CN104557887B - 一种1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。所述的衍生物为N‑(3,4‑亚甲二氧苯乙基)‑4‑(3‑N，N‑二甲氨基)丙胺基‑1,8‑萘二甲酰亚胺，该化合物以4‑溴‑1,8萘二甲酸酐为原料，先后与3,4‑亚甲二氧基苯乙胺和N，N‑二甲基‑1,3‑二氨基丙烷反应得到。合成方法简单易控。申请人通过考察它对9种人肿瘤细胞株和两种正常细胞株的增殖抑制活性，结果表明其体外抗肿瘤活性显著，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明所述化合物的化学结构式如下式(I)所示：

Description

一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
萘二甲酰亚胺类衍生物是一类优秀的发色团，大多以荧光分子探针的形式应用。由于萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA的能力，近30年来，在抗肿瘤药物研发领域一直备受关注。安奈菲特、米托萘胺、伊利萘法德和双萘法德这几种萘酰亚胺类衍生物已经进行了临床研究。
近年来，萘二甲酰亚胺类衍生物作为抗肿瘤化合物的报道依然很多，其中印度的Kamal，美国的Lee以及Tarasova的研究小组成功合成了pyrrolobenzodiazepine(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002 12 1933–1935)、polyamide hairpin、咪唑并吖啶(ChemBioChem 2006,7,(11),1722-1729)和萘二甲酰亚胺的复合物(J.Med.Chem.2007,50,5557-5560)，经检测都表现出很好的抗肿瘤活性。但目前尚未见有1,8-萘二甲酰亚胺衍生物N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺及其合成和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物即N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺，以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的化学名称为N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺，分子量为445.2。
上述式(I)所示化合物的合成方法是以4-溴-1,8萘二甲酸酐为原料，先后与3,4-亚甲二氧基苯乙胺和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷反应得到。其合成路线如下所示：
试剂：a：3,4-亚基二氧基苯乙胺，第一有机溶剂；b：N-二甲基-1,3-二氨基丙烷，第二有机溶剂。
更为具体的合成方法主要包括以下步骤：
1)取4-溴-1,8-萘二甲酸酐和3,4-亚甲二氧基苯乙胺在第一有机溶剂中，于常温至第一有机溶剂的回流温度下反应，所得反应物过滤，得到中间产物；
2)取中间产物和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷在第二有机溶剂中，于80℃至第二有机溶剂的沸点温度下反应，所得反应物倒入冰水中，过滤，即得目标物粗品。
上述合成方法的步骤1)中，所述第一有机溶剂为甲醇和/或乙醇；当第一有机溶剂选择为甲醇和乙醇的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的第一有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水，以更有利于反应的进行。所述第一有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体可以按10mmol的4-溴-1,8-萘二甲酸酐加入100～200mL第一有机溶剂来计算；当第一有机溶剂的加入量较大时，反应完全后最好先减压蒸馏除去部分第一有机溶剂后(通常是除去占加入量40～50％的第一有机溶剂)再将反应物冷却。
上述合成方法的步骤1)中，反应的方式可以是常温下反应、加热反应或回流反应，反应过程中可以通过TLC跟踪检测反应是否完全。反应的温度优选是在50～90℃条件下进行，反应的方式优选采用回流反应，这样可以在更短的反应时间内获得更高的产率。当采用回流反应时，反应更优选在70～90℃条件下进行，上述限定条件下反应至完全大约需要6～12h的时间。该步骤中，4-溴-1,8-萘二甲酸酐和3,4-亚甲二氧基苯乙胺的摩尔比为化学计量比，具体为1：1。
上述合成方法的步骤1)中，为了减少引入到步骤2)中的杂质，同时提高目标物粗品的纯度，优选是将步骤1)所得中间产物纯化后再用于步骤2)所述的操作中。所述的纯化可以是现有技术中常规的纯化操作，本申请中，优选是将中间产物用溶剂进行重结晶后再用于步骤2)的操作中。所述用来重结晶的溶剂优选可以是二氯甲烷或氯仿。
上述合成方法的步骤2)中，所述的第二有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)和/或乙二醇甲醚；当第二有机溶剂选择为二甲基亚砜和乙二醇甲醚的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的第二有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水，以更有利于反应的进行。所述第二有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体可以按10mmol的中间产物加入40～80mL第二有机溶剂来计算。
上述合成方法的步骤2)中，反应通常是在加热条件下进行，优选是在90～150℃条件下进行，其中，当第二有机溶剂的选择为DMSO时，反应更优选是在100～150℃条件下进行；当第二有机溶剂的选择为乙二醇甲醚时，反应更优选是在90～120℃条件下进行。反应是否完全可以通过TLC跟踪检测。在上述限定条件下，反应至完全大约6～10h的时间。该步骤中，中间产物和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷的摩尔比为化学计量比，具体为1：1。
本发明所述合成方法的步骤2)中，还可以加入适量的三乙胺作为缚酸剂，以提高目标物的产率。所述三乙胺的用量通常按10mmol的中间产物加入0.05～1mL三乙胺来计算。
上述合成方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为20～100：1的甲醇和二氯甲烷组成的洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的甲醇和二氯甲烷的体积比优选为20～40：1。
本发明还包括上述式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述式(I)所述化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的新的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。申请人还考察了该衍生物对9种人肿瘤细胞株和两种正常细胞株的增殖抑制活性，结果表明其体外抗肿瘤活性显著，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的产物的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1制得的产物的高分辨质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
1)将2.77g 4-溴-1,8-萘二甲酸酐(10mmol)加入150毫升乙醇中，搅拌形成悬浊液，再将1.65g 3,4-亚甲二氧基苯乙胺(10mmol)加入该悬浊液中，加热回流8小时。待反应结束，冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷重结晶，得到中间产物3.81g,产率90％。
2)将4.23g中间产物(10mmol)溶于50mL DMSO中,加入1.02g N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(10mmol),加热至135℃反应8小时。待反应结束，将反应物投入冰水中，过滤出黄色固体，即为粗产物。
3)粗产物上硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇＝1：20，体积比)得到黄色固体产物2.23g，产率50％。
对所得黄色固体产物进行鉴定：
(1)核磁共振氢谱和碳谱，它们的谱图分别如图1和2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(t,J＝5.0Hz,1H),7.67(t,J＝10.0Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.98(s,2H),4.20–4.13(m,2H),3.40(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),2.81(t,J＝10Hz,2H),2.38(t,J＝6.7Hz,2H),2.20(s,6H),1.88–1.81(m,2H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.54,162.66,150.67,147.17,145.55,134.21,132.67,130.53,129.33,128.33,124.20,121.73,121.36,120.02,108.87,108.11,107.36,103.61,100.62,56.90,45.08,41.38,40.67,33.33,25.56.
(2)电喷雾质谱：ESI-MS m/z:446[M+H]+
因此，可确定上述黄色固体产物为N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺，其化学结构式如下式所示：
实施例2
1)将2.77g 4-溴-1,8-萘二甲酸酐(10mmol)加入150毫升甲醇中，搅拌形成悬浊液，再将1.65g 3,4-亚甲二氧基苯乙胺(10mmol)加入该悬浊液中，加热回流8小时。待反应结束，冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷重结晶两次，得到中间产物3.0g，产率71％。
2)将4.23g中间产物(10mmol)溶于50mL DMSO中,加入1.02gN-二甲基-1,3-二氨基丙烷(10m mol),加热至150℃反应8小时。待反应结束，将反应物投入冰水中，过滤出黄色固体，即为粗产物。
3)粗产物上硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇＝1：50，体积比)得到N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺2.14g，产率48％。
实施例3
1)将2.77g 4-溴-1,8-萘二甲酸酐(10mmol)加入150毫升乙醇中，搅拌形成悬浊液，再将1.65g 3,4-亚甲二氧基苯乙胺(10mmol)加入该悬浊液中，加热回流10小时。待反应结束，冷却，过滤，滤饼用氯仿重结晶，得到中间产物3.81g，产率90％。
2)将4.23g中间产物(10mmol)溶于50ml乙二醇甲醚中,加入1.02gN-二甲基-1,3-二氨基丙烷(10mmol),加热至110℃反应8小时。待反应结束，将反应物投入冰水中，过滤出黄色固体，即为粗产物。
3)粗产物上硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇＝1：100，体积比)得到N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺1.20g，产率27％。
实施例4
1)将2.77g 4-溴-1,8-萘二甲酸酐(10mmol)加入150毫升乙醇中，搅拌形成悬浊液，再将1.65g 3,4-亚甲二氧基苯乙胺(10mmol)加入该悬浊液中，加热回流12小时。待反应结束，冷却过滤，滤饼用二氯甲烷重结晶，得到中间产物3.81g,产率90％。
2)将4.23g中间产物(10mmol)溶于50mL DMSO中,加入1.02gN-二甲基-1,3-二氨基丙烷(10mmol)和0.1mL(0.72mmol)三乙胺,加热至80℃反应12小时。待反应结束，将反应物投入冰水中，过滤出黄色固体，即为粗产物。
3)粗产物上硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇＝1：30，体积比)得到N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺2.33g，产率55％。
为了充分说明本发明所述的N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺在制药中的用途，申请人对其进行了体外抗肿瘤活性实验。
一、N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺对11种细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌细胞NCI-1975、HCC-827、NCI-H358、NCI-H460、人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞株Hep G2、HCT-116、BEL-7404以及人正常细胞HL-7702、WI-38共11种细胞株。
所有肿瘤细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养；人正常细胞株则培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养液内。
2、待测化合物的配制
所用的N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺为本发明实施例1所得产物，纯度≥95％,将其DMSO储液(浓度为0.001mol/L)通过RMPI1640培养基依次稀释成五个浓度梯度，分别为40、20、10、5、2.5μmol/L，其中助溶剂DMSO终浓度≤1％。首先测试20μmol/L的目标产物对于肿瘤细胞增殖的抑制率，视为初筛结果；再分别测试不同梯度浓度下目标产物对各种肿瘤细胞的增殖抑制程度，用以拟合计算半数抑制浓度，即IC50值。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。
利用公式：
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。对于在初筛浓度下抑制率超过50％的细胞株，进一步通过SPSS软件对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合，求出化合物对不同肿瘤株的半数抑制浓度(IC50值，单位μmol/L)，化合物对于不同肺癌细胞株的IC50值如表1所示，结果显示化合物对肺癌细胞株NCI-H460细胞株有较好的选择性抑制作用。
表1：本发明所述化合物对肺癌细胞株及其肺正常细胞株的IC50值(μM)
此外，本发明所述化合物对胃癌、肝癌、乳腺癌等细胞株均具有较好的抗肿瘤活性，且对正常细胞株的毒副作用较小，化合物对于其他肿瘤细胞株和人正常细胞株的IC50值如表2所示：
表2：化合物所述对其他肿瘤细胞株及其正常肝细胞株的IC50值(μM)
从体外抗肿瘤活性测试结果来看，本发明所述化合物对大多数肿瘤细胞株均具有较好的抗肿瘤活性，且毒副作用较小，特别是对肺癌细胞株展示出良好的细胞株亚型选择性，有望开发成靶向治疗药物。
综上所述，本发明所述化合物即N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺总体表现出了相当的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (6)

1.式(I)所示化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：
1)取4-溴-1,8-萘二甲酸酐和3,4-亚甲二氧基苯乙胺在第一有机溶剂中，于常温至第一有机溶剂的回流温度下反应，所得反应物过滤，得到中间产物；
2)取中间产物和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷在第二有机溶剂中，于80℃至第二有机溶剂的沸点温度下反应，所得反应物倒入冰水中，过滤，即得目标物粗品；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述第一有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的第二有机溶剂为二甲基亚砜和/或乙二醇甲醚。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所得中间产物进行纯化后再用于后续操作。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的纯化是将中间产物用溶剂进行重结晶后再用于后续操作。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为20～100：1的甲醇和二氯甲烷组成的洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。
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"Five new alkaloids from Coptidis Rhizoma-Euodiae Fructus coupl and their cytotoxic activities against gastrointestinal cancer cells";Ping Qian，et al.;《Fitoterapia》;20131230;第93卷(第4期);74–80 *

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