CN101654459A

CN101654459A - 吡咯[2，1-b]噻唑类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

Info

Publication number: CN101654459A
Application number: CN200910153145A
Authority: CN
Inventors: 沈永淼; 张明珠; 姚献东; 齐陈泽
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2009-09-24
Publication date: 2010-02-24

Abstract

本发明公开了一种吡咯[2，1－b]噻唑类化合物及其制备方法和在抗肿瘤活性方面的应用，属于有机化学合成及其生物医药领域，将鎓盐溶于DMF中，加入三乙胺、烯烃、TPCD，在90℃下反应5－10h后，冷却，反应物倒入100ml 5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析得吡咯[2，1－b]噻唑类化合物，所制得的吡咯[2，1－b]噻唑类化合物在制备抗肿瘤药物中具有广泛用途。

Description

吡咯[2，1-b]噻唑类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

技术领域：

本发明属于有机化学合成及其生物医药领域，具体涉及一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物及其制备方法和在抗肿瘤活性方面的应用。

背景技术：

噻唑环具有很强的生物活性和药物活性，作为天然产物或者是天然产物的一个部分广泛存在于生物体当中。噻唑类化合物具有广泛的生物活性，如抗痉挛、抗白血病、抗炎等方面得到了广泛的应用，有基于此，本发明旨在研究一种新型噻唑类衍生物，以及将其应用于抗肿瘤活性方面的研究。

发明内容：

本发明的主要目的在于提供一种吡咯[2，1-b]噻唑衍生物。

本发明为实现上述目的采取的技术方案如下，一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物，具有如通式3所示结构：

式3

式3中：

R选自H、C_1-6环烷基、C_1-6烷基或苯基，优选为H、环丙烷、甲基或苯基；

R₁选自H或C_1-6烷氧基-CO-，优选为H、CH₃O-CO-或C₂H₅O-CO-；

R₂选自H、CN或C_1-6烷氧基-CO-，优选为H、CH₃O-CO-或C₂H₅O-CO-。

本发明的次要目的是提供一种上述吡咯[2，1-b]噻唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：将鎓盐(式1)溶于DMF中，加入三乙胺、烯烃(式2)、TPCD，在90℃下反应5-10h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析得纯品。

本发明的反应方程式如下：

本发明的另一个目的是上述制备的吡咯[2，1-b]噻唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明：

图1为本发明制得吡咯[2，1-b]噻唑类化合物的¹H NMR，400M谱图。

具体实施方式：

1、本发明的吡咯[2，1-b]噻唑类化合物(3a-3i)按照上述反应方程式所述步骤合成：

将10mmol鎓盐1溶于40mL DMF中，加入2mL三乙胺，10mmol烯烃2，4g TPCD，在90℃下反应5-10h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得产物(3a-3i)。产物(3a)NMR谱图如图1所示。

将上述不同取代基下得到的产物和产率统计如表1所示，

表1化合物列表及产率：

2、抗增殖活性测试

取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×10⁵个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO₂培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作正常对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO₂培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入25μL4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养6h。加入每孔100μL SDS裂解液(90mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率。

实验中通过酶标仪测定的各孔光吸收(OD值)，计算药物对细胞增殖的抑制率：

抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100

按如下公式计算被测样品的IC₅₀值(寇式法)：

lgIC₅₀＝Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]

其中Xm：设计的最大浓度的对数值；I：最大剂量比相临剂量的对数值；P：阳性反应率之和；Pm：最大阳性反应率；Pn最小阳性反应率。

统计结果如表2所示：

表2化合物的药物活性数据

Compd.	IC₅₀(μg/mL)	Compd.	IC₅₀(μg/mL)
Compd.	IC₅₀(μg/mL)	Compd.	IC₅₀(μg/mL)	3a	1.1±0.6	3h	5.2±0.6
3b	37±0.6	3i	0.36±0.09	3a	1.1±0.6	3h	5.2±0.6
3b	37±0.6	3i	0.36±0.09	3c	1.4±0.6
3d	19±0.9			3c	1.4±0.6
3d	19±0.9			3e	25±0.7
3f	37±0.6			3e	25±0.7
3f	37±0.6			3g	3.8±0.3

Claims

1、一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物，具有如通式3所示结构：

式3

式3中：

R选自H、C_1-6环烷基、C_1-6烷基或苯基；

R₁选自H或C_1-6烷氧基-CO-；

R₂选自H、CN或C_1-6烷氧基-CO-。

2、根据权利要求1所述的一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物，其特征在于：R为H、环丙烷、甲基或苯基。

3、根据权利要求1所述的一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物，其特征在于：R₁为H、CH₃O-CO-或C₂H₅O-CO-。

4、根据权利要求1所述的一种吡咯[2，1-b]噻唑类化合物，其特征在于：R₂为H、CH₃O-CO-或C₂H₅O-CO-。

5、一种制备权利要求1所述吡咯[2，1-b]噻唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：将鎓盐溶于DMF中，加入三乙胺、烯烃、TPCD，在90℃下反应5-10h后，冷却，反应物倒入100mL 5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析得产物吡咯[2，1-b]噻唑类化合物。

6、根据权利1～4所述吡咯[2，1-b]噻唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。