症性成分を有しておりそれに対するＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒの強いかかわり合いが記述されている別の疾患は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）である。ＢＰＨは、腺組織の過形成および尿道の周りのそれが塞がれるまでの間質の過形成を特徴とする加齢と関係する疾患である。細胞レベルで、この病態は、基底細胞の過形成、間質質量の増加、増幅した基質沈着物さもなければ組織弾性の低下を伴う（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒら、２００５）。ＦＧＦは、この疾患の発生に、前立腺間質および上皮細胞の増殖を刺激することによって関係し、特に、ＦＧＦ−７またはＫＧＦばかりでなく、ＦＧＦ−２またはＦＧＦ−１７も関係する（Ｗａｎｇ ２００８、Ｂｏｇｅｔ ２００１、Ｇｉｒｉ ２００１）。加えて、ＦＧＦは、ＴＧＦ−βとの組み合わせで上皮細胞／間質細胞相互作用を修飾することによって分化転換ステップを促進する（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒ ２００５）。最後に、ＦＧＦ−Ｒ１等の一定の受容体は、ＢＰＨの中で過剰発現されて、病態の誘発を促進し、ＦＧＦ−２のパラ分泌作用を高める（Ｂｏｇｅｔ ２００１）。これらのＦＧＦの作用のアンタゴニストは、それ故、良性前立腺過形成に対する最適な治療である。

乾癬は、表皮角化細胞の過剰増殖によって引き起こされる慢性皮膚疾患であり、一方、透明細胞棘細胞腫（ＣＣＡ）は、同様にケラチノサイトの異常な増殖を伴う表皮の良性腫瘍である。これら２つの皮膚疾患は、根本にある原因は異なるが、同様の組織学的特徴：表皮の肥厚、リンパ球および好中球の炎症性浸潤、乳頭毛細血管の膨張およびねじれ、を有する。両方の場合共、ＫＧＦまたはＦＧＦ−７がその病態の発現において主な役割を果たす（Ｋｏｖａｃｓら、２００６）（Ｆｉｎｃｈら、１９９７）。本発明のアンタゴニストの使用は、上記の皮膚疾患の発生を遅らせることが可能であり得る。

ＦＧＦ−Ｒ１、−Ｒ２および−Ｒ３受容体は、色素形成および骨形成のプロセスに関与する。常に活性化されているＦＧＦ−Ｒの発現をもたらす変異は、骨格の形成異常、例えば、パイファー症候群、クルゾン症候群、アペール症候群、ジャクソン−ワイス症候群およびベーレ−スティーブンソン脳回転状皮膚症候群などによって反映される多数のヒトの遺伝疾患に関連している。これらの変異のいくつかは、より特異的にＦＧＦ−Ｒ３受容体に影響を及ぼし、特に軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）をもたらし、ＡＣＨは小人症の最も一般的な形態である。生化学的観点から、これらの受容体の活性化の維持は、リガンドの不在中での受容体の二量体化を介して起こる（Ｃｈｅｎ Ｌ．、Ａｄａｒ Ｒ．、Ｙａｎｇ Ｘ．Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ Ｅ．Ｏ．、ＬＩ Ｃ．、Ｈａｕｓｃｈｋａ Ｐ．Ｖ．、Ｙａｇｏｎ Ａ．およびＤｅｎｇ Ｃ．Ｘ．、（１９９９）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ．Ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．１０４、Ｎｏ．１１、ｐｐ．１５１７−１５２５）。従って、ＦＧＦアンタゴニストまたはＦＧＦ受容体アンタゴニスト活性を示し、ＦＧＦ−Ｒ依存性の細胞内シグナル伝達を阻止する本発明の化合物は、これらの病態における最適な治療になる。

脂肪組織が、成人の場合、発現するまたは消失することができるまれな組織の１つであることも知られている。この組織は、高度に血管新生されており、非常に高密度の微細血管がそれぞれの含脂肪細胞を取り巻く。これらの所見は、成人における脂肪組織発現に対する抗血管新生剤の作用の試験をもたらしている。従って、ｏｂ／ｏｂマウスの薬理学的モデルにおいて、血管新生の阻止は、マウスの著しい体重減少によって反映される（Ｒｕｐｎｉｃｋ ＭＡら、（２００２）、ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．１６、ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。さらに、ＦＧＦは、ヒトにおける脂肪生成の主要調節因子であるようである（Ｈｕｔｌｅｙら、２００４）。従って、強力な抗血管新生活性を有するＦＧＦ受容体アンタゴニスト化合物は、肥満に関連する病態における最適な治療になり得る。

本発明の化合物は、それらの低い毒性とそれらの薬理学的および生物学的特性のおかげで、血管新生反応が高度におこる肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌もしくは腎臓癌等の癌、または、転移を誘発する大腸癌、乳癌、肝臓癌もしくは胃癌、もしくはメラノーマ等の癌、または自己分泌様式で、さらには神経膠腫タイプ、リンパ腫および白血病型の病態においてａ−ＦＧＦまたはｂ−ＦＧＦに感受性である癌、最後に、何らかの治療耐性現象における癌のいずれかの治療および予防に役立つ。これらの化合物は、単独、または化学療法、放射線療法もしくは任意のその他の適切な治療との組み合わせで最適な治療になる。本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄のような循環器疾患の治療および予防に、血管内ステントおよび／もしくは大動脈冠動脈バイパスの埋め込みもしくはその他の代用血管の移植の後に現れる合併症および心肥大症に関連する疾患、または糖尿病性網膜症のような糖尿病の血管性合併症の治療においても役立つ。本発明による化合物は、リウマチ性関節炎、ＩＢＤまたは良性前立腺肥大のような慢性炎症性疾患の治療および予防にも役立つ。最後に、本発明による化合物は、軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）の治療および予防に使用することができ、肥満の治療にも同様に使用され得る。

本発明による製品は、黄斑変性症、特に加齢に関連した黄斑変性症（またはＡＲＭＤ）の治療および予防においても役立つ。成人における失明の主な特徴は、新血管新生および眼のかなりの機能障害を引き起こすその後の出血であり、それは早期の盲目によって反映される。最近、眼の新血管新生現象に関係するメカニズムを研究することによって、これらの病態におけるプロ血管新生因子の関与を実証することを可能にした。レーザーで誘起される脈絡膜血管新生モデルを使用することによって、本発明による製品も、脈絡膜の新血管新生を調節することを可能にすることを確認することが可能となっている。

さらに、本発明の製品は、特に抗癌化学療法による血小板減少症の治療または予防に使用することができる。実際に、本発明の製品は、化学療法中の循環血小板レベルを改善できることが実証されている。

最後に、本発明による製品は、乾癬または透明細胞棘細胞腫等の皮膚疾患の治療および予防において、肝臓、腎臓または肺線維症の進行との闘いにおいて、そして神経因性疼痛の治療において役立つ。

本発明の対象は、もう１つのその態様に従えば、式（Ｉ）の化合物、またはそれの医薬として許容できる酸もしくは塩基との付加塩、さもなければ式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。

本発明は、その別の態様によれば、活性成分として、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬品組成物に関する。これらの医薬品組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効量、または前記化合物の医薬として許容できる塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含有する。前記賦形剤は、薬剤の形態および望ましい投与の方法に従って当業者には周知の通常の賦形剤から選ばれる。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の医薬品組成物の状態で、上記の式（Ｉ）の活性成分またはそれらの任意的塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬品賦形剤との混合物としての単位投与形態で、動物および人間に、上記の障害または疾患の予防もしくは治療のために投与することができる。

適切な単位投与形態としては、経口投与のための形態、例えば、錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口液剤もしくは懸濁剤など、舌下、頬側、気管内、眼球内もしくは鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントを含む。局所投与に対して本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏もしくはローションとして使用することができる。

本発明による医薬品組成物は、好ましくは経口で投与される。

一例として、錠剤型の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明は、また、薬剤としての上で明らかにした医薬品組成物にも関する。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の使用であり、ＦＧＦの調節を必要とする疾患の治療および予防におけるそれらの使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の使用であり、癌、特に、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、腎臓癌および食道癌等の高度の血管新生反応を有する癌腫、大腸癌、肝臓癌および胃癌等の転移を誘発する癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫および白血病の治療および予防におけるそれらの使用である。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、単独または抗血管新生活性を有する１つ以上の化合物もしくは１つ以上の細胞毒性化合物（化学療法）との組み合わせで、さもなければ放射線治療との組み合わせで投与することができる。従って、本発明の対象は、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の１つ以上の抗癌活性成分および／または放射線治療と組み合わせた使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、アテローム性動脈硬化症もしくは血管新生術後の再狭窄等の循環器疾患、血管内ステントおよび／もしくは動脈冠動脈バイパスの埋め込みもしくはその他の代用血管の移植後に起こる合併症と関係する疾患、心肥大、または糖尿病性網膜症等の糖尿病の血管合併症の治療および予防における使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、関節リウマチまたはＩＢＤ等の慢性炎症性疾患の治療または予防における使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、変形性関節症、軟骨無形成症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性骨異形成症）の治療または予防における使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、肥満の治療または予防における使用である。

本発明の対象は、また、上で明らかにした式（Ｉ）の化合物の、加齢に関係した黄斑変性症（ＡＲＭＤ）等の黄斑変性症の治療または予防における使用である。

経口投与のための本発明による組成物は、０．０１から７００ｍｇの推奨用量を含有する。より高いもしくはより低い適切である特殊な例があり得、そのような用量は、本発明の状況から逸脱はしない。恒例に従い、各患者に対する適切な用量は、投与の方法と患者の年齢、体重および反応に応じて、さらに疾患の進行度に応じて、医師によって決定される。

本発明は、もう１つのその態様により、本発明による化合物または医薬として許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む上で示されている病態を治療するための方法にも関する。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   −Ｒ_１は、
   ・水素もしくはハロゲン原子、
   ・−ＣＯＯＲ_５により場合によって置換されているアルキル基、
   ・−ＣＯＯＲ_５により場合によって置換されているアルケニル基、
   ・−ＣＯＯＲ_５もしくは−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６基、
   ・−ＮＲ_５ＣＯＲ_６もしくは−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６基、
   または
   ・アリール基、特にフェニルもしくはヘテロアリール基（前記アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ_２）ＮＯＨ、−ＯＲ_５、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ_５、−Ｏ−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｏ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−アルク、−ＣＯ（Ｏアルク）_ｎＯＨ、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＯＯ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８および５員のヘテロアリール基から選択される１つ以上の基によって場合によって置換されており、前記へテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６および−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基から選択される１つ以上の基により、またはヒドロキシル基により、または酸素原子により場合によって置換されており、ｎは、１から３までの整数である。）、
   を表し、
   −Ｒ_２およびＲ_３は、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、下記式（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）：
   

   

   （式中、波線は、Ｒ_２およびＲ_３が結合しているフェニル核を表し、
   ・Ｒ_ａは、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、−アルク−ＣＦ_３、−アルク−ＣＯＯＲ_５、−アルク’−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−アルク’−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−アルク−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−アルクＣＯＮＲ_５−ＯＲ_６、−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−シクロアルキル、−アルク−Ｏ−Ｒ_５、−アルク−Ｓ−Ｒ_５、−アルク−ＣＮ、−ＯＲ_５、−ＯアルクＣＯＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５−ＣＯＯＲ_６、−アルク−アリール、−アルク−Ｏ−アリール、−アルク−Ｏ−ヘテロアリール、−アルク−ヘテロアリールもしくはヘテロアリール基を表し、ここで、アリールもしくはヘテロアリール基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−Ｒ_５もしくは−Ｓ−Ｒ_５基により場合によって置換されており、
   ・Ｒ_ａ’は、水素原子または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−アルク−ＯＲ_５、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６もしくは−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８基を表し、Ｒ_ａ’は、１つ以上のハロゲン原子により場合によって置換されており、
   ・Ｒ_ｂは、水素原子またはアルキルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ_５基を表し、
   ・Ｒ_ｂ’は、水素原子またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくは−アルク−ＣＯＯＲ_５基を表し、
   ・Ｒ_ｃは、水素原子またはアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯ−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯＮＲ_５−アルク−ＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_５、−アルク−アリールもしくは−アルク−ヘテロアリール基を表し、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏアルキルもしくは−Ｓ−アルキル基により場合によって置換されており、
   ・Ｒ_ｃ’は、水素原子またはアルキル基を表し、
   ・Ｒ_ｃ”は、水素原子またはアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６、−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８、−アルク−ＯＲ_５もしくは−アルク−ＳＲ_５基を表す。）、
   の１つに相当する６員の窒素複素環を形成し、
   −イミダゾピリジン核の６位、７位または８位に位置付けられているＲ_４は、以下のものを表す：
   水素原子、
   −ＣＯＯＲ_５基、
   −ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基
   −ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８基、または
   −ＣＯ−ＮＲ_５−アルク−ＯＲ_６基、
   −Ｒ_５およびＲ_６は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基もしくはアルキル基、シクロアルキル基またはＭｓ基を表し、
   −Ｒ_７およびＲ_８は、同一または異なってもよく、水素原子もしくはアルキルもしくはフェニル基を表し、さもなければ、Ｒ_７およびＲ_８は、一緒になって、ヘテロ原子を場合によって含有することができる３から８員の飽和環を形成し、
   −アルクは、直鎖の、もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
   −アルク’は、直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキレン鎖を表す。］、
   の場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の化合物。
2. Ｒ_１が：
   ．水素原子もしくはハロゲン原子、
   ．置換されていない、または−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルキル基、
   ．置換されていない、または−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルケニル基、
   ．−ＣＯＯＲ_５基、
   ．−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６基、
   ．−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６基、または
   ． ・ハロゲン原子、
   ・場合によって−ＣＯＯＲ_５により置換されているアルキル基、
   ・−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ_２）ＮＯＨ、−ＣＯＯＲ_５、−ＣＯＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＯＲ_６、−ＣＯ−ＮＲ_５−ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯアルク、−ＣＯ（Ｏアルク）_ｎＯＨ、−ＯＲ_５、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−アルク−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６または−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２基、
   ・アルキル基および／またはヒドロキシル基もしくは酸素原子により場合によって置換されている５員のヘテロアリール、
   （式中、同じものまたは異なるものであってもよいＲ_５およびＲ_６は、水素原子、または場合によって−ＮＲ_７Ｒ_８基により置換されているアルキル基を表し、Ｒ_７は、水素原子、１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基を表し、ｎは、１から３までの範囲の整数である。）
   から選択される１つもしくは２つの基により場合によって置換されているフェニル基、または
   ．場合によって縮合しており、および／または、アルキル基、ＯＲ_５、−ＣＯＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６およびシクロアルキル基、ならびに酸素原子から選択される１つもしくは２つの基（ただし、同じものまたは異なるものであってもよいＲ_５およびＲ_６は、水素原子または１個もしくは２個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）により場合によって置換されているヘテロアリール基、
   を表し、場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、請求項１で定義されている式（Ａ）および（Ｂ）のいずれかに相当する６員の窒素複素環を形成する、場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、請求項１で定義されている式（Ａ）に相当する６員の窒素複素環を形成する、場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の、請求項１に記載の化合物。
5. 式（Ａ）または（Ｂ）が、
   ．Ｒ_ａが、水素原子、または１つ以上のハロゲン、−アルクＣＯＮＲ_５Ｒ_６、ハロアルキル、−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_５、−アルク−ヘテロアリール、−アルク−Ｏ−フェニルもしくは−アルク−フェニル（このフェニル基は１つまたは２つのアルキル基および／またはＯＲ_５および／またはハロゲン原子により場合によって置換されている。）、−アルク−シクロアルキルにより場合によって置換されているアルキル基を表し、
   ．Ｒ_ａ’が、水素原子、または直鎖の、分枝の、環状のもしくは部分的に環状のアルキル基、または−ＣＨ_２−ＯＲ_５もしくは−アルク−ＮＲ_５Ｒ_６基を表し、
   ．Ｒ_ｂが、水素原子またはアルキル基を表し、
   ．Ｒ_ｂ’が、水素原子またはアルキル、フェニルもしくは−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_５基を表す、
   （ここで、アルキル基は１から６個の炭素原子を含有し、Ｒ_５は、請求項１に記載されているものと同じである。）
   ものであり、場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_４が、水素原子または−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＮＲ_７Ｒ_８もしくは−ＣＯ−ＮＨ−アルク−ＯＨ、さもなければ、好ましくは１から３個の炭素原子を含有する置換されていないアルキル基（ただし、アルク、Ｒ_７およびＲ_８は請求項１に記載されているものと同じである。）を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
7. 以下の化合物：
   ６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
   ３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
   ３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸、
   ３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
   ３−｛３［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
   ６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
   ６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
   Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド、
   ２−モルホリン−４−イル−エチル ３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート、
   Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド、
   ３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
   ３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
   ３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
   ３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
   ６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
   Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−オキソ−６−｛［１−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
   ３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸
   から選択され、場合によって医薬として許容できるそれらの塩の形の、請求項１から６までの一項に記載の化合物。
8. −式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
   の化合物が、式（Ｖ）
   

   

   の化合物と、式（ＶＩ）
   

   

   の化合物を得るために縮合され、
   −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
   

   

   の化合物を得るために塩基性加水分解反応にかけられ、
   −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が、式（ＶＩＩＩ）
   

   

   の化合物を得るために行なわれ、
   −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、化合物（ＶＩＩＩ）に対応するイソシアネートを形成するようにトリホスゲンの作用にさらされ、その後このイソシアネートが、式Ｒ_ａＮＨ_２（Ｒ_ａは請求項１で定義されたものと同じである。）のアミンと、式（ＩＸ）
   

   

   の尿素を得るために縮合され、
   −式（ＩＸ）の尿素が、塩基性媒体中での環化反応にかけられる、
   ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、Ｒ_１およびＲ_ａ’が水素原子を表す請求項１で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成する、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
9. −式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
   の化合物が、式（Ｖ）
   

   

   の化合物と、式（ＶＩ）
   

   

   の化合物を得るために縮合され、
   −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
   

   

   の化合物を得るために、塩基性加水分解反応にかけられ、
   −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が、式（ＶＩＩＩ）
   

   

   の化合物を得るために行なわれ、
   −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）
   

   

   の化合物を得るために、臭素化反応にかけられ、
   −式（Ｘ）の誘導体が、式（Ｘ）の化合物に対応するイソシアネートが形成されるようにトリホスゲンの作用にさらされ、その後このイソシアネートが、式Ｒ_ａＮＨ_２（Ｒ_ａは請求項１で定義されたものと同じである。）のアミンと、式（ＸＩ）：
   

   

   の尿素を得るために縮合され、
   −式（ＸＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）
   

   

   の化合物を得るために、塩基性媒体中での環化反応にかけられ、
   −式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を得るために、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒ_ａ’Ｘ（Ｒ_ａ’は、請求項１で定義されているものと同じである。）の存在下でアルキル化反応にかけられ、
   −式（ＸＩＩＩ）の化合物が、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
   ．鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
   ．さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
   ．さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２（Ｒ_５およびＲ_６は請求項１で定義されている。）とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
   かけられる、
   ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、請求項１で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が、請求項１に定義されているものと同じであり（ただし、Ｒ_１は水素原子を表さないことを条件とする）、Ｒ_４が請求項１に定義されているものと同じである、請求項１から７までの一項に記載の式（Ｉ）の誘導体を調製するための方法。
10. −式（ＩＶ）
    

    

    （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
    の化合物が、式（Ｖ）
    

    

    の化合物と、式（ＶＩ）
    

    

    の化合物を得るために縮合され、
    −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために、塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が、式（ＶＩＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために行なわれ、
    −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）
    

    

    の化合物を得るために、臭素化反応にかけられ、
    −式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩＶ）：
    

    

    の化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
    ．鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２（Ｒ_５およびＲ_６は請求項１で定義されている。）とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続く塩化亜鉛によるシアン化反応に、
    かけられ、
    −式（ＸＩＶ）の誘導体が、対応するイソシアネートを形成するようにトリホスゲンの作用にさらされ、得られたイソシアネートが、式（ＸＶ）：
    

    

    の尿素を得るために、式Ｒ_ａＮＨ_２（Ｒ_ａは請求項１で定義されているものと同じである。）のアミンと縮合され、
    −式（ＸＶ）の誘導体が、式（ＸＶＩ）：
    

    

    の化合物を得るために、塩基性媒体中で環化反応にかけられ、
    −式（ＸＶＩ）の化合物が、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒ_ａ’Ｘ（Ｒ_ａ’は請求項１で定義されているものと同じであり、Ｘはハロゲンである。）の存在下でアルキル化反応にかけられる、
    ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、請求項１で定義されている式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１およびＲ_４が、請求項１に定義されているものと同じ基を表す（ただし、Ｒ_１は水素原子を表さないことを条件とする）、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
11. −式（ＩＶ）
    

    

    （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
    の化合物が、式（Ｖ）
    

    

    の化合物と、式（ＶＩ）
    

    

    の化合物を得るために縮合され、
    −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために、塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が、式（ＶＩＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために行なわれ、
    −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）
    

    

    の化合物を得るために、臭素化反応にかけられ、
    −式（Ｘ）の誘導体が、トリホスゲンの作用にさらされて、式（Ｘ）の化合物に対応するイソシアネートが形成され、それが式Ｒ_ａＮＨ_２（Ｒ_ａは請求項１で定義されているものと同じである。）のアミンと、式（ＸＩ）：
    

    

    の尿素を得るために縮合され、
    −式（ＸＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）：
    

    

    の化合物を得るために、塩基性媒体中で環化反応にかけられ、
    −式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＶＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ_１は、Ｒ_１が水素原子を表さないことを条件として、請求項１に定義されているものと同じである。）
    の化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
    ．鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２（Ｒ_５およびＲ_６は請求項１で定義されている。）とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続くシアン化亜鉛によるシアン化反応に、
    かけられ、
    −式（ＸＶＩ）の化合物が、塩基およびハロゲン化誘導体Ｒ_ａ’Ｘ（Ｒ_ａ’は請求項１で定義されているものと同じであり、Ｘはハロゲンである。）の存在下でアルキル化反応にかけられる、
    ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、式（Ａ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_１が請求項１に定義されているものと同じ基を表し（ただし、Ｒ_１は水素原子を表さないことを条件とする）、Ｒ_４が請求項に定義されているものと同じである、請求項１から７までに記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
12. −式（ＩＶ）
    

    

    （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
    の化合物が、式（Ｖ）
    

    

    の化合物と、式（ＶＩ）
    

    

    の化合物を得るために縮合され、
    −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために、塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が、式（ＶＩＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために行なわれ、
    −化合物（ＶＩＩＩ）が、化合物（ＸＸＩＶ）：
    

    

    を得るために、けん化反応にかけられ、
    化合物（ＸＸＩＶ）が、次に式（ＸＶＩＩ）、
    

    

    の化合物を得るために、アルキルもしくはアリール無水物（Ｒ_ｂ’ＣＯ）_２Ｏとの縮合反応にかけられ、
    −式（ＸＶＩＩ）の化合物がアミンＲ_ｂＮＨ_２（Ｒ_ｂおよびＲ_ｂ’は請求項１で定義されているものと同じである。）との縮合反応にかけられる、
    ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、請求項１で定義されている式（Ｂ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_４が請求項１に定義されているものと同じであり、Ｒ_１が水素原子を表す、請求項１から７までに記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
13. −式（ＩＶ）
    

    

    （式中、Ｒ_４は、請求項１で定義されているものと同じである。）
    の化合物が、式（Ｖ）
    

    

    の化合物と、式（ＶＩ）
    

    

    の化合物を得るために縮合され、
    −式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために、塩基性加水分解反応にかけられ、
    −式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化の反応が式（ＶＩＩＩ）
    

    

    の化合物を得るために行なわれ、
    −式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）
    

    

    の化合物を得るために臭素化反応にかけられ、
    −式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩＶ）：
    

    

    の化合物を得るために、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で、
    ．鈴木カップリングに従うフェニルボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはフェニルボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体との反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解および式Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応が後に続くベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に、
    ．さもなければ、酸加水分解およびアミンＲ_５Ｒ_６ＮＨ_２（Ｒ_５およびＲ_６は請求項１で定義されている。）とのエステル化もしくはペプチドカップリングが後に続く塩化亜鉛によるシアン化反応に、
    かけられ、
    −化合物（ＸＩＶ）が、化合物（ＸＸＶ）：
    

    

    を得るために、けん化反応にかけられ、
    −化合物（ＸＸＶ）が、次に、式（ＸＶＩＩＩ）：
    

    

    の化合物を得るために、アルキルもしくはアリール無水物（Ｒ_ｂ’ＣＯ）_２Ｏ（Ｒ_ｂ’は請求項１で定義されているものと同じである。）との縮合反応にかけられ、
    −式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、アミンＲ_ｂＮＨ_２（Ｒ_ｂは請求項１で定義されているものと同じである。）との縮合反応にかけられる、
    ことを特徴とする、Ｒ_２およびＲ_３が、一緒になって、請求項１で定義されている式（Ｂ）の窒素複素環を形成しており、Ｒ_４が請求項１に定義されているものと同じであり、Ｒ_１が請求項１に定義されているものと同じ（ただし、Ｒ_１は水素原子を表さないことを条件とする）である、請求項１から７までに記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
14. 有効成分として、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の誘導体を、場合によっては、１つ以上の適切な不活性の賦形剤との組み合わせで含有する医薬品組成物。
15. ｂ−ＦＧＦの調節を必要とする疾患の治療および予防において使用するための請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
16. 癌、特に高度の血管新生を有する癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、膵臓、大腸、腎臓および食道の癌腫など、転移を誘発する癌、例えば、結腸癌、肝臓癌および胃癌など、メラノーマ、グリオーマ、リンパ腫、白血病、さらに血小板減少症の治療および予防において使用するための請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
17. １つ以上の抗癌性有効成分および／または放射線治療および／または任意の抗ＶＥＧＦ治療との組み合わせで使用するための請求項１６に記載の化合物。
18. 循環器疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症または血管形成術後再狭窄など、血管内ステントおよび／もしくは大動脈冠動脈バイパスの埋め込みまたはその他の血管移植の後に起こる合併症と関係する疾患、心臓肥大、糖尿病の血管合併症、例えば糖尿病性網膜症など、肝臓、腎臓および肺の線維症、神経因性疼痛、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチまたはＩＢＤなど、前立腺肥大、乾癬、透明細胞棘細胞腫、変形性関節症、軟骨形成不全症（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）、ＴＤ（致死性骨異形成症）、肥満症、および黄斑変性症、例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）などの治療および予防において使用するための請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。