CN102786432B - 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102786432B
CN102786432B CN201210308974.7A CN201210308974A CN102786432B CN 102786432 B CN102786432 B CN 102786432B CN 201210308974 A CN201210308974 A CN 201210308974A CN 102786432 B CN102786432 B CN 102786432B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
och
reaction
paracetamol
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210308974.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102786432A (zh
Inventor
朱海亮
孙娟
钱绍松
陈月虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University of Technology
Original Assignee
Shandong University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University of Technology filed Critical Shandong University of Technology
Priority to CN201210308974.7A priority Critical patent/CN102786432B/zh
Publication of CN102786432A publication Critical patent/CN102786432A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102786432B publication Critical patent/CN102786432B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一类对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途，属于有机合成技术领域。所述的对乙酰氨基酚酯衍生物，结构式如下所示：
Figure DDA00002064585600011
其中：R为苯胺、间位取代苯胺、邻位取代苯胺、对位取代苯胺、苯甲酰肼、间位取代苯甲酰肼、邻位取代苯甲酰肼或对位取代苯甲酰肼中的一种，取代基为-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3或-NO2中的一种。本发明的对乙酰氨基酚酯衍生物不仅具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备，而且制备方法简单易行，易于操作。

Description

对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途，属于有机合成技术领域。 
背景技术
对乙酰氨基酚为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人，用于感冒、牙痛等症。 
在现有技术中，苯胺、酰肼类化合物有很好的抗癌活性，本发明在苯胺、酰肼类化合物基础上引入对乙酰氨基酚官能团，获得更好的抗癌活性。 
发明内容
本发明的目的是提供一类对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途，该衍生物具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备。 
本发明所述的对乙酰氨基酚酯衍生物，其结构式如下所示： 
Figure BDA00002064585500011
其中：R为取代苯胺或取代苯甲酰肼中的一种，结构式如下： 
Figure BDA00002064585500012
当R2=R3=H时，R1为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2、H； 
当R1=R3=H时，R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2； 
当R1=R2=H时，R3为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2； 
当R5=R6=H时，R4为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2、H； 
当R4=R6=H时，R5为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2； 
当R4=R5=H时，R6为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2。 
所述的对乙酰氨基酚酯衍生物的制备方法，包括如下步骤： 
（1）对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾溶于DMF中，90-120℃加热反应8-12小时，蒸干溶剂，得到的产物进行柱层析得到产物，柱层析时乙酸乙酯:石油醚体积比1:2-3；乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾三者的摩尔比为1:1-5:1-2；DMF用量在加热条件中能完全溶解原料即可。 
（2）将步骤（1）得到的产物与取代苯胺、取代苯甲酰肼反应，反应溶剂为DMF，反应温度为70-90℃，反应时间为0.5-2小时，当其中一种原料经TLC检测反应完后，停止反应，蒸干溶剂、重结晶得到对乙酰氨基酚酯衍生物。 
本发明制备出的对乙酰氨基酚酯衍生物可以作为抗癌药物使用。 
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或二氯甲烷。 
合成路线如下所示： 
Figure BDA00002064585500021
本发明的有益效果如下： 
本发明的对乙酰氨基酚酯衍生物不仅具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备，而且制备方法简单易行，易于操作。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。 
实施例1~19中的对乙酰氨基酚酯衍生物化学结构式如下所示： 
Figure BDA00002064585500031
实施例1 
当R2=R3=H时，R1为F时，制备方法如下： 
（1）对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾溶于DMF中，110℃加热反应7小时，蒸干溶剂，得到的产物进行柱层析得到产物，柱层析时乙酸乙酯:石油醚体积比1:2；乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾三者的摩尔比为1:1:2； 
（2）将步骤（1）得到的产物与取代苯胺、取代苯甲酰肼反应，反应溶剂为DMF，反应温度为70℃，反应时间为2小时，当其中一种原料经TLC检测反应完后，停止反应，蒸干溶剂、重结晶得到对乙酰氨基酚酯衍生物。 
实施例2 
当R2=R3=H时，R1为C1时。 
（1）对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾溶于DMF中，120℃加热反应8小时，蒸干溶剂，得到的产物进行柱层析得到产物，柱层析时乙酸乙酯:石油醚体积比1:3；乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾三者的摩尔比为1:2:2； 
（2）将步骤（1）得到的产物与取代苯胺、取代苯甲酰肼反应，反应溶剂为DMF，反应温度为80℃，反应时间为1小时，当其中一种原料经TLC检测反应完后，停止反应，蒸干溶剂、重结晶得到对乙酰氨基酚酯衍生物。 
实施例3 
当R2=R3=H时，R1为Br时。 
（1）对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾溶于DMF中，95℃加热反应12小时，蒸干溶剂，得到的产物进行柱层析得到产物，柱层析时乙酸乙酯:石油醚体积比1:2；乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾三者的摩尔比为1:3:1； 
（2）将步骤（1）得到的产物与取代苯胺、取代苯甲酰肼反应，反应溶剂为DMF，反应温度为90℃，反应时间为0.8小时，当其中一种原料经TLC检测反应完后，停止反应，蒸干溶剂、重结晶得到对乙酰氨基酚酯衍生物。 
实施例4 
当R2=R3=H时，R1为CH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例5 
当R2=R3=H时，R1为OCH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例6 
当R2=R3=H时，R1为NO2时。 
制备方法如实施例1。 
实施例7 
当R2=R3=R1=H时。 
制备方法如实施例1。 
实施例8 
当R1=R3=H时，R2为F时。 
制备方法如实施例2。 
实施例9 
当R1=R3=H时，R2为C1时。 
制备方法如实施例2。 
实施例10 
当R1=R3=H时，R1为Br时。 
制备方法如实施例2。 
实施例11 
当R1=R3=H时，R2为CH3时。 
制备方法如实施例3。 
实施例12 
当R1=R3=H时，R2为OCH3时。 
制备方法如实施例3。 
实施例13 
当R1=R3=H时，R2为NO2时。 
制备方法如实施例3。 
实施例14 
当R1=R2=H时，R3为F时。 
制备方法如实施例1。 
实施例15 
当R1=R2=H时，R3为C1时。 
制备方法如实施例2。 
实施例16 
当R1=R2=H时，R3为Br时。 
制备方法如实施例3。 
实施例17 
当R1=R2=H时，R3为CH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例18 
当R1=R2=H时，R3为OCH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例19 
当R1=R2=H时，R2为NO2时。 
制备方法如实施例2。 
实施例20~38中的对乙酰氨基酚酯衍生物化学结构式如下所示： 
Figure BDA00002064585500051
实施例20 
当R5=R6=H时，R4为F时。 
制备方法如实施例1。 
实施例21 
当R5=R6=H时，R4为C1时。 
制备方法如实施例1。 
实施例22 
当R5=R6=H时，R4为Br时。 
制备方法如实施例1。 
实施例23 
当R5=R6=H时，R4为CH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例24 
当R5=R6=H时，R4为OCH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例25 
当R5=R6=H时，R4为NO2时。 
制备方法如实施例1。 
实施例26 
当R5=R6=R4=H时。 
制备方法如实施例1。 
实施例27 
当R4=R6=H时，R5为F时。 
制备方法如实施例2。 
实施例28 
当R4=R6=H时，R5为C1时。 
制备方法如实施例2。 
实施例29 
当R4=R6=H时，R5为Br时。 
制备方法如实施例2。 
实施例30 
当R4=R6=H时，R5为CH3时。 
制备方法如实施例3。 
实施例31 
当R4=R6=H时，R5为OCH3时。 
制备方法如实施例3。 
实施例32 
当R4=R6=H时，R5为NO2时。 
制备方法如实施例3。 
实施例33 
当R4=R5=H时，R6为F时。 
制备方法如实施例1。 
实施例34 
当R4=R5=H时，R6为C1时。 
制备方法如实施例2。 
实施例35 
当R4=R5=H时，R6为Br时。 
制备方法如实施例3。 
实施例36 
当R4=R5=H时，R6为CH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例37 
当R4=R5=H时，R6为OCH3时。 
制备方法如实施例1。 
实施例38 
当R4=R5=H时，R6为NO2时。 
制备方法如实施例2。 
对实施例1~38得到的产品进行如下抗癌活性研究： 
1、实验材料 
1.1细胞株 
人肝癌细胞株（human hepatoma cells），HEGP2； 
1.2试剂 
RPMI 1640培养基（GIBCO），新生牛血清（杭州四季青生物工程材料），胰蛋白酶（Sigma），MTT（Sigma），注射用链霉素（山东瑞阳制药，1g 100万单位/支），注射用青霉素钠（山东鲁抗医药，80万单位/支）。其它常用化学试剂均为国产分析纯。 
2、实验方法 
2.1培养基的配制 
RPMI 1640培养基（Gibcio USA）一袋加水一升，补加2g碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22mm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25%溶液，过滤除菌后4℃保存备用。 
2.2药液的配制 
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO 1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。 
2.3细胞培养及传代 
细胞均贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5%CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25%胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30mL后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。 
2.4抗癌活性测试 
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝（Trypan Blue）染色，于显微镜下计数活细胞数目（死细胞数目不得超过5%），用完全培养液调整细胞数目至1×104个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为60，20，6.67，2.22，0.74，0.25和0.082μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入25μL 5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔100μL DMSO后培养10min。酶标仪测定各孔光吸收（OD值），测定波长490nm。根据各孔OD值通过CalcuSyn软件计算药物对细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果如下： 
Figure BDA00002064585500081
Figure BDA00002064585500091
5-Fluorouracila阳性参照 
Figure BDA00002064585500092
Figure BDA00002064585500101
5-Fluorouracila阳性参照。

Claims (2)

1.一类对乙酰氨基酚酯衍生物，其特征在于：其结构式如下：
Figure FDA0000411748020000011
其中：R为取代苯胺或取代苯甲酰肼中的一种，结构式如下：
Figure FDA0000411748020000012
Figure FDA0000411748020000013
当R2=R3=H时，R1为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2、H；
当R1=R3=H时，R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2；
当R1=R2=H时，R3为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2；
当R5=R6=H时，R4为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2、H；
当R4=R6=H时，R5为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2；
当R4=R5=H时，R6为F、Cl、Br、CH3、OCH3、NO2。
2.一类权利要求1所述的对乙酰氨基酚酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾溶于DMF中，90-120℃加热反应8-12小时，蒸干溶剂，得到的产物进行柱层析得到产物，柱层析时乙酸乙酯:石油醚体积比1:2-3；对乙酰氨基酚、二溴乙烷、碳酸钾三者的摩尔比为1:1-5:1-2；
（2）将步骤（1）得到的产物与取代苯胺、取代苯甲酰肼反应，反应溶剂为DMF，反应温度为70-90℃，反应时间为0.5-2小时，当其中一种原料经TLC检测反应完后，停止反应，蒸干溶剂、重结晶得到对乙酰氨基酚酯衍生物。
CN201210308974.7A 2012-08-28 2012-08-28 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途 Expired - Fee Related CN102786432B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210308974.7A CN102786432B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210308974.7A CN102786432B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102786432A CN102786432A (zh) 2012-11-21
CN102786432B true CN102786432B (zh) 2014-02-12

Family

ID=47152040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210308974.7A Expired - Fee Related CN102786432B (zh) 2012-08-28 2012-08-28 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102786432B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB569646A (en) * 1943-10-29 1945-06-01 Victor Gallafent Improvements in or relating to colour photography
US2389575A (en) * 1942-07-08 1945-11-20 Du Pont Immobile n-substituted naphthylamine dye intermediates
GB1269627A (en) * 1968-04-17 1972-04-06 Ici Ltd Dyeing process
US4200466A (en) * 1975-09-30 1980-04-29 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Light-sensitive silver halide photographic materials

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2389575A (en) * 1942-07-08 1945-11-20 Du Pont Immobile n-substituted naphthylamine dye intermediates
GB569646A (en) * 1943-10-29 1945-06-01 Victor Gallafent Improvements in or relating to colour photography
GB1269627A (en) * 1968-04-17 1972-04-06 Ici Ltd Dyeing process
US4200466A (en) * 1975-09-30 1980-04-29 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Light-sensitive silver halide photographic materials

Also Published As

Publication number Publication date
CN102786432A (zh) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105503627B (zh) 一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用
CN104230889A (zh) 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途
CN106674129A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法
CN107235917A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢嘧啶类化合物及其合成方法
CN107382864A (zh) 一种具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑甲酰胺类化合物及其合成方法
CN105646394B (zh) 蒎烷基噻唑衍生物及其合成方法和应用
CN107573318A (zh) 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法
CN102786432B (zh) 对乙酰氨基酚酯衍生物、制备方法及其用途
CN108558986B (zh) 含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途
CN104230915B (zh) 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
CN103864642B (zh) 大黄酸衍生物及其合成方法和用途
CN102807508B (zh) 对乙酰氨基酚酮衍生物、制备方法及其用途
CN104193749B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法
CN102584670B (zh) 一种吲哚-3-甲醛缩苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN102786434B (zh) 对乙酰氨基酚酸衍生物、制备方法及其用途
CN112679409A (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN106045896B (zh) 靛红酰肼类衍生物及其制备方法
CN105777731B (zh) 含有噁二唑的哌嗪衍生物及其制备方法和用途
CN107311949B (zh) 磺酰胺取代的芳基三嗪类化合物及其制备方法与应用
CN104829534A (zh) 一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
CN103819408B (zh) 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途
CN103951603B (zh) 一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用
CN110872263A (zh) 一种化合物以及制备方法和应用
CN104387312B (zh) 一种3‑硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用
CN104370799B (zh) 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140212

Termination date: 20160828