CN101648953B - 一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域，其特征在于，将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析得产物。本发明创新地设计将具有独特生物活性的环丙基基团引入咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪体系当中，合成的咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物，具有良好抗肝癌细胞株(Hep-G2)增值活性，这类咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物进一步修饰可作为新的抗肝癌药物。

Description

一种咪唑并[1,2-b]吡咯并[1,2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
技术领域：
本发明涉及一种化合物，具体是涉及一种环丙基取代的咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法抗癌活性的应用，属于药物化学技术领域。
背景技术：
环丙烷类化合物是一类用途广泛的有机合成中间体，环丙烷结构存在于许多重要的天然产物分子和具有生理活性的药物中。许多喹诺酮药物中都含有环丙基，构效关系研究表明，N-取代位若为脂肪环取代时，在环丙基、环丁基、环戊基中，其抗菌作用最好的为环丙基。研究还发现，某些沙星类药物对原核细胞的拓扑异构酶II有一定的抑制作用，而环丙基能加强这种活性，例如环丙沙星、巴罗沙星等。环丙烷氨基酸具有很多独特的生物活性，例如，cleomycin是一种具有抗肿瘤活性的抗生素。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原发性肝癌中最常见组织学类型，是世界性最高发的癌症之一，在我国肝癌也很常见。寻找毒副作用轻，又能有效抑制肿瘤细胞增长，成为了研究的重要方向。
发明内容：
本发明的目的在于通过对一种对环丙基的活性研究，提供一种环丙基取代的咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和抗肝癌药物的应用。
本发明的主要目的是提供一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物，其结构如通式1所示：
Figure G200910153144XD00021
式1
式1中：
R1选自环丙基，烷基，芳基或卤素；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基或卤素，优选为H、CH3或Br；
R3选自H、CN或C1-6烷氧基-CO-，优选为H、CH3O-CO-或C2H5O-CO-。
以下是不同取代基下本发明咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的结构式：
Figure G200910153144XD00022
本发明的次要目的是提供一种上述咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得产物(1a)。
另一种设置是，一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol顺丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，乙醚(2×100mL)萃取2次，合并有机层，水(2×50mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得产物(1b)。
上述反应的温度选择70～120℃，90℃为最佳，反应的时间选择4～15h，5h或10h下效果最佳。
本发明的反应方程式如下：
Figure G200910153144XD00031
Figure G200910153144XD00041
本发明的另一个方面是提供一种上述咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的生物活性非常广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等。通过对环丙基基团独特的生物活性的研究，我们创新地设计将具有独特生物活性的环丙基基团引入中氮茚体系当中，合成的咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物，具有良好抗肝癌细胞株(Hep-G2)增值活性，这类咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物进一步修饰可作为新的抗肝癌药物。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1、将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol顺丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在90℃下反应5h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，乙醚(2×100mL)萃取2次，合并有机层，水(2×50mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得纯品(1a)。
6-Cyclopropylcarbonyl-imidazo[2，1-f]pyrrolo[1，2-b]pyridazine-8-carboxylate-3-carbonitrile(1a).Red powder m.p.230-232℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.84-0.94(m，2H)，1.06-1.12(m，2H)，2.05-2.12(m，1H)，5.53(d，1H，J＝5.6Hz)，7.24(s，1H)，7.37(t，1H，J＝4.0Hz)，7.46(d，1H，J＝5.6Hz)，8.79(d，1H，J＝2.0Hz).
实施例2、将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在90℃下反应5h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得纯品(1b)。
表1、化合物列表：
  Compd.  R   R1   R2  Yield(％)
  1a  -   H   CN  50
  1b  -   H   CO2CH3  40
抗增殖活性测试：
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作正常对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入25μL4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养6h。加入每孔100μL SDS裂解液(90mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率。
实验中通过酶标仪测定的各孔光吸收(OD值)，计算药物对细胞增殖的抑制率：
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100
按如下公式计算被测样品的IC50值(寇式法)：
lgIC50＝Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]
其中Xm：设计的最大浓度的对数值；I：最大剂量比相临剂量的对数值；P：阳性反应率之和；Pm：最大阳性反应率；Pn最小阳性反应率。
表2、生物活性：
  Compd.   IC50(μg/mL)
  5a   15±0.9
  5b   25±0.7

Claims (5)

1.一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物，其结构式1所示：
Figure FSB00000774873100011
式1。
2.一种咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物，其结构式2所示：
Figure FSB00000774873100012
式2。
3.一种制备权利要求1所述咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的方法，包括以下步骤：将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol顺丁烯二酸二乙酯，4gTPCD，在90℃下反应5h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，乙醚萃取2次，每次100mL，合并有机层，水洗2次，每次50mL，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，经硅胶柱层析得产物，硅胶柱层析展开剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚∶乙酸乙酯的体积比为5∶1。
4.一种制备权利要求2所述咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物的方法，包括以下步骤：将10mmol鎓盐溶于40mLDMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4gTPCD，在90℃下反应5h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析得产物，硅胶柱层析展开剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚∶乙酸乙酯的体积比为5∶1。
5.一种权利要求1～2任一项所述咪唑并[1，2-b]吡咯并[1，2-f]哒嗪衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2004054507A2 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Indolizine compounds
WO2005028476A1 (fr) * 2003-09-18 2005-03-31 Sanofi-Aventis Derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2004054507A2 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Indolizine compounds
WO2005028476A1 (fr) * 2003-09-18 2005-03-31 Sanofi-Aventis Derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

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