KR101022138B1

KR101022138B1 - Ｆｇｆ 억제제인 신규한 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체,그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR101022138B1
Application number: KR1020047015666A
Authority: KR
Inventors: 알랭 바도르; 프랑스와즈 보노; 마리-프랑스와즈 보르드; 나탈리 길로; 쟝-마크 헤르베르
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2011-03-17
Also published as: DE60301570D1; US20090023770A1; CA2476056A1; EP1495023A1; US7442708B2; AU2003240984A1; TNSN04188A1; US7803811B2; EA007902B1; MA27297A1; PL215265B1; ECSP045338A; EA200400994A1; PL372812A1; NO329025B1; DK1495023T3; NO20044156L; HRP20040912B1; ME00118B; TWI335222B

Abstract

본 발명은 임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 유도체에 관한 것이다.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

- R₁은 -0H, (C₁-C₅)알콕시, 카르복실, (C₂-C₆)알콕시카르보닐, -NR₅R₆,-NH-S0₂-Alk, -NH-S0₂-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-C0₂-Alk, -0-(CH₂)_n-cAlk, -0-Alk-COOR₇, -O-Alk-O-R₈, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH₂):NOH, -0-Alk-NR₅R₆, -0-Alk-CN, -0-(CH₂)_n-Ph, -0-Alk-CO-NR₅R₆, -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇, -CO-NH-Alk를 나타내고,

- R₂는 H, (C₁-C₅)알킬, (C₁-C₅)할로겐화알킬, (C ₃-C₆)시클로알킬, 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고,

- A는 -CO-, -S0- 또는 -S0₂-를 나타내고,

- 동일하거나 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 H, 1(C₁-C₅)알콕시, 아미노, 카르복실, (C₂-C₆)알콕시카르보닐, -OH, 니트로, 히드록시아미노, -Alk-COOR₇, -NR₅R₆, -NH-Alk-COOR₇, -NH-COO-Alk, -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-S0₂-Alk, -N(R₁₁)-Alk-NR₅R₆, -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-CO-Alk, -N(R₁₁)-CO-CF₃, -NH-Alk-HetN, -O-Alk-NR₉R₁₀, -O-Alk-CO-NR₅R₆, -O-Alk-HetN을 나타내거나, 또는 R₃및 R₄는 함께 5- 내지 6-원의 불포화 헤테로사이클을 형성한다.

ＦＧＦ (염기성 섬유아세포 성장인자) 억제제, 인돌리진 유도체, 혈관신생, b-ＦＧＦ 조절

Description

ＦＧＦ 억제제인 신규한 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물 {Novel 1,2,3-Substituted Indolizine Derivatives, Inhibitors of FGFs, Method for Making Same and Pharmaceutical Compositions Containing Same}

본 발명의 주제는 FGF (염기성 섬유아세포 성장인자) 억제제인 신규한 1,2,3-치환된 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

FGF는 배아 발달기 동안의 많은 세포 및 다양한 병리 상태하의 성숙 조직 세포에 의해 합성되는 폴리펩티드족이다.

나프티리딘디아민의 몇몇 유도체 및 상응하는 우레아는 FGF-1의 선택적인 억제제로 공지되어 있다 [Batley B. et al., Life Sciences, (1998), Vol. 62 No.2, pp. 143-150; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000), Vol. 43, pp. 4200-4211].

몇몇 인돌리진 유도체가 US 제 4 378 362 호, FR 제 2 341 578 호, GB 제 2 064 536 호, EP 제 0 097 636 호, EP 제 302 792 호, EP 제 0 382 628 호 및 EP 제 0 235 111호의 특허 출원 및 특허에 기재되어 있다. 이들 화합물은 협심증 및 부 정맥의 치료에 유용하다. 이들 화합물 중 몇몇에 대해서는 칼슘 전위 억제 특성이 기재되어 있다.

EP 제 0 022 762 호에도 크산틴 산화효소 및 아데노신 탈아미노효소의 억제 활성 및 요산 배출 활성을 갖는 몇몇 인돌리진 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물은 요산 과다, 면역 체계 이상 및 기생균에 의에 의해 발생하는 생리학상 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

인돌리진으로부터 유래된 몇몇 화합물이 FGF의 그의 수용체에 대한 결합의 강력한 길항제라는 것이 본 발명에 와서야 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 주제는 임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 인돌리진 유도체에 관한 것이다.

식 중,

- R₁은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 또는 화학식 -NR₅R₆,-NH-S0₂-Alk, -NH-S0₂-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-C0₂-Alk, -0-(CH₂)_n-cAlk, -0-Alk-COOR₇, -O-Alk-O-R ₈, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH₂):NOH, -0-Alk-NR₅R₆, -0-Alk-CN, -0-(CH₂)_n-Ph, -0-Alk-CO-NR₅R₆, -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇, -CO-NH-Alk (식 중, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고, 동일하거나 또는 상이한 R₅ 및 R₆은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R₇은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₈은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)의 기를 나타내고,

- R₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 5 개의 할로겐 원자를 함유한 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화알킬기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- A는 -CO-, -S0- 또는 -S0₂-기를 나타내고,

- 동일하거나 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록실기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR₇, -NR₅R₆, -NH-Alk-COOR₇, -NH-COO-Alk, -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR ₉R₁₀, -N(R₁₁)-S0₂-Alk, -N(R₁₁)-Alk-NR₅R₆, -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-CO-Alk, -N(R₁₁)-CO-CF₃, -NH-Alk-HetN, -O-Alk-NR₉R₁₀, -O-Alk-CO-NR₅R₆, -O-Alk-HetN (식 중, n, m, Alk, R₅, R₆ 및 R₇은 R₁에 대해 상기 주어진 의미를 갖고, 동일하거나 또는 상이한 R₉ 및 R₁₀은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₁₁은 수소 원자 또는 -Alk-COOR₁₂기 (여기서, R₁₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 벤질기를 나타냄)를 나타내고, HetN은 1 개 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄)의 기를 나타내거나, 또는

R₃및 R₄는 함께 5- 내지 6-원의 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 단, R₃이 알콕시기를 나타내고, R₄가 -O-Alk-NR₉R₁₀기 또는 히드록실기를 나타낼 때, R₁은 알콕시기를 나타내지 않는다.

임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물은

- R₁은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 또는 화학식 -NR₅R₆, -NH-S0₂-Alk, -NH-S0₂-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-C0₂-Alk, -O-(CH₂)_n-cAlk, -O-Alk-COOR₇, -O-Alk-O-R ₈, -O-Alk-OH,-O-Alk-NR₅R₆, -O-Alk-CN, -0-(CH₂)_n-Ph, -O-Alk-CO-NR ₅R₆, -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇, -CO-NH-Alk (식 중, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,동일하거나 또는 상이한 R₅ 및 R₆은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R₇은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₈은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)의 기를 나타내고,

- R₂는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 트리플루오로메틸기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- A는 -CO- 또는 -S0₂-기를 나타내고,

- 동일하거나 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR₇, -NR₅R₆, -NH-Alk-COOR₇, -NH-COO-Alk, -N(R₁₁)-SO₂-Alk-NR₉R_1O, -N(R₁₁)-SO₂-Alk, -N(R₁₁)-Alk-NR₅R₆, -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-CO-Alk, -N(R₁₁)-CO-CF ₃, -NH-Alk-HetN (식 중, n, m, Alk, R₅, R₆ 및 R₇은 R₁에 대해 상기 주어진 의미를 갖고, 동일하거나 또는 상이한 R₉ 및 R₁₀은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₁₁은 수소 원자 또는 -Alk-COOR₁₂기 (여기서, R₁₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 벤질기를 나타냄)를 나타내고, HetN은 1 개 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄)의 기를 나타내는 것이 바람직하다.

- R₁은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 카르복실기, -O-Alk-COOH기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 나타냄), -O-Alk-Ph기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기 또는 1 개 이상의 카르복실기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄), -NH-CO-Ph기, -NH-S0₂-Ph기 또는 -NH-CO-NH-Ph기를 나타내고,

- R₂는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,

- A는 -CO-기를 나타내고,

- 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기인 것이 특히 바람직하다.

임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 본 발명의 화합물 중, 특히 바람직한 화합물은

- (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온

- 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일 카르복실산

- 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산

- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온

- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온

- 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산

- 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일 카르복실산

- 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일카르보닐]벤조에이트

- 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산

- 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산

- 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

- 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

- 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산이다.

본 발명은 또한

A) 하기 화학식 Ⅱ의 인돌리진 유도체와 하기 화학식 Ⅲ의 유도체를 축합하여 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰd 또는 Ⅰk의 화합물을 얻고, 이어서

a) 화학식 Ⅰa의 화합물을 환원하여 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 얻고, 이어서 화학식 Ⅰb의 화합물을

할로겐화알킬과 작용시켜 R₄ 및(또는) R₃이 -NR₅R₆기 (여기서, R₅는 수소 원자를 나타내고, R₆은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타냄) 및 -NH-Alk-NR₅R₆기 또는 -NH-Alk-COOR₇기 (여기서, R₇은 수소 원자를 나타내지 않음)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이를 후속적으로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH- Alk-COOR₇기 (여기서, R₇은 수소 원자를 나타냄)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

아실화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH-CO-Alk기 또는 -NH-CO-Alk-NR₉R_1O기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이어서 알킬화하여 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R_l1은 -Alk-COOR₁₂기를 나타내고, 이 때 R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 얻고, 이어서 얻어진 화합물을 임의로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R ₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

술포닐화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH-S0₂-Alk기 또는 -NH-S0₂-Alk-NR ₉R_1O기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이어서 알킬화하여 -N(R₁₁)-S0₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-SO₂-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOR₁₂기를 나타내고, 이 때 R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 얻고, 이어서 얻어진 화합물을 임의로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -N(R₁₁)-S0₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR₉R ₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

b) R₃ 및(또는) R₄가 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 Ⅰd의 화합물을 비누화하여 R₃ 및(또는) R₄가 카르복실기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

c) R₁이 벤질옥시기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa의 화합물을 트리플루오로아세트산과 작용시키거나, 또는 화학식 Ⅰd의 화합물을 수소화하여 하기 화학식 Ⅰf의 화합물을 얻고, 이어서 화학식 Ⅰf의 화합물을 O-알킬화하여 하기 화학식 Ⅰg의 화합물을 얻거나, 또는

d) R₁이 알콕시카르보닐기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa의 화합물을 비누화하여 하기 화학식 Ⅰh의 화합물을 얻고, 이어서 아민 유도체와 작용시켜 R₁이 -CO-NH-Alk기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는 아미노산 유도체와 작용시켜 R₁이 -CO-NH-(CH₂)m-COOR₇기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

e) R₁이 -NH-C0₂t부틸기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰd의 화합물을

알킬화한 후 탈보호하고, 임의로 두번째 알킬화하여 하기 화학식 Ⅰi의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 아실화하여 R₅가 수소 원자를 나타내는 하기 화학식 Ⅰj의 화합물을 얻고, 이어서 임의로 알킬화하여 R₅가 알킬기를 나타내는 하기 화학식 Ⅰj의 화합물을 얻거나, 또는

f) R₁이 -NH-C0₂t부틸기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰk의 화합물을

탈보호한 후 아실화하여 하기 화학식 Ⅰl의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 술포닐화하여 하기 화학식 Ⅰm의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 페닐 이소시아네이트로 처리하여 하기 화학식 Ⅰn의 화합물을 얻거나,

또는

B) R₁이 전자 끄는기를 나타내고, R₂가 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내고, A가 -CO-기를 나타낼 때, 피리딘과 하기 화학식 Ⅳ의 브로모아세토페논을 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 얻고, 이어서 산화제의 존재하에 에틸 아크릴레이트 또는 에틸 크로토네이트의 할로겐화 유도체와 함께 1,3-쌍극성 고리화 첨가반응을 하여 R₁은 에톡시카르보닐기를 나타내고, R₂는 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물을 얻는 것

을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

(식 중, R₁ 및 R₂는 화학식 Ⅰ에 대해 주어진 의미와 같지만, R₂는 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내지 않음)

(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내내고, 동일하거나 또는 상이한 R₃ 또는 R₄는 각각 수소 원자, 니트로기, 트리플루오로아세트아미도기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기를 나타냄)

(식 중, R₃ 및(또는) R₄가 상기 주어진 의미를 가짐)

(식 중, R₃ 및(또는) R₄는 상기 주어진 의미를 갖고, R_l은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, -O-(CH₂)_n-cAlk기, -O-Alk-COOR₇기, -O-Alk-NR₅R₆기, -O-(CH₂)_n-Ph기, 또는 -O-Alk-O-R₈기 (여기서, R₈이 -COCH₃을 나타낼 때, 후속적으로 비누화하여 -O-Alk-OH-기를 얻을 수 있음) 또는 -O-Alk-CN기 (히드록실아민으로 처리하여 -O-Alk-C(NH₂)=NOH기를 얻을 수 있음)를 나타냄)

(식 중, R₃ 및(또는) R₄가 상기 주어진 의미를 가짐)

반응식 1 및 2는 생성물 Ⅰa 내지 Ⅰg 및 Ⅰk의 합성에 대한 도식을 나타낸다.

R₂가 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내고, A가 -CO-기를 나타내고, R₁이 알콕시카르보닐기와 같은 전자 끄는기인 화학식 Ⅰa의 화합물은 공지된 고리화 첨가반응법에 따라 제조된다 [J. Heterocyclic Chem., (2001), 38, 853-857].

적합하게 치환된 브로모아세토페논으로 피리딘을 4급화하여 피리디늄을 얻는다. 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에 테트라피리딘코발트(Ⅱ) 디크로메이 트와 같은 산화제의 존재하에 피리디늄의 1,3-쌍극성 고리화 첨가반응을 수행한다.

R₃ 및(또는) R₄가 니트로기를 나타낼 때, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 Ⅱ의 인돌리진 유도체 및 화학식 Ⅲ의 화합물에 해당하는 화합물인 니트로벤조일 클로라이드 유도체 또는 니트로벤젠술포닐 클로라이드 유도체로부터 공지된 벤조일화 방법 [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., (1983), 18 (4), pp. 339-346]으로 제조된다. 이렇게 하여 화학식 Ⅰa의 화합물을 얻는다.

R₃ 및(또는) R₄가 아미노기를 나타내는 화학식 Ⅰb의 화합물은 화학식 Ⅰa로부터 니트로 관능기를 환원하여 얻는다. 화학식 Ⅰb의 화합물을 할로겐화알킬과 작용시켜, R₃ 및(또는) R₄가 -NR₅R₆기 (여기서, R₅는 수소 원자를 나타내고, R₆은 상기 주어진 의미를 가짐), -NH-Alk-NR₅R₆기 또는 -NH-Alk-COOR₇기 (여기서, R₇은 수소 원자를 나타내지 않음)를 나타내는 화학식 Ⅰc의 화합물을 얻는다. R₇이 수소 원자를 나타내는 화합물은 얻어진 화합물을 후속적으로 비누화하여 얻는다.

화학식 Ⅰb의 화합물을 아실화하여, R₃ 및(또는) R₄가 -NH-CO-Alk기 또는 -NH-CO-Alk-NR₉R₁₀기인 화학식 Ⅰc의 화합물을 얻는다.

R₃ 및(또는) R₄가 -NH-CO-Alk기 또는 -NH-CO-Alk-NR₉R₁₀기인 이들 화합물을 알콕시카르보닐 잔기를 함유하는 유도체로 알킬화하여, R₃ 및(또는) R₄가 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOR ₁₂기를 나타내고, 이 때 R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는다. 얻어진 생성물을 비누화하여 R₃및(또는) R₄가 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R ₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)를 나타내는 화합물을 얻는다.

화학식 Ⅰb의 화합물을 술포닐화하여 R₃및(또는) R₄가 -NH-S0₂-Alk기 또는 -NH-S0₂-Alk-NR₉R_1O기를 나타내는 화학식 Ⅰc의 화합물을 얻는다.

R₃및(또는) R₄가 -NH-S0₂-Alk기 또는 -NH-S0₂-Alk-NR₉R_1O기를 나타내는 이들 화합물을 알콕시카르보닐 잔기를 함유하는 유도체로 알킬화하여, R₃및(또는) R₄가 -N(R₁₁)-S0₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR₉R ₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOR₁₂기를 나타내고, 이 때, R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는다. 얻어진 생성물을 비누화하여 R₃및(또는) R₄가 -N(R₁₁)-S0 ₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-SO₂-Alk-NR₉R₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)를 나타내는 화합물을 얻는다.

화학식 Ⅱ의 인돌리진 유도체를 화학식 Ⅲ의 알콕시카르보닐벤조일 클로라이드 유도체와 반응시켜 R₃및(또는) R₄가 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 Ⅰd의 화합물을 얻는다. 얻어진 화합물을 비누화하여 R₃및(또는) R₄가 카르복실기를 나타내는 화학식 Ⅰe의 화합물을 얻는다.

화학식 Ⅱ의 인돌리진 유도체를 화학식 Ⅲ의 트리플루오로아세트아미도벤조일 클로라이드 유도체와 반응시켜 R₃및(또는) R₄가 트리플루오로아세트아미드기를 나타내는 화학식 Ⅰk의 화합물을 얻는다. 얻어진 화합물을 염기 가수분해하여 R₃및(또는) R₄가 카르복실기 및(또는) 아미노기를 나타내는 화학식 Ⅰk의 화합물을 얻는다.

반응식 2에 나타난 바와 같이, R₁이 벤질옥시기를 나타내고, R₃또는 R₄가 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 출발하고, 이들 화합물을 수소화하여 화학식 Ⅰf의 화합물을 얻는 것이 가능하다. R₃또는 R₄가 니트로기를 나타낼 때, 트리플루오로아세트산을 작용시켜 화학식 Ⅰf의 화합물을 얻는다.

화학식 Ⅰf의 화합물을 O-알킬화하여, R₁이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, -0-(CH₂)_n-cAlk기, -0-Alk-COOR₇기, -0-Alk-NR ₅R₆기, -0-(CH₂)_n-Ph기, -O-Alk-O-R₈기 (여기서, R₈이 -COCH₃기를 나타낼 때, 비누화하여 -O-Alk-OH기를 얻을 수 있음), -O-Alk-CN기 (히드록실아민으로 처리하여 -0-Alk-C(NH₂):NOH기를 얻을 수 있음)를 나타내는 화학식 Ⅰg의 화합물을 얻는다.

R₁이 카르복실기이고, A가 -CO-기 또는 -S0₂기인 화학식 Ⅰh의 화합물을 얻기 위해, R₁이 알콕시카르보닐기인 화학식 Ⅰa의 화합물을 비누화한다. 이어서, 이렇게 얻어진 화학식 Ⅰh의 인돌리진-1-일카르복실산 유도체를 아민과 작용시켜 R₁이 -CO-NH-Alk기를 나타내는 화학식 Ⅰh의 화합물을 제조하거나, 또는 아미노산 유도체와 작용시켜 R₁이 -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다.

R₁이 -NH-COOt부틸기 또는 -N(CH₃)CH₂C₆H₅기를 나타낼 때, 화학식 Ⅱ의 화합물을 치치바빈 반응 (Tschitschibabin reation) [Synthesis, (1975), p. 209]을 이용 하여 하기 합성 반응식에 따라 제조하여 인돌리진을 제조한다.

R₁이 -OCH₃기 또는 -OCH₂C₆H₅기를 나타낼 때, 화학식 Ⅱ의 화합물도 또한 치치바빈 반응을 이용하여 하기 합성 반응식에 따라 제조된다:

화학식 Ⅰ의 화합물은 FGF1 및 2의 강력한 길항제이다. 분화되는 내피 세포로부터 새로운 혈관의 형성을 억제하고, CD34+ CD133+ 성인 골수 세포의 내피 세포로의 분화를 막는 이들의 능력이 시험관내에서 증명되었다. 또한, 병적 혈관신생을 억제하는 능력이 생체내에서 증명되었다.

대체로, FGF는 자가분비 (autocrine), 주변분비 (paracrine) 또는 곁분비 (juxtacrine)를 통한 암 세포의 성장 촉진의 통제 불능 (deregulation) 현상과 상당히 관련이 있다. 또한 FGF는 종양의 성장 및 전이 현상에 있어서 우세한 역할을 하는 종양 혈관신생에 영향을 준다.

혈관신생은 이미 존재하는 혈관으로부터 또는 골수 세포의 이동 및 분화에 의해 새로운 모세혈관이 생성되는 과정이다. 따라서, 내피 세포의 비제어 증식 및 골수로부터 혈관모세포의 이동 모두 종양 신생혈관증식 과정에서 발견된다. 몇몇 성장인자, 특히 FGF1 또는 a-FGF 및 FGF2 또는 b-FGF가 내피 증식을 촉진한다는 것이 시험관내 및 생체내에서 밝혀졌다. 이들 두 인자는 배양액에서의 내피 세포에 의한 단백분해효소의 증식, 이동 및 생성, 및 생체내에서의 신생혈관증식을 유도한다. a-FGF 및 b-FGF는 세포 표면 및 세포외 기질에 위치하는 2 종의 수용체인 티로신 키나제 활성을 갖는 고친화성 수용체 (FGFR) 및 헤파린 설페이트 프로테오글리칸의 저친화성 수용체 (HSPG)를 통해 내피 세포와 상호 작용한다. 내피 세포에서 이들 두 인자의 주변분비 역할이 폭넓게 기재되었지만, 이들은 또한 자가분비 과정을 통해서도 세포와 작용할 수 있다. 따라서 a-FGF 및 b-FGF 및 이들의 수용체는 혈관신생 과정을 억제하는 것이 목적인 치료에 있어서 매우 적합한 표적이 된다 [Keshet E., Ben-Sasson S.A., J. Clin. Invest., (1999), Vol. 501, pp. 104-1497; Presta M., Rusnati M., Dell'Era P., Tanghetti E., Urbinati C., Giuliani R. et al., New York: Plenum Publishers, (2000), pp. 7-34, Billottet C., Janji B., Thiery J.P., Jouanneau J., Oncogene, (2002), Vol. 21, pp. 8128-8139].

또한, 종양 세포의 다양한 유형에서 a-FGF 및 b-FGF 및 이들의 수용체 (FGFR)로 인한 발현을 측정하는 것을 목표로 하는 분류학적 연구로 이들 두 F 인자에 대한 세포 반응이 연구된 대부분의 인간 종양 세포주에서 기능을 한다는 것이 증명되었다. 이들 결과 또한 a-FGF 및 b-FGF의 길항제가 종양 세포의 증식을 억제 할 수 있다는 가설을 지지한다 [Chandler L.A., Sosnowski B.A., Greenlees L., Aukerman S.L., Baird A., Pierce G.F., Int. J. Cancer, (1999), Vol. 58, pp. 81-451].

a-FGF 및 b-FGF는 전립선 세포의 성장 및 유지에 있어서 중요한 역할을 한다. 동물 모델 및 인간 모두에서, 이들 인자에 대한 세포 반응의 변화는 전립선암의 진행에 있어서 중대한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 이들 병변에서 종양에 존재하는 섬유아세포 및 내피 세포에 의한 a-FGF 및 b-FGF의 생성 증가, 및 종양 세포에서 FGFR 수용체의 발현 증가는 모두 알려져 있다. 따라서, 전립선 암세포의 주변분비 자극이 발생하고, 이 과정이 이러한 병변의 주요 요소가 될 수 있다. 본 발명의 화합물과 같이 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시될 수 있다 [Giri D., Ropiquet F., Clin. Cancer Res., (1999), Vol. 71, pp. 5-1063; Doll J.A., Reiher F.K., Crawford S.E., Pins M.R., Campbell S.C., Bouck N.P., Prostate, (2001), Vol. 305, pp. 49-293].

몇몇 연구는 인간 유방 종양 세포주 (특히 MCF7) 및 종양의 생체 검사에서 a-FGF 및 b-FGF 및 이들의 FGFR 수용체가 존재한다는 것을 밝히고 있다. 이들 인자가 이런 병변에서 높은 전이를 유도하는 매우 공격적인 표현형 표출의 원인일 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물과 같이 FGF 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시될 수 있다 [Vercoutter-Edouart A-S., Czeszak X., Crepin M., Lemoine J., Boilly B., Le Bourhis X. et al., Exp. Cell Res., (2001), Vol. 262, pp. 59-68].

암성 흑색종은 전이 유발의 빈도가 높고, 다양한 화학요법 치료에 대해 매우 저항성이 높은 종양이다. 혈관신생 과정은 암성 흑색종의 진행에 있어서 매우 우세한 역할을 한다. 또한, 전이 발생 가능성은 원발성 종양의 혈관신생 증가와 함께 매우 크게 증가한다는 것이 밝혀졌다. 흑색종 세포는 a-FGF 및 b-FGF를 비롯한 다양한 혈관신생인자를 생성하고 분비한다. 또한, 가용성인 FGFR1에 의한 이들 두 인자의 세포 작용의 억제는 시험관내에서 흑색종 종양 세포의 증식 및 생존을 막고, 생체내에서 종양의 진행을 막는다는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 화합물과 같이 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시될 수 있다 [Rofstad E.K., Halsor E.F., Cancer Res., (2000); Yayon A., Ma Y-S., Safran M., Klagsbrun M., Halaban R., Oncogene, (1997), Vol. 14, pp. 2999-3009].

신경교종 세포는 시험관내 및 생체내에서 a-FGF 및 b-FGF를 생성하고, 이들의 표면에 다양한 FGFR을 가진다. 따라서, 이는 이들 두 인자가 자가분비 및 주변분비 작용을 통해 이런 유형의 종양 진행에 있어 중추적인 역할을 한다는 것을 시사한다. 또한 고형 종양의 대부분이 그렇듯이, 신경교종의 진행 및 전이를 유발하는 이들의 능력은 원발성 종양에서의 혈관신생 과정에 의해 크게 좌우된다. FGFR1 안티센스가 인간 별아교세포종의 증식을 막는다는 것도 밝혀졌다. 또한 나프탈렌술포네이트 유도체가 시험관내에서 a-FGF 및 b-FGF의 세포 작용을 억제하고, 생체내에서 이들 성장인자에 의해 유발되는 혈관신생을 억제하는 것으로 기재되어 있 다. 이들 화합물의 뇌내 접종은 세포사멸을 매우 현저히 증가시키고 혈관신생을 상당히 감소시켜, 래트에게서 신경교종을 상당히 퇴행시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같이 a-FGF 및(또는) b-FGF 및(또는) FGFR 수용체에 대한 길항 활성을 갖는 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시될 수 있다 [Yamada S.M., Yamaguchi F., Brown R., Berger M.S., Morrison R.S., Glia, (1999), Vol. 76, pp. 28-66; Auguste P., Guersel D.B., Lemiere S., Reimers D., Cuevas P., Carceller F., et al., Cancer Res., (2001), Vol 26, pp. 61-1717].

보다 최근에, 백혈병 및 림프종에 있어서 전혈관신생제 (proangiogenic agent)의 가능한 역할이 입증되었다. 사실상, 일반적으로 이들 병변에서의 세포 클론은 면역 체계에 의해 자연적으로 파괴되거나, 또는 이들의 생존 및 이어서 이들의 증식을 촉진하는 혈관신생의 표현형으로 바뀔 수 있다는 것이 알려졌다. 이러한 표현형의 변화는 혈관신생인자의 과발현, 특히 대식세포에 의해, 및(또는) 세포외 기질로부터 이들 인자의 이동에 의해 유도된다 [Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, pp. 106-190]. 혈관신생인자 중 b-FGF는 많은 림프모세포성 및 조혈성 종양 세포주에서 검출되었다. FGFR 수용체는 또한 이들 세포주의 대부분에 존재하는데, 이는 이들 세포의 증식을 유발하는 a-FGF 및 b-FGF의 자가분비 세포 작용의 가능성을 시사한다. 또한, 주변분비 작용에 의한 골수 혈관신생이 이들의 일부 병변 진행과 관련이 있다는 것이 보고되었다.

보다 특히, CLL (만성 림파구성 백혈병) 세포에서 b-FGF는 세포사멸억제 단 백질 (Bc12)의 발현을 증가시켜 이들 세포의 생존률을 증가시키고, 따라서 이들 종양화에 크게 관여한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 이들 세포에서 측정된 b-FGF 수치는 질병의 임상적 진전 단계 및 이 병변에 적용되는 화학요법 (플루다라빈)에 대한 저항력과 매우 관련이 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 이 병변에서 플루다라빈 또는 다른 활성 성분과 조합하여 선택적 치료법으로 제시될 수 있다 [Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, pp. 106-190; Gabrilove J.L. Oncologist,(2001), Vol 6, pp. 4-7].

CML (만성 골수단핵세포성 백혈병)에서의 골수 혈관신생 과정과 수질외 질병 사이에는 상호 관계가 존재한다. 특히 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물에 의한 혈관신생 억제가 이 병변에서 선택적 치료법으로 제시될 수 있다는 것이 다양한 연구로 증명되었다.

혈관 평활근 세포의 증식 및 이동은 동맥의 내막 비대증을 일으키므로 죽상경화증 및 혈관성형술 및 동맥내막절제술 후의 재협착증에 있어 우세한 역할을 한다.

생체내 연구는, 풍선 손상에 의한 경동맥의 손상 후 a-FGF 및 b-FGF가 국소 생성되었음을 보여준다. 이와 동일한 모델에서, 항-FGF2 중화 항체는 혈관 평활근 세포의 증식을 억제함으로써 내막 비대증을 감소시킨다.

사포닌과 같은 분자에 결합한 키메릭 단백질 FGF2는 b-FGF가 FGFR 수용체에 결합하는 것을 막아 시험관내에서 혈관 평활근 세포의 증식 및 생체 내에서 내막 비대증의 증식을 억제한다 [Epstein C.E., Siegall C.B., Biro S., Fu Y.M., FitzGerald D., Circulation, (1991), Vol. 87, pp. 84-778; Waltenberger J., Circulation, (1997), pp. 96-4083].

따라서, 본 발명의 화합물과 같은 FGFR 수용체의 길항제는 단독으로 또는 이들 병변과 관련한 다른 성장인자 (예컨대 PDGF)에 대한 길항제 화합물과 조합하여 혈관 평활근 세포의 증식과 관련한 병변, 예컨대 죽상경화증, 혈관성형술 후 또는 혈관내 보형물 (스텐트 (stent)) 장치 후 또는 관동맥우회수술 중 재협착증의 선택적 치료법으로 제시된다.

심장 비대는 압력 또는 부피의 과부하로 유도된 심실벽 스트레스에 의해 발생한다. 이 과부하는 많은 생체병변 단계, 예컨대 고혈압, AC (대동맥축착), 심근경색증 및 다양한 혈관 장애의 결과일 수 있다. 이 병변은 심근세포의 비대, 기질 단백질의 축적 및 태아 유전자 (foetal gene)의 재발현과 같은 형태학상, 분자상 및 기능상의 변화를 초래한다. b-FGF는 이 병변과 관련이 있다. 사실상, 신생 래트의 심근 배양액에 b-FGF를 첨가하면 해당 유전자의 프로파일을 수축 단백질로 변형하여 태아형 유전자 프로파일을 만든다. 또한, 성숙 래트의 근세포는 b-FGF의 영향으로 비대 반응을 보이는데, 이 반응은 항-b-FGF 중화 항체에 의해 억제된다. b-FGF에 관한 트랜스제닉 넉아웃 마우스의 생체내에서 수행한 실험으로 b-FGF는 이 병변에서 심근세포 비대에 대한 주자극인자라는 것이 밝혀졌다 [Schultz JeJ., Witt S.A., Nieman M.L., Reiser P.J., Engle S.J., Zhou M. et al., J. Clin. Invest., (1999), Vol. 19, pp. 104-709].

따라서, 본 발명의 화합물과 같이 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 심부전증 및 심장 조직 변성증과 관련한 기타 병변의 치료에서 선택적 치료법으로 제시된다. 이 치료는 단독으로 또는 현 치료제 (베타-차단제, 이뇨제, 안지오텐신 길항제, 항부정맥제, 항칼슘제, 항혈전제 등)와 조합하여 수행될 수 있다.

당뇨병에 의해 유발된 혈관 장애는 혈관 반응성 및 혈류의 변경, 과투과성, 악화된 증식 반응 및 기질 단백질 침착이 증가되는 특징을 갖는다. 보다 자세히, a-FGF 및 b-FGF는 당뇨성 망막변증 환자의 망막전막에, 증식성 망막병증을 앓고 있는 환자의 기초 모세혈관막 및 유리체액에 존재한다. a-FGF 및 b-FGF 모두에 결합할 수 있는 가용성 FGF 수용체는 당뇨병과 관련된 혈관 장애에서 발생한다 [Tilton R.G., Dixon R.A.F., Brock T.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), Vol. 84, pp. 6-1671]. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 FGFR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물은 단독으로 또는 이들 병변과 관련 있는 다른 성장인자 (예컨대 VEGF)에 대한 길항제 화합물과 조합하여 선택적 치료법으로 제시된다.

류마티스 관절염 (RA)은 병인이 알려지지 않은 만성 질환이다. 많은 기관에 영향을 주지만, RA의 가장 심한 형태는 파괴를 유발하는 관절의 점진적인 활막 염증이다. 혈관신생은 이 병변의 진행에 상당한 영향을 주는 것으로 보인다. 예를 들어, a-FGF 및 b-FGF는 RA를 앓고 있는 환자의 활막 조직 및 관절액에서 검출되는데, 이는 이 성장인자가 이들 병변의 발병 및(또는) 진행과 관련이 있다는 것을 나타낸다. 래트의 AlA 모델 (관절염의 애드쥬반트-유도 모델)에서, b-FGF의 과발현은 질병의 심도를 증가시키는 반면, 항-b-FGF 중화 항체는 RA의 진행을 막는 것으 로 나타났다 [Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S., Nakagawa K., Nakashima Y., Irisa T. et al., J. Immunol., (2002), Vol. 57, pp. 168-450; Manabe N., Oda H., Nakamura K., Kuga Y., Uchida S., Kawaguchi H., Rheumatol, (1999), Vol. 20, pp. 38-714]. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 이 병변에서 선택적 치료법으로 제시된다.

IBD (염증성 장질환)는 만성 장염증 질환의 2 가지 형태를 포함한다: UC (궤양성 결장염) 및 CD (크론병). IBD는 국소 미세혈관계의 발생을 유발하는 염증성 시토킨의 부적합한 생성을 초래하는 면역 기능장애의 특징이 있다. 이 염증원의 혈관신생은 혈관수축을 유발하는 장허혈을 일으킨다. b-FGF의 순환 및 국소 수치가 이들 병변을 앓고 있는 환자들에게서 높게 측정되었다 [Kanazawa S., Tsunoda T., Onuma E., Majima T., Kagiyama M., Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology, (2001), Vol. 28, pp. 96-822; Thorn M., Raab Y., Larsson A., Gerdin B., Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), Vol. 12, pp. 35-408]. 염증성 혈관신생 모델에서 높은 항혈관신생 활성을 보이는 본 발명의 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시된다.

FGFR1, 2 및 3은 크로노제네시스 (chronogenesis) 및 골발생 과정에 관여한다. 영구 활성화된 FGFR의 발현을 일으키는 돌연변이는 골격 기형을 일으키는 많은 인간 유전 질환, 예컨대 파이퍼 (Pfeiffer), 크로존 (Crouzon), 아퍼트 (Apert), 잭슨-웨이스 (Jackson-Weiss) 및 베어-스티븐슨 (Beare-Stevenson) 뇌회상 피부 증후군과 연관이 있었다. 보다 특히 FGFR3에 영향을 주는 이들 돌연변이 몇몇은 특히 연골무형성 (ACH), 연골저형성 (HCH) 및 치사성 형성이상 (TD)을 유발하며, ACH가 소인증의 가장 보편적인 형태이다. 생화학적 관점에서, 이들 수용체의 지속적인 활성은 리간드 부재하에 수용체의 이량체화를 통해 일어난다 [Chen. L., Adar R., Yang X., Monsonego E.O., LI C., Hauschka P.V., Yagon A. and Deng C.X., (1999), The Journal of Clin. Invest., Vol. 104, No. 11, pp. 1517-1525]. 따라서, b-FGF 및 FGFR의 결합에 대해 길항제 활성을 나타내고, 그 결과 수용체의 이량체화를 저해하는 본 발명의 화합물은 이들 병변에서 선택적 치료법으로 제시된다.

낮은 독성 및 약리학적 및 생물학적 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 혈관신생 (폐, 유방, 전립선, 식도)이 많거나, 또는 전이 (결장, 위, 흑색종)를 유발하거나, 또는 자가분비 방법으로 a-FGF 또는 b-FGF에 민감하거나, 또는 마지막으로 림프종 및 백혈병 형태의 병변에서의 임의의 암종 치료에 사용된다. 이들 화합물은 단독으로 또는 적합한 화학 요법과 함께 선택적 치료법으로 제시된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 죽상경화증, 혈관성형술 후 재협착증과 같은 심혈관 질병의 치료, 혈관내 보형물 장치 및(또는) 관동맥우회수술 또는 기타 혈관 이식 후 나타나는 합병증, 및 심장 비대 또는 당뇨병의 혈관성 합병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증과 관련된 질병의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염 또는 IBD와 같은 만성 염증성 질환의 치료에서 사용된다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 연골무형성 (ACH), 연골저형성 (HCR) 및 치사성 형성이상 (TD)의 치료에도 사용될 수 있다.

이들의 또다른 특성에 따라, 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 1 종의 염을 임의로 1 종 이상의 불활성 및 적합한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이다.

상기 부형제는 제약학적 투여 형태 및 원하는 투여 방법 (경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 점막, 국소 또는 직장)에 따라 선택된다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 경구 경로를 통해 투여되는 것이 바람직하다.

경구 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적인 제약학적 담체와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태에는 예를 들어 임의로 선이 그어진 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 입제 및 경구용 액제 또는 현탁액제가 포함된다.

정제 형태의 고형 조성물을 제조할 때, 주활성 성분을 제약학적 비히클, 예컨대 젤라틴, 녹말, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 등과 혼합한다.

정제는 수크로오즈 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 별법으로 이들이 지속 또는 지연 활성을 갖고 활성 성분의 소정량이 지속적으로 방출되도록 처리하는 것도 가능하다.

젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분과 희석제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 부어서 얻어진다.

시럽 또는 에릭시르 형태의 제제는 활성 성분을 감미료, 바람직하게는 무칼로리 감미료, 방부제로서의 메틸파라벤 및 폴리파라벤, 맛 증진제 및 적합한 색소 와 함께 함유할 수 있다.

수분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제, 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 침강 방지제 및 감미료 또는 향미 교정제와 함께 혼합물로서 함유할 수 있다.

활성 성분은 또한 미세캡슐 형태로, 임의로 1종 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 에스테르 내의 내포 착물의 형태일 수 있다.

활성 성분의 투여량은 항상 질병의 진행 정도 및 환자의 연령 및 체중에 따른다.

따라서, 경구 투여용의 본 발명에 따른 조성물은 0.01 내지 700 mg의 추천되는 투여량을 함유한다.

제한 없이 주어진 하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

제조

제조 I

tert-부틸 2-메틸인돌리진-1-일카르바메이트의 합성

아세토니트릴 50 ml 중의 tert-부틸 [(피리딘-2-일)메틸]카르바메이트 10 g (48 mmol)에 탄산칼륨 11.7 g (62.4 mmol) 및 브롬화리튬 6.3 g (72 mmol), 이어서 클로로아세톤 5 ml (62.4 mmol)를 첨가하고, 이 매질을 밤새 환류 가열하였다.

이것을 냉각하고, 물 40 ml 및 탄산칼륨 11.7 g (62.4 mmol)을 첨가하고, 이 매질을 90 ℃에서 2 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.

침전 후 유기 상을 제거하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (95:5) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 분말 6.27 g을 수집하였다.

수율: 53 %

융점: 111 ℃

제조 Ⅱ

N-벤질-N-메틸-N-(2-메틸인돌리진-1-일)아민의 합성

치치바빈 반응을 이용하고, N-벤질-N-메틸-N-[(피리딘-2-일)메틸]아민 2.47 g 및 클로로아세톤으로 출발하여, 제조 Ⅰ의 화합물과 동일한 방법으로 이 화합물을 얻었다. 황색 오일 970 mg을 얻었다.

수율: 34 %

질량 분석 (ES+ 모드): MH+ = 251

제조Ⅲ

1-메톡시-2-메틸인돌리진의 합성

치치바빈 반응을 이용하고, 2-(메톡시메틸)피리딘 및 클로로아세톤으로 출발하여 이 화합물을 얻었다. 생성물을 황색 오일의 형태로 단리하고, 냉동 장치에서 결정화하였다.

수율: 77.5 %

질량 분석 (ES+ 모드): MH+ = 161.8

제조 Ⅳ

1-벤질옥시-2-메틸인돌리진의 합성

치치바빈 반응을 이용하여 제조 I에서 기재한 바와 동일한 방법으로 이 화합물을 얻었다.

생성물을 황색 오일의 형태로 단리하였다.

수율: 39 %

제조 V

메틸 5-(클로로카르보닐)-2[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트의 합성

단계 A

4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조산의 합성

4-디메틸아미노피리딘 150 mg (1.21 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml 및 메탄올 10 ml 중의 2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-카르복실산 (문헌 [J. Med. Chem., (1981), 24(6), 735-742]에 기재) 2.5 g (12.1 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 여과 및 건조하였다. 백색 분말 1.98 g을 얻었다.

수율: 84 %

융점: 224.5 ℃

단계 B

메틸 3-(메톡시카르보닐)-4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트의 합성

트리플루오로아세트산 무수물 868 ㎕ (6.15 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중의 4-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조산 1.0 g (5.12 mmol) 현탁액에 신속히 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하고, 얻어진 고체를 펜탄/에틸 에테르 혼합물 중에 용해하고, 이어서 여과 제거하였다. 건조 후 백색 분말 1.48 g을 얻었다.

수율: 99 %

융점: 239 ℃

단계 C

염화티오닐 530 ㎕ (7.27 mmol) 및 디메틸포름아미드 3 방울을 디클로로메탄 9 ml 중의 메틸 3-(메톡시카르보닐)-4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 784 mg (2.69 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 매질을 90 분 동안 환류 가열하였다. 이를 증발 건조하고, 과량의 염화티오닐을 톨루엔과 함께 증발 제거하였다. 산염화물 834 mg을 황색 고체의 형태로 얻고, 이 고체를 더 이상 정제하지 않고 인돌리진의 벤조일화 단계에서 사용하였다.

수율: 정량적.

실시예 1

(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드 4.21 g (0.0195 mol)을 1,2-디클로로에탄 50 ml 중에 용해된, 제조 Ⅲ에서 기재한 바와 같이 제조한 1-메톡시-2-메틸인돌리진 3 g (0.0186 mol)에 첨가하고, 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다.

반응 매질을 물에 부었다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다.

잔류물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후 황색 고체 6.05 g을 얻었다.

수율: 95 %

융점: 287 ℃

실시예 2 내지 28

상기 기재된 제조 방법을 수행하여, A가 -CO-기를 나타내고 하기 표 Ⅰ에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물을 적합하게 치환된 벤조일 클로라이드에 의해 1- 및 2-위치에서 다양하게 치환된 인돌리진의 3-위치 벤조일화로 합성하였다.

실시예 29

(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

트리플루오로아세트산 2.32 ml를 디클로로메탄 20 ml 중의 tert-부틸 3-(3- 메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르바메이트 643 mg (1.51 mmol) 용액에 적가하고, O ℃로 냉각하였다. 투입을 완료한 후, 매질을 실온으로 되돌리고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 탄산칼륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 결정체를 이소프로필 에테르 중에 용해하고, 여과 제거하고, 이소프로필 에테르로 세척하고, 이어서 건조하였다. 갈색 고체 425 mg을 얻었다.

수율: 87 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH⁺ = 326.3

상기 기재된 제조 방법을 수행하여, A가 -CO-기를 나타내고 하기 표 Ⅱ에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물을 트리플루오로아세트산을 이용하여 인돌리진의 1-위치에서 아민을 탈보호하여 합성하였다.

실시예	R₁	R₂	R₃	R₄	수율 (%)	융점 (℃)
30	NH₂	Me	CO₂Me	NO₂	91	162 ℃
31	NH₂	Me	CO₂Me	NHCOCF₃	88	231 ℃

실시예 32

N-[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]메탄술폰아미드

메실 클로라이드 0.292 ml (3.78 mmol)을 피리딘 3 ml 중의 실시예 29의 화합물 350 mg (1.08 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하였 다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 1N 염산 중에 용해하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 황색 결정체 327 mg을 얻었다.

수율: 75 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH⁺ = 404.3

실시예 33

메틸 5-[(1-{[(3-메톡시페닐}술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트

이전 실시예와 동일한 방법으로, 메틸 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트를 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 분말 466 mg을 얻었다.

수율: 83 %

융점: 220.5 ℃

실시예 34

메틸 5-[(1-{[(3-메톡시아닐리노)카르보닐아미노}-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트

3-메톡시페닐 이소시아네이트 140 ㎕ (1.05 mmol)를 테트라히드로푸란 13 ml 중에 용해된 메틸 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[2,2,2-트리플루 오로아세틸)아미노]벤조에이트 400 mg (0.95 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 가열하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤 중에 용해하고, 고체를 여과 제거하고, 아세톤 및 이어서 에틸 에테르로 세척하였다. 황색 분말 442 mg을 얻었다.

수율: 82 %

융점: 314 ℃

실시예 35

(3-메톡시-4-니트로페닐)[2-메틸-1-(메틸아미노)인돌리진-3-일]메탄온

단계 A

tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일(메틸)카르바메이트의 합성

테트라히드로푸란 50 ml 중의 tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르바메이트 3.05 g (7.2 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 10 ml 중의 수소화나트륨 (오일 중의 60 % 분산액) 315 mg (7.9 mmol) 현탁액에 적가하고, O ℃로 냉각하였다. O ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 매질을 O ℃로 유지하면서 요오드화메틸 0.59 ml (9.5 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 되돌리고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 오랜지색 포말 3.47 g을 얻었다.

수율: 96 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH⁺ = 440.3

단계 B

트리플루오로아세트산 13 ml를 디클로로메탄 60 ml 중의 단계 A에서 얻은 생성물 3.38 g (7.7 mmol) 용액에 적가하고, O ℃로 냉각하였다. 투입이 완료되었을 때, 매질을 실온으로 되돌리고, 3 시간 동안 교반하였다.

반응 매질을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (9/1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후 적색 분말 2.2 g을 얻었다.

수율: 76 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH⁺ = 340.2

실시예 36 및 37

실시예 35 - 단계 A의 방법을 수행하여, A가 -CO-기를 나타내고 하기 표에 기재한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 수소화나트륨의 존재하에 인돌리진의 1-위치에서 tert-부틸 카르바메이트를 3-메톡시벤질 클로라이드로 알킬화하여 합성하였다.

실시예	R₁	R₂	R₃	R₄	수율 (%)	융점 (℃) 또는 질량 분광법 (MH+)
36	N(BOC)Bn-3-OMe	Me	OMe	NO₂	91	MH+ = 546.4
37	N(BOC)Bn-3-OMe	Me	CO₂Me	NO₂	80	65 ℃

실시예 38 및 39

실시예 35 - 단계 B의 방법을 수행하여, A가 -CO-기를 나타내고 하기 표 Ⅳ에 기재한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 인돌리진의 1-위치에서 아민을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 합성하였다.

실시예	R₁	R₂	R₃	R₄	수율 (%)	질량 분광법 (MH+)
38	NHBn-3-OMe	Me	OMe	NO₂	89	MH+ = 446.3
39	NHBn-3-OMe	Me	CO₂Me	NH₂	99	MH+ = 444.4

실시예 40

[1-(디메틸아미노)-2-메틸인돌리진-3-일](3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

테트라히드로푸란 10 ml 중의 실시예 21의 화합물 382 mg (1.1 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 5 ml 중의 수소화나트륨 (오일 중의 60 % 분산액) 44 mg (1.1 mmol) 현탁액에 적가하고, O ℃로 냉각하였다. 투입이 완료되면, 매질을 1 시간에 걸쳐서 실온으로 되돌리고, 이어서 요오드화메틸 69 ㎕ (1.1 mmol)를 첨가하고, 매질을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다.

반응 매질을 염화나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나 트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (95/5) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 오렌지색 포말 143 mg을 얻었다.

수율: 37 %

실시예 41

{1-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

탄산세슘 595 mg (1.83 mmol) 및 요오드화메틸 83 ㎕ (1.34 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml 중의 {1-[(3-메톡시벤질)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 542 mg (1.22 mmol) 용액에 첨가하였다.

반응 혼합물을 40 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다.

혼합물을 염화나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (95/5) 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적색 고무를 얻었다.

수율: 96 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH+ = 460.3

실시예 42

메틸 2-아미노-5-({1-[3-메톡시벤질)(메틸)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트

메틸 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤질)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트 340 mg (0.76 mmol)으로 출발하여 상기 실시예에 기재한 바와 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. 오렌지색 고체 260 mg을 얻었다.

수율: 80 %

융점: 60 ℃

실시예 43

메틸 5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-2-[2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트

벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 3.37 g (7.6 mmol) 및 트리에틸아민 2.1 ml를 디메틸포름아미드 30 ml 및 디클로로메탄 60 ml 중에 용해된 3-메톡시벤조산 1.16 g (7.6 mmol)에 첨가하였다.

매질을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 메틸 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 3.04 g (7.2 mmol)을 첨가하였다.

실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질 중의 얻어진 황색 침전물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 황색 분말 2.38 g을 얻었다.

수율: 60 %

융점: 239 ℃

실시예 44 내지 61

상기 기재한 방법을 수행하여, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)의 존재하에 (1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 또는 메틸 5-[(1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]-2-[2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트를 적합한 카르복실산과 커플링하여 하기 표 Ⅴ에 기재된 화합물을 합성하였다.

실시예 62

N-[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]아세트아미드

아세트산무수물 1.20 ml (12.60 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해된 (1-아미노-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 410 mg (1.26 mmol)에 첨가하였다.

반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 제 거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하여 오렌지색 분말 295 mg을 얻었다.

수율: 63 %

융점: 238 ℃

실시예 63

3-메톡시-N-[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]-N-메틸벤즈아미드

수소화나트륨 51 mg (오일 중의 60 % 현탁액)을 테트라히드로푸란 19 ml 중의 3-메톡시-N-[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]벤즈아미드 466 mg (1.01 mmol) 용액에 첨가하였다.

매질을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 65 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 매질에 첨가하고, 이어서 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체 435 mg을 얻었다.

수율: 91 %

융점: 190 ℃

실시예 64

메틸 5-({1-[(3-메톡시벤조일)(메틸)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐 )-2-니트로벤조에이트

상기 실시예에 기재된 방법으로, 메틸 5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-2-니트로벤조에이트 1.9 g (3.9 mmol)을 요오드화메틸로 메틸화하여 표제 화합물을 제조하였다. 적색 고체 1.85 g을 얻었다.

수율: 84 %

융점: 158.5 ℃

실시예 65

에틸 [3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-(트리플루오로메틸)인돌리진-1-일]카르복실레이트

단계 A

1-[2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 브로마이드의 합성

피리딘 467 ㎕ (5.78 mmol)를 아세토니트릴 13 ml 중의 문헌 [Bull. Soc. Chim. Fr., (1962), 2255-2261]에 기재된 2-브로모-1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-에탄온 1.32 g (4.82 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.

반응 매질을 침전시켰다.

에틸 에테르를 첨가하고, 결정체를 여과 제거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하였다. 황색 결정체 1.65 g을 얻었다.

수율: 97 %

융점: 216 ℃.

단계 B

1-[2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 브로마이드 500 mg (1.42 mmol)을 디메틸포름아미드 4.5 ml 중의 트리에틸아민 219 ㎕ (1.56 mmol) 및 이어서 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 1.06 ml (7.08 mmol) 및 테트라피리딘코발트(Ⅱ) 디크로메이트 561 mg (0.92 mmol)에 분할 첨가하였다.

반응 매질을 90 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 이어서 1N 염산에 붓고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.

침전후 유기 상을 분리하고, 물 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

얻어진 생성물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 칼럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말 437 mg을 얻었다.

수율: 71 %

융점: 63 ℃

실시예 66

에틸 [3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)인돌리진-1-일]카르복실레이트

이전 실시예의 단계 B와 동일한 방법으로, 1-[2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2-옥소에틸]피리디늄 브로마이드 (이전 실시예의 단계 A에서 얻음)를 에틸 아크릴레이트로 1,3-쌍극성 고리화 첨가하여 표제 화합물을 얻었다. 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 황색 분말을 얻었다.

수율: 78 %

융점: l68 ℃

실시예 67

(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

트리플루오로아세트산 30 ml 중의 실시예 3의 화합물인 [1-(벤질옥시-2-메틸인돌리진-3-일](3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 5 g (12 mmol) 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다.

반응 매질을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 이어서 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 증발시켰다.

얻어진 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 오렌지색 분말 2.93 g을 얻었다.

수율: 75 %

융점: 193 ℃

실시예 68

메틸 4-({[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조에이트

메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 812 mg (3.37 mmol)을 탄산칼륨 508 mg (3.68 mmol)의 존재하에 디메틸포름아미드 16 ml 중의 (1-히드록시-2-메틸-3-인돌리지닐)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 1 g (3.06 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다.

반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.

유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발 건조하였다. 얻어진 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (9/1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말 880 mg을 얻었다.

수율: 60.5 %

융점: 154 ℃

실시예 69 내지 84

실시예 68에 기재된 방법을 수행하여, (1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온을 적합하게 선택된 할로겐화 유도체로 알킬화하여 하기 표 Ⅵ에 기재된 화합물을 합성하였다. 실시예 80의 화합물을 얻기 위해, 실시예 79의 화합물을 비누화하였다.

실시예 85

메틸 4-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트

시클로헥센 8.75 ml (86.37 mmol)를 10 % Pd/C 690 mg의 존재하에 에탄올 40 ml 중의 메틸 4-[(1-(벤질옥시)-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 3.45 g (8.64 mmol)에 첨가하고, 매질을 1 시간 동안 환류 가열하였다.

반응 매질을 실온으로 냉각하고, 촉매를 활석으로 여과하여 제거하였다. 여 액을 감압하에 두었다.

얻어진 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 오렌지색 분말 2.5 g을 얻었다.

수율: 93.5 %

융점: 192 ℃

실시예 86

메틸 4-{[1-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2-메틸인돌리진-3-일]카르보닐}벤조에이트

에틸 브로모아세테이트 202 ㎕ (1.78 mmol)를 탄산칼륨 268 mg (1.94 mmol)의 존재하에 디메틸포름아미드 10 ml 중의 실시예 85의 화합물인 메틸 4-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 500 mg (1.62 mmol)에 첨가하고, 매질을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다.

반응 매질을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 침전 후 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 증발시켰다. 얻어진 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (9/1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말 570 mg을 얻었다.

수율: 89 %

융점: 84.5 ℃

실시예 87

메틸 4-({1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조에이트

실시예 86과 동일한 방법으로, 메틸 4-[(1-히드록시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트를 3-메톡시벤질 브로마이드로 O-알킬화하여 표제 화합물을 얻었다. 106 ℃에서 용융하는 황색 분말을 얻었다.

수율: 76 %

실시예 88

3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산

1N 수산화나트륨 26.2 ml를 디옥산 50 ml 중의 실시예 13의 화합물인 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실레이트 (실시예 1의 방법에 따라 문헌 [J. Chem. Soc., (1963), pp. 3277-3280]에 기재된 에틸 (2-메틸인돌리진-1-일)카르복실레이트의 벤조일화로 제조) 5 g (13.1 mmol) 현탁액에 첨가하고, 매질을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전 후 매질을 분리하였다. 수성 상을 황산수소칼륨 용액으로 pH 6으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 오렌지색 분말 4.9 g을 얻었다.

수율: 정량적

융점: 215 ℃

실시예 89

N-에틸 3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복사미드

트리에틸아민 0.61 ml (4.34 mmol)를 디메틸포름아미드 12 ml 중의 실시예 88의 산 750 mg (2.12 mmol) 용액에 첨가한 후, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 983 mg (2.22 mmol)을 분할 첨가하였다. 매질을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 에틸아민 히드로클로라이드 182 mg (2.22 mmol)을 첨가하였다.

반응 매질을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2)로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말 700 mg을 얻었다.

수율: 87 %

융점: 188 ℃

실시예 90

에틸 2-({[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]카르보닐}아미노)아세테이트

이전 화합물과 동일한 방법으로, 3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산을 에틸 글리시네이트 히드로클로라이드로 커플링하여 표제 화합물을 얻었다.

생성물을 디클로로메탄/메탄올 (93/7)로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 86 %

융점: 191 ℃

실시예 91

1-메톡시-2-메틸-3-[(4-니트로페닐)술포닐]인돌리진

1,2-디클로로에탄 4 ml 중의 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 690 mg (3.1 mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄 8 ml 중에 용해된 1-메톡시-2-메틸인돌리진 500 mg (3.1 mmol)에 첨가하고, 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 및 디클로로메탄에 부었다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1)로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일 330 mg을 얻었다.

수율: 31 %

실시예 92

1-메톡시-2-메틸-3-[(3-니트로페닐)술포닐]인돌리진

상기 실시예에 기재한 방법으로, 1-메톡시-2-메틸인돌리진 1 g (6.2 mmol)을 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일 540 mg을 얻었다.

수율: 98 %

실시예 93

4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)술포닐]벤조산 나트륨염

실시예 91의 화합물과 동일한 방법으로, 1-메톡시-2-메틸인돌리진을 4-클로 로술포닐벤조산으로 술포닐화하여 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 디클로로메탄/아세톤 (9/1)으로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말 120 mg을 얻었다.

수율: 11 %

메탄올 중에 용해된 이 생성물을 1N 수산화나트륨 1 당량을 첨가하여 염화하였다. 메탄올을 증발 제거하고, 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤 및 이어서 에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 나트륨염 100 mg을 황색 분말의 형태로 얻었다.

융점: 175 ℃

실시예 94

(4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온

에탄올 100 ml 중의 실시예 1의 화합물인 (1-메톡시-2-메틸-3-인돌리지닐)(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 6 g (0.0176 mol)에 10 % Pd/C 700 mg 및 이어서 시클로헥센 35.71 ml (0.352 mol)을 첨가하고, 매질을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 활석으로 여과하고, 촉매를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하였다. 유기 상을 1N 수산화나트륨 및 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 황색 분말 5.05 g을 회수하였다.

상기에서 얻어진 분말을 디클로로메탄 60 ml 및 메탄올 20 ml 중에 용해하여 생성물을 염화하고, 이어서 에틸 에테르 중의 1N 염산 21 ml를 첨가하였다. 에틸 에테르를 첨가한 후. 얻어진 침전물을 여과 제거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하였다. 히드로클로라이드 형태의 황색 분말 5.4 g을 회수하였다.

수율: 88 %

융점: 198 ℃

실시예 95 내지 117

상기 기재한 제조 방법을 수행하여, 표 Ⅶ에 기재한 화합물을 촉매로서 10 % Pd/C의 존재하에 화학식 Ⅰa의 화합물의 니트로 관능기를 시클로헥센으로 환원하여 합성하였다.

실시예 118

(4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(2-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온 히드로클로라이드

10 % Pd/C 47 mg을 메탄올 5 ml 및 디클로로메탄 10 ml 중의 {1-[(2-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}(3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온 470 mg (1.04 mmol) 및 이어서 히드라진 수화물 253 ㎕ (5.21 mmol)에 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 활석으로 여과하고, 촉매를 메탄올로 세척하였다.

여액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 황색 분말 460 mg을 회수하였다.

상기에서 얻어진 분말을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 중에 용해하여 생성물을 염화하고, 이어서 에틸 에테르 중의 1N 염산 1.25 ml (1.2 당량)를 첨가하였다. 에틸 에테르를 첨가한 후, 얻어진 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조하였다. 황색 분말 440 mg을 히드로클로라이드 0.65H₂0의 형태로 회수하였다.

수율: 90 %

융점: 177 ℃

실시예 119 내지 140

실시예 118에 기재된 제조 방법을 수행하여, 하기 표 Ⅷ에 기재된 화합물을 촉매로서 10 % Pd/C의 존재하에 화학식 Ⅰa의 화합물의 니트로 관능기를 히드라진 수화물로 환원하여 합성하였다.

실시예 141

4-클로로-N-[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]벤즈아미드

디메틸포름아미드 9 ml 중의 4-클로로-N-[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]벤즈아미드 384 mg (0.83 mmol)과 백금 산화물 115 mg의 혼합물을 수소 5 bar하에 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 활석으로 여과하였다. 여액을 감압하 농축하였다.

생성물을 톨루엔/아세톤 (9/1 내지 8/2)으로 용출하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 에테르 중의 1N 염산 1 ml를 얻어진 황색 분말에 첨가하고, 디클로로메탄 5 m 및 메탄올 5 ml에 현탁하였다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 이어서 메탄올 2 ml 및 물 40 ml에 용해하였다. 이어서 얻어진 히드로클로라이드를 동결 건조하였다. 오렌지색 분말 162 mg을 얻었다.

수율: 50 %

융점: 191 ℃

실시예 142

[1-(2-히드록시에톡시)-2-메틸인돌리진-3-일](3-메톡시-4-니트로페닐)메탄온

1N 수산화나트륨 1.52 ml를 디옥산 6 ml 중에 용해된 실시예 79의 화합물인 2-{[3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}에틸 아세테이트 420 mg (1.02 mol)에 첨가하고, 매질을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 오렌지색 분말 340 mg을 얻고, 이를 후속적인 니트로 환원 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.

수율: 90 %

융점: 142 ℃

실시예 143

4-[(1-메톡시-2-메틸-3-인돌리지닐)카르보닐]벤조산의 나트륨염

1N 수산화나트륨 2.45 ml를 메탄올 15 ml 및 디옥산 15 ml 중의 실시예 8의 화합물인 메틸 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조에이트 720 mg (2.23 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전 후 분리하였다. 수성 상을 1N 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.

유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 오렌지색 분말 700 mg을 얻고, 이를 메탄올 20 ml 중에 현탁시키고, 이어서 1N 수산화나트륨 1 당량을 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하였다. 생성물을 여과 제거하고, 아세톤 및 이어서 에틸 에테르로 세척하고, 건조하고, 황색 분말 680 mg을 얻었다.

수율 (Na염): 92 %

융점 > 400 ℃

실시예 144 내지 157

실시예 143에 기재된 방법을 수행하여, 하기 표 Ⅸ에 기재된 화합물을 화학식 Ⅰd의 화합물의 에스테르 관능기의 비누화로 합성하였다.

실시예 158

2-아미노-5-({1-[3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

수산화나트륨 용액 (2N) 6.6 ml를 디옥산 40 ml 및 메탄올 20 ml 중의 메틸 5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)-2-[2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 3.31 g (6.0 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 2.5 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온으로 되돌리고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 경사 분리 후, 수성 상을 1M 염산 용액으로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고, 물로 철저히 세척하고, 진공하 건조하였다. 황색 분말 2.4 g을 얻었다.

수율: 90 %

융점: 290 ℃

Na염, 1수화물: 융점: 265 ℃

실시예 159 내지 174

상기 기재한 방법을 수행하여, A가 -CO-를 나타내고 하기 표 Ⅹ에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물을 R₃ 및 R₄의 메틸 에스테르 및 트리플루오로아세트아미드를 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성하였다.

실시예 175

3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산

2N 수산화나트륨 30 ml를 디옥산 30 ml 중의 에틸 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸-1-인돌리진카르복실레이트 2.1 g (5.96 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다.

잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전 후 분리하였다. 수성 상을 10 % 황산수소칼륨 수용액으로 pH 6.5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 황색 분말 1.8 g을 얻었다.

수율: 93 %

이어서 화합물의 2 종의 염을 제조하였다:

나트륨염, 1수화물, 융점: 224 ℃;

히드로클로라이드, 융점: 213 ℃

실시예 176 내지 185

상기 기재한 제조 방법을 수행하여, A가 -CO-기를 나타내는 화학식 Ⅰd의 화합물의 치환체 R₁에 함유된 에스테르 관능기를 수산화나트륨으로 비누화하여 하기 표 XI에 기재된 화합물을 합성하였다.

실시예 186

3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸-인돌리진-1-일카르복실산의 2나트륨염

1N 수산화나트륨 7.47 ml를 디옥산 20 ml 및 에탄올 20 ml 중의 에틸 3-[4-(메톡시카르보닐)벤조일]-2-메틸인돌리진-1-일카르복실레이트 910 mg (2.49 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전 후 분리하였다. 수성 상을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 황색 분말 650 mg을 얻고, 이를 메탄올 20 ml 중에 현탁시키고, 이어서 1N 수산화나트륨 (2 당량) 4.02 ml를 첨가하였다.

얻어진 용액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하였다. 생성물을 여과 제거하고, 아세톤 및 이어서 에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 황색 분말 700 mg을 얻었다.

수율, 2나트륨염, 2수화물: 81 %

융점: > 400 ℃

실시예 187 내지 191

실시예 186의 방법을 수행하여, 하기 표 XII에 기재된 화합물을 A가 -CO-기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물의 치환체 R₁ 및 R₂에 함유된 에스테르 관능기를 1N 수산화나트륨으로 비누화하여 합성하였다.

실시예	R₁	R₂	R₃	R₄	수율 (%)	염	융점 (℃)
187	OCH₂CO₂H	Me	H	CO₂H	90	2Na,2H₂0	>400℃
188	CO₂H	Me	OMe	CO₂H	96	2Na,1.5H₂0	323℃
189	CO₂H	Me	CO₂H	NH₂	82	2Na,1.9H₂0	336℃
190	CO₂H	Me	CO₂H	NO₂	96	2Na,2.5H₂0	321℃
191	CO₂H	Me	CO₂H	OMe	66	2Na,1.4H₂0	310℃

실시예 192

(4-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온 히드로클로라이드

테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해된, 실시예 94에 기재된 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온 700 mg (2.25 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중의 칼륨 tert-부톡시드 278.4 mg (2.25 mmol)에 첨가하고, 매질을 실온에서 15 분 동안 교반하였다.

이어서 테트라히드로푸란 5 ml 중의 디부틸아미노프로필 클로라이드 510.5 mg (2.48 mmol)을 첨가하고, 매질을 밤새 환류 가열하였다.

반응 매질을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄/아세톤 (9/1) 및 이어서 (1/1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다.

오렌지색 수지 700 mg을 얻고, 이 수지를 에틸 에테르 중의 1N 염산 1 당량의 첨가로 에틸 에테르 중에서 염화하였다.

얻어진 결정체를 여과 제거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조하였다. 오 렌지색 분말을 히드로클로라이드, 1.25H₂0의 형태로 얻었다.

수율: 65 %

융점: 51 ℃

실시예 193

[3-메톡시-4-(메틸아미노)페닐](1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온 히드로클로라이드

실시예 192에서 기재한 바와 동일한 방법으로, (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온을 요오드화메틸로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 45 %

융점: 172 ℃

실시예 194

(4-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)메탄온 디히드로클로라이드

실시예 192에 기재한 바와 동일한 방법으로, 실시예 95의 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)메탄온을 디부틸아미노프로필 클로라이드로 알킬화하여 얻었다. 오렌지색 분말을 얻었다 (디히드로클로라이드: 1.3H₂0).

수율: 37 %

융점: 158 ℃

실시예 195

에틸 2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트

실시예 192에 기재한 바와 동일한 방법으로, 실시예 94의 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 60.5 %

융점: 125 ℃

실시예 196

2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세트산

1N 수산화나트륨 3.15 ml를 에탄올 10 ml 중의 실시예 195에서 얻어진 화합물인 에틸 2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트 1 g (2.52 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전 후 분리하였다. 수성 상을 1N 염산으로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하고, 이어서 에틸 에테르 중에 용해하고, 여과 및 건조하였다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 48.5 %

융점: 196 ℃

실시예 197

에틸 2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트

실시예 192에 기재된 방법에 따라, 실시예 95의 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)메탄온을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 78 %

융점: 132 ℃

실시예 198

2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세트산

실시예 196의 화합물과 동일한 방법으로, 실시예 197의 화합물인 에틸 2-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트를 1N 수산화나트륨으로 비누화하여 얻었다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 80 %

융점: 206 ℃

실시예 199

3-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}프로판아미드 히드로클로라이드

5 ℃로 냉각된 디클로로메탄 20 ml 중의 실시예 94의 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온 2.5 g (8.06 mmol)에 트리에틸 아민 2.5 ml (17.7 mmo1) 및 이어서 디클로로메탄 10 ml 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드 846 ㎕ (8.86 mmol)를 첨가하고, 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

얻어진 잔류물을 에탄올 40 ml 중에 용해하고, 디부틸아민 1.7 g (13.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 매질을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98:2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2.6 g을 얻고, 이를 에틸 에테르 중의 1N 염산을 첨가하여 염화하였다. 황색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, O.25H₂0).

수율: 65 %

융점: 82 ℃

실시예 200

3-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}프로판아미드 히드로클로라이드

실시예 199에 기재한 바와 동일한 방법으로, (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)메탄온을 3-클로로프로피오닐 클로라이드로 아실화한 후, 디부틸아민으로 아민화하여 표제 화합물을 얻었다. 황색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, 반수화물).

수율: 52 %

융점: 190 ℃

실시예 201

N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}아세트아미드

실시예 199에 기재된 바와 동일한 방법으로, 실시예 94의 화합물인 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온을 아세틸 클로라이드로 아실화하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99:1) 혼합물로 용출하면서 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말을 얻었다 (O.3H₂O).

수율: 73 %

융점: 180 ℃

실시예 202

에틸 2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐카르바메이트

실시예 199에 기재한 바와 동일한 방법으로, (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온을 에틸 클로로포르메이트로 아실화하여 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 41 %

융점: 140 ℃

실시예 203

에틸 2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트 히드로클로라이드

디메틸포름아미드 10 ml 중의 실시예 199의 화합물인 3-(디부틸아미노-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}프로판아미드 1 g (2.03 mmol) 용액을 디메틸포름아미드 10 ml 중의 수소화나트륨 (오일 중의 60 % 분산액) 89.1 mg (2.23 mmol)에 적가하고, 이어서 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 브로모아세테이트 247 ㎕ (2.23 mmol)을 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다.

반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (97:3) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 850 mg을 얻었고, 이를 에틸 에테르 중에 용해하고, 에틸 에테르 중의 1N 염산 1 당량을 첨가하여 염화하였다. 황색 결정체를 얻었다 (히드로클로라이드, 수화물).

수율: 72 %

융점: 67 ℃

실시예 204

2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3- 일)카르보닐]아닐리노}아세트산의 히드로클로라이드

1N 수산화나트륨 586 ㎕를 에탄올 5 ml 중의 실시예 203에서 얻은 에틸 2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트 340 mg (0.586 mmol) 용액에 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 에테르로 세척하고, 침전후 분리하였다. 수성 상을 1N 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄/메탄올 (8:2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 230 mg을 얻고, 이 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 에틸 에테르 중의 1N 염산 1 당량을 첨가하여 염화하였다. 황색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, 0.6H₂0)

수율: 71 %

융점: 151 ℃

실시예 205

에틸 2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐-3-인돌리지닐)카르보닐]아닐리노}아세테이트 히드로클로라이드

실시예 203에 기재된 방법에 따라, 실시예 200의 화합물인 3-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}프로판아미드를 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 얻었다. 에틸 에테르 중의 1N 염산으로 염화한 후, 황색 분말 (히드로클로라이드)을 얻었다.

수율: 55 %

융점: 64 ℃

실시예 206

2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세트산의 히드로클로라이드

실시예 204에 기재한 바와 동일한 방법으로, 실시예 205의 화합물인 에틸 2-{[3-(디부틸아미노)프로파노일]-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트를 1N 수산화나트륨으로 비누화하여 얻었다. 에틸 에테르 중의 1N 염산으로 염화한 후, 황색 분말을 얻었다.

수율: 75 %

융점: 113 ℃

실시예 207

2-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}-1-에탄술폰아미드 히드로클로라이드

디클로로메탄 15 ml 중의 (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온 1 g (3.22 mmol)에 트리에틸아민 471.5 ㎕ (3.38 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 5 ml 중의 2-클로로에틸술포닐 클로라이드 346.9 ㎕ (3.22 mmol) 용액을 첨가하고, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 물 및 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

얻어진 잔류물을 에탄올 10 ml 중에 용해하였다. 디부틸아민 375 mg (2.9 mmol)을 첨가하고, 매질을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 감압하 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98:2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 1.18 g을 얻고, 이 생성물을 에틸 에테르 중의 1N 염산을 첨가하여 염화하였다. 황색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, 반수화물).

수율: 69 %

융점: 91 ℃

실시예 208

2-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}-1-에탄술폰아미드 히드로클로라이드

이 화합물을 실시예 207의 화합물과 동일한 방법으로, (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)메탄온을 2-클로로에틸술포닐 클로라이드로 술포닐화한 후, 이어서 디부틸아민으로 아민화하여 얻었다. 황색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, 반수화물).

수율: 63 %

융점: 111 ℃

실시예 209

N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}메탄술폰아미 드

실시예 207의 화합물과 동일한 방법으로, (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온을 메탄술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 얻었다. 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (7:3) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 67 %

융점: l65 ℃

실시예 210

에틸 3-{3-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일카르복실레이트

실시예 207에서 기재한 바와 동일한 방법으로, 실시예 97의 화합물인 에틸 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일카르복실레이트를 메탄술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (8:2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 분말을 얻었다.

수율: 57 %

융점: 178 ℃

실시예 211

3-{3-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일카르복실산의 나트륨염

가성 소다 1 ml를 디옥산 7 ml 및 물 7 ml 중의 에틸 3-{3-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]벤조일}-2-메틸인돌리진-1-일카르복실레이트 290 mg (0.675 mmol)에 첨가하고, 매질을 6 시간 동안 환류 가열하였다.

매질을 냉각하고, 물에 붓고, 황산수소칼륨 수용액으로 중화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

황색 분말 220 mg을 얻었다. 1N 수산화나트륨 1 당량을 물 중의 생성물 현탁액에 첨가하여 생성물을 염화하고, 용해가 일어날 때까지 실온에서 교반하였다.

이어서 얻어진 용액을 동결 건조하였다. 동결 건조된 황색 생성물을 회수하였다 (Na염, 1.85H₂0).

수율: 81 %

질량 분광법 (ES+ 모드) MH⁺ = 403.2

실시예 212

2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세트산의 히드로클로라이드

단계 A

벤질 2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트

디메틸포름아미드 10 ml 중의 실시예 207의 화합물인 2-(디부틸아미노)-N- {2-메톡시-4-[1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}-1-에탄술폰아미드 400 mg (0.755 mmol) 용액에 탄산칼륨 125 mg (0.906 mmol) 및 이어서 벤질 브로모아세테이트 142 ㎕ (0.906 mmol)를 첨가하고, 매질을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다.

침전 후 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98:2) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 440 mg을 얻고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

수율: 86 %

단계 B

시클로헥센 1.3 ml (12.7 mmol)를 10 % Pd/C 100 mg의 존재하에 에탄올 5 ml 중의 벤질 2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트 430 mg (0.634 mmol)에 첨가하고, 매질을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 매질을 냉각하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하 농축하였다.

생성물을 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 250 mg을 얻고, 이 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 에틸 에테르 중의 1N 염산 1 당량을 첨가하여 염화하였다. 오렌지색 분말을 얻었다 (히드로클로라이드, 2수화물).

수율: 67 %

융점: 85 ℃

실시예 213

벤질 2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트 히드로클로라이드

실시예 212의 단계 A와 동일한 방법으로, 2-(디부틸아미노)-N-{2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]페닐}-1-에탄술폰아미드를 벤질 브로모아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다.

에틸 에테르 중의 1N 염산으로 염화 후 황색 분말 (히드로클로라이드, 반수화물)을 얻었다.

수율: 55 %

융점: 95 ℃

실시예 214

2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세트산의 히드로클로라이드

실시예 212의 단계 B와 동일한 방법으로, 에탄올 중의 Pd/C의 존재하에 실시예 213의 화합물인 벤질 2-{{[2-(디부틸아미노)에틸]술포닐}-2-메톡시-4-[(1-메톡시-2-페닐인돌리진-3-일)카르보닐]아닐리노}아세테이트를 시클로헥센으로 수소화하여 표제 화합물을 얻었다. 에틸 에테르 중의 1N 염산으로 염화한 후 황색 분말 ( 히드로클로라이드 1.5H₂O)을 얻었다.

수율: 75 %

융점: 113 ℃

실시예 215

근접 섬광 방법에 의한, 정제된 수용체 FGF R α Ⅲc에 대한 ¹²⁵I-b-FGF의 결합 연구

NBS 플레이트 (NBS 플레이트 96 웰 고형 백색 코닝 (CORNING) 3600)를 37 ℃에서 2 시간 동안 각 웰당 0.1 % 젤라틴 100 ㎕로 코팅하였다. 인큐베이션 말엽에 코팅을 제거하고, 플레이트를 세정 및 완전히 건조하였다. 결합 완충액 (40 mM 비스 트리스 완충액, pH 7.0) 100 ㎕를 플레이트로 분배하였다.

본 발명의 화합물의 희석액을 10 ㎕/웰의 양으로 웰로 분배하였다. 이어서 b-FGF (아머샴사 (AMERSHAM) ARM 35050) 10 ㎕/웰 및 FGF R α Ⅲc (R&D 시스템즈사 (R&D Systems) 658 FR) 10 ㎕/웰을 분배하였다. 다음으로, ¹²⁵I-b-FGF (듀폰사 (Dupont) NEN NEX 268 - 비방사능 > 70 μCi) 10 ㎕/웰 및 SPA 비드 (아머샴사 RPQN 00019) 50 ㎕/웰을 첨가하였다. 플레이트를 몇 초 동안 진탕하고, 37 ℃에서 60 분 동안 빛이 차단된 상태로 인큐베이션하였다.

인큐베이션 말엽에 플레이트를 미브로베타 트리룩스 (MIBROBETA TRILUX) 방사능 계수기 (월락 퍼킨엘머사 (WALLAC PERKINELMER))로 판독하였다.

본 발명의 화합물은 10^-6M 및 10^-9M의 비활성도를 보였다.

실시예 216

인체 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC) 증식에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물 대 b-FGF 30 ng/ml 또는 a-FGF 10 ng/ml의 영향

피브로넥틴 (PBS 중에서 제조된 50 ㎍/ml) 용액 200 ㎕로 24-웰 플레이트 (팔콘 프리마리아사 (FALCON PRlMARIA))를 코팅하였다.

RPMI 1640 매질 + 10 % FCS + 1 % 글루타민 + 헤파린-ECGF (HE) 혼합물 중의 30 000 세포/ml/웰의 양으로 접종하였다.

37 ℃, 5 % CO₂에서 세포가 부착하는 데 요구되는 시간 동안 인큐베이션하였다.

생성물 및 제조된 용액을 최종 농도가 1 μM인 DMSO/반응 매질 중에 10^-7M로 용해하였다.

5 % CO₂의 존재하에 37 ℃에서 6 시간 동안 세포를 부착한 후, 매질을 RPMI 1640 0.1 % FSC + 글루타민 + HE로 대체하였다.

유도체화하는 동안, 음성 대조군으로서 0.1 % FCS를, 양성 대조군으로서 0 % FCS를, 대조군으로서 0.1 % FCS + b-FGF 30 ng/ml 또는 a-FGF 10 ng/ml를 사용하였다. 이어서 5 % CO₂의 존재하에 37 ℃에서 24 시간 동안 접종을 수행하였다.

둘째날, 세포를 PBS 1 ml 및 트립신 200 ㎕로 세정하고, 이어서 이소톤으로 회수하였다. 계수를 수행하였다 (n > 9 ㎛).

b-FGF 또는 a-FGF로 유도된 내피 세포의 증식 시험에서, 본 발명의 화합물은 10^-5M 내지 10^-9M의 비활성도를 보였다.

실시예 217

시험관내 혈관신생 모델

콜라겐 (래트 꼬리 콜라겐, 타입 I: 벡톤 디킨슨사 (Becton Dickinson) 354236) 중 1/6로 희석한 마트리겔 (matrigel) (성장인자가 감소된 마트리겔: 벡톤 디킨슨사 356260) 160 ㎕를 각 챔버슬라이드 웰 (바이오 코트 셀웨어사 (Biocoat Cellware) 래트 꼬리 콜라겐, 타입 Ⅰ, 8-웰 부배양 (cultureside): 벡톤 디킨슨사 354630)로 분배하여 겔을 제조하였다. 겔을 37 ℃에서 1 시간 동안 두었다.

EBM 매질 (클로네틱스사 (Clonetics) C3121) + 2% FBS + HUVEC 및 DMEM에 대한 hEGF 10 ㎍/ml + 3 % FCS+ 2 mM 글루타민 + 1 mM 피루브산나트륨 + PAEC에 대한 1 % 불필수 아미노산 (GIBCO) 400 ㎕ 중의 15·10³세포/웰로 인간 정맥 내피 세포 (HUVEC 참조: C-015-10C - 캐스케이드 바이올로직스사 (cascade Biologics, INC)) 또는 돼지 대동맥 내피 세포 (PAEC)를 접종하였다.

5 % CO₂의 존재하에 37 ℃에서 24 시간 동안 본 발명의 생성물의 존재하 또는 부재하에 b-FGF (TEBU/페프로테크사 (Peprotech)) 10 ng/ml 또는 a-FGF (TEBU/페프로테크사) 10 ng/ml로 자극하였다.

24 시간 후, 세포를 고정하고, 매이슨 트리크롬 (Masson trichrome) 염색법 으로 슬라이드를 염색한 다음, 현미경의 4배율 렌즈로 검사하고 영상 분석 (바이오콤사 (BIOCOM) - 비지오랩 (Visiolab) 2000 소프트웨어)을 수행하였다.

b-FGF 또는 a-FGF로 유도된 시험관내 혈관신생 시험에 대해, 본 발명의 화합물은 10^-7M 내지 10^-11M의 비활성도를 보였다.

실시예 218

마우스에서의 염증성 혈관신생 모델

만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염, lBD의 발병 뿐만 아니라 고형 종양의 발달에 있어서도 혈관신생이 요구된다. 새로운 혈관의 형성은 병변 혈관의 관류 뿐만 아니라 질병 만성화의 원인이 되는 시토킨의 이송을 가능하게 한다.

콜빌-나쉬 등 (Colville-Nash P. et al.)에 의해 기재된 모델 [D. JPET., 1995, Vol. 274 No. 3, pp. 1463-1472]은 혈관신생의 징후를 조절할 수 있는 약리 제제의 연구를 가능하게 한다.

약 25 g의 비혈족 백색 마우스인 동물을 복강내 경로를 통해 나트륨 펜토바르비탈 (60 mg/kg; 사노피 뉴트리티온 상떼 아니말 (Sanofi Nutrition Sante Animale))로 마취시켰다.

피하 주사로 공기 3 ml을 주입하여 마우스의 등에 공기 파우치를 만들었다.

의식이 돌아오면, 동물을 일반적인 강제 급식으로 처치하고, 파우치 내에 0.1 % 파두유 (시그마사 (Sigma))와 함께 프로인드 보조액 (Freund's adjuvant) (시그마사 ) 0.5 ml를 주입하였다.

7 일 후, 마우스를 다시 마취시키고, 40 ℃로 가열한 플레이트에 두었다. 카민 레드 (10 % 젤라틴 중의 5 % - 알드리치 케미칼즈사 (Aldrich Chemicals)) 1 ml를 꼬리 정맥에 주입하였다. 이어서 동물을 4 ℃에 2-3 시간 동안 두었다.

이어서 피부를 제거하고, 56 ℃의 오븐에서 48 시간 동안 건조하였다. 건조된 조직을 칭량하고, 소화 완충액 (2 mM 디티오트레이톨, 2 mM Na₂HP0₄, 1 mM EDTA, 12 U/ml 파파인) 1.8 ml에 24 시간 동안 두었다.

이어서 염색 부위를 5M NaOH 0.2 ml 중에 용해하였다. 피부를 10 분 동안 2000 g으로 원심분리하였다. 상등액을 셀룰로오스 아세테이트 막 0.2 ㎛로 여과하였다. 여액을 카민 레드 보정 시리즈에 대해 492 nm에서 분광광도계로 판독하였다.

육아종의 건조 중량 및 이 조직의 소화 후 염색 부위의 양에 대한 2 개의 파라미터를 조사하였다.

이 결과를 평균값 (± SEM)으로 나타내었다. 군간의 차이를 분산 분석법 (ANOVA)으로 시험한 후, 참조군인 "용매 대조"군에 대해 듀넷 시험 (Dunnet's test)을 수행하였다.

본 발명의 화합물은 0.1 내지 100 mg/kg의 투여량에서 경구 경로에 의해 활성이었다.

실시예 219

마우스에서 마트리겔 혈관신생 모델

패사니티 등 (Passaniti et al.)에 의해 기재된 모델 [Laboratory Investigation (1992) 67 (4) pp. 519-524]은 특정하게 b-FGF에 의해 유도된 혈관신생 징후를 조절할 수 있는 약리 제제의 연구를 가능하게 한다. FGF2 (페프로테크사)를 4 ℃에서 액체 형태인 마트리겔 (벡톤 딕킨슨사)에 300 ng/ml의 양으로 첨가하였다. 균질화한 후, 복강내 경로를 통해 나트륨 펜토바르비탈 (60 mg/kg; 사노피 뉴트리티온 상떼 아니말)로 미리 마취시킨 약 20 g의 흑색 암컷 마우스 (C57/B16) 등의 기저에 상기 혼합물 (0.5 ml)을 피하 주사하였다. 동물을 강제 급식시켰다. 5 일 후, 마우스를 다시 마취시키고, 등의 기저 피부를 제거하였는데, 이 단계에서, 육아종 혈관신생의 정성차를 평가하고 (점수를 매김), 육아종을 촬영하였다. 이어서 육아종에서의 DNA 분석을 수행하여 그의 세포질을 정량화하였다. 이를 위해, 단리한 육아종을 콜라게나제 (3 mg/ml)로 37 ℃에서 밤새 소화시켰다. 850 g으로 10 분 동안 원심분리한 후, 상등액을 버리고, 펠렛을 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂ 및 5 mM 글루코스를 함유한 PBS 완충액 1.2 ml 중에 다시 용해하였다. 존재하는 DNA의 양은 제조업자의 지시에 따라 키트 (사이퀀트-지알 (Cyquant-GR: 등록 상표, 분자 프로브)로 측정하였다.

이 결과를 평균값 (± SEM)으로 나타내었다. 군간의 차이를 분산 분석법 (ANOVA)으로 시험한 후, 참조군인 "용매 대조"군에 대해 듀넷 시험을 수행하였다.

조직학 연구를 위해, 육아종을 근육 및 피부와 함께 제거하고, 10 % 포름알데히드 용액 중에서 밤새 고정시키고, 파라핀 (임베더 라이카 (Embedder Leica: 등 록 상표) 중에 담그었다. 이어서 육아종을 마이크로톰 (라이카사 (Leica))을 사용하여 얇게 잘라내고, 매이슨 트리크롬 염색법으로 염색하였다. 이어서 육아종의 신생혈관증식을 측정하였다. 혈관신생 수치는 0 내지 5의 값이었다.

실시예 220

마우스에서 종양 혈관신생 모델

이 모델은 특정하게 종양 발생에 의해 유도된 혈관신생의 징후를 조절할 수 있는 약리 제제 연구를 가능하게 한다. 약 20 g의 C56/B16 마우스를 복강내 경로를 통해 나트륨 펜토바르비탈 (60 mg/kg; 사노피 뉴트리티온 상떼 아니말)로 마취시켰다. 마우스의 등에 루이스 폐 세포 (Lewis Lung cell)를 2·10⁵ 세포/마우스의 양으로 피하 주입하여 종양을 생기게 하였다. 5 일 후, 마우스를 매일 강제 급식시켰다. 종양의 크기는 21 일 동안 매주 2 회 측정하였고, 종양 용적은 수학식 [π/6(ω)₁ x ω₂)] (여기서, ω₁은 최장 직경을 나타내고, ω₂는 최단 직경을 나타냄)을 이용하여 계산하였다.

Claims

임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

- R₁은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 또는 화학식 -NR₅R₆,-NH-S0₂-Alk, -NH-S0₂-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-C0₂-Alk, -0-(CH₂)_n-cAlk, -0-Alk-COOR₇, -O-Alk-O-R₈, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH₂):NOH, -0-Alk-NR₅R₆, -0-Alk-CN, -0-(CH₂)_n-Ph, -0-Alk-CO-NR₅R₆, -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇, -CO-NH-Alk (식 중, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고, 동일하거나 또는 상이한 R₅ 및 R₆은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R₇은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₈은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)의 기를 나타내고,

- R₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 5 개의 할로겐 원자를 함유한 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화알킬기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- A는 -CO-, -S0- 또는 -S0₂-기를 나타내고,

- 동일하거나 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 히드록실기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR₇, -NR₅R₆, -NH-Alk-COOR₇, -NH-COO-Alk, -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-S0₂-Alk, -N(R₁₁)-Alk-NR₅R₆, -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-CO-Alk, -N(R₁₁)-CO-CF₃, -NH-Alk-HetN, -O-Alk-CO-NR₅R₆, -O-Alk-HetN (식 중, n, m, Alk, R₅, R₆ 및 R₇은 R₁에 대해 상기 주어진 의미를 갖고, 동일하거나 또는 상이한 R₉ 및 R₁₀은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₁₁은 수소 원자 또는 -Alk-COOR₁₂기 (여기서, R₁₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 벤질기를 나타냄)를 나타내고, HetN은 1 개 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄)의 기를 나타내거나, 또는

R₃및 R₄는 함께 5- 내지 6-원의 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 단, R₃이 알콕시기를 나타내고, R₄가 히드록실기를 나타낼 때, R₁은 알콕시기를 나타내지 않는다.
제1항에 있어서,

- R₁은 히드록실기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, 카르복실기, 또는 화학식 -NR₅R₆, -NH-S0₂-Alk, -NH-S0₂-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-C0₂-Alk, -O-(CH₂)_n-cAlk, -O-Alk-COOR₇, -O-Alk-O-R₈, -O-Alk-OH,-O-Alk-NR₅R₆, -O-Alk-CN, -0-(CH₂)_n-Ph, -O-Alk-CO-NR₅R₆, -CO-NH-(CH₂)_m-COOR₇, -CO-NH-Alk (식 중, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고, cAlk는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타내고,동일하거나 또는 상이한 R₅ 및 R₆은 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타내고, R₇은 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₈은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CO-Alk기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)의 기를 나타내고,

- R₂는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 트리플루오로메틸기, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기, 1 개 이상의 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- A는 -CO- 또는 -S0₂-기를 나타내고,

- 동일하거나 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시아미노기, 화학식 -Alk-COOR₇, -NR₅R₆, -NH-Alk-COOR₇, -NH-COO-Alk, -N(R₁₁)-SO₂-Alk-NR₉R_1O, -N(R₁₁)-SO₂-Alk, -N(R₁₁)-Alk-NR₅R₆, -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R₁₀, -N(R₁₁)-CO-Alk, -N(R₁₁)-CO-CF₃, -NH-Alk-HetN (식 중, n, m, Alk, R₅, R₆ 및 R₇은 R₁에 대해 상기 주어진 의미를 갖고, 동일하거나 또는 상이한 R₉ 및 R₁₀은 각각 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R₁₁은 수소 원자 또는 -Alk-COOR₁₂기 (여기서, R₁₂는 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 벤질기를 나타냄)를 나타내고, HetN은 1 개 이상의 질소 원자, 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 나타냄)의 기를 나타내는, 임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물.
제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서,

- R₁은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 카르복실기, -O-Alk-COOH기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타냄), -O-Alk-Ph기 (여기서, Alk는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, Ph는 1 개 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 1 개 이상의 알콕시기 또는 1 개 이상의 카르복실기로 임의로 치환된 페닐기를 나타냄), -NH-CO-Ph기, -NH-S0₂-Ph기 또는 -NH-CO-NH-Ph기를 나타내고,

- R₂는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고,

- A는 -CO-기를 나타내고,

- 상이한 R₃ 및 R₄는 각각 수소 원자, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 아미노기, 카르복실기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기를 나타내는, 임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물.
제1항에 있어서,

- (4-아미노-3-메톡시페닐)(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)메탄온

- 3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일 카르복실산

- 2-{[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}아세트산

- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(4-클로로벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온

- (4-아미노-3-메톡시페닐){1-[(3-메톡시벤질)옥시]-2-메틸인돌리진-3-일}메탄온

- 4-({[3-(4-아미노-3-메톡시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일]옥시}메틸)벤조산

- 3-(4-카르복시벤조일)-2-메틸인돌리진-1-일 카르복실산

- 메틸 3-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일카르보닐]벤조에이트

- 4-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산

- 2-아미노-5-[(1-메톡시-2-메틸인돌리진-3-일)카르보닐]벤조산

- 2-아미노-5-({1-[(3-메톡시벤조일)아미노]-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

- 2-아미노-5-({2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

- 2-아미노-5-({1-{[(3-메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-메틸인돌리진-3-일}카르보닐)벤조산

으로부터 선택되는, 임의로 제약학상 허용 가능한 하나의 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물.
A) 하기 화학식 Ⅱ의 인돌리진 유도체와 하기 화학식 Ⅲ의 유도체를 축합하여 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰd 또는 Ⅰk의 화합물을 얻고, 이어서

a) 화학식 Ⅰa의 화합물을 환원하여 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 얻고, 이어서 화학식 Ⅰb의 화합물을

할로겐화알킬과 작용시켜 R₄ 및(또는) R₃이 -NR₅R₆기 (여기서, R₅는 수소 원자를 나타내고, R₆은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타냄) 및 -NH-Alk-NR₅R₆기 또는 -NH-Alk-COOR₇기 (여기서, R₇은 수소 원자를 나타내지 않음)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이를 후속적으로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH-Alk-COOR₇기 (여기서, R₇은 수소 원자를 나타냄)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

아실화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH-CO-Alk기 또는 -NH-CO-Alk-NR₉R_1O기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이어서 알킬화하여 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R_l1은 -Alk-COOR₁₂기를 나타내고, 이 때 R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 얻고, 이어서 얻어진 화합물을 임의로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -N(R₁₁)-CO-Alk기 또는 -N(R₁₁)-CO-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

술포닐화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -NH-S0₂-Alk기 또는 -NH-S0₂-Alk-NR₉R_1O기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻고, 이어서 알킬화하여 -N(R₁₁)-S0₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-SO₂-Alk-NR₉R_1O기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOR₁₂기를 나타내고, 이 때 R₁₂는 수소 원자를 나타내지 않음)를 얻고, 이어서 얻어진 화합물을 임의로 비누화하여 R₄ 및(또는) R₃이 -N(R₁₁)-S0₂-Alk기 또는 -N(R₁₁)-S0₂-Alk-NR₉R₁₀기 (여기서, R₁₁은 -Alk-COOH기를 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

b) R₃ 및(또는) R₄가 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 Ⅰd의 화합물을 비누화하여 R₃ 및(또는) R₄가 카르복실기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

c) R₁이 벤질옥시기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa의 화합물을 트리플루오로아세트산과 작용시키거나, 또는 화학식 Ⅰd의 화합물을 수소화하여 하기 화학식 Ⅰf의 화합물을 얻고, 이어서 화학식 Ⅰf의 화합물을 O-알킬화하여 하기 화학식 Ⅰg의 화합물을 얻거나, 또는

d) R₁이 알콕시카르보닐기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa의 화합물을 비누화하여 하기 화학식 Ⅰh의 화합물을 얻고, 이어서 아민 유도체와 작용시켜 R₁이 -CO-NH-Alk기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는 아미노산 유도체와 작용시켜 R₁이 -CO-NH-(CH₂)m-COOR₇기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻거나, 또는

e) R₁이 -NH-C0₂t부틸기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰd의 화합물을

알킬화한 후 탈보호하고, 임의로 두번째 알킬화하여 하기 화학식 Ⅰi의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 아실화하여 R₅가 수소 원자를 나타내는 하기 화학식 Ⅰj의 화합물을 얻고, 이어서 임의로 알킬화하여 R₅가 알킬기를 나타내는 하기 화학식 Ⅰj의 화합물을 얻거나, 또는

f) R₁이 -NH-C0₂t부틸기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰk의 화합물을

탈보호한 후 아실화하여 하기 화학식 Ⅰl의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 술포닐화하여 하기 화학식 Ⅰm의 화합물을 얻거나, 또는

탈보호한 후 페닐 이소시아네이트로 처리하여 하기 화학식 Ⅰn의 화합물을 얻거나,

또는

B) R₁이 전자 끄는기를 나타내고, R₂가 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내고, A가 -CO-기를 나타낼 때, 피리딘과 하기 화학식 Ⅳ의 브로모아세토페논을 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 얻고, 이어서 산화제의 존재하에 에틸 아크릴레이트 또는 에틸 크로토네이트의 할로겐화 유도체와 함께 1,3-쌍극성 고리화 첨가반응을 하여 R₁이 에톡시카르보닐기를 나타내고, R₂가 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물을 얻는 것

을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅱ>

(식 중, R₁ 및 R₂는 화학식 Ⅰ에 대해 주어진 의미와 같지만, R₂는 수소 원자 또는 할로겐화알킬기를 나타내지 않음)

<화학식 Ⅲ>

(식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, 동일하거나 또는 상이한 R₃ 또는 R₄는 각각 수소 원자, 니트로기, 트리플루오로아세트아미도기 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기를 나타냄)

<화학식 Ⅰa>

<화학식 Ⅰd>

<화학식 Ⅰk>

<화학식 Ⅰb>

<화학식 Ⅰf>

(식 중, R₃ 및(또는) R₄가 -NO₂ 또는 -CO₂알킬임)

<화학식 Ⅰg>

(식 중, R₃ 및(또는) R₄는 -NO₂ 또는 -CO₂알킬이고, R_l은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기, -O-(CH₂)_n-cAlk기, -O-Alk-COOR₇기, -O-Alk-NR₅R₆기, -O-(CH₂)_n-Ph기, 또는 -O-Alk-O-R₈기 (여기서, R₈이 -COCH₃을 나타낼 때, 후속적으로 비누화하여 -O-Alk-OH-기를 얻을 수 있음) 또는 -O-Alk-CN기 (히드록실아민으로 처리하여 -O-Alk-C(NH₂)=NOH기를 얻을 수 있음)를 나타냄)

<화학식 Ⅰh>

(식 중, R₃ 및(또는) R₄가 -NO₂임)

<화학식 Ⅰi>

<화학식 Ⅰj>

<화학식 Ⅰl>

<화학식 Ⅰm>

<화학식 Ⅰn>

<화학식 Ⅳ>

<화학식 Ⅴ>
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